ES2253392T3 - Una tiazinoxazolidinona. - Google Patents

Una tiazinoxazolidinona.

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ES2253392T3
ES2253392T3 ES01944126T ES01944126T ES2253392T3 ES 2253392 T3 ES2253392 T3 ES 2253392T3 ES 01944126 T ES01944126 T ES 01944126T ES 01944126 T ES01944126 T ES 01944126T ES 2253392 T3 ES2253392 T3 ES 2253392T3
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ES01944126T
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Michael R. Barbachyn
Gary E. Zurenko
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Pharmacia and Upjohn Co LLC
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Pharmacia and Upjohn Co LLC
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Abstract

Un compuesto que es N-({(5S)-3-[4-(1, 1-dióxido-4- tiomorfolinil)-3, 5-difluorofenil]-2-oxo-1, 3-oxazoIidin-5- il}metil)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Una tiazinoxazolidinona.
Campo de la invención
La presente invención describe un compuesto novedoso, N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida, una nueva politerapia antimicrobiana para enfermedades infecciosas provocadas por bacterias gram positivas y gram negativas, y composiciones particularmente útiles para la administración oral e intravenosa.
Antecedentes de la invención
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una clase sintética novedosa de agentes antimicrobianos con amplia actividad contra numerosos patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias aeróbicas gram positivas tales como estafilococos y estrepetococos con resistencias múltiples, bacterias aeróbicas gram negativas tales como H. influenzae y M. catarrhalis, así como organismos anaeróbicos tales como especies de bacteroides y clostridia y organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Se sabe también que como clase de compuestos químicos, las oxazolidinonas generalmente inhiben en algún grado monoamina oxidasa (MAO), la enzima responsable de prevenir un incremento agudo de la tensión sanguínea por la amina endógena y alimentaria, tiramina, y otras aminas simpaticomiméticas. En consecuencia, existe una demanda de descubrir antibióticos de oxazolidinonas que posean una actividad de inhibición de MAO mínima para eliminar los efectos secundarios relacionados debidos a potenciales interacciones entre fármacos.
La presente invención proporciona N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazoIidin-5-il}metil)acetamida. Este compuesto presenta una actividad potente contra patógenos humanos y veterinarios gram positivos. En particular, presenta una actividad de inhibición de MAO inesperadamente débil, lo que indica que este compuesto posee la capacidad de minimizar o eliminar las potenciales interacciones entre fármacos dado que la inhibición potente de monoamina oxidasa puede provocar velocidades alteradas de aclaramiento de otros compuestos que normalmente son metabolizados por ella.
Además, muchos organismos gram positivos han desarrollado niveles significativos de resistencia a otros antibióticos. Sin embargo, N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazoIidin-5-il}metil)acetamida exhibe una actividad potente contra patógenos gram positivos que son resistentes a otros antibióticos contra organismos gram positivos. Por lo tanto, es beneficioso en un tratamiento médico combinar el compuesto de la presente invención con otros antibióticos contra organismos gram positivos para lograr una cobertura amplia e interacciones sinérgicas. La presente invención proporciona un procedimiento para tratar una infección por organismos gram positivos en un mamífero usando el compuesto de la presente invención, o de forma individual, o combinado con otros antibióticos contra organismos gram positivos.
Además, en los tratamientos médicos, un médico a menudo desconoce si las infecciones están provocadas por bacterias gram positivas, o por bacterias gram negativas o por ambas. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de usar una politerapia para asegurar la cobertura de todos los patógenos en una infección potencialmente mixta. La presente invención proporciona una politerapia mediante el uso del compuesto de la presente invención combinado con otros antibióticos contra organismos gram negativos.
La presente invención proporciona además composiciones adecuadas para la administración por vía oral e intravenosa.
La patente de Estados Unidos n.º 5.880.118 describe agentes antimicrobianos de oxazinoxazolidinonas y tiaminoxazolidinonas sustituidas. La patente de Estados Unidos n.º 5.968.962 describe feniloxazolidinonas que tienen un enlace C-C a anillos heterocíclicos de 4-8 miembros. La patente de Estados Unidos n.º 5.981.528 describe derivados de oxazolidinona antibióticos. La solicitud de patente PCT, con el n.º de serie PCT/US 00/28872 describe la mezcla de linezolida y otros agentes antibacterianos.
Ninguna de las referencias anteriores contempla específicamente el compuesto de la presente invención, su politerapia y sus composiciones novedosas.
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Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de oxazolidinona novedoso de la fórmula I
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar infecciones por bacterias gram positivas que comprende la administración a un mamífero que está siendo tratado de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I, o de forma individual, o combinado con otros antibióticos contra organismos gram positivos.
La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar infecciones por bacterias gram positivas y gram negativas que comprende la administración a un mamífero que está siendo tratado de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I combinado con al menos otro antibiótico contra organismos gram negativos.
La presente invención proporciona además composiciones para tratar infecciones por bacterias gram positivas en las que las composiciones comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I y al menos otro antibiótico contra organismos gram positivos.
La presente invención proporciona además composiciones para tratar infecciones por bacterias gram positivas y gram negativas en las que las composiciones comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I y al menos otro antibiótico contra organismos gram negativos.
La presente invención proporciona además una composición acuosa adecuada para la administración intravenosa para el tratamiento de infecciones por bacterias gram positivas y/o gram negativas en la que la composición comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I y al menos otro antibiótico contra organismos gram negativos.
La presente invención proporciona además una composición adecuada para la administración oral para el tratamiento de infecciones por bacterias gram positivas y/o gram negativas en la que la composición comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I y al menos otro antibiótico contra organismos gram negativos.
La presente invención proporciona además un uso del compuesto de la fórmula I para preparar un medicamento para tratar infecciones por bacterias gram positivas y/o gram negativas.
Descripción detallada de la invención Definiciones
El término "antibiótico" se refiere a un agente antibacteriano distinto del compuesto de la presente invención.
De forma específica, se refiere a Amikacina, Gentamicina, Espectinomicina, Tobramicina, Imipenem, Meropenem, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Cefaclor, Cefotetan, Cefoxitina, CefproziIo, Cefuroxima, Loracarbef, Cefdinir, Cefixima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Penicilina G, Cloxacilina, Dicloxacilina, Nafcilina, Oxacilina, Amoxicilina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, Piperacilina, Ácido nalidíxico, Ciprofloxacina, Enoxacina, Lomefloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Esparfloxacina, Alatrofloxacina, GatifIoxacina, Moxifloxacina, Trimetoprim, Sulfisoxazol, Sulfametoxazol, Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloramfenicol, Clindamicina, Quinupristina, Fosfomicina, Metronidazol, Nitrofurantoína, Rifampina, Trimetoprima, y Vancomicina. Todos ellos son conocidos. Pueden obtenerse comercialmente o prepararse de acuerdo con las referencias que se citan en PHYSICIANS' DESK REFERENCE, Edición 53ª (1999) y el Orange book de la FDA estadounidense.
La expresión "antibiótico contra organismos gram positivos" se refiere a un agente antibacteriano activo contra organismos bacterianos gram positivos.
La expresión "antibiótico contra organismos gram negativos" se refiere a un agente antibacteriano activo contra organismos bacterianos gram negativos.
