ES2252777T3 - Derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio y del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio y del sistema nervioso central.

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ES2252777T3 ES97913132T ES97913132T ES2252777T3 ES 2252777 T3 ES2252777 T3 ES 2252777T3 ES 97913132 T ES97913132 T ES 97913132T ES 97913132 T ES97913132 T ES 97913132T ES 2252777 T3 ES2252777 T3 ES 2252777T3
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Alexander Straub
Ulrich Niewohner
Thomas Jaetsch
Achim Feurer
Raimund Kast
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hutter
Klaus Dembowsky
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA APLICACION DE DERIVADOS CONDENSADOS DEL 1 - BENZAL - 3 - PIRAZOL (HETARIL SUSTITUIDO) DE FORMULA GENERAL (I), EN LA QUE R 1 A R 4 TIENEN LOS SIGNIFICADOS QUE SE DAN EN LA MEMORIA, COMO PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS Y NUEVAS SUSTANCIAS ACTIVAS, Y MAS PARTICULARMENTE A SU USO COMO VASODILATADORES, SI SE DESEA COMBINADOS CON NITRATOS ORGANICOS Y DONANTES DE NO, EN CASO PRECISO COMBINADOS CON COMPUESTOS QUE INHIBEN LA DESCOMPOSICION DEL GMPC.

