ES2985316T3 - Combinación que contiene el estimulador sGC vericuguat y el antagonista de los receptores de corticoides minerales finerenona - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a la combinación de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (estimuladores de sGC) con antagonistas del receptor de mineralocorticoides (antagonistas de MR) y al uso de la combinación para tratar y/o prevenir enfermedades cardíacas y cardiovasculares, enfermedades renales y cardiorrenales, enfermedades pulmonares y cardiopulmonares, y para tratar y/o prevenir enfermedades fibróticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación que contiene el estimulador sGC vericuguat y el antagonista de los receptores de corticoides minerales finerenona

La presente invención se refiere a una combinación que comprende el estimulador sGC vericiguat (metil-{4,6-diamina-2-[5 -fluoro-1 -(2-fluorobencil)- 1H-pirazolo [3,4-b]piridin-3 -il]pirimidin-5 -il} carbamato de fórmula (X)

y finerenonaS)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida de fórmula (IV)

así como el uso de la combinación para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, de enfermedades renales y cardiorrenales, de enfermedades pulmonares y cardiopulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas.

Toda la función corporal de los seres humanos y de los animales está controlada y se mantiene por medio de circuitos reguladores. Los componentes de estos circuitos de control fisiológico son, a su vez, sistemas en cascada de hormonas, enzimas y receptores endógenos. Estos bucles de control están interconectados y son controlados de forma centralizada. Los cambios fisiopatológicos dentro del organismo, pero también las influencias externas tales como el clima, el estrés, los componentes de los alimentos, incluidos los medicamentos, tienen un impacto directo en estos ciclos reguladores. Las actividades reducidas o excesivas de los componentes individuales de estas cascadas y sistemas de control pueden compensarse mediante mecanismos de retroalimentación (feed-back) o defeed-forward(mecanismo de anticipación). Por lo tanto, una contrarregulación a corto plazo, por ejemplo mediante la liberación compensatoria de una determinada hormona endógena, es vital para mantener la función corporal en situaciones de emergencia (por ejemplo, en caso de lesión). Sin embargo, la contrarregulación compensatoria permanente también puede tener consecuencias fatales a largo plazo para el organismo en su conjunto.

La mayoría de los enfoques terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades del corazón y del sistema cardiovascular, de las enfermedades renales y cardiorrenales o pulmonares y cardiopulmonares y de las enfermedades fibróticas intervienen en uno de los sistemas reguladores mencionados. Esto puede tener el inconveniente de que, debido a una contrarregulación compensatoria del organismo, se produzca una desensibilización al cabo de poco tiempo y el efecto deseado sea menor o que incluso no se consiga, por lo que habrá que usar dosis más elevadas. Esto va acompañado de desventajas tales como un mayor potencial de efectos secundarios.

El objetivo de la presente invención es proporcionar combinaciones de sustancias farmacéuticamente activas que actúen en más de un circuito regulador y que se puedan usar para tratar enfermedades del corazón y del sistema cardiovascular, del riñón y del sistema cardiorrenal o del pulmón y del sistema cardiopulmonar y enfermedades fibróticas.

Uno de estos sistemas reguladores esenciales mencionados anteriormente es el denominado sistema reninaangiotensina-aldosterona (RAAS). Se trata de un sistema central en cascada de hormonas y enzimas que controlan el equilibrio de sales y agua y, por lo tanto, la presión arterial del organismo. La falta de sal y líquidos o una bajada de la tensión arterial provocan la producción y liberación de la hormona renina en células renales especiales. La renina desdobla el angiotensinógeno formado en el hígado en angiotensina I, mientras que la enzima convertidora de angiotensina (ECA) convierte la angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II tiene potentes efectos vasoconstrictores y, por lo tanto, hipertensivos, y estimula la formación de la hormona esteroidea aldosterona en la corteza suprarrenal. La aldosterona favorece la reabsorción de sodio de la orina a la sangre, lo que aumenta el volumen sanguíneo.

Los efectos específicos de la angiotensina II se transmiten a través de los receptores extracelulares correspondientes (receptor de angiotensina, AT-R), que se expresan en las células diana del sistema cardiovascular. En cambio, los efectos específicos de la aldosterona están mediados por un receptor intracelular, el receptor de la aldosterona o mineralocorticoide (RM). Además de su papel central en la regulación de la sal, el agua y la presión arterial, tanto la angiotensina II como la aldosterona tienen propiedades proinflamatorias y fibróticas directas. Ambas hormonas desempeñan un papel especialmente importante en los procesos de remodelación del corazón, de los riñones y de los vasos sanguíneos, inducidos, por ejemplo, por un infarto de miocardio o una insuficiencia renal aguda: La aldosterona, por ejemplo, estimula el almacenamiento de proteínas de colágeno en el músculo cardíaco, lo que puede provocar un aumento de la rigidez y, por lo tanto, una reducción de la funcionalidad a largo plazo.

La aldosterona y la angiotensina II forman un bucle de controlfeed-forwardclásico: Junto con el potasio, la angiotensina II es el estímulo más importante para la liberación de aldosterona por parte de la glándula suprarrenal y, a la inversa, la aldosterona estimula la producción de ECA, la enzima que genera angiotensina II a partir del precursor angiotensina, en el tejido cardiaco y los vasos sanguíneos. Los efectos fisiopatológicos de la angiotensina II y la aldosterona pueden reducirse mediante inhibidores apropiados de la ECA, AT-R y MR, pero estos bloqueos singulares están sujetos a los mecanismos de compensación "feed-back" antes mencionados, es decir, el bloqueo del receptor mineralocorticoide conduce a una liberación compensatoria de aldosterona, de manera similar al bloqueo AT-R que conduce a un aumento de la angiotensina II. Los mecanismos compensatorios a largo plazo desempeñan un papel especial en el fenómeno clínicamente significativo del "escape de aldosterona": Dado que la liberación de aldosterona es el último paso de la cascada del SRAA, durante mucho tiempo se pensó que el bloqueo de los pasos clave iniciales del SRAA, como la actividad de la ECA o la AT-R, era suficiente para impedir el paso final, la formación y liberación de aldosterona en la glándula suprarrenal. Sin embargo, el estudio R<e>SOLVD (McKelvie et al., Circulation 1999;100;1056-1064) demostró que tanto el bloqueo único de la ECA o AT-R como el bloqueo dual ECA/AT-R redujeron los niveles plasmáticos de aldosterona en pacientes con insuficiencia cardíaca en las primeras 17 semanas de tratamiento en comparación con los niveles basales, pero incluso superaron los niveles basales después de 43 semanas. Los resultados de este estudio demuestran que la prevención de la unión de la aldosterona al receptor mineralocorticoide, además del bloqueo de la angiotensina, tiene una enorme importancia clínica.

