ES2247859T3 - Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek. - Google Patents

Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek.

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) siguiente: en la que: W es OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB, o NR2(CH2)2-4NRARB; R1 es H, alquilo de C1-8, alquenilo de C3-8, alquinilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, fenilo, (fenil)alquilo de C1-4, (fenil)alquenilo de C3-4, (fenil)alquinilo de C3-4, (cicloalquilo de C3-8)alquilo de C1, 4, (cicloalquilo de C3-8)alquenilo de C3-4, (cicloalquilo de C3-8)alquinilo de C3, 4, radical heterocíclico de C3-8, (radical heterocíclico de C3-8)alquilo de C1-4, (radical heterocíclico de C3-8)alquenilo de C3-4, (radical heterocíclico de C3-8)alquinilo de C3-4, o (CH2)2-4 NRCRD; R2 es H, alquilo de C1-4, fenilo, cicloalquilo de C3-6, radical heterocíclico de C3-6, o (cicloalquilo de C3-6)metilo; RA es H, alquilo de C1-6, alquenilo de C3-8, alquinilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, fenilo, (cicloalquilo de C3-8) alquilo de C1-4, (cicloalquilo de C3-8)alquenilo de C3-4, (cicloalquilo de C3-8)alquinilo de C3-4, radical heterocíclico de C3-8, (radical heterocíclico deC3-8)alquilo de C1-4, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo de C1-4, (aminosulfonil)alquilo de C1-6, (aminosulfonil)cicloalquilo de C3-6, [(aminosulfonil)cicloalquilo de C3-6]alquilo de C1-4, o (CH2)2-4NRCRD; RB es H, alquilo de C1-8, fenilo, alquenilo de C3-8, alquinilo de C3-8, cicloalquilo o fenilo.

Description

Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de MEK.
Esta invención se refiere a benzoheterociclos tales como benzoheteroarilos que tienen actividad farmacológica.
Fundamentos
Las enzimas MEK son quinasas de especificidad dual implicadas, por ejemplo, en la inmunomodulación, inflamación y enfermedades proliferativas tales como cáncer y restenosis.
Las enfermedades proliferativas están causadas por un defecto en el sistema de señalamiento intracelular, o el mecanismo de transducción de la señal de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio bien en la actividad intrínseca o bien en la concentración celular de una o más proteínas de señalamiento en la cascada de señalamiento. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como resultado un ciclo autocrino, el cual estimula de manera continua la proliferación. Las mutaciones o sobreexpresión de proteínas de señalamiento intracelulares puede conducir a señales mitógenas espureas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes se producen en genes que contiene la codificación de la proteína conocida como Ras, una proteína G que está activada cuando se une a GPT, e inactivada cuando se une a GDP. Los receptores del factor de crecimiento anteriormente mencionados, y otros muchos receptores mitógenos, cuando están activados, dan lugar a que la Ras se convierta del estado unido a GDP al estado unido a GPT. Esta señal es un requisito previo absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos en este sistema de señalamiento, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GPT, son comunes en cánceres, y conducen a que la cascada de señalamiento por debajo de Ras esté crónicamente activada.
La Ras activada conduce, a su vez, a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas conocido por requerir un Ras-GPT activo para su propia activación es la familia Raf. Estas, a su vez, activan a MEK (p. ej., MEK_{1} y MEK_{2}), la cual, a continuación, activa la MAP quinasa, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de MAP quinasa mediante mitógenos parece ser esencial para la proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo del señalamiento de Ras más abajo, por ejemplo, mediante el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducida a partir de receptores de superficie de células o bien a partir de mutantes Ras oncogénicos. Aunque la Ras no es ella misma una proteína quinasa, participa en la activación de Raf y de otras quinasas, lo más probablemente a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK sobre dos restos de serina estrechamente adyacentes, S^{218} y S^{222} en el caso de MEK-1, que son el requisito previo para la activación de MEK como una quinasa. A su vez, la MEK fosforila la MAP quinasa tanto sobre un resto tirosina, Y^{185}, como un resto treonina, T^{183}, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa la MAP quinasa al menos 100 veces. La MAP quinasa activada puede, a continuación, catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de MAP quinasa son activantes mitogénicos para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de transcripción, u otra proteína celular. Además de la Raf-1 y MEKK, otras quinasas activan la MEK, y la propia MEK parece ser una señal integrante de quinasa. El acuerdo general es que la MEK es altamente específica para la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, no se ha demostrado hasta la fecha ningún otro substrato diferente para MEK que la MAP quinasa, la ERK, y la MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, o tampoco fosforila MAP quinasa desnaturalizada. Igualmente, el MEK parece asociarse fuertemente con la MAP quinasa antes de su fosforilación, lo que sugiere que la fosforilación de MAP quinasa mediante MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre dos proteínas. Tanto este requerimiento como la inusual especificidad de MEK sugieren que puede existir suficiente diferencia en su mecanismo de acción a otras proteína quinasas que los inhibidores selectivos de MEK, que posiblemente operan a través de mecanismos aloestéricos en lugar del que puede encontrarse a través del bloqueo usual del sitio de unión de ATP.
Resumen
La invención presenta un compuesto que tiene la fórmula (I) que figura a continuación:
1
En la fórmula (I), W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B}, O(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}, o NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}. R_{1} es H, alquilo de C_{1-8}, alquenilo de C_{3-8}, alquinilo de C_{3-8}, cicloalquilo de C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo de C_{1-4}, (fenil)alquenilo de C_{3-4}, (fenil)alquinilo de C_{3-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquenilo de C_{3-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquinilo de C_{3-4}, radical heterocíclico de C_{3-8}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquenilo de C_{3-4}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquinilo de C_{3-4}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}. R_{2} es H, alquilo de C_{1-4}, fenilo, cicloalquilo de C_{3-6}, radical heterocíclico de C_{3-6}, o (cicloalquilo de C_{3-6})metilo. R_{A} es H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{3-8}, alquinilo de C_{3-8}, cicloalquilo de C_{3-8}, fenilo, (cicloalquilo de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquenilo de C_{3-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquinilo de C_{3-4}, radical heterocíclico de C_{3-8}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo de C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo de C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo de C_{3-6}, [(aminosulfonil)cicloalquilo de C_{3-6}]alquilo de C_{1-4}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}. R_{B} es H, alquilo de C_{1-8}, fenilo, alquenilo de C_{3-8}, alquinilo de C_{3-8}, cicloalquilo o fenilo.
Q es una de las fórmulas siguientes (i) - (iii):
2
R_{3} es H o F; R_{4} es halo, NO_{2}, SO_{2}NR_{O}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, SO_{2}NR_{E}R_{F} o (CO)T. T es alquilo de C_{1-8}, cicloalquilo de C_{3-8}, (NR_{E}R_{F})alquilo de C_{1-4}, OR_{F}, -NR_{0}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, o NR_{E}R_{F}; Z es una de las fórmulas siguientes (iv) - (viii):
3
4
Uno de R_{5} y R_{6} es H o metilo y el otro de R_{5} y R_{6} es H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, fenilo, bencilo, o -M-E-G. M es O, CO, SO_{2}, NR_{J}, (CO)NR_{H}, NR_{H}(CO), NR_{H}(SO_{2}), (SO_{2})NR_{H}, o CH_{2}. E es (CH_{2})_{1-4}
o CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{p} en donde 1\leq (cada uno de m y p) \leq 3 y 2 \leq (m+p) \leq 4; o E está ausente. G es R_{K}, OR_{I} o NR_{J}R_{K}, con la condición de que si p=1, en ese caso G es H. R_{7} es H, alquilo de C_{1-4}, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, (CH_{2})_{1-2}Ar, en donde Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, SO_{2}NR_{H}(CH_{2})_{2- 4}NR_{J}R_{K}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{J}R_{K}, o (CO)NR_{H}(CH_{2})_{2-4}NR_{J}R_{K}. X_{1} es O, S, NR_{8}, o CHR_{9}; X_{2} es O, S, NR_{8}, o CHR_{9}; y X_{3} es O o S. En una realización, si X_{1} o X_{2} es CHR_{9}, el compuesto descrito puede igualmente ser un indol tautomerizado. R_{8} es H, alquilo de C_{1-4}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, (CH_{2})_{1-2}Ar, en donde Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, o (alquilo de C_{2-4})NR_{L}R_{M}, con la condición de que R_{7} y R_{8} conjuntamente no tengan más de 14 átomos de carbono, exclusive de R_{L}, R_{M}, R_{J} y R_{K}. R_{G} es alquilo de C_{1-4}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, (CO)OR_{P}, (alquilo de C_{2-4})NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{N}(CH_{2})_{2-4}
NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{L}R_{M}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, o (CH_{2})_{1-2}Ar, en donde Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo. R_{9} es alquilo de C_{1-4}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, (CO)OR_{P}, (alquilo de C_{2-4})NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{N}(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{L}R_{M}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, o (CH_{2})_{1-2}Ar', en donde Ar' es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo. R_{P} es H, alquilo de C_{1-6}, fenilo, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, o (CH_{2})_{2-4})NR_{L}R_{M}; R_{10} es H, metilo, halo, o NO_{2}; R_{11} es H, metilo, halo, o NO_{2}. Cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{I}, R_{J}, R_{K}, R_{L} y R_{M} está independientemente seleccionado entre H, alquilo de C_{1-4}, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, y fenilo; cada uno de NR_{C}R_{D}, NR_{E}R_{F}, NR_{J}R_{K}, y NR_{L}R_{M} puede igualmente independientemente ser morfolinilo, piperacinilo, pirrolidinilo, o piperadinilo. Cada uno de R_{H}, R_{N}, y R_{O} es independientemente H, metilo, o etilo. Finalmente, cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente substituido con entre 1 y 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, y NO_{2}, en donde cada substituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está, a su vez, opcionalmente substituido con entre 1 y 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo de C_{1-2}, hidroxilo, amino, y NO_{2}. Además de los compuestos anteriores, la invención proporciona igualmente una sal o éster de C_{1-7} de la misma aceptable farmacéuticamente.
La invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que incluye (a) un benzoheterociclo (p. ej., de fórmula I) y (b) un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de enferemdades proliferativas, tal como cáncer, restenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune, y ateroesclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen procedimientos para el tratamiento de cánceres relacionados con MEK (incluyendo los relacionados con Ras), ya sean sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen cáncer colorectal, cervical, mama, ovario, cerebro, leucemia aguda, gástrico, pulmón de célula no pequeña, pancreático y renal. Los aspectos adicionales de la invención incluyen procedimientos para el tratamiento o la reducción de síntomas de rechazo de xenoinjertos (transplante de célula(s), órgano, miembro, piel, o médula ósea), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, ataques (tal como ataque isquémico focal agudo e isquemia cerebral global), fallo cardíaco, choque séptico, asma, y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención son igualmente útiles como agentes antivíricos para el tratamiento de infecciones víricas tales como HIV, virus de la hepatitis (B) (HBV), virus de papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), y virus Epstein-Barr (EBV). Estos incluyen la administración a un paciente que precise de dicho tratamiento, o que sufra de una enfermedad o estado de este tipo, de una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto descrito o una composición farmacéutica del mismo. Preferiblemente, en los procedimientos de tratamiento anteriores, el compuesto de la invención es un inhibidor de MEK selectivo.
