TW583184B

TW583184B - A thiazine oxazolidinone useful as antimicrobial

Info

Publication number: TW583184B
Application number: TW090114508A
Authority: TW
Inventors: Michael R Barbachyn; Gary E Zurenko
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2004-04-11
Also published as: KR20030010721A; EP1294717A2; ES2253392T3; EP1294717B1; AU2001266567A1; DE60115644T2; WO2001098297A2; US20020156072A1; CA2410358A1; US6605609B2; BR0111520A; AR028706A1; DE60115644D1; PE20020044A1; WO2001098297A3; JP2004501150A; ATE312098T1; CN1430618A; MXPA02012494A

Description

[83184 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明範圍本發明係描述新頭化合物N-({(5S)-3-[4-(l，l-二氧化硫代嗎福琳基）-3,5_二氟苯基]-2-酮基-1，3-嘮唑烷-5-基}甲基）乙醯胺，對於因革蘭陽性與革蘭陰性細菌气造成傳染性疾病之新穎抗微生物組合療法，及特別可用於口服及/或靜脈内投藥之組合物。發明背景吟唑烷酮抗菌劑爲抗微生物劑之一種新穎合成種類，對多種人類與獸醫病原具有寬廣活性，包括革蘭陽性需氣菌，譬如多重抗藥性之葡萄球菌屬與鏈球菌屬，革蘭陰性需 •氣菌，譬如流感嗜血菌與黏膜莫拉氏菌，以及厭氧生物體 ’譬如擬桿菌屬與梭菌物種，及抗酸生物體，譬如結核分枝桿菌與鳥分枝样菌。亦已知作爲一種化合物種類之巧峻燒酮，通常會抑制單胺氧化酶（MAO)達某種程度，該酶係藉由内源與飲食胺、酪胺及其他擬交感胺類，負責防止急性血壓升高。因此，有需要發現一種具有最低MAO抑制活性之嘮唑烷酮抗生素，·以自可能的藥物_藥物交互作用中排除相關副作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係提供N_({(5S)-3-[4-(l，lc氧化-4-硫代嗎福，林基）_3,5_ 一氟苯基]-2-酮基-1,3-呤唑烷-5-基）甲基）乙醯胺。此化合物對革蘭陽性人類與獸醫病原具有有效活性。特別是，其具有令人意外地弱之MAO抑制活性，這表示此化合物具有使可能的藥物-藥物交互作用降至最低或排除之能力，因爲單胺氧化酶之強抑制作用，對於正常情況下被其生物代謝之其 .........................—一_— - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)" -- 3184 五、發明說明（2 ) 他化合物，可能會造成改變之清除速率。此外，許多革蘭陽性生物體對其他抗生素已發展出顯著程度之抗藥性。但是，N_({(5S)邻_(u•二氧化销代嗎福琳基)-3,5-二氟苯基]-2-酮基-1，3-嘮唑烷：5_基}甲基）乙醯胺對革蘭陽性病原顯示有效活性，該病原對其他革蘭陽性抗抗藥性。因此，在醫療處理上可有利地將本發明化合物與其他革蘭陽性抗生素合併，以達成寬廣涵蓋範圍與增效交互作用。本發明係提供一種在哺乳動物中利用本發明化合物，無論是個別或併用其他革蘭陽性抗生素，以治療革; 陽性感染之方法。再者，於醫療處理上，醫師經常未能確實明瞭感染是因革蘭陽性細菌或革蘭陰性細菌或兩者所造成。因此，仍然需要組合療法，以確保涵蓋可能混合感染中之所有病原範圍本發明係&供組合療法，利用本發明化合物且併用其他革蘭陰性抗生素。本發明進一步提供適合口服與靜脈内投藥之組合物。美國專利5,880，118揭ψ經取代之哼嗪與噻嗪呤唑烷酮抗微生物劑。美國專利6,968,962揭示苯基呤唑烷酮，其具有c_c 鍵結至4-8員雜環族環。美國專利5,981，528揭示抗菌噚唑烷嗣衍生物。PCT專利申請案序號PCT/US 〇〇/28872揭示林尼内酉曰（linezolid)與其他抗菌劑之互混物。上文引述之參考資料均未明確地涵蓋本發明之化合物，其組合療法及其新穎組合物。發明摘述 *-—____. 5 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（3 ) 本發明係提供新穎式卜号唑烷酮化合

或其藥學上可接受之鹽。本f明進一步提供治療革蘭陽性細菌感染之方法，其包括對於被治療之哺乳動物投予藥學上有效量之式丨化合物，無論是個別或併用其他革蘭陽性抗生素。本發明進一步提供治療革蘭陽性與革蘭陰性細菌感染之方法，其包括對於被治療之哺乳動物投予藥學上有效量之式I化合物，且併用至少一種其他革蘭陰性抗生素。本發明進一步提供治療革蘭陽性細菌感染之組合物，其中組合物包含藥學上有效量之式I化合物，及至少一種其他革蘭陽性抗生素。本發明進一步提供治療革蘭陽性與革蘭陰性細菌感染之組合物，其中組合物包含藥學上有效量之式I化合物，及至少一種其他革蘭陰性抗生素。本發明進一步提供適於靜脈内投藥之含水組合物，用於治療革蘭陽性及/或革蘭陰性細菌感染，其中該組合物包含藥學上有效量之式I化合物，及至少一種其他革蘭陰性抗生素。本發明進一步提供適於口服投藥之組合物，用於治療革 -6 - 本紙張&適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂-----------L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 83184 A7 B7 五、發明說明（4 ) 蘭陽性及/或革蘭陰性細菌感染，其中該組合物包含藥學上有效‘量之式I化合物，及至少一種其他革蘭陰性抗生素。本發明進一步提供式I化合物製備藥劑，以治療革蘭陽性及/或革蘭陰性細菌感染之用途。發明詳述定義 ’’抗生素” 一詞係指本發明化合物以外之抗菌劑。明確言之，其係指丁胺卡那霉素、間他霉素（Gentamicin)、壯觀霉素、托伯拉霉素（Tobramycin)、衣米节青霉素（Imipenem) 、美若爷青霉素（Meropenem)、經胺爷頭孢菌素、頭抱嗤淋、頭孢菌素IV、氣頭孢菌素、西佛提坦（Cefotetan)、頭孢p塞吩、西弗若吉（Cefprozil)、頭孢胺咬月亏、洛卡貝弗（Loracarbef) 、西吱丁那（Cefdinir)、西非克辛姆（Cefixime)、西佛伯宗 (Cefoperazone)、西佛塔辛姆(Cefotaxime)、西波多辛姆（Cefpodoxime) 、西塔吉定（Ceftazidime)、西替布ί丁（Ceftibuten)、西托嗅月亏 (Ceftozoxime)、西弗三宗（Ceftriaxone)、西非潘（Cefepime)、阿濟霉素（Azithromycin)、克拉利霉素（Clarithromycin)、代利霉素 (Dirithromycin)、芊青霉素、鄰氣青霉素、雙氣青霉素、新青霉素III、甲苯異呤唑青霉素、阿莫克霉素（Amoxicillin)、胺爷青霉素、美自洛霉素（Mezlocillin)、旅伯拉霉素（Piperacillin) 、莕咬酮酸、西普弗薩辛（Ciprofloxacin)、恩氧辛（Enoxacin)、若美弗氧辛（Lomefloxacin)、正弗薩辛（Norfloxacin)、歐夫洛霉素、左旋弗薩辛（Levofloxacin)、史巴弗薩辛（Sparfloxacin)、阿拉弗薩辛（Alatrofloxacin)、皆替弗薩辛（Gatifloxacin)、莫克西弗私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -n I n n n n n J > ·1 n ϋ n I n · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 183184 A7 B7