Los antagonistas MR (tales como los compuestos esteroideos espironolactona, canrenona/canrenoato y eplerenona, así como antagonistas MR no esteroideos más recientes tales como MT-3995 según el compuesto de fórmula (VI), CS-3150 según el compuesto de fórmula (V), LY2623091, PF-03882845 según el compuesto de fórmula (XXXII)

y finerenona, según el compuesto de fórmula (IV)) contrarrestan la retención de sodio en los riñones mediada por la aldosterona (efecto natriurético).

Así pues, los antagonistas del MR conducen a un aumento de la excreción de sodio, que es un concepto terapéutico bien acreditado en pacientes hipertensos y/o pacientes con insuficiencia cardíaca y/o insuficiencia renal. Sin embargo, los antagonistas del MR sólo pueden ejercer su efecto natriurético en los segmentos renales en los que la aldosterona también es fisiológicamente activa a través del MR. Se trata principalmente de las secciones del túbulo distal tardío y del túbulo colector, que sólo intervienen de forma limitada en la reabsorción del sodio, mientras que la mayor parte de la secreción y de la reabsorción del sodio tiene lugar en las secciones del túbulo proximales.

Además del RAAS, también existen otros sistemas reguladores muy importantes, uno de los cuales es la vía de señalización de monóxido de nitrógeno (óxido nítrico/NO), monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y fosfodiesterasa (PDE) (vía NO/GMPc). Un aumento de la presión arterial y las consiguientes fuerzas de agudización en las células endoteliales de los vasos sanguíneos hacen que unas enzimas de las células endoteliales y también de las terminaciones nerviosas, las llamadas NO sintasas (NOS), formen NO a partir de L-arginina. Este NO es gaseoso y se difunde a través de las membranas celulares a diversas células diana, en particular a las células musculares vasculares. Allí se une al grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble (sGC), una proteína hemo intracelular heterodimérica formada por una subunidad alfa y otra beta. La unión del NO activa la enzima, que cataliza la conversión del trifosfato de guanosina (GTP) en GMPc. Este GMPc es una importante molécula denominada "segundo mensajero" y se une a un gran número de proteínas intracelulares, entre ellas las proteínas quinasas dependientes de GMPc (quinasas G). Las quinasas G intervienen en la reducción del nivel de calcio intracelular a través de la fosforilación de diversas proteínas diana, tales como los canales de potasio, lo que desencadena, por ejemplo, la relajación de los músculos vasculares. Por lo tanto, el NO tiene un efecto vasodilatador a través de la estimulación de la vía sGC/GMPc y, por lo tanto, reduce la presión arterial. Además, se han descrito otros numerosos efectos del GMPc, tales como un efecto antitrombótico, un efecto antifibrótico o un efecto antiinflamatorio. Sin embargo, estos efectos son menos conocidos a nivel molecular que la vasodilatación y aún no se han dilucidado por completo. La cascada de señalización NO/GMPc y los efectos del GMPc terminan, a causa de la degradación del GMPc, dando un GMP carente de eficacia. Este paso, la hidrólisis del anillo de fosfato cíclico y la formación de 5 GMP es catalizado por las fosfodiesterasas (PDE). Las PDE son una gran familia de enzimas con once miembros identificados y más de 100 variantes de empalme diferentes. Las distintas PDE difieren principalmente en términos de especificidad tisular (por ejemplo, la PDE6 se expresa exclusivamente en el ojo), especificidad de sustrato (por ejemplo, específico de AMPc o GMPc) y regulación (por ejemplo, por calcio/calmodulina o nucleótidos cíclicos). Las PDE de tipo 5 (PDE5), 6 (PDE6) y 9 (PDE9) son las principales responsables de la escisión específica del GMPc (véanse las revisiones sobre la vía de señalización NO/GMPc/p De , por ejemplo, Conti y Beavo 2007, Schmidt et al. (editores) 2009; Stasch et al. 2011, Derbyshire y Marletta 2012, Monica et al. 2016)

En vista de la gran importancia de la vía de señalización NO/GMPc para la regulación fisiológica y el mantenimiento de las funciones corporales, en particular para la función del corazón y del sistema cardiovascular, el sistema vascular, la función renal o la función pulmonar y cardiopulmonar, pero también para los efectos anitifibróticos, se han investigado y desarrollado varios productos farmacéuticos que intervienen en esta vía de señalización en varios puntos de conmutación importantes. Esto era tanto más necesario cuanto que se sabe que diversas enfermedades de los sistemas orgánicos mencionados se asocian a una formación reducida de NO, lo que conduce a un aporte insuficiente de GMPc y podría ser uno de los patomecanismos subyacentes en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, renales, pulmonares y fibróticas.

Por ejemplo, el uso de nitratos y donantes de NO, que se usan en el tratamiento de la angina de pecho, tanto para el control de las convulsiones agudas como para la profilaxis de las convulsiones, se conoce desde hace mucho tiempo. Estos compuestos liberan NO de forma enzimática o no enzimática, que puede unirse a la sGC y provocar un aumento del GMPc. Sin embargo, además de las limitaciones cinéticas de estos compuestos, el aumento de la formación de radicales, que puede tener un efecto perjudicial sobre los vasos sanguíneos y los órganos, y el desarrollo de una taquifilaxia representan una limitación significativa para su potencial terapéutico.

Por lo tanto, los desarrollos recientes se han centrado, entre otras cosas, en la inhibición de la degradación del GMPc mediante la inhibición de PDE específicas, en particular la inhibición de la PDE5. El desarrollo de inhibidores potentes y selectivos de la PDE5, tales como el sildenafilo, el vardenafilo o el tadalafilo, demostró una vez más la eficacia de esta vía de señalización para la regulación del tono vascular. Se aprobó el uso clínico de preparados para el tratamiento de la disfunción eréctil (De ), la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y de la hiperplasia prostática benigna (HPB). Estos compuestos también se están probando clínicamente para su uso en enfermedades cardiovasculares y renales. Esto demuestra una vez más la importancia ubicua de esta vía de señalización NO/GMPc y subraya el amplio potencial de aplicación de estos compuestos que aumentan el GMPc. Sin embargo, las opciones de tratamiento con inhibidores de la PDE5 son limitadas, ya que requieren un nivel endógeno de GMPc suficientemente elevado para ser eficaces, que queda protegido frente a la degradación por los compuestos. Sin embargo, en muchas enfermedades, especialmente las cardiovasculares o las pulmonares, la producción endógena de NO y, por lo tanto, también la formación de GMPc, se ve alterada al menos parcialmente. Por lo tanto, los inhibidores de la PDE5 no funcionan comparativamente bien en todos los pacientes y también hay pacientes resistentes al tratamiento, por ejemplo en la disfunción eréctil o la hipertensión pulmonar.

