ES2252930T3

ES2252930T3 - Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que las contienen.

Info

Publication number: ES2252930T3
Application number: ES99906296T
Authority: ES
Inventors: Pascal Desmazeau; Gilles Doerflinger; Yves Ribeill; Eric Bacque; Jean-Claude Barriere; Gilles Dutruc-Rosset; Gerard Puchault
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-02-26
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2006-05-16
Anticipated expiration: 2019-02-24
Also published as: KR20010041325A; NO20004273D0; IL137794A0; DK1056771T3; AU2628399A; EA200000884A1; US7019110B2; HUP0101098A1; SK12842000A3; DE69928646T2; CN1290270A; NO20004273L; HUP0101098A3; TR200002461T2; FR2775288A1; EP1056771A1; HRP20000452A2; US20040266667A1; US20020151676A1; JP4644366B2

Abstract

Un derivado del grupo B de estreptograminas de **fórmula**, en la que Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR3-, R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, fenilo, fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino, o un radical NR¿R¿, en el que R¿ y R¿, iguales o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo de 1 a 3 carbonos, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo, alquenilo de 2 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 4 a 6 miembros, bencilo, fenilo o fenilo sustituido tal como se ha definido antes para la definición de R1.

Description

Derivados de estreptograminas, su preparación y las composiciones que las contienen.

La presente invención se refiere a derivados del grupo B de estreptograminas de fórmula general:

1

en la que

Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,

R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, fenilo, fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino, o un radical NR'R'', en el que R' y R'', iguales o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo de 1 a 3 carbonos, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo, alquenilo de 2 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 4 a 6 miembros, bencilo, fenilo o fenilo sustituido tal como se ha definido antes para la definición de R_{1},

o cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} también puede ser halógenometilo, hidroximetilo, alquiloximetilo, alquiltiometilo cuya parte de alquilo está opcionalmente sustituida con NR'R'', alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, aciloximetilo, benzoiloximetilo, ciclopropilaminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'', siendo n un número entero de 1 a 4 y R' y R'' se definen como antes, o si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1} puede ser también formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, o -CONR'R'' para el que R' y R'' se definen como antes,

o cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1} también puede ser un radical -XRº para el que X es un átomo de oxígeno o azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo, o un radical NH y Rº es un radical alquilo de 1 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, heterociclilmetilo de 3 a 8 miembros, cuya parte de heterociclilo está unida al radical metilo por un átomo de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino, o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' para el cual R' y R'' se definen como antes y n es un número entero de 2 a 4, o si X representa NH, Rº también puede representar un átomo de hidrógeno,

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 carbonos,

R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, carboxi, alquiloxicarbonilo o carbamoilo de estructura -CO-NR'R'' en la que R' y R'' se definen como antes,

Ra es un radical metilo o etilo, y

Rb, Rc y Rd tienen las siguientes definiciones:

1) Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,

2) Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o representa un radical alquenilo de 3 a 5 C, y Rd es un radical -NMe-R''' para el que R''' representa un radical alquilo, hidroxialquilo de 2 a 4 C, o alquenilo de 2 a 8 C opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquil(de 3 a 6 C)-metilo, bencilo, bencilo sustituido con uno o más átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino, heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte de heterociclilo está saturada o insaturada y contiene de 5 a 6 miembros y 1 ó 2 heteroátomos elegidos de azufre, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo, alquenilo de 2 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 4 a 6 miembros, fenilo, fenilo sustituido como se ha definido antes para la definición de R_{1} o bencilo, o R''' representa un radical cianometilo o -CH_{2}CORe para el cual o Re es -OR'e, siendo R'e hidrógeno, alquilo de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos, bencilo o heterociclilmetilo cuya parte de heterociclilo contiene de 5 a 6 miembros y 1 ó 2 heteroátomos elegidos de azufre, oxígeno o nitrógeno, o Re es un radical alquilamino, alquil-metil-amino, heterociclilamino o heterociclil-metil-amino cuya parte de heterociclilo está saturada y contiene de 5 a 6 miembros y 1 ó 2 heteroátomos elegidos de azufre, oxígeno o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo, bencilo o alquiloxicarbonilo,

3) Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo de 3 a 5 C, si Rd es -N(CH_{3})_{2}.

4) Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi, trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo de 1 a 6 C o trihalógenometilo.

5) Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo de 1 a 6 C, fenilo o trihalógenometilo,

6) Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo de 1 a 3 C, y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o trifluorometoxi, tioalquilo, alquilo de 1 a 6 C o trihalógenometilo.

7) Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo,

así como sus sales, que presentan una actividad antibacteriana particularmente interesante, solos o asociados con un derivado del grupo A de las estreptograminas.

En la fórmula general (I) anterior, los átomos de halógeno se pueden elegir de flúor, cloro, bromo o yodo; los radicales alquilo o acilo son lineales o ramificados, y salvo que se indique lo contrario, contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Lo mismo ocurre para los radicales alquilo que se citarán a continuación. Los radicales alquenilo pueden ser también de cadena lineal o ramificada.

Por otro lado, a modo de ejemplo, cuando R' y R'' juntos forman un heterociclo con el átomo de nitrógeno al que están unidos, este último contiene 1 ó 2 heteroátomos, y se puede elegir por ejemplo de pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, imidazolidinilo, metilimidazolidinilo. A modo de ejemplo, cuando R_{1} o R° representan heterociclilo, cuando -NR'R'' y/o R''' están sustituidos por heterociclilo o cuando R''' representa heterociclilmetilo, el radical heterociclilo contiene 1 ó 2 heteroátomos y se puede elegir, por ejemplo, de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, opcionalmente sustituidos, o de los heterociclos citados antes de forma preferible para -NR'R''.

Entre las estreptograminas conocidas, la pristinamicina (RP 7293), antibacteriano de origen natural producido por Streptomyces pristinaespiralis, se aisló por primera vez en 1955. La pristinamicina comercializada con el nombre de Pyostacine\registrado está constituida principalmente por pristinamicina IA asociada con pristinamicina IIA.

Otro antibacteriano de la clase de las estreptograminas, la virginiamicina, se ha preparado a partir de Streptomyces virginiae. ATCC 13161 [Antibiotics and Chemoterapy. 5, 632 (1955)]. La virginiamicina (Staphylomycine\registrado) está constituida principalmente por el factor S asociado al factor M_{1}.

Se han descrito derivados semisintéticos de estreptograminas representados por la estructura:

2

en la que

Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a para el que R'a es un radical de tipo heterocicliltio que puede estar sustituido o representa un radical de estructura =CHR'a para el que R'a es un radical alquilamino, alquiloxi o alquiltio sustituidos, o un radical de tipo heterociclilamino, heterocicliloxi, heterocicliltio que pueden estar sustituidos. Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical dimetilamino, o

Ra es un átomo de hidrógeno y Rb es hidrógeno o metilo, Rc y Rd son hidrógeno o varios sustituyentes

en las patentes y solicitudes de patente EP 133097, EP 248703, EP 770132 y EP 772630. Asociados a un componente semisintético del grupo A de las estreptograminas, presentan una acción sinérgica y se pueden usar como agentes antibacterianos sea sólo por vía inyectable, o sea sólo por vía oral.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) son particularmente interesantes debido a su potente actividad tanto por vía oral como parenteral, lo cual les confiere una ventaja innegable, en particular, en el caso del tratamiento de infecciones graves en medio hospitalario por vía inyectable, seguido de tratamiento ambulatorio por vía oral más fácil de administrar a los pacientes. Así, el médico no necesita cambiar la medicación al paciente entre el final del tratamiento hospitalario y el final total del tratamiento.

De acuerdo con la invención, los derivados de estreptogramina para los que Y es un radical =CR_{3}- y R_{3} es distinto de un radical alquilo, se pueden preparar por acción de un enamino-éster de fórmula general:

3

en la que R_{1} se define como antes y R representa el resto de un éster fácilmente hidrolizable o un radical alquilo, en el correspondiente derivado de 5\delta-metilen-pritinamicina, de formula general:

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4

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en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como antes, R_{2} se define como antes y R_{4} es un átomo de hidrógeno, o R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{4} es un átomo de hidrógeno o un radical dialquilamino, seguido, llegado el caso, de la transformación del éster obtenido en un ácido, y después opcionalmente, de su descarboxilación, o de la transformación del ácido en un radical carbamoilo según el derivado de fórmula general (I) deseado, y/o seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado de fórmula general (I) para el que R_{1} es hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es un radical formilo, y después, llegado el caso, carboxi, y después, llegado el caso, alquiloxicarbonilo o -CONR'R'' y/o seguido opcionalmente de la mono N-desmetilación del derivado de fórmula general (I) para el que Rd es un radical dimetilamino en un derivado para el que Rd es metilamino, y después opcionalmente seguido de la transformación en una sal, cuando existan.

Se entiende por resto de un éster fácilmente hidrolizable, por ejemplo y de modo no limitante, el resto del éster bencílico, metílico, trimetilsililetílico, etílico, alílico, t-butílico.

En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como un alcohol por ejemplo (en particular metanol, etanol), a una temperatura comprendida entre 40ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

La transformación en ácido, amida, o la descarboxilación para obtener un derivado en el que R_{3} es carboxi, carbamoilo de estructura -CO-NR'R'' o un átomo de hidrógeno, se realizan según métodos conocidos que no alteren el resto de la molécula, y más en particular, según los métodos citados a continuación en los ejemplos.

En particular, cuando se quiere obtener un derivado de pristinamicina de fórmula general (I) para la que R_{3} es un radical carboxi, se prepara ventajosamente el éster bencílico. La hidrólisis de los ésteres se lleva a cabo según métodos conocidos que no alteren el resto de la molécula, por ejemplo, los métodos mencionados por T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A modo de ejemplo, el resto del éster bencílico se puede hidrolizar por tratamiento con 1,4-ciclohexadieno en presencia de hidróxido de paladio sobre carbón, en medio de alcohol (por ejemplo metanol, etanol), a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC.

Cuando se quiere preparar un derivado de fórmula general (I) para el que R_{3} es -CO-NR'R'', el producto de fórmula general (I) obtenido para el que R_{3} es carboxi se trata según los métodos habituales de transformación de ácidos en amidas, que no alteren el resto de la molécula. En particular, se hace reaccionar la amina correspondientes con el ácido en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, carbodiimida) a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC, en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano), o una amida (por ejemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona).

Cuando se quiere obtener un derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para la que R_{3} es un átomo de hidrógeno, el producto para el que R_{3} es carboxi se descarboxila según métodos habituales que no alteren al resto de la molécula. En particular, se puede trabajar según el método descrito por Barton, Tetrahedron, 44(17), 5479-86 (1988), por formación del éster de N-hidroxipiridin-2-tiona, y después fotolisis, por ejemplo, en presencia de tercbutiltiol.

La mono-N-desmetilación del derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para la que Rd es dimetilamino se puede llevar a cabo según el método descrito en la solicitud de patente EP 821697, por tratamiento con un peryodato en medio acético, seguido de un tratamiento en medio ácido acuoso o de un tratamiento con un agente capaz de consumir el formaldehído in situ.

La transformación del radical R_{1} = hidroximetilo en un radical formilo se puede llevar a cabo por acción del óxido de selenio, de forma análoga a J. Korean Chem. Soc., 38(7), 537-8 (1994).

La transformación del radical R_{1} = formilo en un radical carboxi se lleva a cabo según métodos habituales que no alteren el resto de la molécula. En particular, se puede usar óxido de plata, como se describe en Heterocycles 32(10), 1933-40 (1991).

La transformación del radical R_{1} = carboxi en un radical alquiloxicarbonilo se lleva a cabo según métodos habituales que no alteren el resto de la molécula. En particular, como se describe en The Chemistry of Acid Derivatives. Part I. page 411. Ed. S. Patai. John Wiley & Sons (1979).

La transformación del radical R_{1} = carboxi en un radical carbamoilo de estructura -CO-NR'R'' se leva a cabo según métodos habituales que no alteren el resto de la molécula. En particular, se hace reaccionar la amina correspondiente con el ácido en presencia de un agente de condensación según los métodos clásicos de la química de péptidos: M. Bodanszki, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg -New York - Tokyo (1984).

Según la invención, los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) para los que Y es un radical =CR_{3}- y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, se pueden preparar por acción de una sal de piridinio de fórmula general:

5

en la que R_{3} se define como antes, R_{5} es el resto de una cetona R_{1}-CO- para el que R_{1} se define como antes, salvo que no representa un radical -NR'R'', o representa opcionalmente un radical hidroxi protegido o un radical nitrofenilo, o bien R_{5} representa el radical ciano para obtener un derivado de estreptogramina para el que R_{1} es un radical amino, y X^{-} es un anión, en el derivado de metilen-5\delta-pristinamicina correspondiente, de fórmula general (III) en la que R_{4} es un átomo de hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd y R_{2} se definen como antes, seguido opcionalmente de la liberación del radical hidroxi, o llegado el caso, de la reducción del radical nitrofenilo para obtener un derivado para el que R_{1} es un radical aminofenilo, u opcionalmente seguido de la acción de una amina de fórmula general HNR'R'' en el derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para la que R_{1} es halógenometilo, para obtener el derivado correspondiente para el que R_{1} es un radical -CH_{2}NR'R'', o seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado de fórmula general (I) para la que R_{1} es hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es un radical formilo, y después, llegado el caso, carboxi, y después, llegado el caso, alquiloxicarbonilo o -CONR'R'', y/u opcionalmente de la mono-N-desmetilación del derivado de fórmula general (I) para el que Rd es un radical dimetilamino o un derivado para el que Rd es metilamino, y después opcionalmente seguido de la transformación en una sal, cuando existan.

De forma no limitante, el anión X^{-} representa ventajosamente un anión halogenuro (por ejemplo, bromuro, cloruro o yoduro).

La reacción se lleva a cabo, en general, en presencia de una sal de amonio (por ejemplo, acetato de amonio), en un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o una cetona (por ejemplo, acetona), a una temperatura comprendida entre 40ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Cuando el radical R_{1} contiene un sustituyente hidroxi, es preferible proteger previamente este radical según métodos que no alteren al resto de la molécula. La protección y desprotección del radical hidroxi se lleva a cabo según los métodos habituales. Por ejemplo, la protección se lleva a cabo con un radical acetilo o con cualquier otro grupo protector de hidroxi cuya forma de poner y eliminar son mencionadas, por ejemplo, por T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), o por Mc Omie. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Cuando se quiere obtener un producto para el que R_{1} es aminofenilo, preferiblemente se prepara el derivado de nitrofenilo correspondientes, y después se realiza la reducción del radical nitro del derivado obtenido. En particular, se puede trabajar por reducción en medio ácido (ácido clorhídrico) en presencia de hierro.

Cuando se quiere obtener el derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{1} es un radical -CH_{2}
NR'R'', se hace reaccionar una amina HNR'R'' con el correspondiente derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{1} es halógenometilo, trabajando en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina) o de un exceso de amina, en un disolvente orgánico tal como un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano), un alcohol (por ejemplo, metanol), un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre 40ºC y la temperatura de reflujo del medio de reacción.

La mono-desmetilación del derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que Rd es dimetilamino, se puede llevar a cabo según el método descrito en la solicitud de patente EP 821697. La transformación del radical R_{1} = hidroximetilo en el radical formilo se puede llevar a cabo por acción del óxido de selenio de forma análoga a J. Korean Chem. Soc., 38(7), 537-8 (1994).

La transformación del radical R_{1} = carboxi en un radical carbamoilo de estructura -CO-NR'R'' se lleva a cabo según métodos habituales que no alteren el resto de la molécula. En particular, se hace reaccionar la amina correspondiente con el ácido en presencia de un agente de condensación según los métodos clásicos de la química de péptidos: M. Bodanszki, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg -New York - Tokyo (1984).

Según la invención, los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) para los que Y es un átomo de nitrógeno, se pueden preparar por acción de una sal de una amidina o de un derivado de isourea o de isotiourea de fórmula general:

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en la que R_{1} se define como para la fórmula general (I), salvo que no representa un radical XRº para el que X es sulfonilo o sulfinilo, o un radical NR'R'' distinto de amino, en un derivado de estreptogramina de fórmula general (III) para el que R_{4} es dialquilamino, y después para obtener un derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{1} es un radical XRº para el que X es sulfonilo o sulfinilo, oxidación del correspondiente derivado para el que X es un átomo de azufre, y después para obtener el derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{1} es un radical NR'R'', sustitución del derivado de sulfonilo obtenido por acción de la correspondiente amina HNR'R'' y/u opcionalmente para obtener un derivado para el que Rd es metilamino, desmetilación del derivado de fórmula general (I) para el que Rd es un radical dimetilamino, y después opcionalmente transformación en una sal, cuando existan.

La reacción del derivado de fórmula general (V) se lleva a cabo en general en un disolvente orgánico como una amida (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida) o un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), en presencia de una base como, en particular, una amina terciaria (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina) o un bicarbonato alcalino (por ejemplo, bicarbonato de sodio o potasio), a una temperatura comprendida entre 50 y 100ºC. La reacción se pone en práctica ventajosamente mediante el clorhidrato, el sulfato o el hidrógenosulfato del derivado de fórmula general (V).

La oxidación al derivado de sulfinilo o sulfonilo se lleva a cabo por tratamiento con 1 ó 2 equivalentes respectivamente de Oxone\registrado en medio ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico de 0,1 a 2 N, preferiblemente de 0,5 a 1 N), a una temperatura comprendida entre -60 y 60ºC, en un disolvente tal como un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, i-propanol). Según el producto preparado, opcionalmente puede ser necesario después de la operación de oxidación hacer un tratamiento de reducción de los N-óxidos por cualquier método conocido y específico, que no altere el resto de la molécula. En particular, se puede trabajar por calentamiento en presencia de hiero en ácido acético, o por tratamiento con bisulfito sódico.

La posterior operación de sustitución con una amina se puede llevar a cabo por acción de la correspondiente amina de fórmula HNR'R'', en exceso o en presencia de una base tal como por ejemplo un bicarbonato alcalino (por ejemplo, bicarbonato de sodio o potasio), trabajando a una temperatura entre 20 y 100ºC, en un disolvente orgánico como una amida (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida) o un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo).

La mono-N-desmetilación del derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que Rd es dimetilamino, se puede llevar a cabo según el método descrito en la solicitud de patente EP 821697.

La transformación del radical R_{1} = hidroximetilo en un radical formilo se puede llevar a cabo por acción del óxido de selenio de forma análoga al método de J. Korean Chem. Soc., 38(7), 537-8 (1994).

Según la invención, los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) para los que Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo aromático, fenilo, fenilo sustituido, halógenometilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alquiltiometilo, alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonil-metilo, o -(CH_{2})_{n}
NR'R'', o cuando R_{3} es un átomo de hidrógeno, para los que R_{1} es formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo o -CONR'R'' como se ha definido previamente, y R_{2} es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar también por acción de la formil-enamina de fórmula general:

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en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo aromático, fenilo, fenilo sustituido, hidroximetilo, alquiloximetilo, alquiltiometilo, o -(CH_{2})_{n}NR'R'' y R_{3} se define como previamente, salvo que no representa carboxi, en un derivado de estreptogramina de fórmula general:

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en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como antes, seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado para el que R_{3} es amida o éster en un derivado para el que R_{3} es carboxi y/o seguido, llegado el caso, de la oxidación del derivado para el que R_{1} es alquiltiometilo en un derivado para el que R_{1} es alquilsulfinilmetilo o alquilsulfonil-metilo, o seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado para el que R_{1} es un radical hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es halógenometilo, y después, llegado el caso, transformación del derivado para el que R_{1} es halógenometilo en un derivado para el que R_{1} es -CH_{2}NR'R'', o seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado de fórmula general (I) para el que R_{1} es hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es un radical formilo, y después, llegado el caso, carboxi, alquiloxicarbonilo y/o -CONR'R'', y/u opcionalmente de la mono-N-desmetilación del derivado de fórmula general (I) para el que Rd es un radical dimetilamino en un derivado para el que Rd es metilamino, y después seguido opcionalmente de la transformación en una sal, cuando existan.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico como un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en presencia de un donador de amoniaco, por ejemplo, acetato amónico.

La oxidación del radical alquiltiometilo en un radical alquilsulfinilmetilo o alquilsulfonilmetilo se lleva a cabo en las condiciones descritas previamente, por tratamiento con Oxone\registrado.

La obtención de un derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{1} es halógenometilo a partir de un derivado para el que R_{1} es hidroximetilo se lleva a cabo según métodos habituales. En particular, por acción de un agente de halogenación, como por ejemplo cloruro de tionilo.

La reacción de una amina HNR'R'' con el derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{1} es halógenometilo, se lleva a cabo como se ha descrito previamente.

La transformación del radical R_{1} = carboxi en un radical carbamoilo de estructura -CO-NR'R'' se lleva a cabo según métodos habituales que no alteren el resto de la molécula. En particular, se hace reaccionar la amina correspondiente con el ácido en presencia de un agente de condensación según los métodos clásicos de la química de péptidos: M. Bodanszki, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg -New York - Tokyo (1984). La transformación directa del radical R_{1} = formilo en un radical carbamoilo, se puede llevar a cabo como se describe en los ejemplos.

La mono-N-desmetilación del derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que Rd es dimetilamino se puede llevar a cabo según el método descrito en la solicitud de patente EP 821697.

Los enamino-ésteres de fórmula general (II) o son comerciales o se pueden preparar según o de forma análoga a los métodos descritos en Tetrahedron Letters 38(3), 443-6 (1997) y el documento FR 2216270.