El compuesto de la invención puede igualmente actuar en terapia de combinación, tal como para el tratamiento del cáncer, proporcionando terapia de radiación o quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tal como un alcaloide vinca o taxano. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor MEK de la invención y un agente anticáncer tal como cisplatina, 5-fluoracilo (5FU), flutamida, y gemcitabina.
La quinioterapia o terapia de radiación puede administrarse antes, simultáneamente, o después de la administración de un compuesto descrito de acuerdo con las necesidades del paciente.
La invención caracteriza además procedimientos de síntesis y compuestos intermedios de síntesis descritos en ella.
En la descripción, ejemplos y reivindicaciones expuestos más adelante, se proporcionan otros aspectos de la invención.
Descripción detallada
La invención presenta compuestos benzoheterociclo, composiciones farmacéuticas de los mismos, y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos son inhibidores de MEK. Los ensayos de inhibición de MEK incluyen el ensayo en cascada para inhibidores de la vía MAP quinasa descrita en la columna 6, línea 36 a la columna 7, línea 4 de la Patente de EE.UU. Número 5.525.625, y al ensayo de MEK in vitro en la columna 7, líneas 4-27 de la misma patente, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia (véase, igualmente, los Ejemplos 22-25 más adelante).
A. Términos
Ciertos términos se definen a continuación y mediante su uso a lo largo de esta descripción.
Los grupos alquilo incluyen grupos alifáticos (es decir, estructuras de radicales hidrocarburo o hidrocarbilo que contienen átomos de hidrógeno y de nitrógeno) con una valencia libre. Los grupos alquilo se entiende que incluyen estructuras de cadena recta y ramificadas. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1,1-dimetilpentilo, heptilo, y octilo. Los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Los grupos alquilo pueden estar substituidos con 1, 2, 3 o más substituyentes, los cuales están independientemente seleccionados entre halo (flúor, cloro, bromo, o yodo), hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, radical heterocíclico, y (radical heterocíclico)oxi. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2- o 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benciloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- o 3-furanil)etilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo, y ciclobutilmetilo.
Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono sp^{2} adyacentes). Dependiendo de la situación de un doble enlace y substituyentes, si es que existe alguno, la geometría del doble enlace puede ser entgegen (E), o zusammmen (Z), cis, o trans. De manera similar, los grupos alquinilo tienen al menos un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente, o una mezcla de los mismos; al igual que los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser de cadena recta o ramificada, y pueden estar substituidos tal como se ha descrito tanto anteriormente por grupos alquilo como a lo largo de la descripción mediante ejemplos. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos, y formas substituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil-(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo, y 2-metil-2-propenilo. En la fórmula (I), los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser, por ejemplo, C_{2-4} o C_{2-8}, y preferiblemente C_{3-4} o C_{3-8}.
Las formas más generales de radicales hidrocarburo substituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, y las formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (p. ej., fluoro-, cloro-, o bromo-), nitro-, alquilo-, fenilo-, cicloalquilo-, etc., o combinaciones de substituyentes. Por ello, de acuerdo con la fórmula (I), los alquilos substituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tal como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo, y (radical heterocíclico)oxialquilo. Así, R_{1} incluye hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo, (alquilaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril)alquinilo, etc. De manera similar, R_{A} incluye hidroxialquilo y aminoarilo, y R_{B} incluye hidroxialquilo, aminoalquilo, y hidroxialquil(radical heterocíclico)alquilo.
Los radicales heterocíclicos, los cuales incluyen pero sin limitarse a los heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolilo, y sus contrapartes no aromáticas. Los ejemplos adicionales de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo, y octahidrobenzofuranilo.
Los inhibidores de MEK 1 o MEK 2 selectivos son aquellos compuestos que inhiben las enzimas de MEK 1 o MEK 2, respectivamente, sin inhibir substancialmente otras enzimas tales como MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, EGF, y quinasas del receptor PDGF, y C-src. En general, un inhibidor de MEK 1 o MEK 2 selectivo tiene un IC_{50} para MEK 1 o MEK 2 que es al menos un cincuentavo (1/50) de su IC_{50} para una de las otras enzimas anteriormente nombradas. Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene un IC_{50} que es al menos 1/100, más preferiblemente 1/500, e incluso más preferiblemente 1/1000, 1/5000, o menos del de su IC_{50}, o de una o más de las enzimas anteriormente nombradas.
B. Compuestos
Un aspecto de la invención presenta compuestos descritos en la fórmula (I) en la sección Resumen. Las realizaciones de la invención incluyen compuestos de la fórmula (I), en la que: (a) Q es la fórmula (i); (b) R_{3} es H o fluoro; (c) R_{4} es fluoro, cloro, o bromo; (d) R_{10} es H, metilo, fluoro, o bromo; (e) R_{11} es metilo, cloro, fluoro, nitro, o hidrógeno; (f) R_{11} es H; (g) R_{11} es fluoro; (h) cada uno de R_{10} y R_{11} es fluoro; (i) R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo de C_{3-5}, cicloalquilo de C_{3-6}, (cicloalquilo de C_{3-5})alquilo de C_{1-2}, (radical heterocíclico de C_{3-5})alquilo de C_{1-2}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}; (j) R_{1} es H o (cicloalquilo de C_{3-4})alquilo de C_{1-2}; (k) R_{2} es H o metilo; (l) R_{A} tiene al menos un substituyente hodroxilo; (m) R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperacini-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo, o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o cuando R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo; (n) W es NR_{A}R_{B} o NR_{2}NR_{A}R_{B}; (o) W es NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B} o O(CH_{2})_{2-3}NR_{A}R_{B}; (p) W es NR_{2}OR_{1}; (q) W es OR_{1}; (r) Z es la fórmula (v); o (s) X_{1} es NR_{8} y R_{7} es H; o (t) combinaciones de los mismos. En la fórmula (I), los valores de Z se muestran de izquierda a derecha, o en una orientación en sentido contrario de las agujas del reloj alrededor de anillo fenilo de Q.
De acuerdo con un aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) tiene una estructura en la que: Q es la fórmula (i) o (ii); R_{3} es H o fluoro; R_{4} es fluoro, cloro, o bromo; R_{10} es H, metilo, o cloro; R_{11} es cloro, fluoro, o hidrógeno; R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo de C_{3-5}, cicloalquilo de C_{3-6}, (cicloalquilo de C_{3-5})alquilo de C_{1-2}, (radical heterocíclico de C_{3-5})alquilo de C_{1-2}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}; R_{1} es H o (cicloalquilo de C_{3-4})alquilo de C_{1-2}; R_{2} es H o metilo; y Z es la fórmula (v) o (vi). Una realización de este aspecto, X_{1} es NR_{8}. Un ejemplo sería ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1-[(2'-morfolinil)-etil]-2-(fenil)-benzoimidazol-5-carboxílico.
Las realizaciones de la invención incluyen igualmente compuestos en los que R_{10} es H; R_{10} es metilo o cloro; y en donde R_{10} es cloro. En algunas realizaciones, R_{7} y R_{8} conjuntamente no tienen más de 14 átomos de carbono, exclusive R_{L}, R_{M}, R_{J} y R_{K}. Los ejemplos de estos incluyen compuestos en los que R_{7} y R_{8} conjuntamente no tienen más de 13 átomos de carbono, no más de 7, 8, ó 10 átomos de carbono; entre 4 y 8 átomos de carbono; entre 1 y 10 átomos de carbono; entre 1 y 8 átomos de carbono; y no más de 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, cuando uno de R_{1}, R_{2}, R_{A}, R_{B}, R_{C}, R_{D}, R_{E} R_{F}, R_{I}, R_{J}, R_{K}, R_{L}, R_{M}, R_{G}, R_{H}, R_{N}, R_{O} y R_{P} es un grupo alquenilo o alquinilo, su doble o triple enlace, respectivamente, no está adyacente al punto de unión. Por ejemplo, cuando W es NR_{2}OR_{1}, R_{2} es preferiblemente prop-2-inilo, o but-2- ó 3-enilo, y menos preferiblemente prop-1-inilo o but-1-enilo.
A continuación, se listan algunas de las estructuras preferidas que pueden sintetizarse usando los Esquemas 1, 2, 10 y 11. Los ácidos libres, los ácidos hidroxámicos libres, y los hidroxamatos de ciclopropilmetilo están agrupados conjuntamente. Por ejemplo, los compuestos 1, 11 y 21 difieren únicamente en "W" (tal como se define en las reivindicaciones); los compuestos 2, 12 y 22 están relacionados de manera similar. Los compuestos preferidos incluyen igualmente los análogos 2-cloro (reemplazantes de 2-metilo) de los compuestos listados.
Los ejemplos de compuestos incluyen: ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (APK IC_{50} = 47\pm17 nM); ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1-acetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1-acetil-benzoimidazol-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-carboxílico; hidroxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1-acetil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-carboxílico; y ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico.
Lo que sigue a continuación, es una lista de ejemplos que representan los Esquemas 3-9. Al igual que anteriormente, los ácidos libres, los ácidos hidroxamicos y los hidroxamatos de ciclopropilmetilo están agrupados conjuntamente. Por ejemplo, los compuestos 31, 45, y 60 difieren únicamente en "W" (tal como se define en las reivindicaciones); los compuestos 32, 46, y 60 están relacionados de manera similar. Los compuestos preferidos incluyen igualmente los análogos 2-cloro (reemplazantes de 2-metilo) de los compuestos listados.
Los ejemplos de compuestos procedentes de los Esquemas 3-9 incluyen: ácido 4-fluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-6-carboxílico; ácido 4-fluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-6-carboxílico; ácido 5-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; ácido 6,7-difluoro-2-(2-hidroxi-etil)-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; ácido 6,7-difluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-4-carboxílico; ácido 6,7-difluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-4-carboxílico; ácido 7,8-difluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-5-carboxílico; ácido 6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-8-nitro-quinoxalino-5-carboxílico; ácido 5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-8-nitro-quinoxalino-5-carboxílico; ácido 8-cloro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-carboxílico; 4-dimetilamida del ácido 3-ciclopropil-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dicarboxílico; ácido 7-bromo-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; ácido 7-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-benzotiazol-6-carboxílico; ácido 7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzooxazol-6-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-fluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-6-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-fluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-6-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6,7-difluoro-2-(2-hidroxi-etil)-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6,7-difluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6,7-difluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7,8-difluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-5-carboxílico; hidroxamida del ácido 6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-8-nitro-quinoxalino-5-carboxílico; hidroxamida del ácido 5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-8-nitro-quinoxalino-5-carboxílico; hidroxamida del ácido 8-cloro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-carboxílico; 6-hidroxamida 4-dimetilamida del ácido 3-ciclopropil-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dicarboxílico; hidroxamida del ácido 7-bromo-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; hidroxamida del ácido 7-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-benzotiazol-6-carboxílico; hidroxamida del ácido 7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzooxazol-6-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-fluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-6-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 4-fluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-6-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 5-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-6,7-difluoro-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 6,7-difluoro-2-(2-hidroxi-etil)-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 6,7-difluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-4-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 6,7-difluoro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-4-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7,8-difluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-8-nitro-quinoxalino-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-8-nitro-quinoxalino-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 8-cloro-5-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-carboxílico; 6-ciclopropilmetoxi-amida 4-dimetilamida del ácido 3-ciclopropil-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-4,6-dicarboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-bromo-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-benzotiazol-6-carboxílico; y ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzooxazol-6-carboxílico.