Para eludir esta limitación tanto de los nitratos como de los inhibidores de la PDE5, se ha intentado estimular la sGC directamente por medios farmacológicos. Por un lado, esto debería evitar la formación de radicales NO-dependiente de los nitratos, pero por otro lado también la dependencia de la eficacia del GMPc producido, tal como se ha descrito para los inhibidores de la PDE5. La investigación y el desarrollo de estimuladores y activadores de las sGC representan, por consiguiente, un hito importante en la farmacología de la vía de señalización NO/GMPc. Estas dos clases de compuestos, los estimuladores de la sGC y los activadores de la sGC, estimulan el NO de la sGC de forma independiente y conducen a una producción de GMPc independiente del NO. Sin embargo, estas clases de compuestos también actúan de forma sinérgica (estimuladores de las sGC) y aditiva (activadores de las sGC) al NO formado endógenamente. La principal diferencia, por lo que se sabe actualmente, es la unión a la sGC. La sGC es una proteína heterodimérica formada por una subunidad alfa y una beta, esta última portadora del grupo hemo de unión al NO. Los estimuladores de la sGC se unen a la subunidad alfa de la sGC no oxidada y que contiene hemo y provocan la formación directa e independiente de NO de GMPc (Stasch et al. (A) 2001; Stasch & Hobbs 2009). Por el contrario, los activadores de la sGC se unen a la subunidad beta de la sGC oxidada y libre de hemo, la activan y conducen así a la formación de GMPc independiente del NO (Stasch et al. (B) 2001, Schmidt et al.2009). Aunque esta diferencia fundamental está bien establecida en condicionesin vitro,las consecuencias fisiológicas y fisiopatológicas de la presencia de sGC con hemo y sin hemo oxidado y el potencial terapéutico resultante de estas clases de compuestos aún no se conocen del todo. No obstante, el beneficio farmacológico de los estimuladores de las sGC y de los activadores de las sGC se ha demostrado en numerosos modelos preclínicos y para numerosas indicaciones diferentes, en particular en el campo de las enfermedades cardiovasculares, renales y cardiorrenales, pulmonares y cardiopulmonares (Evgenov et al. 2009, Stasch et al. 2011). Esto también se confirmó en estudios clínicos y en 2013 se aprobó el estimulador de las sGC riociguat para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) (Ghofrani et al. (A), Ghofrani et al. (B) 2013, 2013Hambly & Granton 2015). Además, el estimulador de las sGC vericiguat se encuentra actualmente en fase M/MI para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (Pieske et al. 2014, Gheorghiade et al. 2015). Estos ejemplos también aportan pruebas clínicas de la amplia gama de aplicaciones de los estimuladores de las sGC y los activadores de las sGC en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, renales y cardiorrenales y pulmonares y cardiopulmonares. Además, se ha demostrado muy bien preclínicamente el efecto antifibrótico de los estimuladores y de los activadores de las sGC.

Se hace una distinción básica entre los antagonistas de los MR (ARM) con una estructura básica esteroidea y los que tienen una estructura básica no esteroidea. Los ARM esteroideos, tales como la espironolactona o su metabolito activo kanrenona, interactúan no sólo con el MR, sino también con los receptores homólogos de andrógenos y progesterona. Estas interacciones pueden provocar efectos indeseables en el metabolismo de las hormonas sexuales, tales como ginecomastia, dismenorrea y pérdida de libido. Los ARM no esteroideos, tales como la finerenona, interaccionan específicamente con el MR, por lo que no cabe esperar los efectos secundarios correspondientes que pueden derivarse de las interacciones con otros receptores de hormonas esteroideas.

La finerenona se usa en la combinación según la invención.

La finereneona (S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida), es un antagonista selectivo basado en un esqueleto de dihidropiridina de fórmula (IV)

que se describe en el documento DE 102007009494 A1 y en el documento WO 2008 104306 A2.

En la combinación según la invención se usa el estimulador sGC vericiguat:

Vericiguat [metil-{4,6-diamina-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de fórmula (X)

que se divulga en el documento WO2011/147809.

El uso de 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares se menciona en el documento DE 102010021637 A1 .

Tanto el RAAS como la vía NO/GMPc desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis corporal y regulan funciones importantes en los sistemas cardiovascular, renal y cardiorrenal o en los sistemas pulmonar y cardiopulmonar. También se ha descrito el uso de antagonistas de MR y el uso de estimuladores de sGC como monoterapias en enfermedades cardiovasculares, renales y cardiorrenales, en enfermedades pulmonares y cardiopulmonares o en enfermedades fibróticas. De hecho, sin embargo, se desconoce tanto la proporción de desregulación de las dos vías de señalización en estas diferentes enfermedades como la eficacia absoluta de los dos mecanismos en comparación directa.

Por lo tanto, se llevaron a cabo experimentos para comparar directamente los estimuladores sGC con los antagonistas MR. Ello debería permitir comprender la importancia cualitativa y cuantitativa de estos dos patomecanismos para la enfermedad y los paradigmas de tratamiento que pueden derivarse de ellos.

En estos experimentos se usaron combinaciones de antagonistas MR con estimuladores sGC y también se probaron en comparación directa con los compuestos individuales. Sorprendentemente, estas combinaciones mostraron una eficacia extraordinaria que va mucho más allá de la eficacia de los componentes individuales y sugiere un efecto sinérgico de la combinación de antagonistas MR y estimuladores sGC.

La solución para lograr el objetivo anterior puede verse así en la provisión de combinaciones que comprenden al menos un estimulador de la sGC y al menos una sustancia que interfiere con el sistema RAAS, y que se pueden usar para el tratamiento dirigido de enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y cardiorrenales, enfermedades pulmonares y cardiopulmonares y enfermedades fibróticas con efectos hiperaditivos.