Los derivados de metilen-5\delta-pristinamicina de fórmula general (III) para los que Ra es un radical metilo, o para los que Ra es un radical etilo, pero Rb, Rc y Rd no tienen simultáneamente las definiciones: ''Rb y Rc representan hidrógeno y Rd representa hidrógeno o dimetilamino'', se pueden preparar a partir de la pristinamicina IC, de la virginiamicina S4, de la vernamicina B\delta, de la pristinimacina IB, o a partir de sus derivados o análogos de fórmula general (VII) en la que Ra se define como antes y los sustituyentes Rb, Rc y Rc se definen como en la fórmula general (I) en 1), excepto que no representan simultáneamente Rb = Rc = hidrógeno y Rd = hidrógeno o dimetilamino, cuando Ra es etilo, o se definen como para la fórmula general (I) en 2) a 7), trabajando de forma análoga a los métodos descritos en las solicitudes europeas EP 133097 o EP 133098, o de forma análoga a los métodos descritos a continuación en los ejemplos.

Las sales de piridinio de fórmula general (IV) se preparan según o de forma análoga al método descrito por F. Kröhnke, Synthesis, (1976) 1-24, o según o de forma análoga a los métodos descritos a continuación en los ejemplos.

Las amidinas de fórmula (V) son comerciales o se preparan según o de forma análoga al método descrito por S. Patai, The Chemistry of amidines and Imidates, Interscience Publication, J. Wiley & Sons, Chap. 7, p. 283 (1975).

Las formil-enaminas de fórmula general (VI) se pueden preparar de forma análoga a los métodos descritos en J. Chem. Soc. Perkin trans I, 9, 2103 (1984).

Los productos de fórmula general (VII) para los que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 1), son estreptograminas naturales del grupo B.

La preparación y separación de los componentes naturales de las estreptograminas del grupo B se lleva a cabo por fermentación y aislamiento de los constituyentes a partir del mosto de fermentación según o de forma análoga al método descrito por J. Preud'homme y col., Bull. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585 (1968) o según Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955).

En Streptogramine als Modelsysteme für den Kationentransport durch Membranen. Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Matematisch-Naturwissenschaftlichen Facultät der Georg-August Universität zu Göttingen. Göttingen 1979, en Antibiotics III, 521 (1975) y en Antibiotics of the virginiamycin family, Inhibitors which contain sinergistic components. C. Cocito. Microbiological Reviews, 145-98 (1979), también se describen los componentes del grupo B de las estreptograminas.

Alternativamente, la preparación de los componentes naturales del grupo B se puede llevar a cabo por fermentación específica, como se describe en la solicitud de patente FR 2689518.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (VII) para los que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 3), se preparan como se describe en la solicitud europea EP 772630.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (VII) para los que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 4) a 7), se preparan como se describe en la solicitud europea EP 770132.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (VII) para los que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 5) y Rd es alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, se pueden preparar por oxidación del correspondiente producto para el que Rd es alquiltio.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (VII) para los que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 2), se pueden preparar a partir de la pristinimacina IB (Ra = etilo) o de la vernamicina B\delta (Ra = metilo) o de un derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que Ra, Rb y Rc se definen como en 3) y Rd es -NHCH_{3}, por acción de un derivado halogenado de fórmula general:

\vskip1.000000\baselineskip

(VIII)R''' -- X

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R''' se define como para la fórmula general (I) en 2) y X es un átomo de yodo, bromo o cloro, seguido, llegado el caso, de la cloración o bromación del producto obtenido, cuando se quiere obtener un derivado para el que Rc es un átomo de cloro o bromo, después de partir de la pristinimacina IB o de la vernamicina B\delta.

En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como una amida (por ejemplo, dimetilformamida), en un disolvente clorado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano), una mezcla de alcohol (por ejemplo, metanol, etanol)/disolvente clorado, un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), en dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC, opcionalmente en presencia de yoduro sódico o de un bicarbonato alcalino (sodio o potasio). Preferiblemente se trabaja en atmósfera de nitrógeno. Se entiende que cuando el radical R''' contiene un radical amino, es preferible proteger este radical previamente a la reacción. La protección y desprotección se llevan a cabo según los métodos indicados en las referencias citadas previamente.

Llegado el caso, la halogenación se lleva a cabo de forma ventajosa con una N-halógenosuccinimida, en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo) o un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo), a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC.

Según otra alternativa, los derivados de estreptogramina de fórmula general (VII) para los que Ra y Rb se definen como para la fórmula general (I), Rc es un átomo de hidrógeno y Rd es un radical cianometil-metil-amino o alquiloxicarbonilmetil-metil-amino, se pueden preparar a partir de la pristinamicina IA (Ra = etilo) o de la pristinamicina IC (Ra = metilo), por acción de un derivado halogenado de fórmula general (VIII) en la que R''' representa cianometilo o alquiloxicarbonilmetilo.

En general la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como una amida (por ejemplo, dimetilformamida) a una temperatura comprendida entre 70 y 100ºC. Preferiblemente se trabaja en atmósfera de nitrógeno.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (III) para los que Ra es un radical metilo y Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) o en los que Ra es un radical etilo y Rb, Rc y Rd se definen como en la fórmula general (I) en 2) a 7), así como los derivados de estreptogramina de fórmula general (VII) para los que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 2), excepto que R''' no representa etilo si Rb y Rc son hidrógeno, son productos nuevos.

El conjunto de estos productos intermedios nuevos se puede representar por la fórmula general:

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en la que Ra es un radical metilo y Rb, Rc y Rd se definen como en la fórmula general (I) o Ra es un radical etilo y Rb, Rc y Rd se definen como en la fórmula general (I) en 2) a 7) y R_{5} representa un radical metileno disustituido de estructura 10 para el que R_{2} y R_{4} se definen como antes, o en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la fórmula general (I) en 2), excepto que R''' no representa etilo si Rb y Rc son hidrógeno, y R_{5} es un átomo de hidrógeno.

Se entiende que los productos de fórmula general (IX) también están dentro del alcance de la presente invención.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) o (IX) se pueden purificar, llegado el caso, por métodos físicos tales como cristalización o cromatografía.

Algunos de los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) se pueden transformar en sales de adición con ácidos, por métodos conocidos. Se entiende que estas sales, cuando existan, también están dentro del alcance de la presente invención.

Como ejemplos de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar las sales formadas con ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) o con ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos, p-toluenosulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o canforsulfonatos, o con otros derivados de sustitución de estos compuestos.

Los derivados que llevan un sustituyente carboxi se pueden transformar en sales metálicas o en sales de adición con bases nitrogenadas según métodos conocidos. Estas sales se pueden obtener por acción de una base metálica (por ejemplo, alcalina o alcalinotérrea), amoniaco o una amina, en un producto según la invención, en un disolvente adecuado tal como un alcohol, un éter o agua, o por reacción de intercambio con una sal de un ácido orgánico. La sal formada precipita después de concentración opcional de la solución, se separa por filtración, decantación o liofilización. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se pueden citar las sales con los metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con los metales alcalinotérreos (magnesio, calcio), la sal de amonio, las sales de bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, N,N-dimetiletanolamina, bencilamina, diciclohexilamina, N-bencil-\beta-fenetilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, difenilendiamina, bencidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibencilamina).

Los derivados de estreptogramina según la presente invención presentan propiedades antibacterianas y propiedades sinérgicas de la actividad antibacteriana de los derivados de estreptogramina del grupo A. Son particularmente interesantes debido a su actividad solos o asociados a componentes del grupo A de las estreptograminas y sobre todo debido a su actividad a la vez por vía oral y parenteral, lo cual abre la vía a un tratamiento de relevo ambulatorio sin modificar la naturaleza del medicamento.

Cuando se asocian con un componente o un derivado del grupo A de las estreptograminas, estos últimos se pueden elegir en particular según se quiera obtener una forma administrable por vía oral o parenteral, de los componentes naturales: pristinamicina IIA, pristinamicina IIB, pristinamicina IIC, pristinamicina IID, pristinamicina IIE, pristinamicina IIF, pristinamicina IIG, o entre los derivados de semisíntesis tal como los descritos en las patentes o solicitudes de patente US 4590004 y EP 191662, o también entre los derivados semisintéticos de fórmula general:

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en la que R_{1} es un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propargilo, bencilo, o -OR''', en el que R''' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propargilo o bencilo, o -NR_{3}R_{4}, en el que R_{3} y R_{4} pueden representar un radical metilo, o pueden formar junto al átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 miembros saturado o insaturado que además pude contener otro heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre, R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo, y el enlace \quimic representa un enlace sencillo o un enlace doble, así como sus sales.

Se entiende que las asociaciones de los derivados según la invención y las estreptograminas del grupo A también están dentro del alcance de la presente invención.

Se ha mostrado que los productos de fórmula general (I) según la invención asociados a la pristinamicina IIB, in vitro, son activos en concentraciones comprendidas entre 0,25 y 16 mg/l frente a Staphylococcus aureus 209P. Se ha mostrado que in vivo, frente a las infecciones experimentales de ratón de Staphylococcus aureus IP 8203, los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) son activos con dosis comprendidas entre 15 y 150 mg/kg, por vía oral, asociados con pristinamicina IIB, y entre 5 y 150 mg/kg por vía subcutánea, asociados a la dalfopristina (CD_{50}). [asociaciones 30/70].

Finalmente, los productos según la invención son particularmente interesantes debido a la pequeña toxicidad observada en el modelo de septicemia de Staphylococcus aureus IP 8203 en el ratón. Se ha puesto de manifiesto que el conjunto de los productos, en una asociación 30/70 con un componente del grupo A, no son tóxicos, excepto algunos de ellos para los que se ha observado una mortalidad muy pequeña con la dosis máxima administrada de 300 mg/kg por vía oral o subcutánea, en 2 administraciones en un intervalo de 5 horas.

Algunos de los productos intermedios definidos por la fórmula general (IX) también presentan propiedades antibacterianas, en particular, el subgrupo de derivados de estreptogramina de fórmula general (VII). Se ha mostrado que in vivo, frente a las infecciones experimentales de Staphylococcus aureus IP 8203 en el ratón, son activos por vía oral asociados a la pristinamicina IIB (asociaciones 30/70) con dosis comprendidas entre 25 y 150 mg/kg.

Tienen un interés particular los productos de fórmula general (I) para los que

Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,

R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales amino, alquilamino o dialquilamino, o un radical -NR'R'', en el que R' y R'' iguales o diferentes pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo de 1 a 3 carbonos, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo,

o cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} también puede ser halógenometilo, hidroximetilo, alquiltiometilo cuya parte de alquilo está opcionalmente sustituida con NR'R'', alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, aciloximetilo, ciclopropilaminometilo o -(CH_{2})_{n}NR'R'', siendo n un número entero de 1 a 4 y R' y R'' se definen como antes, o si R_{3} es un átomo de hidrógeno, R_{1} puede ser también formilo o -CONR'R'' para el que R' y R'' se definen como antes,

o cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1} también puede ser un radical -XRº para el que X es un átomo de oxígeno o azufre, un radical sulfinilo o sulfonilo, o un radical NH y Rº es un radical alquilo de 1 a 8 carbonos, heterociclilmetilo de 3 a 8 miembros, cuya parte de heterociclilo está unida al radical metilo por un átomo de carbono, o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' para el cual R' y R'' se definen como antes y n es un número entero de 2 a 4,

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 carbonos,

R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical carboxi o alquiloxicarbonilo,

Ra es un radical metilo o etilo, y

Rb, Rc y Rd tienen las siguientes definiciones:

\bullet: Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,

\bullet: Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3}- o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o bromo.

Y entre estos productos, son preferidos de forma más particular los productos de fórmula general (I) en los que

Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,

R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 3 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, fenilo, fenilo sustituido con un radical amino,

o cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} también puede ser aciloximetilo,

o cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1} también puede ser un radical -XRº para el que X es un átomo de oxígeno o azufre o un radical NH y Rº es un radical alquilo de 1 a 4 carbonos, o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' para el cual R' y R'' son iguales o diferentes y pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo de 1 a 3 carbonos, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo, y n es un número entero de 2 a 4.

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 carbonos,

R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquiloxicarbonilo,

Ra es un radical metilo o etilo, y

Rb, Rc y Rd tienen las siguientes definiciones:

\bullet: Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3}- o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro.

Y muy en particular los siguientes productos:

- 2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE;

- 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE;

- pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE;

- 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE;

- 4\varepsilon-cloro-2''-(etil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)-(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE.

Los derivados de estreptogramina de fórmula general (\alpha) se preparan a partir de los componentes de la pristinamicina natural de fórmula general:

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en la que R_{2} se define como para la fórmula general (\alpha), por acción de una amina de fórmula general:

(\gamma)H_{2}NR''

en la que R'' se define como para la fórmula general (\alpha), seguido de la acción de un agente reductor de la enamina (o la oxima) intermedia obtenida, y cuando se quiere obtener un derivado de estreptogramina de fórmula general (\alpha) para el que R' es un radical metilo, le sigue una segunda aminación reductora, por acción de formaldehído o un derivado que genere formaldehído in situ, y la reducción de la enamina intermedia.

La acción de la amina se lleva a cabo en un disolvente orgánico como un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol), un disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), piridina, a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, y opcionalmente en presencia de un agente de deshidratación, como por ejemplo, sulfato magnésico, sulfato sódico o tamices moleculares. Preferiblemente se trabaja en atmósfera inerte (por ejemplo, argón). También se puede hacer reaccionar la sal de la amina.

Preferiblemente, para preparar los derivados en los que el enlace \quimic representa un enlace doble, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico (por ejemplo ácido acético), y en este caso no es necesario la adición de un agente de deshidratación.

Cuando se prepara un derivado de estreptogramina de fórmula general (\alpha) para el que R'' es un radical -OR''', se puede aislar la oxima intermedia de fórmula general:

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en la que R_{2} y R''' se definen como para la fórmula general (\alpha), y después reducir este producto a un derivado de fórmula general (\alpha) para el que R' es un átomo de hidrógeno, y opcionalmente llevarlo a la posterior operación de aminación reductora.

La reducción se lleva a cabo por acción de un agente reductor, por ejemplo un borohidruro alcalino (por ejemplo, cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de sodio) en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético) en un disolvente orgánico tal como el citado antes para la reacción de aminación. Llegado el caso, la posterior operación de aminación reductora destinada a obtener la amina disutituida, se lleva a cabo en condiciones análogas.

Los siguientes ejemplos dados de forma no limitante, ilustran la presente invención.

A continuación, los ejemplos A a AF ilustran la preparación de productos intermedios, en particular de productos de fórmula general (IX). Los ejemplos 1 a 33 ilustran los derivados de estreptogramina de fórmula general (I) según la invención.

En los siguientes ejemplos, los espectros de RMN se han estudiado en deuterocloroformo, la nomenclatura usada es la de J.O. Anteunis y col., Eur. Biochem., 58, 259 (1975) y en particular:

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Las cromatografías en columna, excepto que se diga lo contrario, se han realizado a presión atmosférica usando una sílice de 0,063-0,02 mm. En algunos casos concretos, las purificaciones se hacen por cromatografía ultrarrápida usando una sílice de 0,04-0,063 mm, o por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en sílice funcionalizada C_{8} o C_{18}.

Preparación de los derivados de fórmula general (I) Ejemplo 1

En un matraz de tres bocas que contiene 20 cm^{3} de metanol, se introducen 2 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} y 0,26 g (2,3 mmol) de 3-amino-crotonato de metilo. La mezcla se mantiene 6 horas a reflujo y después se vuelven a añadir 0,1 g adicionales de 3-amino-crotonato de metilo y se continúa el reflujo 1 hora. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,4 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía en 30 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] para dar un sólido que se solidifica en 60 cm^{3} de una mezcla de éter-éter de petróleo, se filtra y después se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa). Así se obtienen 0,96 g de 3''-metoxicarbonil-2''-metilpirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 195ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,50 (dd, J = 16,5 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,50 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,77 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,85 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,94 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,11 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\varepsilon); 3,90 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,95 (s, 3H: COOCH_{3}); 4,61 (dd, J = 7 y 4,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,40 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,45 (mt, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,89 (s, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,95 (s ancho, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (s, 1H: OH).

Ejemplo 2

En un matraz de tres bocas que contiene 200 cm^{3} de etanol, se introducen 20,8 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A}, 3,94 g de clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de etilo y 3,3 cm^{3} de trietilamina. La mezcla se mantiene 3 horas a reflujo. Después de enfriar, se filtra el precipitado formado, se recoge en 100 cm^{3} de agua, después se ajusta el pH a 8 mediante una solución de bicarbonato sódico, y después el producto se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fase orgánicas, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 22 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía en 500 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 97,5/2,5 en volumen] para dar un sólido que se disuelve en 20 cm^{3} de diclorometano y después se precipita por adición de 60 cm^{3} de éter isopropílico. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 1,35 g de 3''-etoxicarbonil-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 190ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,30 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,26 (d, J = 7Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,35 (t, J = 7Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 1,53 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,61 y 1,70 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de 2,75 a 2,95 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,84 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,90 (dd, J = 13 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}) 3,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,74 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,30 (mt, 2H: COOCH_{2} del etilo); 4,55 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,86 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,28 (2 d, respectivamente J = 6 Hz y J = 17Hz, 1H cada uno: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,83 (dq, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); de 6,00 a 6,50 (mf extendido, 2H: ArNH_{2}); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,40 (mt, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,78 (s, 1H: H aromático en g del N); 7,89 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,61 (mf, 1H: OH).

El clorhidrato de 3,3-diaminoacrilato de etilo se puede preparar de acuerdo con H. Meyer y col., Liebigs Ann. Chem., 1895-1908 (1977).

Ejemplo 3

Trabajando como en ejemplo 1 pero a partir de 50 cm^{3} de metanol, 3 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} y 0,65 g de 3-amino-crotonato de bencilo y calentando a reflujo 36 horas, después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y añadir 50 cm^{3} de agua destilada se obtiene un precipitado que se filtra sobre vidrio sinterizado y después se lava sucesivamente con 50 cm^{3} de agua destilada y 25 cm^{3} de éter isopropílico. El sólido obtenido se disuelve en caliente en 25 cm^{3} de metanol y después de enfriar, los cristales formados se filtran, se lavan con 10 cm^{3} de metanol, se secan a 40ºC (90 Pa) para dar 1,2 g de 3''-benciloxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 250ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,10 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,50 (dd, J = 17 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,75 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,78 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,85 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,10 (d, J = 17Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,62 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,15 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,37 (s, 2H: COOCH_{2}Ar); 5,40 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4); de 7,20 a 7,50 (mt: los 12H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H_{4} - al H_{5} y a los H aromáticos del benciloxicarbonilo); 7,92 (s, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,95 (mt, 1H: H_{6}); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

En un matraz de tres bocas que contiene 50 cm^{3} de metanol, se introducen con corriente de nitrógeno 1,95 g de 3''-benciloxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE y después 1,6 g de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón y 2 cm^{3} de 1,4-ciclohexadieno. La mezcla se calienta a 60ºC durante 30 minutos y después se enfría a temperatura ambiente. El catalizador se filtra sobre papel de filtro Whatman y el filtrado se concentra a 45ºC a presión reducida (2,7 kPa) de forma que se obtenga un volumen final de 5 cm^{3}. Después se añaden 100 cm^{3} de éter isopropílico y el precipitado formado se filtra, se lava con 25 cm^{3} de éter isopropílico y después se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 0,95 g de 3''-carboxi-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido de color crema que funde a 234ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,39 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,60 (mt, 1H el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,71 y 1,80 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\beta); 2,67 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,78 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,92 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,05 (d muy ancho, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,48 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\varepsilon); 4,01 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (mt, 1H: CH en 3\alpha); 4,88 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,94 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (mt, 1H: CH en 4\alpha); 5,40 (mf, 1H: CH en 5\alpha); 5,43 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,13 (d ancho, 1H: CONH en 2); de 7,20 a 7,45 (mt: los 7H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H_{4} y al H_{5}); 7,79 (s ancho, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,92 (s ancho, 1H: H_{6}); 8,34 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,61 (s, 1H: OH).

El 3-aminocrotonato de bencilo se puede preparar como describe J. Daxoll, J. Chem. Soc., 3802-3808 (1953).

Ejemplo 4

Trabajando como en el ejemplo 1 pero a partir de 150 cm^{3} de metanol, 20 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{B} y 0,26 g de 3-amino-crotonato de metilo y después de 6 horas a reflujo, se obtienen 20 g de un producto amarillo que se purifica con dos cromatografías sucesivas en 1 kg y 200 g respectivamente de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 98/2 en volumen], para dar después de secar a 40ºC, a presión reducida (90 Pa), 13,4 g de 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)-(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 208ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a 1,80 (mt: los 3H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 1,57 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,67 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,76 (s, 6H ArNCH_{3}); 2,91 (dd, J = 13 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,13 (d, J = 16Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,92 (s, 3H: COOCH_{3}); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,18 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,52 (d ancho, 1H: CONH en 2); 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7, 35 (mt: los H aromáticos en 6\alpha); 7,42 (mt, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,88 (s, 1H: H aromático en y del N); 7,92 (mt, 1H: H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,62 (s, 1H: OH).

Ejemplo 5

En un matraz de tres bocas que contiene 100 cm^{3} de metanol, se introducen 3,4 g de 5\delta-metilen-pristinamicina IA, 1 g de bromuro de 3,3-dimetil-2-oxo-1-butil-piridinio y después 3 g de acetato de amonio. La mezcla se mantiene 3 horas a reflujo y después se concentra a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). Después se añaden 100 cm^{3} de agua destilada y después la mezcla se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se decantan, se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,6 g de un sólido naranja que se purifica mediante dos cromatografías sucesivas en 40 g de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen) para dar un producto que se recoge en 60 cm^{3} de una mezcla de éter-éter de petróleo. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 0,64 g de 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE, en forma de un sólido de color crema que funde a 196ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,32 (s, 9H: ArC(CH_{3})_{3}); 1,60 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,66 y 1,75 (2 mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,98 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,02 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,01 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,40 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); de 5,35 a 5,50 (mt, 3H: CH en 4\alpha - el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon y CH en 5\alpha); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,43 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,75 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,25 a 7,45 (mt: los 8H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \gamma del N - al H_{4} y al H_{5}); 7,87 (mt, 1H: H_{6}); 8,49 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,70 (s, 1H: OH).