C. Síntesis
Los compuestos descritos pueden sintetizarse de acuerdo con los siete Esquemas siguientes, o variantes de los mismos. Estas estrategias de síntesis se ejemplifican adicionalmente en los Ejemplos 1-22 que figuran más adelante.
Esquema 1
5
Esquema 2
6 
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Esquema 3
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7 
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
15
D. Usos
Las composiciones descritas son útiles tanto para tratamientos profilácticos como terapéuticos para enfermedades o estados tal como se han proporcionado en la Sección Resumen, así como enfermedades o estados modulados por la cascada MEK. Los ejemplos incluyen ataques, fallo cardíaco, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo al transplante de órganos, y una diversidad de tumores tales como ovarios, pulmón, pancreático, cerebro, prostático, y colon.
1. Dosificaciones
Los expertos en la técnica serán capaces de determinar, de acuerdo con procedimientos conocidos, la dosificación apropiada para un paciente, teniendo en cuenta factores tales como edad, peso, salud en general, los síntomas que requieren tratamiento, y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1000 mg/kg por día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias estarán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. De acuerdo con los procedimientos descritos, pueden administrarse cápsulas, comprimidos u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos recubiertos con películas) que pueden ser de entre 5 y 200 mg, tales como 10, 15, 25, 35, 50, 60, y 100 mg.
2. Formulaciones
Las formas unitarias de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales empaquetadas en envases adaptados para subdivisión en dosis individuales. Las formas unitarias de dosificación pueden igualmente adaptarse para diversos procedimientos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen la oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, ungüentos, geles, o crema), y mediante inhalación (un pulverizador bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas aceptables farmacéuticamente, y polvos estériles, para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propileno glicol, polietileno glicol), aceites vegetales, y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo, o el mantenimiento del tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o extendedores, (b) aglomerantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de la solución, (f) aceleradores de absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponantes, y (j) propulsores.
Igualmente, la composición puede contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes, y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol, y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como azúcar o cloruro sódico; agentes prolongadores de la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes potenciadores de la absorción.
3. Compuestos relacionados
La invención proporciona los compuestos descritos y formas aceptables farmacéuticamente de los compuestos descritos, intimamente relacionadas, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas puras enantioméricamente u ópticamente.
Las sales, ésteres, y amidas aceptables farmacéuticamente incluyen sales carboxilato (p. ej., alquilo de C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, hereroarilo, o heterociclos no aromáticos), sales, ésteres, y amidas de adición de aminoácidos, las cuales entran dentro de la relación razonable de riesgo/beneficio, eficaces farmacológicamente, y adecuadas para contacto con los tejidos de los pacientes sin una inadecuada toxicidad, irritación, o respuesta alérgica. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina tales como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina, y etilamina. Véase, por ejemplo, S.M. Berge y otros, en "Sales farmacéuticas", J. Pharm. Sci., vol. 66, págs. 1-19, (1977). Las amidas aceptables farmacéuticamente representativas de la invención incluyen las derivadas a partir de amoníaco, (alquilo de C_{1-6})aminas primarias y (alquilo de C_{1-6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen partes de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas son las derivadas a partir de amoníaco, (alquilo de C_{1-3})aminas primarias y di(alquilo de C_{1-2})aminas. Los ésteres aceptables farmacéuticamente representativos de la invención incluyen ésteres de alquilo de C_{1-7}, cicloalquilo de C_{5-7}, fenilo, y fenil(alquilo de C_{1-6}). Los ésteres preferidos incluyen ésteres de metilo.
La invención incluye igualmente los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (p. ej., hidroxilo, amino, o carboxilo) enmascarados mediante un grupo de protección. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son aceptables farmacéuticamente; otros serán útiles como compuestos intermedios. Los compuestos intermedios de síntesis y los procedimientos aquí descritos, y las modificaciones menores a los mismos, entran igualmente dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de compuestos intermedios de síntesis de la invención incluyen los PD 202885, PD 203337, PD 218001, PD 254551, y PD 201601.
Grupos de protección hidroxilo
Los grupos de protección hidroxilo incluyen: éteres, ésteres, y protección para 1,2- y 1,3-dioles. Los grupos de protección éter incluyen: metilo, éteres de metilo substituidos, éteres de etilo substituidos, éteres de bencilo substituidos, éteres de sililo y la conversión de éteres de sililo a otros grupos funcionales.
Éteres de metilo substituidos
Los éteres de metilo substituidos incluyen: metoximetilo, metiltiometilo, t-etiltiometilo, (fenildimetilsilil)-metoximetilo, benciloximetilo, p-etoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloro-etoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo.
Éteres de etilo substituidos
Los éteres de etilo substituidos incluyen: 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsilietilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, y bencilo.
Éteres de bencilo substituidos
Los éteres de bencilo substituidos incluyen: p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-óxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftil-difenilmetilo, p-metoxifenildifenil-metilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenil-metilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)-metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)-metilo, 3-(imidazol-1-il)metil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antranilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antranilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, y benzisotiazolilo S,S-dióxido.
Éteres de sililo
Los éteres de sililo incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y t-butilmetoxi-fenilsililo.
Ésteres
Los grupos de protección ésteres incluyen: ésteres, carbonatos, escisión asistida, ésteres diversos, y sulfonatos.
Ésteres
Los ejemplos de ésteres protectores incluyen: formiato, benzoilformiato, acetato, cloracetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Los carbonatos incluyen: metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo, y ditiocarbonato de metilo.
Escisión asistida
Los ejemplos de grupos de protección de escisión asistida incluyen: 2-yodobenzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenceno-sulfonato, 2-(metiltiometoxi)etil carbonato, 4-(metiltio-
metoximetil) benzoato, y 2-(metiltiometoximetil) benzoato.
Ésteres diversos
Además de las clases anteriores, los ésteres diversos incluyen: 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, N,N,N',
N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Los sulfatos protectores incluyen: sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato.
Protección para 1,2- y 1,3-dioles
La protección para grupos 1,2- y 1,3-dioles incluyen: cetales y acetales cíclicos, orto ésteres cíclicos, y derivados de sililo.
Cetales y acetales cíclicos
Los cetales y acetales cíclicos incluyen: metileno, etilideno, 1,t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno, y 2-nitrobencilideno.
Orto ésteres cíclicos
Los orto ésteres cíclicos incluyen: metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, y 2-oxaciclopentilideno.
Protección para el grupo carboxilo Ésteres
Los grupos de protección éster incluyen: ésteres, ésteres de metilo substituidos, ésteres de etilo 2-substituidos, ésteres de bencilo substituidos, ésteres de sililo, ésteres activados, derivados diversos, y ésteres de estannilo.
Ésteres de metilo substituidos
Los ésteres de metilo substituidos incluyen: 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo, y N-ftalimidometilo.
Ésteres de etilo 2-substituidos
Los ésteres de etilo 2-substituidos incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, 1-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)-etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)-etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinnamilo, \alpha-metilcinnamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo, y bencilo.
Ésteres de bencilo substituidos
Los ésteres de bencilo substituidos incluyen: trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, y 4-P-bencilo.
Ésteres de sililo
Los ésteres de sililo incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo, y di-t-butilmetilsililo.
Derivados diversos
Los derivados diversos incluyen: oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo, y complejo pentaaminocobalto(III).
Ésteres de estannilo
Los ejemplos de ésteres de estannilo incluyen: trietilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Amidas e hidrazidas
Las amidas incluyen: N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, y p-P-bencenosulfonamidas. Las hidrazidas incluyen: N-fenilo,
N,N'-diisopropilo y otras dialquil hidrazidas.
Protección para el grupo amino Carbamatos
Los carbamatos incluyen: carbamatos etilo substituido, escisión asistida, escisión fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos diversos.
Carbamatos
Los carbamatos incluyen: metilo y etilo, 9-fluorenil-metilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenil-metilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil]metilo, y 4-metoxifenacilo.
Etilo substituido
Los grupos protectores etilo substituidos incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-ciclohexilcarboxamido)-etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, connamilo, 4-nitrocinnamilo, quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo, y difenilmetilo.
Escisión asistida
La escisión asistida vía protección incluye: 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]-metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetil-tiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenil-fosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)-bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión fotolítica
Los procedimientos de escisión fotolítica usan grupos tales como: m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados tipo urea
Los ejemplos de derivados tipo urea incluyen: derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonil-aminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos diversos
Además de los anteriores, los carbamatos diversos incluyen: t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxi-bencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxi-carbonilvinilo, o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetil-propinilo, di-(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropil-metilo, 1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Amidas Amidas
Las amidas incluyen: N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, y N-p-fenilbenzoilo.
Escisión asistida
Los grupos de escisión asistida incluyen: N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)-propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)-propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinnamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados imida cíclicos
Los derivados imida cíclicos incluyen: N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenil-maleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametil-disililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida, y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-substituido.
Grupos protectores -NH especiales
Los grupos protectores para -NH incluyen: N-alquilo y N-arilo aminas, derivados imina, derivados enamina, y derivados N-hetero átomos (tales como N-metal, N-N, N-P, N-Si, y N-S), N-sulfenilo, y N-sulfonilo.
N-alquilo y N-arilo aminas
Las N-alquilo y N-arilo aminas incluyen: N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxil]metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)-difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo, y N-2-picolilamina N'-óxido.
Derivados imina
Los derivados imina incluyen: N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, N-(N',N'-dimetilaminometileno), N,N'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-fenilmetileno, y N-ciclohexilideno.
Derivados enamina
Un ejemplo de derivado enamina es N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).
Derivados N-hetero átomos
Los derivados N-metal incluyen: derivados N-borano, derivado del ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentacar-
bonilcromo- o tungsteno)]carbenilo, y quelato de N-cobre o N-cinc. Los ejemplos de derivados N-N incluyen: N-nitro, N-nitroso, y N-óxido. Los ejemplos de derivados N-P incluyen: N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquil fosforilo, N-dibencil fosforilo, y N-difenil fosforilo. Los ejemplos de derivados N-sulfenilo incluyen: N-bencenosulfenilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo, N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo, y N-3-nitropiridinosulfenilo. Los derivados N-sulfonilo incluyen: N-p-toluenosulfonilo, N-bencenosulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencenosulfonilo, N-pentametil-bencenosulfonilo, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxi-bencenosulfonilo, N-4-metoxi-bencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo, N-2,6-dimetoxi-4-metil-bencenosulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametil-croma-6-sulfonilo, N-metanosulfonilo, N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo, N-9-antracenosulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)-bencenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo, y N-fenacilsulfonilo.
