ES2253388T3 - Procedimiento para preparar esteres del acido aril-iminometil-carbamico. - Google Patents
Procedimiento para preparar esteres del acido aril-iminometil-carbamico.Info
- Publication number
- ES2253388T3 ES2253388T3 ES01942357T ES01942357T ES2253388T3 ES 2253388 T3 ES2253388 T3 ES 2253388T3 ES 01942357 T ES01942357 T ES 01942357T ES 01942357 T ES01942357 T ES 01942357T ES 2253388 T3 ES2253388 T3 ES 2253388T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, t-butyloxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical group ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical class [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- ISKVCJUJRJGKLK-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(hydroxymethyl)phenyl]methoxy]benzonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 ISKVCJUJRJGKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZKSUIJUHZJOKF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 AZKSUIJUHZJOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZFKGVAEUDEWCP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(chloromethyl)phenyl]methoxy]benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 AZFKGVAEUDEWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical class O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXENOZREADMSBW-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[4-[2-[4-(oxan-2-yloxy)phenyl]propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(OC2OCCCC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=1)=CC=CC=1COC1=CC=C(C#N)C=C1 SXENOZREADMSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDGFDFDUGHYYIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyanophenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 VDGFDFDUGHYYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical class [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSAULGCWQYCBK-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[4-[2-[4-(oxan-2-yl)phenyl]propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C2OCCCC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=1)=CC=CC=1COC1=CC=C(C#N)C=C1 NTSAULGCWQYCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WJLUBOLDZCQZEV-UHFFFAOYSA-M hexadecyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical class [OH-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WJLUBOLDZCQZEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940031827 phenolate sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N tributyl(methyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC HJHUXWBTVVFLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFDLEXFOHUASB-UHFFFAOYSA-N trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C GLFDLEXFOHUASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I) en la cual R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y ¿C(Me2)fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con hidroxi; R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo y bencilo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II) en la cual R1¿ significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y ¿C(Me2)fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con un grupo ¿O-PG, estando seleccionado el grupo ¿O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-O-COX¿ (III) en la cual R2 tiene el significado antes indicado, y X¿ significa cloro, bromo u ¿O-R2, tras tratamiento con un ácido de fórmula HY se aísla un compuesto de fórmula (IV) y/o su forma tautómera en la cual los radicales R1 y R2 tienen los significados antes indicados, e Y significa un radical ácido cualquiera, y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula (I).
Description
Procedimiento para preparar ésteres del ácido
aril-iminometil-carbámico.
La invención se refiere a un procedimiento
aplicable a escala industrial para preparar compuestos de Fórmula
(I)
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} pueden tener los significados que se indican en la memoria
descriptiva y en las
reivindicaciones.
A partir de la solicitud internacional de patente
WO 96/02497 son conocidos benzamidinas y ésteres de ácidos
aril-iminometilcarbámicos que presentan un elevada
eficacia como medicamentos con acción antagonista de LTB_{4}.
Entre ellos tienen especial importancia los compuestos de Fórmula
(I).
Es misión de la presente invención poner a
disposición un procedimiento que permita la síntesis a escala
industrial de compuestos de Fórmula (I), con elevado rendimiento y
alta calidad de los productos finales.
Para cumplir la misión antes indicada, se propone
de acuerdo con la invención un procedimiento para preparar
compuestos de Fórmula (I)
en la
cual
- R^{1}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con hidroxi;
- R^{2}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo y bencilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de Fórmula
(II)
en la
cual
- R^{1'}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con un grupo -O-PG,
- \quad
- estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi,
primeramente con un
hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un
disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un
compuesto de Fórmula
(III)
(III)R^{2}-O-COX'
en la
cual
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado, y
- X'
- significa cloro, bromo u -O-R^{2},
tras tratamiento con un ácido de
fórmula HY se aísla un compuesto de fórmula
(IV)
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} tienen los significados antes indicados, e Y significa un
radical ácido
cualquiera,
y a partir de éste se libera el compuesto de
Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmulas (I) y (IV) abarcan
también los correspondientes tautómeros de Fórmulas
(I-T) y
(IV-T):
(IV-T):
La expresión
"hexa-alquildisilazano de metal alcalino", tal
como se ha utilizado antes y se utilizará después en la descripción
del reactivo que se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula
(II), designa por regla general un compuesto de Fórmula (VIII),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
Met significa un metal alcalino, preferentemente
litio, sodio o potasio, en especial litio, y
R^{3} significa, independientemente, un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo o
etilo, en especial metilo.
Son muy especialmente preferidos
hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio y
hexametildisilazano de potasio, en especial hexametildisilazano de
litio.
La expresión "reacción subsiguiente" con un
compuesto de Fórmula (III) abarca tanto modos de proceder en los
cuales el producto de reacción del compuesto de Fórmula (II) con el
hexa-alquildisilazano de metal alcalino, sin ninguna
reacción intermedia, es hecho reaccionar directamente con el
compuesto de Fórmula (III), como también modos de proceder en los
cuales a partir del producto formado se libera de manera intermedia
la base de amidina libre. Preferentemente se hace reaccionar con el
compuesto de Fórmula (III) directamente el producto de reacción del
compuesto de Fórmula (II) con el
hexa-alquildisilazano de metal alcalino, en especial
en una "síntesis en un solo recipiente".
Se prefiere un procedimiento para preparar
compuestos de Fórmula (I) en la cual
- R^{1}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una o dos veces, preferentemente una vez, con hidroxi;
- R^{2}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por etilo, propilo y bencilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de Fórmula (II), en la
cual
- R^{1'}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una o dos veces, preferentemente una vez, con un grupo -O-PG,
- \quad
- estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, preferentemente 2-tetrahidropiraniloxi,
primeramente con un
hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un
disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un
compuesto de Fórmula
(III)
(III)R^{2}-O-COX'
en la
cual
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado, y
- X'
- significa cloro, bromo u -O-R^{2},
\newpage
tras tratamiento con ácido
clorhídrico acuoso se aísla un compuesto de Fórmula
(IVA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} tienen los significados antes indicados, y a partir de éste
se libera el compuesto de Fórmula
(I).