El bromuro de 3,3-dimetil-2-oxo-1-butil-piridinio se puede preparar como describe F. Kroencke, Chem. Ber., 69, 921-923 (1936).

Ejemplo 6

En un matraz de tres bocas que contiene 2 litros de acetona, se introducen 404 g de 5\delta-metilen-pristinamicina IA, 78,8 g de cloruro de 1-acetonil-piridinio y después 354 g de acetato amónico. La mezcla se mantiene 1 hora a reflujo y después se concentra a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). Después se añaden 10 litros de agua destilada, después la mezcla se extrae con 500 cm^{3} de diclorometano y después con 3 litros de acetato de etilo. Las fases orgánicas se decantan, se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 205 g de un sólido naranja que se purifica por cromatografía en 1 kg de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98/2 en volumen) para dar 64,7 g de un producto que se recoge en 60 cm^{3} de óxido de diisopropilo y después se recristaliza 2 veces en 100 cm^{3} de metanol. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 23,3 g de un producto que es la 2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 253ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,69 (dd, J = 16 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,48 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,15 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,92 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,23 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (respectivamente d y d ancho, J = 17 Hz y J = 5,5 Hz, 1H cada uno: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon y CH en 5\alpha); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,41 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,92 (mt, 1H: H_{6}); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

El cloruro de 1-acetonilpiridinio se puede preparar según H. Dreser, Arch. Pharm., 232, 183 (1894).

Ejemplo 7

Trabajando como en el ejemplo 6 pero a partir de 50 g de 5\delta-metilen-pristinamicina IA en 1 litro de acetona, 13,7 g de bromuro de 1-(2-oxo-butil)-piridinio, 44 g de acetato de amonio y calentamiento 1 hora a reflujo, y después de añadir 2,6 g de bromuro de 1-(2-oxo-butil)-piridinio y una hora adicional de calentamiento a reflujo, se obtienen después de purificación por cromatografía en 200 g de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volumen) 19,5 g de un producto que se puede purificar por cristalización de la siguiente forma. Se disuelven 8 g de este sólido en caliente en una mezcla de 30 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de agua destilada. Después de enfriar, los cristales obtenidos se recogen para dar 3,9 g de un sólido que se recristaliza en condiciones análogas. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 1,7 g de 2''-etil-pirido [2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde a 263ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,53 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,76 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H: ArCH_{2} del etilo); 2,82 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,94 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,57 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,75 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,84 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,21 (dd, J = 9 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,38 (d, J = 17 Hz, 1H el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,39 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,85 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,32 (d, J = 8 Hz, 2H H aromáticos en 4\varepsilon); 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H H aromáticos en 4\delta); 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,25 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,33 (mt, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,85 (mt, 1H: H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,62 (s, 1H: OH).

El bromuro de 1-(2-oxo-butil)-piridinio se puede preparar de forma análoga al yoduro de 1-(2-oxo-butil)-piridinio como describen R.P. Soni, J. P. Saxena, J. Indian Chem. Soc., 58, 885-887 (1981).

En un matraz de tres bocas que contiene 150 cm^{3} de etanol se introducen 15 g de 1-bromo-2-butanona y 40 cm^{3} de piridina y la mezcla se calienta 2 horas a reflujo. Después de concentrar a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se recoge en 100 cm^{3} de éter etílico. Después de filtrar y lavar 2 veces con 70 cm^{3} de éter dietílico, el precipitado se seca para dar 22 g de un sólido amarillo que funde a 181ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d_{6}, \delta en ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H CH_{3} del etilo); 2,70 (q, J = 7 Hz, 2H: COCH_{2} del etilo); 5,83 (s, 2H NCH_{2}CO); 8,25 (dd, J = 8 y 5 Hz, 2H: H aromáticos en \beta de la piridina); 8,69 (t, J = 8 Hz, 2H: H aromático en \gamma de la piridina); 8,91 (d, J = 5 Hz, 2H: H aromáticos en \alpha de la piridina).

Ejemplo 8

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 9,8 g de 5\delta-metilen-pristinamicina IA en 500 cm^{3} de metanol, 2,7 g de bromuro de 1-ciclopropilcarbonilmetil-piridinio, 8,6 g de acetato de amonio y calentamiento 40 minutos a reflujo, (eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volumen) se obtienen 1,1 g de producto que se puede recristalizar en 11 cm^{3} de metanol hirviendo. Después de enfriar, los cristales obtenidos se filtran y se aclaran con 5 cm^{3} de metanol para dar 0,47 g de 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de cristales blancos que funden a
198ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 0,80 a 1,00 (mt, 4H: los 2 CH_{2} del ciclopropilo); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,68 (dd, J = 16 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,96 (mt, 1H: ArCH del ciclopropilo); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,96 (dd, J = 13 y 6Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,10 (d, J = 16Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,90 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,23 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha);5,36 (d ancho, J =6,5 Hz, 1H CH en 5\alpha); 5,38 (d, J = 17Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); de 6, 75 a 6,90 (mt, 3H: H aromáticos en 4\delta y H aromático en \beta del N); 7,08 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); de 7,20 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,40 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,91 (mt, 1H: H_{6}); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

El bromuro de 1-ciclopropilcarbonilmetil-piridinio se puede preparar de la siguiente manera: En un matraz de tres bocas que contiene 40 cm^{3} de etanol se introducen 2,4 g de 1-bromometilciclopropilcetona y 5,8 cm^{3} de piridina y después la mezcla se calienta a reflujo 2 horas. Después de concentrar hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se recoge en 30 cm^{3} dos veces de éter dietílico. Después de filtrar y lavar con éter dietílico, el precipitado se seca a presión reducida (90 Pa) para dar 3,4 g de bromuro de 1-ciclopropilcarbonilmetil-piridinio en forma de un sólido de color crema que funde a 160ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d_{6}, \delta en ppm): 1,08 y 1,16 (2 mt, 2H cada uno: los 2 CH_{2} del ciclopropano); 2,34 (mt, 1H: COCH del ciclopropano); 6,06 (s, 2H: NCH_{2}CO); 8,24 (dd, J = 8 y 5 Hz, 2H: H aromáticos en \beta de la piridina); 8,70 (t, J = 8 Hz, 2H: H aromático en \gamma de la piridina); 8,96 (d, J = 5 Hz, 2H: H aromáticos en \alpha de la piridina).

La bromometilciclopropilcetona se puede preparar según V.K. Jinaraj y col., Ind. J. Chem., Sect. B, 22, 841-45 (1983).

Ejemplo 9

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 10 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 300 cm^{3} de metanol, 2,2 g de bromuro de 1-cianometil-piridinio, 8,5 g de acetato de amonio y calentamiento 3 horas a reflujo, después de purificar por cromatografía en 70 g de sílice (eluyente: diclorometano/ metanol 90/10 en volumen) se obtiene un producto que se purifica 3 veces por el mismo método cambiando el tipo de eluyente (diclorometano/metanol 95/5, después diclorometano/metanol 97/3 y después diclorometano/metanol 95/5) para dar 0,16 g de 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde a 222ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del _{CH2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,45 a 1,80 (mt, los 4H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a 1H del CH_{2} en 5\beta y al CH_{2} en 2\beta); 2,01 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de 2,80 a 3,00 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,89 (s, 6H ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10 a 3,25 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,80 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,27 (mf, 2H: ArNH_{2}); 4,57 (dd, J = 8,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,76 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,86 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,18 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,27 (d, J= 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,32 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,86 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,30 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático \beta del N) 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); de 7,15 a 7,40 (mt: los 7H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H_{4} y al H_{5}); 7,84 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,61 (s, 1H: OH).

Ejemplo 10

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 30 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 300 cm^{3} de metanol, 7,1 g de cloruro de 1-(3-cloro-2-oxo-propil)piridinio (al 50%), 26 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 10 minutos, y después de 2 cromatografías sucesivas en 400 g de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98/2 en volumen) se obtienen 1,4 g de un producto que se purifica por HPLC en sílice C8 10 \mum (eluyente: agua:acetonitrilo: 70/30 en volumen que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Se juntan las fracciones, se elimina el acetonitrilo a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa se ajusta a pH 7 con 3 cm^{3} de agua saturada con bicarbonato de sodio. La fase acuosa se lava 2 veces con 60 cm^{3} de diclorometano. Las fase orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato sódico y después se concentran a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,4 g de un sólido amarillo que se solidifica en 60 cm^{3} de un mezcla de éter dietílico-éter de petróleo, se filtra y después se seca a presión reducida (90 Pa). Se obtienen así, 0,3 g de 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta] pristinamicina IE en forma de un sólido de color crema que funde a 194ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,63 (dd, J = 16 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,85 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (dd, J = 13 y ,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,12 (d, J = 16Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,58 (AB límite, J = 14 Hz, 2H: ArCH_{2}Cl); de 4,55 a 4,75 (mt, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,18 (dd, J = 10,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5, 40 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz: 1H: CH en 1\beta); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,25 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,42 (mt, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,89 (mt, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (s, 1H: OH).

El cloruro de 1-(3-cloro-2-oxo-propil)piridinio se puede preparar de la siguiente forma: En un matraz de tres bocas que contiene 800 cm^{3} de éter dietílico se introducen 66,9 g de cloruro de 1,3-dicloroacetona. Se añaden gota a gota 28 cm^{3} de piridina y se deja con agitación toda la noche. El precipitado obtenido se filtra, se lava 2 veces con 100 cm^{3} de éter dietílico, y después se seca a 40ºC a 90 Pa para dar 29,2 g de cloruro de 1-(3-cloro-2-oxo-propil)piridinio, en forma de sólido de color crema que funde a 92ºC y se usa como está.

Ejemplo 11

Trabajando como en el ejemplo 6, pero partiendo de 36,5 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 350 cm^{3} de metanol, 9,6 g de cloruro de 1-(3-acetoxi-2-oxo-propil)piridinio, 32,2 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 40 minutos, se obtiene un sólido que se cromatografía en 350 g de sílice (eluyente: gradiente de diclorometano/metanol 100/0 después 99/1 después 98/2 y después 96/4 en volumen) para dar 1,3 g de un sólido amarillo. Este sólido se purifica por HPLC en sílice C8 10 \mum (eluyente: agua/acetonitrilo 70/30 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40ºC, a presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 7 por adición de agua saturada con bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrae 3 veces con 200 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y concentran a 40ºC, a presión reducida (2,7 kPa), para dar 0,5 g de 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde a 190ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,50 (dd, J = 16 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,50 a 1,70 (mt: los 2H correspondientes a 1H del CH_{2} en 2\beta y el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,75 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,82 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,93 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: 1H del CH, en 4\beta); 3,11 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,48 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,91 (d, J = 17Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,94 (mf, 1H: OH); 4,61 (dd, J =8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,67 (s ancho, 2H: ArCH_{2}O); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,37 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Ejemplo 12

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 6 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 100 cm^{3} de metanol, 1,9 g de bromuro de 1-fenacil-piridinio, 5,3 g de acetato de amonio y calentamiento 30 minutos a reflujo, y después de purificación por cromatografía en 90 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] se obtiene un sólido que se recoge en 60 cm^{3} de una mezcla éter-éter de petróleo. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,8 g de 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 212ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: los 4H correspondientes a 1H del CH_{2} en 5\beta - al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro 1H del CH_{2} en 3\beta); 2,70 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,64 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,82 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,23 (dd, J = 11 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,46 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,50 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,60 (d, J = 10 Hz, 1 H: CONH en 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,25 a 7,50 (mt: los 11H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \gamma del N a los H aromáticos en para del fenilo - a los H aromáticos en meta del fenilo - a H_{4} y a H_{5}); 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,00 (mt, 3H: H_{6} y H aromáticos en orto del fenilo); 8,45 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

El bromuro de 1-fenacil-piridinio se puede preparar según F. Kroencke and H. Timmler, Chem. Ber., 69, 614 (1936).

Ejemplo 13

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 29,6 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 200 cm^{3} de metanol, 10,9 g de bromuro de 1-(4-nitrofenacil)piridinio y 26 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 40 minutos, y después de purificación por cromatografía en 500 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] se obtiene un sólido que se recoge en 60 cm^{3} de una mezcla de éter-éter de petróleo. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 16 g de 2''-(4-nitrofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido naranja que funde a 345ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH2 en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a 1,85 (mt: los 4H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a 1H del CH_{2} en 5\beta y al CH_{2} en 2\beta); 2,08 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,68 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,96 (dd, J = 13 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,61 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,99 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,64 (dd, J = 7 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,17 (dd, J = 1l, 5 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,44 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,53 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,32 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); de 7,45 a 7,55 (mt, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 7,90 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,20 y 8,31 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H cada uno: respectivamente los H aromáticos en meta del NO_{2} y los H aromáticos en orto del NO_{2}); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

En un matraz de tres bocas que contiene 90 cm^{3} de etanol y 20 cm^{3} de agua destilada, se introducen 9,1 g de 2''-(4-nitrofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE, después 50 g de hierro en polvo y 1 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado y se lleva a reflujo 30 minutos. Se elimina el material insoluble, se lava con 60 cm^{3} de etanol y después el filtrado se concentra a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge en 300 cm^{3} de agua, el pH se lleva a 8 por adición de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Después de secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar hasta sequedad a presión reducida se obtienen 11,5 g de un sólido marrón que se purifica por cromatografía en 120 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen]. El sólido obtenido se solidifica en 60 cm^{3} de una mezcla éter-éter de petróleo, se filtra y se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 1,5 g de 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE de un sólido amarillo que funde a 226ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 en 1\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: los 4H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a 1H del CH_{2} en 5\beta y al CH_{2} en 2\beta); 2,04 (mt, 1H el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,73 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,96 (dd, J = 13 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del _{CH2} en 3\delta); 3,80 (mf, 2H: NH_{2}) 3,97 (d, J = 17Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,63 (mt, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,21 (dd, J = 10 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (mt, 1H: CH en 1\beta); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,74 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del NH_{2}); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,50 (mt: los 9H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H_{4} - al H_{5} - al H aromático en \gamma del N y al H aromático en \beta del N); 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del NH_{2}); 7,98 (mf, 1H: H_{6}); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

Ejemplo 14

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 10 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 100 cm^{3} de metanol, 4 g de bromuro de 1-(4-dietilaminofenacil)piridinio y 9 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 40 minutos, y después de purificación por cromatografía en 150 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] se obtiene un sólido que se recoge en 60 cm^{3} de una mezcla éter- éter de petróleo. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 2,4 g de 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 210ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,22 (t, J = 7 Hz, 6H: los 2 CH_{3} del dietilamino); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes a 1H del CH_{2} en 5\beta y al CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,75 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,42 (mt, 4H: los 2 NCH_{2} del dietilamino); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,97 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,62 (dd, J =8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,24 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,43 (2 d, respectivamente J = 6 Hz y J = 17 Hz, 2H: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del dietilamino); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 6H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha y al H aromático en \gamma del N); de 7,40 a 7,50 (mt, 3H: H_{4} - H_{5} y H aromático en \beta del N); 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del dietilamino); 7,98 (mt, 1H: H_{6}); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).

El bromuro de 1-(4-dietilaminofenacil)piridinio se puede preparar de la siguiente forma: En un matraz de tres bocas que contiene 200 cm^{3} de tetrahidrofurano se introducen 10 g de bromuro de 4-dietilaminofenacilo y después se añaden gota a gota 15 cm^{3} de piridina. Se continua la agitación durante 90 horas y después el precipitado formado se filtra y se lava con 60 cm^{3} de éter dietílico. Después de secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 14,1 g de bromuro de 4-dietilamino-fenilpiridinio en forma de un sólido blanco que funde > 260ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,18 (t, J = 7 Hz, 6H: los 2 CH_{3} del dietilamino); 3,50 (q, J = 7 Hz, 4H: los 2 NCH_{2} del dietilamino); 6,39 (s, 2H: NCH_{2}COAr); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del dietilamino); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del dietilamino); 8,28 (dd, J = 8 y 5 Hz, 2H: H aromáticos en \beta de la piridina); 8,74 (t, J = 8 Hz, 2H: H aromático en \gamma de la piridina); 9,02 (d, J = 5 Hz, 2H: H aromáticos en \alpha de la piridina).

Ejemplo 15

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 5 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 75 cm^{3} de metanol, 2,05 g de bromhidrato de bromuro de 1-[2oxo-2-(2-piridil)etil]piridinio y 4,3 g de acetato de amonio y calentamiento 3 horas a reflujo, se obtiene un sólido que se purifica por HPLC preparativa en 400 g de sílice Kromasil\registrado C8 10 \mum [eluyente: agua/acetonitrilo 70/30 en volumen que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%]. Después de concentrar las fracciones para eliminar el acetonitrilo, la fase acuosa se neutraliza a pH 7-8 mediante una solución de bicarbonato de sodio al 10%. El precipitado obtenido tras la neutralización se filtra, se recoge en 25 cm^{3} de diclorometano seco, después la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y concentra hasta sequedad a presión reducida para dar un sólido que se recoge en 10 cm^{3} de éter isopropílico. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa) se obtienen 0,94 g de 2''-(2-piridil)-pirido [2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido de color beige 1,38 g que funde a 190ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,66 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,07 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,65 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,96 (dd, J = 13 y ,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,64 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,82 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,91 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,19 (dd, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,44 (d ancho, J = 5Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,31 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,25 a 7,40 (mt: los 6H correspondientes a los 5 H aromáticos en 6\alpha y al H_{5} de la piridina); de 7,40 a 7,55 (mt, 3H: H aromático en \gamma del N - H_{5} y H_{4}); 7,78 (t desdoblado, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H_{4} de la piridina); 8,02 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,42 (mt, 2H: H_{3} de la piridina y CONH en 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,68 (mt ancho, 1H: H_{6} de la piridina); 11,67 (s, 1H: OH).

El bromhidrato del bromuro de 1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]piridinio se puede preparar de forma análoga al método de F. Krönhke y col., Synthesis, 1-24 (1976).

En un matraz de tres bocas que contiene 50 cm^{3} de tetrahidrofurano se introducen 5 g de bromhidrato de la 2-bromoacetilpiridina y 7 cm^{3} de piridina. Se mantiene agitando 2 días a temperatura ambiente y después el precipitado formado se filtra, se lava con 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, y después se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 6,9 g de bromhidrato de 1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]piridinio en forma de un sólido de color beige que se usa como estaba.

El bromhidrato de la 2-bromoacetilpiridina se puede preparar como describen J.L. Garcia Ruano y col., Tetrahedron, 43, 4407-4416 (1987).

Ejemplo 16

En un matraz de tres bocas que contiene 75 cm^{3} de metanol se introducen 5 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A}, 2,1 g de bromhidrato de 1-[2-oxo-2-(3-piridil)etil]piridinio y 4,4 de acetato de amonio. Después de 1 hora de calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción se concentra hasta la mitad y después se vierte en 200 cm^{3} de agua destilada. El precipitado naranja que aparece se filtra para dar 3,5 g de un sólido que se purifica por cromatografía en 50 g de sílice [eluyente: diclorometano/ metanol 97/3]. Después de concentrar las fracciones, se obtiene 1 g de un sólido amarillo que se cristaliza en 30 cm^{3} de metanol. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,4 g de 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde a 265ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes al CH_{2} en 2\beta y a 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,68 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,98 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 6Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,17 (dd, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,43 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz: 1H: CH en 1\beta); 6,30 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,25 a 7, 40 (mt: los 6H correspondientes a los 5 H aromáticos en 6\alpha - al H_{5} de la piridina); de 7,40 a 7,55 (mt, 3H: H aromático en \gamma del N - H_{5} y H_{4}); 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,00 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,31 (dt, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H_{4} de la piridina); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,63 (dd, J = 5 y 1,5 Hz, 1H: H_{6} de la piridina); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 9,20 (d, J = 1,5 Hz, 1 H: H_{2} de la piridina); 11,64 (s, 1 H: OH).

El bromhidrato de 1-[2-oxo-2-(3-piridil)etil]piridinio se puede preparar según el método de F. Krönhke, Synthesis, 1-24 (1976).

Ejemplo 17

En un matraz de tres bocas que contiene 30 cm^{3} de diclorometano, se introducen 2 g de 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE, 0,17 cm^{3} de etilenglicol, 2,2 cm^{3} de ácido acético y 0,44 g de peryodato de tetra-n-butilamonio. La mezcla de se agita 18 horas a temperatura ambiente y después se lava 3 veces con 20 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y concentra a 45ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de agua y 10 cm^{3} de ácido sulfúrico 0,5 N y se agita 5 minutos. El material insoluble se elimina por filtración y la fase acuosa se extrae 3 veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a pH 8 aproximadamente, con una solución saturada de bicarbonato sódico y después se extrae 3 veces con 30 cm^{3} de diclorometano. Las fases de diclorometano se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 1,7 g de merengue de color beige que se purifica por cromatografía en 50 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volumen]. Así, después de secar a 40ºC a 90 Pa, se obtienen 0,4 g de 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4-desdimetil-amino)-pristinamicina IE en forma de sólido de color crema que funde a 194ºC.

Espectro de RMN 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,81 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,72 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H: ArCH_{2} del etilo); 2,97 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,67 (mf, 1H: ArNH); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,26 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (respectivamente d ancho y d, J = 5,5 Hz y J = 17 Hz, 1H cada uno: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,24 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,25 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7, 40 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,92 (mt, 1H: H_{6}); 8,47 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H:
OH).