Los compuestos descritos que están enmascarados o protegidos pueden ser promedicamentos, compuestos metabolizados o de cualquier otra forma transformados in vivo, para proporcionar un compuesto descrito, p. ej., temporalmente durante el metabolismo. Esta transformación puede ser una hidrólisis u oxidación resultante del contacto con un fluido corporal tal como sangre, o la acción de ácidos, o del hígado, gastrointestinal u otras enzimas.
En los ejemplos que siguen, se describen adicionalmente las características de la invención.
E. Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (PD 205293) (APK IC_{50} = 14 nM; células colon 26, IC_{50} = >10 micromolar)
Etapa a
Preparación de ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzóico
A ácido sulfúrico en agitación suave (50 ml) se agregó ácido nítrico fumante (3,4 ml, 0,076 mmol). Se agregó ácido 2,3,4-trifluorobencílico (10,00 g, 0,05565 mol) directamente en porciones. Después de agitación durante 45 minutos, la mezcla de reacción se transformó en una solución homogénea de color naranja, la cual, a continuación, se vertió sobre agua enfriada (400 ml). La suspensión acuosa resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato magnésico anhidro y se concentraron en vacío, proporcionando 12,30 g de un sólido de color amarillo claro, débil. La recristalización a partir de cloroformo (50 ml) proporcionó 9,54 g del producto microcristalino de color amarillo pálido; 78% de redimiento; p. fus.:; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 14,29 (s ancho, 1H), 8,43-8,38 (m, 1H); ^{13}C-NMR (100 MHz; DMSO) \delta 162,41, 154,24 (dd, J_{C-F}= 270,1, 10,7 Hz), 148,35 (dd, J_{C-F}= 267,0, 9,2 Hz), 141,23 (dt, J_{C-F}= 253,4 Hz), 133,95, 123,30 (d, J_{C-F}= 2,2 Hz), 116,92 (dd, J_{C-F}= 18,2, 3,8 Hz); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-120,50 a 120,63, -131,133 a -131,27 (m), -153,63 a - 153,74 (m).
Etapa b
Preparación de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzóico
Se disolvió ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzóico (0,75 g, 0,00339 mol) en hidróxido amónico concentrado (25 ml), proporcionando instantáneamente una solución de color amarillo. Dentro de un período de cinco minutos, se empezó a formar un precipitado; pasado dicho tiempo, la mezcla se acidificó hasta pH 0 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. Rápidamente se formó un precipitado de color amarillo. La mezcla se calentó hasta ebullición y se filtró en caliente. Los sólidos de color amarillo se lavaron con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se secaron por succión, proporcionando 0,47 g de un polvo de color amarillo; 64% de rendimiento; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 13,32 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,98 (s, 2H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-128,69 a 128,76 (m), -153,60 (d).
Etapa c
Preparación de 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo
Se disolvió cloruro de hidrógeno gaseoso en metanol anhidro (30 ml) hasta que la solución se calentó. Se disolvió ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzóico (0,47 g; 0,00215 mol) y esta solución y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo con agitación vigorosa durante 23 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar lentamente sobre la mesa. Se formó un precipitado de color amarillo y se recogió mediante filtración en vacío y se secó con succión, proporcionando 0,35 g de microfilamentos de color amarillo; 70% de rendimiento; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 8,36 (dd, 1H, J= 7,3, 1,7 Hz), 8,06 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta -128,85 a 128,92 (m), -153,29 (d); MS (APCI-) 231 (M-1, 100); IR (KBr) 3433, 3322, 1700, 1650, 1549, 1343, 1285 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{8}H_{6}F_{2}N_{2}O_{4} C, 41,39/41,40; H, 2,61/2,50; N, 12,07/11,98; F, 16,37/16,58.
Etapa d
Preparación de 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoato de metilo
El 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo (0,087 g; 3,7 x 10^{-4} mol) se disolvió en orto-toluidina (3 ml, 0,028 mol). La mezcla de reacción se agitó a 200ºC durante 35 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se repartió entre éter dietílico (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 10% (150 ml). La fase éter se secó con sulfato magnésico anhidro y se concentró en vacío hasta un sólido bruto. El producto bruto se disolvió en 5 ml de diclorometano y se filtró a través de una tapón de sílice rápida. La elución con diclorometano proporcionó 0,0953 g de un sólido de color amarillo; 81% de rendimiento; p. fus.: 164-168ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 9,20 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,57 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-141,13 (s); MS (APCI+) 320 (M+1, 100); (APCI-) 318 (M-1, 100); IR (KBr) 3467, 3346, 1690, 1305 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{15}H_{14}FN_{3}O_{4}\cdot0,21H_{2}O C, 55,77/55,97; H, 4,50/4,55; N, 13,01/12,61; F, 5,88/5,95.
Etapa e
Preparación de 4,5-diamino-3-fluoro-2-(2-metil-fenilamino)-benzoato de metilo
A una mezcla formada por 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-fenilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (2,52 g; 0,00789 mol), tetrahidrofurano (50 ml), metanol (50 ml) y níquel Ransey lavado (0,5 g), se aplicó inicialmente 235,34 kPa de gas hidrógeno a 30,2ºC en un sacudidor durante 4 horas y 48 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró en vacío, proporcionando 2,20 g de un sólido amorfo de color salmón; 96% de rendimiento; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 7,87 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 6,40-6,36 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta -139,66 (s).
Etapa f
Preparación de 7-fluoro-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo
Una solución en agitación formada por 4,5-diamino-3-fluoro-2-(2-metil- fenilamino)-benzoato de metilo (1,78 g, 0,00615 mol) en ácido fórmico (Aldrich, 95-97%, 100 ml, 2,5 mol), se llevó a reflujo durante 3 horas, seguido de concentración en vacío, proporcionando un sólido de color pardo bruto. El producto bruto se trituró con cloroformo (40 ml) y, posteriormente, se recogió mediante filtración en vacío. Los sólidos se secaron con succión, proporcionando 1,09 g de un polvo de color lavanda claro. El filtrado se concentró en vacío hasta un sólido bruto, el cual se trituró con 10 ml de cloroformo-diclorometano. Estos sólidos se recogieron mediante filtración en vacío, se lavaron con diclorometano, y se secaron por succión, proporcionando 0,55 g adicionales de un polvo de color lavanda claro (rendimiento total: 1,64 g); 87% de rendimiento; p. fus.: 259-262ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s ancho, 1H), 7,12 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,49-6,44 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-132,84 (s); MS (APCI+) 300 (M+1, 100); (APCI-) 298 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{16}H_{14}FN_{3}O_{2}\cdot0,32H_{2}O C, 62,99/63,01; H, 4,84/4,61; N, 13,77/13,70.
Etapa g
Preparación de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo
Una solución en agitación formada por 7-fluoro-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo (0,2492 g, 8,326 x 10^{-4} mol), diclorodiyodinato de benciltrimetilamonio (Aldrich, 95%, 0,3924 g, 0,00113 mol) y cloruro de cinc (0,1899, g, 0,00139 mol) en ácido acético glacial (20 ml), se llevó a reflujo durante 15 minutos. La suspensión caliente se filtró para aislar el precipitado, el cual se secó en la estufa de vacío (90ºC aprox., 10 mmHg) durante una noche, proporcionando 0,2392 g de un polvo de color verde; 68% de rendimiento; p. fus.: 219-220ºC desc.; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 8,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,24 (dd, 1H, J= 8,5, 2,2 Hz), 6,24 (dd, 1H, J= 8,5, 5,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-132,86 (s); MS (APCI+) 426 (M+1, 48), 169 (100); (APCI-) 424 (M-1, 100); IR (KBr) 1704, 1508, 1227 cm^{-1}.
Etapa h
Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
A la solución en agitación formada por 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo (0,2035 g, 4,786 x 10^{-4} mol) en tetrahidrofurano, se agregó trimetilsilanolato potásico sódico (0,315 g, 0,00246 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 horas. Se agregó una cantidad adicional de 0,082 g (6,39 x 10^{-4} mol) de trimetilsilanoato potásico y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío a un tercio de su volumen y se trató con éter dietílico (50 ml). El precipitado de color blanquecino formado se recogió mediante filtración en vacío, proporcionando un sólido higroscópico. El sólido húmedo se disolvió en una solución 4:1 (v/v) de acetato de etilo-metanol (500 ml). La solución se lavó con ácido cítrico acuoso 0,84 M (50 ml), se secó y se concentró en vacío hasta un líquido de color amarillo. El líquido se redisolvió en acetato de etilo-metanol reciente. La solución se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró en vacío. El residuo se redisolvió en cloroformo y se reconcentró, proporcionando 1,55 g de un residuo de color amarillo viscoso, el cual estaba formado principalmente por ácido cítrico; MS (APCI-) 191 (M-1, 100). El residuo se disolvió en agua (50 ml). El material insoluble se extrajo en 1:1 (v/v) de acetato de etilo-éter dietílico (250 ml). En la separación, la fase acuosa permaneció fuertemente ácida (pH 0). La fase orgánica se lavó con una porción reciente de agua (150 ml). En la separación, este lavado fue únicamente ligeramente ácido (pH 4,5). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró en vacío, y se trató con cloroformo, proporcionando un semisólido de color tostado. El producto se trituró con hexanos. La filtración en vacío y el secado por succión proporcionó 0,0839 g de un polvo de color tostado. Una porción del producto (0,050 g) se recristalizó a partir de etanol en ebullición (1 ml). Durante el enfriamiento y moderado raspado, se formó un sólido de color blanquecino. Este producto se aisló mediante filtración en vacío y se secó bajo alto vacío (23ºC), proporcionando 0,018 g de un polvo de color blanquecino; 9% de rendimiento; p. fus.: 247-248ºC desc.; ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-132,87 (s); MS (APCI+) 412 (M+1, 100); (APCI-) 410 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{15}H_{11}FIN_{3}O_{2}\cdot0,61H_{2}O (91,4% original) C, 43,30/43,30; H, 3,53/3,34;
N, 9,34/9,15.
Ejemplo 2
Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (PD 254552) (APK IC_{50} < 10 nM (n = 2); células colon 26, 1 hora de pretratamiento, IC_{50} = >10 micromolar)
Etapa a
Preparación del éster pentafluorofenilo del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (PD 254551) (APK IC_{50} = 120 nM (n = 2)
A una suspensión en agitación formada por ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,844 g, 2,05 x 10^{-3} mol) en acetato de etilo (4 ml), se agregó una solución formada por pentafluorofenol (0,375 g, 2,04 x 10^{-3} mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). A continuación, se agregó diciclohexilcarbodiimida sólida (0,415 g, 1,99 x 10^{-3} mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 22 horas. La mezcla de reacción se filtró en vacío para separar el precipitado que se había formado. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (400 ml), y dicha solución se lavó con agua (3x400 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando 1,7 g de una espuma de color amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice rápida. La elución con un gradiente (CHCl_{3} a metanol al 0,5% en CHCl_{3}), proporcionó 0,69 g del producto amorfo de color amarillo; 60% de rendimiento; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 8,54 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,36 (dd, 1H, J= 8,2, 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J= 8,4, 6,5 Hz), 2,31 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-132,02 (s), -152,35 (d, J= 18,3 Hz), -157,26 (t, J= 21,4 Hz), -161,96 (dd, J= 21,3, 18,3 Hz); MS (APCI+) 578 (M+1, 57), 394 (100); (APCI-) 576 (M-1, 100), 393 (95), 392 (82), 378 (55), 183 (97), 165 (68), 127 (53); IR (KBr) 1731 cm^{-1} (C=O
alargado).