Es especialmente preferido un procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula (I) en la cual
- R^{1}
- significa -C(Me_{2})fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con hidroxi, y
- R^{2}
- significa etilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de Fórmula general (II), en la
cual
- R^{1'}
- significa -C(Me_{2})fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con un grupo -O-PG, estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, preferentemente 2-tetrahidropiraniloxi,
primeramente con un
hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un
disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un
compuesto de Fórmula
(III)
(III)R^{2}-O-COX'
en la
cual
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado, y
- X'
- significa cloro, bromo u -O-R^{2}, preferentemente cloro,
tras tratamiento con ácido
clorhídrico acuoso se aísla un compuesto de Fórmula (IVA) en la cual
los radicales R^{1} y R^{2} tienen los significados antes
indicados, y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula
(I).
En una forma de realización especialmente
preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, se prepara
el compuesto de Fórmula (II) en el curso de un procedimiento que
abarca los siguientes pasos:
- (a)
- reacción de ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} de ácidos 3-halogenometilbenzoicos con 4-hidroxibenzo-nitrilo, en el sentido de una síntesis de éteres de Wilkinson;
- (b)
- transformación reductora de los ésteres alquílicos de ácido 3-(4-ciano-fenoxi)-benzoico obtenidos, de Fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en la cual R' significa alquilo C_{1}-C_{4}, para dar un compuesto de Fórmula (V)
- en la cual X representa hidroxi;
- (c)
- eventualmente tratamiento del compuesto de Fórmula (V), en la cual X representa hidroxi, con un reactivo halogenante o un cloruro de ácido sulfónico;
- (d)
- reacción del compuesto de Fórmula (V), en la cual X representa hidroxi, cloro, bromo, mesilato, triflato o tosilato, con un derivado de fenol de Fórmula (VI)
- en la cual R^{1'} tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4; eventualmente en forma de los fenolatos de sodio o de potasio correspondientes, y en condiciones de reacción básicas, preferentemente en un disolvente orgánico polar.
Los hidrocloruros de Fórmula (IVA) tienen una
importancia clave para el procedimiento de obtención, de acuerdo con
la invención, de los compuestos de Fórmula (I). Se aíslan
directamente como sales que cristalizan bien, y con alto
rendimiento, y pueden ser separados fácilmente de sus productos
secundarios y/o impurezas por cristalización. De acuerdo con esto,
un aspecto de la presente invención se dirige a productos
intermedios de Fórmula (IVA)
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} pueden tener los significados antes
indicados.
Entre los compuestos de Fórmula (IVA) es
especialmente preferido el hidrocloruro de éster etílico de ácido
{[4-(3- -{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-fenoximetil}-bencil-oxi)-fenil]-imino-metil}-carbámico.
Los compuestos de Fórmula (II)
\newpage
en la cual R^{1'} puede tener los
significados antes indicados, se obtienen de acuerdo con la
invención mediante reacción de un compuesto de Fórmula
(V)
en la cual X significa hidroxi,
cloro, bromo, mesilato, triflato, bencenosulfonato o tosilato, con
un compuesto de Fórmula
(VI)
en la cual R^{1'} puede tener los
significados antes indicados y el compuesto de Fórmula (VI) se puede
utilizar eventualmente también en forma de sus fenolatos de sodio y
de potasio, y en condiciones de reacción básicas, en un disolvente
orgánico
polar.
Se prefiere la obtención de los compuestos de
Fórmula (II) en la cual R^{1'} puede tener los significados antes
indicados, mediante reacción de un compuesto de Fórmula (V), en la
cual X significa hidroxi, cloro o mesilato, de manera especialmente
preferida hidroxi o cloro, y muy preferentemente cloro, con un
compuesto de Fórmula (VI), en la cual R^{1'} puede tener los
significados antes indicados, y en donde el compuesto de Fórmula
(VI) se emplea en forma de sus fenolatos de metal alcalino,
preferentemente en forma de su fenolato de sodio.
En la síntesis, de acuerdo con la invención, de
los compuestos de Fórmula (I), corresponde a los productos
intermedios de Fórmula (V) un importancia clave. De acuerdo con
esto, otro aspecto de la presente invención se dirige a los
compuestos de Fórmula (V)
como tales, en donde X puede tener
los significados antes indicados, de manera especialmente preferente
el significado de hidroxi o de
cloro.
Además, tiene especial importancia para la
síntesis, de acuerdo con la invención, de los compuestos de Fórmula
(I), uno de los compuestos de partida, el compuesto de Fórmula
(VII). De acuerdo con esto, otro aspecto de la presente invención
está dirigido a los compuestos de Fórmula (VII)
como tales, en donde R' significa
alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo o
etilo, de manera especialmente preferente
metilo.
Para realizar el procedimiento de preparación, de
acuerdo con la invención, de los compuestos de Fórmula (I),
partiendo de los nitrilos de Fórmula (II) se procede preferentemente
de la manera siguiente:
En una solución del
hexa-alquildisilazano de metal alcalino,
preferentemente bis(trimetilsilil)-amiduro de
litio o bis(trimetilsilil)-amiduro de sodio,
de manera muy especialmente preferida
bis(trimetilsilil)-amiduro de litio, en un
disolvente orgánico etéreo o aromático, preferentemente en un
disolvente seleccionado del grupo de tetrahidrofurano (THF),
tolueno, dioxano, preferentemente en tetrahidrofurano o en dioxano,
de manera muy preferente en tetrahidrofurano, se añade de manera
dosificada y lenta un compuesto de Fórmula (II), preferentemente
con enfriamiento, de manera especialmente preferente a una
temperatura entre 50°C y 30°C, de manera especialmente preferente a
-20°C hasta 10°C, de manera muy preferente a aproximadamente 0°C. La
cantidad de hexa-alquildisilazano de metal alcalino
empleado se determina según la cantidad de nitrilo de Fórmula (II)
empleado. Por cada mol de nitrilo de Fórmula (II) se emplean al
menos 1 mol, preferentemente 1,01 a 1,15 moles de
hexa-alquildisilazano de metal alcalino. La cantidad
de disolvente etéreo empleado asciende a entre 0,7 y 1,5 kg,
preferentemente 0,9 a 1,3 kg, por mol de compuesto de Fórmula (II)
empleado.
