ES2199855T3 - Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. - Google Patents
Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen.Info
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Abstract
Un derivado del grupo B de las estreptograminas de fórmula general: en la que: R representa un radical ¿NR1R2 o ¿SR3, en el que: R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono), eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo (con 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), alquiloxi (con 1 a 8 átomos de carbono), dialquilamino, fenilalquilo eventualmente substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales alquilo, hidroxialquilo, alquiloxi o dialquilamino], heterociclilalquilo saturado o insaturado (con 3 a 8 eslabones) que contiene 1 o varios heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o dialquilaminoalquilo.
Description
Derivados de estreptograminas, su preparación y
las composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a los derivados
del grupo B de las estreptograminas de fórmula general:
así como a sus sales, cuando éstas existan, que
presentan una actividad antibacteriana particularmente
interesante, solos o asociados con derivados del grupo A de las
estreptograminas.
En las estreptograminas conocidas, la
pristinamicina (RP 7293), antibacteriana de origen natural
producido por Streptomyces pristinaespiralis ha sido aislada
por primera vez en 1955. La pristinamicina comercializada bajo el
nombre Pyostacine(r) está constituida, principalmente, por
pristinamicina IA asociada con la pristinamicina IIA.
Otro antibacteriano de la clase de las
estreptograminas: la virginamicina, ha sido aislada a partir de
Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and
Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginamicina
(Staphylomycine(r)) está constituida principalmente por
factor S asociado al factor M_{1}.
Se han descrito en las patentes o solicitudes de
patente EP 133097, EP 248703, EP 770132 y EP 772630 derivados
semisintéticos de estreptograminas representados por la
estructura:
en la
que
Ra es un radical de estructura -CH_{2}R'a, en
el que R'a es un radical del tipo heterocicliltio, que puede estar
substituido o bien representa un radical de estructura =CHR'a, en el
que R'a es un radical alquilamino, alquiloxi o alquiltio
substituidos, o un radical de tipo heterociclilamino,
heterocicliloxi, heterocicliltio, que pueden estar substituidos, Rb
y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un
radical dimetilamino, o bien Ra es un átomo de hidrógeno y Rb es
hidrógeno o metilo, Rc y Rd son hidrógeno o diversos
substituyentes.
Asociadas con un componente semisintético del
grupo A de las estreptograminas, manifiestan una sinergia de
acción y son utilizables como agentes antibacterianos bien por vía
inyectable únicamente, o bien únicamente por vía oral.
En la patente europea EP 133098 se han descrito,
igualmente, derivados de sinergistina del grupo B, que porta
cadenas aminometilenilo en posición 5\delta, que son productos
intermedios de síntesis.
Se ha encontrado ahora, y esto es lo que
constituye el objeto de la presente invención, que los productos
de fórmula general (I), en la que:
R representa un radical -NR_{1}R_{2} o
-SR_{3}, en el que:
R_{1} y R_{2} son idénticos o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (con 1 a 8
átomos de carbono), eventualmente substituido por hidroxi,
alquenilo (con 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8
átomos de carbono), alquiloxi (con 1 a 8 átomos de carbono),
dialquilamino, fenilalquilo eventualmente substituido [por uno o
varios átomos de halógeno o radicales alquilo, hidroxialquilo,
alquiloxi o dialquilamino], heterociclilalquilo saturado o
insaturado (con 3 a 8 eslabones) que contiene 1 o varios
heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno,
o dialquilaminoalquilo, o bien
R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o
policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, con 3 a
12 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo
elegido entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y, eventualmente
substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alquilo, fenilo
eventualmente substituido o un átomo de halógeno, fenilalquilo,
fenilalquenilo (alquenilo que contiene de 2 a 4 átomos de carbono),
hidroxialquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, o heterociclilo o
heterociclilcarbonilo, cuya parte heterociclilo está saturada o
insaturada (con 4 a 6 eslabones) y que contiene 1 o varios
heteroátomos elegidos entre el oxígeno, el azufre o el
nitrógeno],
R_{3} es un radical alquilo (que contiene de 1
a 8 átomos de carbono) o cicloalquilo (que contiene de 3 a 8
átomos de carbono) substituido por un radical -NR_{1}R_{2}, en
el que R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un
átomo de hidrógeno o un radical alquilo o forman, junto con el
átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo tal
como se ha definido anteriormente, o bien R_{3} representa un
radical heterociclilo mono o policíclico o heterociclilmetilo
saturado o insaturado, que contiene de 3 a 7 eslabones y,
eventualmente, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno y eventualmente substituido por un radical
alquilo,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen los significados
siguientes:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (con 3 a 5 átomos de carbono), y Rd es un radical -NMe-R''', en el que R''' representa un radical alquilo, hidroxialquilo (con 2 a 4 átomos de carbono), o alquenilo (con 2 a 8 átomos de carbono) eventualmente substituido por fenilo, cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono) metilo, bencilo, bencilo substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, eventualmente substituido [por un radical alquilo, alquenilo (con 2 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono), heterociclilo saturado o insaturado (con 4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo substituido, tal como se ha definido anteriormente en la definición de R_{1} o bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo o carboximetilo, o representa -CORe o -CH_{2}CORe en los cuales bien Re es -OR'e, siendo R'e alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 6 átomos de carbono), bencilo, fenilo, tolilo o heterociclilmetilo, cuya parte heterociclilo contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien Re es un radical alquilamino, alquilmetilamino, heterociclilamino o heterociclilmetilamino, cuya parte heterociclilo está saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente substituido por un radical alquilo, bencilo o alquil-oxicarbonilo,
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (con 3 a 5 átomos de carbono), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi, triflúormetoxi, tioalquilo, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o trihalógenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alquiloxi o triflúormetiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), fenilo o trihalógenometilo,
- 6)
- Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o triflúormetoxi, tioalquilo, alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono), y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o triflúormetoxi, tioalquilo, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o trihalógenometilo,
- 7)
- Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo,
manifiestan actividades particularmente
interesantes, a la vez por vía oral y
parenteral.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) son, en efecto, particularmente interesantes debido a
su actividad potente a la vez por vía oral y parenteral lo que les
aporta una ventaja innegable en el caso principalmente del
tratamiento de infecciones graves, en medio hospitalario por vía
inyectable, seguido de un tratamiento ambulatorio por vía oral mas
fácil de administrar a los pacientes. De este modo el médico no se
encuentra ya en la obligación de cambiar al paciente la clase de
medicamento entre el final del tratamiento hospitalario y el final
global del tratamiento.
En la fórmula general (I) anteriormente indicada,
los átomos de halógeno pueden elegirse entre el flúor, el cloro,
el bromo o el yodo; los radicales alquilo o acilo son lineales o
ramificados y, salvo mención especial, contienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Los radicales alquenilo pueden ser, igualmente, de cadena
lineal o ramificada y contienen de 2 a 4 átomos de carbono.
Igualmente se entiende que, en la definición
anterior, cuando R_{1} y R_{2} representen heterociclilalquilo,
comprende un radical heterociclilo o forma junto con el átomo de
nitrógeno un heterociclo, o cuando R_{3} representa un radical
heterociclilo o heterociclilmetilo, el radical heterociclilo puede
estar saturado o insaturado y eventualmente es policíclico (y/o
tricíclico principalmente).
A título no limitativo, entre los radicales
heterociclilo mencionados anteriormente, pueden citarse
principalmente pirrolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piperazinilo, piridilo, tetrahidropiridilo,
tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, furilo, tienilo, dioxolanilo.
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) pueden prepararse por acción de un agente de
fluoración sobre el derivado de sinergistina del grupo B de fórmula
general:
en la que R, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como
anteriormente, seguido de la separación del derivado fluorado o
del derivado insaturado en posición
5\gamma-5\delta.
La reacción se efectúa, generalmente, por acción
de un agente de fluoración como un fluoruro de azufre [por ejemplo
trifluoruro de aminoazufre: trifluoruro de morfolino azufre,
trifluoruro de dietilamino azufre (Tetrahedron, 44, 2875
(1988)), trifluoruro de
bis(2-metoxietil)amino azufre
(Deoxofluor(r)), o por ejemplo tetrafluoruro de azufre (J.
Org. Chem., 40, 3808 (1975)) o un agente como el
hexaflúorpropildietilamina (JP 2 039 546) o la
N-(cloro-2 triflúor-1,1,2 etil)
dietilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico,
como por ejemplo un disolvente clorado (diclorometano,
dicloroetano, cloroformo principalmente), a una temperatura
comprendida entre -70 y 50ºC y, preferentemente, en medio inerte
(bajo argón o bajo nitrógeno por ejemplo).
La separación del derivado fluorado y del
derivado insaturado en el que 8 representa:
7 se efectúa según los métodos habituales que no
alteren el resto de la molécula. Por ejemplo se opera por
cromatografía o por cristalización.
Según otra alternativa de la invención, los
derivados de sinergistina de fórmula general (I) en los cuales
9 representa: 10 pueden ser
preparados por acción de un halogenuro de tionilo, en presencia de
una base nitrogenada, sobre el derivado de sinergistina del grupo B
de fórmula general (II).
La reacción se realiza por tratamiento con el
cloruro o el bromuro de tionilo en presencia de una base
nitrogenada (como por ejemplo la trietilamina o la piridina) a una
temperatura comprendida entre -50 y +80ºC, en un disolvente
clorado (diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo
principalmente) o un éter (como por ejemplo el tetrahidrofurano
[THF]).
El derivado de sinergistina del grupo B de
fórmula general (II) puede prepararse por reducción de la función
cetona en 5\gamma de un derivado de estreptogramina de fórmula
general:
en la que R, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como
anteriormente, según los métodos habituales que no alteren al
resto de la
molécula.
Se opera por tratamiento con un agente reductor
como el hidruro, por ejemplo un borohidruro alcalino (borohidruro
de sodio, borohidruro de potasio,
triacetoxi-borohidruro de sodio, cianoborohidruro
de sodio principalmente), a una temperatura comprendida entre -70 y
60ºC, en un disolvente orgánico como un éter (por ejemplo THF), o
un alcohol (por ejemplo metanol) o un disolvente clorado (por
ejemplo diclorometano).
El derivado de estreptogramina de fórmula general
(III) puede prepararse según, o en analogía con, los métodos
descritos en las patentes europeas EP 133097, EP 133098, EP 248703,
EP 432029, EP 770132 o EP 772630.
Según la invención, los derivados de
estreptogramina de fórmula general (I), en los cuales el símbolo
9 representa 10 pueden prepararse
igualmente por acción de una amina HNR_{1}R_{2} o de un tilo
HS-R_{3} sobre un derivado halogenado de
estreptogramina de fórmula general:
en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como
anteriormente, y Hal representa un átomo de
halógeno.
Preferentemente el símbolo Hal representa un
átomo de cloro o de bromo.
La reacción de las aminas R_{1}R_{2}NH se
efectúa en un disolvente orgánico como una amida (dimetilformamida
por ejemplo) o un nitrilo (acetonitrilo por ejemplo), o un
disolvente clorado (cloroformo por ejemplo) a una temperatura
comprendida entre 0 y 80ºC. Eventualmente, se opera en presencia de
trietilamina. Cuando se haga reaccionar un tilo
HS-R_{3}, se operará en medio básico, por ejemplo
en presencia de un hidruro alcalino (hidruro de sodio por ejemplo),
en un disolvente orgánico, como una amida (dimetilformamida por
ejemplo), o un nitrilo (acetonitrilo por ejemplo), eventualmente en
presencia de trietilamina, a una temperatura comprendidas entre 0 y
80ºC.
El derivado de estreptogramina de fórmula general
(IV) puede prepararse por tratamiento con un agente de
halogenación, de una 5\delta-metileno
estreptogramina de fórmula general:
en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como
anteriormente.
Ventajosamente se opera por medio de los agentes
de halogenación habituales que no alteren en resto de la molécula.
Principalmente se hace reaccionar el cloruro o el bromuro de
tionilo en un disolvente orgánico, como un disolvente clorado
(diclorometano, dicloroetano, cloroformo por ejemplo), o como un
éter (tetrahidrofurano por ejemplo) o se opera en una mezcla de
estos disolventes, a una temperatura comprendida entre -60 y
80ºC.
El derivado de estreptogramina de fórmula general
(V) puede prepararse por reducción de la función cetona en
5\gamma de la sinergistina de fórmula general:
en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como
anteriormente.
La reacción se efectúa en condiciones análogas a
las condiciones descritas para obtener un derivado de
estreptogramina de fórmula general (II) a partir de un derivado de
fórmula general (III). Ventajosamente se opera en un disolvente
orgánico como un alcohol (metanol por ejemplo) o un disolvente
clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo por ejemplo), o en
mezclas de disolventes alcohol/disolvente clorado (por ejemplo
como el metanol/diclorometano), en presencia de cloruro de cerio
anhidro, a una temperatura comprendida entre -60 y 60ºC.
El derivado de estreptogramina de fórmula general
(VI) puede prepararse según los métodos descritos en las patentes
europeas EP 133098 y EP 432029, o en analogía con estos métodos o
con los métodos descritos en las EP 248703, EP 770132, EP 772630,
EP 821697 o WO 99/43699 o descritos a continuación en los
ejemplos.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) o (IV) pueden purificarse en caso dado por métodos
físicos tales como la cristalización o la cromatografía.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (II) en los cuales R, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como
precedentemente, son productos nuevos. Se entiende que estos
productos entran también en el ámbito de la presente invención.
Algunos de los derivados de estreptogramina de
fórmula general (I) pueden transformarse al estado de sales de
adición con los ácidos, por los métodos conocidos. Se entiende que
estas sales, cuando existan, entran también en el ámbito de la
presente invención.
Como ejemplos de sales de adición con los ácidos
farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales formadas
con los ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos,
nitratos, fosfatos) o con los ácidos orgánicos (succinatos,
fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos,
p.toluenosulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o
alcanforsulfonatos, o con derivados de substitución de estos
compuestos).
En caso dado, los derivados que portan un
substituyente carboxi pueden transformarse en sales metálicas o en
sales de adición con las bases nitrogenadas en los métodos en sí
conocidos. Estas sales pueden obtenerse por acción de una base
metálica (por ejemplo alcalina o alcalinotérrea), del amoniaco o de
una amina, sobre un producto según la invención, en un disolvente
apropiado tal como un alcohol, un éter o el agua, o por reacción
de intercambio con una sal de un ácido orgánico. La sal formada
precipita tras concentración eventual de la solución, se separa por
filtración, decantación o liofilizado. Como ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables pueden citarse las sales con los
metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con los metales
alcalinotérreos (magnesio, calcio), la sal de amonio, las sales de
bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina,
trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina,
N,N-dimetiletanolamina, bencilamina,
diciclohexilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
N,N'-dibenciletilendi-amina,
difenilendiamina, benzhidrilamina, quinina, colina, arginina,
lisina, leucina, dibencilamina).
Los derivados de estreptogramina según la
presente invención presentan propiedades antibacterianas y
propiedades sinergizantes de la actividad antibacteriana de los
derivados de estreptogramina del grupo A. Estos son particularmente
interesantes debido a su actividad solos o asociados con compuestos
del grupo A de las estreptograminas y sobre todo debido a su
actividad a la vez por vía oral y parenteral lo que abre la vía a
un tratamiento prolongado ambulatorio sin modificar la naturaleza
del medicamento.
\newpage
Cuando están asociados con un componente o con un
derivado del grupo A de las estreptograminas, estos últimos pueden
elegirse, principalmente, según se quiera obtener una forma
administrable por vía oral o parenteral, entre los componentes
naturales: pristinamicina IIA, pristinamicina II_{B},
pristinamicina IIC, pristinamicina IID, pristinamicina II_{E},
pristinamicina IIF, pristinamicina IIG o entre derivados de
semisíntesis tales como los que se han descrito en las patentes o
solicitudes de patente US 4 590 004 y EP 191662 o incluso entre
los derivados de semisíntesis de fórmula general:
descritos en la solicitud internacional WO
99/051265, en la que R_{1} es un radical -NR'R'' en el que R' es
un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propargilo,
bencilo, o -OR''', siendo R''' un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, cicloalquilo, alilo, propargilo o bencilo, o
-NR_{3}R_{4}, pudiendo representar R_{3} y R_{4} un radical
metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno, con el que están
enlazados, un heterociclo con 4 ó 5 eslabones saturado o
insaturado, que además puede contener otro heteroátomo elegido
entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, R_{2} es un átomo de
hidrógeno o un radical metilo o etilo, y el enlace - - -
representa un enlace simple o un enlace doble, así como sus sales.
Los derivados del grupo A que pueden estar asociados con los
mismos, pueden elegirse igualmente entre derivados de semisíntesis
de fórmula
general:
en la que R_{1} representa un átomo de halógeno
o un radical azido o tiocianato, R_{2} representa un átomo de
hidrógeno o un radical metilo o etilo, R_{3} representa un átomo
de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático,
aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático, que
puede estar substituido, y el enlace - - - representa un
enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y sus sales,
cuando existan. Y, principalmente, los productos de fórmula general
(\beta) en los cuales el resto de éster R_{3} puede elegirse
entre radicales R'_{3}-CO- en los cuales R'_{3}
es fenilo o fenilalquilo no substituidos o substituidos sobre el
radical fenilo [por uno o varios radicales elegidos entre alquilo,
que porta eventualmente un radical NR''R''', cuyos radicales R'' y
R''', idénticos o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o
radicales alquilo, que pueden formar en conjunto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un radical heterociclilo
saturado o insaturado con 3 a 8 eslabones, que comprende,
eventualmente, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno, pudiendo estar dicho heterociclilo
substituido a su vez por uno o varios radicales (alquilo,
hidroxialquilo, alquiloxialquilo,
alquiloxi-carbonilalquilo, arilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo saturados o insaturados con 3 a 8 eslabones o
-CH_{2}-CO-NR''R'''), o bien R''
y/o R''' pueden ser un radical hidroxialquilo, fenilo,
heterociclilalquilo saturado o insaturado con 3 a 8 eslabones,
-CO-NR''R''' en el que NR''R''' se define como
precedentemente, o alquilo o acilo substituido por NR''R'''
definido como anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre
radicales fenilo o fenilalquilo substituidos sobre el radical
fenilo por uno o varios radicales [elegidos entre alquilo, que
pueden estar substituidos por un radical alquiloxi o alquiltio que
eventualmente portan a su vez un radical carboxi o un radical
NR''R''' tal como se ha definido anteriormente, o elegido entre
aciloxi que puede estar substituido por NR''R''' definido como
precedentemente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales
alquilo o cicloalquilo eventualmente substituidos [por un radical
carboxi, carboxialquildisulfanilo o por un radical NR''R''',
-CH_{2}-NR''R''', -CO-NR''R''', o
por un radical alquiloxicarbonilo, alquiloxi, o alquildisulfanilo
eventualmente substituidos por NR''R''' o
-CO-NR''R''' en los cuales NR''R''' se define tal
como anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse entre radicales
heterociclilos saturados o insaturados con 3 a 8 eslabones
eventualmente substituidos [por alquilo o acilo substituidos
eventualmente a su vez por
NR''R'''].
Se entiende en la fórmula general (\beta)
anterior que, cuando R_{1} sea halógeno, este puede elegirse
entre cloro, bromo, flúor o yodo, y que las asociaciones de los
derivados según la invención y de las estreptograminas del grupo A
entran igualmente en el ámbito de la presente invención.
In vitro sobre Staphylococcus
aureus 209P, los derivados de estreptogramina según la
invención se han mostrado activos a concentraciones comprendidas
entre 0,25 y 32 \mug/ml asociados con un derivado del grupo A de
las estreptograminas como la pristinamicina II_{B} y a
concentraciones comprendidas entre 0,5 y 32 \mug/ml sobre
Staphylococcus aureus Schiclia (resistente a la meticilina)
asociados con la pristinamicina II_{B}; in vivo, tienen un
efecto sinérgico sobre la actividad antimicrobiana de la
pristinamicina II_{B} sobre las infecciones experimentales de la
cepa Staphylococcus aureus IP8203 a dosis comprendidas entre
10 y 150 mg/kg por vía subcutánea (DC_{50}) y por vía oral, a
dosis comprendidas entre 24 y 150 mg/kg (DC_{50}) [asociaciones
30/70].
Finalmente, los productos según la invención son
particularmente interesantes debido a su baja toxicidad. Ninguno de
los productos ha manifestado toxicidad a la dosis de 150 mg/kg por
vía oral (2 administraciones).
