ES2249060T3 - Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo. - Google Patents

Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.

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Stephen Douglas Barrett
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): W es una de las siguientes fórmulas (i)-(xvi): X es NH; X1 es O S o NRF; X2 es OH, SH o NHRE; cada uno de RE y RF es H o alquilo C1-4; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, F, NO2, Br y Cl; R1 también puede ser SO2NRGRH, o R1 y R2 junto con el anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol, isoindol, benzofurano. benzotiofeno, indazol, bencimidazol o benzotiazol; R3 es H o F; cada uno de RG, RH y R4 se selecciona independientemente entre H, Cl y CH3; R5 es H o alquilo C3-4; y donde cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2; y donde cada radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C3-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2, donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre

Description

Diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.
Esta invención se refiere a diarilaminas tales como diarilaminas sustituidas con 1-heterociclo.
Antecedentes
Las enzimas MEK son quinasas de especificidad dual implicadas en, por ejemplo, inmunomodulación, inflamación y enfermedades proliferativas tales como cáncer y reestenosis.
Las enfermedades proliferativas son provocadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular, o en el mecanismo de transducción de señal de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización en la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como resultado un bucle autocrino, que estimula continuamente la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas falsas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes se producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, una proteína G que se activa cuando se une a GTP, y que se inactiva cuando se une a GDP. Los receptores del factor de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a que Ras pase del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un pre-requisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos celulares. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en cánceres, y conducen a la cascada de señalización por debajo de Ras activado crónicamente.
Ras activado conduce a su vez a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas conocido por requerir un Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. E sta activa a su vez MEK (por ejemplo, MEK_{1} y MEK_{2}) que después activa la MAP quinasa, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de la MAP quinasa por mitógenos parece ser esencial para la proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras corriente abajo, por ejemplo mediante el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducida desde los receptores de la superficie celular o desde los mutantes de Ras oncogénicos. Aunque Ras no es una proteína quinasa en sí misma, ésta participa en la activación de Raf y otras quinasas, probablemente a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, Raf y otras quinasas fosforilan MEK en dos restos de serina muy adyacentes, S^{218} y S^{222} en el caso de MEK-1, que son el pre-requisito para la activación de MEK como quinasa. A su vez, MEK fosforila la MAP quinasa tanto en un resto tirosina, Y^{185}, como en un resto treonina, T^{183}, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa la MAP quinasa al menos 100 veces. Después, la MAP quinasa activada puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de MAP quinasa se activan mitogénicamente para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. Además de Raf-1 y de MEKK, otras quinasas activan MEK, y MEK parece ser en sí misma una quinasa que integra señal. Actualmente se entiende que MEK es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado ningún sustrato para MEK diferente de la MAP quinasa, ERK, y MEK no fosforila los péptidos basados en la secuencia de fosforilación de MAP quinasa, o incluso fosforila la MAP quinasa desnaturalizada. MEK también parece asociarse fuertemente con la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Tanto este requerimiento como la especificidad inusual de MEK sugieren que puede tener suficientes diferencias en su mecanismo de acción con otras proteínas quinasas como para que puedan encontrarse inhibidores selectivos de MEK, que funcionan posiblemente a través de mecanismos alostéricos en lugar de a través del bloqueo normal del sitio de unión al ATP.
El documento WO 98/37881 se refiere a algunos inhibidores de MEK usados para tratar o prevenir el choque séptico.
Sumario
La invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I) mostrada a continuación:
1
W es una de las siguientes fórmulas (i)-(xvi):
2
3
4
X es NH;
X_{1} es O S o NR_{F}. X_{2} es OH, SH o NHR_{E}. Cada uno de R_{E} y R_{F} es H o alquilo C_{1-4}; cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl; R_{1} también puede ser SO_{2}NR_{G}R_{H} o R_{1} y R_{2} junto con el anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol o benzotiazol. R_{3} se selecciona entre H y F; cada uno de R_{G}, R_{H} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, Cl y CH_{3}, R_{5} es H o alquilo C_{3-4}. Cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}. Cada radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}. La invención también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable o éster C_{1-8} de un compuesto descrito. Por ejemplo, los compuestos de alcohol descritos pueden formar ésteres que tienen la estructura obtenida reemplazando el H de un grupo hidroxilo con un grupo -C(=O)-acilo C_{1-7}.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que incluye (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de compuestos para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades proliferativas, tales como cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune y aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen usos para tratar cánceres relacionados con MEK (incluyendo los relacionados con ras), sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen cáncer colorrectal, cervical, de mana, de ovario, de cerebro, leucemia aguda, gástrico, de pulmón de células no pequeñas, pancreático y renal. Otros aspectos de la invención incluyen usos para tratar o reducir los síntomas de rechazo del xenoinjerto (célula(s), piel, extremidades, órganos o transplante de médula ósea), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, apoplejía (tal como apoplejía isquémica focal aguda e isquemia cerebral global), insuficiencia cardiaca, choque séptico, asma y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antivirales para tratar infecciones virales tales como VIH, virus de hepatitis (B) (HBV), virus de papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV). Estos usos incluyen la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, o que padece tal enfermedad o afección, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto descrito o de una composición farmacéutica del mismo.
La invención también se refiere a usos para tratar el cáncer en combinación con una terapia seleccionada entre terapia de radiación y quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tales como taxano o un vinca alcaloide. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor de MEK de la invención y un agente anticancerígeno tal como cisplantina, 5-fluorouracil o 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidindiona (5FU), flutamina y gemcitabina.
La quimioterapia o terapia de radiación puede administrarse antes, simultáneamente, o después de la administración de un compuesto descrito de acuerdo con las necesidades del paciente.
La invención también se refiere a intermedios sintéticos y a procedimientos descritos en este documento.
Otros aspectos de la invención se proporcionan en la descripción, ejemplos y reivindicaciones que se muestran a continuación.
Descripción detallada
La invención se refiere a compuestos diarilamina, a composiciones farmacéuticas de los mismos y al uso de tales compuestos y composiciones.
De acuerdo con un aspecto de la invención, los compuestos son inhibidores de MEK. Los ensayos de inhibición de MEK incluyen el ensayo de cascada in vitro para inhibidores de la ruta de la quinasa MAP descritos en la columna 6, línea 36 a columna 7, línea 4 de la Patente de Estados Unidos Nº 5.525.625 y el ensayo de MEK in vitro en la columna 7, líneas 4-27 de la misma patente, cuya descripción completa se incorpora en este documento como referencia (véanse también los Ejemplos 9-12 mostrados a continuación).
A. Términos
A continuación se definen ciertos términos y su uso a lo largo de esta descripción.