五、發明說明（5 ) 薩辛（Moxifloxacin)、三甲氧苄二氨嘧啶、磺胺異嘮唑、磺胺甲基異嘮唑、強力霉素、二甲胺四環素、四環素、阿姿瑞那（Aztreonam)、氯霉素、克森達霉素、昆努普利斯汀 (Quinupristin)、磷霉素、滅滴靈、硝基呋喃妥因、利福平、二甲氧节二氨喃症及萬古霉素。其全部均爲已知。其益論是可市講而得’或可根據醫師桌上之參考資料（pHYS;CIANS， DESK REFERENCE),第53版（1999)及美國美國食品藥物管理局之橘皮書中所引述之參考資料製成。 π革蘭陽性抗生素”一詞，係指對革蘭陽性細菌生物體具有活性之抗菌劑。 ”革蘭陰性抗生素”一詞，係指對革蘭陰性細菌生物體具有活性之抗菌劑。製備方法本發明化合物N-({(5S>3-[4-(Uc氧化斗硫代嗎福啉基）_3,5_ 二氟苯基]-2-酮基-1，3-哼唑烷-5-基}甲基）乙醯胺，可根據下文所述程序製成。方法1 步驟1 4-(2,6·二氟-4-硝基苯基)硫代嗎福琳之製備使二氣甲坑續2,6-二氟·4-硝基苯g旨（992毫克，3.23毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（15毫升）中，然後以硫代嗎福啉（〇 487毫升’ 4.85毫莫耳）逐滴處理。然後，將反應物於氮氣下加熱至回流（70°C )歷經16小時。接著使反應物冷卻至室溫，於氮氣下攪拌度過週末（56小時）。此時，藉薄層層析法發現反應已芫成。使反應混合物在減壓下濃縮，而產生黃色固 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 --- B7 五、發明說明（6 ) 體’然後被吸收至矽膠（25克）上。接著使物質於更多矽膠 (75克，裝填己烷）上層析，以5。/。醋酸乙酯/己烷溶離，而得535毫克（64%)標題化合物，爲固體，熔點：1〇4_i〇5°C。 MS (El) m/z (相對強度）260 (M+，81)，260 (81)，245 (24)，213 (31)，186 (99)，156 (18)，140 (18)，139 (14)，74 (15)，56 (26)，46 (32). 步驟2 3,5-二氟-4-(4-硫代嗎福啉基）苯基胺基甲酸芊酯之製備使4-(2,6- 一氣-4-硝基苯基）硫代嗎福P林（27.5克，0.106莫耳）溶於80毫升四氫呋喃中，然後轉移至帕爾容器中，其含有 6.0克阮尼鎳觸媒，在水漿液中。亦將18〇毫升3〇。/。水/四氫呋喃添加至帕爾容器中。然後，使反應混合物在4〇 psi下，於帕爾振盪器上氫化過夜。於反應過程期間，必須添加更多氫數次。隔天早晨反應已完成，如由薄層層析法所示。經過矽藻土濾出觸媒，以四氫呋喃洗滌濾餅。添加另外5〇毫升水，並以冰浴使四氫呋喃/水溶液冷卻至〇°C。於添加固態碳酸氫鈉（35.5克，0.423莫耳）與氣甲酸芊酯（27.04克， 22.6毫升，0.158莫耳）後，移除冰浴，並將反應混合物於氮氣下揽掉度過週末。然後，將反應混合物以醋酸乙g旨及水 ♦ 稀釋，轉移至分液漏斗，並以醋酸乙酯萃取。分離液相，並將有機萃液以水及鹽水洗條，然後以硫酸納脱水乾燥，過濾及濃縮，而產生深橘褐色固體。使粗製物質溶於二氯甲燒中’並於石夕膠上層析，以二氣甲燒溶離。合併適當溶離份，及濃縮而產生24.23克（63% )標題化合物，爲固體，熔點：132.5-134.5°C。 MS (ESI+) m/z 365 (M+H)+, MS (ESI-) m/z 363 (M-H)". ________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • --------訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 ------ B7 五、發明說明（7 ) 步％ 3 N-({(5S)-3-[3,5-二氟-4-(4-硫代嗎福啉基）苯基]-2-S同基-1，3_ 巧嗤烷-5-基}甲基）乙醯胺之製備使3,5-二氟-4-(4-硫代嗎福啉基）苯基胺基甲酸芊酯（4·27克， 11.71毫莫耳），伴隨著⑶(乙醯基氧基）各氣基丙基]乙醯胺（2當量，4.54克，23.42毫莫耳），溶於無水Ν,Ν•二甲基甲酿胺中。將所形成之溶液以無水甲醇（2當量，0.75克’ 0.95 笔升，23.42 φ莫耳）處理，接著於兩小時内，經由注射泵添加第三-丁氧化鐘（在己烷中之L0 Μ溶液，35,13毫升，3513 耄莫耳）。然後，將兩相反應混合物於氮氣及室溫下攪拌過夜。隔天，以醋故（2當量，1.41克，ι·34毫升，23.42毫莫耳）使反應坪滅’然後添加13毫升曱醇，以自己烷層萃取產物。分離液相’並將己烷層以4 : 1甲醇：水溶液洗滌三次。將甲醇萃液與最初Ν，Ν-二甲基甲醯胺層合併，並將合併之液層以二氯甲烷及水萃取。然後，將二氣甲烷層以硫酸鈉脱水乾燥，過遽及濃縮。使粗產物於硬膠上層析，以二氣甲烷及2%與5%甲醇/二氣甲烷溶液溶離，而產生3 43克標遞化合物’爲灰白色固體（79〇/〇 )，溶點：187-188.5°C。 MS (ESI+) m/z 372 (M+H)+, MS (ESI+) m/z 394 (M+Na)+ 5 MS (ESI-) m/z 370 (M-H)· · 步驟4 N-({(5S)-3_[4-(l，l-二氧化-4-硫代嗎福啉基）-3,5-二氟苯基]_ 2-酮基-1，3-嘮唑烷冰基}甲基）乙醯胺之製備使N-({(5S)-3-[3,5-二氟-4-(4-硫代嗎福啉基）苯基]_2_酮基义3-崎唑烷-5-基}甲基）乙醯胺（13·36克，35.97亳莫耳）溶於25%水/ 丙酮之液中，然後相繼地以4-甲基嗎福淋Ν_氧化物（3當 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-l5J'1111111- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 -—----- B7 五、發明說明（8 ) 量’ 12.64克’ 107.91毫莫耳）及催化量之四氧化餓（2.8毫升）處理。將反應物於室溫及氮氣下攪拌過夜。在早晨，添加另外2毫升四氧化鐵。數小時後，添加另外2當量‘甲基嗎福琳N-氧化物及2.5毫升四氧化鐵。將反應物再一次於氮氣下撥拌過夜。隔天早晨，反應已完成。以亞硫酸氫鈉溶液使反應混合物淬滅，然後以二氣甲烷萃取三次。將有機層以亞硫酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫酸鈉脱水乾燥，過濾及濃縮。然後，使粗產物於石夕膠上層析，以二氣甲燒，然後以2 。與5%甲醇/ 一氣甲燒溶液溶離。將適當溶離份合併及濃、’‘ 而產生11.99克（83 0/〇 )標題化合物，爲白色固體，溶點 :187-189.5〇C。 MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+，MS (ESI+) m/z 426 (M+Na)+，MS (ESI-) m/z 402 (M-Η)". 方法2 步驟1 4-(2,6-二氟苯基）硫代嗎福啉丨山二氧化物之製備將氯化鋁（310克，2.3莫耳）添加至氣苯（2·5升）中，獲得混 •濁綠色懸浮液。經由漏斗添加乙烯基颯（23〇毫升，2 3莫耳）。經由漏斗添加2,6-二氟苯胺（250毫升，2 3莫耳）。將淡褐色溶液加熱至110°C。於完成時，移除熱，並使黑色溶液自動冷卻至70°C。在二氣甲烷（4升）與冰水(5升）中，使反應混合物淬滅。將水相以二氣甲烷萃取。使合併之有機層濃縮，並添加分枝狀辛烷（3升），然後冷卻至歷經3〇分鐘。將固體過濾，並以分枝狀辛烷洗滌（2χ5〇〇毫升）。使粗製累色固體溶於二氯甲垸（3升）中，然後將其裝填至叫塡充柱 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 B7 五、發明說明（9 ) 0.8公斤）。將管柱以二氯甲烷（16升）溶離直到透明爲止。使一氯甲烷溶液濃縮，而得淡褐色固體（387克，或680/〇產率）。使固體溶於熱醋酸乙酯（3升）中，接著添加己烷（9〇〇亳升）。使黑色溶液自動冷卻至室溫過夜。將淡琥珀色結晶針狀物過濾，並以己烷洗滌（4 X 250毫升）。使固體在眞空中，於 5〇°C下乾燥過夜，而得314克標題化合物（55%再結晶產率，第1次收取產物）。 1 H NMR (CDC13)()： 7.08 (m, 1H)5 6.91 (m,2H)5 3.67 (m,4H)? 3.18 (m, 4H). 步驟2 4-(2,6_二氟-4-硝基苯基）硫代嗎福琳1，卜二氧化物之製備於實例1產物（300克，1.21莫耳）在3升醋酸中之懸浮液内 ’於30分鐘内，在室溫下添加硝酸（255毫升，約6莫耳，發煙’ 90% )。於數分鐘内形成黃色沉澱物，且隨著時間增加。將反應物在室溫下保持18小時，然後，倒入6升水中。攪拌2小時後，將黃色懸浮液過濾。將沉澱物以水（15升X 3) 及EtOH (0.5升X 2)洗滌，並在烘箱中，於50。〇下乾燥過夜，而得333克（94% )標題化合物，爲固體。 1 H NMR (DMSO-d6)(δ ) ： 8.05 (m? 2H)? 3.69 (m, 4H), 3.26 (m, 4H). 步驟3 4-(l，l-二氧化4·硫代嗎福啉基）_3,5-二氟苯胺之製備於熱壓鍋中添加實例2之產物（7.0公斤，24莫耳，1.0當量）。使阮尼鎳（1.4公斤）活化並懸浮於4升THF中。將此漿液添加至熱壓鍋中，接著爲另外之THF (66升）。將混合物在4〇°C 及40 psi Η2下加熱，直到完成。過濾此混合物，並將濾液直接使用於下一步驟。使小部份濾液濃縮，並於異丙醇中再 ______-12-_____ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ^' 2请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % *ϋ «ϋ n ·ϋ I n n^OJ1 l n ϋ ϋ βϋ I ϋ I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 --B7 五、發明說明（10 ) 結晶，獲得標題化合物。 1 H NMR(DMSO-d6)(〇 : 6.17 (m，2H)，5.35 (s，2H)，3.32 (m，4H)，3.15 (m， 4H). 步驟4 4-(l，l-二氧化-4_硫代嗎福琳基)-3,5_二氟苯基胺基甲酸異丁酯之製備 400升玻璃内襯之反應器，其含有實例3產物（12 6公斤， 48莫耳’ 1_〇當量）在THF中之溶液，於其中添加47〇/〇碳酸鉀溶液（14.1公斤，48莫耳，L0當量）。將混合物加熱至約45。〇。將氣甲酸異丁酯(7.2公斤，53莫耳，1.1當量）添加至混合物中，同時保持反應溫度在45°C與55°C之間。將反應物在45 C與55°C下攪拌。一旦被視爲已完成，立即藉由慢慢添加水（45升）歷經15分鐘，使反應淬滅。使反應混合物冷卻至 25 C，並分離液相。將thF溶液交換成15〇升異丙醇與5〇升水懸浮液。使漿液慢慢冷卻至5°C。然後，過濾此黃色漿液，並將濾餅以冷異丙醇洗滌（2 X 30升）。將黃色固體以6〇°C N2乾燥，而得標題化合物，爲固體（14·2公斤，82%產率）。 1 H NMR (CDC13)( δ ) ： 7.02 (m? 2H)? 6.81 (s? 1H), 3.95 (d? 2H), 3.60 (m5 4H)，3.17 (m5 4H)，1.97 (m，1H)，0.94 (d，6H). 步驟5 N-({(5S)-3-[4-(l，lc氧化-4-硫代嗎福啉基>3,5-二氟苯基> 2-酮基-1,3-吟唑烷-5-基}甲基）乙醯胺之製備於乾燥、經氮滌氣過之400升玻璃内襯反應器中，添加 LiOtBu (6.96公斤，87莫耳，3.0當量）實例4之產物（1〇·5〇公斤，29莫耳，1.0當量）及分枝狀辛烷（7〇升）。使漿液冷卻至約 20°C。然後，於25分鐘内慢慢添加dmf (1〇升），並將漿液攪 -13 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 ------ B7 五、發明說明（11 ) 拌30分鐘。於25分鐘内慢慢添加甲醇（186公斤，58莫耳， 2.〇當量）。將管線以分枝狀辛烷（1升）沖洗，並將漿液在約 15 C授摔。於乾燥、經氮滌氣過之2〇〇升玻璃内襯反應器中 ’添加（S)-N-[2-(乙醯基氧基•氯基丙基]乙醯胺⑴22公斤， 58莫耳，2.0當量）與DMF (9.4升）。（S)-N-[2-(乙醯基氧基）-3-氯基丙基]乙醯脱係爲此項技藝中已知，並可根據Tetrahe(jr〇n