Entre estos productos son particularmente
interesantes los productos de fórmula general (I), en los que:
R representa un radical -NR_{1}R_{2} o
-SR_{3} en el que:
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (con 1 a 8
átomos de carbono), eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo
(con 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono), alquiloxi (con 1 a 8 átomos de carbono), dialquilamino,
fenilalquilo eventualmente substituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales alquilo, hidroxialquilo, alquiloxi o
dialquil-amino], heterociclilalquilo saturado o
insaturado (con 3 a 8 eslabones), que contiene uno o varios
heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o
dialquilaminoalquilo, o bien
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o
policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, con 3 a
12 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido
entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno, y eventualmente
substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alquilo, fenilo
eventualmente substituido por un átomo de halógeno, fenilalquilo,
hidroxialquilo, acilo, alquiloxicarbonilo o heterociclilo o
heterociclilcarbonilo cuya parte heterociclilo está saturada o
insaturada (con 4 a 6 eslabones) y contiene 1 o varios heteroátomos
elegidos entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno],
R_{3} es un radical alquilo (que contiene de 1
a 8 átomos de carbono) substituido por un radical -NR_{1}R_{2}
en el que R_{1} R_{2}, idénticos o diferentes, representan un
radical alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que
están enlazados, un heterociclo tal como se ha definido
anteriormente, o bien R_{3} representa un radical heterociclilo
mono o policíclico o heterociclil-metilo saturado o
insaturado, que contiene de 3 a 7 eslabones y, eventualmente, otro
heteroátomo elegido entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y,
eventualmente substituido por un radical alquilo,
Ra es un radical etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen las definiciones
siguientes:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno o de cloro y Rd es un radical -NMe-R''' en el que R''' representa un radical alquenilo (con 2 a 8 átomos de carbono), heterociclilmetilo o representa -COOR'e o R'e es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 6 átomos de carbono), fenilo o tolilo,
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro.
Y, entre estos productos, principalmente las
-
5\delta-(1-morfolino)metil
5\delta-5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
- 5\delta-[N-metil
N-2-(1,3-dioxolanil)metil]aminometil-5\delta,
5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}
-
5\delta-morfolinometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-morfolinometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-[bis-(2-metoxietil)aminometil]-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
son activas de una manera mas especial.
Los productos citados en los ejemplos son
particularmente preferidos; los derivados de estreptograminas
siguientes son igualmente productos interesantes:
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(dietilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(dietilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(dietilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino)-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(3-dietilaminopropiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidropristinamicina
I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(3-dietilaminopropiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(3-dietilaminopropiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehi
dropristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(3-dietilaminopropiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gammadehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(dimetilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(dimetilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(dimetilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(dimetilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(1-metil-2-imidazoliltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidropristinamicina
I_{E}
-
5\delta-(1-metil-2-imidazoliltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma
dehidro pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(1-metil-2-imidazoliltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(morfolinoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(morfolinoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(morfolinoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(morfolinoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(2-piperidinoetil)tiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(2-piperidinoetil)tiometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(2-piperidinoetil)tiometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(3-piperidinopropil)tiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(3-piperidinopropil)tiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(3-piperidinopropil)tiometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(3-piperidinopropil)tiometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(4-piridilmetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(4-piridilmetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(4-piridilmetiltiometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(3-piridilmetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(3-piridilmetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(3-piridilmetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(2-piridilmetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(2-piridilmetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(2-piridilmetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(2-piridilmetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]tiometil}-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]tiometil}-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]tiometil}-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,-5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]tiometil}-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetil-amino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(butoxicarbonilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(butoxicarbonilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(butoxicarbonilaminometiltioetil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(butoxicarbonilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina
I_{E}
-
5\delta-(aminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(aminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(aminometiltioetil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(aminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(pirrolidinoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(pirrolidinoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(pirrolidinoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(pirrolidinoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-de-hidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(diisopropilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(diisopropilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-(diisopropilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(diisopropilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino)-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
- 5\delta-(N-etil
N-metilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(N-etil
N-metilaminoetiltiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
- 5\delta-(N-etil
N-metilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-(N-etil
N-metilaminoetiltiometil)-4\zeta-metilamino)-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-((2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-((2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-((2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-((2R)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-4\zeta-metilamino)-4\zeta-desdimetil-amino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-((2S)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-((2S)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
5\delta-((2S)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
-
4\varepsilon-cloro-5\delta-((2S)-3-dietilaminopropil-2-tiometil)-4\zeta-metilamino)-4\zeta-desdimetil-amino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}
Los derivados de estreptrogramina de fórmula
general (\alpha) están descritos, así como su preparación, en la
solicitud internacional WO 99/05165.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (\beta), descritos en la solicitud internacional WO
01/02427, se preparan por halogenación, por transformación en azida
o por transformación en tiocianato, de un derivado de
estreptogramina de fórmula general:
en la que R_{2} se define como anteriormente,
el enlace - - - representa un enlace simple (estereoquímica
27R) o un enlace doble, y cuya función hidroxi en posición 14 ha
sido protegida previamente, seguido de la eliminación del radical
protector y, en caso dado, para obtener un derivado (\beta) en el
cual R_{3} es diferente de un átomo de hidrógeno, por introducción
del resto éster alifático, cicloalifático, aromático, aralifático,
heterocíclico o heterociclilalifático que puede estar substituido
(R_{3}) según los métodos habituales que no alteren al resto de
la
molécula.
Las reacciones de halogenación, de transformación
en azida o de transformación en tiocianato, pueden realizarse en
presencia de un trifluoruro de aminoazufre (trifluoruro de
dietilaminoazufre, trifluoruro de
bis(2-metoxietil)aminoazufre
(Deoxofluor(r)), trifluoruro de morfolinoazufre) o,
alternativamente, en presencia de tetrafluoruro de azufre, por medio
de un reactivo como un halogenuro, un azoturo o un tiocianato de
tetraalquilamonio (tetrametilamonio, tetraetilamonio,
tetrapropilamonio, tetrabutilamonio), de trialquilbencilamonio o de
trialquilfenilamonio o por medio de un halogenuro, de un azoturo o
de un tiocianato de metal alcalino combinado eventualmente con un
éter corona. La reacción se efectúa en un disolvente orgánico
clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo) o en un éter
(tetrahidrofurano) entre -78 y 40ºC, preferentemente bajo argón o
bajo nitrógeno. La aplicación del derivado hidroxi de configuración
(16S) conduce al derivado de configuración (16R). La protección y
la desprotección del radical hidroxi en posición 14 se efectúa según
los métodos habituales que no afecten al resto de la molécula [T.W.
Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Sintesis (2ª
edición), A. Wiley - Interscience Publication (1991)].
Para preparar un producto (\beta) en el cual
R_{3} sea un éster alifático, cicloalifático, aromático,
aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático, que puede estar
substituido, la esterificación se realiza por reacción del ácido o
de un derivado reactivo del ácido (cloruro de ácido, éster
reactivo, anhídrido), en presencia o no de un agente de copulación
(carbodiimida: diciclohexilcarbodiimida) y de una amina terciaria
(trialquilamina: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o un
derivado) y eventualmente un catalizador como la
4-N-dimetilaminopiridina, a una
temperatura comprendida entre -40 y +80ºC, en un disolvente
orgánico, tal como una amida (dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona
por ejemplo), la piridina, un disolvente halogenado (diclorometano,
dicloroetano o cloroformo por ejemplo), o un éter
(tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano). Las funciones que pueden
interferir con la reacción son protegidas previamente.
Los ejemplos siguientes, dados a título no
limitativo, ilustran la presente invención.
En los ejemplos que siguen, los espectros de RMN
han sido estudiados en el deuterocloroformo, siendo la nomenclatura
utilizada la de J.O. Anteunis et coll., Eur. Biochem., 58,
259 (1975) y, principalmente:
Las cromatografías sobre columna se han
realizado, salvo excepción mencionada, bajo presión atmosférica
utilizando una sílice 0,063-0,02 mm. En algunos
casos precisados, las purificaciones se han hecho por cromatografía
flash utilizándose una sílice de 0,04-0,063 mm, o
por cromatografía líquida de alta resolución (CLHP) sobre sílice
injertada C_{8} o C_{18}. De acuerdo con la cromatografía, las
fracciones son analizadas por cromatografía en capa delgada (CCM),
sobre placa de sílice Merck 60F254 o por HPLC analítica. Las
fracciones que corresponden a una misma Rf o a un mismo tiempo de
retención se han reagrupado y a continuación se han concentrado a
sequedad, bajo presión reducida (30-45ºC; 2,7 kPa).
Los productos obtenidos de este modo han sido analizados por las
técnicas espectroscópicas habituales (RMN; IR; MS), lo que permite
identificar los productos esperados.
Se introducen en un matraz de tres cuellos, que
contiene 500 cm^{3} de acetonitrilo, 60 g de una mezcla bruta,
que contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} preparada en las condiciones descritas a
continuación, a continuación 18 cm^{3} de morfolina. La mezcla se
calienta 5 horas a reflujo, a continuación se concentra a sequedad a
45ºC bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 68,8 g de un sólido
que se recoge con 200 cm^{3} de agua saturada con bicarbonato de
sodio y 200 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta a
continuación se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a sequedad a 45ºC (2,7 kPa) para dar 56,4 g de un sólido
amarillo al que se añaden 300 cm^{3} de agua y 140 cm^{3} de
ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa obtenida se extrae
sucesivamente con 4 veces 100 cm^{3} de acetato de etilo y 100
cm^{3} de diclorometano a continuación se lleva a pH
7-8 con adición de 12 g de bicarbonato de sodio y se
extrae con 400 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se
decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, a continuación
se concentra a sequedad para dar 41,3 g de un sólido amarillo, que
se purifica por cromatografía sobre 200 g de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 98/2 en volúmenes). Se obtiene de este modo un
sólido que se cristaliza en una mezcla de metanol/agua (90/10 en
volúmenes). Una segunda cristalización de 5,05 g del sólido
cristalizado de este modo en 20 cm^{3} de metanol conduce, tras
filtración y secado a 45ºC (90 Pa), a 4,5 g de
5\delta-(1-morfolino)metil
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E},
en forma de un polvo blancuzco que funde a 180ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,08 (d muy ancho,
J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,27 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma);1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 3\gamma); 1,66 y 1,72 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en
2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,36
(mf, 4H: NCH_{2} de la morfolina); 2,47 (dd ancho, J = 16,5 y 5
Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,85 (s, 2H:
CH_{2}N); 2,94 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,99
(dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (s, 3H: NCH_{3});
3,27 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,34 (d ancho, J = 18
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\delta); 3,70 (mt, 4H: CH_{2}O de la
morfolina); 4,57 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,82 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,89 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,27 (dd, J = 9
y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,50 a 5,55 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,58 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH
en 2); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a
7,45 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha -
al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,76 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,47 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,51 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 6); 11,69 (s, 1H: OH).
La
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} puede ser obtenida de la forma
siguiente:
Se introducen en un matraz de tres cuellos, que
contiene 100 cm^{3} de tetrahidrofurano, 5,9 g de (5\gammaR,
5\gammaS)-5\gamma-hidroxi-5\gamma-desoxi-5\delta-metileno
pristinamicina I_{A} (mezcla 50/50 de los dos isómeros) a
continuación 1 cm^{3} de cloruro de tionilo. La mezcla se agita
una noche a 20ºC a continuación se filtra. El filtrado se concentra
a sequedad a 45ºC bajo presión reducida para dar un sólido que se
recoge con 100 cm^{3} de agua saturada con bicarbonato de sodio y
100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Se
obtienen de este modo 1,45 g de un producto bruto, que se purifica
con dos cromatografías sucesivas sobre sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 98/2 en volúmenes) para dar 1,24 g de mezcla
bruta, que contiene 50% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} en forma de un sólido amarillo.
Las (5\gammaR) y
(5\gammaS)-5\gamma-hidroxi-5\gamma-desoxi-5\delta
-metileno pristinamicina I_{A} pueden ser obtenidas de la forma
siguiente:
Se introducen en un matraz de tres cuellos, que
contiene 100 cm^{3} de metanol y 50 cm^{3} de diclorometano, 10
g de 5\delta-metileno pristinamicina I_{A} y 2,8
g de cloruro de cerio anhidro. A esta mezcla refrigerada a 0ºC, se
añaden, con pequeñas porciones, 0,47 g de borohidruro de sodio. La
mezcla de la reacción se agita a continuación 3 horas a continuación
se diluye con 100 cm^{3} de agua. El pH de la fase acuosa se
ajusta a 5 con adición de ácido acético. La mezcla resultante se
concentra entonces bajo presión reducida. La fase residual se lleva
a pH 7 con adición de agua saturada con bicarbonato de sodio a
continuación se extrae con 2 veces 50 cm^{3} de diclorometano las
fases orgánicas se reúnen a continuación se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y se concentran a sequedad a 45ºC bajo presión
reducida (2,7 kPa) para dar 7,6 g de un sólido, del que se
purifican 2 g con 3 cromatografías líquidas de altas resoluciones
(CLHP) preparativas sucesivas sobre 450 g de sílice C8 10 \mum
(eluyente: agua-acetonitrilo 70/30 en volúmenes,
que contiene 0,1% de ácido trifluoracético). Las fracciones que
contiene el isómero 5\gammaS esperado se reúnen, se elimina el
acetonitrilo a 40ºC bajo presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la
fase acuosa se ajusta a 7 con adición de agua saturada con
bicarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra, a
continuación se agita en 20 cm^{3} de éter dietílico. El sólido
resultante se filtra y se seca a 40ºC bajo presión reducida (90 Pa)
para dar 0,19 g de
(5\gammaS)-5\gamma-hidroxi-5\gamma-desoxi
5\delta-metileno pristinamicina I_{A}, en forma
de un sólido blanco que funde a 166ºC. Operando del mismo modo para
las fracciones que contiene el isómero 5\gammaR, se obtienen 0,18
g de
(5\gamma-R)-5\gamma-hidroxi-5\gamma-desoxi-5\delta-metileno
pristinamicina I_{A}, en forma de un sólido blanco que funde a
246ºC.
(5\gammaS)-5\gamma-hidroxi-5\gamma-desoxi-5\delta-metileno
pristinamicina I_{A}:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,47 (dt, J = 15 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 0,92
(t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,10 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3\beta); de 1,25 a 1,40 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,55 a
1,80 (mt: los 3H que corresponde al otro H del CH_{2} en
3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,13 (d ancho, J = 15 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); 2,90 (dd, J = 13 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}
en 4\beta); 2,98 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de
3,15 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1 H del
CH_{2} en 3\delta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,38 (d, J = 14,5
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,52 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\delta); 3,90 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 4,53
(t, J = 7,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,81 (mt, 1H: CH en
2\alpha); 4,88 (d, J = 14,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,91 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1a); 5,03 (d
ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 4,95 y 5,00 (2 s anchos, 1H
cada uno: =CH_{2}); 5,17 (dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,70 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,77 (d, J =
8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,92 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,60 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,35 (mt: los 5H que corresponde
a los H aromáticos en 6\alpha); 7,38 (AB límite, 2H 1' H_{4} y
1' H_{5}); 7,78 (mt, 1H: 1' H_{6}); 8,44 (d, J = 10 Hz, 1H:
CONH en 1); 9,10 (d, J = 8,5 Hz: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
(5\gammaR)-5\gamma-hidroxi
5\gamma-desoxi 5\delta-metileno
pristinamicina I_{A}:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,17 (t desdoblado, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\beta); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,18
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\beta); 1,28 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de
1,60 a 1,80 (mt: 2H que corresponde al CH_{2} en 2\beta); 1,99
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,39 (dd, J = 12 y 6
Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 2,90 a 3,00 (mt, 1H:
1H del CH_{2} en 4 \beta); 2,96 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 3,06 (d, J = 14 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 3,17 (s, 3H: NCH_{3}); 3,20 (dd, J =
13,5 y 10 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,28 y 3,49
(2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 3\delta); 4,55 (dd, J = 8 y 7
Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,70 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 4,79 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); de 5,00 a 5,15 (mt, 3H: CH en 5\alpha - el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon y 1H del =CH_{2}); 5,17 (s ancho, 1H:
el otro H del =CH_{2}); 5,21 (dd, J = 10 y 6,5 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,90 (mt,
1H: CH en 1\beta); 6,56 (d, J =10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,59 (d, J =
8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,91(d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\gamma); de 7,20 a 7,45 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,76 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,41 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,61 (d, J = 8,5 Hz: CONH en 6); 11,66 (s, 1H:
OH).
Se introducen en un matraz de tres cuellos, que
contiene 350 cm^{3} de diclorometano, 21,2 g de
5\delta-(1-morfolino)metil-5\gamma-desoxi-5\gamma-hidroxi
pristinamicina I_{A} (mezcla de los isómeros en 5\delta y
5\gamma). A la mezcla refrigerada a 0ºC, se añaden 14,3 cm^{3}
de dietilaminosulfuro trifluoruro. Tras adición, la mezcla de la
reacción se agita a 20ºC durante 18 horas a continuación se vierte
sobre 400 cm^{3} de agua. El pH de la fase acuosa se lleva a 7 con
adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. La fase orgánica
se decanta, se lava con 200 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato
de sodio, se filtra, se concentra a sequedad y se recoge con 200
cm^{3} de acetato de etilo. El insoluble formado se filtra y el
filtrado se concentra a sequedad a 45ºC, bajo presión reducida (2,7
kPa). Se obtienen 10,6 g de un producto bruto, que se purifica por
cromatografía sobre 250 g de sílice (eluyente: diclorometano/metanol
97,5/2,5 en volúmenes) para dar 4,5 g de un sólido, que se purifica
en dos lotes (1,5 g y 3 g), con dos CLHP preparativas sucesivas
sobre 450 g de sílice C8 10 \mum (eluyente:
agua-acetonitrilo 70/30 en volúmenes, que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Las fracciones, respectivamente 4 a
8 y 3 a 5, se reúnen, se elimina el acetonitrilo a 40ºC bajo
presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase residual se ajusta a 7
con adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El
precipitado formado se filtra, se enjuaga con 20 cm^{3} de agua y
20 cm^{3} de éter diisopropílico a continuación se seca a 40ºC
bajo presión reducida (90 Pa) para dar 0,35 g (1,7%) de
5\delta-(1-morfolino)
metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}.
\newpage
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,08 (d muy ancho,
J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,27 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,66 y 1,72 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en
2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,36
(mf, 4H: NCH_{2} de la morfolina); 2,47 (dd ancho, J = 16,5 y 5
Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,85 (s, 2H:
CH_{2}N); 2,94 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,99
(dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (s, 3H: NCH_{3});
3,27 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,34 (d ancho, J = 18
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\delta); 3,70 (mt, 4H: CH_{2}O de la
morfolina); 4,57 (dd, J = 8 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,82 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,89 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,27 (dd, J =
9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,50 a 5,55 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,58 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH
en 2); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a
7,45 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha -
al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,76 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,47 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,51 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 6); 11,69 (s, 1H: OH).