Description

Derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio y del sistema nervioso central.
La presente invención se refiere al nuevo uso de derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados parcialmente conocidos como medicamentos, a nuevos principios activos, en particular, a su uso como vasodilatadores, dado el caso, en combinación con nitratos orgánicos y donadores de NO y, dado el caso, en combinación con compuestos que inhiben la degradación del GMPc.
Ya es conocido que los derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados, inhiben in vitro la agregación estimulada de trombocitos (véanse el documento EP-667345 A1; C.-C. Wu y col., Br. J. Pharmacol. 1995; 116: 1973-1978; F.-N. Ko y col., Blood 1994; 84: 4226-4233; S.-U. Yu y col., Blood 1996, 87: 3758-3767).
Sorprendentemente, se halló que derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados, de fórmula general (I),
1
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo-C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{2}
representa un resto de fórmula
2
\quad
en la que
R^{5}
significa hidrógeno, halógeno, carboxilo, alquilo-C_{1}-C_{3}, alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo o un resto de fórmula -CH_{2}-OR^{6},
\quad
en la que
R^{6}
significa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3},
R^{3} y R^{4} forman juntos un resto de fórmula
3
en la que
R^{7}
significa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo-C_{1}-C_{3} o alcoxi-C_{1}-C_{3},
y sus formas isómeras y sales, además de sus débiles propiedades antiagregantes, manifiestan un efecto vasodilatador pronunciado, en particular, una reducción de la presión arterial. De esta manera, son apropiados para el tratamiento de enfermedades especiales del sistema cardiocirculatorio, en particular, para el tratamiento de distintas formas de angina de pecho, de infarto de miocardio, de insuficiencia cardiaca, de arteriosclerosis, apoplejía e hipertensión.
Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) también pueden encontrarse en forma de sus sales. En general, aquí son de mencionar sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas, pueden ser sales de los compuestos conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Por ejemplo, se prefieren particularmente sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Sales fisiológicamente inocuas también pueden ser sales metálicas o amónicas de los compuestos conforme a la invención, si poseen un grupo carboxilo libre. Por ejemplo, se prefieren particularmente sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, así como sales amónicas que derivan del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o tri-etilamina, di- o tri-etanolamina, dicicliohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o etilendiamina.
Alquilo-C_{1}-C_{3}, dentro del marco de la invención, representa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, son de mencionar: metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Alcoxi-C_{1}-C_{3}, dentro del marco de la invención, representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, son de mencionar: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
Alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo, dentro del marco de la invención, representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, con 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo, son de mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo.
Preferentemente, se usan compuestos conforme a la invención de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo-C_{1}-C_{3} o alcoxi-C_{1}-C_{3},
R^{2}
representa un resto de fórmula
4
\quad
en la que
R^{5}
significa hidrógeno, cloro, carboxilo, alquilo-C_{1}-C_{3}, alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo, o un resto de fórmula -CH_{2}-OR^{6},
\quad
en la que
R^{6}
significa hidrógeno o metilo,
R^{3} y R^{4} forman juntos un resto de fórmula
5
\quad
en la que
R^{7}
significa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo-C_{1}-C_{3} o alcoxi-C_{1}-C_{3},
y sus formas isómeras y sales,
para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con medicamentos con efecto vasodilatador.
Muy preferentemente, se usan compuestos conforme a la invención de fórmula general (I),
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, flúor, cloro o metoxi,
R^{2}
representa un resto de fórmula
6
\quad
en la que
R^{5}
significa hidrógeno, alquilo-C_{1}-C_{3} o un resto de fórmula -CH_{2}-OR^{6},
\quad
en la que
R^{6}
significa hidrógeno o metilo,
R^{3} y R^{4} forman juntos un resto de fórmula
7
\quad
en la que
R^{7}
significa hidrógeno, cloro, flúor, metilo o metoxi,
y sus formas isómeras y sales,
para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con medicamentos con efecto vasodilatador.
La invención además se refiere a nuevas sustancias, que están expuestas en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA
8
9
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
Los compuestos conocidos y los nuevos compuestos conforme a la invención, de fórmula general (I), pueden prepararse mediante procedimientos usuales, por ejemplo, conforme al documento EP-667345 A1.
Además, la invención preferentemente también comprende la combinación de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) y de las nuevas sustancias con nitratos orgánicos y donadores de NO.
Dentro del marco de la invención, nitratos orgánicos y donadores de NO, en general, son sustancias que despliegan su efecto terapéutico por la liberación del NO o de un compuesto de NO. Se prefieren nitroprusiato de sodio (SNP), nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina y SIN-1 y sustancias similares.
Además, la invención comprende la combinación con compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Éstos, en particular, son inhibidores de las fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reifsnyder (1990) TIPS 11, págs. 150-155. Por estos inhibidores se potencia el efecto de los compuestos conforme a la invención y se aumenta el efecto farmacológico deseado.
Los compuestos nuevos y conocidos, de fórmula general (I), que se han de usar conforme a la invención, presentan un espectro de acción farmacológica valioso no previsible. Por ejemplo, inducen un relajamiento vascular y conducen a una reducción de la presión arterial y a un aumento de la irrigación coronaria.
De esta manera, son apropiados para el uso en el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con medicamentos con efecto vasodilatador como, por ejemplo, las distintas formas de angina de pecho, de infarto de miocardio, de insuficiencia cardiaca, de arteriosclerosis, apoplejía e hipertensión.
Para constatar el efecto cardiovascular, se realizaron los siguientes exámenes: en exámenes in vitro en células de origen vascular se examinó la influencia sobre la formación de GMPc, dependiente de la guanilatociclasa, con y sin donador de NO. Se determinó el efecto relajante vascular en anillos de aorta de conejos, contraídos previamente mediante fenilefrina. Se examinó el efecto reductor de la presión arterial en ratas anestesiadas.
Estimulación de la guanilatociclasa soluble en células endoteliales primarias
Se aislaron células endoteliales primarias de aortas de cerdos, mediante el tratamiento con solución de colagenasa. A continuación, se cultivaron las células en medio de cultivo hasta alcanzar la confluencia. Para los exámenes, se dieron pases a las células, se sembraron en placas de cultivo celular y se subcultivaron hasta alcanzar la confluencia. Para estimular la guanilatociclasa endotelial, se retiró el medio de cultivo por succión y se lavaron las células una vez con solución de Ringer, y se cultivaron en tampón estimulante, con o sin donador de NO (nitroprusiato de sodio, SNP, 1 \muM). A continuación, las sustancias en ensayo se añadieron con pipeta a las células (concentración
final: 1 \muM). Después de finalizar la incubación de 10 minutos de duración, se retiró la solución tampón mediante succión y se lisaron las células durante 16 horas a -20ºC. A continuación, se determinó el GMPc intracelular mediante el procedimiento radioinmunológico.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A
Ejemplo nº % de aumento de GMPc (NOSYNTH)
1 > 1000
2 72
3 250
4 413
7 734
8 28
10 238
11 14
14 (YC-1) Documento EP 667345 A1 > 906
Efecto relajante vascular in vitro
Se colocan de forma individual con una tensión previa anillos de 1,5 mm de anchura de una aorta de conejos
aislada, en baños de órganos de 5 ml con solución de Krebs-Henseleit a 37ºC, gasificada con carbógeno. Se am-
plifica y se digitaliza la fuerza de contracción y se registra paralelamente mediante un registrador de curva
continua. Para generar una contracción, se añade fenilefrina al baño, de forma acumulativa en concentración cre-
ciente.
Después de varios ciclos de control, se examina la sustancia en ensayo en cada ciclo siguiente, en concentración respectivamente creciente, y se compara con el grado de contracción alcanzado en el ciclo inmediatamente anterior. A partir de esto, se calcula la concentración que se necesita para reducir el grado del valor control en el 50% (CI_{50}). El volumen de aplicación estándar asciende a 5 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B
Ejemplo nº CI_{50} (\muM) para aorta
1 4,1
3 16
4 9,2
14 (YC-1) Documento EP 667345 A 10 
\vskip1.000000\baselineskip
Medidas de presión arterial en ratas anestesiadas
Se anestesian con tiopental (100 mg/kg intraperitoneal) a ratas Wistar machos de 300 a 350 g de peso corporal. Después de la traqueotomía, se introduce un catéter en la arteria femoral para medir la presión arterial. Las sustancias que se han de examinar, se administran en forma oral como suspensión en tilosa en diversas dosis, mediante sonda esofágica.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C
Ejemplo nº Dosis Reducción máxima de Tiempo
la presión arterial
1 10 mg/kg - 14 mm de Hg 60 min
30 mg/kg - 18 mm de Hg 60 min
14 (YC-1) 10 mg/kg - 10 mm de Hg 60 min
Documento EP 667345 A1 30 mg/kg - 18 mm de Hg 60 min 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en la presente invención también representan principios activos paracombatir enfermedades del sistema nervioso central, que están caracterizadas por trastornos del sistema NO/GMPc. En particular, son apropiados para eliminar deficiencias cognitivas, para mejorar los rendimientos de aprendizaje y de la memoria, y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También son apropiados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, como estados de angustia, de tensión y de depresión, disfunciones sexuales y trastornos del sueño, condicionados por el sistema nervioso central, así como para regular los trastornos patológicos de la ingestión de alimentos, de los productos alimenticios estimulantes y de los productos que generan
adicción.
Además, estos principios activos también son apropiados para la regulación de la irrigación sanguínea cerebral y de esta manera, representan agentes eficaces para combatir la migraña.
También son apropiados para la profilaxis y tratamiento de las consecuencias de accidentes de infarto cerebral (Apoplexia cerebri), como apoplejía, isquemias cerebrales y traumatismo craneoencefálico. También pueden usarse los compuestos conforme a la invención para combatir estados dolorosos.
A la presente invención pertenecen formulaciones farmacéuticas que, además de vehículos no tóxicos, inertes, farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios compuestos conforme a la invención, o que están constituidos por uno o varios principios activos conforme a la invención, así como procedimientos para la preparación de estas formulaciones.
El o los principio(s) activo(s), dado el caso, también pueden encontrarse en uno o varios de los vehículos mencionados anteriormente, de forma microencapsulada.
Los compuestos de efecto terapéutico en las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente deberán encontrarse en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente, de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
Las formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, además de los compuestos conforme a la invención, también pueden contener otros principios activos farmacéuticos.
En general, tanto en la medicina humana como en la medicina veterinaria, para lograr los resultados deseados, demostró ser ventajoso administrar el o los principio(s) activo(s) conforme a la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente, de 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso, en forma de varias tomas unitarias. Una toma unitaria, preferentemente, contiene el principio activo, o los principios activos, en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en particular, de 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 1-(2-Fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol 
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 0,8 g (2,5 mmoles) de 1-(2-fluorobencil)-3-(5-formil-2-furanil)-indazol en 40 ml de propanol, y a 0ºC, se añaden lentamente 0,8 g de NaBH_{4}. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se vierte la solución transparente en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora al vacío y se cromatografía el residuo en gel de sílice con mezclas de tolueno (T)/acetato de etilo (E) como
eluyente.
Se obtienen 620 mg (77% del teórico) de cristales.
P.F.(punto de fusión): 83ºC
R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 2:1): 0,50
Análogamente, se prepararon los ejemplos de las tablas 1, 2 y 3:
TABLA 1 
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\vskip1.000000\baselineskip
13
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
15
TABLA 3 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
16