Una vez terminada la adición del compuesto de
Fórmula (II) se agita la suspensión así obtenida a temperatura
constante, eventualmente a una temperatura de hasta 40°C,
preferentemente a unos 20-25°C, a lo largo de un
espacio de tiempo de 6 a 24 horas, preferentemente 8 a 18 horas, y
muy preferentemente 10 a 12 horas. Durante este tiempo se puede
observar eventualmente que el sólido primeramente suspendido se
disuelve.
Después de esto se puede diluir la preparación, o
bien con disolvente etéreo adicional, o bien con un disolvente
orgánico apolar, preferentemente con un disolvente orgánico
aromático. Preferentemente, se emplea un disolvente seleccionado
del grupo compuesto por tolueno, benceno, ciclohexano,
metilciclohexano o xileno, de los cuales se prefieren especialmente
tolueno y xileno, siendo muy preferido tolueno. Si se diluye la
preparación, es suficiente la adición de hasta 0,5 litros,
preferentemente hasta 0,3 litros de disolvente por mol de compuesto
de Fórmula (II) empleado.
Antes de añadir el compuesto de Fórmula (III) se
lleva la reacción a una temperatura de reacción de -50°C a 20°C, de
manera especialmente preferente a -20°C hasta 10°C, muy
preferentemente a -10°C hasta 0°C. Después se añade el compuesto de
Fórmula (III), añadiéndose al menos 1 mol, preferentemente 1,05 a
1,3 moles, y muy preferentemente 1,1 a 1,2 moles de compuesto de
Fórmula (III) por cada mol de compuesto (II) empleado.
Una vez completada la reacción se efectúa la
hidrólisis mediante la adición de un ácido de fórmula HX,
preferentemente un ácido inorgánico u orgánico tal como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico y ácido fumárico, en
especial ácido clorhídrico acuoso. Se emplea aproximadamente 1 mol
de ácido, en especial ácido clorhídrico, por cada mol de compuesto
de Fórmula (II) utilizado originalmente. De acuerdo con la
invención, se prefiere la adición de ácido clorhídrico diluido
(preferentemente con una riqueza de 8 a 15%, de manera especialmente
preferida con una riqueza de 10 a 12%). Después de un espacio de
tiempo de aproximadamente 10 minutos hasta una hora se separa la
fase inferior acuosa, y se incorpora a la fase orgánica un
disolvente orgánico, seleccionado del grupo de acetona,
metilisobutilcetona, metiletilcetona, eventualmente también una
mezcla de dos de los disolventes antes mencionados, de manera
especialmente preferente una mezcla de acetona y metilisobutilcetona
en proporción 3-1:1, de manera especialmente
preferente en una proporción de 2,5-1,5:1. Mediante
la adición de ácido clorhídrico acuoso se induce la cristalización
de los compuestos de Fórmula (IVA). Se emplean aproximadamente 1 a
1,2 moles de ácido, preferentemente ácido clorhídrico, por cada mol
de compuesto de Fórmula (II) utilizado originalmente. De acuerdo con
la invención se prefiere la adición de ácido clorhídrico,
preferentemente con una riqueza de 32-37%, de manera
especialmente preferente con una riqueza de 37%. Los compuestos de
Fórmula (IVA) son separados de la mezcla de reacción por
procedimientos convencionales, por ejemplo mediante centrifugación,
se lavan con un disolvente orgánico seleccionado del grupo de
acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona o un éster de ácido
carboxílico, preferentemente acetona, y se secan.
La liberación de los compuestos de Fórmula (I) a
partir de las sales por adición de ácidos de Fórmula (IV), en
especial a partir de los hidrocloruros de Fórmula (IVA), se efectúa
por regla general en condiciones de reacción lo más neutras
posibles, con reaccionantes básicos, preferentemente en presencia de
sistemas tampón, de acuerdo con el modo de proceder que se describe
a continuación:
A una solución acuosa de citrato trisódico
dihidrato, hidróxido sódico, hidróxido potásico, sales de metal
alcalino o alcalinotérreo de ácidos débiles orgánicos o inorgánicos,
preferentemente citrato trisódico dihidrato, citrato trisódico o
hidróxido sódico, de manera especialmente preferente citrato
trisódico dihidrato, se añade, a una temperatura de 0 hasta 40°C,
preferentemente a 20-25°C, especialmente a
aproximadamente 20°C, un disolvente orgánico seleccionado del grupo
de acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano o
un éster de ácido carboxílico, de manera especialmente preferente
acetona, y a continuación un compuesto de Fórmula (IV). Se emplean
aproximadamente 1 a 2 moles del citrato de sodio o de potasio
previamente dispuesto, con preferencia aproximadamente 1,5 moles,
así como aproximadamente 1 a 3 litros del disolvente orgánico antes
mencionado, con preferencia aproximadamente 2 litros, por cada mol
de compuesto de Fórmula (IV) utilizado. Se agita a temperatura
constante durante un espacio de tiempo de 20 minutos a 2 horas,
preferentemente 1 a 1,2 horas.
Cuando se emplean bases fuertes, tales como
hidróxido sódico, puede invertirse eventualmente el modo de adición.
El producto cristalino es separado, por ejemplo, mediante
filtración, se lava con agua hasta quedar exento de sales, se lava
con el disolvente orgánico antes mencionado, y a continuación se
seca.