La
5\delta-(1-morfolino)metil-5\gamma-desoxi-5\gamma-hidroxi
pristinamicina I_{A} (mezcla de los isómeros en 5\delta y
5\gamma) puede obtenerse de la forma siguiente:
Se colocan en un matraz 11 g de
5\delta-(1-morfolino)metil pristinamicina
I_{A} (mezcla de isómeros 5\deltaS y 5\deltar 90/10) en 120
cm^{3} de 1,2-dimetoxietano a continuación se
añaden 0,42 g de borohidruro de sodio. Tras 1 minuto de agitación a
20ºC, se añaden 60 cm^{3} de isopropanol y 0,42 g de borohidruro
de sodio suplementarios, a continuación se prosigue la agitación 5
horas. La mezcla de la reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida, se diluye con 40 cm^{3} de diclorometano y 400
cm^{3} de agua destilada combinada con ácido clorhídrico 1N con el
fin de ajustar el pH a 3. La fase acuosa se decanta a continuación
se lava con 3 veces 30 cm^{3} de diclorometano. las fases
orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y
se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 10,84 g de
un sólido, que se purifica por cromatografía flash (eluyente en
gradiente: CH_{2}Cl_{2}: MeOH 98/2 a 96/4 en volúmenes) para
dar 1,6 g de un producto que se agita en 50 cm^{3} de éter
dietílico. Tras filtración y secado a 50ºC bajo presión reducida
(90 Pa), se obtienen 1,14 g de
5\delta-(1-morfolino)metil-5\gamma-desoxi-5\gamma-hidroxi
pristinamicina IA (mezcla de los isómeros 90/10 en 5\delta y
50/50 en 5\gamma), en forma de un sólido blanco que funde hacia
180ºC (poco neto).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
d en ppm). 0,42 (dt, J = 15 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5 b);
0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2 g); 1,02 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3 b); de 1,15 a 1,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3 g);
1,33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1 g); de 1,45 a 1,80 (mt: los 4H
que corresponde al CH en 5 d - al otro H del CH_{2} en 3 g y al
CH_{2} en 2 b); 1,97 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3 b); 2,13
(d ancho, J = 15 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5 b); 2,27 (dd,
J = 12 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2}N); de 2,30 a 2,50 (mt, 4H: el
otro H del CH_{2}N - 1H de los 2 NCH_{2} de la morfolina y 1H
del CH_{2} en 5 e); de 2,45 a 2,60 (mt, 2H: el otro H de los 2
NCH_{2} de la morfolina); de 2,80 a 3,00 (mt, 1H: 1H del CH_{2}
en 4 b); 2,96 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10 a
3,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3 d y el otro H del CH_{2} en 4
b); 3,21 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,40 a 3,60 (mt, 2H: el otro 1H del
CH_{2} en 3 d y CH en 5 g); 3,76 (mt, 4H: los 2 OCH_{2} de la
morfolina); 4,46 (d ancho, J = 13 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5 e); 4,50 (t, J = 8 Hz, 1H: CH en 3 a); 4,81 (mt, 1H: CH en 2 a);
4,90 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1 a); 5,04 (d ancho, J = 5 Hz,
1H: CH en 5 a); de 5,25 a 5,35 (mt, 2H: OH en 5 g y CH en 4 a);
5,80 (d, J = 9 Hz, 1H: CH en 6 a); 5,98 (dq, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH
en 1 b); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8,5 Hz,
2H: H aromáticos en 4 e); 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en
4 d); de 7,15 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6); 7,40 (AB límite,
2H: 1' H_{4} y 1' H_{5}); 7,86 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,48 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 9,15 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
La
5\delta-(1-morfolino)metil pristinamicina
I_{A} (mezcla de isómeros 5\deltaR y 5\deltaS 90/10) puede
ser obtenida con el método siguiente: se colocan en un matraz
mantenido bajo atmósfera de nitrógeno 4 g de
5\delta-metileno pristinamicina IA en solución en
una mezcla de 10 cm^{3} de diclorometano y de 50 cm^{3} de
metanol a continuación se añaden 1,8 cm^{3} de morfolina. La
mezcla se deja 4 días bajo agitación, se concentra a sequedad bajo
presión reducida a 30ºC, a continuación se agita en 40 cm^{3} de
éter dietílico. El sobrenadante se retira, a continuación el sólido
resultante se agita en 40 cm^{3} de éter dietílico, se filtra, a
continuación se seca bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,54 g
de 5\delta-(1-morfolino)metil
pristinamicina IA (mezcla 90/10 de isómeros 5\deltaR y
5\deltaS), en forma de un sólido blancuzco que contiene un mol de
morfolina por mole de producto. Este sólido se utiliza tal cual.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
d en ppm). 0,68 (dd, J = 15 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5 b);
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2 g); 1,12 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3 b); de 1,15 a 1,35 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3 g);
1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1 g); de 1,45 a 1,70 (mt, 2H: el
otro H del CH_{2} en 3 g y 1H del CH_{2} en 2 b); 1,75 (mt, 1H:
el otro H del CH_{2} en 2 b); 2,01 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3 b); de 2,20 a 2,45 (mt, 5H: CH en 5 d - el otro H del
CH_{2} en 5 b - 1H del NCH_{2} y 1H de los 2 NCH_{2} de la
morfolina); de 2,40 a 2,60 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5 e y el otro
H de los 2 NCH_{2} de la morfolina); 2,79 (dd, J = 12,5 y 4 Hz,
1H: el otro H del NCH_{2}); de 2,80 a 2,95 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 4 b); 2,92 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2});
de 3,15 a 3,25 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3 d); 3,25 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,32 (t, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 4 b);
3,53 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3 d); 3,72 (mt: los 4H que
corresponde a los 2 CH_{2}O de la morfolina); 4,54 (t, J = 8 Hz,
1H: CH en 3 a); 4,82 (mt, 1H: CH en 2 a); 4,87 (dd, J = 10 y 1 Hz,
1H: CH en 1 a); 4,95 (dd ancho, J = 13 y 6 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5 e); 5,25 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: CH en 4 a); 5,29 (d
ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5 a); 5,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CH en 6
a); 5,89 (mt, 1H: CH en 1 b); 6,49 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2);
6,61 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4 e); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H:
H aromáticos en 4 d); de 7,10 a 7,35 (mt: los 5H aromáticos en 6);
7,44 (AB límite, 2H: 1' H_{4} y 1' H_{5}); 7,83 (dd, J = 4 y
1,5 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,75
(d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 6).
Se tratan las fracciones, respectivamente 10 a 14
y 7 a 13 de la cromatografía de el ejemplo 2, en las mismas
condiciones que en el ejemplo 2 para dar 0,37 g (1,8%) de
(5\deltaR,5\gammaS)-5\gamma-desoxi-5\gamma-flúor-5\delta-(1-morfolino)
metil pristinamicina I_{A}, en forma de un sólido blanco que
funde a 162º-164ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,29 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 0,90 (t, J = 7,5 Hz,
3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,10 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
3\beta); 1,26 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,33 (d, J
= 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,55 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,65 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 2\beta);
1,75 (mt, 2H: CH en 5\delta y el otro H del CH_{2} en 2\beta);
1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,05 (t, J =
13,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 2,22 (t ancho, J =
11,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}N); de 2,30 a 2,45 (mt, 3H: el otro H
del CH_{2} en 5\beta y 2H de los 2 CH_{2}N de la morfolina);
de 2,55 a 2,65 (mt, 3H: el otro H del CH_{2}N y los dos otros H
de los 2 CH_{2}N de la morfolina); de 2,90 a 3,00 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 4\beta); 2,95 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,18
(s, 3H: NCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 3,77 (mt, 4H: los 2 CH_{2}O de la morfolina); 4,53
(t, J = 7,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,65 a 4,90 (mt, 2H: CH en
5\gamma y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,79 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,09 (mt, 1H: CH en 5\alpha); 5,27 (dd, J = 10 y 6
Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,65 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha);
5,89 (q ancho, 1H: CH en 1\beta); 6,55 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en
2); 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,97
(d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,45 (mt:
los 5H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha); 7,36 (AB
límite, 2H: 1' H_{4} y 1' H_{5}); 7,84 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,70 (d, J = 8 Hz,
1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 5 g de una mezcla bruta que
contiene 50% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, de 1,2 cm^{3} de di
n-propilamina. La mezcla de la reacción se calienta
a reflujo durante 2 horas a continuación se concentra bajo presión
reducida para dar 5,2 g de un sólido, que se purifica por
cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98/2 en
volúmenes). Se obtienen de este modo 1,35 g de un sólido, que se
purifica, en dos veces (0,5 g y 0,75 g), con 2 cromatografías CLHP
preparativas sucesivas sobre 450 g de sílice C8 10 \mum
(eluyente: agua-acetonitrilo 60/40 en volúmenes y
que contiene 0,1% de ácido trifluoracético). Para cada lote, las
fracciones que contiene el producto esperado se reúnen y se elimina
el acetonitrilo a 40ºC bajo presión reducida (2,7 kPa). La fase
residual se lleva a pH 7-8 con adición de agua
saturada con bicarbonato de sodio a continuación se extrae con 400
cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a sequedad bajo
presión reducida. Los 2 sólidos obtenidos de este modo se
cristalizan cada uno en 100 cm^{3} de ciclohexano para dar
respectivamente 0,3 g y 0,28 g de un sólido. Los 2 lotes se reúnen,
se disuelven en 10 cm^{3} de diclorometano y 3 cm^{3} de
etanol, se concentran a sequedad a continuación se agita en 20
cm^{3} de éter diisopropílico. El precipitado se filtra y se seca
a 40ºC bajo presión reducida (90 Pa) para dar 0,35 g de
5\delta-dipropilaminometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blancos que funden a
200º-202ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
de 0,85 a 0,95 (mt, 9H: CH_{3} en 2\gamma y los 2 CH_{3} de
la dipropilamina); 1,10 (d muy ancho, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2}
en 5\beta); 1,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); 1,45 (mt, 4H: los 2 CH_{2} centrales de la
dipropilamina); de 1,50 a 1,65 (mt: 1H que corresponde al otro H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,66 y 1,74 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2}
en 2\beta); 1,99 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta);
2,30 (mt, 4H: los 2 NCH_{2} de la dipropilamina); 2,47 (dd ancho,
J = 16 y 4,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 2,80 a
3,05 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 4\beta y CH_{2}N); 2,94 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}) de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,17
(s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2}
en 5\varepsilon); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 4,57 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,84 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,13 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,24 (dd,
J = 10 y 8 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,47 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,56 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho,
J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2);
6,60(d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,92
(d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt:
los 7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1'
H_{4} y al 1' H_{5}); 7,70 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6});
8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en
6); 11,66 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
70 cm^{3} de acetonitrilo, de 5 g de una mezcla bruta que
contiene 50% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 0,7 cm^{3} de piperidina. La mezcla
de la reacción se calienta a reflujo durante 45 minutos a
continuación se concentra bajo presión reducida para dar 5,7 g de
un sólido, que se purifica por cromatografía sobre sílice
(eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 95/5 en
volúmenes). Las fracciones que contiene el producto esperado se
reúnen, a continuación se concentran a sequedad. El sólido se agita
en 100 cm^{3} de ciclohexano, se filtra y se seca bajo presión
reducida para dar 0,58 g de sólido que se cristaliza en 50 cm^{3}
de ciclohexano a continuación en 40 cm^{3} del mismo disolvente.
El sólido obtenido de este modo se filtra y se seca a 40ºC bajo
presión reducida (90 Pa) para dar 0,35 g de
5\delta-piperidinometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido algodonoso blanco,
que funde a 200-202ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,08 (d muy ancho,
J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt,
2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma);
1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,35 a 1,75 (mt
los 8H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a los
CH_{2}CH_{2}CH_{2} de la piperidina y a 1H del CH_{2} en
2\beta); 1,75 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,00
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,29 (mf, 4H:
NCH_{2} de la piperidina); 2,48 (dd ancho, J = 16,5 y 5 Hz, 1H: el
otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,81 (s, 2H: CH_{2}N); 2,94 (s,
6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 14 y 6,5 Hz,
1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: el otro H
del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,18 (s,
3H: NCH_{3}); 3,3.6 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
4,59 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en
2\alpha); 4,83 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,12 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,23 (dd, J = 9 y 6,5 Hz,
1H: CH en 4\alpha); 5,47 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,53 (d, J =
8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,60 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,93 (d, J= 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,72 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); de 8,35 a 8,45
(mt, 2H: CONH en 1 y CONH en 6); 11,68 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
50 cm^{3} de acetonitrilo, de 5,3 g de una mezcla bruta que
contiene 25% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} preparada en condiciones idénticas a las
descritas en el ejemplo 1, y de 0,4 cm^{3} de pirrolidina. La
mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 45 minutos a
continuación se concentra bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa).
El sólido obtenido se agita en 100 cm^{3} de ciclohexano y 100
cm^{3} de éter dietílico. El precipitado formado se filtra, se
lava con 25 cm^{3} de éter dietílico a continuación se
cromatografía con CLHP preparativa sobre 450 g de sílice C8 10
\mum (eluyente: agua-acetonitrilo 65/35 en
volúmenes que contiene 0,1% de ácido trifluoracético). Las
fracciones que contiene el producto esperado se reúnen y se elimina
el acetonitrilo a 40ºC bajo presión reducida (2,7 kPa). La solución
acuosa residual se ajusta a pH 7-8 con adición de
agua saturada con bicarbonato de sodio a continuación se extrae con
100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra, a continuación se concentra a sequedad
bajo presión reducida para dar un sólido que se agita en 20
cm^{3} de éter diisopropílico, se filtra, a continuación se seca
bajo presión reducida a 45ºC(90 Pa). Se obtienen de este modo
0,49 g de
5\delta-(1-pirrolidinilmetil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blancos, que funden a
164º-166ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,11 (d muy ancho,
J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,24 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,54 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 6H que corresponde al
CH_{2} en 2\beta y al CH_{2} de la pirrolidina); 1,99 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,42 (mt, 4H: NCH_{2} de
la pirrolidina); 2,48 (dd ancho, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); de 2,90 a 3,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
4\beta); 2,93 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98
(s, 2H: CH_{2}N); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}
en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,16 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,38 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
4,58 (dd, J = 8,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH
en 2\alpha); de 4,80 a 4,95 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon y CH en 1\alpha); 5,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en
5\alpha); 5,24 (dd, J = 10 y 7 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,50 (mt,
1H: CH en 5\gamma); 5,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,86
(q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 9,5
Hz, 1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha -al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,71 (d ancho, J = 4 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,43 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s ancho, 1H:OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que
contiene 50% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 3,7 cm^{3} de
2,6-dimetilmorfolina (mezcla de isómeros cis y
trans). La mezcla de la reacción se calienta a reflujo 1 hora a
continuación se concentra bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa)
para dar 13,4 g de un sólido que se recoge con 100 cm^{3} de agua
saturada con bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrae
con 2 veces 100 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se
reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran a continuación
se concentran a sequedad para dar 12,1 g de sólido amarillo, que se
purifica con 2 cromatografías sucesivas sobre sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 98/2 en volúmenes) para dar un sólido que se
agita en 30 cm^{3} de éter dietílico, se filtra, a continuación
se seca bajo presión reducida a 40ºC (90 Pa). Se obtienen de este
modo 0,5 g de
5\delta-(2,6-dimetil-morfolinometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} (mezcla de isómeros), en forma de un sólido
crema que funde hacia 165ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}).
Hemos observado una mezcla de los dos diestereoisómeros cis y trans
sobre la morfolina: 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en
2\gamma); 1,02 (d muy ancho, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\beta); 1,15 y 1,20 (2 d, J = 7 Hz, 3H cada uno: CH_{3} de la
2,6 dimetil morfolina); de 1,20 a 1,45 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H:
CH_{3} en 1\gamma); 1,55 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\gamma); de 1,60 a 1,75 (mt: los 3H que corresponde a 1H del
CH_{2} en 2\beta y a 2H de los NCH_{2} de la 2,6 dimetil
morfolina); 1,74 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,00
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,45 (dd ancho, J = 17
y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,68 (mt, 2H:
los 2 otros H de los NCH_{2} de la 2,6 dimetil morfolina); 2,77 y
2,86 (2 d, J = 13 Hz, 1H cada uno: CH_{2}N); de 2,90 a 3,00 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,95 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: el otro
H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,17 (s,
3H: NCH_{3}); 3,32 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 3,60 y 3,70 (2 mts, 1H cada uno: CHO de la morfolina);
4,58 (dd, J = 8,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH
en 2\alpha); 4,84 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}
en 5\varepsilon); 4,88 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,21 (dd, J = 9 y 6,5 Hz,
1H: CH en 4\alpha); 5,48 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,52 (d, J =
8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH
en 1\beta); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,58 (d, J = 8
Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde
a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5});
7,72 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H:
CONH en 1); 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s,
1H:OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que
contiene 40% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 3,8 g de clorhidrato de
4-(4-flúorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y de 2,75 cm^{3} de trietilamina. La mezcla de la reacción se
calienta a reflujo 1 hora a continuación se concentra bajo presión
reducida (45ºC; 2,7 kPa) para dar 14,3 g de sólido marrón, que se
purifica con 2 cromatografías preparativas CLHP sobre 450 g de
sílice C8 10 \mum (eluyente: agua-acetonitrilo
65/35 en volúmenes que contiene 0,1% de ácido trifluoracético). Las
fracciones que contiene el producto esperado se reúnen y se elimina
el acetonitrilo a 40ºC, bajo presión reducida (2,7 kPa). El pH de
la fase residual se ajusta a 7-8 con adición de
agua saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado obtenido se
filtra, se enjuaga con 50 cm^{3} de éter diisopropílico a
continuación se seca a 40ºC (90 Pa) para dar 0,63 g de
5\delta-[4-(4-flúorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridilmetil]-5\delta,5\gamma
-dehidro pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido amarillo que
funde a 172ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (600 MHz, CDCl_{3}):
0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,13 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,21 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,53 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 3\gamma), 1,65 y 1,73 (2 mts: los 2H que corresponde al
CH_{2} en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); de 2,40 a 2,65 (mt, 5H: NCH_{2}CH_{2} de la
1,2,3,6-tetrahidropiridina y el otro H del CH_{2}
en 5\beta); de 2,90 a 3,05 (mt, 3H: CH_{2}N y 1 H del CH_{2}
en 4\beta); 2,93 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,06
(mt, 2H: NCH_{2} de la
1,2,3,6-tetrahidropiridina); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H:
el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta);
3,15 (s, 3H: NCH_{3}); 3,40 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 3,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 4,56 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,76 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,83 (d, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}
en 5\varepsilon); 4,86 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,22 (dd, J = 9 y 7 Hz,
1H: CH en 4\alpha); 5,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,56
(mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,00 (mt, 1H: CH= de la
1,2,3,6-tetrahidropiridina ); 6,56 (d, J = 9,5 Hz,
1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
6,97 (t, J = 8,5 Hz, 2H: H aromáticos en orto del F); de 7,20 a 7,30
(mt: los 5H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha); de
7,30 a 7,40 (mt, 4H: H aromáticos en meta del F - 1' H_{4} y 1'
H_{5}); 7,71 (d, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,48 (d, J= 10 Hz,
1H: CONH en 1);8,45 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (s, 1H:
OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
50 cm^{3} de acetonitrilo, de 5 g de una mezcla bruta que
contiene 50% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 0,6 g de tiomorfolina. La mezcla de la
reacción se calienta 2 horas a continuación se concentra bajo
presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido se recoge con 100
cm^{3} de agua. El insoluble se filtra, se lava con 20 cm^{3}
de agua para dar 5,4 g de sólido marrón, que se purifica por
cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 99/1 a 98/2 en volúmenes) a continuación con
CLHP preparativa sobre 450 g de sílice C8 10 \mum (eluyente:
agua-acetonitrilo 65/35 en volúmenes que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Las fracciones, que contienen el
producto esperado, se reúnen, se elimina el acetonitrilo a 40ºC
bajo presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase residual se
ajusta a 7-8 con adición de agua saturada con
bicarbonato de sodio. El precipitado obtenido se filtra, se lava con
20 cm^{3} de agua y se seca a 45ºC (90 Pa), para dar 0,31 g de
5\delta-tiomorfolinometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco que funde a
160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,04 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,55 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H que
corresponde al CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,46 (d muy ancho, J = 16 Hz, 1H: el otro H
del CH_{2} en 5\beta); 2,65 (mf, 8H: NCH_{2}CH_{2}S de la
tiomorfolina); 2,90 (s ancho, 2H: CH_{2}N); 2,95 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); de 2,95 a 3,05 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 2H: el otro H del
CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,19 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,29 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
4,59 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,75 a 4,85 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,82 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,11 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,24
(mt, 1H: CH en 4\alpha); 5,50 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,53 (d,
J = 8,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH
en 1\beta); de 6,55 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,45 (mt: los 7H que corresponde
a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5});
7,74 (mt, 1H: 1' H_{6}); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,51
(d, J = 8,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s, 1H: OH).