Ejemplo 18

Trabajando como en el ejemplo 5 pero a partir de 10 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{B} en 150 cm^{3} de metanol, 4,1 g de bromhidrato de 1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]piridinio y 8,7 g de acetato de amonio y calentamiento 3 horas a reflujo, se obtienen 7,5 g de un sólido que se purifica por HPLC preparativa en 400 g de sílice Kromasil\registrado C8 10 \mum [eluyente: agua-acetonitrilo 70-30 en volumen que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%]. Después de concentrar las fracciones para eliminar el acetonitrilo, la fase acuosa se neutraliza a pH 7-8 mediante una solución de bicarbonato sódico al 10%. El precipitado obtenido tras neutralización se filtra, se recoge en 50 cm^{3} de diclorometano seco y después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y concentra a sequedad a presión reducida para dar un sólido que se recoge en 50 cm^{3} de éter isopropílico. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 1,12 g de 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta] (4-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE en forme de un sólido rosado que funde a 200ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt, 2H: CH_{2} en 2\beta); 1,70 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,53 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,94 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,29 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,99 (d, J = 17Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,62 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,16 (dd, J = 10,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,43 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,15 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,25 a 7,40 (mt: los 6H correspondientes a los 5 H aromáticos en 6\alpha y al H_{5} de la piridina); de 7,40 a 7,55 (mt, 3H: H aromático en \gamma del N - H_{5} y H_{4}); 7,78 (t desdoblado, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H_{4} de la piridina); 8,01 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,38 (d, 1 5 J = 8 Hz, 1H: H_{3} de la piridina); 8,46 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,70 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6} de la piridina); 11,68 (s, 1H:OH).

El bromhidrato de 1-[2-oxo-2-(2-piridil)etil]-piridinio se puede preparar según Krönhke y col., Synthesis, 1-24 (1976).

Ejemplo 19

En un matraz de tres bocas que contiene 60 cm^{3} de cloruro de metileno, se introducen 15 g de 2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE, 1,25 cm^{3} de etilenglicol, 16,4 cm^{3} de ácido acético y 3,33 g de peryodato de tetra-n-butilamonio. La mezcla se agita 10 horas a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decanta y después se concentra a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge en 100 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de ácido sulfúrico 0,5 N y después se lava 5 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, se ajusta a pH 7-8 con 200 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico y después se extrae 2 veces con 150 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y después se concentra a sequedad (40ºC - 2,7 kPa) para dar 32 g de un sólido que se cromatografía en 1 kg de sílice [eluyente: gradiente de diclorometano/metanol 99/1 a 97,5/2,5]. Después de concentrar hasta sequedad las fracciones y cristalización en acetato de etilo, y después de secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 4,7 g de 2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4-desdimetilamino)-pristinamicina IE en forma de cristales blancos que funde a 244ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt, 2H: CH_{2} en 2\beta); 1,73 (dd, J = 16 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,49 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,69 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,95 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,16 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,68 (mf, 1H: ArNH); 3,91 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,21 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,41 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (dq, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,23 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,40 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,91 (mt, 1H: H_{6}); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 20

En un matraz de tres bocas que contiene 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden sucesivamente 1,7 g de 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE y 0,6 cm^{3} de morfolina y después se lleva la mezcla a reflujo. Después de 18 horas se añaden 0,3 cm^{3} de morfolina adicional y 0,3 cm^{3} de trietilamina y se continúa calentando a reflujo durante 6 horas. Después la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a 40ºC a 2,7 kPa. El residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de agua y después la fase orgánica se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánica se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a sequedad para dar 1,3 g de producto que se purifica por cromatografía en 80 g de sílice [eluyente: en gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 97/3 en volumen] para dar 0,3 g de un sólido que mezclado con 0,26 g del mismo producto procedente de otro ensayo, solidifica en 60 cm^{3} de una mezcla éter-éter de petróleo (20/80 en volumen). Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,3 g de 2''-(N-morfolinometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 189ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,70 (mt: los 2H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,75 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 1,87 (dd, J = 16 y 6Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,50 (mt, 4H: los 2 NCH_{2} de la morfolina); 2,87 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 13,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,59 (s, 2H: ArCH_{2}N); 3,74 (mt, 4H: los 2 OCH_{2} de la morfolina) 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,29 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,43 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,45 (mt: los 9H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \beta del N - al H aromático en \gamma del N - al H_{5} y al H_{4}); 7,84 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

El 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE se puede obtener como se describe en el ejemplo 10.

Ejemplo 21

Trabajando como en el ejemplo 20 pero a partir de 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, 3,2 g de 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE y 1,1 cm^{3} de N-metilpiperazina, y después de 2 horas a reflujo, se obtienen 2,3 g de un sólido que se purifica por dos cromatografías sucesivas en 100 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] para dar 0,4 g de 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo que funde a 221ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: los 4H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma - al CH_{2} en 2\beta y a 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,32 (s, 3H NCH_{3} de la piperazina); de 2,40 a 2,70 (mt, 8H: los 4 NCH_{2} de la piperazina); 2,90 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,99 (dd, J = 13,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,62 (s, 2H: ArCH_{2}N); 3,95 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,28 (dd, J = 9 y 6Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,51 (mt, 1H: CH en 5\varepsilon); 5,55 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\alpha); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,45 (mt: los 9H correspondientes a los 5 H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \beta del N - al H aromático en \beta del N - al H_{5} y al H_{4}); 7,87 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (mf, 1H: OH).

Ejemplo 22

En un matraz de tres bocas que contiene 30 cm^{3} de dimetilformamida, se introducen 4,6 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina IA, 1,1 g de hidrógenosulfato de O-metilisourea y 1,75 g de bicarbonato de sodio. La mezcla se calienta a 65ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se añaden 100 cm^{3} de agua destilada y el producto se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con 200 cm^{3} de salmuera, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 5,05 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía en 90 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volumen] para dar 1,2 g de un sólido. El sólido obtenido se purifica por HPLC en 450 g de sílice C8 10 \mum (eluyente: tampón de fosfato pH 2,9 / acetonitrilo: 60/40 en volumen). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase orgánica se ajusta a pH 7 con agua saturada con bicarbonato sódico y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido que se tritura en 10 cm^{3} de éter isopropílico. Después de filtrar y secar a 40ºC (90 Pa) se obtienen 0,40 g de 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde a 195-198ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,85 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,91 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,21 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}) 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,95 (s, 3H: ArOCH_{3}); 4,61 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,07 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,33 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,41 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,51 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,44 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,49 (dd, J = 8,5 y 4Hz, 1H: H_{5}); 7,94 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,16 (s, 1H: CH=N); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8, 69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,63 (s, 1H: OH).

Ejemplo 23

Trabajando como en el ejemplo 22 pero a partir de 12 cm^{3} de dimetilformamida, 2,76 g, de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,54 g sulfato de S-metilisotiourea y 0,35 g de bicarbonato de sodio y después 4 horas a 65ºC, y después de enfriamiento, adición de 100 cm^{3} de acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavado de la fase orgánica 3 veces con 80 cm^{3} de agua, decantación de la fase orgánica que se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 2,5 g de un sólido amarillo. Este sólido se cromatografía en 200 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] para dar 1,9 g de un sólido que se purifica por HPLC en 450 g de sílice C8 10 \mum [eluyente: agua-acetonitrilo 35-65 en volumen que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%]. Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa se ajusta a pH 7-8 con agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado blanco formado se filtra, se lava 2 veces con 5 cm^{3} de éter isopropílico y se seca a 40ºC a 90 Pa para dar 0,7 g de 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido de color crema que funde a 197ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,31 (d, J = 7Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,76 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,52 (s, 3H: ArSCH_{3}); de 2,80 a 3,00 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 4\beta y el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,88 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,77 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,06 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,32 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,41 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,35 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,47 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,52 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,96 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,18 (s, 1H: CH=N) 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (s, 1H: OH).

Ejemplo 24

En un matraz de tres bocas que contiene 130 cm^{3} de metanol, se introducen 16,2 g de 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE al 95% de pureza y después se añaden a 4ºC, 551 cm^{3} de ácido sulfúrico 0,5 N y después en 6 minutos 19,94 g de Oxone\registrado. La mezcla se agita 2 horas a 4ºC y después 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría a 4ºC, se diluye con 150 cm^{3} de diclorometano y después el pH se ajusta a 3 con una solución de sosa diluida. La fase acuosa se decanta y después se lava 2 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con 50 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se secan y se concentran a presión reducida (2,7 kPa) de forma que se obtiene un volumen final de 200 cm^{3}. A la solución de diclorometano obtenida en un matraz de 3 bocas se añaden 100 cm^{3} de agua destilada y con una agitación fuerte 3 cm^{3} de una solución de bisulfito sódico al 50% (peso/vol) y después una solución saturada de bicarbonato sódico hasta pH 6. Después de decantación, la fase acuosa se lava 2 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a sequedad 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 15,3 g de un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen]. Se obtienen así 10,2 g de producto en forma de un sólido amarillo que se puede usar como está.

Se puede obtener una muestra analítica por purificación por cromatografía ultrarrápida [eluyente: diclorometano/metanol 98/2 en volumen] de 0,6 g de producto. Después de concentrar las fracciones a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), triturar en 5 cm^{3} de éter dietílico, filtrar y secar a 50ºC (90 Pa), se obtienen 0,35 g de 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 214ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,25 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,44 (dd, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,55 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes al CH_{2} en 2\beta y el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 2,08 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,11 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,20 (t, J= 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta) 3,27 (s, 6H: NCH_{3} y ArSO_{2}CH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,87 (d, J= 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 7,5 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,91 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,11 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,54 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,56 (d, J = Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7, 40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,49 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,54 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,98 (d ancho, J = 4Hz, 1H: H_{6}); 8,41 (d, J = 10Hz, 1H: CONH en 1); 8,53 (s, 1H: CH=N); 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 25

En un matraz de tres bocas que contiene 25 cm^{3} de dioxano y 2 g de 2''-(4-metilbencilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE, se introducen 1,9 cm^{3} de pirrolidina y después se calienta a 90ºC durante 3 horas. Después de concentrar hasta sequedad la mezcla de reacción a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), el residuo obtenido se cromatografía en 150 g de sílice [eluyente: diclorometano/ metanol 96/4 en volumen] para dar 0,46 g de un sólido de color crema que se recristaliza en 10 cm^{3} de metanol. Los cristales se filtran, se aclaran con una cantidad mínima de metanol y después se secan a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 0,32 g de 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de cristales blancos que funden a 255ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,93 (mt, 4H: los 2 CH_{2} de la pirrolidina); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,94 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,45 a 3,60 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,53 (mt, 4H los 2 NCH_{2} de la pirrolidina); 3,74 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,86 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,11 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,29 (d, J = 17Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,31 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,38 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,43 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,91 (mt, 1H: H_{6}); 7,99 (s, 1H: CH=N); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,62 (d, J= 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (s, 1H: OH).

El 2''-(4-metil-bencilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-pristinamicina IE se puede preparar de la siguiente forma:

En un matraz de tres bocas que contiene 800 cm^{3} de metanol y 24,6 g de 2''-(4-metilbenciltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE se añade 1 litro de ácido sulfúrico 1 N. La mezcla se enfría a 0ºC y después se añaden 28,4 g de Oxone\registrado. La agitación se mantiene 18 horas a temperatura ambiente, después la mezcla se neutraliza por adición lenta de bicarbonato de sodio de forma que se obtenga un pH de 8 y después se extrae 3 veces con 1 litro de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran hasta sequedad a 45ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 30 g de un sólido que se cromatografía en 1,2 kg de sílice [eluyente: diclorometano/metanol/ácido acético, 89/10/1 en volumen]. Después de concentrar hasta sequedad a 45ºC a presión reducida (2,7 kPa) las fracciones, el producto se tritura en 100 cm^{3} de éter dietílico, se filtra y seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa). Se obtienen así 21,7 g de 2''-(4-metil-bencilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dimetilamino-N-óxido)-(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 247ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 0,99 (dd, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,14 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\beta); 1,44 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a 1,75 (mt, 3H: CH_{2} en 2\beta y el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 2,07 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,28 (s, 3H: ArCH_{3}); 3,10 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,27 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,47 y 3,58 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 3\delta); 3,58 y 3,73 (2 s, 3H cada uno: ArN(CH_{3})_{2}); 3,81 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,55 (mt, 1H: CH en 3\alpha); 4,58 y 4,79 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: O_{2}SCH_{2}Ar); 4,84 (mt, 1 H: CH en 2\alpha); 4,92 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,31 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,36 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,60 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CH_{3}); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CH_{3}); de 7,20 a 7, 40 (mt: 5H aromáticos en 6\alpha); 7,47 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,72 (dd, J = 8,5 y 4,5 Hz, 1H: H_{5}); 7,85 (mt, 1H: H_{6}); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,55 (s, 1H: CH=N); 8,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (mf desdoblado, 1H: OH).

En un matraz de tres bocas que contiene 50 cm^{3} de ácido acético glacial, se introducen 4,8 g de 2''-(4-metil-bencilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dimetilamino-N-óxido)-(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE y 0,4 g de hierro en polvo. La mezcla se calienta 2 minutos a 60ºC, se enfría, se neutraliza por adición de una solución de bicarbonato de sodio al 10% y después se extrae con 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), para dar 4,35 g de un sólido marrón que se recristaliza en 50 cm^{3} de isopropanol caliente. Después de filtrar, lavar los cristales con 10 cm^{3} de éter de diisopropilo y secar a 40ºC a presión reducida (90 kPa), se obtienen 2,06 g de 2''-(4-metilbencilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido de color beige que funde a 188ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,45 (dd, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,55 a 1,75 (mt: los 2H correspondientes a 1H del CH_{2} en 2\beta y el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,08 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,30 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,81 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,01 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,19 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,50 y 4,74 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: O_{2}SCH_{2}Ar); 4,61 (dd, J = 7,5 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,08 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,40 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,54 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CH_{3}); de 7,10 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CH_{3}); 7,48 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,53 (dd, J =8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,96 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,50 (s, 1H: CH=N); 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (s, 1H:
OH).

La 2''-(4-metil-benciltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-pristinamicina IE se puede preparar de la siguiente forma:

En un matraz de tres bocas que contiene 35 cm^{3} de dimetilformamida, se introducen 4,3 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 1 g de clorhidrato de (4-metilbencil)isotiourea y después se añaden gota a gota 1,8 cm^{3} de N,N-diisopropilamina. La mezcla se calienta 3 horas a 60ºC, se enfría y después se diluye con 200 cm^{3} de agua destilada. El precipitado formado se filtra para dar 1 g de producto que se purifica por HPLC en 450 g de sílice C8 10 \mum [eluyente agua-acetonitrilo 50/50 en volumen que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%]. Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa se ajusta a pH 7-8 con de agua saturada con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae 3 veces con 80 cm^{3} de diclorometano, las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, se concentran hasta sequedad y después se secan a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 1,09 g de 2''-(4-metil-benciltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]- pristinamicina IE en forma de un sólido de color crema que funde a 222ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a 1, 80 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} s en 3\beta); 2,32 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,91 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,94 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,21 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\delta); 4,27 y 4,39 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H cada uno: ArSCH_{2}Ar); 4,61 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,07 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,32 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CH_{3}); de 7,15 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CH_{3}); 7,44 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,48 (dd, J = 8, 5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,93 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,19 (s, 1H: CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,63 (s, 1H: OH).

Ejemplo 26

Trabajando como en el ejemplo 25, pero a partir de 40 cm^{3} de dioxano, 2 g de 2''-(4-metil-bencilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE, 1,02 cm^{3} de azetidina y después de 45 minutos de calentamiento a 60ºC, se obtiene, después de enfriar, un precipitado que se filtra, se lava con 10 cm^{3} de éter de diisopropilo y después se recristaliza en 15 cm^{3} de metanol para dar después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), 1,05 g de 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un polvo blanquecino que funde a 243ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,65 y 1,72 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,33 (mt, 4H: los 2 CH_{2} de la azetidina); 2,86 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,88 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,92 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,48 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,72 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,09 (mt, 4H: los 2 NCH_{2} de la azetidina); 4,59 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,29 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,31 (d ancho J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,62 (d, J = 8,5Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,42 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,90 (mt, 1H: H_{6}); 7,97 (s, 1H: CH=N); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6).

Ejemplo 27

Trabajando como en el ejemplo 22 pero a partir de 5 cm^{3} de dimetilformamida, 1,84 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,41 g de clorhidrato de 4-amidinopiridinio, 0,235 g de bicarbonato de sodio y 4 horas de calentamiento a 65ºC, se obtiene después de enfriar una solución que se diluye con 40 cm^{3} de acetato de etilo y 50 cm^{3} de agua destilada. Después de decantación, la fase acuosa se lava 2 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo, las fases orgánicas se juntan, después se lavan con 200 cm^{3} de salmuera, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se cromatografía en 90 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 96/4 en volumen]. Se obtienen 0,535 g de un producto que se purifica junto con 1,37 g de un producto idéntico obtenido en una preparación análoga, por HPLC en 450 g de sílice C8 10 \mum [eluyente agua-acetonitrilo 35/65 en volumen que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%].

Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa se ajusta a pH 7-8 con agua saturada con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano, las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, se concentran hasta sequedad y después se secan a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 0,73 g de un sólido blanco que se tritura en 10 cm^{3} de éter de diisopropilo, se filtra y seca a 40ºC (90 Pa). Se obtienen así 0,67 g de 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde a 277ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,41 (dd, J = 17 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,60 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 2,07 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,63 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,92 (dd, J = 12 y 4Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,10 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 7,5 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,06 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,41 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\alpha); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,38 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,49 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,57 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 8,04 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,27 (d, J = 5 Hz, 2H: H aromáticos en \beta de la piridina); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,48 (s, 1H: CH=N); 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,75 (d, J = S Hz, 2H: H aromáticos en \alpha de la piridina); 11,66 (s, 1H: OH).

Ejemplo 28

En un matraz de tres bocas que contiene 35 cm^{3} de dimetilformamida, se introducen 6 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 1,33 g de clorhidrato de 2-amidino-piridinio y después se añaden gota a gota 3,4 cm^{3} de N,N-diisopropilamina. La mezcla se calienta 4 horas a 65ºC, se enfría y después se diluye con 500 cm^{3} de agua destilada saturada con cloruro sódico. El precipitado formado se filtra y después se recoge con 300 cm^{3} de diclorometano. La solución obtenida se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida a 40ºC (2,7 kPa) para dar 4,36 g de un producto que se purifica por cromatografía en 220 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen]. Después de concentrar hasta sequedad las fracciones a presión reducida a 40ºC (2,7 kPa), se obtienen 3,15 g de un sólido que se recristaliza en 20 cm^{3} de isopropanol. Los cristales se filtran, se lavan con 20 cm^{3} de éter isopropílico y después se secan a 40ºC (90 Pa) para dar 1,08 g de 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un polvo blanco que funde a 214ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,51 (dd, J = 17 y 6Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,55 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma) 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,64 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,93 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,13 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,89 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J =8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,52 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J =8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt: los H aromáticos en 6\alpha); 7,35 (mt, 1H: H en 5 de la piridina); 7,46 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,51 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,82 (t desdoblado, J = 8 y 1,5 Hz, 1H H en 4 de la piridina); 7,99 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,47 (d, J = 8 Hz, H en 3 de la piridina); 8,56 (s, 1H: CH=N); 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,82 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: H en 6 de la piridina); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 29

Trabajando como en el ejemplo 22 pero a partir de 4 cm^{3} de dimetilformamida, 0,92 g de 56-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,22 g clorhidrato de benzamidina y 0,12 g de bicarbonato de sodio, y después de 4 horas a 60ºC, se obtiene después de enfriar, adición de 50 cm^{3} de agua destilada y 20 cm^{3} de acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavado de la fase acuosa 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo, decantación de la fase orgánica que se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), 1 g de un residuo que se cromatografía en 170 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 96/4 en volumen]. Después de concentrar hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) las fracciones, el producto se tritura en 10 cm^{3} de éter isopropílico, se filtra y seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 0,49 g de 2''-fenilpirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un polvo blanquecino que funde a 201ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,40 (dd, J = 17 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,65 (mt: 1H correspondiente a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,64 (s, 6H ArN(CH_{3})_{2}); 2,93 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,09 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,87 (d, J= 17Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon);4,61 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (dd, J = 10 y 1,5Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,10 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,41 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,30 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); de 7,40 a 7,50 (mt, 3H: H aromáticos en para y meta del fenilo); 7,48 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,56 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 8,03 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); de 8,35 a 8,45 (mt, 3H: H aromáticos en orto del fenilo y CONH en 1); 8,44 (s, 1H: CH=N); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

Ejemplo 30

Trabajando como en el ejemplo 22 pero a partir de 10 cm^{3} de dimetilformamida, 2 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,59 g de diclorhidrato de 3-aminobenzamidina y 0,47 g de bicarbonato de sodio y después de 4 horas a 60ºC, después de enfriar, adición de 50 cm^{3} de agua destilada y de 40 cm^{3} de acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavado de la fase acuosa 2 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo, decantación de la fase orgánica que se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un residuo que se cromatografía en 200 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 96/4 en volumen] para dar 1,06 g de un sólido. Este sólido se purifica por HPLC en 450 g de sílice C8 10 \mum [eluyente agua-acetonitrilo 65/35 en volumen que contiene de ácido trifluoroacético al 0,1%], las fracciones se juntan, el acetonitrilo se elimina a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa se ajusta a pH 7-8 con agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con éter de diisopropilo, se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 0,31 g de 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 212ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm: 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,43 (dd, J = 17 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,50 a 1,75 (mt: los 2H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,76 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,08 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,69 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,94 (dd, J = 12,5 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,10 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,28 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,76 (s ancho, 2H: ArNH_{2}); 3,88 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,63 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,82 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,11 (dd, J = 12,5 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,41 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,49 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,31 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,80 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4 del 3-aminofenilo); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 6H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha y al H aromático en 5 del 3-aminofenilo); 7,49 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,55 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,75 (s ancho, 1H: H aromático en 2 del 3-aminofenilo); 7,82 (d ancho, 1H: H aromático en 6 del 3-aminofenilo); 8,03 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,42 (s, 1H: CH=N); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

Ejemplo 31

Trabajando como en el ejemplo 22 pero a partir de 45 cm^{3} de dimetilformamida, 5 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{B}, 0,64 g de sulfato de S-metilisotiourea y 0,77 g de bicarbonato de sodio y después de 18 horas a 60ºC, después de enfriamiento, adición de 200 cm^{3} de agua destilada y 150 cm^{3} de acetato de etilo a la mezcla de reacción, lavado de la fase acuosa con 2 veces 150 cm^{3} de acetato de etilo, decantación de la fase orgánica que se lava con 250 cm^{3} de agua destilada, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 3,16 g de un residuo que se cromatografía en 250 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volumen] para dar 1,2 g de un sólido. Este sólido se purifica por HPLC en 450 g de sílice C8 10 \mum [eluyente agua-acetonitrilo 65/35 en volumen que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%], las fracciones se juntan, el acetonitrilo se elimina a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), la fase acuosa se ajusta a pH 7-8 con agua saturada con bicarbonato de sodio y se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, después se concentra hasta sequedad y después se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 0,45 g de 2''-metiltiopirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetil-amino)-pristinamicina IE en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 282ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,64 (s, 3H: ArSCH_{3}); 2,77 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,89 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,97 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,20 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); de 3,65 a 3,85 (mf extendido, 1H: ArNH); 3,75 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,03 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,32 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,18 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,51 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,46 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,50 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,94 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,17 (s, 1H: CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,62 (s, 1H: OH).