Letters，第 37 卷，第 44 期，第 7937-7940 頁，及 WO 9924393 中所述之程序製成。將此溶液在約25°C至30°C下攪拌1小時，以完成固體溶解。於1.5小時内，將此淡黃色溶液慢慢添加至漿液中，同時保持溫度在15°C與16°C之間。將管線以分枝狀辛烷（20升）沖洗。於15小時下，HPLC檢測顯示約94%轉化率。於30分鐘内，慢慢添加冰醋酸（3.48公斤，58莫耳，2.0 當量），接著爲甲醇（14升）之管線沖洗。將此兩相溶液攪摔 1小時’然後分離。將上層有機相以甲醇（14升）及DW水（4.7 升）再萃取。分離液層。於合併之下方含水有機相中，添加 CH2 C12 (32升）與DW水（32升）。將此兩相溶液攪拌，並分離 .液層。將水相以CH2C12再萃取兩次（2 X 11升）。然後，在眞空下蒸餾合併之有機層，至約70升，接著慢慢添加n_Bu0H (210升），同時保持蒸餾，且總體積約80升。一旦添加完成時，使漿液濃縮成最後體積約58升，並冷卻至約4〇°C。於 30分鐘内，將異丙醇（53升）慢慢添加至漿液中，然後慢慢進一步冷卻至0 C，歷經2小時。在揽掉30分鐘後，過濾固體，並將濾餅以冷異丙醇洗滌三次（3 X 53升）。將黃色固體以60°C N2乾燥，而得標題化合物，爲固體（9.3公斤，79。/〇產 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 ----_____ B7 五、發明說明（12 ) 率）。 1 H NMR (DMSO- d6) 1.83 (s，3H)，3.20-3.24 (m，4H)，3.40 (t，J=5.6 Hz，2H)， 3.47-3.51 (m，4H)，3.70 (dd, J=9.0 Hz，J=7.9 Hz，1H)，4.09 (t，J=9.0 Hz，1H)， 4.69-4.78 (m，1H)，7.29 (s，1H)，7.32 (s，1H)，8.21 (t，J=5.6 Hz，1H). 活性數據本發明化合物之活體外活性，可藉由標準測試程序評估 ’譬如藉由瓊脂稀釋測定最低抑制濃度（MIC)，如在，，關於以需氣方式生長之細菌之稀釋抗微生物易感染性試驗之已被核准標準方法”第3版中所述者，其係由國家臨床實驗室標準委員會（Villanova，Pennsylvania，USA)，於 1993 出版。本發明化合物對金黃色葡萄球菌之活性，係示於表1中。具有弱或無抑制MAO-A能力之呤唑烷酮，係具有使可能 <藥物-藥物交互作用降至最低或將其排除之潛力。本發明化合物係利用下文程序，測試其MAO抑制活彳生。關於人類MAO-A之酶檢測，係依據藉由該酶形成有色反應產物。此產物係藉由分光光度計，在421毫微米下偵測。色原質受質爲1-甲基冰(1-甲基-2-吡咯基）-1，2,3,6-四氫吡啶。使細胞膜結合之人類胎盤溶解，並按所述純化，及作爲；辰落液（每毫升5毫微莫耳）使用。參閲：Fiaherty p，