Por lo tanto, la invención proporciona, entre otras cosas, una combinación que comprende el estimulador de sGC vericiguat (metil-{4,6-diamina-2-[5 -fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-3 -il]pirimidin-5 -il} carbamato de fórmula (X)

y finerenona('S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida de fórmula (IV)

La combinación muestra efectos positivos en términos de protección de los órganos finales del corazón y los riñones, reducción de la excreción renal de proteínas, reducción de la morbilidad y de la mortalidad en condiciones experimentales bajo uso agudo y especialmente bajo uso crónico. Estas condiciones experimentales consisten en animales sanos o animales con hipertensión, insuficiencia cardiaca y/o renal (por ejemplo, ratas transgénicas con renina), animales tratados con L-NAME (por ejemplo, ratas transgénicas con renina tratamiento con L-NAME).

El bloqueo simultáneo de la unión de la aldosterona al MR y de la activación de la guanilato ciclasa soluble por los estimuladores de la sGC por parte de la combinación según la invención conduce a efectos superaditivos en términos de protección de los órganos finales, a una reducción de la excreción renal de proteínas y una reducción de la morbilidad y de la mortalidad.

Otro objetivo de la invención es el uso médico de las combinaciones que comprenden el estimulador sGC vericiguat (metil-{4,6-diamina-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de fórmula (X)

y finerenona (S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamida de fórmula (IV)

En una forma de realización, esta combinación se emplea para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

Otra forma de realización de la invención es el uso de la combinación según la invención en un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardíacas, cardiovasculares, renales, cardiorrenales, pulmonares y cardiopulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas y de diabetes y retinopatía diabética y no diabética.

Otra forma de realización de la invención es el tratamiento y/o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, el tratamiento y/o la profilaxis de la fibrilación auricular, accidente cerebrovascular o aterosclerosis, enfermedades renales y cardio-renales, insuficiencia renal crónica o nefropatía diabética.

Otra forma de realización de la invención es el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca (aguda y crónica), la insuficiencia cardíaca descompensada, la disfunción ventricular izquierda, la miocardiopatía hipertrófica, la miocardiopatía diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina de pecho (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, hiperaldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, glomerulonefritis, esclerodermia y esclerosis sistémica, esclerosis glomulérica, proteinuria como consecuencia de una enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y no diabética, migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva, glaucoma e ictus.

Se prefiere el uso de la combinación según la invención para el tratamiento de enfermedades cardíacas y cardiovasculares como por ejemplo, con fracción de eyección preservada o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, el tratamiento y/o la profilaxis de la fibrilación auricular, del ictus o de la aterosclerosis, para el tratamiento de enfermedades renales y cardiorrenales tales como la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética, de enfermedades pulmonares y cardiopulmonares, tales como, por ejemplo, la hipertensión pulmonar, enfermedades del sistema nervioso central, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas y otras enfermedades (por ejemplo, daños en órganos terminales que afecten al cerebro, los riñones, el corazón o los pulmones).

Un objeto de la invención según la invención es un medicamento que comprende al menos una combinación que comprende el estimulador de sGC vericiguat (metil-{4,6-diamina-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de fórmula (X)

y finerenona (S)-4-(4-c¡ano-2-metoxifen¡l)-5-etox¡-2,8-d¡met¡l-1,4-dihidro-1,6-naftir¡d¡na-3-carboxam¡da de fórmula (IV)

de manera conjunta con un excipiente inerte, no tóxico y farmacéuticamente aceptable.

Un objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una combinación de finerenona (S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-16-naftiridina-3-carboxamida de fórmula (IV) y el estimulador de la sGC vericiguat (metil-{4,6-diamina-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)- 1H-pirazolo [3,4-b]piridin-3 -il]pirimidin-5 -il} carbamato de fórmula (X), así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los componentes que se van a combinar.

Los componentes a combinar pueden estar presentes en forma de sales. En el contexto de la presente invención, se prefieren las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos a combinar como sales. También se incluyen sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas propiamente dichas, pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos que se van a combinar.

Las combinaciones según la invención son adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones relacionadas con enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiacas y cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada o insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, el tratamiento y/o la profilaxis de fibrilación auricular, accidente cerebrovascular o aterosclerosis, enfermedades renales y cardiorrenales tales como insuficiencia renal crónica o nefropatía diabética, enfermedades pulmonares y enfermedades cardiopulmonares tales como hipertensión pulmonar, enfermedades del sistema nervioso central, para el tratamiento y/o la profilaxis de fibrilación auricular, accidente cerebrovascular o aterosclerosis, enfermedades renales y cardiorrenales tales como, por ejemplo, insuficiencia renal crónica o nefropatía diabética, enfermedades pulmonares y cardiopulmonares como la hipertensión pulmonar, enfermedades del sistema nervioso central, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas y otras enfermedades (por ejemplo, daños en órganos terminales que afecten al cerebro, los riñones o el corazón).

Además, las combinaciones según la invención son adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones relacionadas con enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca (aguda y crónica), insuficiencia cardíaca descompensada, disfunción ventricular izquierda, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular perjudicial, infarto de miocardio y secuelas del mismo, aterosclerosis, angina de pecho (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, hiperaldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, glomerulonefritis, esclerodermia y esclerosis sistémica, esclerosis glomerular, proteinuria por enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y no diabética, migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva, glaucoma e ictus.

Otro objetivo de la presente invención es el uso de las combinaciones según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades antes mencionadas.

Otro objetivo de la presente invención es un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades antes mencionadas.

Las combinaciones según la invención se pueden usar solas o, si es necesario, de manera conjunta con otros ingredientes activos. Otros objetos de la presente invención son medicamentos que comprenden al menos una de las combinaciones según la invención y uno o más principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas. Los siguientes son ejemplos de agentes combinados adecuados y preferentes:

• agentes reductores de la presión arterial, por ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas del calcio, los bloqueantes de los receptores de angiotensina (ARA), los inhibidores de la ECA, los antagonistas de la endotelina, los inhibidores de la renina, los bloqueantes de los receptores alfa, los bloqueantes de los receptores beta y los inhibidores de la Rho quinasa;

• diuréticos, especialmente diuréticos de asa, así como tiazidas y diuréticos similares a las tiazidas;

• antidiabéticos, por ejemplo y preferentemente insulina y derivados, sulfonureas, biguanidas, tiazolidinedionas, acarbosa, inhibidores de DPP4, análogos de GLP-1 o inhibidores de SGLT (gliflozinas);

• agentes antitrombóticos, por ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o profibrinolíticos;

• agentes modificadores del metabolismo lipídico, ejemplar y preferentemente del grupo de los agonistas de los receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol, como ejemplar y preferentemente inhibidores de la HMG-CoA reductasa o de la síntesis de escualeno, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la CETP, inhibidores de la MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la lipasa, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de la lipoproteína(a);