Operando como en el ejemplo 1, pero a partir de
200 cm^{3} de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que
contiene 50% molar de 5\delta-clorometil
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}
y de 4,8 g de
4-acetil-4-fenil
piperidina. La mezcla de la reacción se calienta 3 horas a
continuación se concentra bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El
sólido se recoge con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se decanta a continuación se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para
dar 10,6 g de un sólido marrón, que se purifica con 2 cromatografías
sucesivas sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en
volúmenes). Se obtienen de este modo un sólido que se agita en 30
cm^{3} de éter dietílico, se filtra, a continuación se seca a 45ºC
(90 Pa) para dar 0,46 g de
5\delta-(4-acetil-4-fenil
piperidinometil)-5\delta,
5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}, en forma
de un sólido amarillo que funde a 171ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH, en 2\gamma); 1,06 (d muy ancho, J =
16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H
del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J
= 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,53 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H que corresponde
al CH_{2} en 2\beta); de 1,90 a 2,25 - 2,45 y 2,62 (3 series de
mt, 8H en total: NCH_{2}CH_{2} de la piperidina); 1,91 (s, 3H:
COCH_{3}); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de
2,40 a 2,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,82 (s
ancho, 2H: CH_{2}N); de 2,85 a 3,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
4\beta); 2,94 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10
a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del
CH_{2} en 3\delta); 3,16 (s, 3H: NCH_{3}); 3,31 (d ancho, J =
18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,48 (mt, 1H: el
otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,58 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH
en 3\alpha); de 4,70 a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H
del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,89 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1a); 5,10 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,23 (dd, J =
9 y 7 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,47 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,56
(d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH
en 1\beta); de 6,55 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,60 (d, J = 8
Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,15 a 7,40 (mt: los 12H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - a los H aromáticos del
fenilo - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,74 (d ancho, J = 4 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,42 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,49 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que
contiene 40% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 2,4 cm^{3} de
N-metilbutilamina. La mezcla de la reacción se
calienta 3 horas a continuación se concentra bajo presión reducida a
45ºC (2,7 kPa). El sólido se recoge con 100 cm^{3} de agua y la
mezcla resultante se extrae con 2 veces 70 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se decanta a continuación se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar
6,5 g de bruto, que se purifica con 2 cromatografías sucesivas
sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volúmenes). Se
obtienen de este modo un sólido que se agita en 30 cm^{3} de éter
dietílico, se filtra, a continuación se seca a 40ºC (90 Pa) para
dar 0,50 g de 5\delta
N-metil-N-butilaminometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido amarillo que funde a
168ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
de 0,85 a 0,95 (mt, 6H: CH_{3} en 2\gamma y CH, del butilo);
1,10 (d muy ancho, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de
1,15 a 1,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2}
en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,34
y 1,44 (2 mts, 2H cada uno: CH_{2}CH_{2} centrales del butilo);
1,54 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,66 (mt, 1H:
1H del CH_{2} en 2\beta); 1,74 (mt: 1H que corresponde al otro H
del CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); 2,11 (s, 3H: NCH_{3}); 2,27 (mt, 2H: NCH_{2} del
butilo); 2,47 (dd ancho, J = 16 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}
en 5\beta); 2,83 (AB, J = 13 Hz, 2H: CH_{2}N); 2,93 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H:
1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,17
(s, 3H: NCH_{3}); 3,34 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 4,57 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,75
a 4,85 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,80 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el
otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H:
CH en 1\alpha); 5,11 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha);
5,24 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,48 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,56 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,60 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,52 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH
en 2); 6,92 (d, J= 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a
7,35 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha -
al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,72 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H:
CONH en 6); 11,68 (s ancho, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que
contiene 40% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 2 cm^{3} de
(S)-prolinol. La mezcla de la reacción se calienta 3
horas a continuación se concentra bajo presión reducida a 45ºC (2,7
kPa). El sólido se recoge con 200 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se decanta a continuación se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad para
dar 6,2 g de bruto que es cromatografía sobre sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 95/5 en volúmenes). Se obtienen un sólido que
se agita en 30 cm^{3} de éter dietílico y 30 cm^{3} de éter de
petróleo, se filtra, a continuación se seca a 40ºC (90 Pa) para dar
0,67 g de
5\delta-[(S)-2-hidroximetilpirrolidino]
metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido amarillo, que funde a
147ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,01 (d muy ancho,
J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,30 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 2,00 (mt: los 6H que
corresponde al CH_{2} en 2\beta y a los CH_{2} de la
pirrolidina); 2,02 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta);
2,30 (mt, 1H: 1H del NCH_{2} de la pirrolidina); 2,44 (dd ancho, J
= 17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,62 (mt, 1H:
NCH de la pirrolidina); 2,77 (d ancho, J = 12 Hz, 1H: 1H del
CH_{2}N); de 2,85 a 3,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta);
2,94 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,05 a 3,35
(mt, 5H: el otro H del NCH_{2} de la pirrolidina - el otro H del
CH_{2} en 4\beta - el otro H del CH_{2}N - 1H del CH_{2} en
3\delta y 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,19 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,40 (mt, 1H: 1H del CH_{2}O); 3,46 (mt, 1H: el otro
H del CH_{2} en 3\delta); 3,64 (dd, J = 11,5 y 3 Hz, 1H: el otro
H del CH_{2}O); 4,56 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha);
4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 4,94 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 5,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,24
(dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,51 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,59 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); de 6,55 a 6,70 (mt,
1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,74 (dd, J = 4 y 1,5
Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,49 (d, J
= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s ancho, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
50 cm^{3} de acetonitrilo, de 2 g de una mezcla bruta que
contiene 40% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 0,75 cm^{3} de
2-(N-metil-N-aminometil)-1,3-dioxolano.
La mezcla de la reacción se calienta 3 horas a continuación se
concentra bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido se
recoge con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano. La
fase orgánica se decanta a continuación se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 2,0 g de sólido
amarillo, que se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 97/3 en volúmenes). Tras concentración de las
fracciones, el sólido obtenido se seca a 40ºC (90 Pa), para dar 0,24
g de 5\delta-[N-metil
N-2-(1,3-dioxolanil)metil]
aminometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido amarillo que funde a
149ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,01 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,53 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que
corresponde al CH_{2} en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,28 (s, 3H: NCH_{3}); 2,44 (dd ancho, J =
16 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,50 y 2,58 (2
dd, J = 13 y 4,5 Hz, 1H cada uno: NCH_{2}); de 2,85 a 3,05 (mt,
3H: 1H del CH_{2} en 4\beta y CH_{2}N en 5\delta); 2,94 (s,
6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: el
otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3); 3,17 (s,
3H: NCH_{3}); 3,36 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,44 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); de 3,75 a 4,00 (mt, 4H: OCH_{2}CH_{2}O); 4,56 (dd, J
= 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,76 (mt, 1H: CH en 2\alpha);
4,83 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,88 (dd, J= 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 4,97
(t, J = 4,5 Hz, 1H: OCHO); 5,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en
5\alpha); 5,21 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,48 (mt,
1H: CH en 5\gamma); 5,57 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87
(q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 9
Hz, 1H: CONH en 2); 6,62 (d, J= 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,93 (d, J= 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,72 (dd, J = 4 y 1 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,44 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s ancho, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 3,5 g de 4-piperidina
etanol. La mezcla de la reacción se calienta 2 horas a continuación
se concentra bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido
obtenido se recoge con 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 6,2 g de sólido
marrón, que se purifica sobre sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 95/5 en volúmenes) a continuación con CLHP
sobre 450 g de sílice C8 10 \mum (eluyente:
agua-acetonitrilo 70/30 en volúmenes que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Las fracciones que contiene el
producto esperado se reúnen, se elimina el acetonitrilo a 40ºC bajo
presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase residual se ajusta a
7-8 con adición de agua saturada con bicarbonato de
sodio. La fase acuosa se extrae con 2 veces 50 cm^{3} de
diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen a continuación se secan
sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad. El
sólido obtenido se agita en 25 cm^{3} de éter dietílico, se
filtra, se lava con 10 cm^{3} de éter diisopropílico a
continuación se seca a 40ºC. (90 Pa) para dar 0,70 g de
5\delta-[4-(2-hidroxietil)piperidino]metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco que funde a
240ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,10 (d muy ancho,
J= 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt,
2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); de
1,15 a 1,80 (mt, 5H: CH_{2} de la piperidina y CH de la
piperidina); 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,45
a 1,60 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,51 (q, J =
7 Hz, 2H: CH_{2} del hidroxietilo); de 1,60 a 1,80 (mt, 2H:
CH_{2} en 2\beta); 1,84 (t ancho, J= 11Hz, 2H: H axiales de los
NCH_{2} de la piperidina); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); 2,49 (dd ancho, J = 16,5 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); de 2,75 a 2,90 (mt, 4H: CH_{2}N y H
ecuatoriales de los NCH_{2} de la piperidina); 2,95 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,99 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H:
1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del
CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,18 (s, 3H:
NCH); 3,35 (d ancho, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro 1H del CH_{2} en
3\delta); 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H: CH_{2}O); 4,59 (dd, J = 8,5 y
6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,83 (d
ancho, J = 17,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);
4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (d, J = 5,5 Hz,
1H: CH en 5\alpha); 5,24 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,48 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H:
CH en 6\alpha); 5,89 (q, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); de 6,55 a
6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,25 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,73 (d ancho, J = 4 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,43 (d, J =
7,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s ancho, 1 H:OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 7 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de 5\delta-clorometil
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}
y de 1,25 cm^{3} de
1-(2-piridil)piperazina. La mezcla de la
reacción se calienta 2 horas a 60ºC, a continuación se concentra
bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido se recoge con 50
cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se
reextrae con 30 cm^{3} de diclorometano, las fases orgánicas se
reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
concentran a sequedad para dar 7,6 g de un sólido beige, que se
purifica con 2 cromatografías flash sucesivas sobre sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 95/5 a continuación 98/2 en
volúmenes). Se obtienen de este modo un sólido que se agita en 60
cm^{3} de éter dietílico, se filtra y se seca a 40ºC (90 Pa) para
dar 1,5 g de
5\delta-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]metil
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E},
en forma de une polvo beige que funde a 148ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,06 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,22 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,55 (mt, 1H: el otro H del CH, en
3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que corresponde al CH_{2}
en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de
2,40 a 2,55 (mt, 5H: el otro H del CH_{2} en 5\beta y CH_{2}N
de la piperazina); 2,90 (s, 2H: CH_{2}N); 2,95 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H:
1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,18
(s, 3H: NCH_{3}); 3,36 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2}
en 5\varepsilon); de 3,40 a 3,65 (mt, 5H: el otro H del CH_{2}
en 3\delta y CH_{2}NAr de la piperazina); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5
Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,88 (d
ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);
4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (d ancho, J =
5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,24 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,51 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,54 (d, J= 8,5 Hz, 1H:
CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en
1\beta); de 6,50 a 6,70 (mt, 3H: CONH en 2 - H en 3 de la piridina
y H en 5 de la piridina); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,92(d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H
aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,46 (t
desdoblado, J = 8 y 2 Hz, 1H: H en 4 de la piridina); 7,73 (dd, J =
4 y 1,5 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,18 (dd, J = 5 y 2 Hz, 1H: H en 6 de
la piridina); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,48 (d, J = 8,5
Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Operando como en el ejemplo 1, pero a partir de
30 cm^{3} de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 1,4 cm^{3} de
N-benciletanolamina. La mezcla de la reacción se
calienta 8 horas a reflujo, a continuación se concentra bajo presión
reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido se recoge con 50 cm^{3} de
agua y 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se
extrae con 2 veces 100 cm^{3} de acetato de etilo y 2 veces 100
cm^{3} de éter dietílico a continuación a esta adición se añaden 2
g de bicarbonato de sodio. El precipitado blanco formado se filtra,
a continuación se recoge con 50 cm^{3} de diclorometano. La
solución obtenida se lava sucesivamente con 3 veces 50 cm^{3} de
agua y 3 veces 50 cm^{3} de agua saturada con cloruro de sodio a
continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra a sequedad para dar 2 g de producto blanco que son
purificados por cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 99/1 a 96/4 en volúmenes). Se obtienen de
este modo un sólido que se agita en 60 cm^{3} de éter dietílico,
se filtra y se seca a 40ºC (90 Pa) para dar 0,68 g de
5\delta-[N-bencil
N-(2-hidroxietil)]aminometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido que funde a
148ºC.
A este sólido se disuelven en 10 cm^{3} de
acetato de etilo, se añaden 0,063g de ácido metanosulfónico. La
mezcla obtenida se agita 1 hora, a continuación se diluye con 10
cm^{3} de éter dietílico. Tras una noche bajo agitación, el
precipitado se filtra, se lava con 2 veces 5 cm^{3} de éter
dietílico, a continuación se seca bajo presión reducida, a 20ºC (90
Pa), sobre pentóxido de fósforo. Se obtienen de este modo 0,5 g de
metanosulfonato de 5\delta-[N-bencil
N-(2-hidroxietil)]aminometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blancos, que funden a
165ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
De 0,85 a 1,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 0,91 (t, J =
7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,10 a 1,35 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J =
7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,65 y 1,72 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2}
en 2\beta); 2,02 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta);
2,44 (d muy ancho, J = 16 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\beta); 2,84 (s, 3H: SO_{2}CH_{3}); de 2,90 a 3,30 (mt, 2H:
NCH_{2}); de 2,95 a 3,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta);
2,98 (s ancho, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10 a
3,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2}
en 4\beta); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,35 a 4,00 (2 mfs
extendido, 2H total: CH_{2}N); de 3,40 a 3,55 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon y el otro H del CH_{2} en 3\delta);
3,90 (s muy ancho, 2H: CH_{2}O); 4,40 y 4,54 (2 mts, 1H cada uno:
ArCH_{2}N); 4,54 (mt, 1H: CH en 3\alpha); 4,76 (mt, 1H: CH en
2\alpha); de 4,85 a 4,95 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,87(d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha) 5,13 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,18 (dd,
J = 9,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,66 (mt, 1H: CH en
6\alpha); de 5,80 a 5,95 (mf, 1H: CH en 5\gamma); 5,86 (q.
ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH
en 2); de 6,55 a 6,95 (mf extendido, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,98 (mf, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20
a 7,55 (mt: los 12H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha
- a los H aromáticos del bencilo - al 1' H_{4} y al 1' H_{5});
7,73 (mf, 1H: 1' H_{6}); 8,34 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,72
(mf extendido, 1H: CONH en 6); de 9,60 a 10,50 (mf muy extendido,
1H: OH del metanosulfonato);11,64 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
80 cm^{3} de acetonitrilo, de 8 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 1,48 g de
N-etiloxicarbonilpiperazina. La mezcla de la
reacción se calienta a reflujo 3 horas a continuación se concentra
bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido se recoge con 200
cm^{3} de diclorometano. La solución obtenida se lava con 2 veces
100 cm^{3} de agua, se decanta, a continuación se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad, para dar
7,4 g de un sólido verde, que se purifica con 2 cromatografías
flash sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5 a
continuación 98/2 en volúmenes) a continuación con 2 cromatografías
CLHP preparativas sobre 500 g de sílice 20-45 \mum
(eluyente: diclorometano/metanol 98/2 y 99/1) y finalmente con CLHP
preparativa sobre 450 g de sílice C8 10 \mum (eluyente:
agua-acetonitrilo 60/40 en volúmenes que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Las fracciones que contiene el
producto esperado se reúnen, se elimina el acetonitrilo a 40ºC bajo
presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la fase acuosa se ajusta a 7
con adición de agua saturada con bicarbonato de sodio. El
precipitado formado se filtra, se lava con 30 cm^{3} de agua, se
enjuaga con 2 veces 30 cm^{3} de éter diisopropílico a
continuación se seca a 40ºC (90 Pa) para dar 0,36 g de
5\delta-[4-etiloxicarbonilpiperazin-1-il]metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de une polvo blanco, que funde
hacia 165ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,06 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 1,25
(t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del etilo); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H:
CH_{3} en 1\delta); 1,55 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que corresponde al CH_{2}
en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de
2,15 a 2,60 (mf extendido, 4H: CH_{2}N de la piperazina); 2,46
(dd, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de
2,85 a 3,05 (mt, 3H: CH_{2}N y 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,93
(s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta);
3,17 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,30 a 3,75 (mf extendido, 4H:
CH_{2}NCO de la piperazina); 3,34 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 5e); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
4,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H: COCH_{2}); 4,57 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H:
CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,83 (d ancho, J =
18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J =
10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,11 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH
en 5\alpha); 5,21 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de
5,50 a 5,60 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CH
en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en
1\beta); de 6,50 a 6,60 (mt, 1H: CONH en 2); 6,58 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,72 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,38 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66
(s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
30 cm^{3} de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 1,8 g de
1-(2-furoil)piperazina. La mezcla de la
reacción se calienta a reflujo 24 horas a continuación se concentra
bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge
con 50 cm^{3} de agua y 10 cm1 de ácido clorhídrico 2 N. La
solución obtenida se extrae con 3 veces 100 cm^{3} de acetato de
etilo y 2 veces 100 cm^{3} de éter dietílico, a continuación se
combina con 2 g de bicarbonato de sodio. El precipitado blanco
formado se filtra, se lava con 6 veces 20 cm^{3} de agua a
continuación se disuelven en 80 cm^{3} de diclorometano. La
solución obtenida se lava con 3 veces 50 cm^{3} de agua y 2 veces
50 cm^{3} de agua saturada con cloruro de sodio, a continuación
se concentra a sequedad para dar 2,15 g de sólido que se
cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 100/0 a 97/3 en volúmenes). Se obtienen un
sólido, que se recoge con 80 cm^{3} de éter dietílico, se filtra,
se enjuaga con 3 veces 10 cm^{3} de éter dietílico a continuación
se seca a 40ºC (90 Pa) para dar 0,73 g de
5\delta-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]metil-5\delta,5\varepsilon-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blanco sucio, que
funden hacia 148ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,08 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,25 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que corresponde al
CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); de 2,25 a 2,55 (mf extendido, 4H: los 2 CH_{2}N de la
piperazina ); 2,46 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}
en 5\beta); 2,88 (s, 2H: CH_{2}N); 2,93 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H:
1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,19
(s, 3H: NCH_{3}); 3,34 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2}
en 5\varepsilon); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); de 3,50 a 4,10 (mf muy extendido, 4H: los 2 CH_{2}NCO
de la piperacina); 4,58 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3a); 4,77
(mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,84 (d ancho, J= 18 Hz, 1H: el otro H
del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,12 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,24
(dd, J = 9,5 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,50 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,53 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,46 (dd, J = 3 y 2
Hz, 1H: H en 4 del furanne); de 6,55 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2);
6,58 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,92 (d, J
= 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,98 (dd, J = 3 Hz, 1H: H en
3 del furanne); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H
aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,48 (dd,
J = 2 Hz, 1H: H en 5 del furano); 7,73 (dd, J = 4 y 1,5 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,53 (d, J = 8 Hz,
1H: CONH en 6); 11,67 (s ancho, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
60 cm^{3} de acetonitrilo, de 6 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 4,1 cm^{3} de
N'-bencil N,N-dimetiletilendiamina.
La mezcla de la reacción se calienta a reflujo 15 horas a
continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45ºC
(2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge con 100 cm^{3} de agua y
con una solución de ácido clorhídrico 2 N con el fin de obtener un
pH de 1. La fase acuosa se extrae con 2 veces 100 cm^{3} de éter
dietílico y 2 veces 100 cm^{3} de acetato de etilo, ajustado a pH
7 con adición de agua saturada con bicarbonato de sodio a
continuación se extrae con 2 veces 100 cm^{3} de diclorometano.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 7,4 g de sólido
que se cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol
98/2 en volúmenes). Se obtienen un sólido que se agita en 50
cm^{3} de éter a continuación se filtra y se seca para dar 0,64 g
de un sólido blanco que se recoge con 20 cm^{3} de agua y con una
solución de ácido clorhídrico con el fin de obtener un pH de 1. Se
extrae con 2 veces 20 cm^{3} de éter dietílico. A la fase acuosa
se le añaden una solución saturada con bicarbonato de sodio y el
precipitado se filtra y se seca 20ºC (90 Pa) sobre P_{2}O_{5},
para dar 0,14 g de
5\delta-N-bencil-N-(2-dimetilaminoetil)aminometil-5\delta,
5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}, en forma
de une polvo blanco, que funde a 182ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,06 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,29
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,85 (mt: los
3H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2}
en 2\beta); 2,02 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta);
2,33 (mf, 6H: los 2 NCH_{3} de la dimetilamina); 2,43 (dd ancho, J
= 16 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,59 (mf,
4H: NCH_{2}CH_{2}N); de 2,85 a 3,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
4\beta); 2,91 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,00
(s, 2H: CH_{2}N); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,33 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 3,55 (s, 2H: ArCH_{2}N); 4,57 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H:
CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,87 (d ancho, J
= 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J
= 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,13 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH
en 5\alpha); 5,24 (dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,46
(d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,55 (mt, 1H: CH en 5\gamma);
5,85 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,54 (d, J =
8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 10 Hz, 1H:
CONH en 2); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de
7,15 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,71 (dd, J = 4 y 1,5
Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,53 (d, J
= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (mf, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 20 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 4,5 g de clorhidrato de
4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina y
de 3,25 cm^{3} de trietilamina. La mezcla de la reacción se
calienta a reflujo 1,5 hora a continuación se concentra a sequedad,
bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El sólido obtenido se
recoge con 100 cm^{3} de agua a continuación se filtra, se lava
con 20 cm^{3} de agua y se seca bajo presión reducida, para dar 26
g de sólido. Este sólido se purifica por cromatografía sobre sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volúmenes) a continuación
con CLHP preparativa sobre 450 g de sílice C8 10 \mum (eluyente:
agua-acetonitrilo 65/35 en volúmenes que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Las fracciones que contiene el
producto esperado se reúnen, se elimina el acetonitrilo a 40ºC bajo
presión reducida (2,7 kPa) y el pH de la solución acuosa ajuste a
7-8 con adición de agua saturada con bicarbonato de
sodio. El precipitado formado se filtra, se lava con 20 cm^{3} de
agua y se seca bajo presión reducida a 40ºC (90 Pa), para dar 0,47
g de 5\delta-[1-(4-fenil)-1,2,3,6
tetrahidropiridil]
metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco que funde a
154ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,00 a 1,15 (mf
extendido, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,22 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J =
7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,54 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\gamma), de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H que corresponde
al CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); de 2,40 a 2,80 (mt, 5H: NCH_{2}CH_{2} de la
1,2,3,6-tetrahidropiridina y el otro H del CH_{2}
en 5\beta); de 2,90 a 3,30 (mt, 7H:
CH_{2}N-CH_{2} en
4\beta-NCH_{2} de la
1,2,3,6-tetrahidropiridina y 1H del CH_{2} en
3\delta); 2,95 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,17
(s, 3H: NCH_{3}); de 3,35 a 3,55 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon y el otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,57 (dd, J
= 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH en 2\alpha);
de 4,80 a 4,95 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);
4,87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14 (d, J = 5,5 Hz,
1H: CH en 5\alpha); 5,22 (mt, 1H: CH en 4\alpha); de 5,50 a
5,65 (mf, 1H: CH en 5\gamma); 5,57 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en
6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta);
6,06 (mt, 1H: CH= de la 1,2,3,6-tetrahidropiridina);
6,56 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\varepsilon); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos
en 4\delta); de 7,20 a 7,45 (mt: los 12H que corresponde a los H
aromáticos en 6\alpha - a los H aromáticos del fenilo - al 1'
H_{4} y al 1' H_{5}); 7,73 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1' H_{6});
8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,49 (mf, 1H: CONH en 6); 11,66
(s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
30 cm^{3} de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 1,9 g de
4-bencil-4-hidroxi-piperidina.