Se puede llegar a los compuestos de Fórmula (II),
tal como se ha mencionado con anterioridad, mediante la reacción de
un compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI). De
acuerdo con la invención, se puede proceder de la manera que se
describe a continuación. Se disuelve el compuesto de Fórmula (V), en
la cual X significa hidroxi, en un disolvente orgánico lo más
aprótico-polar posible, con preferencia
N,N-dimetilacetamida, acetona, metiletilcetona,
metilisobutilcetona, N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilformamida,
tetra-alquilureas, de manera especialmente
preferente N,N-dimetilacetamida. De acuerdo con la
invención se emplean en este punto 0,5 a 1,0 litros de disolvente,
con preferencia aproximadamente 0,7 litros, por cada mol de
compuesto de partida. A continuación se calienta la solución así
obtenida a una temperatura de <10°C, preferentemente a una
temperatura entre +5°C y -20°C, de manera especialmente preferente a
-10°C hasta 0°C. Después se añaden sucesivamente un cloruro de ácido
sulfónico adecuadamente sustituido, eventualmente el disolvente
orgánico antes mencionado, una base orgánica, eventualmente el
disolvente orgánico antes mencionado, y la solución acuosa de una
base inorgánica. De acuerdo con la invención entran en consideración
como cloruros de ácido sulfónico adecuadamente sustituidos, el
cloruro de ácido metanosulfónico, el cloruro de ácido
p-toluenosulfónico, el cloruro de ácido
bencenosulfónico, o también el cloruro de ácido
trifluorometanosulfónico. Se utiliza preferentemente el cloruro de
ácido metanosulfónico. Se pueden utilizar como bases orgánicas, por
ejemplo, dimetilaminopiridina, piridina, metilpiridina, aminas
terciarias, tales como, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina,
diisopropiletilamina, o también aminas cíclicas tales como
N-metilpirrolidina o bien DBU
(diazabicicloundeceno). Se utilizan como aminas orgánicas,
preferentemente, N-metilpirrolidina,
trimetil-amina, trietilamina, o
diisopropiletilamina, de manera especialmente preferente
trietilamina. La base orgánica es empleada al menos en cantidad
estequiométrica, referida al compuesto de partida de Fórmula (V).
Preferentemente, se añade la base orgánica en un exceso de
10-50% en moles, de manera especialmente preferente
en un exceso de aproximadamente 30% referido al compuesto empleado
de Fórmula (V). Como solución acuosa de una base orgánica se
utilizan usualmente las soluciones de los hidróxidos de los metales
alcalinos o alcalinotérreos, siendo preferidas las de los metales
alcalinos. Tienen especial importancia, de acuerdo con la invención,
las soluciones acuosas de hidróxido de potasio y de hidróxido de
sodio. Se emplean usualmente soluciones con una concentración de
20-50% de los hidróxidos inorgánicos que se acaban
de mencionar. De acuerdo con la invención, se prefieren soluciones
concentradas tales como, por ejemplo, soluciones con una
concentración de 45%. La base inorgánica se añade al menos en
cantidad estequiométrica con respecto al compuesto de Fórmula (V)
empleado, pero preferentemente en un exceso de
50-100% en moles. De manera especialmente
preferente, se añade la base inorgánica en un exceso de
aproximadamente 75% en moles con respecto al compuesto de Fórmula
(V) empleado.
En cada caso, tras la adición del cloruro de
ácido sulfónico adecuadamente sustituido o de la base orgánica, se
puede diluir eventualmente la mezcla de reacción por adición del
disolvente orgánico mencionado con anterioridad. Si es así, se
añaden en cada caso 2-10%, con preferencia
aproximadamente 5%, de la cantidad de disolvente previamente
dispuesta al principio.
En cualquier caso, una vez terminada la adición
de la solución acuosa de la base inorgánica, se diluye la mezcla de
reacción con el disolvente orgánico mencionado al principio. Por
cada mol de compuesto de partida de Fórmula (V) empleado se añaden
ahora aproximadamente 0,5 a 1,0 litros, con preferencia entre 0,7 y
0,8 litros, del disolvente utilizado. Después se efectúa la adición
de alcoholatos o sales de metal alcalino de Fórmula (VI). En este
caso se utilizan preferentemente los fenolatos de sodio y de potasio
derivables de los compuestos de Fórmula (VI). De acuerdo con la
invención se pueden añadir cantidades estequiométricas referidas al
educto de Fórmula (VI) empleado, y eventualmente también cantidades
subestequiométricas o bien un exceso de compuesto (VI). Una vez
terminada la adición del compuesto (VI) se lleva a cabo la reacción
a lo largo de un espacio de tiempo de aproximadamente 1 a 3 horas,
con preferencia aproximadamente 1,5 a 2 horas, a una temperatura de
5 a 35°C, con preferencia a aproximadamente 25°C, y a continuación
se continúa agitando durante un espacio de tiempo de aproximadamente
1-3 horas, con preferencia aproximadamente 1,5 a 2
horas, a una temperatura de 50 a 100°C, con preferencia a
aproximadamente 70 a 90°C. Tras el término de la reacción se hace
cristalizar el producto de Fórmula (II) mediante la adición de un
disolvente polar adecuado, seleccionado del grupo de los alcoholes
inferiores y el agua.
Para obtener con elevado rendimiento productos de
especial pureza, ha resultado preferible, de acuerdo con la
invención, añadir para la cristalización una mezcla de disolventes
compuesta por un disolvente orgánico apolar (preferentemente xileno
o tolueno, de manera especialmente preferente tolueno, un disolvente
orgánico polar, preferentemente un alcohol inferior tal como
metanol, etanol, butanol o isopropanol, de manera especialmente
preferente isopropanol, y agua. La proporción en volumen de
disolvente orgánico apolar respecto a disolvente polar y a agua
puede variar en un intervalo de
1:7-10:5-8, preferentemente
1:8-9:6-7. Enfriando por debajo de
50°C, con preferencia a aproximadamente 30°C, se completa la
cristalización del producto de Fórmula (II). Tras el aislamiento, se
lava el producto cristalizado eventualmente con el alcohol inferior
antes indicado, y con agua.
Si los compuestos de Fórmula (II) deben ser
obtenidos partiendo de compuestos de Fórmula (V) en los cuales X
tiene un significado distinto de hidroxi, se puede proceder de
acuerdo con la invención, de la manera siguiente:
Se toma en agua el fenolato de sodio o de potasio
derivado de los compuestos de Fórmula (VI), junto con un compuesto
de Fórmula (V), se añade un disolvente orgánico apolar, y
eventualmente se hace reaccionar en condiciones de transferencia de
fase. Como catalizadores de transferencia de fase entran en
consideración, de acuerdo con la invención, el grupo de las sales de
amonio cuaternario, preferentemente los halogenuros, sulfatos o
hidróxidos de tetradeciltrimetilamonio, hexadeciltrimetilamonio,
tetrabutilamonio, tetrabutilamonio, tributilmetilamonio, o
trietilbencilamonio. Como disolvente orgánico apolar se pueden
emplear hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno, o
bien, de acuerdo con la invención, preferentemente hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, preferentemente
tolueno. Los compuestos de Fórmulas (V) y (VI) se emplean en
proporción aproximadamente estequiométrica, pero eventualmente se
puede emplear también uno de los dos reaccionantes en ligero exceso
(por ejemplo 15%). La cantidad de disolvente a utilizar se calcula
según la cantidad del educto empleado. Por cada mol de compuesto de
Fórmula (VI) empleado se utilizan entre 1 y 2 litros de agua y
entre 0,3 y 1,0 litros de disolvente orgánico, de manera
especialmente preferente entre 1,5 y 1,8 litros de agua y 0,5 a 0,7
litros de disolvente orgánico.