Los grupos alquilo incluyen grupos alifáticos (es decir, estructuras de radicales hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen átomos de hidrógeno y carbono) con una valencia libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1,1-dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, un radical heterocíclico y (radical heterocíclico)oxi. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2- ó 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benciloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- ó 3-furanil)metilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.
Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono sp^{2} adyacentes). Dependiendo de la posición del doble enlace y de los sustituyentes, si los hay, la geometría del doble puede ser entgegen (E) o zusammen (Z), cis o trans. De igual forma, los grupos alquinilo tienen al menos un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente o una mezcla de los mismos; como los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser de cadena lineal o ramificada, y pueden estar sustituidos tanto como se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo como a lo largo la descripción como ejemplo. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y de las formas sustituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo), 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo y 2-metil-2-propenilo. En la fórmula (I), los alquenilos y alquinilos pueden ser por ejemplo C_{2-4} o C_{2-8}, y preferiblemente son C_{3-4} o C_{3-8}.
Las formas más generales de radicales hidrocarburo sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (por ejemplo, fluoro-, cloro- o bromo-), nitro-, alquil-, fenil-, cicloalquil- y así sucesivamente o combinaciones de sustituyentes. Por lo tanto, acuerdo con la fórmula (I), los alquilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tales como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo. arilalquiloxialquilo. (radical heterocíclico)alquilo y (radical heterocíclico)oxialquilo. De esta manera, R_{1} incluye hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo, (alquilaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril)alquinilo, etc. De igual forma, R_{A} incluye hidroxialquilo y aminoarilo y R_{B} incluye hidroxialquilo, aminoalquilo e hidroxialquil(radical heterocíclico)alquilo.
Los radicales heterocíclicos, que incluyen, pero sin limitación, heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo. isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo. imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus homólogos no aromáticos. Otros ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo y octahidrobenzofuranilo.
Los inhibidores selectivos de MEK 1 o MEK 2 son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK 1 o MEK 2, respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzima tales como MKK3, PKG, Cdk2A, fosforilasa quinasa, EGF y las quinasas del receptor de PDGF, y C-src. En general, un inhibidor selectivo de MEK 1 o MEK 2 tiene una CI_{50} para MEK 1 o MEK 2 que es de al menos una cincuentava (1/50) parte de su CI_{50} para una de las demás enzimas mencionadas anteriormente. Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene una CI_{50} que es de al menos 1/100, más preferiblemente 1/500, y aún más preferiblemente 1/1000, 1/5000 o menos de su CI_{50} o una o más de las enzimas mencionadas anteriormente.
B. Compuestos
Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos descritos mostrados en la fórmula (1) en la sección Sumario.
Las realizaciones de la invención incluyen compuestos en los que: (a) R_{1} es bromo o cloro- (b) R_{2} es fluoro; (c) R_{3} es H; (d) cada uno de R_{2} y R_{3} es H; (e) cada uno de R_{2} y R_{3} es fluoro; (f) R_{1} es bromo; (g) cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es fluoro; (h) R_{2} es nitro; (i) R_{3} es H; j) R_{4} es cloro; (k) R_{4} es metilo; (l) R_{5} es H; (m) R_{5} es CH_{3}; (n) X_{1} es O o S; (o) X_{1} es NH o NCH_{3}; (p) X_{2} es OH. SH o NH_{2}; (q) X_{2} es OH; (r) X_{2} es NHR_{E}; (s) R_{4} es H; (t) R_{4} es cloro o metilo; o combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, cuando uno de los sustituyentes en un radical heterocíclico es un grupo alquenilo o alquinilo, el doble o triple enlace, respectivamente, no es adyacente al punto de unión cuando es un heteroátomo. Por ejemplo, en tal situación, el sustituyente es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 ó 3-enilo, y menos preferiblemente prop-1-inilo o but-1-enilo.
Los ejemplos de compuestos incluyen: [5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; (4-yodo-2-metil-fenil)-[2,3,4-trifluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina; [4-bromo-2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [5-fluoro-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3,4-trifluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [4-bromo-6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-4-nitro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; y 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
Otros ejemplos incluyen: 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina-5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazo-3-ilamina; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]- [1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; o 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol;
5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]isotiazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil-isotiazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil)-isoxazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol; 1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol; y 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol.
La invención también se refiere a compuestos tales como: 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-fenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-5-bromo-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 3-metil-5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 2-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-pirazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; y 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol.
Otros ejemplos de la invención incluyen 3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; [5-fluoro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-2I>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-2I>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; (4-yodo-2-metil-fenil)-[2,3,4-trifluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-2I>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-amina; [4-bromo-2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-2l>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [5-fluoro-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-2l>4_-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona; 4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazoI-5-ona; y 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-isoxazol-5-ona.
Otros compuestos, en los que R_{1} también puede ser SO_{2}NR_{G}R_{H}, o R_{1} y R_{2} junto con el anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol o benzotioazol, incluyen los siguientes grupos:
Grupo 1
(1) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida;
(2) 4-(2-Cloro-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metil-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-bencenosulfonamida
(6) N-(2-Dimetilamino-etil)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-N-metil-bencenosulfonamida
Grupo 2
(1) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 4-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 2b
(1) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-N-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-bencenosulfonamida
(3) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-bencenosulfonamida
(6) 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-N-(3-piperidin-1-il-propil)-bencenosulfonamida
Grupo 3
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(2) 2-Fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(4) 2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(5) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
Grupo 4
(1) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 2-Fluoro-4-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1,3,4-tiadiazol-2-il)-bencenosulfonamida
Grupo 5
(1) 5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-2-mercapto-bencenosulfonamida
(3) 5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(6) 5-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
Grupo 6
(1) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 2-Fluoro-4-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-bencenosulfonamida
Grupo 7
(1) 5-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3) 5-(5-Amino-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-[5-Amino-4-(3-dimetilamino-propil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 5-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(6) 5-(5-Amino-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida.