Ejemplo 32

En un balón que contiene 0,4 cm^{3} de diclorometano, se introducen 97 mg de 2''-(1-pirrolidinil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-pristinamicina IE, 5,4 mg de etilenglicol, 65 mg de ácido acético y 20 mg de peryodato de tetra-n-butilamonio. La mezcla se agita 4 horas a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se recoge en 8 cm^{3} de agua y 4 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se lava 4 veces con 8 cm^{3} de agua destilada, se decanta, se seca y después concentra hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) para dar 70 mg de un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida junto con 210 mg de un producto idéntico que procede de una preparación análoga, en 15 g de sílice [eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volumen] para dar después de concentrar hasta sequedad las fracciones, trituración en 4 cm^{3} de éter dietílico, filtración y secado a 20ºC a presión reducida (90 Pa), 98 mg de 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)-(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE en forma de un polvo de color crema que funde a 222ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,48 (dd, J = 17 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,50 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 1,95 (mt, 4H: los 2 CH_{2} de la pirrolidina); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,62 (s, 3H ArNCH_{3}); 2,91 (dd, J = 12,5 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,45 a 3,65 (mt, 5H: el otro H del CH_{2} en 3\delta y los 2 NCH_{2} de la pirrolidina); 3,73 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 6,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,29 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5, 31 (mf, 1H: CH en 5\alpha); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J =7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); 7,42 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,90 (mt, 1H: H_{6}); 7,98 (s, 1H: CH=N); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 33

En un matraz de tres bocas que contiene 400 cm^{3} de metanol, se introducen 30 g de pristinamicina I_{A}, 2,42 g de 3-aminoacroleina y después 25,8 g de acetato de amonio. La se mantiene a reflujo 3 días y después se diluye con 1 litro de agua destilada. El precipitado obtenido se filtra, se seca, y después cromatografía en 1 kg de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98/2 en volumen). El sólido obtenido se purifica por HPLC en sílice C8 10 \mum (eluyente: agua:acetonitrilo 70/30 que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). las fracciones se juntan, el acetonitrilo se elimina a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa) y la fase acuosa se ajusta a pH 8 con 3 cm^{3} de agua saturada con bicarbonato de sodio . El precipitado obtenido se filtra, se aclara con 10 cm^{3} de agua destilada y después 10 cm^{3} de éter dietílico para dar después de secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), 0,45 g de pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE en forma de un sólido blanco que funde alrededor de 170-180ºC (desc.)

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3 y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a 1,85 (mt, 4H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma - CH_{2} en 2\beta y 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,91 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,43 (d ancho, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,52 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,91 (d, J = 17Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,58 (dd, J = 7 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,13 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,43 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,46 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8, 5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (dq, J =7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1 H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H aromáticos en 6\alpha); de 7,30 a 7,45 (mt, 1H: H aromático en \beta del N); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); 7,56 (dd, J = 8 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,61 (mt, 1H: H aromático en \gamma del N); 8,13 (mt, 1H: H_{6}); 8,38 (d, J = 4 Hz, 1H: H aromático en \alpha del N); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,59 (s, 1H: OH).

La 3-amino-acroleína se puede preparar de acuerdo con R.P. Thummel & D.K. Kohli, J. Org. Chem., 42, 2742-2747 (1977).

Ejemplo 34

Trabajando como en el ejemplo 6, pero a partir de 11,4 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 200 cm^{3} de acetona, 3,8 g de bromuro de 1-(2-oxo-pentil)piridinio, 10 g de acetato de amonio y calentamiento 3 horas a reflujo, se obtiene un sólido que se cromatografía en 100 g de sílice (eluyente: acetonitrilo) y después por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 70/30 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, el acetonitrilo se elimina a 40°C a presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado se filtra, se lava con 20 cm^{3} de agua destilada y se seca a 40ºC a presión reducida (90 Pa), para dar 0,8 g de 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido blanco que funde a 172°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del propilo); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,50 a 1,90 (mt; los 3H correspondientes al CH_{2} en 2\beta y a 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,70 (mt, 2H: CH_{2} central del propilo); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,68 (t, J = 8 Hz, 2H: ArCH_{2} del propilo); 2,84 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,97 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,21 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,92 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,28 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,35 a 5,50 (mt, 2H: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,63(d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,45 (mt: los 8H correspondientes a los 5 H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \gamma del N - al H_{5} y al H_{4}); 7,86 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: H_{6}); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,66 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64(s, 1H: OH).

El bromuro de 1-(2-oxo-pentil)piridinio se puede preparar de forma análoga al yoduro de 1-(2-oxo-pentil)piridinio como describen R.P. SONI, J. P. SAXENA, J. Indian Chem. Soc., 58, 885-887 (1981). En un matraz de tres bocas que contiene 25 cm^{3} de etanol se introducen 3,8 g de 1-bromo-2-pentanona y 9,2 cm^{3} de piridina y después la mezcla se calienta 3 horas a reflujo. Después de concentrar hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), el residuo se recoge en 200 cm^{3} de éter isopropílico. Después de filtrar y lavar con 50 cm^{3} de éter dietílico, el precipitado se seca para dar 3,8 g de un sólido amarillo pálido al 80% de pureza que funde a 72ºC y que se usa como está.

La 1-bromo-2-pentanona se puede preparar de acuerdo con HJ. HA, Synth. Commun., 24, 2557, (1994).

Ejemplo 35

Trabajando como en el ejemplo 6, pero a partir de 30 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A} en 200 cm^{3} de acetona, 10 g de bromuro de 1-(3-metil-2-oxo-butil)piridinio, 26,3 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 3 horas, se obtienen 34 g de un sólido que se purifica mediante 2 cromatografías sucesivas en 1 kg de sílice (eluyente: cloruro de metileno-acetonitrilo-agua: 96/2/2 en volumen) y después en 700 g de sílice (eluyente: gradiente de cloruro de metileno y después cloruro de metileno-metanol-acetonitrilo: 99/0,5/0,5 a 98/1/1 en volumen). Después de 2 recristalizaciones en metanol, se obtienen 4,3 g de producto, 2 g de los cuales se purifican por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 70/30 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40°C a presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado se filtra y se lava con 20 cm^{3} de agua y después 20 cm^{3} de éter de diisopropilo. Después de recristalizar en 15 cm^{3} de metanol, filtrado, lavado con 10 cm^{3} de metanol y 10 cm^{3} de éter de diisopropilo y después secado a 40°C, a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,75 g de 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de agujas blancas que funden a 263°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J =7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 11H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma - CH_{3} en 1\gamma y los 2 CH_{3} del isopropilo); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,66 y 1,75 (2mt, 1H cada uno: CH_{2}en 2\beta); 1,89 (mt: 1H correspondiente a 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,85 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 2,95 a 3,05(mt, 1H: ArCH del isopropilo); 2,99 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{3} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2}en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 7,5 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,32 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,40 a 5,50 (mt, 2H: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,39 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,60 (d, J = 9,5Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,40 (mt: los 8H correspondientes a los 5 H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \gamma del N - al H_{3} y al H_{4}); 7,85 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,69 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

El bromuro de 1-(3-metil-2-oxo-butil)piridinio se puede preparar como describe J. P. SAXENA, J. Indian Chem. Soc., 68, 99-100 (1991).

Ejemplo 36

Trabajando como en el ejemplo 5, pero a partir de 1,5 litros de acetonitrilo, 100 g de 5\delta-metilen-pristinamicina I_{A}, 27,1 g de cloruro de 1-(3-cloro-2-oxo-propil)piridinio, 88 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 5 horas, se obtiene un sólido que se purifica mediante 2 cromatografías sucesivas en 1,5 kg de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se concentran para dar un sólido que se purifica por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 70/30 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40°C a presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida (45ºC, 2,7 kPa) y el sólido obtenido se recoge en 20 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,5 g de 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido de color crema que funden a 206°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes al CH_{2} en 2\beta y a 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,14 (s, 10 3H: OCOCH_{3}); 2,84 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,96 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,93 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,07 y 5,18 (2\delta, J = 13 Hz, 1H cada uno: ArCH_{2}OCO); de 5,15 a 5,25 (mt, 1H: CH en 4\alpha); 5,40 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,60 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,35 (mt: les 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,40 (mt, 2H: H_{5} y H_{4}); 7,89 (mt, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 37

Trabajando como en el ejemplo 20, pero a partir de 40 cm^{3} de acetonitrilo, 2 g de 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta] pristinamicina I_{E}, 1,5 cm^{3} de ciclopropil-amina y 0,34 g de yoduro de potasio, y después de 24 horas de calentamiento a reflujo se obtienen 2,2 g de un merengue que se purifica por 2 cromatografías sucesivas en 60 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 95/5 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran a 40°C a presión reducida (2,7 kPa); el merengue obtenido se deshace en 30 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,55 g de 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido amarillo que funde a 184°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): de 0,35 a 0,50 (mt, 4H: CH_{2}CH_{2} del ciclopropano); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,26 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del 10 CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt; los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,78 (dd, J = 16 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,16 (mt, 1H: CH del ciclopropano); 2,86 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,97 (dd, J = 13,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}en 3\varepsilon); 3,88 (s, 2H: ArCH_{2}N); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,26 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,40 a 5,50 (mt, 2H: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,62 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,35 (mt: los 6H correspondientes a los5H aromáticos en 6\alpha y al H aromático en \gamma del N); 7,39 (AB límite, 2H: H_{5} y H_{4}); 7,87 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: H_{6}); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,67 (4 J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (mf, 1H: OH).

Ejemplo 38

Trabajando como en el ejemplo 20, pero a partir de 1,5 g de 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en 30 cm^{3} de acetonitrilo, 0,5 cm^{3} de dietilamina, 0,26 g de yoduro de potasio y después de 6 horas a reflujo a 45°C, se obtienen 1,35 g de producto que se purifica por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 60/40 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40°C a presión reducida (2,7 kPa). La fase acuosa se lleva a pH 8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio y después se extrae con 300 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida (45ºC, 2,7 kPa), para dar un sólido que cristaliza en 30 cm^{3} de metanol. Después de filtrar, lavar con 50 cm^{3} de éter de diisopropilo y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,4 g de 2''-dietilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido de color blanco algodonoso que funden a 264°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,04 (t, J = 7 Hz, 6H: CH_{3} del dietilamino); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes a los CH_{2} en 2\beta); 1,85 (dd, J =16,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,55 (q, J = 7 Hz, 4H: los 2 NCH_{2} del dietilamino); 2,85 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd,J = 14 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt,3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,21 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,66 (s, 2H: ArCH_{2}N); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,30 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,43 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,37 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 9H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \beta del N - al H aromático en \gamma del N - al H_{4} y al H_{5}); 7,85 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s ancho, 1H: OH).

La 2''-clorometilpirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 10.

Ejemplo 39

Trabajando como en el ejemplo 6, pero a partir de 5,6 g de 5\delta-metilen-virginiamicina S en 100 cm^{3} de acetonitrilo, 1,15 g de cloruro de 1-acetonil-piridinio, 5,17 g de acetato de amonio y calentamiento a reflujo 4 horas, se obtiene un aceite rojo que se cromatografía en 500 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 98/2 en volumen) para dar 2,1 g de merengue amarillo. Este se purifica por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 65/35 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40°C a presión reducida (2,7 kPa), el pH de la fase acuosa se ajusta a 7 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio; el precipitado obtenido se filtra, se lava con 20 cm^{3} de agua y después 20 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtrar y secar a 40ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 0,39 g de 2''-metilpirido[2,3-5\gamma,5\delta]-5\gamma-desoxi-virgiamicina S en forma de un sólido de color blanco que funden a 176°C.

La 5\delta-metilen-virginiamicina S se puede obtener como se ha descrito.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,27 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: los 4H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma - el CH_{2} en 2\beta y 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,50 (s, 3H: ArCH_{3}); 3,07 (dd, J = 13 y 6Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,58 (dd, J = 8 y 6,5Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,34 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,35 a 5,45 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon y CH en 5\alpha); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,56(d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); de 6,95 a 7,40 (mt: los 13H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - a los 5H aromáticos en 4\beta - al H aromático en \gamma del N - al H_{4} y al H_{5}); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 7,81 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 40

Trabajando de forma análoga al ejemplo 15, pero a partir de 4\varepsilon-cloro-5\delta-metilen-pristinamicina IA, se obtiene la 4\varepsilon-cloro-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]-pristinamicina I_{E} en forma de un sólido blanco que funde a 194°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 3H correspondientes el CH_{2} en 2\beta y a 1H del CH_{2} en 5\beta);2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,56 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,99 (dd, J = 13 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); 3,36 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\delta); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,01 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 7,5 y 6Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,91 (dd,J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,26 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,46 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,53 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H delCH_{2} en 5\varepsilon); 5,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,47 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,77 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 7,13 (d, J = 2 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en orto del Cl); de 7,20 a 7,40 (mt: los 6H correspondientes a los5H aromáticos en 6\alpha y el H_{5} de la piridina); 7,41 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,53 (dd, J = 8 y 4,5 Hz, 1H: H_{5}); 7,74 (t desdoblado, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H_{4} de la piridina); 7,90 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H: H_{3} de la piridina); 8,38 (d, J =10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,67 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H: H_{6} de la piridina); 11,67 (s, 1H: OH).

Ejemplo 41

Trabajando de forma análoga al ejemplo 18, pero a partir de 4\varepsilon-cloro-5\delta-metilen-pristinamicina IA, se obtiene la 4\varepsilon-cloro-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)-(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco que funde a 204ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,27 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,75 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 1,84 (dd, J = 16,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,53 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,94 (dd, J = 13,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,35 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,49 (mt, 1H: el otro H delCH_{2} en 3\delta); 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,19 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,45 a 5,55 (mt, 2H: CH en 5\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,09 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 6,57 (d, J= 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,75 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 6,95(s ancho, 1H: H aromático en 4\delta5 en orto del Cl); de 7,20 a 7,40 (mt: los 6H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha y el H_{5} de la piridina); 7,41 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \gamma del N); 7,51 (dd, J = 8 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,77 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4} de la piridina); 7,97 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,19 (d, J =8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 8,35 a 8,45 (mt, 2H: H_{3} de la piridina y CONH en 1); 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,67 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H: H_{6} de la piridina); 11,67 (s, 1H: OH).

Ejemplo 42

Trabajando de forma análoga al ejemplo 7, pero a partir de 4\varepsilon-cloro-5\delta-metilen-pristinamicina IA, se obtiene la 4\varepsilon-cloro-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido blando que funde a 184ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,59 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,75 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 1,90 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,72 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,77 (mt, 2H: ArCH_{2} del etilo); 3,01 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,25 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,19 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,25 a 3,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,33 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,95 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,57 (t ancho, J = 6,5Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,34 (mt, 1H: CH en 4\alpha); 5,41 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,47 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,59 (mt, 2H: H aromático en 4\varepsilon y CONH en 2); 6,79 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 7,06 (s ancho, 1H: H aromático en 4\delta en orto del Cl); de 7,20 a 7,40 (mt; los 8H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \gamma del N - el H_{4} y el H_{5}); 7,82 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).

Ejemplo 43

Trabajando de forma análoga al ejemplo 17, pero a partir de 4\varepsilon-cloro-5\delta-metilen-pristinamicina IA, se obtiene la 4\varepsilon-cloro-2''-(etil)pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco que funde a 186°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60a 1,85 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,93 (dd, J = 16 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,76 (mt, 2H: ArCH_{2} del etilo); 2,77 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,96 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{3} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,19 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,95 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon);4,21 (mf, 1H: ArNH); 4,60 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,28 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}en 5\varepsilon); 5,46 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,63 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,19 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático es 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H:CONH en 2); 6,77 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,45 (mt: los 6H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha y al H aromático en \gamma del N); 7,37 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,84 (dd, J = 4 y 1,5Hz, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).

Ejemplo 44

Trabajando de forma análoga al ejemplo 6,pero a partir de 4\varepsilon-cloro-5\delta-metilen-pristinamicina IA, se obtiene la 4\varepsilon-cloro-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de polvo amarillo que funde a 210°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,80 (mt: los 3H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y el CH_{2} en 2\beta); 1,81 (dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,48 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,74 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,02 (dd, J = 14 y 6,5Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,28 (d, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,96 (d, J = 17 Hz,1H:1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,59 (dd, J = 7,5 y 7 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,31 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,47 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H; CH en 5\alpha); 5,61 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,45 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,80 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 7,10 (s ancho, 1H: H aromático en 4\delta en orto del Cl); de 7,20 a 7,35 (mt: los 6H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha y al H. aromático en \gamma del N); 7,37 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); 7,42 (dd, J = 8 y 4,5 Hz, 1H: H_{5}); 7,84 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,61 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s, 1H: OH).

Ejemplo 45

En un matraz de tres bocas que contiene 70 cm^{3} de dioxano, se introducen 4 g de 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E}, 0,48 g de óxido de selenio y se mantiene calentando a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra a través de Celita\registrado y el filtrado se concentra a presión reducida a 45ºC (2,7 kPa) para dar 5,7 g de un merengue marrón que se purifica por 2 cromatografías sucesivas en 60 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan y concentran a presión reducida a 45°C (2,7 kPa). El sólido obtenido se agita en 30 cm^{3} de éter dietílico, se filtra y se seca a 40°C, a presión reducida (90 Pa), para dar 0,76 g de 2''-formil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido blanco que funde a 202°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,75 (mt: los 3H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a 1H del CH_{2} en 2\beta y a 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,79 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,95 (dd_{3} J = 13 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{3} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,97 (d, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,62 (dd, J = 7,5 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,44 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,52 (d, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,56(d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,45 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); de 7,45 a 7,55 (mt, 2H: H_{5} y H aromático en \gamma del N); 7,77 (d,J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,00 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,69 (d, J = 8,5 15 Hz, 1H: CONH en 6); 9,97 (s, 1H: COH); 11,65 (s, 1H: OH).

La 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 11.

Ejemplo 46

En un matraz de tres bocas que contiene 100 cm^{3} de dioxano, se introducen 1,7 g de 2''-formil-pirido [2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E}, 1,4 gde acetato de amonio y se calienta a reflujo 1 hora. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y después se recoge en 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de cloruro de metileno. Después de decantación, secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico, filtración y concentración hasta sequedad, se obtienen 1,5 g de un sólido que se cromatografía en 60 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan y después se concentran a presión reducida a 45°C (2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge en 30 cm^{3} de éter dietílico y después se filtra y seca a 40°C, a presión reducida (90 Pa), para dar 0,32 g de 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido naranja que funde a 226°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,26 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{3} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,43 (dd, J = 16,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,50 a 1,70 (mt: los 2H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,75 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,06 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,79 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,93 (dd, J = 12,5 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,08 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,94 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,62 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,09 (dd, J = 11,5 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,39 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,48 (d, J = 5 Hz, 1H: 1H del CONH_{2}); 5,51 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,28 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,46 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); de 7,50 a 7,60 (mt, 2H: H_{5} y H aromático en \gamma del N); 7,78 (d, J = 5 Hz, 1H: el otro H del CONH_{2}); 7,99 20 (mt, 1H: H_{6});8,00 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).

La 2''-formil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 45.

Ejemplo 47

Trabajando como en el ejemplo 22, pero a partir de 40 cm^{3} de acetonitrilo, 4,6 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,38 g de acetamidina y calentamiento 12 horas a 60°C, después de concentración hasta sequedad de la mezcla de reacción a 45°C (2,7 kPa), se obtiene un sólido que se cromatografía en 400 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran a 45°C a presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 10 cm^{3} de metanol y después se filtra y se seca a 40ºC (90Pa), para dar 0,4 g de 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de cristales blancos que funden a 265°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} con adición de (CD_{3})_{2}SO d6): 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,05 a 1,20 (mt, 2H: 1H del CH_{3} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,24 (dd, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}en 3\gamma); 1,52 y 1,62 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 1,95 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,51 (s, 3H: ArCH_{3}); 2,74 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 2,75 a 2,85 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,83 (d, J = 17 Hz,1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,05 a 3,20 (mt, 2H: el otro H del CH_{3} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,13 (s, 3H: NCH_{3}); 3,37 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,70 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon);4,48 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,65 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,75 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 4,94 (dd, J = 11,5 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,24 (d ancho J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,30 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,45 (d, J = 8Hz, 1H: CH en 6\alpha);5,72 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,20 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,54 (d, J = 9,5Hz, 1H: CONH en 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,05 a 7,30 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,32 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H_{4}); 7,37 (dd, J = 8 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,81 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,17 (s, 1H: CH=N); 8,22 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1);8,56 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,52 (s, 1H: OH).