Etapa b
Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
A una solución en agitación formada por éster pentafluorofenilo del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (0,63 g, 1,09 x 10^{-3} mol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), se agregó clorhidrato de ciclopropilmetoxilamina sólida (0,14 g, 1,13 x 10^{-3} mol) y diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,4 x 10^{-3} mol). La mezcla de reacción se agitó durante una semana. El disolvente se eliminó y el evaporado se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10% (200 ml) y se extrajo con éter dietílico 200 ml). Se obtuvo una solución bifásica, y el precipitado se aisló mediante filtración en vacío. El producto bruto se recristalizó a partir de etanol absoluto, proporcionando 0,18 g de un polvo de color amarillo-verde; 35% de rendimiento; p. fus.: 168-172ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 11,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 6,03-5,97 (m, 1H), 3,38 (d, 2H, J= 6,5 Hz), 2,04 (s, 3H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,30-0,22 (m, 2H), 0,00 (s, 2H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-133,23 (s); MS (APCI+) 481 (M+1, 77), 409 (100); (APCI-) 480 (M, 22), 407 (100); IR (KBr) 1659, 1632, 1493 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{19}H_{18}FIN_{4}O_{2}\cdot0,50HCl (96,3% original) C, 45,78/45,74; H, 3,74/3,84;
N, 11,24/10,88.
Ejemplo 3 Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Una solución formada por ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, O-(te-
trahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (1,25 equiv.), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinio-fosfonio (1,25 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.) en 1:1 (v/v) de tetrahidrofurano-diclorometano, se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía rápida; la elución con diclorometano proporcionó el producto deseado. El producto puede ser recristalizado con un disolvente apropiado del tipo de metanol, en caso que sea necesaria una purificación posterior.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
El compuesto O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico se disolvió en un disolvente saturado con cloruro de hidrógeno apropiado del tipo metanol o etanol. Una vez homogeneizada, la solución se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto puede triturarse con un disolvente apropiado del tipo cloroformo o diclorometano, en caso que sea necesaria una purificación posterior.
Ejemplo 4 Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxil-amina
Etapa i
Preparación de 2-ciclopropilmetoxi-isoindol-1,3-diona
A una solución/suspensión en agitación formada por N-hidroxiftalimida (Aldrich, 57,15 g, 339,8 mmol), ciclopropano-metanol (Aldrich, 25,10 g, 341,1 mmol) y trifenilfosfina ("DEAD", Aldrich, 91,0 g, 344 mmol) en 1,00 litros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriada a 6ºC (temperatura interna de la mezcla) con un baño de hielo-agua, se agregó azodicarboxilato de dietilo (Aldrich, 56 ml, 356 mmol) gota a gota a lo largo de 20 minutos mediante un embudo de adición. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de los 20ºC durante la adición. Después de la adición de la DEAD, se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. La mezcla se concentró hasta una pasta bajo presión reducida. Se agregó cloroformo (300 ml, aprox.) y la mezcla se batió para desprender todos los sólidos. La filtración en vacío separó los insolubles. El filtrado se filtró de igual manera para separar el precipitado de color blanco que se había formado y para obtener un filtrado transparente. La concentración bajo presión reducida proporcionó un aceite transparente. La filtración rápida a través de gel de sílice (cloroformo al 100%), proporcionó filtrados que contenían producto no separado. Estos filtrados se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando 127,4 g de un aceite transparente. El aceite se disolvió en etanol absoluto (400 ml) y la solución se refrigeró durante dos horas. Precipitó un sólido cristalino de color blanco, el cual posteriormente se recogió mediante filtración en vacío. El producto se secó en una estufa de vacío (60ºC), proporcionando 42,66 g (58%) del material deseado; p. fus.: 71-77ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3} señal compensada a \delta 6,96) \delta 7,54-7,43 (m, 4H), 3,74 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 1,02-0,95 (m, 1H), 0,34-0,30 (m, 1H), 0,04-0,00
(m, 1H).
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Etapa ii
Preparación de clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxil-amina
A una solución en agitación de 2-ciclopropilmetoxi-isoindol-1,3-diona (42,64 g, 196,3 mmol) en 150 ml de diclorometano bajo condiciones ambientes, se agregó cuidadosamente metilhidrazina (Aldrich, 10,7 ml, 197 mmol). Casi instantáneamente, empezó a formarse un precipitado de color blanco. Después de 15 minutos de agitación vigorosa, la suspensión se filtró en vacío. El filtrado se filtró a su vez igualmente para separar el precipitado adicional. El filtrado transparente resultante se concentró cuidadosamente (producto volátil) bajo presión reducida, proporcionando una mezcla líquida/sólida de color transparente. Los sólidos de color blanco se separaron cuando se formó una solución con éter (200 ml) del producto y se filtró mediante vacío. El filtrado se acidificó con cloruro de hidrógeno gaseoso, proporcionando instantáneamente un precipitado de color blanco. La recogida del sólido mediante filtración por vacío y secado en estufa de vacío (55ºC), proporcionó 18,7 g (77%) del producto en polvo de color blanco; p. fus.: 165-168ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 10,77 (s ancho, 2H), 3,57 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 0,84-0,74 (m, 1H), 0,31-0,25 (m, 2H), 0,04-0,00 (m, 1H); ^{13}C-NMR (100 MHz; DMSO) \delta 75,39, 5,52, 0,00.
Etapa b
Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Una solución formada por ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de O-ciclopropilmetilhidroxil-amina (1,25 equiv.), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1,25 equiv.) y diisopropiletilamina (3 equiv.) en 1:1 (v/v) de tetrahidrofurano-diclorometano, se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se recogió en éter dietílico. La fase éter se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto puede recristalizarse a partir con un disolvente apropiado tal como metanol o cloroformo, caso que sea necesaria una purificación posterior.
Ejemplo 5 Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzóico
Igual que para el Ejemplo 1, Etapa a.
Etapa b
Preparación de ácido 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzóico
El ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzóico (1,00 g, 0,00452 mol) se disolvió en solución de hidróxido sódico acuoso al 10% en peso. La mezcla era de color naranja intenso transparente. Después de dejarla reposar bajo condiciones ambientes durante varios minutos, la mezcla se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso concentrado hasta fuerte acidez (pH 0). Un precipitado sólido de color blanco que se aisló mediante filtración en vacío y que se secó con succión, proporcionó 0,40 g de un sólido blanquecino. Este sólido se recristalizó a partir de cloroformo (20 ml), proporcionando 0,22 g de un polvo cristalino blanquecino; 22% de rendimiento; MS (APCL-) 218 (M-1, 100).
Etapa c
Preparación de 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo
Se disolvió cloruro de hidrógeno gas anhidro en metanol anhidro (50 ml) hasta que la solución se calentó. Se disolvió ácido 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzóico sólido microcristalino (0,22 g, 0,00100 mol) en la solución de cloruro de hidrógeno metanólico. La mezcla de reacción en agitación se llevó a reflujo bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se concentró en vacío, proporcionando un sólido de color blanco. El producto se secó bajo alto vacío, proporcionando 0,213 g de un polvo de color blanco; 91% de rendimiento; p. fus.: 108-109,5ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO) \delta 8,25 (dd, 1H, J= 7,7, 7,2 Hz), 3,83 (s, 3H); (CDCl_{3}) \delta 10,83 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J= 7,0, 2,2 Hz), 3,98 (s, 3H); ^{19}F-NMR (376 MHz; DMSO) \delta-127,85 (s), -154,32 (d, J= 19,8 Hz); (CDCl_{3}) \delta-118,31 a -118,37 (m), -152,38 (d, J= 18,3 Hz); MS (APCI-) 232 (M-1, 100); IR (KBr) 3264, 1456, 1307, 1286,
1160 cm^{-1}.
\newpage
Etapa d
Preparación de 4-carboximetil-2,3-difluoro-6-nitrofenil-carbonato de 1-adamantilo
Una solución formada por fluoroformiato de 1-adamantilo (2,0 M) y piridina (2,0 M) en tetrahidrofurano, se agregó a una solución agitada formada por 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitro-benzoato de metilo (0,96 equiv., 0,384 M) en tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido, carbonato sódico acuoso diluido y agua, se secó (MgSO_{4}), y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado.
Etapa e
Preparación de 4-carboximetil-2-fluoro-3-(2-metilfenil-amino)-6-nitrofenilcarbonato de 1-adamantilo
El compuesto de 4-carboximetil-2,3-difluoro-6-nitrofenil-carbonato de 1-adamantilo se disolvió en orto-toluidina en exceso. La mezcla de reacción se agitó a 200ºC durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar y se disolvió en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto se purificó mediante cromatografía rápida cuando fue necesario.
Etapa f
Preparación de 3-fluoro-4-hidroxi-2-(2-metilfenil-amino)-5-nitrobenzoato de metilo
El compuesto de 4-carboximetil-2-fluoro-3-(2-metilfenil-amino)-6-nitrofenilcarbonato de 1-adamantilo se disolvió en ácido trifluoroacético en exceso a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 minutos. El TFA se eliminó mediante presión reducida. El residuo se sometió a una bomba de vacío para separar el adamantan-1-ol y proporcionar el producto separado.
Etapa g
Preparación de 5-amino-3-fluoro-4-hidroxi-2-(2-metil-fenilamino)-benzoato de metilo
El compuesto de 3-fluoro-4-hidroxi-2-(2-metilfenil-amino)-5-nitrobenzoato de metilo se trató como en la Etapa e, Ejemplo 1.
Etapa h
Preparación de 7-fluoro-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 5-amino-3-fluoro-4-hidroxi-2-(2-metil-fenilamino)-benzoato de metilo se trató como en la Etapa f, Ejemplo 1. El producto puede ser recristalizado con un disolvente apropiado del tipo cloroformo o etanol, en caso que sea necesaria una purificación posterior.
Etapa i
Preparación de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxilato de metilo
Una mezcla en agitación formada por 7-fluoro-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxilato de metilo (0,042 M), dicloroyodinato de benciltrimetilamonio (Aldrich, 95%, 0,057 M, 1,36 equiv.) y cloruro de cinc (0,070 M, 1,67 equiv.) en ácido acético glacial, se llevó reflujo durante 15 minutos. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se recogió en éter dietílico. La solución en éter se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto puede ser purificado mediante recristalización con un disolvente apropiado del tipo etanol.