Procedimientos para la preparación
El compuesto de la presente invención, N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazoIidin-5-il}metil)acetamida puede prepararse de acuerdo con los procedimientos que se describen más adelante.
Procedimiento 1
Etapa 1
Preparación de 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolina
2,6-Difluoro-4-nitrofeniltrifluorometanosulfonato (992 mg, 3,23 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano seco (15 ml) y después se trata gota a gota con tiomorfolina (0,487 ml, 4,85 mmol). La reacción después se calienta a reflujo (70ºC) en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción después se deja enfriar a temperatura ambiente, agitando durante el fin de semana (56 horas) en atmósfera de nitrógeno. En este momento, se observa que la reacción se ha completado mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida proporcionando un sólido amarillo y después se absorbe sobre gel de sílice (25 g). El material después se cromatografía sobre más gel de sílice (75 g, embebido en hexano), eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano proporcionando 535 mg (64%) del compuesto del título en forma de un sólido, pf: 104-105ºC
EM (EI) m/z (intensidad rel.) 260 (M+, 81), 260 (81), 245 (24), 213 (31), 186 (99), 156 (18), 140 (18), 139 (14), 74 (15), 56 (26), 46 (32).
Etapa 2
Preparación de 3,5-difluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenilcarbamato bencílico
4-(2,6-Difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolina (27,5 g, 0,106 mol) se disuelve en 80 ml de tetrahidrofurano y después se transfiere a un recipiente Parr que contiene 6,0 g de catalizador de níquel Raney en una suspensión en agua. También se añaden 180 ml de agua al 30% /tetrahidrofurano al recipiente Parr. La mezcla de reacción después se hidrogena a 275,80 KPa (40 psi) en el agitador Parr toda la noche. Debe añadirse más hidrógeno varias veces durante el transcurso de la reacción. A la mañana siguiente se ha completado la reacción según indica la cromatografía en capa fina. El catalizador se elimina por filtración con Celite, lavando la torta de filtrado con tetrahidrofurano. Se añaden otros 50 ml de agua y la solución de tetrahidrofurano y agua se enfría a 0ºC con un baño de hielo. Después de la adición de bicarbonato sódico sólido (35,5 g, 423 mol) y cloroformiato bencílico (27,04 g, 22,6 ml, 158 mol), se retira del baño de hielo y la mezcla de reacción se agita en atmósfera de nitrógeno todo el fin de semana. La mezcla de reacción después se diluye con acetato de etilo y agua, se transfiere a un embudo de separación y se extrae con acetato de etilo. Se separan las fases y los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, después se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran proporcionando un sólido naranja oscuro-marrón. El material bruto se disuelve en cloruro de metileno y se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran proporcionando 24,23 g (63%) del compuesto del título en forma de un sólido, pf: 132,5 - 134,5ºC.
MS (IES+) para m/z 365 (M+H)^{+}, MS (IES-) para m/z 363 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Preparación de N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il} metil)acetamida
3,5-Difluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenilcarbamato bencílico (4,27 g, 11,71 mmol) junto con (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (2 eq, 4,54 g, 23,42 mmol) se disuelven en N,N-dimetilformamida anhidra. La solución resultante se trata con metanol anhidro (2 eq, 0,75 g, 0,95 ml, 23,42 mmol), seguido de la adición de terc-butóxido de litio (solución 1,0 M en hexanos, 35,13 ml, 35,13 mmol) mediante bomba con jeringuilla durante dos horas. Después la mezcla de reacción bifásica se agita toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. El día siguiente, la reacción se inactiva con ácido acético (2 eq, 1.41 g, 1,34 ml, 23,42 mmol) y después se añaden 13 ml de metanol para extraer el producto de la fase de hexano. Las fases se separan y la fase de hexano se lava tres veces con una solución 4:1 de metanol y agua. Los extractos de metanol se combinan con la fase de N,N-dimetilformamida original y las fases combinadas se extraen con cloruro de metileno y agua. La fase de cloruro de metileno después se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. El producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno y soluciones de metanol al 2% y 5% y cloruro de metileno proporcionando 3,43 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (79%), pf: 187-188,5ºC.
MS (IES+) para m/z 372 (M+H)^{+}, MS (IES+) para m/z 394 (M+Na)^{+}, MS (IES-) para m/z 370 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
Preparación de N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (13,36 g, 35,97
mmol) se disuelve en una solución de agua al 25%/acetona y después se trata secuencialmente con N-óxido de 4-metilmorfolina (3 eq, 12,64 g, 107,91 mmol) y una cantidad catalítica de tetróxido de osmio (2,8 ml). La reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Por la mañana, se añaden otros 2 ml de tetróxido de osmio. Unas pocas horas después se añaden otros 2 eq de N-óxido de 4-metilmorfolina y 2,5 ml de tetróxido de osmio. La reacción se agita toda la noche de nuevo en atmósfera de nitrógeno. A la mañana siguiente, la reacción está completa. La mezcla de reacción se inactiva con una solución de hidrosulfito sódico y después se extrae con cloruro de metileno tres veces. La fase orgánica se lava con hidrosulfito sódico y salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra, y se concentra. El producto bruto después se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno y después con soluciones de metanol al 2% y 5% y cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran proporcionando 11,99 g (83%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, pf: 187-189, 5ºC.
MS (IES+) para m/z 404 (M+H)+, MS (IES+) para m/z 426 (M+Na)+, MS (IES-) para m/z 402 (M-H)^{-}.
Procedimiento 2
Etapa 1
Preparación de 1,1-dióxido de 4-(2,6-difluorofenil)tiomorfolina
Se añade cloruro de aluminio (310 g, 2,3 mol) a clorobenceno (2,5 l) proporcionando una suspensión verde turbia. Se añade vinilsulfona (230 ml, 2,3 mol) mediante un embudo. Se añade 2,6-difluoroanilina (250 ml, 2,3 mol) mediante un embudo. La solución marrón claro se calienta a 110ºC. Cuando se completa, se retira el calor y la solución negra se enfría por sí sola a 70ºC. La mezcla de reacción se inactiva en cloruro de metileno (4 l) y agua con hielo (5 l). La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se concentran y se añade octano ramificado (3 l), y después se enfría a 0ºC durante 30 minutos. Los sólidos se filtran y se lavan con octano ramificado (2 x 500 ml). Los sólidos negros brutos se disuelven en cloruro de metileno (3 l) y después se cargan en un tapón de SiO_{2} (1,8 kg). La columna se eluye con diclorometano (16 l) hasta que está transparente. La solución de cloruro de metileno se concentra proporcionando sólidos marrón claro (387 g o rendimiento del 68%). Los sólidos se disuelven en acetato de etilo caliente (3 l) seguido de la adición de hexanos (900 ml). La solución negra se enfría por si sola a temperatura ambiente toda la noche. Las agujas de vidrio ámbar claro se filtran y se lavan con hexanos (4 x 250 ml). Los sólidos se secan a vacío a 50ºC toda la noche proporcionando 314 g del compuesto del título (55% de rendimiento recristalizado en la 1ª cosecha).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) (\delta): 7,08 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,18 (m, 4H).