Grupo 8
(1) 2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 2-Fluoro-4-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
Grupo 9
(1) 5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2-bromo-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(3) 5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(5) 5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(6) 5-(3-Amino-isoxazol-5-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
\newpage
Grupo 10
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
(6) 2-Bromo-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(3-mercapto-isoxazol-5-il)-bencenosulfonamida
Grupo 11
(1) 2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-hidroxi-isoxazoI-4-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-5-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 2-Bromo-4-(3-hidroxi-isoxazol-4-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 12
(1) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 4-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-cloro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 13
(1) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5) 5-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 4-(3-Amino-isoxazol-4-il)-2-cloro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 14
(1) 5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-bencenosulfonamida
(3) 5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonamida
(5) 5-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Amino-5H-pirrol-3-il)-2-cloro-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 15
(1) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-5-{5-hidroxi-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-1H-pirazol-4-il}-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 2-Fluoro-4-(5-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-5-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 16
(1) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 2-Fluoro-5-{5-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3H-1,2,3-triazol-4-il}-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 17
(1) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3-metil-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-5-(5-hidroxi-3H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 2-Fluoro-5-{5-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3H-1,2,3-triazol-4-il}-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
Grupo 18
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(6) 2,6-Difluoro-3-(4-yodo-fenilamino)-4-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
Grupo 19
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
(5) 5-[4-(2-Dimetilamino-etil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-2-fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-bencenosulfonamida
(6) 2-Fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il)-bencenosulfonamida
Grupo 20
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(2) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(4) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5) 2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(6) 2-Fluoro-5-(4-yodo-fenilamino)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
Grupo 21
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(2) 2,6-Difluoro-3-(4-yodo-fenilamino)-4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(4) 2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(5) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-N-metil-5-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)-bencenosulfonamida
Grupo 22
(1) 2-Fluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(2) 2,6-Difluoro-3-(4-yodo-fenilamino)-4-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(3) 2,3-Difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(4) 2-Fluoro-4-(4-yodo-fenilamino)-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(5) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
(6) 4-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-fluoro-5-(5-oxo-2,5-dihidro-isoxazol-3-il)-bencenosulfonamida
Grupo 23
(1) 5-[6-(4-Yodo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2) 5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-benzofuran-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3) 5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoxazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4) 5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-benzofuran-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5) 5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6) 5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Grupo 24
(1) 5-[2-Amino-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2) 5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-benzo[b]tiofen-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3) 5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4) 5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-benzo[b]tiofen-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5) 5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-1,3-dihidro-benzo[c]tiofen-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6) 5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-2\textdollarI>4_-2,1,3-benzotiadiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Grupo 25
(1) 5-[2-Amino-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2) 5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3) 5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4) 5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-1H-indol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5) 5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6) 5-[5-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-1H-indazol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
Grupo 26
(1) 5-[2-Amino-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzotiazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(2) 5-[6-(4-Yodo-fenilamino)-1H-indol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(3) 5-[7-Fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoxazol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(4) 5-[5-(4-Yodo-fenilamino)-benzoxazol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(5) 5-[6-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
(6) 5-[5-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-1H-indazol-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
C. Síntesis
Los compuestos descritos pueden sintetizarse de acuerdo con los Esquemas 1-25 o variantes análogas de los mismos. Estas estrategias sintéticas se ilustran además en los Ejemplos 1-8 mostrados más adelante. El disolvente entre los compuestos 4 y 5 del Esquema 1 es tolueno (PhMe).
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Esquema 1
5 
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Esquema 2
6 
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Esquema 3
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7 
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Esquema 4
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8 
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Esquema 5
9
Esquema 6
10 
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Esquema 7
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11 
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Esquema 8
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12 
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Esquema 9
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13 
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Esquema 10
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14 
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
18
Esquema 15
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Esquema 16
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20 
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Esquema 17
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Esquema 18
22
Esquema 19
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Esquema 20
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24 
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Esquema 21
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Esquema 22
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Síntesis Alternativa
260 
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Esquema 23
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Esquema 24
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Síntesis Alternativa
29 
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Esquema 25
30
D. Usos
Los compuestos descritos son útiles como tratamientos profilácticos y terapéuticos para las enfermedades o afecciones proporcionadas en la sección Sumario, así como para las enfermedades y afecciones moduladas por la cascada de MEK. Los ejemplos incluyen apoplejía, insuficiencia cardíaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de transplante de órganos y diversos tumores tales como de ovario, pulmón, pancreático, cerebral, prostático y colorrectal.
1. Dosificaciones
Los especialistas en la técnica podrán determinar, de acuerdo con procedimientos conocidos, la dosificación apropiada para un paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, la salud general, el tipo de dolor que requiere tratamiento y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1000 mg/kg al día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias serán de entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Pueden administrarse de acuerdo con los procedimientos descritos cápsulas u otras formulaciones disponibles en el mercado (tales como líquidos y comprimidos recubiertos de película) de 100 mg, 200 mg, 300 mg, o 400 mg.
2. Formulaciones
Las formas de unidad de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas de unidad de dosificación también pueden adaptarse para diversos procedimientos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes. Los procedimientos de administración incluyen oral, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o crema) y por inhalación (un pulverizador bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersión, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para su preparación. Los ejemplos de vehículo incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y ésteres orgánicos inyectables tales como oelato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas sólidas de dosificación incluyen (a) cargas o extensores, (b) aglutinantes,(c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardadores de la solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbantes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponantes, y (j) propulsores.
Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobuantol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como azúcar o cloruro sódico; agentes que prolongan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes que mejoran la absorción.
3. Compuestos relacionados
La invención proporciona los compuestos descritos e muy relacionados, formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos deseados, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras.
Las sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromático), sales de adición de aminoácidos, ésteres y amidas que están dentro de una relación de beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces y adecuados para el contacto con los tejidos de los pacientes sin provocar toxicidad excesiva, irritación o respuesta alérgica. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de amonio no tóxico, de amonio cuaternario y de amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19 que se incorpora en este documento como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las obtenidas de amoniaco, alquil C_{1-8}-aminas primarias y di(alquil C_{1-6})-aminas secundarias. Las aminas primarias incluyen restos de anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos más. Las amidas preferidas se obtienen de amoniaco, alquil C_{1-3}-aminas primarias y di(alquil C_{1-2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquil C_{1-7}, cicloalquil C_{5-7}, fenil y fenil-alquil (C_{1-6})-ésteres. Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos.
La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (Por ejemplo, hidroxilo, amino o carboxilo) enmascarados con un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios sintéticos y los procedimientos descritos en este documento, y las modificaciones secundarias de los mismos, también están dentro del alcance de la invención.
Grupos protectores de hidroxilo
Los grupos protectores de hidroxilo incluyen: éteres, ésteres y protección para 1,2- y 1,3-dioles. Los grupos protectores de éter incluyen: metilo, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos, éteres silílicos y la conversión de éteres silílicos en otros grupos funcionales.
Éteres metílicos sustituidos
Los éteres metílicos sustituidos incluyen: metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-etoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloro-etoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanbenzofuran-2-ilo.
Éteres etílicos sustituidos
Los éteres etílicos sustituidos incluyen: 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo. 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Éteres bencílicos sustituidos
Los éteres bencílicos sustituidos incluyen: p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri-(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.
Éteres silílicos
Los éteres silílicos incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.
Ésteres
Los grupos protectores de ésteres incluyen: ésteres, carbonatos, escisión asistida, ésteres variados y sulfonatos.