La reacción se lleva a cabo, con agitación
enérgica, a lo largo de un período de tiempo de 3 a 9 horas,
preferentemente 5 a 7 horas, a una temperatura de 50 a 100°C,
preferentemente de 70 a 80°C. A continuación se incorpora a la fase
orgánica separada, para hacer cristalizar el producto, un disolvente
orgánico polar, preferentemente un alcohol inferior, de manera
especialmente preferente isopropanol. La cristalización del producto
de Fórmula (II) se completa enfriando hasta por debajo de 50°C,
preferentemente a aproximadamente 30°C. Tras su aislamiento, el
producto de Fórmula (II) cristalizado es lavado eventualmente con el
alcohol inferior antes mencionado, y con agua.
La preparación de los compuestos de partida de
Fórmula (V), a los cuales se refiere, como ya ha sido mencionado, un
aspecto de la presente invención
puede realizarse por analogía con
procedimientos de síntesis en sí conocidos. La preparación del
compuesto de Fórmula (V) en la cual X significa hidroxi puede
realizarse mediante la reacción de, por ejemplo, ésteres metílicos
de ácidos 3-halogenometil-benzoicos
con 4-hidroxibenzonitrilo, en el sentido de una
síntesis de éteres de Wilkinson. El éster metílico de ácido
3-(4-ciano-fenoxi)-benzoico
(VII) así obtenido puede ser transformado por reducción, mediante la
aplicación análoga de procedimientos comunes, en el compuesto de
fórmula general (V) con X = hidroxi (=
4-(3-hidroximetil-benciloxi)-benzonitrilo).
Los compuestos de Fórmula (V) en los cuales X
significa cloro o bromo pueden prepararse, por analogía con
procedimientos de síntesis en sí conocidos, a partir del compuesto
de Fórmula (V) en el cual X representa hidroxi, empleando reactivos
halogenantes comunes, tales como por ejemplo cloruro de tionilo,
oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, cloruro de ácido
metanosulfónico, y cloruro de bencenosulfonilo, preferentemente
cloruro de tionilo o cloruro de ácido metanosulfónico.
Los compuestos de Fórmula (V) en los cuales X
significa mesilato, triflato o tosilato pueden prepararse, por
analogía con procedimientos de síntesis en sí conocidos, a partir
del compuesto de Fórmula (V) en el cual X representa hidroxi,
mediante reacción con los cloruros de ácido sulfónico respectivos,
en disolventes orgánicos apróticos, preferentemente polares,
seleccionados preferentemente del grupo de diclorometano,
N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida,
acetonitrilo, N-metilpirrolidona, y
tetra-alquil-ureas, en presencia de
bases orgánicas, seleccionadas preferentemente del grupo de
dimetilaminopiridina, piridina, metilpiridina,
N-metilpirrolidina, trimetilamina, trietilamina,
diisopropiletilamina y DBU (diazabicicloundeceno).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar
procedimientos de síntesis de acuerdo con la invención, realizados a
manera de ejemplo, para preparar el compuesto de Fórmula (I). Han de
ser entendidos exclusivamente como modos de proceder posibles,
presentados a modo de ejemplo, sin que la invención quede limitada
al contenido de los mismos.
Se disuelven en 100 litros de acetona 10,00 kg
(43,6 mol) de éster metílico de ácido
3-(bromometil)-benzoico y 5,21 kg (43,74 mol) de
4-hidroxibenzonitrilo, y se agitan durante
aproximadamente 4 horas en condiciones de reflujo con 8,4 kg (60,7
mol) de carbonato potásico, y en presencia de 0,1 kg de yoduro de
sodio. Después de esto se eliminan por destilación 35 litros de
acetona, y manteniendo las condiciones de reflujo se incorporan 100
litros de agua. Se enfría hasta 20°C la mezcla de reacción, y se
hace completar la cristalización mediante la incorporación de 30
litros de agua adicionales. Se separan los cristales resultantes, se
lavan con 50 litros de agua, y se secan a vacío.
Rendimiento: 11,1 kg (95%) de éster metílico de
ácido
3-(4-ciano-fenoximetil)-benzoico;
punto de fusión: 109 ... 112°C, sólido
blanco,
CCF (cromatografía en capa fina) (placa preparada
de gel de sílice 60 F254 (Merck)): Rf = 0,5 (tolueno/acetona =
9:1)
Se disuelven 20,05 kg (26,7 mol) de éster
metílico de ácido
3-(4-ciano-fenoximetil)-benzoico
en 100 litros de THF y 40 litros de metanol. A una temperatura de 40
a 45°C se incorporan, en porciones, 8,51 kg de boranato de sodio.
La reacción se completa tras agitar la mezcla de reacción a
61-63°C durante unas 5 horas. Después se enfría la
mezcla de reacción a 25°C, y se incorporan 90 litros de una solución
de sosa al 15%. Tras detener la agitación se separa la fase acuosa
superior, y se añaden 30 litros de una solución de sosa al 22,5%.
Tras detener la agitación se separa la fase acuosa superior, y de
ésta se eliminan por destilación aproximadamente 100 litros de
disolvente, a una temperatura de 63 a 75°C en la masa. Se hace
cristalizar el residuo de destilación mediante la adición de 20
litros de isopropanol a 50-60°C y 150 litros de agua
a 40-50°C. Después de enfriar la suspensión a
20-30°C se separan los cristales, se lavan con 60 a
100 litros de agua y con 25 litros de isopropanol frío, en
porciones, y se secan a vacío.
Rendimiento: 15,8 kg (88%) de
4-(3-hidroximetil-benciloxi)-benzonitrilo;
punto de fusión (DSC): 110-115°C,
sólido blanco;
IR: 3444 /cm (banda de OH); 2229 /cm (banda de
CN).