La mezcla de la reacción se calienta a reflujo durante 20 horas a
continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45ºC
(2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge con 50 cm^{3} de agua y
10 cm^{3} de ácido clorhídrico 2 N. La solución obtenida se extrae
sucesivamente con 4 veces 50 cm^{3} de acetato de etilo y con 2
veces 50 cm^{3} de éter dietílico, ajuste a pH 7-8
con adición 2 g de bicarbonato de sodio a continuación se extrae
con 3 veces 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se
decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a
sequedad a 45ºC bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,6 g de
sólido que se cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 99,5/0,5 a continuación 90/10 en volúmenes).
Se obtienen un sólido que se agita en 50 cm^{3} de éter
diisopropílico a continuación se filtra y se seca bajo presión
reducida a 40ºC (90 Pa) para dar 0,2 g de
5\delta-(4-bencil-4-hidroxi-piperidinometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blanco sucio que
funde a 172ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,03 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,90 (mt: los
3H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2}
en 2\beta); de 1,50 a 1,90 - de 2,10 a 2,35 y de 2,50 a 2,65 (3
series de mt: los 10H que corresponde a los NCH_{2}CH_{2} de la
piperidina y CH_{2}Ar); 2,00 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); 2,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de
2,75 a 3,05 (mt, 3H: CH_{2}N y 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,93
(s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H:
el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta);
3,18 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 3\delta); 4,58 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78
(mt, 1H: CH en 2\alpha); de 4,80 a 4,90 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1a); 5,11 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,22 (dd, J =
9 y 7 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,47 (mt, 1H: CH en 5\gamma);
5,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz,
1H: CH en 1\beta); de 6,55 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,58 (d, J
= 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H:
H aromáticos en 4\delta); de 7,10 a 7,40 (mt: los 12H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - a los H aromáticos del
fenilo - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,72 (d ancho, J = 4 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,46 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Operando como en el ejemplo 1, pero a partir de
30 cm^{3} de acetonitrilo, de 3 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de
(5\deltaR)-5\delta-metileno-5\gamma-cloro
pristinamicina I_{E} (en proporción 33/67) y de 1,25 g de
N-alil-ciclopentilamina. La mezcla
de la reacción se calienta a reflujo durante 28 horas a continuación
se concentra a sequedad bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa). El
sólido obtenido se recoge con 50 cm^{3} de agua y 10 cm^{3} de
ácido clorhídrico 2 N. La solución obtenida se extrae sucesivamente
con 4 veces 50 cm^{3} de acetato de etilo y con 2 veces 50
cm^{3} de éter dietílico a continuación se añade a pH 8 con
adición de 2 g de bicarbonato de sodio. El precipitado formado se
filtra, se lava con de agua para eliminar las sales minerales
restantes eventualmente, a continuación se disuelven en 50 cm^{3}
de diclorometano. La solución resultante se lava con 4 veces 50
cm^{3} de agua y con 2 veces 50 cm^{3} de agua saturada con
cloruro de sodio a continuación se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra a sequedad a 45ºC bajo presión reducida (2,7
kPa). Se obtienen de este modo 2,3 g de sólido que se cromatografía
sobre sílice (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 100/0 a
continuación 98/2 en volúmenes). Se obtienen un sólido que se agita
en 50 cm^{3} de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 3
veces 10 cm^{3} de éter diisopropílico a continuación se seca
bajo presión reducida a 20ºC (90 Pa), para dar 0,59 g de
5\delta-(N-alil-N-ciclopentil)aminometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blancos que funde a
140ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,07 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,35 a 1,85 (mt: los
11H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a los
CH_{2} del ciclopentano y al CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H:
el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,47 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); de 2,85 a 3,05 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en
4\beta - CH_{2}N); 2,93 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); de 3,05 a 3,20 (mt, 3H: NCH y
NCH_{2} del alilo); de 3,15 a 3,45 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en
3\delta - el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,17 (s, 3H: NCH_{3}); 3,47 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\delta); 4,58 (dd, J = 8,5 y 6 Hz, 1H: CH en
3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); de 4,80 a 4,95 (mt, 1H:
el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,86 (d ancho, J = 10 Hz,
1H: CH en 1\alpha); de 5,00 a 5,30 (mt, 4H: =CH_{2} del alilo -
CH en 5\alpha y CH en 4\alpha); 5,47 (mt, 1H: CH en 5\gamma);
5,55 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); de 5,80 a 5,95 (mt, 21H:
CH= del alilo y CH en 1\beta); 6,56 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en
2); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,91 (d,
J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los
7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y
al 1' H_{5}); 7,73 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1' H_{6}); de 8,35 a
8,45 (mt, 2H: CONH en 1 y CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Operando como en el ejemplo 1, pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-
cloro pristinamicina I_{E}, se preparan 0,5 g de
5\delta-morfolinometil-
5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco que funde a
150ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,10 a 1,35
(mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5\beta - 1H del CH_{2} en 3\beta y
1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67
y 1,75 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt, 1H: el
otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,35 (mf, 4H: NCH_{2} de la
morfolina); 2,57 (dd ancho, J = 16 y 5 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); 2,80 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,88 (AB límite, J = 14 Hz, 2H:
CH_{2}N); 3,02 (dd, J = 14 y 7,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
4\beta); 3,14 (s, 3H: NCH_{3}); 3,28 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
3\delta); 3,36 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,48 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
3,70 (mt, 4H: CH_{2}O de la morfolina); 4,56 (dd, J = 8 y 6 Hz,
1H: CH en 3a); de 4,75 a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H
del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,13 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,26 (dd, J = 8
y 7,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,50 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en
6\alpha); 5,55 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,88 (q desdoblado, J =
7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2);
6,87 (AB límite, 2H: H aromático en 4\varepsilon y H aromático en
4\delta y en para del Cl); 7,09 (d, J = 2 Hz, 1H: H aromático en
4\delta y en orto del Cl); de 7,25 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,69 (dd, J = 4 y 2 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,33 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,46 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s, 1H:
OH).
La
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina puede prepararse a partir de la
4\varepsilon-cloro-5\delta-metileno
pristinamicina I_{A} en analogía con el método descrito en el
ejemplo 1.
La
4\varepsilon-cloro-5\delta-metileno
pristinamicina I_{A} puede ser obtenida de la manera
siguiente:
A 11,4 g de 5\delta-metileno
pristinamicina I_{A} en solución en 120 cm^{3} de acetonitrilo,
se añaden 1,9 g de N-clorosuccinimida bajo atmósfera
de argón. La mezcla se agita al reflujo durante 2 horas a
continuación se combina con 346 mg de
N-clorosuccinimida suplementaria. Tras 1,5 hora de
reflujo suplementario y agitación durante 18 horas a 20ºC, la mezcla
de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7
kPa), a 30ºC. El sólido obtenido se agita 4 horas en 250 cm^{3}
de éter dietílico, se filtra, se enjuaga, a continuación se seca
bajo campana de chimenea a 20ºC para dar 11,7 g de
4\varepsilon-cloro-5\delta-metileno
pristinamicina I_{A} en forma de un polvo rosa utilizado tal
cual.
Se opera como en el ejemplo 1 pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-5\delta\gamma5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E} para dar 0,25 g de
5\delta-piperidinometil-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco se descompone
hacia 160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,10 a 1,35
(mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5\beta - 1H del CH_{2} en 3\beta y
1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); de 1,35 a 1,75 (mt: los 8H que corresponde al otro H del
CH_{2} en 3\gamma - a los CH_{2}CH_{2}CH_{2} de la
piperidina y a 1H del CH_{2} en 2\beta); 1,74 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); 2,27 (mf, 4H: NCH_{2} de la piperidina);de 2,50 a 2,65
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,78 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,80 (s, 2H: CH_{2}N); 3,01
(mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 1H: el
otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,14 (s, 3H: NCH_{3}); 3,26 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,36 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
4,56 (dd, J = 7 y 6 Hz, 1H: CH en 3a); de 4,70 a 4,85 (mt, 2H: CH
en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,86 (d
ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en
5\alpha); 5,25 (mt, 1H: CH en 4\alpha); de 5,45 a 5,55 (mt, 2H:
CH en 5\gamma y CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH
en 1\beta); 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (mt, 2H: H
aromático en 4\varepsilon y H aromático en 4\delta en para del
Cl); 7,09 (s ancho, 1H: H aromático en 4\delta en orto del Cl);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - o 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,69 (mt, 1H: 1'
H_{6}); de 8,30 a 8,45 (mt, 2H:CONH en 1 y CONH en 6); 11,68 (s,
1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro-4e-cloro
pristinamicina I_{E} para dar 0,35 g de
5\delta-(2,6-dimetilmorfolino)metil-5\delta,5\gamma-dehidro
-\varepsilon-cloro pristinamicina I_{E}, en
forma de un sólido blanco, que funde a 179ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
Hemos observado una mezcla de los dos diestereoisómeros cis y trans
sobre la morfolina, así como la presencia de trazas ínfimas de
otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros.
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
de 1,05 a 1,40 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5\beta - 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,15 y 1,19 (2
d, J = 7 Hz, 3H cada uno: CH_{3} de la 2,6 dimetil morfolina);
1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,75 (mt:
los 4H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma - a 1H
del CH_{2} en 2\beta y a 2H de los NCH_{2} de la 2,6 dimetil
morfolina); 1,75 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 2\beta); 2,00
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,57 (dd ancho, J =
16 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,66 (mt, 2H:
los 2 otros H de los NCH_{2} de la 2,6 dimetil morfolina); 2,80
(s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,85 (s ancho, 2H:
CH_{2}N); 3,03 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
4\beta); 3,16 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (mt, 1H: 1H del CH_{2}
en 3\delta); 3,35 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,48 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 3,59 y 3,69 (2 mts, 1H cada uno: CHO de la morfolina);
4,58 (dd, J = 7 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70 a 4,85 (mt,
2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);
4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,13 (d, J = 5,5
Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,27 (mt, 1H: CH en 4\alpha); 5,51 (d, J
= 7,5 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,53 (mt, 1H: CH en 5\gamma);
5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 9,5 Hz,
1H: CONH en 2); 6,87 (mt, 2H: H aromático en 4\varepsilon y H
aromático en 4\delta en para del Cl); 7,11 (s ancho, 1H: H
aromático en 4\delta en orto del Cl); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H
que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al
1' H_{5});7,70 (mt, 1H: 1' H_{6}); 8,35 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH
en 1); 8,46 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E}. Se obtienen de este modo 0,46 g de
5\delta-N,N-dipropilaminometil
5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon
-cloro pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido amarillo, que
funde a 139ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
de 0,85 a 0,95 (mt, 9H: CH_{3} en 2\gamma y CH_{3} de la
dipropilamina); 1,14 (d muy ancho, J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\beta); de 1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H
del CH_{2} en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); 1,44 (mt, 4H: CH_{2} centrales de la dipropilamina);
1,57 (mt: 1H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma);
de 1,60 a 1,80 (2 mts: los 2H que corresponde al CH_{2} en
2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de
2,15 a 2,40 (mt, 4H: NCH_{2} de la dipropilamina); 2,56 (dd ancho,
J = 16 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,78 (s,
6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,84 y 2,98 (2 d, J = 13 Hz,
1H cada uno: CH_{2}N); 3,02 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 4\beta); de 3,15 a 3,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,15 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,38 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 4,55 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70
a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,88 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14
(d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,27 (dd, J = 7,5 y 7 Hz,
1H: CH en 4\alpha); 5,49 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,54 (d, J = 8
Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH
en 1\beta); 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8
Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon); 6,89 (dd, J = 8 y 1,5 Hz,
1H: H aromático en 4\delta en para del Cl); 7,11 (d, J = 1,5 Hz,
1H: H aromático en 4\delta en orto del Cl); de 7,20 a 7,40 (mt:
los 7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1'
H_{4} y al 1' H_{5}); 7,67 (mt, 1H: 1' H_{6}); 8,34 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (mf,
1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino
-5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}.
Se obtienen 0,5 g de
5\delta-morfolinometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino
-5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E},
en forma de un sólido amarillo que funde a 173ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40
(mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,16 (d muy ancho, J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\beta); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los
2H que corresponde al CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\beta); 2,35 (mf, 4H: NCH_{2} de la
morfolina); 2,49 (dd ancho, J = 16,5 y 5 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); 2,84 y 2,86 (2 s, 5H en total: ArNCH_{3} y
CH_{2}N); 2,97 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
4\beta); de 3,10 a 3,20 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
4\beta); 3,17 (s, 3H: NCH_{3}); 3,26 (mt, 1H: 1H del CH_{2}
en 3\delta); 3,33 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el orto H del CH_{2} en
3\delta); 3,70 (mt, 4H: CH_{2}O de la morfolina); 4,56 (dd, J =
8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH en 2\alpha);
4,82 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,87 (dd, J= 10 y 1Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12
(d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,25 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH
en 4\alpha); 5,52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,53 (mt,
1H: CH en 5\gamma); 5,87 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,45 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon);
6,60 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,72 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,42 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s,
1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1 pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino
-4\varepsilon-cloro-5\delta;
5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}. Se
obtienen 0,88 g de
5\delta-morfolinometil-4\zeta-metilamino-4\zeta
-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido amarillo, que funde a
170ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); de 1,15 a 1,40
(mt, 3H: 1H del CH_{2} en 3\beta - 1H del CH_{2} en 3\gamma
y 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de
1,60 a 1,85 (mt: los 2H que corresponde al CH_{2} en 2\beta);
1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,35 (mf, 4H:
NCH_{2} de la morfolina); 2,59 (dd ancho, J = 16,5 y 5,5 Hz, 1H:
el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 2,85 a 3,05 (mt, 3H:
CH_{2}N y 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,88 (d, J = 5 Hz, 3H:
ArNCH_{3}); de 3,05 a 3,25 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
4\beta); 3,14(s, 3H: NCH_{3}); 3,28 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3\delta); 3,36 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH, en
5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
3,68 (mt, 4H: CH_{2}O de la morfolina); 4,30 (q, J = 5 Hz, 1H:
ArNH); 4,56 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70 a
4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,18
(d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); de 5,20 a 5,35 (mt, 1H: CH en
4\alpha); 5,52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,57 (mt, 1H:
CH en 5\gamma); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H: H aromático en 4\varepsilon);
6,57 (d, J= 10 Hz, 1H: CONH en 2); 6,83 (dd, J= 8 y 1,5 Hz, 1H: H
aromático en 4\delta en para del Cl); 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H: H
aromático en 4\delta en orto del Cl); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H
que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y
al 1' H_{5}); 7,64 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,35 (d, J
= 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,51 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68
(s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-4\zeta-(N-metil-N-aliloxicarbonil)
amino-4\zeta-desdimetilamino-4\varepsilon-cloro-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}. Se obtienen 0,85 g de
5\delta-morfolinometil-4\zeta-(N-metil-N-aliloxicarbonil)
amino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido crema, que funde a
154ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,13 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,15 a 1,40 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,55 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\gamma); de 1,55 a 1,80 (mt: los 2H que
corresponde al CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,35 (mf, 4H: NCH_{2} de la morfolina);
2,55 (dd ancho, J = 16 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\beta); 2,85 (s, 2H: CH_{2}N); 3,08 (dd, J = 14,5 y 7 Hz, 1H:
1H del CH_{2} en 4\beta); 3,15 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,20 a
3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2}
en 3\delta); 3,29 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,35 (d ancho, J = 18 Hz,
1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,48 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\delta); 3,68 (mt, 4H: CH_{2}O de la morfolina);
4,56 (dd, J = 8,5 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,64 (d, J = 5,5 Hz,
2H: ArNCOCH_{2}); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,82 (d ancho,
J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH, en 5\varepsilon); 4,85 (dd, J =
10 y 1Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en
5\alpha); 5,19 y 5,27 (2 d anchos, respectivamente J = 11 Hz y J =
18 Hz, 1H cada uno; =CH_{2}); 5,31 (dd, J = 9 y 7 Hz, 1H: CH en
4\alpha); de 5,50 a 5,60 (mt, 1H: CH en 5\delta); 5,53 (d, J =
8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); de 5,80 a 6,00 (mt, 1H: CH=); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,56 (d, J = 9,5 Hz,
1H: CONH en 2); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,68 (dd, J = 4 y 1 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,44 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H: OH).
Operando como en el ejemplo 1 se prepara la
5\delta-clorometil-4\zeta-(N-metil-N-aliloxicarbonil)
amino-4\zeta-desdimetilamino-4\varepsilon-cloro-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}.
Se opera como en el ejemplo 1 pero a partir de
150 cm^{3} de acetonitrilo, de 15 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 2,5 cm^{3} de
tetrahidroisoquinoleína. La mezcla de la reacción se calienta a
reflujo 1 hora a continuación se concentra a sequedad. El sólido
obtenido se recoge con 3 veces una mezcla de diclorometano/agua
saturada con bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase
orgánica se concentra a sequedad (45ºC-2,7 kPa)
para dar 15,4 g de sólido. Este se purifica por cromatografía sobre
sílice (eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99,5/0,5 a
98,5/1,5 en volúmenes) a continuación con CLHP preparativa sobre 450
g de sílice Kromasil(r) C8 10 \mum 100\ring{A}, con, a
modo de eluyente, una mezcla de agua-acetonitrilo
(60/40 en volúmenes que contiene 0,1% de ácido trifluoracético).
Tras concentración de las fracciones, para eliminar el
acetonitrilo, la fase acuosa se lleva a pH 7-8 con
adición de una solución saturada con bicarbonato de sodio. El
precipitado formado se filtra, se lava con 25 cm^{3} de agua y
agite una noche en una solución saturada con bicarbonato de sodio.
El sólido obtenido de este modo se filtra, se lava con 20 cm^{3}
de agua, a continuación se seca a 40ºC bajo presión reducida (90 Pa)
para dar 0,73 g de
5\delta-(tetrahidroisoquinolil)metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blancos, que funden
a 212º-214ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH, en 2\gamma); 1,12 (d
muy ancho, J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,23 (mt,
2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma);
1,33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,54 (mt, 1H: el otro
H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,85 (mt: los 2H que
corresponde al CH_{2} en 2\beta); 1,96 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,51 (d ancho, J = 16,5 y 5,5 Hz, 1H: el
otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,66 (mt, 2H: ArCH_{2}); de 2,80
a 3,05 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 4\beta y NCH_{2}); 2,94 (s,
6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,03 (AB, J = 13 Hz, 2H:
CH_{2}N); de 3,10 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en
4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,16 (s, 3H: NCH_{3});
3,39 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon);
3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,57 (s, 2H:
ArCH_{2}N); 4,57 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77
(mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,84 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H
del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,13 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,23
(dd, J = 9 y 7 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,51 (d, J = 8 Hz, 1H: CH
en 6\alpha); 5,58 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,88 (q desdoblado,
J = 7 y 1 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en
2); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,93
(d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,00 a 7,40 (mt:
los 11H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - a los 4H
aromáticos de la
3,4-dihidro-1H-isoquinolina-
al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,73 (dd, J = 4 y 1 Hz, 1H: 1'
H_{6}); de 8,35 a 8,45 (mt, 2H: CONH en 1 y CONH en 6); 11,68 (s,
1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1 pero a partir de
150 cm^{3} de acetonitrilo, de 15 g de una mezcla bruta que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 3,6 g de
4-flúorfenilpiperazina. El medio de la reacción se
calienta 4 horas a reflujo, a continuación se concentra a sequedad.