Ejemplo 48

Trabajando como en el ejemplo 22, pero a partir de 40 cm^{3} de dimetilformamida, 1,84 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,41 g de clorhidrato de 2-pirazina- carboxamidina, 1 cm^{3} de diisopropilamina, la mezcla de reacción se calienta 12 horas a 65ºC. Se añaden 0,16 g de clorhidrato de 2-pirazina-carboxamidina y se continúa calentando 24 horas adicionales. Después de tratamiento y concentración hasta sequedad de la mezcla de reacción a 45°C (2,7 kPa), se obtienen 2,1 g de sólido que se cromatografía en 100 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran a 45°C a presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 10 cm^{3} de metanol, se filtra, se lava 2 veces con 5 cm^{3} de éter de diisopropilo y después se seca a 40°C (90Pa), para dar 0,49 g de 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de cristales amarillos que funde a 254°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,25 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,51 (dd, J = 17 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,55 a 1,65 (mt: 1H correspondiente al otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,75 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,08 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,64 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,94 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,18 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,90 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,61 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,45 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,53 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,55(d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,48 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,53 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 8,02 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6});8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,58 (s, 1H: CH=N); 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H: H en 5 de la pirazina); 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 8,77 (dd, J = 2 y 1,5 Hz, 1H: H en 6 de la pirazina); 9,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H en 3 de la pirazina); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 49

Trabajando como en el ejemplo 22, pero a partir de 40 cm^{3} de dimetilformamida, 3 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,74 g de clorhidrato de 1H-pirazol-carboxamidina, 2 cm^{3} de diisopropiletilamina, la mezcla de reacción se calienta 4 horas a 65ºC. Después de tratamiento y concentración hasta sequedad de la mezcla de reacción a 45°C (2,7 kPa), se obtienen 2,4 g de un sólido que se cromatografía en 160 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 96/4 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran a presión reducida (2,7 kPa). El merengue obtenido se cristaliza en 10 cm^{3} de isopropanol. Después de filtrar, lavar y secar a 40°C (90Pa), se obtienen 0,41 g de 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de cristales amarillos que funden a 197°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a l,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,45 (dd, J = 17 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,55 a 1,65 {mt: 1H correspondiente al otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,75 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,07 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,67 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,93 (dd. J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}en 4\beta); 3,10 (d, J= 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta): 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,84 (d, J = 17 Hz. 1H: 1H del CH_{2}en 5\varepsilon); 4,62 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,07 (dd, J = 12 y 4,5Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,41 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,48 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,48 (d ancho, J =2 Hz, 1H: H en 4 del pirazol); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d. J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta): de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,48 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,53 (dd, J = 8,5 y 4 Hz. 1H: H_{5}); 7,80 (s ancho, 1H: H en 3 del pirazol); 8,00 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{5}): 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,38 (s, 1H: CH=N); 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H: H en 5 del pirazol); 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

Ejemplo 50

Trabajando como en el ejemplo 22, pero a partir de 40 cm^{3} de dimetilformamida, 1,84 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,60 g de clorhidrato de S-(2-morfolinoetil)isotiouronio, 1 cm^{3} de diisopropilamina y calentamiento durante la noche a 65ºC, después de tratamiento y concentración hasta sequedad de la mezcla de reacción a 45°C (2,7 kPa), se obtienen 1,5 g de sólido amarillo que se purifica mediante dos cromatografía sucesivas con 100 g y 200 g de sílice respectivamente (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y concentran a 45°C a presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge en 10 cm^{3} de éter de diisopropilo. Después de filtrar, lavar y secar a 40°C (90 Pa), se obtienen 0,51 g de 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido de color hueso que funde a 187°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,70 (mt: los 2H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,75 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,53 (mf, 4H: los 2 NCH_{2} de la morfolina); 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H: NCH_{2}); de 2,80 a 2,95 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,90 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,35 (mt, 4H: ArSCH_{2} - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); de 3,65 a 3,80 (mt, 5H: los 2 OCH_{2} de la morfolina y 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,08 (dd, J = 11,5 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,33 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,40 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,35 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,45 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,49 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,92 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,16 (s, 1H: CH=N); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (s, 1H: OH).

El diclorhidrato de S-(2-morfolinoetil)isotiouronio se puede preparar según DOHERTY Chem. Soc., 79, 5667-70, (1957) o CLINTON J. Am. Chem. Soc., 70, 950,(1948).

Ejemplo 51

Trabajando como en el ejemplo 22, pero a partir de 50 cm^{3} de dimetilformamida, 2 g de 5\delta-dimetilaminometilen-pristinamicina I_{A}, 0,67 g de clorhidrato de S-(4-piridilmetil)isotiouronio, 1,5 cm^{3} de diisopropiletilamina y calentamiento a 65°Cdurante 48 horas, después de tratamiento y concentración de la mezcla de reacción a 45°C (2,7 kPa) se obtiene un sólido que se cromatografía en 40 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 98/2 en volumen) y después por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 72,5/27,5 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan, se elimina el acetonitrilo a 40°C a presión reducida (2,7 kPa) y después el pH de la fase acuosa se ajusta a 7-8 por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado obtenido se filtra, se seca a 40°C a 90 Pa, para dar 0,22 g de 2''-(4-piridilmetiltio)-pirimido [4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido blanco que funde a 195°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,75 (mt: los 2H correspondientes a 1H del CH_{2} en 2\beta y el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,83 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 2,90 a 3,00 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 4\beta y el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,76 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,27 y 4,39 (2 d, J = 15 Hz, 1H cada uno: ArSCH_{2}Ar); 4,61 {dd, J = 7,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,07 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,33 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,39 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha y a los H en \beta de la piridina); 7,45 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,48 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,93 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 8,18 (s, 1H: CH=N); 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,52 (d, J = 6 Hz, 2H: H en \alpha de la piridina); 8,72 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,63 (s, 1H: OH).

Ejemplo 52

En un matraz de tres bocas que contiene 100 cm^{3} de acetonitrilo y 5 g de 2''-metilsulfonil-pirimido [4,5-5\gamma,5\delta] pristinamicina I_{E}, se introducen 25 cm^{3} de agua, 1,1 g de metaperyodato de sodio y después 21 mg de tricloruro de rutenio y se deja con agitación 12 horas. Se vuelven a añadir 0,55 g adicionales de peryodato de sodio y se deja con agitación 4 horas. Después se añaden a la mezcla de reacción 25 cm^{3} de agua, 1,25 g de tiosulfato de sodio y después 250 cm^{3} de cloruro de metileno y 150 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad a 40°C a presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se deshace en éter de dietilo para dar 3,57 g de un sólido que se purifica por 2 cromatografías ultrarrápidas en 250 g y 70 g de sílice respectivamente (eluyente: cloruro de metileno-metanol 95/5 y después 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran a 45°C a presión reducida (2,7 kPa), para dar después de secar a 40°C (90 Pa), 0,60 g de 2''-metilsulfinil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-esdimetilamino)-pristinamicina
I_{E}.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,20 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,70 (mt: los 2H correspondientes a 1H del CH_{2} en 2\beta y el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,07 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,82 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,88 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,10 (d, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 3,16 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{3} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (s, 3H: SO_{2}CH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}, en 3\delta); 3,82 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,12 (mf, 1H: ArNH); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 4,97 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,41 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,55 (d,J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 2,5Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,49 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,56 (dd, J = 8,5 y 4 Hz,1H:H_{5}); 8,00 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,50 (s, 1H: CH=N); 8,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,63 (s, 1H: OH).

La 2''-(metilsulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 24.

Ejemplo 53

En un matraz de tres bocas que contiene 10 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden 0,146 ml de 2-dietilaminoetanotiol, 47 mg de hidruro sódico, y después gota a gota 1 g de la sal de potasio de 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en 10 cm^{3} de dimetilformamida. Se mantiene una hora con agitación a 20°C. La mezcla de reacción se vierte en 100 cm^{3} de agua y se añaden 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1 N hasta pH 7 y después 40 cm^{3} de cloruro de metileno. La fase acuosa se decanta y se extrae 4 veces con 40 cm^{3} de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se concentran a presión reducida. El sólido obtenido se deshace en éter para dar, después de filtración, 0,64 g de sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: cloruro de metileno-metanol 97/3 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran a 45°C a presión reducida (2,7 kPa), para dar, después de secar a 40°C (90 Pa), 0,23 g de 2''-dietilaminoetiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E}.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,06 (mf, 6H: los 2 CH_{3} de la dietilamina); de 1,20 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{3} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,65 (mt: el 1H correspondiente al otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,65 y 1,74 (2 mt, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,05 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,58 (mf, 4H: los 2 NCH_{2} de la dietilamina); 2,79 (mt, 2H: NCH_{2}); de 2,85 a 3,00 (mt, 2H: 1H del CH_{3} en 4\beta y el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,88 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10 a 3,30 (mt, 4H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - 1H del CH_{2} en 3\delta y ArSCH_{2}); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,76 (d, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 7,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,89 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,07 (dd, J =12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,33 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,65 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,34 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,53 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,46 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,49 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,92 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 8,15 (s, 1H: CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,68 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,64 (mf, 1H: OH).

La sal de potasio de la 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede preparar de la siguiente forma:

En un balón en atmósfera de argón que contiene 150 cm^{3} de acetona, y 10 g de 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina Ig, se añaden 1,4 g de bicarbonato de potasio y se deja agitar toda la noche. El precipitado de color crema se filtra, se lava varias veces con acetona y éter dietílico y después se filtra, se seca a presión reducida, para dar 7,4 g de la sal de potasio del 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} que se usa como está.

La 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 24.

Ejemplo 54

En un autoclave que contiene 37 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden 3,7 g de la sal de potasio de 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} y 2,2 cm^{3} de una solución de metilamina 8 M en etanol y se calienta 8 horas a 80°C. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a 50°C, a presión reducida (2,7 kPa), para dar 4,1 g de un residuo naranja que se recoge en 20 cm^{3} de agua y 15 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava 2 veces con 10 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad a 35°C a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen así 0,4 g de un sólido de color beige que se purifica por cromatografía ultrarrápida en 40 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 96/4 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran 45°C a presión reducida (2,7 kPa), para dar 0,16 g de un sólido que se recristaliza en 3,2 cm^{3} de una mezcla de acetonitrilo-agua (50/50 en volumen). Después de filtrar y secar a 40°C (90 Pa), se obtienen 0,13 g de 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de cristales de color beige que funden a 210-220°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,70 (mt: los 2H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de 2,80 a 3,00 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 4\beta y el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,88 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,97 (d, J = 5 Hz, 3H: ArNCH_{3}); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,48 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,72 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); de 4,85 a 4,95 (mt, 2H: CH en 1\alpha y ArNH); 5,10 (dd, J = 10,5 y 4 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,30 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,31 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,44 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,91 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: H_{6}); 7,97 (s, 1H: CH=N); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

La sal de potasio del 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede preparar según el ejemplo 53.

Ejemplo 55

Trabajando de forma análoga al ejemplo 32 pero a partir de 20 cm^{3} de cloruro de metileno, 2,3 g de 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E}, 0,2 g de etilenglicol, 2,35 g de ácido acético, 0,48 g de peryodato de tetra-n-butilamonio y agitación 12 horas, y se obtienen 3,4 g de un producto bruto que se disuelve en 70 cm^{3} de ácido sulfúrico 0,5 N. Se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Después de tratamiento y concentración, se obtienen 1,58 g de sólido amarillo que se purifica por dos cromatografías sucesivas en 100 g y 30 g de sílice respectivamente (eluyente: cloruro de metileno-metanol 95/5 y después cloruro de metileno-acetonitrilo-metanol: 86/8/6 en volumen). Las fracciones se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran 45°C a presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge en 10 cm^{3} de éter de diisopropilo y después se seca a 40°C, a presión reducida (90 Pa), para dar 0,52 g de 2''-(2-piridil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetil-amino)-pristinamicina I_{E} en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 209°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,25 a 1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,52 (dd, J = 18 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,62 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H correspondientes el CH_{2} en 2\beta); 2,08 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,58 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,92 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 5\beta - 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,51 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,89 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,63 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,82 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,90 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,10 (dd, J = 11 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,42 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,53 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,16 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,56 (d,J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,40 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz, 1H: H en 5 de la piridina); 7,48 (dd, J = 8,5 y 1 Hz, 1H: H_{4}); 7,53 (dd, J = 8,5 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,85 (t desdoblado, J = 8 y 2 Hz, 1H: H en 4 de la piridina); 8,01 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: H_{6}); 8,43 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,46 (d ancho, J= 8 Hz, H en 3 de la piridina); 8,56 (s, 1H: CH=N); 8,71 (d, J = 8,5Hz, 1H: CONH en 6); 8,84 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: H en 6 de la piridina); 11,64 (s, 1H: OH).

La 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 28.

Ejemplo 56

En un matraz de tres bocas que contiene 70 cm^{3} de tetrahidrofurano y 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1 N, se añaden 3,9 g de 2''-azido-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} y 2,16 g de trifenilfosfina y se deja agitando toda la noche. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a 40°C a presión reducida (2,7 kPa); el residuo gomoso se recoge en 50 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1 N y se extrae 3 veces con 80 cm3 de cloruro de metileno. Después de decantación, la fase acuosa se neutraliza por adición de agua saturada con bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con 100 cm3 de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran 45°C a presión reducida, para dar 3,5 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía en 300 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol: 96/4 en volumen). Las fracciones se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a 45°C a presión reducida (2,7 kPa), para dar un sólido amarillo que se recristaliza en 40 cm^{3} de isopropanol. Después de filtrar, lavar con 10 cm^{3} de isopropanol y secar a 40ºC a presión reducida, se obtienen 0,97 g de 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un polvo amarillo pálido que funde a 214°C.

La 2''-azido-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede preparar como en el ejemplo 25 pero a partir de 250 cm^{3} de dimetilformamida, 10 g de 2''-(4-metil-bencenosulfonil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E}, 2,42 g de nitruro de sodio y calentamiento a 65ºC durante tres días. Después de concentrar hasta sequedad la mezcla de reacción, se añaden 400 cm^{3} de agua saturada con cloruro sódico. El precipitado amarillo anaranjado que aparece se filtra y después se recoge en 200 cm^{3} de cloruro de metileno. Después de decantación, secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y concentración hasta sequedad a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un sólido que se purifica por cromatografía en 150 g de sílice (eluyente: cloruro de metileno-metanol 96/4 en volumen) para dar, después de concentrar las fracciones, 3,9 g de 2''-azido-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido naranja, que se usa como está.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes el CH_{2} en 2\beta); 2,04 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,81 (d, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 2,85 a 2,95 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,89 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H delCH_{2} en 3\delta); 3,71 (d, J = 17Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon);4,60 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,86 (s, 2H: ArNH_{2}); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,08 (dd, J = 11,5 y 5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,31 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,33 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha);5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,40 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,54 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,35 (mt: los 5H correspondientes a los H aromáticos en 6\alpha); 7,42 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H_{4}); 7,45 (dd, J = 8 y 4 Hz, 1H: H_{5}); 7,89 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: H_{6}); 7,97 (s, 1H: CH=N); 8,36 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H: OH).

La 2''-(4-metil-bencenosulfonil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede obtener como se ha descrito en el ejemplo 25.

Ejemplo 57

En un matraz de tres bocas con corriente de nitrógeno y que contiene 10 cm^{3} de acetonitrilo, se añaden 1 g de 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} y 0,155 cm^{3} de cloruro de tionilo. Se deja con agitación 30 minutos y se añaden 0,9 cm^{3} de trietilamina. Después de filtrar el clorhidrato de trietilamina formado, se añade una solución de la sal de sodio de 2-dietilaminoetanotiol (obtenido después de 30 minutos de agitación a partir de 0,324 cm^{3} de dietilaminoetanotiol y 102 mg de hidruro de sodio en 20 cm^{3} de acetonitrilo). Después de calentar a 50ºC durante 3 horas, se elimina el material insoluble por filtración y después se lava con 20 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (45°C - 2,7 kPa) y después el residuo se recoge en 50 cm^{3} de cloruro de metileno y 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con 25 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra para dar, después de concentrar hasta sequedad, 1,1 g de un residuo que se cromatografía en 50 g de sílice (eluyente: gradiente de cloruro de metileno-metanol 98/2 a 90/10 en volumen) para dar 150 mg de producto que se purifica por HPLC en 450 g de sílice C_{8} 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo 70/30 en volumen, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones se juntan y después se elimina el acetonitrilo a 40ºC a presión reducida (2,7 kPa). La fase acuosa se extrae 2 veces con 25 cm^{3} de cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra hasta sequedad, para dar 30 mg de 2''-dietilaminoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} en forma de un sólido que funde a 132°C.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,02 (t, J = 7 Hz, 6H: CH_{3} del dietilamino); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,29 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H correspondientes al CH_{2} en 2\beta); 1,88 (d muy ancho, J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de 2,45 a 2,65 (mf, 4H: NCH_{2} del dietilamino); de 2,60 a 2,75 (mt, 4H: SCH_{2}CH_{2}N); 2,84 (s, 6H: ArN(CH_{3}}_{2}); 2,98 (dd, J = 13,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2} en 5\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,79 (s, 2H: ArCH_{2}S); 3,94 (d, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,79 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,28 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,44 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,44 (d, J = 17 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);5,60 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en \beta del N); de 7,20 a 7,40 (mt: los 8H correspondientes a los 5H aromáticos en 6\alpha - al H aromático en \gamma del N - el H_{4} y el H_{5}); 7,83 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,67 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (mf desdoblado, 1H: OH).

La 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I_{E} se puede preparar como se ha descrito en el ejemplo 11.

Ejemplo 58

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]-pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilons-cloro-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIA Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet PIB: 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIB Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIA Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet PIB: 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIB Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIA Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-dietilaminoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet PIB: 2''-dietilaminoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIB Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-dietilaminoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet PIA Cl: 4\varepsilon-cloro-2''-(morfolinoetiltiometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet PIB: 2''-(morfolinoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(morfolinoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IB

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(1-pirrolidinetiltiometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinoetiltiometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(1-pirrolidinoetiltiometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(piperidinoetiltiometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(piperidinoetiltiometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-cloro-2''-(piperidinoetiltiometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metilamino)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-il)-2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-terc-butil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)
pristinamicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristi-
namicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)amino)piridilmetil)amino)
(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 3''-metoxicarbonil-2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)amino)piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-fenil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-dietilaminofenil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)-amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina I

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-clorometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\zeta-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\varepsilon-metilamino)(4\varepsilon-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-(4-metil-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)
pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)
pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-metil-1-piperazinilmetil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-hidroximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4^-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-acetoximetilmetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-acetoximetilmetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zetadesdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-acetoximetilmetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-acetoximetilmetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metilpropen-1-il)-2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil),N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-acetoximetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropilamino-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropilamino-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristina-
micina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2'',3''-dimetil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etoxicarbonil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IB

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(N-dietilaminometil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4s-(2-metil-propen-1-il)-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-carbamoil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(metiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,S-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) 4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazol)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazol)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazol-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE.

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) 4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) 4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) 4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)4\varepsilon-cloro-pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metoxi-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta^-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metiltio-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(1-pirrolidinil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\newpage

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirrolidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-azetidinil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)-(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5,5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(3-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-piridil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-pirazinil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-pirazinil)pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IB

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-pirazinil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(2-morfolinoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-aminopirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-amino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(1-pirazolil)-pirimido[4_{)}5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil, N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(1-pirazolil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4''-metilamino)(4''-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino](4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(dietilaminoetiltio)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilamino-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilaminopirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil, N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-metilsulfonil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,S-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-(4-aminofenil)-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4_{7}5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-trifluorometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridil(metil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristina-
micina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-eti1\alphamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-morfolinometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2'-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-etil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-propil-pirimido-[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4_{T}5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-propil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-ailil-2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-isopropil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-terc-butil)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-bromo-2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-alil-2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE

\bullet 4\varepsilon-(2-metil-propen-1-il)-2''-ciclopropil-aminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetilamino)
pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-dietilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-alilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-etilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-propilamino)(4\zeta-desdimetilamino)pristinamicina
IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4\zeta-N-metil,N-(4-piridilmetil)amino)(4\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4-\zeta-N-metil,N-(3-piridilmetil)amino)(4-\zeta-desdimetilamino) pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4-\zeta-metil)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

\bullet 2''-ciclopropilaminometil-pirimido[4,5-5\gamma,5\delta](4-\zeta-terc-butil)(4-\zeta-desdimetilamino)pristinamicina IE

Preparación de los productos intermedios Ejemplo A

Método a

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 170 mg de pristinamicina IB en solución en 0,5 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 0,026 cm^{3} de bromuro de 3,3-dimetilalilo en solución en 0,2 cm^{3} de dimetilformamida seca. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 10 cm^{3} de agua destilada y después se lava 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido que se recoge en éter etílico y después se seca. Este sólido se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 57 mg de 4-N-(2b-metil-2-buten-4-il)pristinamicina IB en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 170ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,70 (s, 6H: CH_{3}); 2,85 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,87 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4 \beta); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,82 y 3,91 (2 dd, J = 16,5 y 5 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 5,08 (mt, 1H: CH=); 5,18 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Método b

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 660 mg de pristinamicina IB en solución en 3,3 cm^{3} de cloroformo seco (sobre amileno) después se añaden 65 mg de NaHCO_{3} en polvo. Después de una hora de agitación, se añaden 0,09 cm^{3} de bromuro de 3,3-dimetilalilo en solución en 0,9 cm^{3} de cloroformo seco (sobre amileno). Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con 20 cm^{3} de cloroformo y después se lava 3 veces con 5 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido que se recoge en 20 cm^{3} de éter etílico y después se seca. Este sólido se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para
dar 360 mg de 4-N-(2-metil-2-buten-4-il) pristinamicina IB en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 170ºC.