• nitratos orgánicos y donantes de NO, tales como nitroprusiato sódico, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalado;

• compuestos inotrópicos positivos tales como los glucósidos cardíacos (digoxina), los agonistas betaadrenérgicos y los dopaminérgicos tales como el isoproterenol, la adrenalina, la noradrenalina, la dopamina y la dobutamina;

• compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y/o del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), tales como los inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en particular los inhibidores de la PDE 5, tales como el sildenafilo, el vardenafilo y el tadalafilo, así como los inhibidores de la PDE 3, tales como la amrinona y la milrinona;

• péptidos natriuréticos, como el "péptido natriurético auricular" (ANP, anaritida), el "péptido natriurético de tipo B" o "péptido natriurético cerebral" (BNP, nesiritida), el "péptido natriurético de tipo C" (CNP) y la urodilatina; • inhibidores de las endopeptidasas (inhibidores NEP), tales como sacubitril, omapatrilat o AVE-7688, o de manera conjunta dual ("ARNIs") con bloqueantes de los receptores de angiotensina (por ejemplo, valsartán), tal como LCZ696,

• sensibilizantes al calcio, por ejemplo y preferentemente levosimendán;

• bloqueantes de los canales If, como, por ejemplo y preferentemente, la ivabradina;

• activadores de la miosina, por ejemplo y preferentemente omecamtiv mecarbil;

• inhibidores de la elastasa de neutrófilos humanos (HNE), como Sivelestat o DX-890 (Reltran);

• compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, como los inhibidores de la tirosina cinasa, en particular sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib; y/o

• compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón, como, por ejemplo y preferentemente, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se usa combinada con un diurético, tal como a modo de ejemplo y preferentemente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, Hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlorotiazida, politiazida, triclorometiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerol, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.

Los agentes reductores de la presión arterial son preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, los bloqueantes de los receptores de la angiotensina, los inhibidores de la ECA, los antagonistas de la endotelina, los inhibidores de la renina, los bloqueantes de los receptores alfa, los bloqueantes de los receptores beta, los inhibidores de la Rho-quinasa y los diuréticos.

En una forma de realización preferente de la invención, el preparado combinado según la invención se usan de manera conjunta con un agente antidiabético, como por ejemplo y preferentemente insulina y derivados, sulfonilureas tales como tolbutamida, carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, gliburida, glibomurida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, glimepirida, JB253 y JB558, meglitinidas como repaglinida y nateglinida, biguanidas como metformina y buformina, tiazolidinedionas como rosiglitazona y pioglitazona, inhibidores de alfa-glucosidasa como miglitol, acarbosa y voglibosa, inhibidores de DPP4 como vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, septagliptina y teneligliptina, análogos de GLP-1 como exenatida (también exendin-4), liraglutida, lixisenatida y taspoglutida, o inhibidores de SGLT (gliflozinas) como canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un antagonista del calcio, como por ejemplo y preferentemente nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.

En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran de manera conjunta con un antagonista de la angiotensina AII, tal como, a modo de ejemplo y preferentemente, losartán, candesartán, valsartán, olmesartán, telmisartán o embursatán.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la ECA, tal como, a modo de ejemplo y preferentemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un antagonista de la endotelina, como por ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la renina, como por ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 o SPP-1148.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un bloqueador del receptor alfa-1, como por ejemplo y preferentemente prazosina.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se usa de manera conjunta con un bloqueador de receptores beta, como por ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la Rho-quinasa, como por ejemplo y preferentemente fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA-1049.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se usa de manera conjunta con prostanoides y agonistas del receptor de prostaciclina, como por ejemplo y preferentemente iloprost, beraprost, cicaprost, epoprostenol o treprostinil.

Por agentes antitrombóticos (antitrombóticos) se entienden preferentemente las composiciones del grupo de los inhibidores de la agregación plaquetaria, los anticoagulantes o las sustancias profibrinolíticas.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la agregación plaquetaria, como por ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la trombina, como por ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudin o clexane.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se usa de manera conjunta con un inhibidor del factor Xa, como por ejemplo y preferentemente rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un antagonista de la vitamina K, como a modo de ejemplo y preferentemente cumarina.

Los agentes modificadores del metabolismo lipídico incluyen preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o de la síntesis de escualeno, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de la lipasa y antagonistas de la lipoproteína(a).

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra con un inhibidor de CETP, tal como, a modo de ejemplo y preferentemente, torcetrapib (CP-529414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 o CETP-vacuna (Avant).

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un agonista del receptor tiroideo, como por ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la clase de las estatinas, como por ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la síntesis de escualeno, como ejemplar y preferentemente BMS-188494 o TAK-475.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la ACAT, como por ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de MTP, tal como, a modo de ejemplo y preferencia, implitapide, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un agonista PPAR-gamma, como por ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra con un agonista de PPAR delta, como por ejemplo y preferentemente GW-501516 o BAY 68-5042.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra con un inhibidor de la absorción del colesterol, como por ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra con un inhibidor de la lipasa, como por ejemplo y preferentemente orlistat.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, como por ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, cholestaGel o colestimida.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, como por ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) como AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.

En una forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con un antagonista de la lipoproteína(a), como por ejemplo y preferentemente gemcabene cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.

En la forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con compuestos antifibróticamente activos, tales como, a modo de ejemplo y preferencia, sorafenib, regorafenib, imatinib, dasatinib, nilotinib, nintedanib, bortezomib o pirfenidona.

En la forma de realización preferente de la invención, la combinación según la invención se administra de manera conjunta con compuestos antiinflamatorios tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, ciclofosfamida, metotrexato, rapamicina, azatioprina, tocilizumab, infliximab, rituximab, adalimumab, belimumab, abatacept, SAR100842 o derivados de talidomida.

Las combinaciones según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para ello, se pueden aplicar de maneras adecuadas, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis (stent).

Para estas vías de administración, las combinaciones según la invención se pueden administrar en formas de aplicación adecuadas.

Para la administración oral, las formas de administración adecuadas del estado de la técnica que liberan las combinaciones según la invención, rápidamente y/o de manera modificada, y que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta son, por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o de disolución retardada o insolubles que controlan la liberación de las combinaciones según la invención), comprimidos o películas/hojas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos, gránulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

Las formas de administración preferentes son comprimidos (comprimidos sin recubrimiento o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o de disolución retardada o insolubles que controlan la liberación de las combinaciones según la invención), comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas.