Ésteres
Los ejemplos de ésteres protectores incluyen: formiato, formiato de benzoílo, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Los carbonatos incluyen: metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, S-benciltiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilo y metilditiocarbonato.
Escisión asistida
Los ejemplos de grupos protectores de escisión asistida incluyen: 2-yodobenzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencensulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoximetil)benzoato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Ésteres variados
Además de las clases anteriores, los ésteres variados incluyen: 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, acetato de clorodifenilo, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquil-N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfintioílo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Los sulfatos protectores incluyen: sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
Protección para 1,2- Y 1,3-dioles
La protección para grupos 1,2 y 1,3-dioles incluye: acetales y cetales cíclicos, ortoésteres cíclicos y derivados de sililo.
Acetales y cetales cíclicos
Los acetales y cetales cíclicos incluyen: metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonido (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno.
Ortoésteres cíclicos
Los ortoésteres cíclicos incluyen: metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidina, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.
Protección para el grupo carboxilo Ésteres
Los grupos protectores de éster incluyen: ésteres, ésteres metílicos sustituidos, ésteres etílicos 2-sustituidos, ésteres bencílicos sustituidos, ésteres silílicos, ésteres activados, derivados variados y ésteres de estannilo.
Ésteres metílicos sustituidos
Los ésteres metílicos sustituidos incluyen: 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoílo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Ésteres etílicos 2-sustituidos
Los ésteres etílicos 2-sustituidos incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, 1-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)-fenilo y bencilo.
Ésteres bencílicos sustituidos
Los ésteres bencílicos sustituidos incluyen: trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzo-suberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo y 4-P-bencilo
Ésteres silílico
Los ésteres silílicos incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.
Derivados variados
Los derivados variados incluyen: oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto (III).
Ésteres de estannilo
Los ejemplos de ésteres de estannilo incluyen: trimetilestannilo y tri-n-butilestannilo.
Amidas e hidrazidas
Las amidas incluyen: N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroamidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencensulfonamidas. Las hidrazidas incluyen: N-fenilo, N,N'-diisopropilo y otras dialquilhidrazidas.
Protección para el grupo amino Carbamatos
Los carbamatos incluyen: carbamatos, etilo sustituido, escisión asistida, escisión fotolítica, derivados de tipo urea y carbamatos variados.
Carbamatos
Los carbamatos incluyen: metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.
Etilo sustituido
Los grupos protectores de etilo sustituido incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-biciclohexilcarboxamido)-etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, conamilo, 4-nitrocinamilo, quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbenzilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Escisión asistida
La protección mediante escisión asistida incluye: 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]-metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-benzisoxazolilmetilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Escisión protolítica
Los procedimientos de escisión protolítica usan grupos tales como: m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Derivados de tipo urea
Los ejemplos de derivados de tipo urea incluyen: derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos variados
Además de los anteriores, los carbamatos variados incluyen: t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetil-propinilo, di-(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropil-metilo, 1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(fenilazofenil)-etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo. 4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.
Amidas Amidas
Las amidas incluyen: N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridil-carboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo y N-p-fenilbenzoílo.
Escisión asistida
Los grupos de escisión asistida incluyen: N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxfenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoílo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoíloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de imida cíclicos
Los derivados de imida cíclicos incluyen: N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoílo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.
Grupos protectores para -NH especiales
Los grupos protectores para -NH incluyen: N-alquilo y N-arilaminas, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomos (tales como N-metal, N-N, N-P. N-Si y N-S), N-sulfenilo y N-sulfonilo.
N-Alquil y N-arilaminas
Las N-alquil y N-arilaminas incluyen: N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.
Derivados de imina
Los derivados de imina incluyen: N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno,N-(N',N'-dimetilaminometileno), N,N'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno y N-ciclohexilideno.
Derivados de enamina
Un ejemplo de un derivado de enamina es N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).
Derivados de N-heteroátomos
Los derivados de N-metal incluyen: derivados de N-borano, derivados de ácido N-difenilbórico, N-[fenil(pentacarbonilcromio- o-tungsten)]carbenilo y quelato de N-cobre o N-cinc. Los ejemplos de derivados de N-N incluyen: N-nitro, N-nitroso y N-óxido. Los ejemplos de derivados de N-P incluyen: N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquilfosforilo, N-dibencilfosforilo y N-difenilfosforilo.
Los ejemplos de derivados de N-sulfenilo incluyen: N-bencenosulfenilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo, N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo y N-3-nitropiridinsulfenilo. Los derivados de N-sulfonilo incluyen: N-p-toluenosulfonilo, N-bencensulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencensulfonilo, N-2,4,6-trimetoxibencensulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxibencensulfonilo. N-pentametilbencensulfonilo. N-2,3,5,5-tetrametil-4-metoxibencensulfonilo, N-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetilbencensulfonilo, N-2,6-dimetoxi-4-metilbencensulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N-metansulfonilo, N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo, N-9-antracenosulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)-bencenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo y N-fenacilsulfonilo.
Los compuestos descritos que se enmascaran o protegen pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o transformados de otra forma in vivo, produciendo un compuesto descrito, por ejemplo, metabolismo durante la transición. Esta transformación puede ser una hidrólisis u oxidación que resulta del contacto con un fluido corporal tal como la sangre, o la acción de ácidos o de enzimas hepáticas, gastrointestinales u otras.
Las características de la invención se describen además en los ejemplos mostrados a continuación.
E. Ejemplos Ejemplo 1
[4-Cloro-2-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina (18) (Esquema 2, R_{1} = Cl, R_{2} = R_{3} = H, R_{4} = CH_{3})
a) Una mezcla del ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico 16 (14,8 g, 0,0793 mol) y SOCl_{2} (28,31 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) se calentó a reflujo durante 2 horas y el exceso de SOCl_{2} se retiró, dejando un residuo blanco. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió a una solución de 2-amino-2-metil-1-propanol (13,98 g, 14,97 ml, 0,1584 mol) en CH_{2}Cl_{2} enfriado con un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y después de agitar temperatura ambiente durante 3 horas, precipitó un sólido blanco. El precipitado se separó por filtración y se desechó. El filtrado se concentró, dejando un aceite incoloro pegajoso. Al aceite se le añadió gota a gota SOCl_{2} (17,4 ml). Tuvo lugar una reacción exotérmica, dando como resultado una solución de flujo libre. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en Et_{2}O (200 ml). Se separó un aceite. La fase de Et_{2}O se retiró por decantación y se desechó. El residuo oleoso se disolvió en una cantidad mínima de agua, se basificó con NaOH acuoso al 20% y se extrajo con Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró, dando 17 en forma de un aceite castaño. Rendimiento 14,63 g (77%).
b) Se añadió LDA (5 ml de una solución 2,0 M en THF) a una solución de 4-yodo-2-metilanilina (2,33 g, 0,010 mol) en THF (15 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a-78ºC durante 30 minutos. A esto se le añadió una solución de 17 (1,199 g, 0,005 mol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas según se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando el compuesto 18 bruto en forma de un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2} dio 1,7 g (77%) del compuesto 18 puro en forma de un aceite pardo. Se disolvieron cuatrocientos nueve miligramos del aceite en Et_{2}O y se trataron con Et_{2}O-HCl, dando la sal HCl en forma de un precipitado sólido amarillo claro. Rendimiento 356,4 mg (81%); p.f. 324-330ºC; Anal. Calc./encontrado para C_{18}H_{18}N_{2}OCII\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O: C. 44,47/44,32; H, 4,15/3,94; N. 5,76/5,66.