Etapa 2
Preparación de 1,1-dióxido de 4-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)tiomorfolina
A una suspensión del producto del ejemplo 1 (300 g, 1,21 mol) en 3 l de ácido acético, se añade ácido nítrico (255 ml, aprox. 6 mol, de pirólisis, 90%) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se forma un precipitado amarillo en minutos y aumenta con el tiempo. La reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas, antes de verterla en 6 l de agua. Después de agitar durante 2 horas, la suspensión amarilla se filtra. El precipitado se lava con agua (1,5 l x 3) y EtOH (0,5 l x 2) y se seca en un horno a 50ºC toda la noche proporcionando 333 g (94%) del compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) (\delta): 8,05 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,26 (m, 4H).
Etapa 3
Preparación de 4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluoroanilina
A un autoclave se añade el producto del ejemplo 2 (7,0 kg, 24 moles, 1,0 eq). Se activa níquel Raney (1,4 kg) y se suspende en 4 l de THF. La suspensión se añade al autoclave seguido de THF adicional (66 l). La mezcla se calienta a 40ºC y en atmósfera de H_{2} a 275,80 KPa (40 psi) hasta que se completa. La mezcla se filtra y el filtrado se usa directamente en la etapa siguiente. Una porción pequeña del filtrado se concentra y se recristaliza en isopropanol proporcionando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) (\delta): 6,17 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 4H).
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Etapa 4
Preparación de 4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato isobutílico
Al reactor de 400 l con camisa de vidrio que contiene las soluciones del producto del ejemplo 3 en THF (12,6 kg, 48 moles, 1,0 eq) se añade una solución de carbonato potásico al 47% (14,1 kg, 48 moles, 1,0 eq). La mezcla se calienta a aproximadamente 45ºC. Se añade a la mezcla cloroformiato isobutílico (7,2 kg, 53 moles, 1,1 eq) manteniendo una temperatura de reacción entre 45ºC y 55ºC. La reacción se agita a 45ºC y 55ºC. Una vez se considera que la reacción se ha completado se inactiva añadiendo agua (45 l) lentamente en el transcurso de 15 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 25ºC y se separan las fases. La solución en THF se cambia a una suspensión de 150 l de isopropanol y 50 l de suspensión en agua. La suspensión se enfría lentamente a 5ºC. Después, la suspensión amarilla se filtra y la torta se lava con isopropanol frío (2 x 30 l). Los sólidos amarillos se secan con N_{2} a 60ºC proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (14,2 kg, rendimiento del 82%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) (\delta): 7,02 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).
Etapa 5
Preparación de N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
A un reactor seco, purgado con nitrógeno de 400 l con camisa de vidrio se añade LiOtBu (6,96 kg, 87 moles, 3,0 eq), el producto del ejemplo 4 (10,50 kg, 29 moles, 1,0 eq), y octano ramificado (70 l). La suspensión se enfría a aproximadamente 20ºC. Después, se añade lentamente DMF (10 l) en el transcurso de 25 minutos y la suspensión se agita durante 30 minutos. Se añade metanol (1,86 kg, 58 moles, 2,0 eq) lentamente en el transcurso de 25 minutos. La camisa se enjuaga con octano ramificado (1 l) y la suspensión se agita a aproximadamente 15ºC. A un reactor seco, purgado con nitrógeno de 200 l con camisa de vidrio se añade (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (11,22 kg, 58 moles, 2,0 eq) y DMF (9,4 l). (S)-N-(2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida es conocida en la técnica y puede prepararse de acuerdo con los procedimientos que se describen en Tetrahedron Letters, Vol. 37, n.º 44, páginas 7937-7940 y en el documento WO 9924393. La solución se agita aproximadamente de 25ºC a 30ºC durante para 1 hora para la completa disolución del sólido. Esta solución amarillo claro se añade lentamente a la suspensión en el transcurso de 1,5 horas manteniendo la temperatura entre 15ºC y 16ºC. La camisa se enjuaga con octano ramificado (20 l). A las 15 horas, el análisis por HPLC indicó una conversión de aproximadamente el 94%. Se añade ácido acético glacial (3,48 kg, 58 moles, 2,0 eq) lentamente en el transcurso de 30 minutos seguido de un enjuague de la camisa con metanol (14 l). La solución bifásica se agita durante 1 hora y después se separa. La fase orgánica superior se vuelve a extraer con metanol (14 l) y agua desionizada (4,7 l). Las fases se separan. A la fase orgánica acuosa inferior se añade CH_{2}Cl_{2} (32 l) y agua desionizada (32 l). La solución bifásica se agita y las fases se separan. La fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x 11 l). Las fases orgánicas combinadas se destilan después a vacío a aproximadamente 70 l y después se añade n-BuOH (210 l) lentamente manteniendo la destilación y un volumen total de aproximadamente 80 l. Una vez se ha completado la adición, la suspensión se concentra a un volumen final de aproximadamente 58 l y se enfría a aproximadamente 40ºC.
A la suspensión se añade lentamente alcohol isopropílico (53 l) en el transcurso de 30 minutos y después lentamente se enfría más hasta 0ºC en el transcurso de 2 horas. Después de agitar durante 30 minutos, los sólidos se filtran y la torta se lava tres veces con isopropanol frío (3 x 53 l). Los sólidos amarillos se secan con N_{2} a 60ºC proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (9,3 kg, rendimiento del 79%).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,83 (s, 3H), 3,20-3,24 (m, 4H), 3,40 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47-3,51 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 9,0 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69-4,78 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,21 (t, J = 5,6 Hz,
1H).
Datos de la actividad
La actividad in vitro del compuesto de esta invención puede evaluarse mediante procedimientos de análisis estándar tales como la determinación de la concentración inhibidora mínima (CIM) mediante dilución en agar tal como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3rd. ed., publicado en 1993 por el National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pensilvania, EE. UU. La actividad de los compuestos de esta invención contra Staphylococcus aureus se muestra en la Tabla 1.
Las oxazolidinonas con poca o ninguna capacidad de inhibir MAO-A presentan el potencial de minimizar o eliminar interacciones potenciales entre fármacos. El compuesto de la presente invención se analizó para determinar su actividad de inhibición de MAO usando los procedimientos siguientes.
El ensayo enzimático para MAO-A humana se basa en la formación por la enzima de un producto de reacción con color. Este producto es detectado mediante un espectrofotómetro a 421 nm. El substrato cromógeno era 1-metil-4-(1-metil-2-pirril)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. MAO-A procedente de placenta humana unida a la membrana se solubilizó y se purificó tal como se describe y se usó en forma de una solución concentrada (5 nmoles por ml). Véase: Flaherty P, Castagnoli K, Wang Y-X, Castagnoli Jr. N., J Med Chem. Vol. 39, página 4756, (1996).
Soluciones madre - Se preparó fosfato sódico en forma de una solución madre 50 mM, a pH 7,3 a 37ºC. Se prepararon soluciones madre (50 mM) de los compuestos experimentales en DMSO. Se realizaron diluciones seriadas de las soluciones madre 50 mM en DMSO formando soluciones madre adicionales que variaban desde 20 mM a 0,3125 mM. Estas soluciones madre se congelaron después hasta que se necesitaron. Las soluciones madre se diluyeron 1/100 al volumen de ensayo enzimático final en el momento del ensayo. Se preparó una solución madre 10 mM del substrato cromógeno en el tampón de fosfato 50 mM, se tomaron alícuotas y después se congelaron hasta el momento de usarlas.