La administración parenteral puede llevarse a cabo omitiendo un paso de resorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de resorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de aplicación adecuadas para la administración parenteral incluyen preparados para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para otras vías de administración son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (por ejemplo, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o aerosoles, comprimidos linguales, sublinguales o bucales, películas/blísteres o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofílicas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, emplastos), leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o sistemas terapéuticos (por ejemplo, emplastos), leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o endoprótesis.

Se prefiere la administración oral o parenteral, siendo más preferible la administración oral. Se prefiere especialmente la administración oral en forma de comprimidos.

Las combinaciones según la invención pueden ser transformadas en las formas de aplicación enumeradas. Esto puede hacerse de manera conocida mezclándolo con excipientes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. Estos excipientes incluyen soportes (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como el ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor, estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como el ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como los óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

En las combinaciones según la invención, los componentes pueden ser administrados juntos o secuencialmente o por separado en una forma farmacéutica unitaria combinada o en dos formas farmacéuticas unitarias separadas. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una combinación fija.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de cada componente de la combinación según la invención puede ser administrada simultánea o secuencialmente en cualquier orden.

En una forma de realización, los componentes pueden estar presentes en una formulación retardada, en la que la liberación de los componentes según la invención tiene lugar en diferentes momentos. Un ejemplo es un comprimido con recubrimientos de disolución retardada, cada uno de los cuales contiene uno o más de los componentes según la invención.

En el caso de que los componentes de la combinación según la invención se administren en formas de dosificación unitarias separadas, los antagonistas MR y los estimuladores sGC puedenser suministrados, por ejemplo, cada uno de ellos como una cápsula o un comprimido.

Para la administración oral, por ejemplo, la dosis de finerenona según el compuesto de fórmula (IV) es de aproximadamente 1 a 100 mg od, preferentemente de aproximadamente 2,5 a 50 mg od y más preferentemente de 10 a 40 mg od.

Para la administración oral, por ejemplo, la dosis de vericiguat según el compuesto de fórmula (X) es de aproximadamente 0,5 a 50 mg od, preferentemente de aproximadamente 1 a 15 mg od y más preferentemente de 1,25 a 10 mg od.

No obstante, puede ser necesario desviarse de las cantidades indicadas, en función del peso corporal, la vía de aplicación, el comportamiento individual frente a la sustancia activa, el tipo de preparación y el tiempo o el intervalo en que se realiza la aplicación. En algunos casos, puede bastar con gestionar con menos de la cantidad mínima mencionada, mientras que en otros hay que superar el límite superior mencionado. Si se aplican cantidades mayores, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.

La invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. Se trata de un kit compuesto por dos unidades independientes: Una composición farmacéutica que comprende el antagonista MR finerenona y una composición farmacéutica que comprende el estimulador sGC vericiguat.

La invención también se refiere a una forma de kit preferente que comprende dos unidades: Una composición farmacéutica que comprende el antagonista MR finerenona y una composición farmacéutica que comprende el estimulador sGC vericiguat.

El kit es particularmente ventajoso si los componentes separados deben administrarse en diferentes formas de dosis o se administran en diferentes intervalos de dosis.

Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas

Los compuestos según la invención pueden convertirse en preparados farmacéuticos de la siguiente manera:

Tableta:

Formulación farmacéutica de finerenona (4S)-4-(4-ciano-2-metoxifenih-5-etoxi-2.8-dimetil-1.4-dihidro-1.6-naftiridin-3-carboxamida de fórmula (IV)

Se preparó una solución de granulado del compuesto de fórmula (IV) en forma cristalina micronizada, hipromelosa 5 cP, laurilsufato de sodio en agua purificada.

Se mezclaron la celulosa microcristalina, la lactosa monohidratada y la croscarmelosa sódica en un recipiente o en un granulador de lecho fluidizado (premezcla).

La premezcla y la solución de granulado se granularon en el granulador de lecho fluido.

El lubricante estearato de magnesio se añadió después de secar y tamizar los gránulos. Esto se usó para producir una mezcla lista para prensar.

La mezcla lista para prensar se prensó en comprimidos, usando para ello una prensa rotativa de comprimidos

Se preparó una suspensión de recubrimiento homogénea a partir de hipromelosa, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y agua purificada. Se pulverizó la suspensión de recubrimiento sobre los comprimidos en un dispositivo de recubrimiento adecuado.

Evaluación de la eficacia fisiológica

La idoneidad de las combinaciones según la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, así como de enfermedades renales y cardio-renales y otras enfermedades descritas en la solicitud, puede demostrarse en los siguientes sistemas de ensayo:

1. ) Prueba in vivo para la detección de la actividad natriurética en ratas despiertas en jaulas metabólicas

Se mantienen ratas Wistar (250-450 g de peso corporal) con libre acceso a la comida (Altromin) y al agua potable. Desde aproximadamente 72 horas antes del inicio del ensayo, los animales fueron alimentados exclusivamente con pienso reducido en sal que contenía un 0,02 % de cloruro sódico (ssniff R/M-H, 10mm con 0,02 % Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiaten GmbH, D-59494 Soest) en lugar del pienso normal. Durante el experimento, los animales son mantenidos de manera individual durante aproximadamente 24 horas en jaulas metabólicas adecuadas para ratas de esta clase de peso (Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 HohenpeilJenberg) con libre acceso a alimentos reducidos en sal y al agua potable. Al inicio del ensayo, se administra a los animales por sonda la sustancia a ensayar en un volumen de 0,5 ml/kg de peso corporal de un disolvente adecuado en el estómago. Los animales que sirven de control sólo reciben disolventes. Los controles y las pruebas de sustancias se realizan en paralelo el mismo día. Los grupos de control y los grupos de dosis de sustancias constan de 6 a 8 animales cada uno. Durante el experimento, la orina excretada por los animales se recoge continuamente en un recipiente situado en el suelo de la jaula. El volumen de orina por unidad de tiempo se determina por separado para cada animal y la concentración de iones de sodio y potasio excretados en la orina se mide usando métodos fotométricos de llama estándar. Los intervalos de medición suelen ser el período de hasta 8 horas después del inicio de la prueba (intervalo diurno) y el período de 8 a 24 horas después del inicio de la prueba (intervalo nocturno).

2. ) Modelo DOCA/Sal

La administración de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) de manera conjunta con una dieta rica en sal y una extirpación renal unilateral en la rata inducen una hipertensión caracterizada por niveles de renina relativamente bajos. Como consecuencia de esta hipertensión endocrina (la DOCA es un precursor directo de la aldosterona), en función de la concentración de DOCA seleccionada, se produce una hipertrofia del corazón y otros daños en los órganos finales, por ejemplo en los riñones, que se caracterizan, entre otras cosas, por proteinuria y glomeruloesclerosis. En este modelo de rata, se pueden analizar las sustancias de ensayo para determinar sus efectos antihipertróficos y protectores de los órganos finales.