El sólido obtenido se recoge con 250 cm^{3} de acetato de etilo.
La solución resultante se lava con 3 veces 150 cm^{3} de agua y 3
veces 150 cm^{3} de ácido clorhídrico. Las fases acuosas se
reúnen a continuación se llevan a pH 7-8 con adición
de una solución saturada con bicarbonato de sodio. El precipitado
formado se filtra, se lava con 50 cm^{3} de agua, a continuación
se seca para dar 11,2 g de sólido. El sólido obtenido se purifica
por cromatografía sobre sílice (eluyente:
diclorometano-metanol 99/1 en volúmenes) a
continuación con dos CLHP preparativas sobre 450 g de sílice
Kromasil C8 10 \mum 100\ring{A}, con, a modo de eluyente, una
mezcla de agua-acetonitrilo (60/40 en volúmenes que
contiene 0,1% de ácido trifluoracético). Tras concentración de las
fracciones para eliminar el acetonitrilo, la fase residual se lleva
a pH 7-8 con adición de una solución saturada con
bicarbonato de sodio. El precipitado formado se filtra para dar 0,7
g de sólido, que se agita en 20 cm^{3} de éter, se filtra, a
continuación se seca a 40ºC bajo presión reducida (90 Pa). Se
obtienen de este modo 285 mg de
5\delta-[4-(4-flúorfenil)
piperazin-1-il]metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blanco sucio, que
funden a 165-167ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma); 1,03 (d muy ancho,
J = 16 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,21 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,32 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,53 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que corresponde al
CH_{2} en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\beta); 2,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de
2,55 a 3,35 (mt, 10H: CH_{2}N de la piperazina y CH_{2}N); 2,95
(s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 2,98 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
3\delta y el otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,18 (s, 3H:
NCH_{3}); de 3,35 a 3,50 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon y el otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,56 (dd, J
= 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,77 (mt, 1H: CH en 2\alpha);
4,83 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,88 (d
ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,14 (d ancho, J = 5 Hz, 1H:
CH en 5\alpha); 5,20 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha);
5,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,65 (mf, 1H: CH en
5\gamma); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,56 (d, J
= 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); de 6,80 a 7,05 (mt, 6H: H aromáticos en 4\delta y
H aromáticos del flúor fenilo); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,73 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,38 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,57 (mf, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
una mezcla bruta que contiene la
5\delta-clorometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino
-5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}
para dar 0,61 g de
5\delta-piperidinometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino
-5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E},
en forma de cristales blancos, que funden a 234ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (600 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). Hemos observado la presencia de trazas ínfimas de
otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros.
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,16 (d muy ancho, J = 17,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta);
1,23 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,35
a 1,65 (mt, 7H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma y CH_{2} de la
piperidina); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que corresponde al CH_{2}
en 2\beta); 1,97 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de
2,20 a 2,40 (mf, 4H: NCH_{2} de la piperidina); 2,49 (dd ancho, J
= 17,5 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,78 (s,
2H: CH_{2}N); 2,82 (s, 3H: ArNCH_{3}); 2,95 (dd, J = 14 y 7 Hz,
1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30(mt, 2H: el
otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta);
3,15 (s, 3H: NCH_{3}); 3,35 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 3,45 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); de 3,60 a 3,80 (mf extendido, 1H: ArNH); 4,55 (dd, J =
8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70 a 4,90 (mt, 2H: CH en
2\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,86 (d
ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH
en 5\alpha); 5,22 (dd, J = 10 y 7 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,48
(mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha);
5,85 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,45 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH
en 2); 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a
7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en 6\alpha -
al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,71 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1'
H_{6}); 8,41 (mt, 2H: CONH en 1 y CONH en 6); 11,67 (s, 1H:
OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 30 g de una mezcla bruta, que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 2,9 cm^{3} de
2-metoxietilamina. La mezcla de la reacción se
calienta a reflujo durante 2 horas a continuación se concentra a
sequedad bajo presión reducida, a 45ºC (2,7 kPa). El sólido obtenido
se recoge con 50 cm^{3} de diclorometano y 3 veces 50 cm^{3} de
ácido clorhídrico 0,1 N. La solución acuosa se ajusta a pH
7-8 con adición de une solución acuosa saturada con
bicarbonato de sodio. y se extrae con 2 veces 50 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a sequedad a 45ºC bajo presión
reducida (2,7 kPa). Se obtienen de este modo 8,5 g de sólido que se
cromatografía sobre sílice (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 98/3 a continuación 97/3 en volúmenes). Se
obtiene un sólido, que se agita en 25 cm^{3} de éter dietílico, se
filtra, se lava con 10 cm^{3} de éter dietílico, a continuación
se seca bajo presión reducida a 45ºC (90 Pa), para dar 0,77 g de
5\delta-(2-metoxietilaminometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido crema, que funde a
200ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). Hemos observado la presencia de trazas ínfimas de
otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros.
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,20 (d muy ancho, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta);
1,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,55
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt:
los 2H que corresponde al CH_{2} en 2\beta); 1,98 (mt, 1H: el
otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,51 (dd ancho, J = 17 y 5,5 Hz,
1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,71 (mt, 2H: NCH_{2});
de 2,85 a 2,95 (mt, 1H: NH); 2,93 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 2,99 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H
del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,30 (mt, 4H: el otro H del
CH_{2} en 4\beta - 1H del CH_{2} en 3\delta y CH_{2}N);
3,13 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,30 a 3,40 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,33 (s, 3H: OCH_{3}); de 3,40 a 3,55 (mt, 1H:
el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H:
OCH_{2}); 4,57 (dd, J = 8,5 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70
a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,25 (dd, J = 8 y 7 Hz,
1H: CH en 4\alpha); 5,53 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,56 (d, J =
8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,86 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en
1\beta); de 6,50 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,57 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde
a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5});
7,69 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H:
CONH en 1); 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (mf extendido,
1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 1, pero a partir de
100 cm^{3} de acetonitrilo, de 10 g de una mezcla bruta, que
contiene 33% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y de 2,27 g de
bis-(2-metoxietil)amina. La mezcla de la
reacción se calienta a reflujo durante 18 horas, a continuación se
concentra a sequedad bajo presión reducida a 45ºC (2,7 kPa) para dar
un sólido, que se recoge con 200 cm^{3} de diclorometano y 100
cm^{3} de una solución acuosa. El pH de la fase acuosa se ajusta
a pH 7-8 con adición de bicarbonato de sodio. La
fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra
y se concentra a sequedad a 45ºC bajo presión reducida (2,7 kPa)
para dar 9,4 g de merengue amarillo que se cromatografía sobre
sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97/3 en volúmenes). Las
fracciones que contiene el producto esperado se concentran a
sequedad. El sólido obtenido de este modo se recoge con 200
cm^{3} de cloruro de metileno. La solución obtenida se extrae con
3 veces 150 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico 0,1N. La
fase acuosa se recoge con une solución acuosa saturada con
bicarbonato de sodio, a continuación se extrae con 3 veces 150
cm^{3} de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se reúnen a
continuación se concentran a sequedad para dar 2 g de producto que
se recristaliza en 30 cm^{3} de metanol. El sólido obtenido de
este modo se filtra, se lava con 2 veces 5 cm^{3} de metanol a
continuación se seca bajo presión reducida a 45ºC (90 Pa) para dar
1,38 g de
5\delta-[bis-(2-metoxietil)aminometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de cristales blancos que funde a
180-182ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). Hemos observado la presencia de trazas ínfimas de
otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros.
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,05 (d muy ancho, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta);
1,24 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,45
a 1,65 (mt: 1H que corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma);
1,66 y 1,73 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,46 (d ancho, J = 17 Hz,
1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,68 (mt, 4H: NCH_{2});
de 2,90 a 3,05 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 2,94 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); 3,05 (s ancho, 2H: CH_{2}N);
de 3,10 a 3,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del
CH_{2} en 3\delta); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,25 a 3,40 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,33 (s, 6H: OCH_{3}); de
3,40 a 3,55 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,48 (t,
J = 6 Hz, 4H: OCH_{2}); 4,58 (mt, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt,
1H: CH en 2\alpha); de 4,80 a 4,95 (mt, 1H: el otro H del CH_{2}
en 5\varepsilon); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,12 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,22 (mt, 1H: CH en
4\alpha); 5,48 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,57 (d, J = 8 Hz, 1H:
CH en 6\alpha); 5,86 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,55
(d, J = 9,5 Hz, 1H: CONH en 2); 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos
en 4\varepsilon); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H
aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,70 (d
ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en
1); 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
En un matraz de tres cuellos, que contiene 50
cm^{3} de acetonitrilo, se introducen 0,14 g de
2-mercapto-1-metil
imidazol, a continuación 62 mg de hidruro de sodio, 0,33 cm^{3}
de trietilamina y 2,5 g de una mezcla bruta que contiene 33% molar
de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}. La mezcla de la reacción se calienta a 40ºC
durante 48 horas. Tras adición de 2 cm^{3} de agua, la mezcla de
la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida
(45ºC-2,7 kPa). Le residuo se recoge con 25
cm^{3} de diclorometano y la mezcla obtenida se lava con 2 veces
20 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta a continuación se
extrae con 3 veces 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,1N. Tras
decantación, la fase acuosa se lleva a pH 7 con adición de une
solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. La fase orgánica
se extrae con 2 veces 25 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra, a continuación se concentra a
sequedad. Le residuo se recoge con 20 cm^{3} de éter
diisopropílico, se filtra y se seca a 40ºC bajo 90 Pa para dar 0,6 g
de
5\delta-(1-metil-2-imidazolil
tiometil)-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido crema, que funde a
147ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). Hemos observado la presencia de trazas ínfimas de
otras pristinamicinas no identificadas y de confórmeros.
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma):
de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5\beta -1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,29 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,56 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\gamma); 1,64 y 1,72 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en
2\beta); 1,98 (mt: 1H que corresponde al otro H del CH_{2} en
3\beta); 2,38 (dd ancho, J = 17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}
en 5\beta); de 2,90 a 3,00 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta);
2,92 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,10 a 3,30 (mt,
2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - 1H del CH_{2} en
3\delta); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (d ancho, J = 18 Hz, 1H:
1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\delta); 3,55 (d, J = 14 Hz, 1H: 1H del SCH_{2});
3,65 (s, 3H: NCH_{3}); 3,81 (d, J = 14 Hz, 1H: el otro H del
SCH_{2}); 4,56 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,76 (mt,
1H: CH en 2\alpha); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,00 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 5,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,17
(dd, J = 10 y 6 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,50 (mt, 1H: CH en
5\gamma); 5,58 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q ancho,
J = 7 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,53 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos
en 4\varepsilon); 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6,87 (d, J =
8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); 6,93 y 7,10 (2 s anchos, 1H
cada uno: CH=CH del imidazol); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,68 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,65 (mf
extendido, 1H: OH).
En un matraz de tres cuellos, que contiene 25
cm^{3} de acetonitrilo, se introducen, sucesivamente, 0,57
cm^{3} de 2-(dietilamino)etanotiol, 18 mg de hidruro de
sodio y 0,54 cm^{3} de trietilamina. A la solución resultante, se
le añade una solución de 50 cm^{3} de acetonitrilo y de 7,5 g de
una mezcla bruta que contiene 40% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} (obtenida como en el ejemplo 1), previamente
ajustada a pH 7 con adición de trietilamina. La mezcla de la
reacción se calienta a 45ºC durante 48 horas. Se añaden entonces 2
cm^{3} de agua y la mezcla resultante se concentra a sequedad
bajo presión reducida (45ºC-2,7 kPa). Le residuo se
recoge con 50 cm^{3} de diclorometano y la solución obtenida se
lava con 2 veces 25 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad
para dar 6 g de un producto bruto que se cromatografía sobre sílice
(eluyente: gradiente diclorometano/metanol 98/2 a 95/5 en
volúmenes). Las fracciones que contiene el producto esperado se
concentran a sequedad y le residuo se recoge con 20 cm^{3} de
diclorometano. La solución obtenida se filtra, a continuación se
concentra a sequedad (45ºC-2,7 kPa). Le residuo se
recoge con 25 cm^{3} de éter diisopropílico, se filtra, se seca a
40ºC bajo 90 Pa para dar 1 g de
5\delta-dietilaminoetiltiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de hemiclorhidrato amarillo
pálido, que funde a 135ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (600 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,10 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,17 (mf, 6H: CH_{3}
etilo); de 1,15 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H
del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\gamma); 1,57 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma);
1,66 y 1,73 (2 mts, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,01 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,47 (dd ancho, J = 17 y
5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); de 2,55 a 2,95 (mt,
6H: NCH_{2}); 2,94 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2});
3,00 (dd, J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,09
(d, J = 15 Hz, 1H: 1H del CH_{2}S); de 3,10 a 3,30 (mt, 3H: el
otro H del CH_{2} en 4\beta - 1H del CH_{2} en 3\delta y el
otro H del CH_{2}S); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); 3,46 (mt, 1H: 1H
del CH_{2} en 3\delta); 3,53 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H
del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,58 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en
3\alpha); de 4,70 a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,22 (dd, J =
10 y 6,5 Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,47 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en
6\alpha); 5,56 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,86 (q ancho, J = 7
Hz, 1H: CH en 1\beta); de 6,55 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,60
(d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,93 (d, J = 8
Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,72 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,40 (d, J = 10
Hz, 1H: CONH en 1); 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (mf,
1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 36 pero a partir de
25 cm^{3} de acetonitrilo, 0,32 cm^{3} de
(4-piridil)metanotiol, 120 mg de hidruro de
sodio, por una parte y 5 g de una mezcla bruta, que contiene 40%
molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y trietilamina en solución en 40 cm^{3} de
acetonitrilo, por otra parte. La mezcla de la reacción se calienta a
45ºC durante 1,5 horas, a continuación se trata como en el ejemplo
36 para dar 5 g de producto bruto que se cromatografía por
cromatografía flash sobre sílice 0,04-0,063 mm
(eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 98/2 en
volúmenes). Las fracciones, que contiene el producto esperado, se
concentran a sequedad para dar 1,2 g de un merengue amarillo, que
se deslíe en 25 cm^{3} de éter diisopropílico durante 1 hora bajo
agitación. El sólido obtenido se filtra, se lava con 10 cm^{3} de
éter diisopropílico a continuación se seca a 45ºC bajo 90 Pa. Se
obtienen de este modo 0,85 g de
5\delta-(4-piridilmetil)tiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de sólido amarillo pálido, que
funde a 138ºC.
El 4-piridilmetanotiol puede ser
preparado según J. BARNES y Coll., Eur. J. Med. Chem., 23,
211-16, (1988)
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,08 (d muy ancho, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de
1,20 a 1,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2}
en 3\gamma); 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58
(mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,74 (2 mts,
1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,01 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,53 (dd ancho, J = 17 y 5 Hz, 1H: el otro H
del CH_{2} en 5\beta); de 2,85 a 3,00 (mt, 2H: CH_{2}S); 2,95
(s, 6H: ArN(CH_{3})_{2}); 3,00 (dd, J = 14 y 6,5
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); de 3,10 a 3,25 (mt, 1H: el
otro H del CH_{2} en 4\beta); 3,19 (s, 3H: NCH_{3}); 3,32 (mt,
1H: 1H del CH_{2} en 3\delta); de 3,45 a 3,60 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 3,54 y 3,62 (2 d, J = 14 Hz, 1H cada uno: SCH_{2}Ar);
4,60 (dd, J = 8 y 6 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70 a 4,85 (mt,
2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);
4,90 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,13 (d ancho, J = 5
Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,26 (dd, J = 9,5 y 6,5 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,39 (d ancho, J = 4 Hz, 1H: CH en 5\gamma); 5,60 (d,
J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,89 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en
1\beta); de 6,50 a 6,65 (mt, 1H: CONH en 2); 6,60 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 9H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} al 1'
H_{5} y a los H aromáticos en \beta de la piridina); 7,74 (d
ancho, J = 4 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,40 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en
1); de 8,45 a 8,60 (mt, 3H: CONH en 6 y H aromáticos en \alpha de
la piridina); 11,68 (s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de
25 cm^{3} de acetonitrilo, 0,84 g de
(3-piridil)metanotiol, 0,24 g de hidruro de
sodio, por una parte y 10 g de una mezcla bruta que contiene 40%
molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y trietilamina en 75 cm^{3} de
acetonitrilo, por otra parte. La mezcla de la reacción se calienta a
60ºC durante 2 horas, a continuación se trata como en el ejemplo 36
para dar 8 g de producto bruto, que se cromatografía sobre sílice
(eluyente: gradiente diclorometano/metanol 99/1 a 98/2 en
volúmenes). Se obtienen de este modo 2,1 g de producto, que se
purifica por cromatografía flash sobre sílice
0,040-0,063 mm (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 99/1 a 97/3). Las fracciones que contiene el
producto esperado se concentran y le residuo obtenido se seca a
45ºC bajo 90 Pa para dar 0,19 g de
5\delta-3-piridilmetiltiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de sólido amarillo, que funde a
128ºC.
El (3-piridil)metanotiol
puede prepararse según T. BROWN y Coll., J. Med. Chem., 35,
3613-24, (1992).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,08 (d muy ancho, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,27
(mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,58 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los
2H que corresponde al CH_{2} en 2\beta); 2,01 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\beta); 2,55 (dd, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: el otro H
del CH_{2} en 5\beta); 2,93 (s, 6H:
ArN(CH_{3})_{2}); de 2,85 a 3,05 (mt, 3H: 1H del
CH_{2} en 4\beta y SCH_{2}); de 3,15 a 3,25 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 4\beta); 3,18 (s, 3H: NCH_{3}); 3,31 (mt, 1H:
1H del CH_{2} en 3\delta); de 3,45 a 3,60 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 5\varepsilon y el otro H del CH_{2} en 3\delta);
3,57 y 3,66 (2\delta, J = 14 Hz, 1H cada uno: SCH_{2}Ar); 4,60
(dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,75 a 4,85 (mt, 2H:
CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,88
(dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,12 (d, J = 5,5 Hz,
1H: CH en 5\alpha); 5,24 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,54 (d muy ancho, J = 5 Hz, 1H: 5\gamma); 5,60 (d, J
= 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,88 (q desdoblado, J = 7 y 1 Hz, 1H:
CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 6,59 (d, J = 8
Hz, 2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,25 a 7,45 (mt: los 8H que corresponde
a los H aromáticos en 6\alpha - a 1' H en 5 de la piridina - al
1' H_{4} y al 1' H_{5}); de 7,70 a 7,80 (mt, 2H: 1' H_{6} y H
en 4 de la piridina); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,48 (dd,
J = 5 y 1 Hz, 1H: H en 6 de la piridina); 8,51(d, J = 8 Hz,
1H: CONH en 6); 8,58 d, J = 1 Hz, 1H: H en 2 de la piridina); 11,68
(s, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de
2 litros de acetonitrilo, 12,2 g de
2-piperidinoetanotiol, 4,7 g de hidruro de sodio,
por una parte y 190 g de una mezcla bruta que contiene 40% molar de
5\delta-clorometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E} y trietilamina en solución en 1 litro de
acetonitrilo, por otra parte. La mezcla de la reacción se calienta a
55ºC durante 4 horas a continuación se trata como en el ejemplo 36
para dar 215 g de producto bruto, que se purifica por cromatografía
flash sobre sílice 0,04-0,063 mm (eluyente:
gradiente diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 en volúmenes). Las
fracciones, que contiene el producto esperado, se concentran, a
continuación se purifican de nuevo por cromatografía líquida de
alta resolución (CLHP) preparativa sobre 500 g de sílice Kromasil
C8 10 \mum 100\ring{A}, con, a modo de eluyente, una mezcla de
agua-acetonitrilo (70/30 en volúmenes que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Tras concentración de las fracciones
que contiene el producto esperado, la fase residual se lleva a pH
7-8 con adición de una solución saturada con
bicarbonato de sodio, a continuación se extrae con 100 cm^{3} de
diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra, a continuación se concentra a sequedad. Le
residuo se seca a 45ºC bajo 90 Pa para dar 5,2 g de
5\delta-piperidinoetiltiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de merengue amarillo, que funde a
128ºC.