Ensayo enzimático – Se realizaron ensayos de la velocidad inicial en un espectrofotómetro SPECTRAmax 250 para microplacas (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA.). La composición final de la solución de ensayo era fosfato sódico 0,05 M, a pH 7,3, sustrato 80 mM, concentraciones de inhibidor que variaban hasta 500 mM, DMSO al 1%, y enzima suficiente para producir un cambio en la absorbancia a 421 nm de 0,0015-0,002/minuto. Las reacciones se llevaron a cabo a 37ºC. La reacción fue seguida del registro del aumento de la absorbancia a 421 nm. Los inhibidores se preincubaron con la MAO-A en la mezcla de reacción durante 15 minutos antes de iniciar la reacción. Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad inicial usando la ecuación siguiente. Véase Segel I.H., Enzyme Kinetics. Vol. 957, página 105, (1975). Wiley Interscience. NY., NY. % de Inh. = 100*[I]/([I] + Ki( 1 + [S]/Km_{(s)}). Los resultados se muestran también en la Tabla 1.
TABLA 1 Comparación del compuesto de la fórmula I con linezolida
Compuesto CIM_{90}{}^{1} S. aureus (52 cepas aisladas) MAO-A Ki^{2} (\muM)
resistentes a penicilina (\mug/ml)
El compuesto de la fórmula I 2 101
Linezolida 4 53
\begin{minipage}[t]{135mm} ^{1}CIM_{90} = concentración inhibidora mínima necesaria para inhibir el 90% de las cepas aisladas (el número menor es mejor). ^{2}Ki para monoamina oxidasa humana A (el número mayor es mejor). \end{minipage}
Sales farmacéuticas
El compuesto de la fórmula I puede usarse en su forma nativa o en forma de una sal. En los casos en los que se desee la formación de un ácido o una base estable no tóxica, puede ser apropiada la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, cetoglutarato, y glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándar notorios en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalino térreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos.
Dosis para el tratamiento individual y en politerapia
Para combatir las enfermedades infecciosas provocadas por organismos gram positivos, puede usarse el compuesto de la fórmula I o de forma individual, o combinado con otros antibióticos que son activos contra organismos gram positivos. Algunos de los antibióticos contra organismos gram positivos pueden también poseer actividad contra organismos gram negativos.
Ejemplos de tales antibióticos contra organismos gram positivos se recogen en la Tabla 2.
TABLA 2 Antibióticos contra organismos gram positivos que pueden usarse en politerapia con el compuesto de la fórmula I
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
Aminoglucósidos
\hskip0.5cm Amikacina 15 mg/kg/día
\hskip0.5cm Gentamicina 1 mg/kg/día 5 mg/kg/día
0,5 mg/kg 2,5 mg/kg
\hskip0.5cm Espectinomicina 40 mg/kg
\hskip0.5cm Tobramicina 1 mg/kg/día 5 mg/kg/día
0,5 mg/kg/día 5 mg/kg/día
Penemas
\hskip0.5cm Imipenem/cilastatina 62,5 mg 1 g
6,25 mg/kg 25 mg/kg
\hskip0.5cm Meropenem 40 mg/kg
0,5 mg/kg 2,5 mg/kg
CEF. de 1ª GEN
\hskip0.5cm Cefadroxilo 0,25 g/día 2 g/día
30 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefazolina 62,5 mg 1,5 g
6,25 mg/kg/día 100 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefalexina 62,5 mg 500 mg
6,25 mg/kg/día 50 mg/kg/día
CEF. de 2ª GEN
\hskip0.5cm Cefaclor 62,5 mg 500 mg
5 mg/kg/día 40 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefotetan 0,125 g 3 g
10 mg/kg/día 80 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefoxitina 0,25 g 3 g
20 mg/kg/día 160 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefprozilo 62,5 mg 500 mg
1,87 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis
\hskip0.5cm Cefuroxima 187,5 mg 3 g
31,25 mg 500 mg
TABLA 2 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
CEF. de 2ª GEN
12,5 mg/kg/día 150 mg/kg/día
31,25 mg/kg/día 500 mg/kg/día
\hskip0.5cm Loracarbef 50 mg 400 mg
3,75 mg/kg/día 500 mg/kg/día
CEF. de 3ª GEN
\hskip0.5cm Cefdinir 75 mg 600 mg
\hskip0.5cm Cefixima 50 mg 400 mg
\hskip0.5cm Cefoperazona 0,5 g/día 12 g/día
25 mg/kg/día 150 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefotaxima 0,25 g 2 g
12,5 mg/kg/dosis 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefpodoxima 25 mg 400 mg 10 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ceftazidima 62,5 mg 2g q8
25 mg/kg/día 150 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ceftibuteno 2,25 mg/kg 400 mg 400 mg
\hskip0.5cm Ceftozoxima 0,25 g 4 g
12,5 mg/kg/día 200 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ceftriaxona 31,25 mg 2 g
12,5 mg/k/día 100 mg/kg/día
CEF. de 4ª GEN
\hskip0.5cm Cefepima 0,125 g 2 g
12,5 mg/kg 50 mg/kg q8
Macrólidas
\hskip0.5cm Azitromicina 62,5 mg 500 mg
62,5 mg 500 mg
\hskip0.5cm Claritromicina 62,5 mg 500 mg 7,5 mg/kg/día
\hskip0.5cm Diritromicina 500 mg
PEN. de 1ª GEN
\hskip0.5cm Penicilina G 2 millones de 30 millones de
unidades/día unidades/día
2000 unidades/kg/día 400.000 unidades/kg/día
TABLA 2 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
PEN. de 2ª GEN
\hskip0.5cm Cloxacilina 62,5 mg 500 mg
12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día
\hskip0.5cm Dicloxacilina 31,25 mg 500 mg
3,125 mg/kg/día 100 mg/kg/día
\hskip0.5cm Nafcilina 125 mg 2 g
2,5 mg/kg 25 mg/kg
\hskip0.5cm Oxacilina 62,5 mg 2 g
125 mg 1000 mg
25 mg/kg/día 200 mg/kg/día
12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día
PEN. de 3ª GEN
\hskip0.5cm Amoxicilina 62,5 mg 875 mg
5 mg/kg/día 45 mg/kg
\hskip0.5cm Amoxicilina/ácido 62,5 mg 875 mg
\hskip0.5cm clavulánico
6,25 mg/kg/día 45 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ampicilina 62,5 mg 12 g/día q4
6,25 mg/kg/día 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ampicilina/sulbactam 0,375 g 3 g 300 mg/kg/día
PEN. de 4ª GEN
\hskip0.5cm Mezlocilina 0,375 g 4 g 75 mg/kg
\hskip0.5cm Piperacilina 1,5 g/día 24 g/día
25 mg/kg/día 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Piperacilina/tazobactam 240 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ticarcilina 0,25 g 4 g
12,5 mg/kg/día 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ticarcilina/clavulanato 50 mg/kg/día 300 mg/kg/día
0,775 g 3,1 g
Quinolonas de 1ª GEN
\hskip0.5cm Ácido nalidíxico 55 mg/kg/día
TABLA 2 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
Quinolonas de 2ª GEN
\hskip0.5cm Ciprofloxacina 50 mg 750 mg
2,5 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis
62,5 mg 750 mg
2,5 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis
\hskip0.5cm Enoxacina 50 mg 400 mg
\hskip0.5cm Lomefloxacina 400 mg
\hskip0.5cm Norfloxacina 400 mg
\hskip0.5cm Ofloxacina 50 mg 400 mg
Quinolonas de 3ª GEN
\hskip0.5cm Levofloxacina 62,5 mg 750 mg
\hskip0.5cm Esparfloxacina 50 mg 400 mg
\hskip0.5cm Quinolonas de 4ª GEN
\hskip0.5cm Alatrofloxacina 50 mg 300 mg
\hskip0.5cm Gatifloxacina 50 mg 400 mg
\hskip0.5cm Moxifloxacina 400 mg
Sulfas
\hskip0.5cm Trimetoprim/sulfametoxazol 15 mg 800 mg
3,75 mg/día 150 mg/día
\hskip0.5cm Sulfisoxazol 18,75 mg 150 mg
\hskip0.5cm Sulfametoxazol 0,25 g 2 g
Tetraciclinas
\hskip0.5cm Doxiciclina 5 mg 100 mg
\hskip0.5cm Minociclina 25 mg 200 mg
\hskip0.5cm Tetraciclina 62,5 mg 500 mg
Otras
\hskip0.5cm Cloramfenicol 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día
\hskip0.5cm Clindamicina 150 mg 900 mg
37,5 mg 450 mg
5 mg/kg/día 40 mg/kg/día
2 mg/kg/día 25 mg/kg/día
TABLA 2 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
Otras
\hskip0.5cm Quinupristina/dalfopristina 1,875 mg/kg 7,5 mg/kg q8
\hskip0.5cm Fosfomicina 3 g
\hskip0.5cm Nitrofurantoína 12,5 mg 100 mg
1,25 mg/kg/día 7 mg/kg/día