Castagnoli K，Wang Y-X，Castagnoli Jr. N·，J Med Chem·第 39 卷，第 4756 頁（1996) 〇儲備溶液-磷酸鈉係被製成5〇 mM儲備溶液，ρΗ 7·3，在37 °C下。待測化合物之儲備溶液（5〇係在dms〇中製成。 50 mM儲備液之連續稀釋液，係在dmSO中施行，以形成其 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — I1II1I — — — ·1111111 一51·11111111, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 583184 A7 B7 五、發明說明（13 ) 他儲備溶液，涵蓋之範圍從2〇 mM至0.3125 mM。然後，將此等儲備液冷凍，直到需要爲止。在檢測時，將儲備液稀釋 "ΙΟΟ成爲最後酶檢測體積。色原質受質之1() mM儲備溶液係在50 mM磷酸鹽緩衝劑中製成，分成數液份，然後冷滚直到使用時。酶檢測-初速度檢測係在SPECTRAmax 250微板分光光度計（分子裝置公司（Sunnyvale CA.))中操作。檢測溶液之最後組成爲0·05 Μ磷酸鈉，pH 7.3，80 mM受質，抑制劑濃度範圍高達 500 mM，1% DMSO，及足量酶以在421毫微米下產生吸光度改變爲0.0015-0.002 /分鐘。此反應係在37°C下操作。於反應後’接著记錄在421毫微米下之吸光度增加。在起始反應之前，抑制劑係以MAO_A在反應混合物中預培養15分鐘。自初速度數據，使用下列方程式，測定Ki値。參閱Segel LH.，酉母動力學，第 957 卷，第 1〇5 頁（1975)，Wiley Interscience. NY., NY. % 抑制=100*[I]/([I] + Ki(l+[S]/Km(s))。其結果亦示於表 1 中。表1 (式I化合物與林尼内酯（linezolid)之比較) 4匕合物 MIC9 〇 1金黃色葡萄球菌（52 種單離物）,二甲氧基苯青霉素抗藥性（□克/毫升） ΜΑΟ-Α Ki2 (□ Μ) 式I化合物 2 一 - —— 101 林尼内酉旨 4 53 1 MIC9〇 =抑制90%單離物所需要之最低抑制濃度（愈低値愈好）。2對人類單胺氧化酶之Ki (愈高値愈好）。醫藥鹽式I化合物可以其自然形式或作成鹽使用。在需要形成安 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 B7 五、發明說明（14 ) 足無毒酸或鹼鹽之情況中，化合物可適當地以藥學上可接受（鹽投藥。藥學上可接受鹽之實例爲與會形成生理學上可接文陰離子之酸所形成之有機酸加成鹽，例如甲苯績酸 ^ 甲纟元命故鹽、酷酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、乙托戊二酸鹽及甘油磷酸鹽。亦可形成適當無機鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、重碳酸鹽及碳酸鹽。 C學上可接受之鹽，可使用此項技藝中所習知之標準程序獲得，例如使足夠鹼性之化合物，譬如胺，與能提供生理學上可接受陰離子之適當酸反應。亦可製成羧酸類之鹼金屬（例如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（例如鈣）鹽。 ϋ別/組合療法之劑量在對抗因革蘭陽性生物體所造成之傳染性疾病時，式j化合物可操論是個別使用或併用其他對革蘭陽性生物體具有活性之柷生素。有些革蘭陽性抗生素亦可對革蘭陰性生物體具有活性。此種革蘭陽性抗生素之實例，係列示於表2 •中0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I n ϋ I I n ϋ^OJI n n «ϋ -i-i n I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表2 式I化合物一起使用於組合療法中之性抗生 ~低劑量高劑量 Π两性沉生素標準劑量胺基糖菩類丁胺卡那霉素 15毫克/公斤/天間他霉素 1毫克/公斤/天 5 ί:克/公斤/天 0.5毫克/公斤 2.5愛克/公斤壯觀霉素 40耄克/公斤 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 B7 五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製托伯拉霉素 1毫克/公 5毫克/公斤/天斤/天 0.5毫克/公 5毫克/公斤/天斤/天芊青霉素類衣米芊青霉素/ 西拉菌素 62.5毫克 1克 6.25毫克/公斤 25毫克/公斤美若芊青霉素 40毫克/公斤 0.5毫克/公斤 2.5毫克/公斤第1種頭孢菌素羥胺芊頭孢菌素 0.25克/天 2克/天 30毫克/公斤/天頭孢咬淋 62.5毫克 1.5克 6.25毫克/ 100毫克/公公斤/天斤/天頭孢菌素IV 62.5毫克 500毫克/公斤/天 6.25毫克/ 50毫克/公公斤/天斤/天第2種頭孢菌素氣頭孢菌素 62.5毫克 500毫克 5毫克/公 40毫克/公斤Λ天斤/天西佛提坦 0.125 克 3克 10毫克/公 80毫克/公斤/天斤/天頭孢噻吩 0.25 克 3克 20毫克/公 160毫克/公斤/天斤/天西弗若吉 62.5毫克 500毫克 1.87毫克/ 15毫克/公公斤/劑量斤/劑量頭孢胺呋肟 187.5毫克 3克 -18- —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- $0. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 B7 五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31.25毫克 500毫克 12.5毫克/ 公斤/天 150毫克/公斤/天 31.25毫克/ 公斤/天 500毫克/公斤/天洛卡貝弗 50毫克 40Q毫克 3.75毫克/ 公斤/天 500毫克/公斤/天第3種頭孢菌素西呋丁那 75毫克 600毫克西非克辛姆 50毫克 400毫克西佛伯宗 0.5克/天 12克/天 25毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天西佛塔辛姆 0.25 克 2克 12.5毫克/ 公斤/劑量 300毫克/公斤/天西波多辛姆 25毫克 400毫克 10毫克/公斤/天西塔吉定 62.5毫克 2克q8 25毫克/公斤/天 150毫克/公斤/天西替布汀 2.25毫克/ 公斤 400毫克 400毫克西托σ坐月亏 0.25 克 4克 12.5毫克/ 公斤/天 200毫克/公斤/天西弗三宗 31.25毫克 2克 12.5毫克/ 公斤/天 100毫克/公斤/天第4種頭孢菌素西非潘 0.125 克 2克 12.5毫克/ 公斤 50毫克/公斤q8 大環内酯族 -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一、·1111111. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 B7 五、發明說明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製阿濟霉素 62.5毫克 500毫克 62.5毫克 500毫克克拉利霉素 62.5毫克 500毫克 7.5毫克/公斤/天代利霉素 500毫克第1種青霉素芊青霉素 2百萬單位 /天 30百萬單位 /天 2000單位/ 公斤/天 400,000 單位 /公斤/天弟2種青霉素鄰氯青霉素 62.5毫克 500毫克 12.5毫克/ 公斤/天 100毫克/公斤/天雙氯青霉素 31.25毫克 500毫克 3.125毫克/ 公斤/天 100毫克/公斤/天新青霉素III 125毫克 2克 2.5毫克/公斤 25毫克/公斤甲苯異吟唑青霉素 62.5毫克 2克 125毫克 1000毫克 25毫克/公斤/天 200毫克/公斤/天 12.5毫克/ 公斤· /天 100毫克/公斤/天第3種青霉素阿莫克霉素 62.5毫克 875毫克 5毫克/公斤/天 45毫克/公斤阿莫克霉素/可拉五蘭酸 62.5毫克 875毫克 6.25毫克/ 公斤/天 45毫克/公斤/天胺芊青霉素 62.5毫克 12克/天q4 -20- ——％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 B7 五、發明說明（18 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.25毫克/ 公斤/天 300毫克/公斤/天胺芊青霉素/速巴克坦 0.375 克 3克 300毫克/公斤/天第4種青霉素美自洛霉素 0.375 克 4克 75毫克/公斤喊伯拉霉素 1.5克/天 24克天 25毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天哌伯拉霉素/塔坐巴克坦 240毫克/公斤/天提卡西林 0.25 克 4克 12.5毫克/ 公斤/天 300毫克/公斤/天提卡西林/可拉五蘭特 50毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天 0.775 克 3.1克第1種p奎淋酮茶淀酮酸 55毫克/公斤/天第2種喹啉酮西普弗薩辛 50毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑量 15毫克/公斤/劑量 62.5毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑量 15毫克/公斤/劑量恩氧辛 50毫克 400毫克若美弗氧辛 400毫克正弗薩辛 400毫克歐夫洛霉素 50毫克 400毫克第3種喹啉酮左旋弗薩辛 62.5毫克 750毫克史巴弗薩辛 50毫克 400毫克第4種喳啉酮 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / -tr°J*111111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（19 ) 阿拉弗薩辛 50毫克 300毫克皆替弗薩辛 50毫克 400毫克莫克西弗薩辛 400毫克磺胺峻類三甲氧芊二氨嘧啶/磺胺甲基異口号口坐 15毫克 800毫克 3.75毫克/天 150毫克/天磺胺異嘮唑 18.75毫克 150毫克/天磺胺甲基異呤唑 0.25 克 2克四環素類強力霉素 5毫克 100毫克二甲胺四環素 25毫克 200毫克四環素 62.5毫克 500毫克其他氯霉素 12.5毫克/ 公斤/天 100毫克/公斤/天克森達霉素 150毫克 900毫克 37.5毫克 450毫克 5毫克/公斤/天 40毫克/公斤/天 2毫克/公斤/天 25毫克/公斤/天昆努普利斯汀/ 搭呋普利斯汀 1.875毫克/ 公斤‘ 7.5毫克/公斤q8 磷霉素 3克硝基咬喃妥因 12.5毫克 100毫克 1.25毫克/ 公斤/天 7毫克/公斤/天利福平 2.5毫克/公斤 600毫克/公斤 2.5毫克/公斤 600毫克/公斤三甲氧芊二氨嘧啶 25毫克 200毫克 10毫克/公斤/天萬古霉素 1克 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（2〇 ) 斤q6 斤q8 杬Q I蘭陽性與革蘭陰性生物體所造成《傳染性疾 Ό &1化ϋ物可與對革蘭陰性生物體具有活性之其他抗 Μ -併使用此種革蘭陰性抗生素之實例，係列示於表 3中。有些革蘭陰性抗生素亦可對革蘭陽性生物體具有活性。與式I化合物 __藥劑經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 合療法中之革蘭陰性抗生音

-23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-n n H 1_1 ϋ n n I n ·ϋ ϋ ml ϋ - 本紙張尺度適财®國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 583184 A7 B7 五、發明說明（21 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製西佛提坦 0.125 克 3克 10毫克/公 80毫克/公斤/天斤/天頭孢塞吩 0.25 克 3克 20毫克/公 160毫克/公斤/天斤/天西弗若吉 62.5毫克 500毫克 1.875毫克/ 15毫克/公公斤/劑量斤/劑量頭孢胺呋肟 187.5毫克 3克 31.25毫克 500毫克 12.5毫克/ 150毫克/公公斤/天斤/天 31.25毫克/ 500毫克/公公斤/天斤/天洛卡貝弗 50毫克 400毫克 3.75毫克/ 500毫克/公公斤/天斤/天第3種頭孢菌素西呋丁那 75毫克 600毫克qd 西非克辛姆 50毫克 400毫克西佛伯宗 0.25克/天 12克/天 25毫克/公 150毫克/公斤/天斤/天西佛塔辛姆 0.25 克 2克 12.5毫克/ 300毫克/公公斤/劑量斤/天西波多辛姆 25毫克 400毫克 10毫克/公斤/天西塔吉定 62.5毫克 2克q8 25毫克/公 150毫克/公斤/天斤/天西替布>'丁 2.25毫克/ 公斤 400毫克 400毫克西托σ坐月亏 0.25 克 4克 -24- (睛先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 B7 五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12.5毫克/ 公斤/天 200毫克/公斤/天西弗三宗 31.25毫克 2克 12.5毫克/ 公斤/天 100毫克/公斤/天第4種頭孢菌素西非潘 0.125 克 2克 12.5毫克/ 公斤 50毫克/公斤q8 大環内酉旨族阿濟霉素 62.5毫克 500毫克 62.5毫克 500毫克克拉利霉素 62.5毫克 500毫克 7.5毫克/公斤/天代利霉素 500毫克第3種青霉素阿莫克霉素 62.5毫克 875毫克 5毫克/公斤/天 45毫克/公斤阿莫克霉素/可拉五蘭酸 62.5毫克 875毫克 6.25毫克/ 公斤/天 45毫克/公斤/天胺芊青霉素 62.5毫克 12克/天q4 6.25毫克/ 公斤/天 300毫克/公斤/天胺芊青霉素/速巴克坦 0.375 克 3克 300毫克/公斤/天第4種青霉素美自洛霉素 0.375 克 4克 75毫克/公斤旅伯拉霉素 1.5克/天 24克/天 25毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天峰伯拉霉素/塔坐巴克坦 240毫克/公斤/天 -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / T . I n n n n I— n M ^ · MM am· MM WB 垂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製提卡西林〇_25 克 4克 12.5毫克/ 公斤/天 300毫克/公斤/天提卡西林/可拉五蘭特 50毫克/公斤/天 300毫克/公斤/天 0.775 克 3丄克第1種P奎淋酮荅咬S同酸 55毫克/公斤/天第2種喳啉酮西普弗薩辛 50毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑量 15毫克/公斤/劑量 62.5毫克 750毫克 2.5毫克/公斤/劑量 15毫克/公斤/劑量恩氧辛 50毫克 400毫克若美弗氧辛 400毫克正弗薩辛 400毫克歐夫洛霉素 50毫克 400毫克第3種喹啉酮左旋弗薩辛 62.5毫克 750毫克史巴弗薩辛 50毫克 400毫克第4種喳啉酮阿拉弗薩辛 50亳克 300毫克皆替弗薩辛 50毫克 400毫克莫克西弗薩辛 400毫克磺胺唑類三甲氧芊二氨嘧啶/磺胺甲基異口咢嗤 15/200毫克 3.75毫克/天 150毫克/天磺胺異呤唑 18.75毫克 150毫克磺胺甲基異呤唑 0_25 克 2克四環素類 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