El 2-piperidinoetanotiol puede
ser preparado según CLINTON y Coll., J. Am. Chem. Soc., 70,
950-51, (1948).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,10 (d muy ancho, J = 16,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta);
1,26 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,43 (mt,
2H: CH_{2}); 1,59 (mt, 5H: 2 CH_{2} y el otro H del CH_{2} en
3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt, 2H: CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt,
1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); de 2,35 a 2,60 (mt, 5H:
SCH_{2}CH_{2}N y el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,58 (mf,
4H: NCH_{2}); 2,95 (s, 6H: ArN(CH_{3})_{2});
2,99 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,09 (s
ancho, 2H: SCH_{2}); de 3,10 a 3,20 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 4\beta); 3,17 (s, 3H: NCH_{3}); 3,28 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3\delta); de 3,40 a 3,55 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon y el otro H del CH_{2} en 3\delta); 4,57 (dd, J =
8 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha);
4,84 (d ancho, J = 18 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,09 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,22 (dd, J = 9 y 7
Hz, 1H: CH en 4\alpha); 5,50 (d muy ancho, J = 4,5 Hz, 1H: CH en
5\gamma); 5,52 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,87 (q
desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,58 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 2); 6,61 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,70 (dd, J = 4 y 1 Hz,
1H: 1' H_{6}); 8,38 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,45 (d, J = 8
Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (mf, 1H: OH).
Se opera como en el ejemplo 36, pero a partir de
4 cm^{3} de acetonitrilo, 67,3, mg de
2-mercaptobencimidazol, 21,5 mg de hidruro de sodio,
por una parte y 750 mg de una mezcla bruta, que contiene 40% molar
de 5\delta-clorometil-5\delta,
5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E} y
trietilamina en 2 cm^{3} de acetonitrilo, por otra parte. La
mezcla de la reacción se calienta a 45ºC durante 4 horas a
continuación se trata como en el ejemplo 36 para dar un producto
bruto, que se cromatografía por cromatografía flash sobre sílice
32-63 \mum (eluyente: gradiente
diclorometano/metanol 99/1 a 95/5 en volúmenes). Las fracciones,
que contiene el producto esperado, se concentran y le residuo
obtenido se seca a 45ºC bajo 90 Pa para dar 115 mg de
5\delta-2-bencimidazoliltiometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco.
Ejemplos 41 a
49
Operando en analogía con el ejemplo 29 o con el
método descrito en la solicitud internacional WO 99/43699, se
preparan los productos siguientes:
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-4-piridilmetil)
amino-5\delta-morfolinometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido salmón.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm).
0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
1,03 (mf, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); 1,25 (mt, 2H: 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,33 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,40 a 1,80 (mt: los 3H que
corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en
2\beta); 1,99 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,39
(mf, 4H: NCH_{2}); 2,48 (d muy ancho, J = 17 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); de 2,85 a 3,05 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en
4\beta y NCH_{2}); 3,09 (s, 3H: ArNCH_{3}); de 3,10 a 3,45
(mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - 1H del CH_{2} en
3\delta y 1H del CH_{2} en 5\varepsilon ); 3,16 (s, 3H:
NCH_{3}); 3,46 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,73
(mf, 4H: CH_{2}O); 4,53 (AB, J = 17 Hz, 2H: ArNCH_{2}Ar); 4,57
(dd, J = 8,5 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de 4,70 a 4,85 (mt,
2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon);
4,87 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,10 (d ancho, J =
5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,20 (dd, J = 10 y 7 Hz, 1H: CH en
4\alpha); de 5,50 a 5,65 (mf, 1H: CH en 5\gamma); 5,53 (d, J = 8
Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,86 (q desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H:
CH en 1\beta); 6,52 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
7,00 (mf, 1H: CONH en 2); de 7,20 a 7,40 (mt: los 9H que corresponde
a los H aromáticos en 6\alpha - a los H aromáticos en \beta de
la piridina - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,62 (d ancho, J = 4
y 1 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,48
(d ancho, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H: H
aromáticos en \alpha de la piridina); 11,65 (s, 1H: OH).
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-feniloxicarbonil)
amino-5\delta-morfolinome-til-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de une polvo amorfo blanco.
Espectro de masa - Ionización química DCI
(Desorption Chemical Ionization - amoniaco) m/z 1056 que
corresponde a M+H+.
Pureza 85% (CLHP eluyente
agua-CH_{3}CN 50/50 en volúmenes + 0,1% de ácido
trifluoracético).
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-propiloxicarbonil)
amino-5\delta-morfolino-metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de polvo amorfo blanco.
Espectro de masas - Ionización química DCI
(Desorption Chemical Ionization - amoniaco) m/z 1022 que
corresponde a M+H+.
Pureza 86% (CLHP eluyente
agua-CH_{3}CN 50/50 en volúmenes + 0,1% de ácido
trifluoracético).
4\zeta-desdimetilamino-41\delta-(N-metil-N-isobutiloxicarbonil)
amino-5\delta-morfolino-metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de polvo amorfo blanco, que funde
hacia 148ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm).
De 0,80 a 1,00 (mt, 9H: CH_{3} en 2\gamma y
los CH_{3} de el isobutilo); de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del
CH_{2} en 5\beta - 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2}
en 3\gamma); 1,32 (\delta, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en
1\delta); de 1,55 a 1,80 (mt: los 3H que corresponde al otro H del
CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); de 1,85 a 2,05
(mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 3\beta y el CH el isobutilo);
2,36 (mf, 4H: NCH_{2}); 2,59 (dd ancho, J = 18 y 5 Hz, 1H: el
otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,86 (s, 2H: NCH_{2}); 3,09 (dd,
J = 14 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,14 (s, 3H:
NCH_{3}); de 3,20 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en
4\beta y 1H del CH_{2} en 3\delta); 3,30 (s, 3H:
ArNCH_{3}); 3,36 (d ancho, J = 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en
5\varepsilon); 3,49 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
3\delta); 3,70 (mt, 4H: CH_{2}O); 3,93 (d, J = 7 Hz, 2H:
ArNCOCH_{2}); 4,56 (dd, J = 7 y 5,5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de
4,75 a 4,90 (mt, 3H: CH en 2\alpha - el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon y CH en 1\alpha); 5,15 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH
en 5\alpha); 5,35 (mt, 1H: CH en 4\alpha); 5,54 (d, J = 8 Hz,
1H: CH en 6\alpha); 5,56 (mt, 1H: CH en 5\gamma); 5,88 (q
desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 2); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,15 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,70 (d ancho, J = 4,5
Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,46 (d, J
= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s, 1H: OH).
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-etiloxicarbonil)
amino-5\delta-morfolinometil-5\delta,5\gamma-dehidropristinamicina
I_{E}, en forma de une polvo amorfo blanco, que funde hacia
158ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
de 1,05 a 1,20 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta); de 1,20 a
1,40 (mt, 2H: 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en
3\gamma); 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3}); 1,30 (d, J = 7 Hz,
3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,80 (mt: los 3H que
corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma y al CH_{2} en
2\beta); 2,01 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\beta); 2,37
(mf, 4H: NCH_{2}); 2,54 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\beta); 2,86 (s, 2H: NCH_{2}); 3,08 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1H: 1H
del CH_{2} en 4\beta); 3,17 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,20 a 3,40
(mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del CH_{2} en
3\delta); 3,28 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,35 (d ancho, J = 17 Hz,
1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,50 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\delta); 3,70 (mt, 4H: CH_{2}O); 4,21 (q, J = 7
Hz, 2H: ArNCOCH_{2}); 4,58 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en
3\alpha); de 4,70 a 4,90 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon); 4,88 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: CH en
1\alpha); 5,13 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,31
(dd, J = 10 y 7 Hz, 1H: CH en 4\alpha); de 5,50 a 5,60 (mt, 2H: CH
en 5\gamma y CH en 6\alpha); 5,88 (q ancho, J = 7 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,56 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 7,05 (d, J = 8 Hz,
2H: H aromáticos en 4\varepsilon); 7,13 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,68 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s,
1H: OH).
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-para-toliloxicarbonil)
amino-5\delta-morfo-linometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de polvo amorfo blanco, que funde
hacia 147ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm). 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5\beta - 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,65 (mt: 1H que
corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma); 1,67 y 1,77 (2
mts, 1H cada uno: CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\beta); de 2,30 a 2,40 (mf, 4H: NCH_{2}); 2,35
(s, 3H: ArCH_{3}); 2,52 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en
5\beta); 2,82 (s, 2H: NCH_{2}); 3,11 (dd, J = 14 y 7 Hz, 1H: 1H
del CH_{2} en 4\beta); 3,16 (s, 3H: NCH_{3}); de 3,20 a 3,50
(mt, 3H: el otro H del CH_{2} en 4\beta - 1H del CH_{2} en
3\delta y 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,40 (s ancho, 3H:
ArNCH_{3}); 3,50 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} en 3\delta);
3,70 (mt, 4H: CH_{2}O); 4,58 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH en
3\alpha); de 4,75 a 4,90 (mt, 3H: CH en 2\alpha - el otro H del
CH_{2} en 5\varepsilon y CH en 1\alpha); 5,13 (d ancho, J =
5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,34 (dd, J = 7,5 y 7 Hz, 1H: CH en
4\alpha); 5,45 (mf, 1H: CH en 5\gamma); 5,53 (d, J = 8 Hz, 1H:
CH en 6\alpha); 5,87 (q desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,56 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); de 6,95 a 7,40 (mt:
los 15H que corresponde a los H aromáticos en 4\varepsilon - a
los H aromáticos en 4\delta - a los H aromáticos del tolilo - a
los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5});
7,64 (d ancho, J = 4,5 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,35 (d, J = 10 Hz, 1H:
CONH en 1); 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s, 1H:
OH).
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-3-buteniloxicarbonil)
amino-5\delta-morfolinometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de un sólido blanco, que funde a
138-140ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm).
0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del CH_{2} en 5\beta - 1H del
CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31 (d, J = 7
Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de 1,50 a 1,65 (mt: 1H que
corresponde al otro H del CH_{2} en 3\gamma); de 1,65 a 1,80
(mt, 2H: CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); de 2,30 a 2,45 (mt, 2H: CH_{2}); 2,37 (mf,
4H: NCH_{2}); 2,57 (dd ancho, J = 17 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del
CH_{2} en 5\beta); 2,86 (s, 2H: NCH_{2}); 3,09 (dd, J = 14 y 7
Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta); 3,14 (s, 3H: NCH_{3}); de
3,15 a 3,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} en 4\beta y 1H del
CH_{2} en 3\delta); 3,27 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,36 (d ancho, J
= 17 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,50 (mt, 1H: el
otro H del CH_{2} en 3\delta); 3,69 (mt, 4H: CH_{2}O); 4,19
(t, J = 7 Hz, 2H: ArNCOCH_{2}); 4,57 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH
en 3\alpha); de 4,70 a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H
del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,87 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH
en 1\alpha); de 5,05 a 5,15 (mt, 2H: =CH_{2}); 5,14 (d ancho, J
= 5,5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,34 (dd, J = 7,5 y 7 Hz, 1H: CH
en 4\alpha); 5,54 (d, J = 8 Hz, 1H: CH en 6\alpha); 5,56 (mt,
1H: CH en 5\gamma); de 5,65 a 5,85 (mt, 1H: CH=); 5,88 (q
desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,57 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 2); 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,69 (dd, J = 4,5 y 1
Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,46 (d, J
= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,68 (s, 1H: OH).
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-neopentiloxicarbonil)
amino-5\delta-morfoli-nometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de sólido blanco, que funde a
140-146ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm).
De 0,75 a 1,00 (mt, 12H: CH_{3} en 2\gamma y
C(CH_{3})_{3}); de 1,15 a 1,35 (mt, 3H: 1H del
CH_{2} en 5\beta - 1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2}
en 3\gamma); 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); de
1,50 a 1,80 (mt: los 3H que corresponde al otro H del CH_{2} en
3\gamma y al CH_{2} en 2\beta); 1,99 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,35 (mf, 4H: NCH_{2}); 2,59 (dd ancho, J =
17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,85 (s, 2H:
NCH_{2}); de 3,10 a 3,40 (mt, 4H: CH_{2} en 4\beta - 1H del
CH_{2} en 3\delta y 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,12
(s, 3H: NCH_{3}); 3,30 (s, 3H: ArNCH_{3}); 3,49 (mt, 1H: el otro
H del CH_{2} en 3\delta); 3,68 (mt, 4H: CH_{2}O); 3,84 (s,
2H: ArNCOCH_{2}); 4,55 (dd, J = 7 y 5 Hz, 1H: CH en 3\alpha); de
4,70 a 4,85 (mt, 2H: CH en 2\alpha y el otro H del CH_{2} en
5\varepsilon); 4,86 (dd, J = 10 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha);
5,15 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\alpha); 5,35 (t, J = 8 Hz,
1H: CH en 4\alpha); de 5,50 a 5,60 (mt, 2H: CH en 6\alpha y CH
en 5\gamma); 5,87 (q desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en
1\beta); 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H: CONH en 2); 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H:
H aromáticos en 4\varepsilon); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromáticos en 4\delta); de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que
corresponde a los H aromáticos en 6\alpha - al 1' H_{4} y al 1'
H_{5}); 7,69 (dd, J = 4,5 y 1 Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,37 (d, J =
10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,46 (d, J = 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,67 (s,
1H: OH).
Se introducen en un matraz de tres cuellos, que
contiene 30 cm^{3} de dioxano, 1,3 g de
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-aliloxicarbonil)
amino-5\delta-morfolinometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, preparada como en el ejemplo 29, a
continuación 10 mg de trisfenilfosfina y 20 mg de paladio
trisbencilideno acetona. La mezcla de la reacción se leva a reflujo
durante 39 horas añadiéndose 3 veces 20 mg de paladio
trisbencilideno acetona en el transcurso de las últimas 21 horas.
La mezcla de la reacción se concentra bajo presión reducida para dar
1,1 g de merengue verde, que se cromatografía sobre sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 95/5 en volúmenes). Se obtienen
0,45 g de un producto, que se repurifica con CLHP preparativa sobre
450 g de sílice Kromasil C8 10 \mum 100\ring{A}, (eluyente:
agua-acetonitrilo 65/35 en volúmenes que contiene
0,1% de ácido trifluoracético). Tras concentración de las fracciones
que contienen el producto esperado, la fase residual se lleva a pH
7-8 con adición de una solución saturada con
bicarbonato de sodio. La mezcla obtenida se extrae con 2 veces 20
cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan
sobre sulfato de magnesio, se filtra, a continuación se concentran
a sequedad. Le residuo se seca a 45ºC bajo 90 Pa para dar 130 mg de
4\zeta-desdimetilamino-4\zeta-(N-metil-N-alil)amino-5\delta
-morfolinometil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}, en forma de sólido amarillo pálido, que
funde a 156ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm).
0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} en 2\gamma);
de 0,90 a 1,00 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 5\beta);1,23 (mt, 2H:
1H del CH_{2} en 3\beta y 1H del CH_{2} en 3\gamma); 1,31
(d, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} en 1\gamma); 1,55 (mt, 1H: el otro H
del CH_{2} en 3\gamma); de 1,60 a 1,80 (mt: los 2H que
corresponde al CH_{2} en 2\beta); 2,00 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 3\beta); 2,37 (mf, 4H: NCH_{2}); 2,43 (dd ancho, J =
17 y 5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\beta); 2,85 (mf, 2H:
NCH_{2}); de 2,90 a 3,00 (mt, 1H: 1H del CH_{2} en 4\beta);
2,96 (s, 3H: ArNCH_{3}); de 3,15 a 3,25 (mt, 1H: el otro H del
CH_{2} en 4\beta); 3,20 (s, 3H: NCH_{3}); 3,33 (d ancho, J =
18 Hz, 1H: 1H del CH_{2} en 5\varepsilon); 3,47 (mt, 1H: 1H del
CH_{2} en 3\delta); de 3,65 a 3,80 (mt, 5H: el otro H del
CH_{2} en 3\delta y CH_{2}O); 3,91 y 3,99 (2 dd, J = 16 y 5
Hz, 1H cada uno: ArNCH_{2}); 4,60 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: CH en
3\alpha); 4,78 (mt, 1H: CH en 2\alpha); 4,85 (d ancho, J = 18
Hz, 1H: el otro H del CH_{2} en 5\varepsilon); 4,88 (dd, J = 10
y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\alpha); 5,10 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en
5\alpha); de 5,10 a 5,25 (mt, 3H: =CH_{2} y CH en 4\alpha);
5,49 (d muy ancho, J = 5 Hz, 1H: CH en 5\gamma); 5,52 (d, J = 8
Hz, 1H: CH en 6\alpha); de 5,80 a 5,95 (mt, 1H: CH=); 5,86 (q
desdoblado, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH en 1\beta); 6,56 (d, J = 9 Hz,
1H: CONH en 2); 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en
4\varepsilon); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en 4\delta);
de 7,20 a 7,40 (mt: los 7H que corresponde a los H aromáticos en
6\alpha - al 1' H_{4} y al 1' H_{5}); 7,75 (dd, J = 4,5 y 1
Hz, 1H: 1' H_{6}); 8,39 (d, J = 10 Hz, 1H: CONH en 1); 8,47 (d, J
= 8 Hz, 1H: CONH en 6); 11,66 (s, 1H: OH).
A título de ejemplo, pueden prepararse derivados
de estreptograminas de formula general (\beta) según, o en
analogía con, el método siguiente:
\newpage
Ejemplo de
referencia
Se añaden a 1,12 g de
(16R)-16-desoxo-16-flúor-14-O-(terc.-butildifenilsilil)
pristinamicina II_{B} en solución en 10 cm^{3} de
tetrahidrofurano, a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,2 cm^{3} de
ácido acético y 0,6 g de fluoruro de tetra
n-butilamonio trihidratado. Tras 168 horas de
agitación, la mezcla de la reacción se concentra a sequedad bajo
presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de un aceite marrón, que se
purifica por cromatografía-flash [eluyente:
diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 en volúmenes)]. Se
obtienen 0,3 g de
(16R)-16-desoxo-16-flúor
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido beige claro, que
funde hacia 125ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H); 1,83 (s:
3H); de 2,10 a 2,30 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,98 (mt: 1H); 3,21
(mt: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,87 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,55 (mt:
1H); de 4,75 a 4,90 (mt: 3H); 5,14 (doblete desmultiplicado, J HF =
48 Hz: 1H); 5,39 (d, J = 9 Hz: 1H); 5,71 (mt: 1H); 5,82 (dd, J = 17
y 2 Hz: 1H); 6,00 (mt: 1H); 6,21 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J =
17 y 5 Hz: 1H); 8,12 (s: 1H).
La
(16R)-16-desoxo-16-flúor-14-O-(terc.-butildifenilsilil)
pristinamicina II_{B} puede ser preparada de la manera
siguiente:
Se añaden a 2 g de
(16S)-16-hidroxi-14-O-(terc.-butildifenilsilil)
pristinamicina II_{B} en solución en 50 cm^{3} de
diclorometano, lentamente, a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 0,464
cm^{3} de trifluoruro de dietilaminosulfuro. Tras 2 horas de
agitación, la mezcla de la reacción se vierte sobre 100 cm^{3} de
una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decanta, se lava con 2 veces 100 cm^{3} de agua, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, a continuación se
concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,1 g
de un sólido ocre, que se purifica por
cromatografía-flash [eluyente: gradiente
diclorometano/acetonitrilo/metanol (100/0/0; 99/0,5/0,5 a
continuación 98/1/1 en volúmenes)]. Se obtienen 1,35 g de
(16R)-16-desoxo-16-flúor-14-O-(terc.-butildifenilsilil)
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco, que funde
hacia 116ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz:
3H); de 1,00 a 1,15 (mt: 12H); 1,29 (s: 3H); de 1,55 a 1,95 (mt:
4H); 1,96 (mt: 1H); 2,13 (mt: 1H); 2,24 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1H);
2,85 (mt: 1H); 3,03 (mt: 1H); 3,39 (mt: 1H); 3,80 (mt: 1H); 4,01
(mt: 1H); 4,57 (mt: 1H); 4,72 (mt: 1H); de 4,75 a 4,85 (mt: 2H);
5,01 (doblete desmultiplicado, J_{HF} = 48 Hz: 1H); 5,38 (d, J =
9 Hz: 1H); 5,50 (mt: 1H); 5,81 (dd, J = 17 y 1,5 Hz: 1H); 5,97 (mt:
1H); 6,10 (d, J = 15,5 Hz: 1H); 6,49 (dd, J = 17 y 5 Hz: 1H); de
7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,63 (d ancho, J = 7 Hz: 2H); 7,68 (d ancho,
J = 7 Hz: 2H); 8,08 (s: 1H).