\hskip0.5cm Rifampina 2,5 mg/kg 600 mg/kg
2,5 mg/kg 600 mg/kg
\hskip0.5cm Trimetoprima 25 mg 200 mg 10 mg/kg/día
\hskip0.5cm Vancomicina 1 g
2,5 mg/kg q6 15 mg/kg q8
Para combatir las enfermedades infecciosas provocadas por organismos gram positivos y gram positivos, puede usarse el compuesto de la fórmula I combinado con otros antibióticos que son activos contra organismos gram negativos. Ejemplos de tales antibióticos contra organismos gram negativos se recogen en la Tabla 3. Algunos de los antibióticos contra organismos gram negativos también pueden poseer actividad contra organismos gram positivos.
TABLA 3 Antibióticos contra organismos gram negativos que pueden usarse en politerapia con el compuesto de la fórmula I
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
Aminoglucósidos
\hskip0.5cm Amikacina 15 mg/kg/día
\hskip0.5cm Gentamicina 0,75 mg/kg/día 5 mg/kg/día
0,5 mg/kg 2,5 mg/kg
\hskip0.5cm Espectinomicina 40 mg/kg
\hskip0.5cm Tobramicina 0,75 mg/kg/día 5 mg/kg/día
0,5 mg/kg/día 5 mg/kg/día
Penemas
\hskip0.5cm Imipenem/cilastatina 62,5 mg 1 g
6,25 mg/kg 25 mg/kg
\hskip0.5cm Meropenem 40 mg/kg
0,5 mg/kg 2,5 mg/kg
CEF. de 2ª GEN
\hskip0.5cm Cefaclor 62,5 mg 500 mg
5 mg/kg/día 40 mg/kg/día
TABLA 3 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
CEF. de 2ª GEN
\hskip0.5cm Cefotetan 0,125 g 3 g
10 mg/kg/día 80 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefoxitina 0,25 g 3 g
20 mg/kg/día 160 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefprozilo 62,5 mg 500 mg
1,875 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis
\hskip0.5cm Cefuroxima 187,5 mg 3 g
31,25 mg 500 mg
12,5 mg/kg/día 150 mg/kg/día
31,25 mg/kg/día 500 mg/kg/día
\hskip0.5cm Loracarbef 50 mg 400 mg
3,75 mg/kg/día 500 mg/kg/día
CEF. de 3ª GEN
\hskip0.5cm Cefdinir 75 mg 600 mg qd
\hskip0.5cm Cefixima 50 mg 400 mg
\hskip0.5cm Cefoperazona 0,25 g/día 12 g/día
25 mg/kg/día 150 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefotaxima 0,25 g 2 g
12,5 mg/kg/dosis 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Cefpodoxima 25 mg 400 mg 10 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ceftazidima 62,5 mg 2 g q8
25 mg/kg/día 150 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ceftibuteno 2,25 mg/kg 400 mg 400 mg
\hskip0.5cm Ceftozoxima 0,25 g 4 g
12,5 mg/kg/día 200 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ceftriaxona 31,25 mg 2 g
12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día
CEF. de 4ª GEN
\hskip0.5cm Cefepima 0,125 g 2 g
12,5 mg/kg 50 mg/kg q8
TABLA 3 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
Macrólidas
\hskip0.5cm Azitromicina 62,5 mg 500 mg
62,5 mg 500 mg
\hskip0.5cm Claritromicina 62,5 mg 500 mg 7,5 mg/kg/día
\hskip0.5cm Diritromicina 500 mg
PEN. de 3ª GEN
\hskip0.5cm Amoxicilina 62,5 mg 875 mg
5 mg/kg/día 45 mg/kg
\hskip0.5cm Amoxicilina/ácido 62,5 mg 875 mg
\hskip0.5cm clavunálico
6,25 mg/kg/día 45 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ampicilina 62,5 mg 12 g/día q4
6,25 mg/kg/día 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ampicilina/sulbactam 0,375 g 3 g 300 mg/kg/día
PEN. de 4ª GEN
\hskip0.5cm Mezlocilina 0,375 g 4g 75 mg/kg
\hskip0.5cm Piperacilina 1,5 g/día 24 g día
25 mg/kg/día 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Piperacilina/tazobactam 240 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ticarcilina 0,25 g 4 g
12,5 mg/kg/día 300 mg/kg/día
\hskip0.5cm Ticarcilina/clavulanato 50 mg/kg/día 300 mg/kg/día
0,775 g 3,1 g
Quinolonas de 1ª GEN
\hskip0.5cm Ácido nalidíxico 55 mg/kg/día
Quinolonas de 2ª GEN
\hskip0.5cm Ciprofloxacina 50 mg 750 mg
2,5 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis
62,5 mg 750 mg
2,5 mg/kg/dosis 15 mg/kg/dosis
\hskip0.5cm Enoxacina 50 mg 400 mg
TABLA 3 (continuación)
Agentes Dosis menor Dosis mayor Dosis estándar
\hskip0.5cm Lomefloxacina 400 mg
\hskip0.5cm Norfloxacina 400 mg
\hskip0.5cm Ofloxacina 50 mg 400 mg
Quinolonas de 3ª GEN
\hskip0.5cm Levofloxacina 62,5 mg 750 mg
\hskip0.5cm Esparfloxacina 50 mg 400 mg
Quinolonas de 4ª GEN
\hskip0.5cm Alatrofloxacina 50 mg 300 mg
\hskip0.5cm Gatifloxacina 50 mg 400 mg
\hskip0.5cm Moxifloxacina 400 mg
Sulfas
\hskip0.5cm Trimetoprima/sulfametoxazol 15/200 mg
3,75 mg/día 150 mg/día
\hskip0.5cm Sulfisoxazol 18,75 mg 150 mg
\hskip0.5cm Sulfametoxazol 0,25 g 2 g
Tetraciclinas
\hskip0.5cm Doxiciclina 5 mg 100 mg
\hskip0.5cm Minociclina 25 mg 200 mg
\hskip0.5cm Tetraciclina 62,5 mg 500 mg
Otros
\hskip0.5cm Cloramfenicol 12,5 mg/kg/día 100 mg/kg/día
\hskip0.5cm Aztreonam 125 mg 2 g
37,5 mg 450 mg
5 mg/kg/día 40 mg/kg/día
2 mg/kg/día 25 mg/kg/día
\hskip0.5cm Fosfomicina 3 g
\hskip0.5cm Nitrofurantoína 12,5 mg 100 mg
1,25 mg/kg/día 7 mg/kg/día
2,5 mg/kg 600 mg/kg
\hskip0.5cm Trimetoprima 25 mg 200 mg 10 mg/kg/día 
\newpage
En las tablas 2 y 3, la expresión "Dosis menor" quiere decir la dosis menor recomendada en la politerapia de la invención. Puede reducirse incluso más dependiendo de las necesidades de cada sujeto que esté siendo tratado y de la gravedad de la infección bacteriana. La dosis menor posible puede ser 0,1 mg cuando se combina con el compuesto de la fórmula I de la presente invención. La expresión "Dosis mayor" quiere decir la dosis mayor recomendada en la politerapia. Puede cambiar posteriormente de acuerdo con el estándar de la FDA de EE. UU. La expresión "Dosis estándar" quiere decir la dosis estándar recomendada para la politerapia de la presente invención. Puede reducirse incluso más dependiendo de las necesidades de cada sujeto que esté siendo tratado y de la gravedad de la infección bacteriana. Un antibiótico específico puede tener más de un intervalo de dosis recomendado.
Generalmente, una cantidad de dosis eficaz como antibacteriano del compuesto de la fórmula I de la presente invención, o administrado de forma individual o combinado con otros antibióticos, estará en el intervalo desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 400, más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que las dosis del (de los) componente(s) activo(s) puede(n) variar dependiendo de las necesidades de cada sujeto que esté siendo tratado y de la gravedad de la infección bacteriana.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o fraccionada en dosis múltiples que se administran a intervalos apropiados, por ejemplo, en dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis en sí además puede estar dividida adicionalmente por ejemplo, en un número de administraciones separadas espaciadas de forma flexible; tales como inhalaciones múltiples de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
También, debe entenderse que la dosis inicial administrada puede aumentarse por encima del nivel superior para lograr rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otra parte, la dosis inicial puede ser menor que la óptima y la dosis diaria puede aumentarse progresivamente durante el transcurso del tratamiento dependiendo de la situación particular.
Para la politerapia, el compuesto de la fórmula I puede administrarse de forma concurrente o concomitante con otros antibióticos. La expresión "de forma concurrente" quiere decir que el sujeto que está siendo tratado toma el fármaco aproximadamente en los 5 minutos después de tomar el otro fármaco. La expresión "de forma concomitante" quiere decir que el sujeto que está siendo tratado toma un fármaco durante el mismo periodo de tratamiento que toma el otro fármaco. El mismo periodo de tratamiento es preferiblemente en doce horas y hasta cuarenta y ocho horas.