Claims (10)

1. Uso de derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados, de fórmula general (I)
17
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo-C_{1}-C_{3} o alcoxi-C_{1}-C_{3},
R^{2}
representa un resto de fórmula
18
\quad
en la que
R^{5}
significa hidrógeno, halógeno, carboxilo, alquilo-C_{1}-C_{3}, alcoxi-C_{1}-C_{3}-carbonilo, o un resto de fórmula -CH_{2}-OR^{6},
\quad
en la que
R^{6}
significa hidrógeno o alquilo-C_{1}-C_{3},
R^{3} y R^{4} forman juntos un resto de fórmula
19
\quad
en la que
R^{7}
significa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo-C_{1}-C_{3} o alcoxi-C_{1}-C_{3}
y sus formas isómeras y sales,
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse mediante un efecto vasodilatador.
2. Uso de los compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para combatir angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, arteriosclerosis, apoplejía o hipertensión.
3. Uso conforme a la reivindicación 2 para el tratamiento de la hipertensión.
4. Medicamento que contiene compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, en combinación con nitratos orgánicos y donadores de NO.
5. Uso de compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, en combinación con nitratos orgánicos y donadores de NO, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
6. Uso de compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, en combinación con compuestos que inhiben la degradación del GMPc, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
7. Nuevos compuestos del grupo de
1-(2-fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol,
1-(4-fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol,
3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-1-(3-metoxibencil)-indazol,
1-(3-fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol,
3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-1-(2-metoxibencil)-indazol,
1-(3-clorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol,
6-flúor-1-(2-fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol,
6-flúor-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-1-(3-metoxibencil)-indazol,
1-(3-clorobencil)-6-flúor-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol,
1-bencil-3-(5-metilfuran-2-il)-indazol,
1-bencil-3-(5-hidroximetiltien-2-il)-indazol,
4-flúor-1-(2-fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol y
5-flúor-1-(2-fluorobencil)-3-(5-hidroximetilfuran-2-il)-indazol.
8. Medicamento que contiene un compuesto como los que están definidos en la reivindicación 7.
9. Uso conforme a la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
10. Uso conforme a la reivindicación 9 para el tratamiento de infartos cerebrales.
ES97913132T 1996-10-14 1997-10-01 Derivados de pirazol 1-bencil-3-(heteroaril sustituido)-condensados para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio y del sistema nervioso central. Expired - Lifetime ES2252777T3 (es)

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DE19642255 1996-10-14
DE19642255A DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1996-10-14 Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten

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