A las ratas macho Sprague Dawley (SD) de aproximadamente 8 semanas de edad (peso corporal entre 250 y 300 gramos) se les desinefrectomiza el lado izquierdo. Se anestesia a las ratas con un 1,5-2 % de isoflurano en una mezcla del 66 % de N<2>O y del 33 % de Oz y se extrae el riñón mediante una incisión en el flanco. Los denominados animales operados de forma simulada, a los que no se extirpa ningún riñón, sirven como animales de control posterior.

Las ratas SD no nefrectomizadas reciben un 1 % de cloruro de sodio en el agua de bebida y una inyección subcutánea de DOCA (SIGMA, disuelto en aceite de sésamo; dosis alta) una vez por semana: 100 mg/kg/semana s.c.; dosis normal: 30 mg/kg/semana s.c.) inyectados entre los omóplatos.

Las sustancias que deben analizarse para determinar su efecto protectorin vivose administran por sonda o en el pienso (Ssniff, Germany). Los animales se distribuyen aleatoriamente un día antes del inicio del experimento y se asignan a grupos con el mismo número de animales, normalmente n=8-15. Durante todo el experimento, los animales reciben agua potable y comidaad libitum.Las sustancias (combinaciones) se administran una vez al día durante 4-12 semanas por sonda o con el pienso. El grupo placebo está formado por animales tratados del mismo modo, pero que reciben únicamente el disolvente o el pienso sin la sustancia de ensayo.

Al final del experimento, se pueden medir los parámetros hemodinámicos (presión sanguínea, frecuencia cardiaca, inotropía [dp/dt], tiempo de relajación [tau], presión ventricular izquierda máxima, presión ventricular izquierda de fin de diástole [LVEDP]), así como los pesos del corazón, del riñón y pulmones, la excreción de proteínas y la expresión génica de biomarcadores (por ejemplo, BNP, péptido natriurético cerebral, actividad de renina plasmática, angiotensina y aldosterona mediante RIA, ELISA o RT/TaqMan PCR tras aislamiento.BNP, péptido natriurético cerebral, actividad de la renina plasmática, angiotensina y aldosterona) mediante RIA, ELISA o RT/TaqMan PCR tras el aislamiento del ARN de los tejidos cardiaco y renal.

3.) Rata-renina transgénica tratada con L-NAME (TGR(mRen2)27)

La rata-renina transgénica 'TGR(mRen2)27' es una línea de rata hipertensa desarrollada por Mullins y Ganten que sobreexpresa el gen Ren-2 de ratón. La administración adicional del inhibidor de la óxido nítrico sintasa L-NAME induce disfunción endotelial, lo que aumenta la morbilidad y la mortalidad en este modelo. Los animales homocigotos mueren por complicaciones secundarias tales como insuficiencias cardiaca y renal o apoplejía, a menos que se sometan a una terapia antihipertensiva de por vida.

Las ratas macho TGR(mRen2)27 renina de 10 a 20 semanas de edad se asignan aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento farmacológico y a un grupo placebo. Además, el inhibidor de la óxido nítrico sintasa, L-NAME, se administra a través del agua de bebida en una concentración de 30 a 100 mg/litro. Durante todo el experimento, los animales reciben agua potable y comidaad libitum.Las sustancias se administran diariamente durante 4-10 semanas por sonda o con el pienso. El grupo placebo está formado por animales tratados del mismo modo, pero que reciben únicamente el disolvente o el pienso sin la sustancia de ensayo. Durante el experimento, se determina la presión arterial sistólica a intervalos regulares usando un manguito de cola, y la proteinuria y la composición electrolítica de la orina se determinan mediante la recogida de orina en jaulas metabólicas. Al final del experimento, se miden los parámetros hemodinámicos (presión sanguínea, frecuencia cardiaca, inotropía [dp/dt], tiempo de relajación [tau], presión ventricular izquierda máxima, presión ventricular izquierda de fin de diástole [LVEDP]) y se determinan los pesos del corazón, riñón y pulmones, la excreción de proteínas y los biomarcadores (por ejemplo, ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc, EE.UU., GMPc, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburgo, Renina, Angiotensina I, RIA Kit CA-1533, DiaSorin S.p.A., Italia, y Aldosterona, P2714, DiaSorin S.p.A., Italia), así como la expresión génica de los biomarcadores mediante RT/TaqMan PCR tras aislar el ARN de los tejidos cardiaco y renal.

Ejemplos

Las enfermedades cardiovasculares, así como las enfermedades renales y cardiorrenales, se caracterizan por una elevada morbilidad de los pacientes, pero también por una elevada mortalidad. Esta morbilidad y mortalidad, junto con diversos factores de riesgo tales como la hipertensión arterial, pueden modelarse muy bien en el modelo animal descrito anteriormente de la rata-renina transgénica tratada con L-NAM<e>. Por lo tanto, por ejemplo, este modelo animal se usó para estudiar antagonistas MR como la finerenona según el compuesto de fórmula (IV) y estimuladores sGC como el compuesto de fórmula (X) y combinaciones de ambos:

Por ejemplo, el antagonista MR finerenona correspondiente al compuesto de fórmula (IV) y el estimulador sGC correspondiente al compuesto de fórmula (X) se ensayaron solos y en combinaciones en ratas-renina TGR(mRen2)27 de 10 a 20 semanas de edad. Además, se administró el inhibidor de la óxido nítrico sintasa, L-NAME, a través del agua de bebida a una concentración de 30 a 100 mg/litro. Durante todo el experimento, los animales recibieron agua potable y comidaad libitum.Las sustancias se administraron diariamente por sonda durante 4-10 semanas. El grupo placebo estaba formado por animales tratados del mismo modo, pero que sólo recibieron el disolvente de la sustancia de ensayo. En la serie de pruebas, además del placebo (grupo A), se administraron el antagonista MR finerenona correspondiente al compuesto de fórmula (IV) (10mg/kg od) (grupo B) y el estimulador sGC correspondiente al compuesto de fórmula (X) (0,3 mg/kg od) (grupo C) solos, y una combinación de finerenona correspondiente al compuesto de fórmula (IV) (10mg/kg od) el compuesto de fórmula (X) (0,3 mg/kg od) (grupo D). En este estudio se usaron 15 animales por grupo (A, B, C, D) (Tabla 1):

Cuadro 1: Clasificación de los grupos, tratamiento, dosis y esquema de aplicación (od/once daily = una vez al día; bid/bidaily = dos veces al día) y tamaño de los grupos de ratas-renina transgénicas tratadas con L-NAME.