Para la politerapia, el compuesto de la fórmula I, y otro u otros antibióticos pueden administrarse en la misma forma física o en formas separadas, es decir, pueden administrarse en el mismo vehículo de administración o en vehículos de administración diferentes.
Para la politerapia, algunos de los antibióticos además pueden usarse con un inhibidor de \beta-lactamasa. Por ejemplo, puede usarse Imipenem con cilastatina, puede usarse ampicilina con sulbactam, puede usarse piperacilina con tazobactam, y puede usarse ampicilina con sulbactam.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Amikacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Gentamicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Espectinomicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Tobramicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Imipenem/cilastatina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Meropenem.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefadroxilo.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefazolina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefalexina.
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De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefaclor.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefotetan.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefoxitina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefprozilo.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefuroxima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Loracarbef.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefdinir.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefixima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefoperazona.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefotaxima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefpodoxima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ceftazidima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ceftibuteno.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ceftozoxima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ceftriaxona.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cefepima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Azitromicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Claritromicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Diritromicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Penicilina G.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cloxacilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Dicloxacilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Nafcilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Oxacilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Amoxicilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Amoxicilina/ácido clavulánico.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ampicilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ampicilina/sulbactam.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Mezlocilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Piperacilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Piperacinilina/tazobactam.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ticarcilina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ticarcilina/clavulanato.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ácido nalidíxico.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ciprofloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Enoxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Lomefloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Norfloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Ofloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Levofloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Esparfloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Alatrofloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Gatifloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Moxifloxacina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Trimetoprim/sulfametoxazol.
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De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Sulfisoxazol.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Sulfametoxazol.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Doxiciclina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Minociclina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Tetraciclina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Aztreonam.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Cloramfenicol.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Clindamicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Quinupristina/dalfopristina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Fosfomicina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Metronidazol.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Nitrofurantoína.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Rifampina.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Trimetoprima.
De forma específica, la politerapia de la presente invención es el compuesto de la fórmula I de la presente invención con Vancomicina.
Vías de administración
En el uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en un mamífero (es decir ser humano y animales) el compuesto de la fórmula I, o de forma individual, o combinado con otros antibióticos, puede administrarse por vía oral, parenteral, tópica, rectal, o intranasal.
Las administraciones parenterales incluyen inyecciones para generar un efecto sistémico o inyecciones directamente en el área afectada. Ejemplos de administraciones parenterales son subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intratecal, intraocular, intraventricular, y técnicas generales de infusión.
Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de áreas u órganos infecciosos fácilmente accesibles mediante aplicación local, tales como, por ejemplo, ojos, oídos, incluidas las infecciones externas y del oído medio, vagina, heridas abiertas y suturadas y piel. También incluye la administración transdérmica para generar un efecto
sistémico.
La administración rectal incluye la forma de supositorios.
La administración intranasal incluye las aplicaciones de aerosoles nasales o inhalaciones.
Las vías de administración preferidas son oral e intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas del compuesto de la fórmula I, o individualmente o combinado con otros antibióticos, pueden prepararse mediante procedimientos notorios en la técnica, por ejemplo, mediante mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, pulverización, emulsionado, encapsulado, atrapado, procesos de liofilización o de desecación por pulverización convencionales.
Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente invención pueden formularse de forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en forma de preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables notorios en la técnica. Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención en forma de comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente. Un vehículo puede ser al menos una sustancia que también puede funcionar en forma de diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos y agente de encapsulado.
Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitación, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, polímeros tales como polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticamente aceptables.