Variante
A
Se disuelven 7,18 g (30 mmol) de
4-(3-hidroximetil-benciloxi)-benzonitrilo
en 80 ml de diclorometano, se añaden 4,13 g (35 mmol) de cloruro de
tionilo y 0,1 g de DMF, y se agita mientras se calienta a 40°C,
hasta que termina el desprendimiento de gases. Después de enfriar se
lava la mezcla de reacción orgánica sucesivamente con agua y con
solución de sosa diluida, y se hace cristalizar por
concentración.
Rendimiento: 6,8 g (88%) de
4-(3-clorometil-benciloxi)-benzonitrilo;
CCF (placa preparada de gel de sílice 60 F254
(Merck)): Rf = 0,9 (tolueno-acetona = 9:1), Rf =
0,44 (tolueno).
Variante
B
Se disuelven 7,18 g (30 mmol) de
4-(3-hidroximetil-benciloxi)-benzonitrilo
en 22 ml de N,N-dimetilacetamida, se añaden 4,47 g
(39 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico y 3,95 g (39 mmol) de
trietilamina, y se agita a 20-30°C durante 10 horas.
A continuación se separa por filtración el cloruro de trietilamonio
precipitado, se añaden al filtrado 30 ml de isopropanol, y se hace
cristalizar el
4-(3-clorometil-benciloxi)-benzonitrilo
deseado mediante la adición dosificada de 30 ml de agua. Se continúa
agitando la suspensión durante 15 minutos a 10°C, y se filtra. Se
lavan los cristales con una mezcla de 5 ml de isopropanol y 20 ml de
agua, y se secan a vacío a 20°C.
Rendimiento: 6,8 g (88%) de
4-(3-clorometil-benciloxi)-benzonitrilo;
punto de fusión: 65-68°C
Se suspenden 121,8 kg de bisfenol A en 480 litros
de tolueno y 46 litros de THF. Tras introducir el catalizador (1,3
kg de ácido clorhídrico del 37%) se añaden dosificadamente 44,9 kg
de
3,4-dihidro-2H-pirano
de manera que no se sobrepase una temperatura de 40°C. De este modo
el sólido se disuelve. A continuación se añaden a la mezcla de
reacción 26,4 kg de solución de sosa al 45% y 260 litros de agua. Se
separa la fase orgánica superior y se eliminan por destilación
aproximadamente 50 litros de disolvente. A una temperatura de
30-40°C se lava la fase orgánica varias veces con
solución diluida de sosa, de manera que se consigue una pureza
suficiente (control mediante CCF). Si la fase acuosa inferior se
sitúa en el intervalo de pH de 11,8 a 12,2, se puede separar bien el
bisfenol A en exceso.
A la fase en tolueno, purificada mediante
extracciones, se añaden 11 litros de isopropanol y 80 litros de
agua, y se calienta a una temperatura de 50-55°C.
Mediante la adición de 47,4 kg de solución de sosa al 45% y
enfriando la mezcla de reacción hasta 20-25°C, se
obtiene una suspensión de cristales. Se separan estos cristales por
filtración, se lavan con unos 160 litros de tolueno, y a
continuación se secan en vacío.
Rendimiento: 96,5 kg (54%) (como
tetrahidrato).
Variante A: (partiendo del Ejemplo
2)
A una solución de 45 kg (188 mol) de
4-(3-hidroximetil-benciloxi)-benzonitrilo
(Ejemplo 2) en 133 litros de N,N-dimetilacetamida se
añaden sucesivamente, a una temperatura de aproximadamente -10°C a
0°C: 28 kg (244 mol) de cloruro de ácido metanosulfónico, 6 litros
de N,N-dimetilacetamida, 24,7 kg (244 mol) de
trietilamina, 6 litros de N,N-dimetilacetamida, 29,4
kg de solución de sosa al 45%, 143 litros de
N,N-dimetilacetamida, 59,7 kg (178,5 mol) de Ejemplo
4 (\equiv
4-{1-metil-1-[4-tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-etil}-fenolato
de sodio, como tetrahidrato). Después de esto se agita la mezcla de
reacción durante 2 horas a 25°C, y otras 1,5 horas a
75-80°C. Mediante la adición de 32 litros de
tolueno, 255 litros de isopropanol y 200 litros de agua se induce la
cristalización, que se completa enfriando hasta 30°C. Se separa por
filtración el producto cristalino, se lava después con isopropanol y
con agua, y a continuación se seca en vacío.
Rendimiento: 85 kg (90%) de
4-[3-(4-{1-metil-1-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-etil}-fenoximetil)benciloxi]-benzonitrilo;
Variante B: (partiendo del Ejemplo
3)
A 19,4 kg (50 mol) de Ejemplo 4 (\equiv
4-{1-metil-1-[4-tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-etil}-fenolato
de sodio, como tetrahidrato) y 12,2 kg (47,5 mol) de Ejemplo 3
(\equiv
4-(3-clorometil-benciloxi)-benzonitrilo)
se añaden 85 litros de agua, un catalizador de transferencia de
fases (por ejemplo 2,1 kg (2,5 mol) de una solución acuosa al 40% de
bromuro de tetradeciltrimetilamonio) y 32 litros de tolueno, y se
agita enérgicamente a unos 80°C durante 6 horas. Después de ello, a
la fase superior orgánica, separada a una temperatura de
50-70°C, se añaden 44 litros de isopropanol, se
enfría a unos 25°C la suspensión de cristales obtenida, y se filtra.
Se lavan dos veces los cristales separados, con 25 litros de
isopropanol frío cada vez, y se secan a vacío.