Ejemplo B

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 1,7 g de pristinamicina IB en 5,1 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 310 mg de bromuro de crotilo. La mezcla se agita 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 50 cm^{3} de agua destilada con agitación y después se extrae 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta y la fase orgánica se lava 2 veces con 10 cm^{3} de agua destilada, se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,1 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 0,62 g de 4-N-(2-butenil)pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 180ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,70 (d, J = 6 Hz, 3H: CH_{3}); de 2,85 a 2,90 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,90 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,28 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,81 y 3,91 (2 d anchos, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 5,22 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4 \alpha); 5,43 y 5,57 (respectivamente d mt y dq, J = 14 Hz y J = 14 y 6 Hz, 1H cada uno: CH=CH); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo C

Trabajando como en el ejemplo A pero a partir de 2,5 g de pristinamicina IB, 400 mg de ácido bromo-acético en 8 cm^{3} de dimetilformamida seca, después 48 horas de agitación a temperatura ambiente, se obtienen 2,1 g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyentes sucesivos: diclorometano-metanol, 95/5, después 90/10 y después 80/20) para dar 1,1 g de un aceite que se recoge con diclorometano, se acidifica a pH 4 con ácido acético y después se lava con agua destilada.

La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, después se concentra a presión reducida (2,7 kPa), y después se recoge en éter dietílico para dar 750 mg de 4-N-(carboximetil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 230ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,85 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,03 (s, 3H: ArNCH_{3}); de 3,10 a 3,40 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 4,04 (AB límite, J = 18 Hz, 2H: ArNCH_{2}); 5,25 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo D

Trabajando como en el ejemplo A pero a partir de 1 g de pristinamicina IB, 0,1 ml de bromuro de alilo en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca, después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente se obtienen 620 mg de un sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente diclorometano-metanol, 97/3) para dar 290 mg de 4-N-alil-pristinamicina IB en forma de un sólido amarillo blanco que funde a 208ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,88 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,90 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,21 (s, 3H: NCH_{3}); 3,29 (t, J = 12Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,85 y 3,95 (2 d anchos, J = 18 Hz, 1H cada uno ArNCH_{2}); 5,10 y 5,17 (2 d, J = 17 Hz y J = 11,5 Hz respectivamente, 1H cada uno =CH_{2}); 5,20 (dd, J = 12 y 4Hz, 1H: 4\alpha); 5, 78 (mt, 1H: CH=); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo E

Trabajando como en el ejemplo A, pero a partir de 1 g de pristinamicina IB en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y 230 mg de bromuro de cinamilo, después de 72 horas a temperatura ambiente se obtienen 0,8 g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 0,31 g de 4-N-cinamil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 204ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (600 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,90 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,97 (s, 3H ArNCH_{3}); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (t, J = 12,5 Hz, 1H el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,70 (AB límite, J = 18 y 5,5 Hz, 2H: ArNCH_{2}); 5,20 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,23 y 6,52 (respectivamente dt y d ancho, J = 16,5 y 5,5 Hz y J = 16,5 Hz, 1H cada uno: CH=CH); 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,25 a 7,40 (mt, 5H: H aromáticos del fenilo).

Ejemplo F

Trabajando como en el ejemplo A, pero a partir de 1 g de pristinamicina IB en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y 240 mg de bromuro de bencilo, después de 72 horas a temperatura ambiente se obtienen 0,85 g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 0,64 g de 4-N-bencil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a una temperatura superior a 260ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,86 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,10 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,52 y 4,69 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 5,16 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6, 59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,18 (mt, 2H: H en orto del bencilo); 7,28 (mt, 2H: H en meta del bencilo); 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H en para del bencilo).

Ejemplo G

Trabajando como en el ejemplo A, pero a partir de 1 g de pristinamicina IB en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y 200 mg de yoduro de etilo, después de 5 horas a 60ºC y 72 horas a temperatura ambiente y después de adición de 20 mg de yoduro de etilo adicional y calentamiento a 60ºC durante 4 horas, se obtienen 0,65 g de un sólido amarillo pálido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 0,37 g de 4-N-etil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a une temperatura superior a 260ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 2,87 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,90 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J =12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,39 (mt, 2H: ArNCH_{2}); 5,21 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo H

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se pone 1 g de pristinamicina IB en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 175 mg de una mezcla de aproximadamente 20% de 4-bromo-1-buteno, 15% de bromometilciclopropano y 65% de bromociclobutano, y 195 mg de yodure de sodio. La mezcla se agita 72 horas a temperatura ambiente y después se calienta 7 horas a 60ºC. Se vuelven a añadir 175 mg de esa mezcla, y después se continúa agitando 48 horas. Le mezcla de reacción se diluye con 50 cm^{3} de agua destilada con agitación y después se extrae 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta y después la fase orgánica se lava 2 veces con 10 cm^{3} de agua destilada, se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 800 mg de un polvo blanquecino que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano: metanol 98/2) y después por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para dar 220 mg de 4-N-(but-2-enil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 190ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,29 (mt, 2H: CH_{2}); 2,88 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,90 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}) 3,31 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,38 (mt, 2H: ArNCH_{2}); 5,05 y 5,10 (2 dd, J = 10,5 y 2 Hz y J = 16,5 y 2 Hz respectivamente , 1H cada uno: =CH_{2}); 5,20 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 5,78 (mt, 1H: CH=); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,04 (d, J= 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo I

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se pone 1 g de pristinamicina IB en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 175 mg de una mezcla de aproximadamente 20% de 4-bromo-1-buteno, 15% de bromometilciclopropano y 65% de bromociclobutano, y 195 mg de yoduro de sodio. La mezcla se agita 72 horas a temperatura ambiente y después se calienta 7 horas a 60ºC. Se vuelven a añadir 175 mg de esa mezcla y después se continúa agitando 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con 50 cm^{3} de agua destilada con agitación y después se extrae 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, después la fase orgánica se lava 2 veces con 10 cm^{3} de agua destilada, se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 800 mg de un polvo blanquecino que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) y después por cromatografía de HPLC para dar 222 mg de 4-N-ciclopropilmetil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 190ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,20 y 0,53 (2 mt, 2H cada uno: CH_{2} del ciclopropano); 0,92 (mt, 1H: CH del ciclopropano); 2,90 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,93 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,13 y 3,25 (respectivamente dd y mt, J = 15 y 7 Hz, 1H cada uno ArNCH_{2}); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 5,20 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,67 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon).

Ejemplo J

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 2 g de pristinamicina IB en 10 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 460 mg de clorhidrato de 4-clorometil-piridina y 350 mg de yoduro de sodio. La mezcla se agita 5 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre 150 cm^{3} de agua destilada y después se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,6 g de un aceite amarillo que se purifica por 2 cromatografías ultrarrápidas (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 130 mg de 4-N-(4-piridil-metil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 260ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, 8 en ppm): 2,90 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,07 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,50 y 4,63 (2 d, J = 17 Hz, 1H cada uno: ArNCH); 5,16 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,13 (d, J = 5,5 Hz; 2H: H en \beta de la piridina); 8,60 (d, J = 5,5 Hz; 2H: H en \alpha de la piridina).

Ejemplo K

Trabajando como en el ejemplo A, pero a partir de 1 g de pristinamicina IB en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y de 237 mg de yodobutano, después de 48 horas a 60ºC y después 72 horas a temperatura ambiente, se obtienen 0,94 g de un sólido amarillo pálido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) para dar 0,23 g de 4-N-butil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 170ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del butilo); 1,35 y 1,55 (2 mt, 2H cada uno: CH_{2}CH_{2} del butilo); 2,90 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,90 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,40 (mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y ArNCH_{2}); 3,28 (s, 3H: NCH_{3}); 5,21 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo L

Trabajando como en el ejemplo A pero a partir de 3 g de pristinamicina IB en 15 cm^{3} de dimetilformamida seca y de 720 mg de yodopropano, después de 22 horas a 50ºC se obtienen 2,07 g de un aceite amarillo pálido que se purifica por 2 cromatografías ultrarrápidas (eluyente: diclorometano:metanol 98/2 y diclorometano:metanol 99/1) para dar 0,49 g de 4-N-propil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 220ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del propilo); 1,58 (mt, 2H: CH_{2} del propilo); 2,88 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,90 (s, 3H ArNCH_{3}); de 3,15 a 3,40 (mt, 3H el otro H del CH_{2} en 4\beta y ArNCH_{2}) 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 5,20 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon).

Ejemplo M

Trabajando como en el ejemplo A, pero a partir de 2 g de pristinamicina IB en 5 cm^{3} de dimetilformamida seca y 480 mg de 2-yodopropano, después de 6 horas a 60ºC y después 17 horas a temperatura ambiente, se obtienen 2,07 g de un aceite amarillo pálido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano: metanol 97/3) para dar 0,19 g de 4-N-isopropil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 220ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,14 y 1,17 (2 d, J = 6,5 Hz, 6H: CH_{3} del isopropilo); 2,68 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,88 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (t, J= 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,90 (mt, 1H: ArNCH); 5,20 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo N

Trabajando como en el ejemplo A, pero a partir de 3 g de pristinamicina IB en 15 cm^{3} de dimetilformamida seca y 780 mg de yoduro de 3-metil 2-propano, después de 70 horas a temperatura ambiente y después de adición de 160 mg de yoduro de 3-metil-2-propano adicionales y calentamiento a 50ºC durante 24 horas, se obtienen 3,86 g de un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) para dar 690 mg de 4-N-isobutil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 190ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H: CH_{3} del isobutilo); 2,05 (mt, 1H: CH del isobutilo); 2,92 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,98 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,10 y 3,18 (2 dd, J = 15 y 7,5 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 3,30 (s, 3H: NCH_{3}); 3,35 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 5,20 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo O

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 3 g de pristinamicina IB en 15 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 690 mg de clorhidrato de 3-clorometil-piridina y 350 mg de yoduro de sodio. La mezcla se agita 24 horas a 60ºC y después 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre 50 cm^{3} de agua destilada que contiene bicarbonato de sodio y después se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,96 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano: metanol 98/2) para dar 409 mg de 4-N-(3-piridil-metil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 186ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,87 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,05 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); 3,29 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,50 y 4,65 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 5,15 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\alpha); 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,35 (mt; 1H: H en 5 de la piridina); 7,42 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H en 4 de la piridina); 8,45 (d ancho, J= 5 Hz, 1H: H en 6 de la piridina); 8,58 (s ancho; 1H: H en 2 de la piridina).

Ejemplo P

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 3 g de pristinamicina IB en 15 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 690 mg de clorhidrato de 2-clorometil-piridina y 70 mg de yoduro de sodio. La mezcla se agita 2 horas a 60ºC, después se añaden 0,48 g adicionales de yoduro de sodio y la agitación se mantiene 23 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se vierte sobre 150 cm^{3} de agua destilada que contiene bicarbonato de sodio y después se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, y después las fases orgánicas se reúnen y se lavan con una solución acuosa de sulfito de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,34 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) para dar 1,16 g de 4-N-(2-piridil-metil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 190ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,85 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,15 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,29 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,55 y 4,83 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 5,10 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,99 (mt, 1 H: H en 3 de la piridina); 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,08 (dd, J = 7,5 y 5 Hz; 1H: H en 5 de la piridina); 7,80 (dt, J = 7,5 y 1 Hz, 1H: H en 4 de la piridina); 8,57 (d ancho, J = 5 Hz; 1H: H en 6 de la piridina).

Ejemplo Q

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 5 g de pristinamicina IB en 7 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 0,66 g de 1-cloro-3-hidroxipropano, 50 mg de yoduro de sodio y 580 mg de bicarbonato de potasio. La mezcla se agita 22 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfría, se vierte sobre 30 cm^{3} de agua destilada y después se extrae 3 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 5,41 g de un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) para dar 0,28 g de 4-N-(3-hidroxi-3-propil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 186ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,75 (mt, 2H: CH_{2} central del propilo); 2,88 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,90 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,43 y 3,62 (2 mt, 2H cada uno: ArNCH_{2} y CH_{2}O); 5,20 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,68 (mf, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo R

Trabajando como en el ejemplo Q, pero a partir de 4 g de pristinamicina IB, 1,7 cm^{3} de 3-(dioxo-1,2-etilen)-bromopropano en 12 cm^{3} de dimetilformamida seca, después de calentamiento 24 horas a 60ºC, se obtienen 3,8 g de un sólido amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano/metanol 97/3) para dar 0,81 g de 4-N-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a una temperatura superior a 260ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,91 (mt, 2H: CH_{2} central) 2,87 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,88 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H :NCH_{3}); 3,29 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,35 a 3,55 (mt, 2H ArNCH_{2}); 3,87 y 3,97 (2 mt, 2H cada uno: OCH_{2}CH_{2}O); 4,92 (t, J = 4 Hz, 1H: OCHO); 5,21 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo S

Trabajando como en el ejemplo A pero a partir de 0,53 g de 4\varepsilon-cloro-pristinamicina IB, 0,082 cm^{3} de bromuro de alilo en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca, después de 7 horas a 50ºC y después de adición de 0,5 cm^{3} de bromuro de alilo adicionales y calentamiento 2 horas y 30 minutos, se obtiene un sólido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) para dar 77 mg de 4-N-alil-4\varepsilon-cloro-pristinamicina IB en forma de un sólido amarillo muy claro que funde a 175ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,71 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,93 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,21 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,58 (d, J = 6 Hz, 2H: ArNCH_{2}); 5,20 y 5,27 (2 dd, respectivamente J = 11 y 1 Hz y J = 16 y 1 Hz, 1H cada uno: =CH_{2}); 5,30 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); de 5,75 a 5,95 (mt, 1H: CH=); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 7,03 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta); 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta y en orto del Cl).

La 4\varepsilon-cloro-pristinamicina IB se puede preparar como se describe en la solicitud de patente EP 772630.

Ejemplo T

En un balón se ponen 0,3 g de 4-N-etoxicarbonilmetil-pristinamicina IB en 3,5 cm^{3} de diclorometano y después se añaden 51 mg de N-cloro-succinimida. La mezcla se agita 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a 30ºC. El sólido obtenido se agita 3 veces en 5 cm^{3} de agua destilada, se filtra, se lava 3 veces con 3 cm^{3} de éter para dar un sólido amarillo que se recristaliza en 4 cm^{3} de etanol. Después de filtrar los cristales y secar a presión reducida (135 Pa) a 50ºC se obtienen 0,15 g de 4\varepsilon-cloro-(4-N-etoxicarbonilmetil)-pristinamicina IB en forma de cristales de color beige claro que funden a 176ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 2,95 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,05 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,32 (s, 3H: NCH_{3} 4); 3,38 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,85 y 4,19 (2 d, J = 17,5 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 4,22 (q, J = 7 Hz, 2H: CH_{2} del etilo); 5,29 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 7,25 (mt, 2H: H aromáticos en 4\delta).

La 4-N-etoxicarbonilmetil-pristinamicina IB se puede preparar como se describe a continuación en el ejemplo AD.

Ejemplo U

Trabajando como en el ejemplo T pero a partir de 0,3 g de 4-N-etil-pristinamicina IB y 0,545 g de N-clorosuccinimida en 3,5 cm^{3} de diclorometano, después de una semana de agitación a temperatura ambiente, se obtienen 0,33 g de un sólido que se recristaliza en 6 cm^{3} de etanol. Después de filtrar los cristales y secar a presión reducida (135 Pa) a 50ºC se obtienen 0,15 g de 4\varepsilon-cloro-4-N-etil-pristinamicina IB en forma de cristales de color beige claro que funden a > 260ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 2,70 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,92 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,00 (q, J = 7 Hz, 2H: NCH_{2} del etilo); 3,22 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 5,22 (dd, J = 12 y 4Hz, 1H: 4\alpha); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 7,03 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta); 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta y en orto del Cl).

Ejemplo V

Trabajando como en el ejemplo T, pero a partir de 200 mg de 4-N-isobutil-pristinamicina IB, 44 mg de N-clorosuccinimida y 3 cm^{3} de diclorometano, después de 36 horas de agitación a temperatura ambiente y después de 40 minutos de calentamiento a reflujo, se obtienen 99 mg de un sólido blanco que se agita en 10 cm^{3} de agua, se filtra y después se aclara para dar 690 mg de 4-N-isobutil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 190ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,88 (d, J = 7 Hz, 6H: CH_{3} del isobutilo); 1,80 (mt, 1H: CH del isobutilo); 2,69 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,75 (AB límite, 2H: ArNCH_{2}); 2,95 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,34 (t, J = 12Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 5,27 (dd, J = 12 y 4Hz, 1H: 4\alpha); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 7,06 (d ancho, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\delta); de 7,25 a 7,40 (mt, 1H: H aromático en 4\delta y en orto del Cl).

Ejemplo W

Trabajando como en el ejemplo T, pero a partir de 224 mg de 4-N-(4-piridil-metil)-pristinamicina IB, 32 mg de N-clorosuccinimida y 3 cm^{3} de acetonitrilo, después de 2 horas de agitación a 65ºC, se obtiene un sólido de color beige que se agita en 10 cm^{3} de agua, se filtra, después se aclara y después se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 98/2) para dar 190 mg de 4\varepsilon-cloro-4-N-(4-piridil-metil)-pristinamicina IB en forma de un sólido amarillo pálido blanco que funde a 232ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,67 (s, 3H ArNCH_{3}); 2,97 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,24 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12,5 Hz, 1H el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,10 (s, 2H: ArNCH_{2}); 5,29 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 7,06 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt, 1H: H aromático en 4\delta y en orto del Cl); 7,37 (d, J = 6 Hz; 2H: H en \beta de la piridina); 8,57 (d, J = 6 Hz; 2H: H en \alpha de la piridina).

Ejemplo X

Trabajando como en el ejemplo T, pero a partir de 260 mg de 4-N-(3-piridil-metil)-pristinamicina IB, 37 mg de N-clorosuccinimida y 3 cm^{3} de acetonitrilo después de 20 horas de agitación a 65ºC, se obtienen 270 mg de un sólido blanco que se agita en 10 cm^{3} de agua, se filtra y después se aclara para dar 120 mg de 4\varepsilon-cloro-4-N-(3-piridil-metil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 258ºC (desc.).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,65 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,98 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,23 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,13 (s, 2H: ArNCH_{2}); 5,19 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 7,08 (dd, J = 8 y 1,5 Hz, 1H: H aromático en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt, 2H: H aromático en 4\delta y en orto del Cl y H en 5 de la piridina); 7,80 (mt, 1H: H en 4 de la piridina); 8,55 (d ancho, J = 6 Hz; 1H: H en 6 de la piridina); 8,65 (s ancho, 1H: H en 2 de la piridina).

Ejemplo Y

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 2 g de pristinamicina IB en 6 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 1,46 g de bromhidrato de bromoacetato de 4-piridilmetilo y 0,33 cm^{3} de trietilamina. La mezcla se agita 18 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se enfría y se vierte sobre 100 cm^{3} de agua destilada y después se extrae 4 veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, después la fase orgánica se lava 3 veces con 10 cm^{3} de agua destilada, se decanta, después se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,2 g de un sólido amarillo pálido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano: metanol 97/3) para dar 0,53 g de un sólido que se vuelve a purificar por HPLC para dar 197 mg de (4-N-piridilmetoxicarbonilmetil)pristinamicina IB en forma de un polvo blanquecino que funde a 252ºC.

El bromhidrato del bromoacetato de 4-piridilmetilo se puede preparar de la siguiente forma: En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 1,09 g de 4-hidroximetil-piridina en solución en 20 cm^{3} de cloroformo (seco sobre amileno), y después se añade en 1 hora a temperatura ambiente 0,88 cm^{3} de bromuro de bromoacetilo en solución en 2 cm^{3} de cloroformo. Después de 24 horas de agitación, se añade un 10% adicional de bromuro de bromoacetilo y después la agitación se continúa 24 horas. La mezcla de reacción se filtra, se recoge en cloroformo y después en éter. El sólido resultante se seca a presión reducida para dar 2,1 g de un sólido que se usa como está en la siguiente etapa.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,92 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,08 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,17 (s, 2H: ArNCH_{2}); 5,19 (s, 2H: COOCH_{2}) 5,25 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 7,22 (d, J = 5,5 Hz, 2H: H \beta de la piridina); 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H: H \alpha de la piridina).

Ejemplo Z

Trabajando como en el ejemplo Y pero a partir de 1,5 g de pristinamicina IB y 640 mg de bromhidrato de la N-metil-N-(1-metilpiperid-4-il)-bromoacetamida en 4,5 cm^{3} de dimetilformamida seca y después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente, después de evaporar una parte de la dimetilformamida a 50ºC a presión parcial, se obtiene una solución que se recoge en 15 cm^{3} de agua destilada. La mezcla de reacción se lava 2 veces con 15 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, se ajusta a pH 5-6, se vuelve a lavar con acetato de etilo y después se alcaliniza a pH 8 con sosa 0,1 N. A la fase acuosa se añade cloruro de sodio y después se extrae con 15 cm^{3} de cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con 2 cm^{3} de agua, se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,1 g de un sólido amarillo pálido que se pone en solución en 30 cm^{3} de una mezcla de cloruro de metileno/ metanol/ amoniaco concentrado (70/20/1 en volumen) y después se añaden 5,5 g de sílice. Después de 45 minutos de agitación, la mezcla se filtra, se aclara 2 veces con el mismo volumen de la mezcla de disolventes, y después se concentra hasta sequedad. El producto obtenido se solidifica en 15 cm^{3} de éter y después se filtra para dar 680 mg de [N-[1-(metil-piperid-4-il)-N-metil-aminocarbonilmetil]-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 210ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,60 a 2,10 y de 2, 75 a 3,00 (2 mt, respectivamente 6H y 2H: CH_{2}CH_{2}N de la piperidina); 2,30 (s, 3H: NCH_{3} de la piperidina); 2,85 (s, 3H CONCH_{3}); de 2,80 a 3,00 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,00 (s, 3H ArNCH_{3}); 3,22 (s, 3H NCH_{3}); 3,28 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,04 (s, 2H: ArNCH_{2}); 4.45 (mt, 1H: CONCH); 5,25 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

El bromhidrato de N-metil-N-(1-metilpiperid-4-il)-bromoacetamida se puede obtener de la siguiente forma: En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno a 5ºC se ponen 1,45 g de 1-metil-4-metil-aminopiperidina en 30 cm^{3} de dimetilformamida seca y después en 1 hora se añaden 0,95 g de bromuro de bromoacetilo en solución en 10 cm^{3} de cloroformo. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge en 30 cm^{3} de éter y después se agita 3 horas. El sólido resultante se filtra, se lava con éter y después se seca a presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,2 g de bromhidrato de la N-metil-N-(1-metilpiperid-4-il)-bromoacetamida en forma de un sólido amarillo pálido que se usa como está.