Ejemplo 2 [2,3-Difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina
31
Se suspendieron [2,3-difluoro-6-ciano-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina (1,11 g, 3 mmol), azida sódica (0,255 g, 3,9 mmol) y clorhidrato de trietilamina (0,537 g, 3,9 mmol) en 10 ml de tolueno y se agitaron a 100ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol (10/1), dando el producto en forma de un sólido de tipo espumoso. Rendimiento: -50%
p.f.: 83,4-88,7ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta/ppm 7,69 (1H, m, Fenil-H); 7,42 (1H, s, Fenil-H); 7,27 (1H, m, Fenil-H); 6,91 (1H, dd, J = 16,2 Hz, 8,3 Hz, Fenil-H); 6,40 (1H, dd, Fenil-H); 2,28 (3H, s, CH_{3})
Ejemplo 3 [6-(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina
32
Una solución de ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (1,17 g, 3 mmol), cloruro de oxalilo (0,457 g, 3,6 mmol) en 30 ml de diclorometano se trató con 2 gotas de dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en 25 ml de diclorometano, después la solución se añadió gota a gota a una solución de 2 amino-2-metil-1-propanol (0,623 g, 7 mmol) en 25 ml de diclorometano a 0ºC y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso al 5%, HCl 1 N y salmuera y se secó con sulfato sódico. La concentración dio el producto bruto; después se resuspendió en 25 ml de cloroformo y después se añadió cloruro de tionilo a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después se concentró y el residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano, se añadió HCl 1 N para ajustar el valor del pH a 11, se separó y se extrajo con cloroformo y se secó con sulfato sódico. Se concentró y después se procesó en una columna con hexanos/diclorometano (20/1), dando el compuesto en forma de un cristal blanco. Rendimiento: 65%
p.f.: 103,7-104,4ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz):/ppm 10,2 (1H, s, NH), 7,48-7,58 (1H, m, Fenil-H); 7,48 (1H, s, Fenil-H); 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz, Fenil-H), 6,66-6,72 (1H, m, Fenil-H); 6,58 (1H, t, J = 8,0 Hz, Fenil-H); 4,01 (2H, s, -CH_{2}-); 2,31 (3H, s, Fenil-CH_{3}); 1,32 (6H, s, -C(CH_{3})_{2}-)
Ejemplo 4 Éster metílico del ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico
33
Se disolvió ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (5 g) en 100 ml de metanol, se añadieron 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado y se calentó a reflujo durante 4 días. Se procesó en una columna con hexanos/diclorometano, dando el producto en forma de un sólido blanquecino, rendimiento: 50%.
p.f.: 90,1-90,4ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz): /ppm 8,92 (1H, s, NH). 7,75-7,78 (1H, m, Fenil-H); 7,49 (1H, s, Fenil-H); 7,38 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, Fenil-H), 6,66-6,73 (1H, m, Fenil-H); 6,56-6,50 (1H, m, Fenil-H); 3,88 (3H, s, -OCH_{3}); 2,30 (3H, s, Fenil-CH_{3})
Ejemplo 5 5-[3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1.2.4]triazol-3-ilamina
34
Se añadió nitrato de aminoguanidina (1,65 g, 12 mmol) a una solución de metóxido sódico (0,648 g, 12 mmol) en metanol (12 ml) a 0ºC, después se añadió éster metílico del ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico en forma de una solución en metanol y se calentó a reflujo durante 20 horas, se concentró y se procesó en una columna con hexanos/acetato de etilo, dando el producto en forma de un cristal blanco. Rendimiento: 60%
p.f.: 191,7-192,0ºC
^{1}H RMN (DMSO, 400 Hz): /ppm 9,45 (1H, s, -NH-); 7,79 (1 H, t, J = 7,3 Hz, Fenil-H); 7,51 (1H, s, Fenil-H); 7,35 (1H, d, J = 10,1 Hz, Fenil-H); 7,05-7,11 (1H, m, Fenil-H); 6,44-6,48 (1H, m, Fenil-H); 6,32 (2H, s, -NH_{2}), 2,32 (3H, s, CH_{3})
Ejemplo 6 5-[3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina
35
A una solución de hidrazida del ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (0,806 g, 2 mmol) en 5 ml de dioxano se le añadió bromuro de cianógeno (0,212 g, 2 mmol) seguido de una solución de bicarbonato sódico (0,17 g, 2 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se procesó en una columna con hexanos/acetato de etilo (3/1), dando el producto que se recristalizó en acetato de etilo/hexanos, proporcionando un cristal amarillo pálido. Rendimiento: 58%
p.f.: 183,7-184,0ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 Hz): /ppm 8,87 (1H, s, -NH-); 7,52 (1H, s, Fenil-H); 7,45-7,49 (1H, m, Fenil-H); 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz, Fenil-H); 6,77-6,83 (1H, m, Fenil-H); 6,60-6,63 (1H, m, Fenil-H); 5,02(2H, s, -NH_{2}), 2,36 (3H, s, CH_{3}).