Rendimiento: 22,8 kg (90%) de
4-[3-(4-{1-metil-1-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-etil}-fenoximetil)benciloxi]-benzonitrilo;
A una solución de 45,5 kg (272 mol) de
bis(trimetilsilil)-amiduro de litio en 266
kg de THF se añaden dosificadamente, a unos 0°C, 132 kg (247 mol) de
4-(3-{4-[1-(4-tetrahidropiranil-fenil)-1-metil-etil]-fenoximetil}-benciloxi)-benzonitrilo
(Ejemplo 5). Se agita durante unas 10 horas a aproximadamente 25°C
la suspensión obtenida. Con ello se disuelve el sólido. Tras añadir
68 litros de tolueno se enfría la mezcla de reacción a una
temperatura de -10°C a 0°C, y a esta temperatura se introducen en
el recipiente de reacción 30,8 kg (284 mol) de cloroformiato de
etilo. Una vez que se ha completado la reacción se añaden
dosificadamente 24,3 kg de ácido clorhídrico al 37% (diluidos con 50
litros de agua), y unos 20 minutos más tarde se separa la fase
acuosa inferior. Mediante la incorporación sucesiva de 106 litros de
acetona, 48 litros de metilisobutilcetona, y 24,3 kg de ácido
clorhídrico al 37%, se induce la cristalización del producto
deseado. Tras separar por centrifugación, lavar con acetona, y secar
a vacío, se obtienen 123 kg (87%) de hidrocloruro de éster etílico
de ácido
{[4-(3-{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]-fenoximetil}-benciloxi)-fenil]-imino-metil}-carbámico.
Punto de fusión: 170-175°C.
A una solución de 109 kg de citrato trisódico
dihidrato se añaden, a una temperatura de 20°C, 466 litros de
acetona y 142 kg de hidrocloruro de éster etílico de ácido
{[4-(3-{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]-fenoximetil}-benciloxi)fenil]-imino-metil}-carbámico
(Ejemplo 6). Tras agitar durante una hora se separa por filtración
el producto cristalino, se lava con agua hasta quedar exento de
sales, se lava a continuación con unos 100 litros de acetona, y
después se seca a vacío.
Se obtienen 116 kg (90%) de éster etílico de
ácido
{[4-(3-{4-[1-(4-hidroxi-fenil)-1-metil-etil]-fenoximetil}-ben-
ciloxi)-fenil]-imino-metil}-carbámico.
ciloxi)-fenil]-imino-metil}-carbámico.
Claims (11)
1. Procedimiento para preparar compuestos de
Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{1}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con hidroxi;
- R^{2}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo y bencilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de Fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{1'}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con un grupo -O-PG,
- \quad
- estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi,
primeramente con un
hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un
disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un
compuesto de Fórmula
(III)
(III)R^{2}-O-COX'
en la
cual
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado, y
- X'
- significa cloro, bromo u -O-R^{2},
tras tratamiento con un ácido de
fórmula HY se aísla un compuesto de fórmula (IV) y/o su forma
tautómera
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} tienen los significados antes indicados, e Y significa un
radical ácido
cualquiera,
y a partir de éste se libera el compuesto de
Fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
cual
- R^{1}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una o dos veces con hidroxi;
- R^{2}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por etilo, propilo y bencilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de Fórmula (II), en la
cual
- R^{1'}
- significa un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, bencilo y -C(Me_{2})fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una o dos veces con un grupo -O-PG,
- \quad
- estando seleccionado el grupo -O-PG para una función hidroxi protegida, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, preferentemente 2-tetrahidropiraniloxi,
primeramente con un
hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un
disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un
compuesto de Fórmula
(III)
(III)R^{2}-O-COX'
en la
cual
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado, y
- X'
- significa cloro, bromo u -O-R^{2},
tras tratamiento con ácido
clorhídrico acuoso se aísla un compuesto de fórmula
(IVA)
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} tienen los significados antes indicados, y a partir de éste
se libera el compuesto de Fórmula
(I).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el cual
- R^{1}
- significa -C(Me_{2})fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con hidroxi, y
\newpage
- R^{2}
- significa etilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar un compuesto de Fórmula general (II), en la
cual
- R^{1'}
- significa -C(Me_{2})fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con un grupo -O-PG, estando seleccionado el grupo -O-PG para una función hidroxi protegida, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi,
primeramente con un
hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un
disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un
compuesto de Fórmula
(III)
(III)R^{2}-O-COX'
en la
cual
- R^{2}
- tiene el significado antes indicado, y
- X'
- significa cloro, bromo u -O-R^{2},
tras tratamiento con un ácido de
Fórmula HY se aísla un compuesto de Fórmula (IV) en la cual los
radicales R^{1} y R^{2} tienen los significados antes indicados,
y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula
(I).
4. Procedimiento para preparar un compuesto de
Fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por los siguientes pasos:
- (a)
- reacción de ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} de ácidos 3-halogenometilbenzoicos con 4-hidroxibenzo-nitrilo, en el sentido de una síntesis de éteres de Wilkinson;
- (b)
- transformación reductora de ésteres alquílicos de ácido 3-(4-ciano-fenoxi)-benzoico de Fórmula (VII)
- en la cual R' significa alquilo C_{1}-C_{4}, para dar un compuesto de Fórmula (V),
- en la cual X representa hidroxi;
- (c)
- eventualmente, tratamiento del compuesto de Fórmula (V), en la cual X
- representa hidroxi, con un reactivo halogenante o un cloruro de ácido sulfónico;
- (d)
- reacción del compuesto de Fórmula (V), en la cual X representa hidroxi, cloro, bromo, mesilato, triflato o tosilato, con un derivado de fenol de Fórmula (VI)
- en la cual R^{1'} tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4; eventualmente en forma de los fenolatos de sodio o de potasio correspondientes, y en condiciones de reacción básicas, preferentemente en un disolvente orgánico polar;
- (e)
- transformación del compuesto obtenido de Fórmula (II) en el compuesto de Fórmula (I) según el procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3.
5. Productos intermedios de Fórmula (IVA) y/o sus
formas tautómeras
en la cual los radicales R^{1} y
R^{2} pueden tener los significados que se indican en las
reivindicaciones 1, 2 ó
3.
6. Productos intermedios de Fórmula (V),
en la cual X significa hidroxi,
cloro, bromo, mesilato, triflato o
tosilato.
7. Productos intermedios de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde X significa hidroxi o cloro.
8. Productos intermedios de Fórmula (VII)
en la cual R' significa alquilo
C_{1}-C_{4}.
9. Empleo de los productos intermedios de Fórmula
(IV) según la reivindicación 5, para preparar un compuesto de
Fórmula (I) según la reivindicación 1.