Etapa j
Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico
A una solución en agitación formada por 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxilato de metilo (0,024 M) en tetrahidrofurano, se agregó trimetilsilanoato potásico sólido (5,14 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 16 horas. Se agregó un equivalente adicional de trimetilsilanoato potásico y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío para obtener un residuo, el cual, a continuación, se recogió en 1:1 (v/v) de acetato de etilo-éter dietílico. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró en vacío y se trató con cloroformo, proporcionando un producto bruto. La recristalización a partir de un disolvente apropiado del tipo etanol proporciona el producto deseado purificado.
Ejemplo 6 Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa a, Ejemplo 2.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico
El compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 7.
Ejemplo 7 Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzooxazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 3.
Ejemplo 8 Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzóico
Igual que para el Ejemplo 1, Etapa a.
Etapa b
Preparación de ácido 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitro-benzóico
Igual que para el Ejemplo 4, Etapa b.
Etapa c
Preparación de 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo
Igual que para el Ejemplo 4, Etapa c.
Etapa d
Preparación de éster metílico del ácido 4-dimetiltio-carbamoiloxi-2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzóico
Una solución de 2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo en N,N-dimetilformamida, se trató con un equivalente molar de carbonato de cesio y se calentó a 85ºC durante 30 minutos. A continuación, la mezcla en agitación se trató gota a gota rápidamente con una solución formada por un ligero exceso de cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo en N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, o puede calentarse sobre un baño de vapor durante una hora. A continuación, la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso al 5%, agua y salmuera y, a continuación, se secó con un agente secante tipo sulfato magnésico o sulfato sódico. A continuación, el disolvente se eliminó en vacío, proporcionando un producto bruto. El compuesto se purificó mediante procedimientos ordinarios tales como cromatografía o cristalización a partir de un disolvente apropiado.
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Etapa e
Preparación de éster metílico del ácido 4-dimetiltio-carbamoiloxi-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilaminobenzóico
El compuesto de éster metílico del ácido 4-dimetiltio-carbamoiloxi-2,3-difluoro-4-hidroxi-5-nitrobenzóico se disolvió en o-toluidina en exceso. La mezcla en agitación se llevó a 200ºC durante una hora. A continuación, la mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico acuoso al 5%. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó mediante procedimientos ordinarios tales como cromatografía o cristalización a partir de un disolvente apropiado.
Etapa f
Preparación de 7-fluoro-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 5-amino-3-fluoro-4-mercapto-2-(2-metilfenilamino)-benzoato de metilo se trató como en la Etapa h, Ejemplo 4.
Etapa g
Preparación de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 7-fluoro-6-(2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa i, Ejemplo 4.
Etapa h
Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico
El compuesto de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotiazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa j, Ejemplo 4.
Ejemplo 9 Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa a, Ejemplo 2.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico
El compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 2.
Ejemplo 10 Preparación de ciclopropilmetoxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 3.
Ejemplo 11 Preparación de ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
Etapa a
Preparación de ácido 8-fluoro-7-(2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
El compuesto de 4,5-diamino-3-fluoro-2-(2-metil-fenil-amino)-benzoato de metilo (procedente de la Etapa e, Ejemplo 1), se disolvió en 2:1:1,2 (v/v/v) de acido acético 2,0 M-acetato sódico 4,0 M-metanol. La suspensión se calentó a 65ºC (o hasta que se volvió homogénea) y la solución transparente se vertió en solución de bisulfito glioxal sódico acuoso 0,078 M (Aldrich, monohidrato, 1,05 equiv.), la cual se calentó a 70ºC. La mezcla de reacción se calentó suavemente entre 55-75ºC durante una hora y, a continuación, se enfrió hasta 12ºC con un baño de agua-hielo. A la solución fría, se agregaron gránulos de hidróxido sódico pulverizado (27 equiv.). La mezcla se calentó suavemente a 30ºC y se agitó durante 45 minutos. La temperatura se elevó a 70ºC durante 15 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se trató con acetato de etilo. La mezcla bifásica se trató con ácido clorhídrico acuoso concentrado para alcanzar un pH 0 en la fase acuosa. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto puede ser triturado con un disolvente apropiado del tipo diclorometano o recristalizado a partir de un disolvente del tipo etanol para una purificación posterior en caso que sea necesario.
Etapa b
Preparación de ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
El compuesto de ácido 8-fluoro-7-(2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico se trató como en la Etapa i, Ejemplo 4.
Ejemplo 12 Preparación de hidroxiamida del ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
El compuesto de ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico se trató como en la Etapa a, Ejemplo 2.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
El compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 8-fluoro-7-(2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 2.
Ejemplo 13 Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico
El compuesto de ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-quinoxalino-6-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 3.
Ejemplo 14 Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxilato de metilo
A una solución en agitación formada por 4,5-diamino-3-fluoro-2-(2-metil-fenilamino)-benzoato de metilo (procedente de la Etapa e, Ejemplo 1) y diisopropiletilamina (2 equiv.) en un disolvente apropiado del tipo éter dietílico o tolueno, se agregó un reactivo del tipo N-tioanilina o cloruro de tionilo (1,35 equiv.). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante una hora. La mezcla se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso diluido. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto puede ser recristalizado con un disolvente apropiado del tipo cloroformo o etanol, o puede ser cromatografiado en caso que sea necesaria una purificación posterior.
Procedimiento alternativo: El compuesto de 4,5-diamino-3-fluoro-2-(2-metil-fenilamino)-benzoato de metilo se agregó a una solución en agitación de monocloruro de azufre (6 equiv.) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se calentó gradualmente a 75-80ºC. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a 10ºC, agregándose agua lentamente. La mezcla se extrajo con un disolvente del tipo éter dietílico o diclorometano. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, proporcionando el producto deseado. El producto puede ser recristalizado con un disolvente apropiado del tipo cloroformo o etanol, o puede ser cromatografiado en caso que sea necesaria una purificación posterior.
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Etapa b
Preparación de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa i, Ejemplo 4.
Etapa c
Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
El compuesto de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa j, Ejemplo 4.
Ejemplo 15 Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa a, Ejemplo 2.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
El compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 2.
Ejemplo 16 Preparación de ciclopropilmetoxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 3.
Ejemplo 17 Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de 2-óxido de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de metilo
Véase Takakis, I.M.; Hadjimihalikis, P.M., J. Heterocyclic Chem., vol. 27, pág. 177, (1990).
Una mezcla formada por 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-fenil-amino)-5-nitrobenzoato de metilo (procedente de la Etapa d, Ejemplo 1) y yodosobencenodiacetato (1,76 equiv.) en benceno, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando el producto deseado.
Procedimiento alternativo: Una solución formada por 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-fenil-amino)-5-nitrobenzoato de metilo (0,86 M) en tetrahidrofurano, se diazotizó y la sal diazonio se trató in situ con azida sódica tal como se describe por Smith, P.A.S.; Boyer,J.H., en Org. Synth., vol. 31, pág. 14, (1951) y referencias en ella citadas. La termolisis de este compuesto intermedio en etileno glicol a 110-120ºC durante una hora proporcionó el producto deseado.
\newpage
Etapa b
Preparación de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de metilo
Una solución formada por 2-óxido de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de metilo y azida sódica (1,38 equiv.) en etileno glicol, se calentó a 140-150ºC durante 30 minutos, obteniéndose, después de cromatografía de columna, el producto deseado.
Etapa c
Preparación de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa i, Ejemplo 4.
Etapa d
Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico
El compuesto de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa j, Ejemplo 4.
Ejemplo 18 Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa a, Ejemplo 2.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico
El compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 2.
Ejemplo 19 Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 3.
Ejemplo 20 Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 4,5-diamino-3-fluoro-2-(2-metil-fenil-amino)-benzoato de metilo (procedente de la Etapa e, Ejemplo 1), se diazotizó mediante procedimientos ordinarios. Su tratamiento proporcionó el producto deseado.
Etapa b
Preparación de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto de 7-fluoro-6-(2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa i, Ejemplo 4.
Etapa c
Preparación de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
El compuesto de 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxilato de metilo se trató como en la Etapa j, Ejemplo 4.
Ejemplo 21 Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
Etapa a
Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa a, Ejemplo 2.
Etapa b
Preparación de hidroxiamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
El compuesto de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxamida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-benzotriazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 2.
Ejemplo 22 Preparación de ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico
El compuesto de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenil-amino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico se trató como en la Etapa b, Ejemplo 3.
Ejemplo 23 Ensayo en cascada para inhibidores de la vía MAP quinasa
La incorporación de ^{32}P dentro de proteína básica de mielina (MBP) se ensayó en presencia de una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contenía p44MAP quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contenía p45MEK quinasa (GST-MEK). La solución de ensayo contenía HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, [\gamma-^{32}P]ATP 50 \muM, 10 \mug de GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40 \mug de MBP en un volumen final de 100 \mul. Las reacciones se interrumpieron después de 20 minutos mediante la adición de ácido tricloroacético y se filtraron a través de un lecho de filtro de GC/C. El ^{32}P retenido sobre el lecho de filtro se determinó usando un Betaplate 120S. Los compuestos se confirmaron a 10 \muM para determinar su capacidad para inhibir la incorporación de ^{32}P.
Para comprobar en qué casos los compuestos eran inhibidores de GST-MEK o GST-MAPK, se usaron dos protocolos adicionales. En el primer protocolo, los compuestos se agregaron a tubos que contenían GST-MEK, seguido de la adición de GST-MAPK, MBP y [\gamma-^{32}P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos se agregaron a tubos que contenían tanto GST-MEK como GST-MAPK, seguido de GST-MAPK, MBP y [\gamma-^{32}P]ATP.
Los compuestos que mostraron actividad en ambos protocolos se puntuaron como inhibidores MAPK, en tanto que los compuestos que mostraron actividad solamente en el primer protocolo se puntuaron como inhibidores MEK.
Ejemplo 24 Ensayo MAP quinasa in vitro
La actividad inhibidora puede confirmarse en ensayos directos. Para la MAP quinasa, se incubaron 1 \mug de GST-MAPK con 40 \mug de MBP durante 15 minutos a 30ºC en un volúmen final de 50 \mul que contenían Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM y [\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La reacción se interrumpió mediante la adición de tampón de muestra Laemmli SDS y la MBP fosforilada se resolvió mediante electroforésis sobre un gel de poliacrilamida al 10%. La radioactividad incorporada dentro de MBP se determinó tanto por autoradiografía como por recuento de centelleo de las bandas cortadas.