Ejemplo 7 2-[3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoil]hidrazincarbotioamida
36
Una solución de ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (3,9 g. 0,01 mol) y cloruro de oxalilo (1,90 g. 0,015 mol) en 40 ml de diclorometano se trató con 2 gotas de dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la concentración. El residuo se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadió a una solución de tiosemicarbazida (2,0 g, 0,022 mol) en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró y se procesó en cromatografía en columna con hexanos/acetato de etilo (1/1), dando el producto en forma de un sólido amarillo. 2,91 g. Rendimiento: 63%
p.f.: 159,5-160,0ºC
^{1}H RMN (DMSO, 400 Hz): /ppm 10,58 (1H, s, -NH-); 9,28 (1H, s, -NH-); 8,83 (1H, s -NH-)- 7,95 (1H, s. Fenil-H); 7,12-7,75 (2H, m, NH_{2}); 7,51 (1H, s, Fenil-H); 7,37 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz, Fenil-H); 7,16(1H, dd, J = 17 Hz, 9,0 Hz, Fenil-H); 6,40-6,50 (1H, m, Fenil-H); 5,02 (2H, s, -NH_{2}), 2,00 (3H, s, CH_{3})
Ejemplo 8 5-[3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1.2.4]triazol-3-tiol
37
Se disolvió 2-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoil]hidrazincarbotioamida (1,386 g, 3 mmol) en 15 ml de metanol anhidro y se añadieron en una porción 2,5 ml de metóxido sódico (al 25% en peso en metanol) a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 17 horas antes de la concentración. Se procesó en una columna con hexanos/acetato de etilo, dando el producto en forma de un cristal de agujas blanco. Rendimiento: 40%
p.f.: 196,5 (desc.)
^{1}H RMN (DMSO, 400 Hz): /ppm 13,87 (1H, s, -NH-); 13,80 (1H, s, -NH-); 8,16 (1H, s, -NH-); 7,61-7,65 (1H, m, Fenil-H); 7,48 (1H, s, Fenil-H); 7,32 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz, Fenil-H); 7,24 (1H, dd, J = 16,4 Hz, 9,5 Hz, Fenil-H); 6,42-6,46 (1H, m, Fenil-H); 5,02 (2H, s, -NH_{2}), 2,20 (3H, s, CH_{3}).
Ejemplo 9 (2,3-Difluoro-6-[1.3.4]oxadiazol-2-il-fenil)-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina
38
Se suspendió hidrazida del ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (146 mg, 0,36 mmol) en 7 ml de EtOH absoluto y se añadieron 2 ml de HC(OEt)_{3} junto con aproximadamente 3 mg de pTsOH. La reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se concentró en un rotavapor. La reacción se purificó (SiO_{2}, 4:1 de Hexano/EtOAc), proporcionando 117 mg (79%) de (2,3-difluoro-6-[1.3.4]oxadiazol-2-il-fenil)-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina en forma de un polvo amarillo.
P.f. = 144,4-145,5ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 6,83 (m, 1H). 6,14 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3 H).
Ejemplo 10 5-[3,4-Difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1.3.4]oxadiazol-2-tiol
39
Se suspendió hidrazida del ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (170 mg, 0,42 mmol) en 7 ml de EtOH absoluto y se enfrió a 0ºC. Se añadió disulfuro de carbono (74 mg, 0,97 mmol) seguido de 24 mg (0,42 mmol) de KOH en polvo. La reacción se agitó durante 1 h a 0ºC, durante 1 h a ta y calentó a reflujo durante 3 h, proporcionando una reacción homogénea. La reacción se enfrió a ta, momento en el que se formó un precipitado. Se añadió agua y la reacción se diluyó con 5 ml de EtOAc. Se añadió HCl 1 N para acidificar la fase acuosa (pH = 2). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, obteniendo 96 mg (51%) de 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol en forma de un polvo amarillo.
P.f. = 231,8-232,8ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (m complejo, 2H), 6,44 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 11 Ensayo de cascada para inhibidores de la ruta de MAP quinasa
La incorporación de ^{32}P en la proteína básica de mielina (MBP) se ensaya en presencia de una proteína de fusión de glutatión S-transferasa que contiene p44MAP quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión de glutatión S-transferasa que contiene p45MEK (GST-MEK). La solución del ensayo contiene HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 1 mM, EGTA 1 mM, [\gamma-^{32}P] ATP 50 \muM, 10 \mug de GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40\mug de MBP en un volumen final de 100 \mul. Las reacciones se interrumpieron después de 20 minutos mediante la adición de ácido tricloroacético y se filtraron a través de una maya de filtro GF/C. El ^{32}P retenido en la maya de filtro se determina usando una placa 120S Betaplate. Los compuestos se evalúan a 10 \muM con respecto a la capacidad para inhibir la incorporación de ^{32}P.
Para determinar si los compuestos inhiben GST-MEK o GST MAPK, se emplean dos protocolos adicionales. En el primer protocolo, los compuestos se añaden a tubos que contienen GST-MEK, seguido de la adición de GST-MAPK, MBP y [\gamma-^{32}P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos se añaden a los tubos que contienen tanto GST-MEK como GST-MAPK, seguido de MBP y [\gamma-^{32}P]ATP.
Los compuestos que muestran actividad en ambos protocolos se evalúan como inhibidores de MAPK, mientras que los compuestos que muestran actividad en sólo el primer protocolo se evalúan como inhibidores de MEK.
Ejemplo 12 Ensayo de MAP quinasa in vitro
La actividad inhibidora puede confirmarse en ensayos directos. Para MAP quinasa, se incuba 1 \mug de GST-MAPK con 40 \mug de MBP durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul que contiene Tris 50 Mm (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM y [\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La reacción se interrumpe por la adición de muestra SDS de Laemmli y MBP fosforilado se resuelve por electroforesis en un gel de poliacrilamina al 10%. La radiactividad incorporada en MBP de determina por auto-radiografía y el recuento por escintilacion de las bandas eliminadas.
Ejemplo 13 Ensayo de MEK in vitro
Para la evaluación directa de la actividad de MEK, se incuban 10 \mug de GTS-MEK_{1}con 5 \mug de una proteína de fusión de glutatión S-transferasa que contiene p44MAP quinasa con una lisina para la mutación de alanina en la posición 71 (GTS-MAPK-KA). Esta mutación elimina la actividad de quinasa de MAPK, de forma que sólo se atribuye la actividad de quinasa a los restos de MEK añadidos. Las incubaciones son de 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \mul que contiene Tris 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 \muM, EGTA 2 \muM, y [\gamma-^{32}P]ATP 10 \muM. La reacción se interrumpe por la adición de tampón de muestra SDS de Laemmli. GST-MAPK-KA fosforilado se resuelve por electroforesis en un gel de poliacrilamida al 10%. La radiactividad incorporada en GST-MAPK-KA se determina por auto radiografía, y posterior recuento por escintilacion de las bandas eliminadas. Además, se usa una MEK activada de forma artificial que contiene mutaciones de serina a glutamato en las posiciones 218 y 222 (GTS-MEK-2E). Cuando estos dos sitios se fosforilan, la actividad de MEK aumenta. La fosforilación de estos sitios puede imitarse mediante la mutación de los restos de serina a glutamato. Para este ensayo, se incuban 5 \mug de GST-MEK-2E con 5 \mug de GST-MAPK-KA durante 15 minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción que se ha descrito anteriormente. Las reacciones se finalizan y se analizan como anteriormente.