10. Empleo de los productos intermedios de
Fórmula (V) según la reivindicación 6 ó 7, para preparar un
compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1.
11. Empleo de los productos intermedios de
Fórmula (VII) según la reivindicación 8, para preparar un compuesto
de Fórmula (I) según la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000907A DE10000907A1 (de) | 2000-01-12 | 2000-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern |
| DE10000907 | 2000-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253388T3 true ES2253388T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=7627236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01942357T Expired - Lifetime ES2253388T3 (es) | 2000-01-12 | 2001-01-11 | Procedimiento para preparar esteres del acido aril-iminometil-carbamico. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1250318B1 (es) |
| JP (1) | JP2003523328A (es) |
| KR (1) | KR100681726B1 (es) |
| CN (2) | CN1255378C (es) |
| AR (1) | AR027208A1 (es) |
| AT (1) | ATE311360T1 (es) |
| AU (1) | AU2846401A (es) |
| BG (1) | BG106916A (es) |
| BR (1) | BR0107551A (es) |
| CA (1) | CA2399598C (es) |
| CO (1) | CO5261523A1 (es) |
| CZ (1) | CZ296784B6 (es) |
| DE (2) | DE10000907A1 (es) |
| EA (1) | EA005006B1 (es) |
| EE (1) | EE04960B1 (es) |
| ES (1) | ES2253388T3 (es) |
| HU (1) | HUP0300348A3 (es) |
| IL (1) | IL150621A (es) |
| MX (1) | MXPA02006846A (es) |
| MY (1) | MY117435A (es) |
| NO (1) | NO20023348D0 (es) |
| NZ (1) | NZ520713A (es) |
| PL (1) | PL356607A1 (es) |
| SK (1) | SK286709B6 (es) |
| TW (1) | TWI228119B (es) |
| UA (1) | UA71664C2 (es) |
| UY (1) | UY26524A1 (es) |
| WO (1) | WO2001051457A2 (es) |
| YU (1) | YU52602A (es) |
| ZA (1) | ZA200205746B (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5262623B2 (ja) * | 2008-11-26 | 2013-08-14 | 株式会社豊田中央研究所 | スルホンアミド化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| JPH06279389A (ja) * | 1993-03-30 | 1994-10-04 | Terumo Corp | アミジノフェニルエーテル誘導体 |
| DE4424713A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe |
| DE60039782D1 (de) * | 1999-12-06 | 2008-09-18 | Ajinomoto Kk | Amidinophenylbrenztraubensäure-derivat |
-
2000
- 2000-01-12 DE DE10000907A patent/DE10000907A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-08 UY UY26524A patent/UY26524A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 MY MYPI20010104A patent/MY117435A/en unknown
- 2001-01-11 AU AU2846401A patent/AU2846401A/xx not_active Withdrawn
- 2001-01-11 NZ NZ520713A patent/NZ520713A/en unknown
- 2001-01-11 CZ CZ20022283A patent/CZ296784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CO CO01001652A patent/CO5261523A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 BR BR0107551-9A patent/BR0107551A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 AT AT01942357T patent/ATE311360T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 EA EA200200741A patent/EA005006B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 YU YU52602A patent/YU52602A/sh unknown
- 2001-01-11 DE DE50108237T patent/DE50108237D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 TW TW090100613A patent/TWI228119B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 JP JP2001551839A patent/JP2003523328A/ja active Pending
- 2001-01-11 HU HU0300348A patent/HUP0300348A3/hu unknown
- 2001-01-11 CN CNB2004100335497A patent/CN1255378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 ES ES01942357T patent/ES2253388T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 MX MXPA02006846A patent/MXPA02006846A/es active IP Right Grant
- 2001-01-11 IL IL150621A patent/IL150621A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB018037283A patent/CN1187322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 CA CA002399598A patent/CA2399598C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 EE EEP200200392A patent/EE04960B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 WO PCT/EP2001/000262 patent/WO2001051457A2/de not_active Ceased
- 2001-01-11 KR KR1020027008996A patent/KR100681726B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 SK SK1004-2002A patent/SK286709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PL PL01356607A patent/PL356607A1/xx unknown
- 2001-01-11 EP EP01942357A patent/EP1250318B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 AR ARP010100134A patent/AR027208A1/es unknown
- 2001-11-01 UA UA2002086635A patent/UA71664C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-11 NO NO20023348A patent/NO20023348D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-12 BG BG106916A patent/BG106916A/xx unknown
- 2002-07-18 ZA ZA200205746A patent/ZA200205746B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100695964B1 (ko) | 2-아미노말론산유도체의 제조방법 | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US10040764B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes | |
| DD298911A5 (de) | Azetidine, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte fuer die herstellung von biologisch wirksamen substanzen | |
| ES2253388T3 (es) | Procedimiento para preparar esteres del acido aril-iminometil-carbamico. | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| ES2335488T3 (es) | Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas. | |
| DE69605541T2 (de) | Intermediate für die synthese von arthropodizidem oxadiazin | |
| US5639915A (en) | Process for the production of aniline derivatives | |
| US5739402A (en) | Process for the preparation of mixtures of isomers of O-phenoxy-alkylhydroxylamines or O-phenoxyalkyloximes | |
| JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| JP2001011038A (ja) | 二級アルキル鎖を有する新規イソシアネートおよびセミカルバジド並びにその合成法 | |
| KR960010348B1 (ko) | 새로운 2,4-디히드로-3h-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH05320115A (ja) | Ｎ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の製法 | |
| JP2000256333A (ja) | ２−（イソブチルアミノ）ベンジルアルコールの製造方法 | |
| WO2001053251A1 (en) | Process for producing 3-nitro-2-(mono-substituted)aminobenzoic acid ester | |
| CZ2008598A3 (cs) | Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu | |
| JPH0453858B2 (es) | ||
| JPH05286906A (ja) | 炭酸エステル誘導体およびその製造法 | |
| JPH05294931A (ja) | 新規中間体及び２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジンの製造方法 | |
| JPH11269139A (ja) | ４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法及び新規中間体化合物 | |
| HK1096389A (en) | Sulfonyloxy derivatives | |
| JPWO2001053251A1 (ja) | ３−ニトロ−２−モノ置換アミノ安息香酸エステル類の製造方法 | |
| JPH039902B2 (es) |