Los núcleos de las grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden usarse soluciones concentradas de azúcares que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen cápsulas de ajuste por presión formadas por gelatina, así como cápsulas blandas selladas formadas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato magnésico y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono, di o triglicéridos de cadena media o larga. También pueden añadirse estabilizantes a estas formulaciones.
Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden proporcionarse soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y en sistemas de agua y propilenglicol y agua y polietilenglicol, que opcionalmente contienen agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes convencionales.
Los compuestos también pueden formularse para la administración parenteral, por ejemplo, mediante inyecciones, inyección embolada o infusión continua. Las formulaciones para la administración parenteral pueden presentarse en forma monodosis, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Para inyectar, los compuestos de la invención pueden formularse en solución acuosa, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles o tampón con solución salina fisiológica. Agentes tamponadores adecuados incluyen ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina.
Los compuestos o composiciones también pueden administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y sus mezclas y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas de administración adecuadas para inyecciones o infusiones pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma farmacéutica final debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y sus mezclas adecuadas. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones o usando tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes que se enumeran anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos para la preparación son las técnicas de secado a vacío y de liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional que se desee presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Otras administraciones parenterales también incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal, del compuesto activo. Además, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato etílico y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes y/o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos permitiendo la preparación de soluciones muy concentradas.
De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de usar.
Para la administración en supositorios, los compuestos también pueden formularse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funda en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y otros glicéridos.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden administrarse convenientemente mediante un spray de aerosol en forma de solución, polvo seco o crema. El aerosol puede usar un envase presurizado o un nebulizador y un propelente adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede controlarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para usar en un inhalador que contengan una base en polvo tal como lactosa o almidón.
Para las aplicaciones tópicas, la composición farmacéutica puede formularse en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, parafina líquida, vaselina líquida, vaselina, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción adecuada tal como suspensión, emulsión o crema que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, parafina líquida, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para usos oftálmicos y en otitis, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril con pH ajustado e isotónicas o preferiblemente, en forma soluciones en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónicas, o con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.
Además de las formulaciones que se describen anteriormente, los compuestos también pueden formularse en forma de preparaciones depot. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser en forma de implantes. Un compuesto de esta invención puede formularse para esta vía de administración con polímeros, materiales hidrófobos adecuados, o en forma de un derivado escasamente soluble tal como, sin limitación, una sal escasamente
soluble.
Además, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación mantenida. Se han establecido diversos materiales de liberación mantenida y son notorios para los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación mantenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante desde 24 horas hasta varios días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de las proteínas.
El compuesto de la fórmula I, o su politerapia pueden administrarse por vía intravenosa en forma de solución acuosa. Los antibióticos adecuados para esta solución acuosa IV son: Amikacina, Aztreonam, Gentamicina, Tobramicina, Imipenem, Meropenem, Cefotetan, Cefoxitina, Cefuroxima, Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefepima, Azitromicina, Ampicilina, Mezlocilina, Piperacilina, Ticarcilina, Ciprofloxacina, Levofloxacina, Alatrofloxacina, Gatifloxacina, Minociclina, Cloramfenicol, Clindamicina, Metronidazol, Vancomicina, Cefazolina, Penicilina G, Nafcilina, Ofloxacina y Oxaxilina.
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La solución IV preferida para el compuesto de la fórmula I es:
El compuesto de la fórmula I 2,0 mg/ml
Citrato sódico dihidratado (USP) 1,64 mg/ml
Ácido cítrico anhidro (USP) 0,85 mg/ml
Dextrosa monohidratada (USP) 50,24 mg/ml
Ácido clorhídrico (10%) c.s. para pH 4,8 (pH 4,6 a 5,0)
Hidróxido sódico (10%) c.s. para pH 4,8 (pH 4,6 a 5,0)
Agua inyectable (USP) c.s. hasta 1,0 ml
La solución IV para el compuesto de la fórmula I se formula calentado agua inyectable a 60°. Después se añaden citrato sódico, ácido cítrico y dextrosa y se agita hasta que se disuelven. Se añade una suspensión acuosa del compuesto de la fórmula I a la mezcla anterior y se agita hasta que se disuelve. La mezcla se enfría a 25° agitando. Se mide el pH y se ajusta si fuera necesario. Por último, la mezcla se completa a volumen, si fuera necesario, con agua inyectable. La mezcla se filtra, se carga en envases de infusión, se envuelven y se esterilizan al final mediante calor húmedo.
La solución acuosa para la administración IV puede introducirse en un envase que se selecciona del grupo que consiste en una bolsa, un frasco, un vial, un envase parenteral de gran volumen, un envase parenteral de pequeño volumen, una jeringuilla previamente cargada y un cartucho. Se comprende que un vial es un frasco. Sin embargo, los expertos en la técnica usan el término "frasco" para referirse a frascos mayores y "viales" para referirse a frascos más pequeños. Se prefiere que el envase sea una bolsa, un frasco, un vial o una jeringuilla previamente cargada. Se prefiere más que el envase sea una bolsa o un frasco. Lo más preferido es que el envase sea una bolsa. La forma y/o tamaño del envase no es importante. Se prefiere que el envase sea una bolsa suficiente para contener de 25 a 2,000 ml de solución IV. Se prefiere que la mezcla del compuesto de la fórmula I se introduzca en bolsas en cantidades de 100, 200 ó 300 ml de solución, sin embargo son aceptables volúmenes menores o mayores.
Es notorio para los expertos en la técnica que una solución IV debe ser estéril. Aunque existen numerosos procedimientos para esterilizar una solución IV, se prefiere esterilizar las soluciones IV del compuesto de la fórmula I al final con calor húmedo o vapor. Cuando se usa la expresión "esterilizar con calor húmedo" al final, se refiere e incluye la esterilización con vapor.
Cuando se esteriliza una solución IV con calor húmedo al final, la solución se introduce en el envase en el que (1) se almacenará y después se transfiere al envase desde el que se administrará finalmente, o (2) se almacena y después se administra finalmente desde el mismo envase para administrar la solución IV al paciente. Por lo tanto, es imperativo que el compuesto de la fórmula I no reaccione con el envase en el que se va a esterilizar por calor húmedo al final y en el que se va a almacenar o almacenar y administrar.
Se ha encontrado que cuando la superficie de contacto entre el envase y la solución está formada por al menos el 50% de poliolefina existe una pérdida significativamente mucho menor del compuesto de la fórmula I durante y después de la esterilización por calor húmedo al final. Lo que es esencial es que el material de la superficie de contacto entre el envase y la solución sea primordialmente una poliolefina; el resto del envase puede estar formado por poliolefina u otros materiales. Se prefiere que la superficie de contacto entre el envase y la solución esté formada por aproximadamente 50 a aproximadamente 100% de poliolefina. Se prefiere más que la superficie de contacto entre el envase y la solución esté formada por aproximadamente 70 a aproximadamente 90% de poliolefina. Se prefiere más que la superficie de contacto entre el envase y la solución esté formada por aproximadamente 80% de poliolefina. Se prefiere incluso más que la superficie de contacto entre el envase y la solución esté formada por poliolefina.
Poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos y polipentenos y sus copolímeros y mezclas. Se prefiere que la poliolefina se seleccione del grupo que consiste en polietileno y polipropileno. Se prefiere más que la poliolefina sea polipropileno o una mezcla de polipropileno y polietileno.
La dosis y la frecuencia exactas para la administración de la composición farmacéutica acuosa depende de la combinación particular de compuesto de la fórmula I y agente antibacteriano que se use, la afección particular que esté siendo tratada, la gravedad de la afección que esté siendo tratada, la edad, peso, condición física general del paciente particular, otra medicación que pueda estar tomando el individuo tal como es notorio para los expertos en la técnica y puede determinarse más exactamente midiendo el nivel en sangre o la concentración de los agentes antibacterianos en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la afección particular que esté siendo tratada.
Definiciones
Todas las temperaturas están en grados centígrados.
Solución salina fisiológica se refiere a una solución acuosa de cloruro sódico al 0,9%.
Cuando se usan pares de disolventes, las relaciones entre los disolventes se expresan en volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación entre el sólido y el disolvente se expresa en peso/volumen (p/v).
"c.s. hasta" se refiere a la adición de una cantidad suficiente de ese material para llevar la composición final al volumen que se especifica.
Ejemplos
Sin explicaciones adicionales, se cree que una persona de experiencia en la técnica puede, usando la descripción precedente, practicar la presente invención en toda su extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención y deben interpretarse como meramente ilustrativos, y no como limitaciones de la descripción precedente en modo alguno. Los expertos en la técnica rápidamente reconocerán variaciones apropiadas a partir de los procedimientos tanto en lo referente a reactivos como a condiciones de reacción y técnicas.
Preparación 1
Solución estéril del compuesto de la fórmula I
El compuesto de la fórmula I 2,0 mg/ml
Citrato sódico dihidratado (USP) 1,64 mg/ml
Ácido cítrico anhidro (USP) 0,85 mg/ml
Dextrosa monohidratada (USP) 50,24 mg/ml
Ácido clorhídrico (10%) c.s. para pH 4,8 (pH 4,6 a 5,0)
Hidróxido sódico (10%) c.s. para pH 4,8 (pH 4,6 a 5,0)
Agua inyectable (USP) c.s. hasta 1,0 ml
Ejemplo 1 El compuesto de la fórmula I y Gentamicina sulfato
La solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con concentrado de Gentarrucina comercial. Una mezcla se almacena a 4º y otra a 23º. Se toman muestras de las mezclas los días uno, tres, cinco y siete. Las muestras se analizaron para determinar tanto la estabilidad química como física. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe una buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 5 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Gentamicina comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 2 El compuesto de la fórmula I y Tobramicina Sulfato
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con concentrado de Tobramicina comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 1 día a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Tobramicina comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 3 El compuesto de la fórmula I y Aztreonam
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con Aztreonam reconstituido comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 7 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y Aztreonam reconstituido comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 4 El compuesto de la fórmula I y Cefazolina sodio
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con Cefazolina reconstituida comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 3 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Cefazolina comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 5 El compuesto de la fórmula I y Ceftazidima
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con Ceftazidima reconstituida comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 1 día a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Ceftazidima comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 6 El compuesto de la fórmula I y Piperacilina Sodio
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con Piperacilina reconstituida comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 3 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Piperacilina comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 7 El compuesto de la fórmula I y Ciprofloxacina
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con concentrado de Ciprofloxacina comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Ciprofloxacina comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 8 El compuesto de la fórmula I y Ofloxacina
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con concentrado de Ofloxacina comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 7 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Ofloxacina comercial es aceptable para uso humano.
Ejemplo 9 El compuesto de la fórmula I y Levofloxacina
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 1 y realizando variaciones no críticas, la solución estéril del compuesto de la fórmula I (Preparación 1) se mezcla con concentrado de Levofloxacina comercial. Los resultados de las muestras para ambas temperaturas muestran que existe buena estabilidad química y física durante 7 días a 4º y 7 días a 23º. Se concluye que la mezcla de compuesto de la fórmula I y concentrado de Levofloxacina comercial es aceptable para uso humano.

Claims (25)

1. Un compuesto que es N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazoIidin-5-il}metil)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, que además comprende un antibiótico.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el antibiótico se selecciona de Alatrofloxacina, Amikacina, Amoxicilina, Ampicilina, Azitromicina, Aztreonam, Cefaclor, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefdinir, Cefepima, Cefixima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefotetan Cefoxitina, Cefpodoxima, Cefprozilo, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefalexina, Cloramfenicol, Ciprofloxacina, Claritromicina, Clindamicina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Diritromicina, Doxiciclina, Enoxacina, Fosfomicina, Gatifloxacina, Gentamicina, Imipenem, Levofloxacina, Lomefloxacina, Loracarbef, Meropenem, Metronidazol, Mezlocilina, Minociclina, Moxifloxacina, Nafcilina, Ácido nalidíxico, Nitrofurantoína, Norfloxacina, OfIoxacina, Oxacilina, Penicilina G, Piperacilina, Quinupristina, Rifampina, Esparfloxacina, Espectinomicina, Sulfametoxazol, Sulfisoxazol, Tetraciclina, Tobramicina, Trimetoprima y Vancomicina.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el antibiótico se selecciona de Alatrofloxacina, Amikacina, Ampicilina, Azitromicina, Aztreonam, Cefazolina, Cefepima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefotetan, Cefoxitina, Ceftazidima, Ceftozoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cloramfenicol, Ciprofloxacina, Clindamicina, Gatifloxacina, Gentamicina, lmipenem, Levofloxacina, Meropenem, Metronidazol, Mezlocilina, Minociclina, Nafcilina, Ofloxacina, Oxacilina, Penicilina G, Piperacilina, Ticarcilina, Tobramicina y Vancomicina.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que es acuosa, para la administración IV.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, que es una solución estéril.
8. Un envase que contiene una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el material de la superficie de contacto entre el envase y la composición está formado por al menos 50% de poliolefina.
9. Un envase de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la superficie de contacto está formada por poliolefina del 70 al 90%.
10. Un envase de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la superficie de contacto está formada por poliolefina.
11. Un envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la poliolefina se selecciona de polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos, polipentenos y sus copolímeros y mezclas.
12. Un envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que es una bolsa, frasco, vial, envase parenteral de volumen grande, envase parenteral de volumen pequeño, jeringuilla o cartucho.
13. Un producto que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un antibiótico para uso concomitante o concurrente en el tratamiento de una infección bacteriana.
14. Un producto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el antibiótico es tal como se define en la reivindicación 4 o en la reivindicación 5.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero.
16. Uso de la reivindicación 15, en el que el medicamento es para ser administrado por vía parenteral, tópica, rectal o intranasal.
17. Uso de la reivindicación 15, en el que el medicamento es para ser administrado por vía oral.
18. Uso de la reivindicación 16, en el que el medicamento es para administrar por una vía parenteral que es inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intratecal, intraocular o intraventricular.
19. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día.
20. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
21. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la infección es una infección de la piel.
22. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la infección es una infección ocular.
23. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en el que el medicamento también comprende un antibiótico.
24. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en el que el mamífero también está en tratamiento con un antibiótico.
25. Uso de la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en el que el antibiótico es tal como se define en la reivindicación 4 o en la reivindicación 5.
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