Ejemplo 14 Ensayo de MAP quinasa en células enteras
Para determinar si los compuestos bloquean la activación de MAP quinasa en células enteras, se usa el siguiente protocolo. Las células se cultivan en placas de múltiples pocillos y se cultivan hasta la confluencia. A las células se les priva de suero durante una noche. Las células se exponen a concentraciones deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30minutos, seguido de la adición de un factor de crecimiento, por ejemplo, PDGF (100 ng/ml). Después de un tratamiento de 5 minutos con el factor de crecimiento, las células se lavan con PBS, y se lisan en un tampón compuesto por NaCl 70 mM, HEPES 10 mM (pH 7,4), fosfato de glicerol 50 mM y Triton X-100 al 1%. Los lisados se aclaran por centrifugación a 13.000 x g durante 10 minutos. Se incuban cinco microgramos de los sobrenadantes resultantes con 10 \mug de la proteína 2 asociada a microtúbulo (Map2) durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 25 \mul que contiene Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EGTA 2 mM y [\gamma-^{32}P]ATP 30 \muM. Las reacciones se finalizan por la adicción de tampón de muestra de Laemmli. Map2 fosofrilado se resuelve en geles de acrilamida al 7,5% y la radiactividad incorporada se determina por recuento por escintilación de bandas eliminadas.
Ejemplo 15 Crecimiento de la monocapa
Las células se cultivan en placas de múltiples pocillos hasta de 10 a 20.000 células/ml. Cuarenta y ocho horas después de la siembra, los compuestos de ensayo se añaden al medio de crecimiento celular y la incubación se continúa durante dos días más. Después, las células se retiran de los pocillos por incubación con tripsina y se enumeran con un contador Coulter.
Ejemplo 16 Crecimiento en agar blando
Las células se siembran en placas de 35 mm hasta de 5 a 10.000 células/palca usando un medio de crecimiento que contiene agar al 0,3%. Después de enfriar hasta solidificar el agar, las células se transfieren a un incubador a 37ºC. Después de un crecimiento de 7 a 10 días, las colonias visibles se enumeran manualmente con la ayuda de un microscopio de disección.
Ejemplo 17 Artritis inducida por colágeno en ratones
La artritis inducida por colágenos de tipo II (CIA) en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un número de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común con la artritis reumatoide. La enfermedad esta inducida por la inmunización de ratones DBA/1 con 100 \mug de colágeno de tipo II, que es un componente muy importante del cartílago de la articulación, suministrado por vía intradérmica en adyuvante completo de Freund. La susceptibilidad de la enfermedad se regula por el locus del gen del MHC de clase II, que es análogo a la asociación de la artritis reumatoide con HLA-DR4.
En la mayoría de los ratones inmunizados se desarrolla una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada por un aumento del ancho de la pata de hasta el 100%. Se administra un compuesto de ensayo a ratones en un intervalo de cantidades, tales como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día. La duración del ensayo puede ser de varias semanas hasta unos meses, tal como 40, 60 u 80 días. Se usa un índice de puntuación clínica para evaluar la progresión de la enfermedad de eritema y edema (fase 1), distorsión de la articulación (fase 2), a anquilosis de la articulación (fase 3). La enfermedad es variable en sentido de que puede afectar a una o a todas las patas de un animal, dando lugar a una posible puntuación total de 12 para cada ratón. La histopatología de una articulación artrítica revela sinovitis, formación de pannus y erosiones del cartílago y del hueso. Todas las cepas de ratón que son susceptibles a CIA presentan una alta respuesta de anticuerpos al colágeno de tipo II, y existe una respuesta celular marcada a CII.
Ejemplo 18 Artritis monoarticular inducida por SCW
La artritis se induce como describe por Schwab, y col., Infection and Immunity, 59:4436-4442 (1991), con modificadores menores. Los ratas reciben 6 \mug de SCW sonicado [en 10 \mul de PBS de Dulbecco (DPBS)] mediante una inyección intraarticular en la articulación tibiotalar derecha el día 0. El día 21, el DTH se inicia con 100 \mug de SCW (250 \mul) administrado i.v. Para los estudios del compuesto oral, los compuestos se suspenden en vehiculo (hidroxipropil-meticelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,2%), se sonican y se administran dos veces al día (un volumen de 10 ml/kg) comenzando una hora antes de la reactivación con SCW. Los compuestos se administran en cantidades entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal/día, tal como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las mediciones del edema se obtienen determinando los volúmenes de medición inicial de la pata trasera sensibilizada antes de la reactivación el día 21, y comparándolos con los volúmenes en períodos de tiempo posteriores tales como el día 22, 23, 24 y 25. El volumen de la pata se determina por pletismografía con mercurio.
Ejemplo 19 Modelo de transplante de oreja-corazón de un ratón
Fey, T.A. y Col describen procedimientos para trasplantar injertos cardíacos neonatales de un fragmento de corazón en el pabellón de la oreja de ratones y ratas ( J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Los compuestos se disuelven en soluciones que contienen combinaciones de etanol absoluto, hidroxipropil meticelulosa al 0,2% en agua, propilenglicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehiculo de suspensión. A los ratones se les administra una dosis por vía oral o intravenosa una, dos o tres veces diarias desde el día del trasplante (día 0) hasta el día 13 o hasta que los injertos han sido rechazados. A las ratas se les administra una dosis una, dos o tres veces diariamente desde el día 0 hasta el día 13. Cada animal está anestesiado y se le realiza una incisión en la base de la oreja del receptor cortando sólo la epidermis dorsal y la dermis. La incisión se abre y se extiende hacia abajo hasta el cartílago paralelo a la cabeza, se ensancha lo suficiente como para acomodar el túnel apropiado para una rata o herramienta de inserción para un ratón. Un ratón neonatal o cría de rata de menos de 6 horas de edad se anestesia y se disloca cervicalmente. El corazón se retira del pecho, se aclara con solución salina, se bisecciona longitudinalmente con un escalpelo y se aclara con solución salina. El fragmento del corazón del donador se coloca en un túnel realizado con la herramienta de inserción y se saca aire o fluido residual de forma suave desde el túnel con una presión ligera. No se requiere sutura, unión adhesiva, vendaje o tratamiento con antibióticos.
Los implantes se examinan a un aumento de 10-20 veces con un microscopio de disección estereoscópica sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no están visiblemente lesionados pueden anestesiarse y evaluarse con respecto a la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de aguja subdérmicos de platino Grass E-2. Los implantes pueden examinarse1-4 veces al día durante 10, 20, 30 o mas días. La capacidad de un compuesto de ensayo para mejorar los síntomas del de rechazo de trasplante puede compararse con un compuesto de control tal como ciclosporina, tacrolimus o lefluonomida administrada por vía oral.