、發明說明（24 、在表2與3中，”低劑量"一詞係意謂供本發明組合療法j (所建峨〈較低劑量。其可被調整得甚至更低，依被治秀各病患之要求條件及細菌感染之嚴重性而定。”高劑量，，一詞係意謂在組合療法中所建議之最高劑量。其可於後文术據美國食品藥物管理局標準而改變。，，標準劑量，，一詞係^ 謂本發明組合療法所建議之標準劑量。其可被調整得甚3 更低，依被治療各病患之要求條件及細菌感染之嚴重性汗定。一種特定抗生素可具有超過一種建議劑量範圍。一般而T，抗細菌上有效量之本發明式丨化合物劑量，^ 論是個別或併用其他抗生素投藥，係在約〇1至約4〇〇之肩 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

583184 A7 —________B7 五、發明說明（25 ) 圍内，更佳爲約1.0至約50毫克/公斤體重/天。應明暸的是，活性成份之劑量可依被治療各病患之要求條件，及細菌感染之嚴重性而改變。所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或當被分離成多劑量時，係在適當間隔下投藥，例如以每天二、三、四或更多亞劑量。此亞劑量本身可進一步被區分成例如多次不連續鬆散間隔之投藥；譬如自吹藥器多次吸入，或藉由施加許多液滴至眼睛中。亦應明瞭的是，所投予之最初劑量可增加超過上述較高含量，以迅速地達成所要之血漿濃度。另一方面，最初劑量可小於最適宜値，且日服劑量可在治療過程期間漸進地增加，依特定狀況而定。對組合療法而言，式I化合物可與其他抗生素同時或共同投藥。”同時”一詞係意謂被治療之病患在服用另一種藥物之約5分鐘内，服用一種藥物。”共同”一詞係意謂被治療病患在服用另一種藥物之相同治療期間服用一種藥物。該相同治療期間較佳係在十二小時内，且至高達四十八小時對組合療法而言，式i化合物與一或多種其他抗生素可以相同物理形式或個別地投藥，意即其可在相同傳輸媒劑或在不同傳輸媒劑中投藥。對組合療法而言，一些抗生素可進一步與々·内醯胺酶抑制劑一起使用。例如，衣米芊青霉素可與西拉菌素一起使用，胺芊青霉素可與速巴克坦一起使用，哌伯拉霉素可與 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 ' "~ ------------- 五、發明說明（26 ) 塔坐巴克坦一起使用，及胺芊青霉素可與速巴克坦一起使用0 投藥途# 在治療或對抗哺乳動物（意即人類與動物）中之細菌感染之治療用途中，式I化合物無論是彳固別或併用其他抗生素，可以口服、非經腸、局部、直腸或鼻内方式投藥。非經腸投藥包括注射以產生系統作用，或直接注射至罹患區域。非經腸投藥之實例爲皮下、靜脈内、肌内、皮内、雜内、眼球内、室内及一般灌注技術。局邵投藥包括易於被局部塗敷進入之感染區域或器官之治療，例如眼睛、耳朵（包括外部與中間耳朵）感染、陰道、開放與縫合或閉合傷口及皮膚。其亦包括經皮傳輸以產生系統作用。直腸投藥包括栓劑形式。鼻内投藥包括鼻氣溶膠或吸入施用。較佳投藥途徑爲口腔與靜脈内。式Ϊ化合物，無論是個別或併用其他抗生素，其醫藥組合物可藉此項技藝中所習知之方法製成，例如利用習用混I 、溶解、造粒、糖衣錠製造、研碎、乳化、包膠、陷入、凍乾方法或噴霧乾燥。供使用於根據本發明之醫藥組合物，可以習白斤J万式調配 ’使用-或多種生理學上可接受之載劑’包括賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合物加工處理成爲可以藥學方式使用之製劑。適當配方係依所選擇之投藥途徑而定。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G X 297公爱) "' ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-flu n l_i ϋ H I 一^f n II ϋ II ϋ— ϋ n I 邊 583184 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對口服投藥而言，可經由將活性化合物與此項技蔽習知之藥學上可接受之載劑合併，調配此等化合物：載劑使得本發明化合物能夠被調配成片劑、丸劑、錠劑、糖衣鉸、膠囊、液體、溶液、乳化液、凝膠液、懸浮液等，以供病人π服攝食：載劑可爲至少_種= ，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮S 、黏合劑、片劑崩解劑及包膠劑。此種載劑或賦形劑例包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、2 糖、果膠、糊精、甘露醇、花楸醇、澱粉、明膠、纖維素物質、低熔點蠟、可可豆脂或粉末，聚合體，譬如聚乙I 醇，及其他藥學上可接受之物質。糖衣錠核芯具有適當塗層。對此項目的而言，可使用濃糖;谷液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙晞基四气叶匕洛酮、聚瘦乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈥、漆溶液及適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至片劑或糖衣键塗層’以確認或表現活性化合物劑量不同、组合之特徵。可以口服方式使用乏醫藥組合物，包括由明膠製成之推送配合膠囊，以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或花楸醇）製成之軟性密封膠囊。此等推送配合膠囊可含有活性成份，並混合填料譬如乳糖，黏合劑譬如澱粉，及/或潤滑劑譬如滑石或硬脂酸鑊，及視情況選用之安定劑。在軟性膠囊中，可使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油類、液態石蠟、液態聚乙二醇、克雷莫弗（crem〇Phor)、卡 -30- Γ 清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

---* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公S ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 A7 B7 五、發明說明（28 ) 伯慕耳（capmul)、媒質，或甘油之長鏈單-、二-或三醋。亦可將安定劑加入此等配方中。液fa形式組合物包括)谷液、懸浮液及乳化液。例如，可提供本發明化合物溶於水與水-丙二醇及水·聚乙二醇系、统中之溶液，視情況含有適當習用著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑。亦可調配此等化合物以供非經腸投藥使用，例如藉由注射、大丸劑注射或連續灌注。供非經腸投藥用之配方，可以單位劑量形式呈現，例如在安瓿瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。此等組合物可採取多種形式，孽如懸浮液、溶液或乳化液，在油性或水性媒劑中，並可本有調配用物質，譬如懸浮、安定化及/或分散劑。對注射而"T，可將本發明化合物調配在水溶液中，較佳係在生理學上可相容之緩衝劑或生理食鹽水緩衝劑中。適當緩衝劑包括正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、擰檬酸鈉、N_甲基葡萄糖胺、L(+)離胺酸及L⑴-精胺酸。此等化合物或組合物亦可以靜脈内方式或腹膜腔内方式，藉由灌注或注射投藥。活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備’視情況與無毒性界面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液態聚乙二醇、三醋酸甘油酯及其混合物中，以及在油類中製成。在儲存與使用之一般條件下，此等製劑係含有防腐劑，以防止微生物生長。適於注射或灌注之醫藥劑量形式’可包括無菌水溶液咬分散液，或包含活性成份之無菌粉末，其適合臨時製備無 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 -:· II 1« ϋ 一：口，I II 1 ϋ n 1; - I n I . 583184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明說明（29 :可/王射或可准〉王溶液或分散液，視情況被包封在脂質體。在所有情況中’最後劑量形式於製造與儲存之條件下 :應爲無菌、流動性及安定的。液體載劑或媒劑可爲溶劑或夜體分散媒質’包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘淹、 =二醇、液態聚乙二醇等）、植物油、無毒性甘油酿類及里 =當混合物：適當流動性可被保持著，例如藉由形成脂質 k，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，戈 :用界^活性劑。預防微生物之作用，可藉由各種抗細菌 Μ與抗具菌劑產生.，例如對羥基苯甲酸酯類、氣丁醇、酚、花楸酸、硫柳汞等。在許多情況中，較佳係加入等涞叫 ’例如糖類、緩衝劑或氣化納。可注射組合物之長期吸^ ，可經由在組合物中使用延遲吸收劑而產生，例如酸鋁與明膠。日無菌可注射溶液可經由將活性化合物以所需要之量，與上又列舉之各種其他成份（按需要而定），一起摻入適當溶劑中，接著過濾滅菌而製成。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況中，較佳製備方法係爲眞空乾燥與凍乾技術，其會產生活性成份加上存在於預先經過無菌過濾之溶液中之任何其他所要成份之粉末。 / 其他非經腸投藥亦包括水溶性形式之水溶液，該形式譬如但不限於活性化合物之鹽。此外，活性化合物之懸浮液，可在親脂性媒劑中製成。適當親脂性媒劑包括脂肪油類，譬如芝麻油，合成脂肪酸酯類，譬如油酸乙酯，及甘油三酯類，或譬如脂質體之物質。含水注射懸浮液可含有會 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（30 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =懸浮液黏度之物質，譬如瘦甲基纖維素鋼、花楸醇或葡永醣。視情況’此懸浮液亦可含有適當安定劑及/或會、加化合物落解度以允許製備高度濃縮溶液之藥劑。 —或者，活性成份可呈粉末形式，在使用之前，以適當媒劑賦形，例如無菌、不含熱原之水‘。田對栓劑投藥而t，亦可經由將此藥劑與適當無刺激性賦形劑混合，以調配此等化合物，其在室溫下爲固體，但在直腸溫度下爲液體，因此將熔解於直腸中，以釋出藥物。此種物質包括可可豆脂、蜂蠟及其他甘油酯類.。 A對於藉吸入投藥而言，本發明化合物可合宜地以溶液、乾粉或乳膏形式，經過氣溶膠噴霧傳輸。氣溶膠可使用加壓包裝或霧化器及適當推進劑。在加壓氣溶膠之情況中，其劑量單位可藉由提供閥加以控制，以傳輸經計量之量。可調配例如供使用於吸入器之明膠之膠囊與藥筒，其中含有粉末基料，譬如乳糖或澱粉。 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對局部應用而言，可將醫藥組合物調配在適當軟膏中，其含有被懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性成份。供本發明化合物局部投藥用之載劑，包括但不限於礦油、液體石蠟油、白色石蠟油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化用蠟及水。或者，醫藥組合物可經調配在適當洗劑中，譬如懸浮液、乳化液或乳膏，其含有被懸浮或溶解於一或多種藥學上可接受載劑中之活性成份。適當载劑包括但不限於礦油、單硬脂酸花楸聚糖酯、聚花楸酸酯 60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂基醇、2-辛基十二醇、爷醇及 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 583184 A7 _ _________ B7 五、發明說明（31 ) 水0 對眼睛與耳炎用途而言，可將此等醫藥組合物調配成在等滲、經pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳經調配成在等滲、經pH調整之無菌鹽水中之溶液，無論是使用或未使用防腐劑’譬如氯化苄烷氧銨。或者，對眼睛用途而言，此等醫藥組合物可經調配在軟膏中，譬如石蠛油〇除了前述配方以外，亦可將化合物調配成積貯製劑。此種長期作用配方可呈植入物形式。本發明化合物可經調配以供此投藥途徑使用，使用適當聚合體、疏水性物質，或作成節制性可溶衍生物，譬如但不限於節制性可溶鹽。此外，此等化合物可使用持續釋出系統傳輸。各種持續釋出物質已被確立’且係爲熟諳此藝者所習知。持續釋出膠囊，依其化學性質而定，可釋出此等化合物達24小時至高達數天。依治療試劑之化學性質與生物安定性而定，可採用蛋白質安定化作用之其他策略。式I化合物或其組合療法，可以水溶液形式，以靜脈内方式投藥。供此IV水溶液用之適當抗生素爲：丁胺卡那霉素、阿吉歐那（Azetreonam)、間他霉素（Gentamicin)、托伯拉霉素 (Tobramycin)、衣米芊青霉素（Imipenem)、美若芊青霉素 (Meropenem)、西佛提坦（Cefotetan)、頭孢卩塞吩、頭孢胺呋肪、西佛伯系（Cefoperazone)、西佛塔辛姆（Cefotaxime)、西塔吉定 (Ceftazidime)、西托唑肟（Ceftozoxime)、西弗三宗（Ceftriaxone)、西非潘（Cefepime)、阿濟霉素（Azithromycin)、胺字青霉素、美 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 2·〇毫克/毫升 1.64毫克/毫升〇·85毫克/毫升 50.24毫克/毫升經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明自洛霉素（Mezlocillin)、哌伯拉霉素（Piperacillin)、提卡西林 (Ticardllin)、西普弗薩辛（Cipr〇floxacin)、左旋弗薩辛 (Levofloxacin)、阿拉弗薩辛（Alatr〇fl〇xacin)、皆替弗薩辛 (Gatifloxacin)、二甲胺四環素、氣霉素、克森達霉素、滅滴靈、萬古霉素、頭孢唑啉、芊青龛素、新青霉素m、歐夫洛霉素及歐克沙霉素（〇xaximn)。式I化合物之較佳IV溶液爲·· 式I化合物檸檬酸鈉二水合物（美國藥典）無水擰檬酸（美國藥典）右旋糖單水合物（美國藥典）鹽酸（10% )足量至pH 4 8 (pH 4 6至5 〇) 氫氧化鈉（丨〇% )足量至pH 4.8 (pH 4.6至5.0) >王射用水（美國藥典）足量至1.0毫升式1化合物之1v溶液係以下述方式調配，將注射用水加熱至60 C。接著，添加檸檬酸鈉、檸檬酸及右旋糖，並攪拌直到}容解。將式I化合物之含水漿液添加至前述混合物中，並揽摔直到溶解。使混合物冷卻至25°C並攪拌。度量PH値 ’且若必要則進行調整。最後，若必要則以注射用水，使混合物達到所要體積。過濾此混合物，填入灌注容器中，外包覆及末端潤熱滅菌。可將靜脈内投藥用之水溶液，置於容器中，其係選自包括袋子、瓶子、小玻瓶、大體積注射袋、小體積注射袋、預充填之、/主射器及卡匣。應明白小玻瓶爲一種瓶子。但是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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A7 B7 五、發明說明（33 係藝者係使用"瓶子"一詞指較大瓶子，而.，小破瓶，，係=小瓶子。較佳容器爲袋子、瓶子、小玻瓶或預充填 =器。更佳容器爲袋子或瓶子。最佳容器爲袋子。容二2狀及i或大小並不重要。較佳容器爲足以容納25至 :毛升1V洛夜〈袋子。較佳係將式I化合物混合物置於可以接受。取子中，但是，較小或較大體積

熟諳此藝者習㈣溶液必須是無菌的。雖然有多種方法及減囷’但較佳爲使化合物之以溶液末端潤熱或备汽滅菌。當使用末端”潤熱減菌詞時，其係指且包括蒸汽滅菌。當使IV溶液末端潤熱滅菌時，係將溶液置於容器中，於 /、中⑴將其儲存 '然後轉移至其最後將被用來投藥之容器 ’或（2)儲存，接著最後自相同容器投藥，以對病人傳輸^ 落液。因此，絕對必要的是，式！化合物不得與容器反應，其將於其中經末端潤熱滅菌及儲存/儲存-投藥。已發現當谷器_溶液接觸表面由至少5〇%聚烯烴所製成時、’ f末端潤熱滅菌期間及之後，式Π[：合物有顯著遠爲較少之損失必要的疋谷咨-溶液接觸表面材料主要是聚缔烴；容器之其餘部份可製自聚烯烴或其他材料。較佳容器_溶液接觸表面係由約50至約1〇〇%聚埽烴所製成。更佳容器-溶液接觸表面係由約70至約90%聚烯烴所製成。更佳容器·溶液接觸表面係由約80%聚烯烴所製成。又更佳容器·溶液接觸表面係由聚晞烴所製成。 L_____ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準—(CNS)A4規格⑽χ 297公爱 583184 A7 B7 五、發明說明（34 I烯;包括例如聚乙烯及聚戊烯，以乃甘从，不禾異戍一烯括聚乙嫌血取，、，、咸物與混合物。較佳聚烯烴係選自包乙烯之混合ST烯。更佳聚烯烴爲聚丙烯，或聚丙烯與聚化物之正確劑量與投藥頻率’係依所使用式! 錢之狀特定組合，被治療之特定症狀，被治療 :人可能正在服用之其他藥療法而定，正如熟=二白：，並可更精確地藉由度量抗菌劑在病人血液中之含量或濃度及/或病人對於被治療特定症狀之回應而測得定義所有溫度係以攝氏度數表示。生理食鹽水係指0.9。/。氣化鈉水溶液。當使用落劑對時，所使用溶劑之比例爲體積/體積（ν/ν)。當使用固體在溶劑中之溶解度時，固體對溶劑之比例爲 .重量/體積(wt/v)。 @ qsad係指添加足量該物質以使最後組合物達到所指定之體積。實例咸信熟諳此藝者無需進一步精心推敲，即可使用前述二，明，實施本發明至其最完全程度。下述詳細實例係說明如何製備各種化合物及/或施行本發明之各種方法，且係# 被解釋爲僅只是説明例而已，而非以無論任何方式作爲前 37 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂--------- $0. Γ%先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 583184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------— B7_— _ 五、發明說明（35 ) 述揭示内容之限制。熟諳此藝者將自關於反應物及關於反應條件與技術兩者之程序，立刻明暸適當變型。皇備1式1化合物無菌溶液：式1化合物 2.0毫克/毫升檸檬酸鈉二水合物（美國藥典）ι·64毫克/毫升無水檸檬酸（美國藥典） 0.85毫克/毫升右旋糖單水合物（美國藥典）50.24毫克/毫升鹽酸（10。/。）足量至ρΗ 4 8㈣4 6至5 〇) 氫氧化納（10% )足量至ρΗ 4 8 (ΡΗ 4.6至5.0) 注射用水（美國藥典）足量至1.0毫升式I化合物及間他霉素硫酸鹽將式I化合物無菌溶液（製備1}與市售間他霉素濃縮物互混。將一種互混物儲存於4。〇下，而另一種於23。〇下。互混物係於一、二、五天及七天時取樣。測試試樣之化學與物理安足性。試樣對於兩種溫度之結果，顯示有良好化學盥 7理安定性，於4。〇下歷經7天，及於2yC下歷經5天。結論 .是式I化合物與市售間他霉素濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受。 ‘ !例式I化合物與托伯拉霉素硫酸鹽按照實例1之-般程序，且施行無關緊要之改變，將式工化合物無菌溶液（製備丨）與市售托伯拉霉素濃縮物互混。樣對於兩種溫度之結果，顯示有良好化學與物理安定性: 於4°C下歷經7天，及於沉下歷…天。結論是式！化合物與甲售托伯拉霉素濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受 _ ϋ ϋ I n ϋ n m』：OJI n n n I n n n 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / -38- 583184 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 复^式I化合物與阿姿瑞那按照實例1之_和护生奴私序，且施行無關緊要之改變，將3 化合物無菌溶液（製備〇命、付式1 (1備1) 14帀售重配阿姿瑞互混。