La
(16S)-16-hidroxi-14-O-(terc.-butildifenilsilil)
pristinamicina II_{B} puede ser preparada de la manera
siguiente:
Se añaden, gota a gota, a 22 g de
(16S)-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} en solución en 200 cm^{3} de
diclorometano, a 20ºC, bajo atmósfera de argón, 29 cm^{3} de
diisopropiletilamina, 43,2 cm^{3} de terc.-butildifenilclorosilano
y 1,01 g de 4-dimetilaminopiridina. Tras 22 horas
de agitación, la mezcla de la reacción se vierte sobre 600 cm^{3}
de una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. La fase
acuosa se decanta, a continuación se extrae con 2 veces 100 cm^{3}
de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 400
cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran a continuación se
concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 70,6
g de un aceite viscoso anaranjado, que se agita en 600 cm^{3} de
éter diisopropílico durante 16 horas. Tras filtración y secado bajo
presión reducida (2,7 kPa) a 20ºC, se obtienen 28 g de
(16S)-16-hidroxi-14-O-(terc.-butildifenilsilil)
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido rosa, que funde
hacia 133ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,95 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,00 a 1,05 (mt:
9H); 1,08 (s: 9H); de 1,40 a 1,80 (mt: 3H); de 1,90 a 2,15 (mt: 3H);
2,23 (d ancho, J = 14 Hz: 1H); 2,75 (mt: 1H); 2,83 (dd, J = 17 y 11
Hz: 1H); 3,10 (dd, J = 17 y 2,5 Hz: 1H); 3,25 (mt: 1H); de 3,60 a
3,75 (mt: 2H); 4,49 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); de 4,60 a 4,70 (mt:
2H); 4,87 (mt: 1H); 5,49 (mt: 1H); 5,74 (dd, J = 17 y 2 Hz: 1H);
5,78 (d, J = 9 Hz:1H); 5,95 (mt: 1H); 6,04 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,41
(dd, J = 17 y 4 Hz: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 6H); 7,64 (dd, J =7 y
1,5 Hz: 2H); 7,69 (dd, J = 7 y 1,5 Hz: 2H); 8,11 (s: 1H).
La
(16S)-16-hidroxi
pristinamicina II_{B} puede ser preparada de la manera siguiente:
se calienta al reflujo una suspensión de 11,35 g de borohidruro de
sodio en 550 cm^{3} de diclorometano durante 20 minutos. Se
añaden entonces, gota a gota, aproximadamente en 30 minutos, 68,6
cm^{3} de ácido acético a continuación una solución (previamente
secada sobre sulfato de sodio) de 52,75 g de pristinamicina
II_{B} en 230 cm^{3} de diclorometano, aproximadamente en 45
minutos. La mezcla de la reacción se agita 4,5 horas al reflujo, a
continuación durante 16 horas a 20ºC. Se añaden entonces a la mezcla
de la reacción 500 cm^{3} de diclorometano y 1500 cm^{3} de
agua. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con
500 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y el pH
se ajusta a 8 con una adición lenta de 1000 cm^{3} de una
solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. La fase orgánica
resultante se lava sucesivamente con 1000 cm^{3} de agua y 1000
cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, a
continuación se trata con negro vegetal 3S, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida
(2,7 kPa) para dar 50 g de un sólido amarillo claro. Se añaden a una
solución del sólido precedente en 900 cm^{3} de diclorometano, a
20ºC, 378 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de amonio
0,5 M. Tras 16 horas de agitación a 20ºC, la fase orgánica se
decanta, se lava con 1000 cm^{3} de agua, a continuación 1000
cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad
bajo presión reducida (2,7 kPa) para dar 46 g de un sólido amarillo
pálido, que se purifica por cromatografía-flash
[eluyente: gradiente diclorometano/metanol (98/2 y 97/3 en
volúmenes)]. Se obtienen 31,68 g de
(16S)-16-hidroxi
pristinamicina II_{B}, en forma de un sólido blanco casse, que
funde hacia 131ºC (descomposición).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,02 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,07 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 1,90 (mt: 3H); 1,76 (s:
3H); 1,97 (mt: 2H); 2,12 (mt: 1H); 2,26 (d ancho: 14,5 Hz: 1H);
2,56 (d, J = 3 Hz: 1H); 2,76 (mt: 1H); 2,90 (dd, J = 16 y 10 Hz:
1H); 3,08 (dd, J = 16 y 3 Hz: 1H); 3,35 (mt: 1H); 3,82 (mt: 2H);
3,99 (d, J = 2,5 Hz: 1H); de 4,40 a 4,55 (mt: 2H); de 4,65 a 4,75
(mt: 2H); 5,03 (mt: 1H); de 5,65 a 5,85 (mt: 3H); 6,01 (mt: 1H);
6,21 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,46 (dd, J = 17 y 5 Hz: 1H); 8,13 (s:
1H).
La presente invención se refiere, igualmente, a
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado
de estreptogramina según la invención, en caso dado en forma de
sal, en estado puro en forma de una asociación con uno o varios
diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere, igualmente, a las composiciones
farmacéuticas anteriores, cuando éstas contengan además, al menos un
derivado de estreptogramina del tipo A, o, en caso dado, una de sus
sales, asociadas con la o con las estreptograminas de fórmula
general (I).
Las composiciones según la invención pueden
utilizarse por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en
aerosoles.
Como composiciones sólidas, para administración
oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, gélulas, polvos o
granulados. En estas composiciones, el producto activo según la
invención, generalmente en forma de asociación, está mezclado con
uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa,
lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender substancias
diferentes de los diluyentes, por ejemplo un lubrificante, tal como
el estearato de magnesio, o un revestimiento destinado a la
liberación controlada.
Como composiciones líquidas, para administración
oral, se pueden utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires, que contengan
diluyentes inertes tales como el agua o el aceite de parafina. Estas
composiciones pueden comprender igualmente, substancias diferentes
de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes o
aromatizantes.
Las composiciones para administración parenteral,
pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o
vehículo, se puede emplear el propilenglicol, un polietilenglicol,
aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres
orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo. Estas
composiciones pueden contener igualmente, adyuvantes, en particular
agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y
estabilizantes.
La esterilización se puede hacer de varias
formas, por ejemplo por medio de un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden prepararse en
forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en
el momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio
estéril inyectable.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser, por ejemplo, cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales, que contienen, además del
principio activo, excipientes tales como manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones pueden ser, igualmente,
aerosoles. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las
composiciones pueden ser soluciones estériles estables o
composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua
estéril apirógena, en suero o en cualquier otro vehículo
farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles
secos, designados a ser directamente inhalados, el principio activo
se divide finamente y se asocia con un diluyente o vehículo sólido
hidrosoluble con una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo
dextrano, manitol o lactosa.
En terapéutica humana, los nuevos derivados de
estreptogramina según la invención son particularmente útiles en el
tratamiento de las infecciones de origen bacteriano. Las dosis
dependen del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El
médico determinará la posología que estime mas apropiada en función
del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de
infección y de los demás factores propios del sujeto a ser tratado.
En general, las dosis están comprendidas entre 1 y 3 g de producto
activo en 2 o 3 tomas por día, por vía oral o para un adulto.
\newpage
El ejemplo siguiente ilustra la composición según
la invención.
Se preparan, según la técnica habitual,
comprimidos que contienen 250 mg de producto activo, que tienen la
siguiente composición:
-
5\delta-(1-morfolino)metil
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina I_{E}
\dotl75 mg
- pristinamicina II_{B}
\dotl175 mg
- excipiente: almidón, sílice hidratada,
dextrina, gelatina estearato de magnesio: qsp
\dotl500 mg.
Claims (16)
1. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas de fórmula general:
en la
que:
R representa un radical -NR_{1}R_{2} o
-SR_{3}, en el que:
R_{1} y R_{2} son idénticos o diferentes y
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (con 1 a 8
átomos de carbono), eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo
(con 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono), alquiloxi (con 1 a 8 átomos de carbono), dialquilamino,
fenilalquilo eventualmente substituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales alquilo, hidroxialquilo, alquiloxi o
dialquilamino], heterociclilalquilo saturado o insaturado (con 3 a
8 eslabones) que contiene 1 o varios heteroátomos elegidos entre el
nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o dialquilaminoalquilo, o
bien
R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o
policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, con 3 a
12 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido
entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y, eventualmente
substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alquilo, fenilo
eventualmente substituido o un átomo de halógeno, fenilalquilo,
fenilalquenilo (alquenilo que contiene de 2 a 4 átomos de carbono),
hidroxialquilo, acilo, alquiloxicarbonilo, o heterociclilo o
heterociclilcarbonilo, cuya parte heterociclilo está saturada o
insaturada (con 4 a 6 eslabones) y que contiene 1 o varios
heteroátomos elegidos entre el oxígeno, el azufre o el
nitrógeno],
R_{3} es un radical alquilo (que contiene de 1
a 8 átomos de carbono) o cicloalquilo (que contiene de 3 a 8 átomos
de carbono) substituido por un radical -NR_{1}R_{2}, en el que
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo o forman, junto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo tal como se ha
definido anteriormente, o bien R_{3} representa un radical
heterociclilo mono o policíclico o heterociclilmetilo saturado o
insaturado, que contiene de 3 a 7 eslabones y, eventualmente, otro
heteroátomo elegido entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y
eventualmente substituido por un radical alquilo,
Ra es un radical metilo o etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen los significados
siguientes:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de hidrógeno o un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (con 3 a 5 átomos de carbono), y Rd es un radical -NMe-R''', en el que R''' representa un radical alquilo, hidroxialquilo (con 2 a 4 átomos de carbono), o alquenilo (con 2 a 8 átomos de carbono) eventualmente substituido por fenilo, cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono) metilo, bencilo, bencilo substituido [por uno o varios átomos de halógeno o radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino o dialquilamino], heterociclilmetilo o heterocicliletilo cuya parte heterociclilo está saturada o insaturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 o 2 heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, eventualmente substituido [por un radical alquilo, alquenilo (con 2 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 6 átomos de carbono), heterociclilo saturado o insaturado (con 4 a 6 eslabones), fenilo, fenilo substituido, tal como se ha definido anteriormente en la definición de R_{1} o bencilo], o bien R''' representa un radical cianometilo o carboximetilo, o representa -CORe o -CH_{2}CORe en los cuales bien Re es -OR'e, siendo R'e alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 6 átomos de carbono), bencilo, fenilo, tolilo o heterociclilmetilo, cuya parte heterociclilo contiene de 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien Re es un radical alquilamino, alquilmetilamino, heterociclilamino o heterociclilmetilamino, cuya parte heterociclilo está saturada y contiene 5 a 6 eslabones y 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno eventualmente substituido por un radical alquilo, bencilo o alquil-oxicarbonilo,
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro o de bromo, o representa un radical alquenilo (con 3 a 5 átomos de carbono), [si Rd es -N(CH_{3})_{2}],
- 4)
- Rb y Rd son átomos de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno, un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi, triflúormetoxi, tioalquilo, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o trihalógenometilo,
- 5)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un átomo de halógeno, o un radical etilamino, dietilamino o metiletilamino, alquiloxi o triflúormetiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), fenilo o trihalógenometilo,
- 6)
- Rb es un átomo de hidrógeno y Rc es un átomo de halógeno o un radical alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o triflúormetoxi, tioalquilo, alquilo (con 1 a 3 átomos de carbono), y Rd es un átomo de halógeno o un radical amino, alquilamino o dialquilamino, alquiloxi o triflúormetoxi, tioalquilo, alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono) o trihalógenometilo,
- 7)
- Rc es un átomo de hidrógeno y Rb y Rd representan un radical metilo,
entendiéndose que, salvo mención especial, los
radicales alquilo o acilo son lineales o ramificados que contienen
de 1 a 4 átomos de carbono y que los radicales alquenilo son
igualmente de cadena lineal o ramificada y que contienen de 2 a 4
átomos de carbono, así como sus sales cuando
existan.
2. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas, según la reivindicación 1, caracterizado
porque
R representa un radical -NR_{1}R_{2} o
-SR_{3} en el que:
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (con 1 a 8
átomos de carbono), eventualmente substituido por hidroxi, alquenilo
(con 3 a 8 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de
carbono), alquiloxi (con 1 a 8 átomos de carbono), dialquilamino,
fenilalquilo eventualmente substituido [por uno o varios átomos de
halógeno o radicales alquilo, hidroxialquilo, alquiloxi o
dialquil-amino], heterociclilalquilo saturado o
insaturado (con 3 a 8 eslabones), que contiene uno o varios
heteroátomos elegidos entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o
dialquilaminoalquilo, o bien
R_{1} y R_{2} forman, junto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o
policíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, con 3 a
12 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido
entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno, y eventualmente
substituido [por uno o varios radicales hidroxi, alquilo, fenilo
eventualmente substituido por un átomo de halógeno, fenilalquilo,
hidroxialquilo, acilo, alquiloxicarbonilo o heterociclilo o
heterociclilcarbonilo cuya parte heterociclilo está saturada o
insaturada (con 4 a 6 eslabones) y contiene 1 o varios heteroátomos
elegidos entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno],
R_{3} es un radical alquilo (que contiene de 1
a 8 átomos de carbono) substituido por un radical -NR_{1}R_{2}
en el que R_{1} R_{2}, idénticos o diferentes, representan un
radical alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que
están enlazados, un heterociclo tal como se ha definido
anteriormente, o bien R_{3} representa un radical heterociclilo
mono o policíclico o heterociclil-metilo saturado
o insaturado, que contiene de 3 a 7 eslabones y, eventualmente, otro
heteroátomo elegido entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno y,
eventualmente substituido por un radical alquilo,
Ra es un radical etilo, y
Rb, Rc y Rd tienen las definiciones
siguientes:
- 1)
- Rb y Rc son átomos de hidrógeno y Rd es un radical metilamino o dimetilamino,
- 2)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rc es un átomo de hidrógeno o de cloro y Rd es un radical -NMe-R''' en el que R''' representa un radical alquenilo (con 2 a 8 átomos de carbono), heterociclilmetilo o representa -COOR'e o R'e es alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 6 átomos de carbono), fenilo o tolilo,
- 3)
- Rb es un átomo de hidrógeno, Rd es un radical -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2} y Rc es un átomo de cloro,
así como sus sales cuando
existan.
3. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
5\delta-(1-morfolino)metil
5\delta,5\gamma-dehidro pristinamicina
I_{E}.
4. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la 5\delta[N-metil
N-2-(1,3-dioxolanil)metil]
amino-metil-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}.
5. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
5\delta-morfolinometil-4\zeta-metilamino-4\zeta-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}.
6. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la
5\delta-morfolinometil-4-\zeta-metilamino-4\zeta
-desdimetilamino-5\delta,5\gamma-dehidro-4\varepsilon-cloro
pristinamicina I_{E}.
7. Un derivado del grupo B de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque se trata de la 5\delta-[bis-(2-metoxietil)
aminometil]-5\delta,5\gamma-dehidro
pristinamicina I_{E}.
8. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de estreptogramina según la reivindicación1,
caracterizado porque se hace reaccionar un agente de
fluoración sobre el derivado de sinergistina del grupo B de fórmula
general:
en la que R, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como en
la reivindicación 1, y a continuación se separa el derivado
fluorado o el derivado insaturado en posición 5\gamma,5\delta, y
en caso dado, se transforma el derivado de estreptogramina obtenido
en una
sal.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la separación del derivado fluorado y
del derivado insaturado en posición 5\gamma,5\delta se efectúa
por cromatografía o por cristalización.
10. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de estreptogramina según las reivindicación 1, en el que
el símbolo 30 representa 31 ,
caracterizado porque se hace reaccionar un halogenuro de
tionilo, en presencia de una base nitrogenada, sobre un derivado de
sinergistina del grupo B de fórmula general:
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en la que R, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como en
la reivindicación 1, y a continuación, en caso dado, se transforma
el derivado de estreptogramina obtenido en una
sal.
11. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de estreptogramina según la reivindicación 1, en el que el
símbolo 30 representa 31 ,
caracterizado porque se hace actuar una amina
HNR_{1}R_{2} o un tilo HS-R_{3} sobre un
derivado halogenado de estreptogramina de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra, Rb, Rc y Rd se definen como en la
reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, y a
continuación, en caso dado, se transforma el derivado de
estreptogramina obtenido en una
sal.
12. Un derivado de estreptogramina de fórmula
general:
en la que R, Ra, Rb, Rc y Rd se definen como en
la reivindicación
1.
13. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
al menos un derivado de estreptogramina del grupo B según la
reivindicación 1, en estado puro o en forma de asociación con al
menos un derivado de estreptogramina del grupo A, en caso dado en
forma de sal, y/o en forma de asociación con uno o varios
diluyentes o adyuvantes, compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
14. Composiciones farmacéuticas, según la
reivindicación 13, caracterizadas porque el derivado de la
estreptogramina del grupo A se elige entre pristinamicina IIA, la
pristinamicina IIB, la pristinamicina IIC, la pristinamicina IID, la
pristinamicina IIE, la pristinamicina IIF, la pristinamicina IIG o
entre derivados de semisíntesis conocidos o entre los derivados de
fórmula general:
en la que R_{1} es un radical -NR'R'' en el que
R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, y R'' es un átomo
de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alilo, propargilo,
bencilo, o -OR''', siendo R''' un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, cicloalquilo, alilo, propargilo o bencilo, o
-NR_{3}R_{4}, pudiendo representar R_{3} y R_{4} un radical
metilo, o formar junto con el átomo de nitrógeno, con el que están
enlazados, un heterociclo con 4 ó 5 eslabones saturado o insaturado,
que además puede contener otro heteroátomo elegido entre el
nitrógeno, el oxígeno o el azufre, R_{2} es un átomo de hidrógeno
o un radical metilo o etilo, y el enlace - - - representa un
enlace simple o un enlace
doble,
o también entre los derivados de semisíntesis de
fórmula
general:
en la que R_{1} representa un átomo de halógeno
o un radical azido o tiocianato, R_{2} representa un átomo de
hidrógeno o un radical metilo o etilo, R_{3} representa un átomo
de hidrógeno, o el resto de un éster alifático, cicloalifático,
aromático, aralifático, heterocíclico o heterociclilalifático, que
puede estar substituido, y el enlace - - - representa un
enlace simple (estereoquímica 27R) o un enlace doble, y sus sales,
cuando existan. Y, principalmente, los productos de fórmula general
(\beta) en los cuales el resto de éster R_{3} puede elegirse
entre radicales R'_{3}-CO- en los cuales R'_{3}
es fenilo o fenilalquilo no substituidos o substituidos sobre el
radical fenilo [por uno o varios radicales elegidos entre alquilo,
que porta eventualmente un radical NR''R''', cuyos radicales R'' y
R''', idénticos o diferentes, pueden ser átomos de hidrógeno o
radicales alquilo, que pueden formar en conjunto con el átomo de
nitrógeno, con el que están enlazados, un radical heterociclilo
saturado o insaturado con 3 a 8 eslabones, que comprende,
eventualmente, otro heteroátomo elegido entre el oxígeno, el
azufre o el nitrógeno, pudiendo estar dicho heterociclilo
substituido a su vez por uno o varios radicales (alquilo,
hidroxialquilo, alquiloxialquilo,
alquiloxi-carbonilalquilo, arilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo saturados o insaturados con 3 a 8 eslabones o
-CH_{2}-CO- NR''R'''), o bien R'' y/o R''' pueden
ser un radical hidroxialquilo, fenilo, heterociclilalquilo saturado
o insaturado con 3 a 8 eslabones, -CO-NR''R''' en
el que NR''R''' se define como precedentemente, o alquilo o acilo
substituido por NR''R''' definido como anteriormente], o bien
R'_{3} puede elegirse entre radicales fenilo o fenilalquilo
substituidos sobre el radical fenilo por uno o varios radicales
[elegidos entre alquilo, que pueden estar substituidos por un
radical alquiloxi o alquiltio que eventualmente portan a su vez un
radical carboxi o un radical NR''R''' tal como se ha definido
anteriormente, o elegido entre aciloxi que puede estar substituido
por NR''R''' definido como precedentemente], o bien R'_{3} puede
elegirse entre radicales alquilo o cicloalquilo eventualmente
substituidos [por un radical carboxi, carboxialquildisulfanilo o
por un radical NR''R''', -CH_{2}-NR''R''',
-CO-NR''R''', o por un radical alquiloxicarbonilo,
alquiloxi, o alquildisulfanilo eventualmente substituidos por
NR''R''' o -CO-NR''R''' en los cuales NR''R''' se
define tal como anteriormente], o bien R'_{3} puede elegirse
entre radicales heterociclilos saturados o insaturados con 3 a 8
eslabones eventualmente substituidos [por alquilo o acilo
substituidos eventualmente a su vez por
NR''R'''].
15. Asociación de un derivado de la
estreptogramina del grupo B, según la reivindicación 1, con al
menos un derivado de la estreptogramina del grupo A tal como se ha
definido en la reivindicación 14.
16. Asociación según la reivindicación 15, con la
(16R)-16-desoxo-16-flúor
pristinamicina II_{B}.
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