Ejemplo 25 Ensayo MEK in vitro
Para la evaluación de la actividad MEK directa, se incubaron 10 \mug de GST-MEK_{1} con 5 \mug de una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contenía p44MAP con una mutación de lisina a alanina en la posición 71 (GST-MAPK-KA). Esta mutación elimina la actividad quinasa de MAPK, de manera que únicamente permanece la actividad quinasa atribuida a la MEK agregada. Las incubaciones fueron de 15 minutos a 30ºC en un volúmen final de 50 \mul que contenían Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM y [\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La reacción se interrumpió mediante la adición de tampón de muestra Laemmli SDS. La GST-MAPK-KA fosforilada se resilvió mediante electroforésis sobre un gel de poliacrilamida al 10%. La radioactividad incorporada dentro de GST-MAPK-KA se determinó mediante autoradiografía y posterior recuento de centelleo de las bandas cortadas. Adicionalmente, se usó una MEK activada artificialmente que contenía mutaciones de serina a glutamato en las posiciones 218 y 222 (GST-MEK-2E). Cuando estos dos sitios se fosforilaron, la actividad MEK se incrementó. La fosforilación de estos sitios puede ser mimetizada mediante la mutación de restos de serina a glutamato. Para este ensayo, se incubaron 5 \mug de GST-MEK-2E con 5 \mug de GST-MAPK-KA durante 15 minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción descrito anteriormente. Las reacciones se terminaron y analizaron como anteriormente.
Ejemplo 26 Ensayo MAP quinasa de célula entera
Para determinar si los compuestos bloquean la activación de MAP quinasa en células enteras, se usó el protocolo siguiente. Se sembraron células en placas multi-cavidades y se desarrollaron hasta confluencia. Las células se privaron de suero durante la noche. Las células se expusieron a las concentraciones deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30 minutos, seguido de la adición de un factor de desarrollo, por ejemplo, PDGF (100 ng/ml). Después de un tratamiento de 5 minutos con el factor de desarrollo, las células se lavaron con PBS y se lisaron en un tampón formado por NaCl 70 mM, HEPES 10 mM (pH 7,4), fosfato de glicerol 50 mM y Tritón X-100 al 1%. Los lisatos se clarificaron mediante centrifugación a 13.000 x g durante 10 minutos. Cinco a quince microgramos de proteína procedente de los sobrenadantes resultantes se sometieron a SDS/PAGE y transferencia Western para determinar los niveles de MAP quinasa fosforilada.
Ejemplo 27 Desarrollo monocapa
Las células se sembraron en placas multi-cavidades a una concentración de 10 a 20.000 células/ml. Cuarenta y ocho horas después del sembrado, se agregaron los compuestos de ensayo al medio de desarrollo de células y la incubación continuó durante otros 2 días más. A continuación, se retiraron las células procedentes de las cavidades mediante incubación con tripsina y se enumeraron con un contador Coulter.
Ejemplo 28 Desarrollo en agar blando
Las células se sembraron dentro de discos de 35 mm a una concentración de 5 a 10.000 células/disco usando medio de desarrollo que contenía agar al 0,3%. Después de enfriamiento para solidificar el agar, las células se transfirieron a un incubador a 37ºC. Después de 7 a 10 días de desarrollo, las colonias visibles se enumeraron manualmente con la ayuda de un microscopio de disección.
Ejemplo 29 Artritis inducida por colágeno en ratones
La artritis inducida por colágeno (CIA) tipo II en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un cierto número de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común con la artritis reumatoide. La enfermedad se indujo mediante la inmunización de ratones DBA/1 con 100 \mug de colágeno tipo II, el cual es un componente principal del cartílago de la articulación, suministrado intradérmicamente en adyuvante completo de Freund. La susceptibilidad de la enfermedad se reguló mediante el gen locus MHC clase II, el cual es análogo a la asociación de la artritis reumatoide con HLA-DR4.
En la mayoría de los ratones inmunizados, se desarrolló una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada por incrementos en la anchura de las garras de hasta el 100%. Se administró un compuesto de ensayo a los ratones dentro de un intervalo de cantidades, tales como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día. La duración del ensayo puede ser de varias semanas hasta unos pocos meses, tal como 40, 60 ó 80 días. Para confirmar la progresión de la enfermedad se usó un índice de puntuación clínico desde eritema y edema (fase 1), distorsión de la articulación (fase 2), hasta anquilosis de la articulación (fase 3). La enfermedad es variable dado que esta puede afectar a una o a todas las garras de un animal, dando como resultado una puntuación posible total de 12 por cada ratón. La histopatología de una articulación artrítica reveló sinovitis, formación de paño, y erosiones del cartílago y de los huesos. Todas las cepas de ratón que son susceptibles a la CIA son altos respondedores de anticuerpos al colágeno tipo II, y existe una respuesta celular marcada al CII.
Ejemplo 30 Artritis monoarticular inducida por SCW
La artritis se indujo tal como ha sido descrita por Schwab y otros, en Infection and Immunity, vol. 59, págs. 4436-4442, (1991), con pequeñas modificaciones. Las ratas recibieron 6 \mug de SCW tratado por ultrasonidos [en 10 \mul de PBS de Dulbecco (DPBS)] mediante una inyección intraarticular dentro de la articulación tibiotarsiana derecha el día 0. El día 21, la DHT se inició con 100 \mug de SCW (250 \mul) administrados i.v. Para estudios de compuestos orales, los compuestos se suspendieron en un vehículo (hidroxipropil-metilcelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,2%), se trataron por ultrasonidos, y se administraron dos veces al día (10 ml/kg de volúmen) comenzando 1 hora antes de la reactivación con SCW. Los compuestos se administraron en cantidades comprendidas entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal/día, tales como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las mediciones del edema se obtuvieron determinando los volúmenes de la línea basal de la garra impedida sensibilizada antes de reactivación el día 21, y comparando con los volúmenes de la misma en puntos de tiempo posteriores tales como los días 22, 23, 24 y 25. El volúmen de la garra se determinó mediante pletismografía de mercurio.
Ejemplo 31 Modelo de transplante corazón-oreja de ratón
Fey, T.A. y otros, describen procedimientos para el transplante de injertos cardíacos neonatales de fragmentos de corazón dentro del pabellón de la oreja de ratones y ratas (J. Pharm. and Toxic. Meth., vol. 39, págs. 9-17, (1998)). Los compuestos se disolvieron en soluciones que contenían combinaciones de etanol absoluto, hidroxipropilmetilcelulosa al 0,2% en agua, propileno glicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehículo de suspensión. Los ratones se dosificaron oralmente o intraperitonealmente una, dos o tres veces al día a partir del día del transplante (día 0) hasta el día 13 o hasta que los injertos habían sido rechazados. Las ratas se dosificaron una, dos o tres veces al día a partir del día 0 hasta el día 13. Cada animal se anestesió y se realizó una incisión en la base de la oreja del receptor, cortando únicamente la epidermis y dermis dorsal. La incisión se prolongó abierta y hasta el cartílago paralelo a la cabeza, y lo suficientemente ancha como para alojar la perforación apropiada para una rata o el instrumento de inserción para un ratón. Un ratón o rata neonatal parida con menos de 60 horas se anestesió y dislocó cervicalmente. El corazón se extrajo del pecho, se lavó con solución salina, se biseccionó longitudinalmente con un escalpelo y se lavó con solución salina estéril. El fragmento de corazón del donante se colocó dentro del orificio previamente formado con el instrumento de inserción y se extrajo suavemente el aire o flúido residual procedente de la perforación con una ligera presión. No se requirió sutura, pegado con adhesivo, vendaje, o tratamiento con antibióticos.
Los implantes se examinaron con una ampliación de 10-20 veces con un microscopio de disección estereoscópico sin anestesia. Los receptores cuyas garras no estaban visiblemente dañadas pudieron ser anestesiadas y evaluadas para determinar la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de aguja subdérmica de platino Grass E-2 colocados o bien en el pabellón de la oreja o bien directamente dentro del injerto y un tacógrafo. Los injertos pueden examinarse 1-4 veces al día durante 10, 20, 30 o más días. La capacidad de un compuesto de ensayo para mejorar los síntomas de rechazo del transplante pueden compararse con un compuesto de control tal como ciclosporina, tacrolimus, o lefluonomida administrada oralmente.
Ejemplo 32 Eosinofilia inducida por ovoalbúmina múrida
Se obtuvieron ratones hembra C57BL/6 procedentes del Jackson Laboratory (Bar Herbor, ME). A todos los animales se les administró alimento y agua sin limitación. Los ratones se sensibilizaron con una única inyección i.p. de OVA (grado V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) absorbida en alumbre (10 \mug de OVA + 9 mg de alumbre en 200 \mul de solución salina) o vehículo de control (9 mg de alumbre en 200 \mul de solución salina) el día 0. El día 14, los ratones se expusieron a una inhalación de 12 minutos de un aerosol formado por OVA al 1,5% (peso/volúmen) en solución salina producido por un nebulizador (generador de partículas pequeñas, modelo SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA). Se dosificaron grupos de ocho ratones con vehículo oral (hidroxipropil metilcelulosa al 0,5%/TWEEN-80 al 0,25%), o un compuesto de ensayo a una concentración de 10, 30 ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 \mul por ratón p.o. La dosificación se llevó a cabo una vez por día partiendo del día 7 o del día 13, y prolongándose hasta el día 16.
Para la determinación de la eosinofilia pulmonar, tres días después de la primera exposición con aerosol OVA (día 17), los ratones se anestesiaron con una inyección i.p. de anestésico (Ketamina/Acepromazina/Xilazina), y las tráqueas se expusieron y canularon. Los pulmones y las vías respiratorias superiores se lavaron dos veces con 0,5 ml de PBS frío. Una porción (200 \mul) del flúido de lavado broncoalveolar (BAL) se enumeró usando un contador Coulter Modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL). A continuación, el fluído de BAL restante se centrifugó a 300 x g durante cinco minutos, y las células se resuspendieron en 1 ml de HBSS (Gibco BRL) que contenía suero vacuno fetal al 0,5% (HyClone) y HEPES (Gibco BRL) 10 mM. La suspensión de células se centrifugó en un Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y tiñó mediante Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) con el fin de diferenciar los leucocitos de BAL en los subgrupos neutrófilo, eosinófilo, monocito o linfocito. El número de eosinófilos en el flúido de BAL se determinó multiplicando el porcentaje de esoinófilos por el recuento total de células.
Ejemplo 33 Estudios de células Caco-2
Los estudios de transporte de células se llevaron a cabo con células Caco-2 desarrolladas sobre Snapwells entre los días 22 a 28 post-sembrado. Típicamente, se usó tampón MES 10 mM (pH 6,5) con KCl 5 mM, NaCl 135 mM y CaCl_{2} 1,8 mM, para el lado apical y MOPS 10 mM (pH 7,4) con KCl 5 mM, NaCl 132,5 mM y CaCl_{2} 1,8 mM con D-glucosa 5 M, para el lado basolateral. Después del lavado de las monocapas, se pipetearon los tampones apropiados dentro de las cámaras respectivas y las células se pre-equilibraron a 37ºC durante al menos 15 minutos. El día del experimento, se aspiró el medio de desarrollo y las monocapas de células se pre-equilibraron con los tampones apropiados a 37ºC durante al menos 15 minutos. Después de esto, se realizaron las mediciones TEER para confirmar la integridad de las monocapas. Las mediciones de flujo transepitelial se realizaron mediante el montaje de las monocapas de células en un sistema de cámara de difusión lado-contra-lado (Precision Instrument Design, Tahoe City, CA). La temperatura se mantuvo a 37ºC mediante una camisa de agua en circulación. Las soluciones se mezclaron con circulación de arrastre de gas con 95% de oxígeno-5% de dióxido de carbono. A la cámara apical, se agregaron soluciones donantes con compuestos PD, [^{14}C]-mannitol (marcador de fugas) y [^{3}H]-metropolol (compuesto de referencia). Las muestras donantes y receptoras se recogieron y seleccionaron a intervalos de tiempo de hasta 3 horas. El mannitol y metoprolol radiomarcados se analizaron usando recuento de centelleo (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL). Los compuestos PD se analizaron usando un procedimiento LC/MS/MS. Los coeficientes de permeabilidad aparentes se calcularon usando la ecuación siguiente:
P_{app} = (V* dC)/(A.C_{o}.dt)
en la que V = volumen de la solución del receptor en ml, A = área superficial en cm^{2}, C_{o} = concentración de donante inicial en mM y dC/dt = cambio en la concentración de medicamento en la cámara del receptor a lo largo del tiempo.