Ejemplo 20 Eosinofilia inducida por ovalbúmina murina
Se obtienen ratones C57BL/6 hembra del laboratorio Jackson (Bar Harbor, ME). A todos los animales se les da comida y agua ad libitum. Los ratones se sensibilizan con una única inyección i.p. de OVA (grade V, Sigma Chemical Company St. Louis, MO) adsorbida sobre alumbre, (10 \mug de OVA + 9 mg de alumbre en 200 \mul de solución salina) o control de vehículo (9 mg de alumbre en 200 \mul de solución salina) en el día 0. El día 14, los ratones son expuestos con 12 minutos de inhalación en un aerosol compuesto por OVA al 1,5% (peso/volumen) en solución salina producida por un nebulizador (generador de partículas pequeñas, modelo, SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA). A grupos de ocho ratones se les administra una dosis con vehículo oral (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%/TWEEN-80 al 0,25%) o un compuesto de ensayo a 10, 30 ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 \mul por ratón p.o. La dosificación se realiza una vez al día empezando el día 7 o el día 13, y prolongando hasta el día 16.
Para la determinación de eosinofilia pulmonar, tres días después de la primera exposición al aerosol de OVA (día 17), los ratones son anestesiados con una inyección i.p. de anestesia (quetamina/acepromazina/xilazina) y la traquea se deja al descubierto y se canula. Los pulmones y las vías respiratorias superiores se lavan dos veces con 0,5 ml de PBS frío. Se enumera una porción (200 \mul) del fluido de lavado broncoalveolar (BAL) usando un contador Colter modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialech, FL). Después, el fluido BAL restante se centrifuga a 300 x g durante 5 minutos, y las células se resuspenden en 1 ml de HBSS (Gibco BRL) que contiene suero de ternero fetal al 0,5% (HyClone) y HEPES 10 mM (Gibco BRL). La suspensión celular se centrifuga en un cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y se tiñe mediante Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) para diferenciar los leucocitos de BAL en subconjuntos de neutrófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos. El número de eosinófilos en el fluido BAL se determina multiplicando el porcentaje de eosinófilos por el recuento total de células.
A partir de la descripción y ejemplos anteriores, y de las reivindicaciones que se muestran a continuación, las características esenciales de la invención son fácilmente evidentes. Los ejemplos incluyen un compuesto descrito modificado por la adición o retirada de un grupo protector, o un éster, sal farmacéutica, hidrato, ácido o amida de un compuesto descrito.

Claims (45)

1. Un compuesto de fórmula (I):
40
W es una de las siguientes fórmulas (i)-(xvi):
41 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
43
X es NH;
X_{1} es O S o NR_{F};
X_{2} es OH, SH o NHR_{E};
cada uno de R_{E} y R_{F} es H o alquilo C_{1-4};
cada uno de R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl; R_{1} también puede ser SO_{2}NR_{G}R_{H}, o R_{1} y R_{2} junto con el anillo de benceno al que están unidos constituyen un indol, isoindol, benzofurano. benzotiofeno, indazol, bencimidazol o benzotiazol;
R_{3} es H o F;
cada uno de R_{G}, R_{H} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, Cl y CH_{3};
R_{5} es H o alquilo C_{3-4}; y
donde cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}; y
donde cada radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, donde cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}.
o una sal o éster C_{1-8} farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es bromo o cloro.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es fluoro.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} es H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que cada uno de R_{2} y R_{3} es H.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{2} y R_{3} es fluoro.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{1} es bromo.
8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{1} es fluoro.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es nitro.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R_{3} es H.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{4} es cloro.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{4} es metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{5} es H.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{5} es CH_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X_{1} es O o S.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X_{1} es NH o NCH_{3}.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X_{2} es OH, SH o NH_{2}.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X_{2} es NHCH_{3} u OH.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura: [5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; (4-yodo-2-metil-fenil)-[2.3.4-trifluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina; [4-bromo-2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [5-fluoro-4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina;[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3,4-trifluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [4-bromo-6-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-5-fluoro-4-nitro-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol; o 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ol.
20. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura: 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina-5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazo-3-ilamina; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H- [1,2,4]triazol-3-tiol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol; o 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-[1,2,4]triazol-3-tiol.
21. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura: 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]isotiazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil-isotiazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil)-isoxazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isotiazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-isoxazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol; 1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-pirazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol; o 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-pirazol-3-ol.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura: 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H- [1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-fenil)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-5-bromo-3,4-difluoro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[2-(2-amino-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-5-nitro-fenil]-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 3-metil-5-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 5-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 2-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-pirazol-3-ol; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2-metil-2H-pirazol-3-ol; 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-metil-4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4-metil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; 1-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol; o 1-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ol.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura: 3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; 3-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-2H-isoxazol-5-ona; [5-fluoro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; (4-yodo-2-metil-fenil)-[2,3,4-trifluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-amina; [4-bromo-2,3-difluoro-6-(2-oxo-2,3-dihidro[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; [5-fluoro-4-nitro-2-(2-oxo-2,3-dihidro-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-fenil]-(4-yodo-2-metil-fenil)-amina; 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona; 4-[3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona; 4-[3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazol-5-ona; 4-[5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-fenil]-4H-isoxazoI-5-ona; o 4-[4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-4H-isoxazol-5-ona.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad proliferativa.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que dicha enfermedad proliferativa se selecciona entre psoriasis, reestenosis, enfermedad autoinmune y arteriosclerosis.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho cáncer está relacionado con MEK.
29. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho cáncer es cáncer de cerebro, mama, pulmón, ovario, pancreático, de la próstata, renal o colorrectal.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, o mejorar las secuelas de una apoplejía.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar, o mejorar las secuelas de insuficiencia cardíaca.
32. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o reducir los síntomas del rechazo de xenoinjerto, después de un transplante de órgano, transplante de un miembro, transplante de piel, transplante de célula(s) o transplante de médula ósea.
33. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la osteoartritis.
34. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la artritis reumatoide.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la fibrosis quística.
36. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar hepatomegalia.
37. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cardiomegalia.
38. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de Alzheimer.
39. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una complicación de diabetes.
40. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar choque séptico.
41. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una infección viral.
42. El uso de la reivindicación 41, en el que dicha infección es una infección de VIH.
43. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer en combinación con una terapia seleccionada entre terapia de radiación y quimioterapia.
44. El uso de la reivindicación 43, en el que dicha quimioterapia comprende un inhibidor mitótico.
45. El uso de la reivindicación 44, en el que dicho inhibidor mitótico se selecciona entre paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina.
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