於兩種溫度之妗罢，％ —木 ‘ T " 颂不有良好化學與物理安定性，於4。〇下歷經7天，及於@卜、下歷！ 7天。結論是式I化合物與市隹重配阿姿瑞那之互、、e % ° 一 I〈立此物，可爲人類用途所接受。式I化合物與頭孢唑啉鈉安-、貝例1之般私序，且施行無關緊要之改變，將式J 化合物無菌溶液（製備υ與市售重配頭孢唑啉互混。試樣對於兩種溫度足結果，顯示有良好化學與物理安定性，於4°c 下歷經7天，及於23°C下歷經3天。結論是式I化合物與市隹，孢唑啉濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受。 ^ 免例5式I化合物與西塔吉定按照貫例1之一般程序，且施行無關緊要之改變，將式工化合物無菌落液（製備i)與市售重配西塔吉定互混。試樣對於兩種溫度之結果，顯示有良好化學與物理安定性，於4°C 下歷經7天，及於23°C干歷經丨天。結論是式丨化合物與市售西峪吉定濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受。复j列6式1化合物與哌伯拉霉素鈉按照實例1之一般程序，且施行無關緊要之改變，將式I .化合物無菌溶液（製備丨）與市售重配哌伯拉霉素互混。試樣對於兩種溫度之結果，顯示有良好化學與物理安定性，於4 C下歷經7天，及於23°C下歷經3天。結論是式I化合物與市 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

583184 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37 售哌伯拉莓素;辰縮物之互混物，可爲人類用途所接受。實例7式I化合物與西普弗薩辛按照實例1(一般程序，且施行無關緊要之改變，將式工化合物無菌溶液（製備丨）與市售西普弗薩辛濃縮物互混。試樣 < 結果顯不有良好化學與物理安定性，於2yC下歷經7天。結論是式I化合物與市售西普弗薩辛濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受。實例8式I化合物與歐夫洛霉素按照實例1之一般程序，且施行無關緊要之改變，將式I 化合物無菌溶液（製備1)與市售歐夫洛霉素濃縮物互混。試樣對於兩種溫度之結果，顯示有良好化學與物理安定性，於4C下歷經7天，及於23°c下歷經7天。結論是式I化合物與市售歐夫洛霉素濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受〇免例9式I化合物與左旋弗薩辛按照實例1之一般程序，且施行無關緊要之改變，將式I 化合物無菌溶液（製備1)與市售左旋弗薩辛濃縮物互混。試樣對於兩種溫度之結果，顯示有良好化學與物理安定性，於4°C下歷經7天，及於23°C下歷經7天。結論是式I化合物與市售左旋弗薩辛濃縮物之互混物，可爲人類用途所接受 -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _丨· Γ I I n n m ϋ 1_1 ϋ §mmm n « n n n n ·1 n n·-，· mm I hhiv I 垂 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請曰期案號 090114508 類別 (以上各攔由本局填註） rx 583184 文說明書替換頁(92年9月）發明 & ^ 矣|專利説明書 …雲|名稱中文作為抗微生物劑之P塞嗦崎峻燒酬英文 A ΤΗΙΑΖΙΝΈ OXAZOLmiNONE USEFUL AS ANTIMICROBIAL 姓名 1·麥克R.巴巴秦 MICHAEL R· BARBACHYN 2·葛瑞E·如伊寇 GARY E. ZURENKO -、發明又一創作人國籍均美國住、居所 1 ·#國密西根州卡林麻梅族市瑞邦路2900號 2·美國密西根州卡林麻梅族市西(^路兀秘號姓名 (名稱）美商法瑪西亞-普強公司 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 國籍美國三、申請人住、居所 (事務所）美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特街3〇1號代表人姓名詹姆士 D·達恩利二世 JAMES D. DARNLEY, JR. 她織1 卜，國國家榡i 一―雪 1 _ Δ >1J目故 λ w a ifc·、裝訂線

Claims

583184 月 9 年 :2 案(9 請本申換利替專圍號範 ot- 09文第中 A B CD 六、申請專利範圍 1· 一種式I化合物

CH, 或其藥學上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為N-({(5S)-3-[4-(l，l- 一氧化冬硫代嗎福啉基）-3,5-二氟苯基>2-酮基-1，3-嘮唑烷-5_基}甲基）乙醯胺。 3· —種治療哺乳動物細菌感染之醫藥組合物，其包括藥學上有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。，其係以非經其係以口服方其中非經腸投、眼球内、室 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物腸、局部、直腸或鼻内方式投藥。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，式投藥。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，藥係為皮下、靜脈内、肌内、皮内、鞘内内注射。人據申明專利範圍第3項之醫藥組合物，其係以〇1至亳克/公斤體重/天之量投藥。 8·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其係以丨至％亳克/公斤體重/天之量投藥。