Ejemplo 34 Estabilidad metabólica en microsomas de hígado humano y de rata
Los compuestos se incubaron individualmente (5 \muM, disuelto en DMSO) con microsomas de hígado humano y de rata (0,5 mg/ml de proteína) en tampón KHPO_{4} 50 mM a 37ºC en presencia de NADPH 1,0 mM. A los 0, 10, 20 y 40 minutos, se retiraron partes alícuotas de 100 \mul y se agregaron a 300 \mul de acetonitrilo. Las curvas estándar se representaron de una manera similar con cada componente a las concentraciones de 7,5 \muM, 3,75 \muM, 2,5 \muM y 1,25 \muM. Las muestras se analizaron para determinar la concentración del compuesto principal mediante LC/MS/MS. Las determinaciones de las vidas medias metabólicas in vitro se realizaron a partir de representaciones de la concentración frente al tiempo usando WinNonlin. Estos datos in vitro representan la velocidad de metabolismo oxidativo e hidrolítico.
F. Otras realizaciones
A partir de las anteriores descripciones y ejemplos, y de las reivindicaciones siguientes, las realizaciones esenciales de la invención resultan fácilmente evidentes. Los ejemplos incluyen un compuesto descrito modificado mediante la adición o separación de un grupo de protección, o un éster, sal farmacéutica, hidrato, ácido, o amida de un compuesto descrito.

Claims (44)

1. Un compuesto de la fórmula (I) siguiente:
16
en la que:
W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B}, O(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}, o NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};
R_{1} es H, alquilo de C_{1-8}, alquenilo de C_{3-8}, alquinilo de C_{3-8}, cicloalquilo de C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo de C_{1-4}, (fenil)alquenilo de C_{3-4}, (fenil)alquinilo de C_{3-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquenilo de C_{3-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquinilo de C_{3-4}, radical heterocíclico de C_{3-8}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquenilo de C_{3-4}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquinilo de C_{3-4}, o (CH_{2})_{2-4}
NR_{C}R_{D};
R_{2} es H, alquilo de C_{1-4}, fenilo, cicloalquilo de C_{3-6}, radical heterocíclico de C_{3-6}, o (cicloalquilo de C_{3-6})metilo;
R_{A} es H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{3-8}, alquinilo de C_{3-8}, cicloalquilo de C_{3-8}, fenilo, (cicloalquilo de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquenilo de C_{3-4}, (cicloalquilo de C_{3-8})alquinilo de C_{3-4}, radical heterocíclico de C_{3-8}, (radical heterocíclico de C_{3-8})alquilo de C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo de C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo de C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo de C_{3-6}, [(aminosulfonil)cicloalquilo de C_{3-6}]alquilo de C_{1-4}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D};
R_{B} es H, alquilo de C_{1-8}, fenilo, alquenilo de C_{3-8}, alquinilo de C_{3-8}, cicloalquilo o fenilo;
Q es una de las fórmulas siguientes (i) - (iii):
\vskip1.000000\baselineskip
17
R_{3} es H o F;
R_{4} es halo, NO_{2}, SO_{2}NR_{O}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, SO_{2}NR_{E}R_{F} o (CO)T;
T es alquilo de C_{1-8}, cicloalquilo de C_{3-8}, (NR_{E}R_{F})alquilo de C_{1-4}, OR_{F}, -NR_{0}(CH_{2})_{2- 4}NR_{E}R_{F}, o NR_{E}R_{F};
Z es una de las fórmulas siguientes (iv) - (viii):
\vskip1.000000\baselineskip
18
19
uno de R_{5} y R_{6} es H o metilo y el otro de R_{5} y R_{6} es H, alquilo de C_{1-6}, alquenilo de C_{2-6}, alquinilo de C_{2-6}, fenilo, bencilo, o -M-E-G;
M es O, CO, SO_{2}, NR_{J}, (CO)NR_{H}, NR_{H}(CO), NR_{H}(SO_{2}), (SO_{2})NR_{H}, o CH_{2};
E es (CH_{2})_{1-4} o CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{p} en donde 1 \leq (cada uno de m y p) \leq 3 y 2 \leq (m+p) \leq 4; o E está ausente;
G es R_{K}, OR_{I} o NR_{J}R_{K}, con la condición de que si p=1, en ese caso G es H;
R_{7} es H, alquilo de C_{1-4}, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pi-
ridilo, (CH_{2})_{1-2}Ar, en donde Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, SO_{2}NR_{H}(CH_{2})_{2-4}NR_{J}R_{K}, (CO)(CH_{2})_{2-4}
NR_{J}R_{K}, o (CO)NR_{H}(CH_{2})_{2-4}NR_{J}R_{K};
X_{1} es O, S, NR_{8}, o CHR_{9}; X_{2} es O, S, NR_{8}, o CHR_{9}; y X_{3} es O o S; en donde si X_{1} o X_{2} es CHR_{9}, el compuesto descrito puede igualmente ser un indol tautomerizado;
R_{8} es H, alquilo de C_{1-4}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, (CH_{2})_{1-2}Ar, en donde Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, o (alquilo de C_{2-4})NR_{L}R_{M}; con la condición de que R_{7} y R_{8} conjuntamente no tengan más de 14 átomos de carbono, exclusive de R_{L}, R_{M}, R_{J} y R_{K};
R_{G} es alquilo de C_{1-4}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, (CO)OR_{P}, (alquilo de C_{2-4})NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{N}(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{L}R_{M}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, o (CH_{2})_{1-2}
Ar, en donde Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo;
R_{9} es alquilo de C_{1-4}, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, (CO)OR_{P}, (alquilo de C_{2-4})NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{N}(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, (CO)NR_{L}R_{M}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{L}R_{M}, o (CH_{2})_{1-2}
Ar', en donde Ar' es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo;
R_{P} es H, alquilo de C_{1-6}, fenilo, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, o (CH_{2})_{2-4})NR_{L}R_{M};
R_{10} es H, metilo, halo, o NO_{2};
R_{11} es H, metilo, halo, o NO_{2};
cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{I}, R_{J}, R_{K}, R_{L} y R_{M} está independientemente seleccionado entre H, alquilo de C_{1-4}, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, y fenilo; cada uno de NR_{C}R_{D}, NR_{E}R_{F}, NR_{J}R_{K}, y NR_{L}R_{M} puede igualmente independientemente ser morfolinilo, piperacinilo, pirrolidinilo, o piperadinilo; y
cada uno de R_{H}, R_{N}, y R_{O} es independientemente H, metilo, o etilo;
en donde cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente substituido con entre 1 y 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo de C_{1-4}, cicloalquilo de C_{3-6}, alquenilo de C_{3-4}, alquinilo de C_{3-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo, y NO_{2}, en donde cada substituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está, a su vez, opcionalmente substituido con entre 1 y 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo de C_{1-2}, hidroxilo, amino, y NO_{2};
o una sal o éster de C_{1-7} del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde Q es la fórmula (i).
3. Un compuesto de la Reivindicación 2, en donde R_{3} es H o fluoro.
4. Un compuesto de la Reivindicación 3, en donde R_{4} es fluoro, cloro o bromo.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{10} es hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{11} es metilo, cloro, fluoro, nitro, o hidrógeno.
7. Un compuesto de la Reivindicación 6, en donde R_{11} es H.
8. Un compuesto de la Reivindicación 6, en donde R_{11} es fluoro.
9. Un compuesto de la Reivindicación 5, en donde cada uno de R_{10} y R_{11} es fluoro.
10. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo de C_{3-5}, cicloalquilo de C_{3-6}, (cicloalquilo de C_{3-5})alquilo de C_{1-2}, (radical heterocíclico de C_{3-5})alquilo de C_{1-2}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}.
11. Un compuesto de la Reivindicación 10, en donde R_{1} es H o (cicloalquilo de C_{3-4})alquilo de C_{1-2}.
12. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{2} es H o metilo.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{A} tiene al menos un substituyente hidroxilo.
14. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, fenilo, 2-piperidin-1-iletilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperacin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo, o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o en donde R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde W es NR_{A}R_{B} o NR_{2}NR_{A}R_{B}.
16. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde W es NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B} o O(CH_{2})_{2-3}NR_{A}R_{B}.
17. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde W es NR_{2}OR_{1}.
18. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde W es OR_{1}.
19. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde Z es la fórmula (v).
20. Un compuesto de la Reivindicación 19, en donde X_{1} es NR_{8}, y R_{7} es H.
21. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la estructura del ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.
22. Un compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado entre ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzooxazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo
[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzo[1,2,5]oxa-diazol-5-carboxílico;
ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-2-(2-dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1-acetil-benzoimidazol-5-carboxílico; ácido 8-fluoro-7-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-quinoxalino-6-
carboxílico; y ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-benzotriazol-5-carboxílico; y los ácidos hidroxámicos y ciclopropilmetil hidroxamatos correspondientes.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.
24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
25. El uso de la Reivindicación 24, en el dicha enfermedad proliferativa está seleccionada entre psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmune, y ateroesclerosis.
26. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer.
27. El uso de la Reivindicación 26, en el dicho cáncer está relacionado con MEK.
28. El uso de la Reivindicación 26, en el dicho cáncer es cáncer colorectal, cervical, pecho, ovarios, cerebro, leucemia aguda, gástrico, pulmón de célula no pequeña, pancreático o renal.
29. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la mejora de las secuelas de una apoplejía.
30. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la mejora de las secuelas de un fallo cardíaco.
31. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la reducción de los síntomas de rechazo de xenoinjertos en un transplante de órgano, transplante de un miembro, transplante de células, transplante de piel, o transplante de médula ósea en un paciente.
32. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoartritis.
33. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la artritis reumatoide.
34. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección vírica.
35. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la fibrosis quística.
36. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la hepatomegalia.
37. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la cardiomegalia.
38. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
39. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una complicación de la diabetes.
40. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento del choque séptico.
41. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento del asma.
42. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer en combinación con una terapia seleccionada entre la terapia de radiación y la quimioterapia.
43. El uso de la Reivindicación 42, en el que la quimioterapia comprende un inhibidor mitótico.
44. El uso de la Reivindicación 43, en el que dicha quimioterapia comprende un inhibidor mitótico seleccionado entre paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, y vinflunina.
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