Mortalidad:

Tras la muerte del 40 % de los animales tratados con placebo -el estudio se interrumpió normalmente cuando había muerto el 40-50 % de los animales tratados con placebo, lo que corresponde a una tasa de supervivencia del 60-50 %-, se interrumpió el estudio y se compararon entre sí las tasas de supervivencia de los distintos grupos de tratamiento. Se demostró que el tratamiento con finerenona correspondiente al compuesto de fórmula (IV) (10 mg/kg od) solo o con el estimulador de la sGC correspondiente al compuesto de fórmula (X) (0,3 mg/kg od) solo provocaba la muerte de sólo el 20 % y el 13 % de los animales durante el periodo de estudio, lo que correspondía a unas tasas de supervivencia del 80 % y el 87 % respectivamente. Sin embargo, una combinación de finerenona correspondiente al compuesto de fórmula (IV) (10 mg/kg od) compuesto de fórmula (X) (0,3 mg/kg od) evitó todas las muertes durante el periodo de estudio y dio lugar a una supervivencia significativamente mayor, con una tasa de supervivencia del 100 % durante el periodo de estudio (Tabla 2):

T l 2: M r li r l r n l ri i r -r nin r n ni r n L-NAME.

Paralelamente a la prevención completa de la mortalidad cardiovascular y la mortalidad cardiorrenal, también mejoraron otros parámetros de las funciones cardíaca, cardiovascular y renal. Éstos se cuantificaron, por ejemplo, determinando la excreción de proteínas a través de los riñones o mediante la producción de BNP (péptido natriurético cerebral) en el corazón determinando los niveles plasmáticos de BNP.

Proteinuria: cociente proteínas/creatinina en orina:

En los pacientes, la excreción de proteínas en el riñón -que aumenta significativamente en los pacientes- se usa a menudo para determinar el daño renal. Se determina la relación entre la proteína excretada en la orina y la creatinina excretada en la orina, la denominada relación proteína/creatinina, que se puede usar como medida cuantitativa del daño renal. En los experimentos realizados con animales, por ejemplo, la proteniuria, medida como el cociente proteína/creatinina en la orina, ya se redujo significativamente en un 58 % y un 51 %, respectivamente, cuando se trató con finerenona (10 mg/kg od) sola o con el estimulador de la sGC correspondiente al compuesto de fórmula (X) (0,3 mg/kg od) solo. Sin embargo, también en este caso, la combinación de finerenona (10 mg/kg od) compuesto de fórmula (X) (0,3 mg/kg od) condujo a una reducción de la proteinuria significativamente mayor y altamente significativa en un 73 % global (Tabla 3):

Tabla 3: Proteinuria ( % de reducción con respecto al placebo) al final del estudio en ratas transgénicas de renina tratadas con L-NAME. Datos como media ± SEM; */**/***/**** = significativo con p<0,05/0,01/0,001/0,0001 (ANOVA unidireccional análisispost h oc).

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Combinación que contiene el estimulador de la sGC vericiguat (metil-{4,6-diamina-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-M}carbamato de fórmula (X)

   y S)-4-(4-ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxamida de fórmula (IV)
2. 2. Combinación según la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
3. 3. Combinación según la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardíacas, cardiovasculares, renales, cardio-renales, pulmonares y cardio-pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas y de la diabetes y retinopatía diabética y no diabética, para el tratamiento y/o la profilaxis de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, Para el tratamiento y/o la profilaxis de la fibrilación auricular, el ictus o la aterosclerosis, las enfermedades renales y cardiorrenales, la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética, para el tratamiento y/o la profilaxis de la hipertensión, la insuficiencia cardiaca (aguda y crónica), la insuficiencia cardiaca descompensada, la disfunción ventricular izquierda, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina de pecho (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardiaca, angina de pecho, diabetes, hiperaldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, glomerulonefritis, esclerodermia y esclerosis sistémica, esclerosis glomulérica, proteinuria secundaria a enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética y no diabética, migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva, glaucoma y accidente cerebrovascular.
4. 4. Medicamento que comprende al menos una combinación según la reivindicación 1 de manera conjunta con un excipiente inerte, no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
5. 5. Medicamento que comprende al menos una combinación según la reivindicación 1, de manera conjunta con uno o más principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina, combinación de bloqueantes de los receptores de angiotensina e inhibidores de la NEP (Ar Ni), antidiabéticos, betabloqueantes, ácido acetilsalicílico, diuréticos, bloqueantes de los canales if (ivabradina), antagonistas del calcio, estatinas, derivados digitálicos (digoxina), sensibilizadores del calcio, nitratos y antitrombóticos.
6. 6. Medicamento según las reivindicaciones 4 o 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, renales, pulmonares, así como para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibróticas y de la diabetes y retinopatía diabética y no diabética.
7. 7. Combinaciones según las reivindicaciones 1 y 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en las que se administran de 10 a 40 mg de finerenona.
8. 8. Combinaciones según la reivindicación 1, en donde para la administración oral de finerenona se administran de 1 a 100 mg od o de 2,5 a 50 mg od o de 10 a 40 mg od.
9. 9. Combinación según la reivindicación 1, en la que se administran de 0,5 a 50 mg od o de 1 a 15 mg od o de 1,25 a 10 mg od tras la administración oral de vericiguat según el compuesto de fórmula (X).
10. 10. Un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende finerenona y el compuesto de fórmula (X).
11. 11. Combinaciones según la reivindicación 1, en las que los componentes se administran juntos o secuencialmente o por separado en una forma farmacéutica unitaria combinada o en dos formas farmacéuticas unitarias separadas.
12. 12. Combinación según la reivindicación 1, en la que los componentes de la combinación se administran en formas farmacéuticas unitarias separadas, en donde la forma unitaria es una cápsula o un comprimido.
13. 13. Combinación según la reivindicación 1, en donde la combinación es una forma farmacéutica unitaria y la forma farmacéutica unitaria es una combinación fija.
14. 14. Combinación según la reivindicación 1, en la que una cantidad terapéuticamente eficaz de cada componente de la combinación se administra simultánea o secuencialmente en cualquier orden.
15. 15. Una formulación farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 1, así como las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de los componentes que se van a combinar.