Ejemplo AA

Trabajando como en el ejemplo Y pero a partir de 2,4 g de pristinamicina IB y 0,91 g de (1-etoxicarbonilpiperid-4-il)-bromoacetamida en 7,5 cm^{3} de dimetilformamida seca y después de 96 horas de agitación a temperatura ambiente, se obtiene una solución que se diluye con 80 cm^{3} de agua destilada. La mezcla se ajusta a pH 8 con bicarbonato de sodio, que contiene cloruro de sodio y después se extrae 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se decanta y después se vuelve a extraer 2 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y después se concentran a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido amarillo pálido que se recoge en éter para dar después de filtrar y secar, 2,6 g de un polvo amarillo pálido que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano:metanol 97/3) para dar 1,1 g de [N-(1-etoxicarbonil-piperid-4il)-aminocarbonilmetil]pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 195ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); de 1,20 a 1,50 y de 1,70 a 1,95 (2 mt, 2H cada uno: CH_{2} de la piperidina); 2,85 y de 3,90 a 4,15 (respectivamente mt y mf, respectivamente 2H y 3H: NCH_{2} y NCH de la piperidina); 2,95 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,97 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,25 (s, 3H: NCH_{3}); 3,34 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,79 y 3,90 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H COOCH_{2} del etilo); 5,19 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4 \alpha); 6,55 (mt, 1H: CONH); 6,63 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\alpha); 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

La (1-etoxicarbonilpiperid-4-il)bromoacetamida se puede preparar de la siguiente forma: En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 860 mg de 1-etoxicarbonil-4-aminopiperidina, después 15 cm^{3} de cloroforme seco (sobre amileno) y 0,84 cm^{3} de trietilamina. La mezcla se enfría a 5ºC, después se añaden en 45 minutos 0,48 cm^{3} de bromuro de bromoacetilo en solución en 2 cm^{3} de cloroformo seco y se continúa la agitación 5 horas a temperatura ambiente. El cloroformo se evapora a presión reducida y la mezcla se recoge en 20 cm^{3} de acetato de etilo y 120 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decanta, se lava 2 veces con 5 cm^{3} de agua, después se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido amarillo pálido que se recoge en éter para dar después de filtrar y secar 970 mg de (1-etoxicarbonilpiperid-4-il)-bromoacetamida en forma de un polvo blanquecino que se usa tal como está.

Ejemplo AB

Trabajando como en el ejemplo Y pero a partir de 3 g de pristinamicina IB y 1,53 g de bromhidrato de N-(1-bencilpiperid-4-il)-bromoacetamida en 9 cm^{3} de dimetilformamida seca y después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente, se obtiene una solución que se diluye con 120 cm^{3} de agua destilada. La mezcla se ajusta a pH 8, después se extrae 3 veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con 30 cm^{3} de agua, después se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido amarillo pálido que se recoge en éter para dar después de filtrar y secar 3,3 g de un polvo blanquecino que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano: metanol 97/3) para dar 0,95 g de [(1-bencil-piperid-4-il)-aminocarbonilmetil]pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 195ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,35 a 1,65 y de 1,95 a 2,20 (2 mt, 2H cada uno: CH_{2} de la piperidina); de 2,70 a 2,85 y de 3,25 a 3,40 (2 mt, 2H: NCH_{2} de la piperidina); 2,95 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,97 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,35 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,47 (s, 2H: NCH_{2}Ar); 3,80 y 3,90 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); de 3,75 a 3,95 (mt, 1H: NCH de la piperidina); 5,25 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H: CONH); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt, 5H: H aromáticos del bencilo).

El bromhidrato de la N-(1-bencilpiperid-4-il)-bromoacetamida se puede obtener de la siguiente forma: En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 950 mg de 4-amino-1-bencil-piperidina y después 15 cm^{3} de cloroformo seco (sobre amileno). La mezcla se enfría a 5ºC, después se añaden en 45 minutos 0,47 cm^{3} de bromuro de bromoacetilo en solución en 5 cm^{3} de cloroformo seco y se continúa la agitación 30 minutos a 5ºC. El cloroformo se evapora a presión reducida y la mezcla se recoge en 15 cm^{3} de éter para dar después de filtrar y secar 2 g de bromhidrato de la N-(1-bencilpiperid-4-il)-bromoacetamida en forma de un polvo blanquecino que se usa tal como está.

Ejemplo AC

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 605 mg de [(1-bencil-piperid-4-il) aminocarbonilmetil]pristinamicina IB en 12 cm^{3} de metanol y 6 cm^{3} de diclorometano, 120 mg de paladio sobre carbón al 10%, y después 0,22 cm^{3} de ácido clorhídrico en éter 2,5 N. La mezcla se pone en atmósfera de hidrógeno a 18ºC y después se calienta a 33ºC. Después de 3 días, la mezcla se purga con nitrógeno, se filtra sobre Clarcel\registrado, se concentra a presión reducida y después se recoge en 15 cm^{3} de agua. La solución se ajusta a pH 8 con sosa 1 N que contiene cloruro de sodio y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se decanta, se lava con agua saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido que se agita 18 horas en 11,2 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1 N. El medio se ajusta a pH 8 con adición de 11,2 cm^{3} de sosa 0,1 N y después se añaden 3,6 g de cloruro de sodio. Después de 2 horas de agitación, el precipitado se filtra, se aclara con una cantidad mínima de agua helada y después se recoge en éter. El sólido se recoge en diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se seca a 35ºC a presión reducida (90 Pa) para dar 270 mg de [(4-piperidinil)aminocarbonilmetil]pristinamicina IB en forma de un sólido de color crema que funde a 230ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,45 a 1,65 y de 1,80 a 2,00 (2 mt, 2H cada uno: CH_{2} de la piperidina); de 2,65 a 2,85 y de 3,05 a 3,25 (2 mt, 2H cada uno: NCH_{2} de la piperidina); 2,95 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,98 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,27 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,80 y 3,88 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 3,95 (mt, 1H: CONCH de la piperidina); 5,22 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo AD

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 15 g de pristinamicina IA en 30 cm^{3} de dimetilformamida seca y después se añaden 2,2 cm^{3} de bromoacetato de etilo. La mezcla se agita 22 horas a 80ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con 300 cm^{3} de agua destilada y después se agita. El precipitado formado se filtra, se aclara 3 veces con 50 cm^{3} de agua destilada y después éter. El sólido resultante se solubiliza en acetato de etilo, se filtra y después se lava en un embudo de decantación 3 veces con 50 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar 7,2 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano/metanol 98/2) para dar 3,2 g 4-N-(etoxicarbonilmetil)-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 244ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 2,90 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,05 (s, 3H: ArNCH_{3}) 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,34 (t, J = 12,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,02 y 4,08 (2 d, J = 18 Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H: CH_{2} del etilo); 5,22 (dd, J = 12,5 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo AE

Trabajando como en el ejemplo AD, pero a partir de 1,5 g de pristinamicina IA en 3 cm^{3} de dimetilformamida seca y 240 mg de bromoacetonitrilo, después de 6 horas a 80ºC, se obtienen 0,8 g de un sólido blanco que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano/ metanol 97/3) para dar 0,48 g de 4-N-cianometil-pristinamicina IB en forma de un sólido blanco que funde a 258ºC.

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,95 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,97 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 4,10 (AB límite, J = 18 Hz, 2H: ArNCH_{2}); 5,23 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 4\alpha); 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta).

Ejemplo AF

La 5\delta-metilen-pristinamicina IB se puede obtener de la siguiente forma.

En un matraz de tres bocas mantenido en atmósfera de nitrógeno se ponen 10 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de morfolina y después se añaden lentamente 0,6 cm^{3} de ácido metanosulfónico manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. A continuación se añaden con agitación 0,17 g de polioximetileno y después 1 g de pristinamicina IB. La suspensión lechosa obtenida se calienta 4 horas a 40ºC y después se agita 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra hasta sequedad, se recoge en 20 cm^{3} de acetato de etilo y 20 cm^{3} de agua destilada, se filtra sobre Clarcel\registrado y después se decanta. La fase acuosa se extrae 2 veces con 10 cm^{3} de acetato de etilo, después las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 30 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio, se decantan, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida (2,7 kPa) hasta un volumen de 50 cm^{3}. La fase orgánica de 50 cm^{3} así concentrada se añade a un matraz de tres bocas con agitación con 35 cm^{3} de agua destilada, 1,3 cm^{3} de ácido acético y 0,16 g de trihidrato de acetato de sodio.

La mezcla se calienta 3 horas a 40-45ºC y después de enfriar se añade una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH de 5-6. La fase acuosa se decanta, se extrae con 20 cm^{3} de acetato de etilo, después las fases orgánicas se juntan y se lavan con 30 cm^{3} de agua destilada bicarbonatada. La fase acuosa se decanta y después se extrae con 20 cm^{3} de acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se juntan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida para dar 1,03 g de un sólido que se purifica por 2 cromatografías ultrarrápidas sucesivas (eluyente: cloruro de metileno/ metanol 96/4) para dar 0,21 g de un producto que se solidifica en 5 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtrar y secar a 50ºC a presión reducida (90 Pa), se obtienen 169 mg de 5\delta-metilen-pristinamicina IB en forma de un sólido de color hueso que funde a 210ºC (poco limpio).

Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,66 (dd, J = 16,5 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,33 (d, J = 7Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: 3H correspondientes al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 2,03 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,50 (d, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,81 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,88 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,20 a 3,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,26 (s, 3H: NCH_{3}); 3,52 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,59 (d ancho, J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); de 3,65 a 3,90 (mf desdoblado, 1H: ArNH); 4,60 (dd, J = 9 y 6Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,82 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,05 (dd, J = 12 y 4,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,28 (d ancho, J = 16,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 5,28 (d, J = 6 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,35 y 6,17 (2 s anchos, 1H cada uno: =CH_{2}) 5,84 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (dq, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,46 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,50 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6); 7,47 (AB límite, 2H: H_{4} y H_{5}); 7,82 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: H_{6}); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H:CONH en 1); 8,73 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 6); 11,60 (s, 1H: OH).

Los productos de los ejemplos anteriores se pueden tratar de forma análoga a los métodos descritos en los ejemplos 1 a 33 para preparar los derivados de estreptogramina de fórmula general (I).

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de estreptogramina según la invención, en estado puro, asociado con al menos un derivado de estreptogramina del grupo A, llegado el caso en forma de sal, y/o en forma de una asociación con uno o más diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones según la invención se pueden usar por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en aerosol.

Como composiciones sólidas para administración oral se pueden usar comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos o gránulos. En estas composiciones, el producto activo según la invención, en general está en forma asociada mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes, por ejemplo, un lubricante tal como estearato magnésico o un recubrimiento dirigido a la liberación controlada.

Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden usar soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafina. Estas composiciones también pueden comprender otras sustancias además de los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes o agentes de sabor.

Las composiciones para administración parenteral, pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede usar propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes de isotonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.

La esterilización se puede hacer de varias formas, por ejemplo con un filtro bacteriológico, por irradiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o en cualquier otro medio inyectable.

Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, pomadas, lociones o aerosoles.

Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales, que contienen además del principio activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.

Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para usar en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas que se disuelven en el momento de uso en agua estéril sin pirógenos, en suero o en otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para usar en forma de aerosoles secos dirigidos a ser inhalados directamente, el principio activo está finalmente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble con una granulometría de 30 a 80 mm, por ejemplo, dextrano, manitol o lactosa.

En terapia humana, los nuevos derivados de estreptogramina según la invención son particularmente útiles en el tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen del efecto deseado y de la duración del tratamiento. El médico determinará la posología que crea que es más adecuada en función del tratamiento, en función de la edad, peso, grado de infección y otros factores propios del sujeto que se va a tratar. En general, las dosis están comprendidas entre 1 y 3 g de producto activo en 2 ó 3 tomas al día, por vía oral para un adulto.

El siguiente ejemplo ilustra una composición según la invención.

Ejemplo

Se preparan comprimidos según la técnica habitual con una dosificación de 250 mg de producto activo, que tienen la siguiente composición:

- 2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE	75 mg
- pristinamicina II_{B}	175 mg
- excipiente: almidón, sílice hidratada: csp	500 mg

Claims

1. Un derivado del grupo B de estreptograminas de fórmula general:

15

en la que

Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 carbonos,

Ra es un radical metilo o etilo, y

Rb, Rc y Rd tienen las siguientes definiciones:

3) Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o bromo, o representa un radical alquenilo de 3 a 5 C, si Rd es -N(CH_{3})_{2}.

7) Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo,

siendo los radicales alquilo, alquenilo o acilo lineales o ramificados, y salvo que se mencione especialmente, los radicales alquilo o acilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono,

así como sus sales, cuando existan.

2. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, para el que

Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,

R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 8 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, heterociclilo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, fenilo, fenilo sustituido con uno o más radicales amino, alquilamino o dialquilamino, o un radical -NR'R'', en el que R' y R'', iguales o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo de 1 a 3 carbonos, o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo,

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 carbonos,

R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical carboxi o alquiloxicarbonilo,

Ra es un radical metilo o etilo, y

Rb, Rc y Rd tienen las siguientes definiciones:

\bullet: Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3}- o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o bromo,

así como sus sales, cuando existan.

3. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, para el que

Y es un átomo de nitrógeno o un radical =CR_{3}-,

o cuando Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} también puede ser aciloximetilo,

o cuando Y es un átomo de nitrógeno, R_{1} también puede ser un radical -XRº para el que X es un átomo de oxígeno o azufre, o un radical NH y Rº es un radical alquilo de 1 a 4 carbonos, o un radical -(CH_{2})_{n}NR'R'' para el cual R' y R'', iguales o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o radicales alquilo de 1 a 3 carbonos, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido con un radical alquilo, y n es un número entero de 2 a 4,

R_{2} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 3 carbonos,

R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquiloxicarbonilo,

Ra es un radical metilo o etilo, y

Rb, Rc y Rd tienen las siguientes definiciones:

\bullet: Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3}- o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro,

así como sus sales cuando existan.

4. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de la 2''-metil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE.

5. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de la 2''-ciclopropil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE.

6. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de la pirido[2,3-5\gamma,5\delta]pristinamicina IE.

7. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de la 2''-etil-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)(4\zeta-desdimetil-amino)pristinamicina IE.

8. Un derivado del grupo B de las estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de la 4\varepsilon-cloro-2''-(etil)-pirido[2,3-5\gamma,5\delta](4\zeta-metilamino)-(4\zeta-desdimetilamino)-pristinamicina IE.

9. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que Y es un radical =CR_{3}- y R_{3} es distinto de un radical alquilo, caracterizado porque se hace reaccionar un enamino-éster de fórmula general:

16

en la que R_{1} se define como antes y R representa el resto de un éster fácilmente hidrolizable o un radical alquilo, con el correspondiente derivado de 5\delta-metilen-pritinamicina, de formula general:

17

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en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la reivindicación 1, R_{2} se define como para la reivindicación 1 y R_{4} es un átomo de hidrógeno, o R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{4} es un átomo de hidrógeno o un radical dialquilamino, seguido, llegado el caso, de la transformación del éster obtenido en un ácido, y después opcionalmente, de su descarboxilación, o de la transformación del ácido en un radical carbamoilo según el derivado de la reivindicación 1 deseado, y/o seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado según la reivindicación 1 para el que R_{1} es hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es un radical formilo, y después, llegado el caso, en carboxi, y después, llegado el caso, en alquiloxicarbonilo o -CONR'R'' y/o seguido opcionalmente de la mono-N-desmetilación del derivado según la reivindicación 1 para el que Rd es un radical dimetilamino, en un derivado para el que Rd es metilamino, y después opcionalmente, transformación en una sal, cuando existan.

10. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que Y es un radical =CR_{3}- y R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de piridinio de fórmula general:

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en la que R_{3} se define como antes, R_{5} es el resto de una cetona R_{1}-CO- para el que R_{1} se define como antes, salvo que no representa un radical -NR'R'', o representa opcionalmente un radical hidroxi protegido o un radical nitrofenilo, o bien R_{5} representa el radical ciano para obtener un derivado de estreptogramina para el que R_{1} es un radical amino, y X^{-} es un anión, con el derivado de metilen-5\delta-pristinamicina correspondiente, de fórmula general (III) definido en la reivindicación 2, en la que R_{4} es un átomo de hidrógeno y Ra, Rb, Rc, Rd y R_{2} se definen como para la reivindicación 1, seguido opcionalmente de la liberación del radical hidroxi, o llegado el caso, de la reducción del radical nitrofenilo para obtener un derivado para el que R_{1} es un radical aminofenilo, u opcionalmente hacer reaccionar una amina de fórmula general HNR'R'' con el derivado de estreptogramina según la reivindicación 1 para el que R_{1} es halógenometilo, para obtener el derivado correspondiente para el que R_{1} es un radical -CH_{2}NR'R'', o seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado según la reivindicación 1 para el que R_{1} es hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es un radical formilo, y después, llegado el caso, carboxi, y después, llegado el caso, alquiloxicarbonilo o -CONR'R'', y/u opcionalmente llevar a cabo la mono-N-desmetilación del derivado según la reivindicación 1 para el que Rd es un radical dimetilamino en un derivado para el que Rd es metilamino, y después opcionalmente transformación en una sal, cuando existan.

11. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que Y es un átomo de nitrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de una amidina o de un derivado de isourea o de isotiourea de fórmula general:

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en la que R_{1} se define como para la reivindicación 1, salvo que no representa un radical XRº para el que X es sulfonilo o sulfinilo, o un radical NR'R'' distinto de amino, en un derivado de estreptogramina de fórmula general (III) tal como se define en la reivindicación 2, para el que R_{4} es dialquilamino, y después para obtener un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que R_{1} es un radical XRº para el que X es sulfonilo o sulfinilo, oxidación del correspondiente derivado para el que X es un átomo de azufre, y después para obtener el derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que R_{1} es un radical NR'R'', sustitución del derivado de sulfonilo obtenido por acción de la correspondiente amina HNR'R'' y/u opcionalmente para obtener un derivado para el que Rd es metilamino, se lleva a cabo la mono-N-desmetilación del derivado según la reivindicación 1, para el que Rd es un radical dimetilamino, y después opcionalmente transformación en una sal, cuando existan.

12. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que Y es un radical =CR_{3}-, R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo aromático, fenilo, fenilo sustituido, halógenometilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alquiltiometilo, alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, o -(CH_{2})_{n}NR'R'', o cuando R_{3} es un átomo de hidrógeno, para los que R_{1} es formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo o -CONR'R'' como se ha definido para la reivindicación 1, y R_{2} es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar la formil-enamina de fórmula general:

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en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo aromático, fenilo, fenilo sustituido, hidroximetilo, alquiloximetilo, alquiltiometilo, o -(CH_{2})_{n}NR'R'' y R_{3} se define como para la reivindicación 1, excepto que no representa carboxi, con un derivado de estreptogramina de fórmula general:

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en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como en la reivindicación 1, seguido, llegado el caso, de la transformación del derivado para el que R_{3} es amida o éster en un derivado para el que R_{3} es carboxi y/o llegado el caso, se lleva a cabo la oxidación del derivado para el que R_{1} es alquiltiometilo en un derivado para el que R_{1} es alquilsulfinilmetilo o alquilsulfonilmetilo, o llegado el caso, se lleva a cabo la transformación del derivado para el que R_{1} es un radical hidroximetilo en un derivado para el que R_{1} es halógenometilo, y después, llegado el caso, se lleva a cabo la transformación del derivado para el que R_{1} es halógenometilo en un derivado para el que R_{1} es -CH_{2}NR'R'', o llegado el caso, se lleva a cabo la transformación del derivado según la reivindicación 1, para el que R_{1} es hidroximetilo, en un derivado para el que R_{1} es un radical formilo, y después, llegado el caso, carboxi, alquiloxicarbonilo y/o -CONR'R'', y/u opcionalmente se lleva a cabo la mono-N-desmetilación del derivado de según la reivindicación 1, para el que Rd es un radical dimetilamino, en un derivado para el que Rd es metilamino, y después opcionalmente se lleva a cabo la transformación en una sal, cuando existan.

13. Un procedimiento de preparación de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, para el que Rd es metilamino, caracterizado porque se realiza la mono-N-desmetilación del derivado según la reivindicación 1, para el que Rd es un radical dimetilamino, y después opcionalmente se transforma el derivado de estreptogramina obtenido en una sal.

14. Un derivado de estreptogramina de fórmula general:

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en la que Ra es un radical metilo y Rb, Rc y Rd se definen como en la reivindicación 1, o Ra es un radical etilo y Rb, Rc y Rd se definen como en la reivindicación 1 en 2) a 7) y R_{5} representa un radical metileno disustituido de estructura 10 para el que R_{2} y R_{4} se definen como antes, o en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como para la reivindicación 1 en 2), excepto que R''' no representa etilo si Rb y Rc son hidrógeno, y R_{5} es un átomo de hidrógeno.

15. Composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de estreptogramina del grupo B según la reivindicación 1, en estado puro o en forma asociada con al menos un derivado de estreptogramina del grupo A, llegado el caso en forma de sal y/o en una forma asociada con uno o más diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.

16. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15, caracterizadas porque el derivado de estreptogramina del grupo A se elige de la pristinamicina IIA, pristinamicina IIB, pristinamicina IIC, pristinamicina IID, pristinamicina IIE, pristinamicina IIF, pristinamicina IIG, o de los derivados semisintéticos conocidos o de los derivados de fórmula general:

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17. Asociaciones de un derivado de estreptogramina del grupo B según la reivindicación 1, con al menos un derivado de estreptogramina del grupo A, tal como se ha definido en la reivindicación 16.