9. 9. 藥組合物，其中該感染為藥組合物，其中感染為眼其中該哺乳動其中該哺乳動、组合物’其具有根據申請藥學上可接受之鹽，及藥根據申請專利範圍第3,之醫皮膚感染。 _ 10.根據申請專利範圍第3項之醫晴感染。 3項之醫藥組合物 3項之醫藥組合物 U.根據申請專利範圍第物為人類。 12·根據申請專利範圍第物為動物。 13. 一種供靜脈内投藥之含水醫藥專利範圍第1項之化合物或其予上可接受之載劑0 1 3項之含水醫藥組合物，其中含 4項之含水醫藥組合物，其中溶 14·根據申請專利範圍第水組合物為溶液。 15·根據申請專利範圍第液為無菌的。 16·根據申請專利範圍第丨3項之含水醫藥組合物，其中W 醫藥組合物係在容器中，其中容器-溶液接觸表面材料係由至少50%聚烯烴製成。 17·根據申請專利範圍第1 6項之含水醫藥組合物，其中容器為袋子、瓶子、小玻瓶、大體積注射袋、小體積注射袋、預充填之注射器或卡匣。 18.根據申請專利範圍第1 7項之含水醫藥組合物，其中容器為袋子、瓶子、小玻瓶或預充填之注射器。根據申請專利範圍第1 6項之含水醫藥組合物，其中容〇:V71V71544-9209〇5.D〇C\ 5 - 2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 583184 A B c D 六、申請專利範圍器-溶液接觸表面係由聚婦烴所製成，或主要由聚烯烴所製成。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之含水醫藥組合物，其中容器-溶液接觸表面係由50至100%聚晞烴所製成。 21. 根據申請專利範圍第1 9項之含水醫藥組合物，其中容器-溶液接觸表面係由70至90%聚烯烴所製成。 22. 根據申請專利範圍第1 9項之含水醫藥組合物，其中容器-溶液接觸表面係由聚晞烴所製成。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之含水醫藥組合物，其中聚烯烴係選自包括聚乙烯、聚丙晞、聚丁晞、聚異戊二晞及聚戊晞，以及其共聚物與混合物。 24. —種治療哺乳動物中細菌感染之醫藥組合物，其包括（a) 藥學上有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上有效鹽；及(b)藥學上有效量之至少一種抗生素或其藥學上有效鹽，其中該抗生素係選自由丁胺卡那霉素、間他黴素（Gentamicin)、壯觀霉素、托伯拉霉素 (Tobramycin)、衣米爷青霉素（Imipenem)、美若爷青霉素 (Meropenem)、經胺芊頭孢菌素、頭孢嗅p林、頭孢菌素 IV、氯頭孢菌素、西佛提坦（Cefotetan)、頭孢嘧吩、西弗若吉（Cefprozil)、頭孢胺吱肋、洛卡貝弗（Loracarbef)、西吱丁那（Cefdinir)、西非克辛姆（Cefixime)、西佛伯宗 (Cefoperazone)、西佛塔辛姆（Cefotaxime)、西波多辛姆 (Cefpodoxime)、西塔吉定（Ceftazidime)、西替布汀 (Ceftibuten)、西托也辟（Ceftozoxime)、西弗三宗 O:\71\71544-920905.DOC\ 5 ~ 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 583184 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Ceftriaxone)、西非潘（Cefepime)、阿濟霉素（Azithromycin)、克拉利霉素（Clarithromycin)、代利霉素（Dirithromycin)、字青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、新青霉素III、甲苯異吟也青霉素、阿莫克霉素（Amoxicillin)、胺节青霉素、美自洛霉素（Mezlocillin)、喊伯拉霉素（Piperacillin)、茶咬酉同酸、西普弗薩辛（Ciprofloxacin)、恩氧辛（Enoxacin)、若美弗氧辛（Lomefloxacin)、正弗薩辛（Norfloxacin)、歐夫洛霉素、左旋弗薩辛（Levofloxacin)、史巴弗薩辛（Sparfloxacin)、阿拉弗薩辛（Alatrofloxacin)、皆替弗薩辛（Gatifloxacin)、莫克西弗薩辛（Moxifloxacin)、三甲氧芊二氨嘧啶、磺胺異$唑、續胺甲基異哼唑、強力霉素、二甲胺四環素、四環素、阿姿瑞那（Aztreonam)、氯霉素、克森達霉素、昆努普利斯汀（Quinupristin)、磷霉素、滅滴靈、硝基呋喃妥因、利福平、三甲氧芊二氨嘧啶及萬古霉素所組成之群組。 25. —種治療哺乳動物中因革蘭陽性細菌所造成之細菌感染之醫藥組合物，其包括⑷藥學上有效量之如申請專利範圍第1項中所示之式I化合物或其藥學上有效鹽；及（b) 藥學上有效量之至少一種抗生素或其藥學上有效鹽，其中該抗生素係選自由丁胺卡那霉素、間他霉素 (Gentamicin)、壯觀霉素、托伯拉霉素（Tobramycin)、衣米爷青霉素（Imipenem)、美若爷青霉素（Meropenem)、經胺爷頭孢菌素、頭孢唑啉、頭孢菌素IV、氯頭孢菌素、西佛提坦（Cefotetan)、頭孢嘧吩、西弗若吉（Cef^rozil)、頭跑胺吱月亏、洛卡貝弗（Loracarbef)、西呋丁那（Cefdinir)、西非克辛〇：\71\71544-920905.DOO 5 - 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' 583184 A8 B8 C8 D8 一六、申請專利範圍姆（Cefixime)、西佛伯宗（Cefoperazone)、西佛塔辛姆 (Cefotaxime)、西波多辛姆（Cefpodoxime)、西塔吉定 (Ceftazidime)、西替布汀（Ceftibuten)、西托峻月亏 (Ceftozoxime)、西弗三宗（Ceftriaxone)、西非潘（Cefepime)、阿濟霉素（Azithromycin)、克拉利霉素（Clarithromycin)、代利霉素（Dirithromycin)、芊青霉素、鄰氯青霉素、雙氯音霉素、新青霉素III、甲苯異嘮唑青霉素、阿莫克霉素 (Amoxicillin)、胺苄青霉素、美自洛霉素（Mezlocillin)、哌伯拉霉素（Piperacillin)、菩淀S同酸、西普弗薩辛 (Ciprofloxacin)、恩氧辛（Enoxacin)、若美弗氧辛 (Lomefloxacin)、正弗薩辛（Norfloxacin)、歐夫洛霉素、左旋弗薩辛（Levofloxacin)、史巴弗薩辛（Sparfloxacin)、阿拉弗薩辛(Alatrofloxacin)、皆替弗薩辛（Gatifloxacin)、莫克西弗薩辛 (Moxifloxacin)、三甲氧芊二氨嘧啶、磺胺異噚唑、磺胺甲基異嘮唑、強力霉素、二甲胺四環素、四環素、氯霉素、克森達霉素、昆努普利斯汀（Quinupristin) /搭峡普利斯汀（Dalfopristin)、磷霉素、硝基呋喃妥因、利福平、三甲氧苄二氨嘧啶及萬古霉素所組成之群組。 26_ —種治療哺乳動物中因革蘭陰性細菌所造成細菌感染之醫藥組合物，其包括⑷藥學上有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上有效鹽；及（b)藥學上有效量之一或多種抗生素或其藥學上有效鹽，其中該抗生素係選自由丁胺卡那霉素、間他霉素（Gentamicin)、壯觀霉素、托伯拉霉素（Tobramycin)、衣米芊青霉素（Imipenem)、 O:\71\71544-920905.DOa 5 - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 583184 A BCD 六、申請專利範圍美若芊青霉素（Meropenem)、氯頭孢菌素、西佛提坦 (Cefotetan)、頭孢p塞吩、西弗若吉（Cef^rozil)、頭孢胺咬月亏、洛卡貝弗（Loracarbef)、西吱丁那（Cefdinir)、西非克辛姆（Cefixime)、西佛伯冢（Cefoperazone)、西佛塔辛姆 (Cefotaxime)、西波多辛姆（Cefjpodoxime)、西塔吉定 (Ceftazidime)、西替布丁 (Ceftibuten)、西托”坐月亏 (Ceftozoxime)、西弗三宗（Ceftriaxone)、西非潘（Cefepime)、阿濟霉素（Azithromycin)、克拉利霉素（Clarithromycin)、代利霉素（Dirithromycin)、阿莫克霉素（Amoxicillin)、阿莫克霉素 (Amoxicillin)、胺芊青霉素、胺芊青霉素、美自洛霉素 (Mezlocillin)、喊伯拉霉素（Piperacillin)、茶淀酮酸、西普弗薩辛（Ciprofloxacin)、恩氧辛（Enoxacin)、若美弗氧辛 (Lomefloxacin)、正弗薩辛（Norfloxacin)、歐夫洛霉素、左旋弗薩辛（Levofloxacin)、史巴弗薩辛（Sparfloxacin)、阿拉弗薩辛（Alatrofloxacin)、皆替弗薩辛（Gatifloxacin)、莫克西弗薩辛 (Moxifloxacin)、三甲氧芊二氨喊咬、續胺異巧峻、橫胺甲基異呤唑 '強力霉素、二甲胺四環素、四環素、阿姿瑞那（Aztreonam)、氯霉素、磷霉素、硝基呋喃妥因及三甲氧芊二氨嘧啶所組成之群組。 27·根據申請專利範圍第2 4 - 2 6項中任一項之醫藥組合物，其係以非經腸、局部、直腸或鼻内方式投藥。 28. 根據申請專利範圍第2 4 - 2 6項中任一項之醫藥組合物，其係以口服方式投藥。 29. 根據申請專利範圍第2 7項之醫藥組合物，其中非經腸 O:\71\71544-920905.DOO 5 - 6 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 583184 A BCD 六、申請專利範圍投藥為皮下、靜脈内、肌内、皮内、鞘内、眼球内、室内注射。 30. 根據申請專利範圍第2 4 - 2 6項中任一項之醫藥組合物，其中該感染為皮膚感染。 31. 根據申請專利範圍第2 4 - 2 6項中任一項之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。 32. 根據申請專利範圍第2 4 - 2 6項中任一項之醫藥組合物，其中該哺乳動物為動物。 33. 根據申請專利範圍第2 7項之醫藥組合物，其中式I化合物與抗生素係共同投藥。 34. 根據申請專利範圍第2 7項之醫藥組合物，其中式I化合物與抗生素係同時投藥。 35. —種供靜脈内投藥用之含水醫藥組合物，其包含：⑷藥學上有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上有效鹽；及（b)藥學上有效量之至少一種抗生素，選自包括丁胺卡那霉素、阿吉歐那（Azetreonam)、間他霉素 (Gentamicin)、托伯拉霉素（Tobramycin)、衣米爷青霉素 (Imipenem)、美若芊青霉素（Meropenem)、西佛提坦 (Cefotetan)、頭孢嘍吩、頭孢胺咬月亏、西佛伯宗 (Cefoperazone)、西佛塔辛姆（Cefotaxime)、西塔吉定 (Ceftazidime)、西托嗅妨（Ceftozoxime)、西弗三宗 (Ceftriaxone)、西非潘（Cefepime)、阿濟霉素（Azithromycin)、胺宇青霉素、美自洛霉素（Mezlocillin)、喊伯拉霉素 (Piperacillin)、提卡西林（Ticarcillin)、西普弗薩辛 O:\71\71544-920905.DOC\ 5 - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

(Ciprofloxacin)、左旋弗薩辛（Levof]oxacin)、阿拉弗薩辛 (Alatn)fl〇xacin)、皆替弗薩辛（Gatifl〇xadn)、二甲胺四環素、氟霉素、克森達霉素、滅滴靈、萬古霉素、頭孢唑啉、卞青霉素、新青霉素III、歐夫洛霉素及歐克沙霉素 (Oxaxillin)。 36.根據申請專利範圍第3 5項之含水醫藥組合物，其中含水組合物為溶液。 ^ 37·根據申請專利範圍第3 5項之含水醫藥組合物，其中溶液為無菌的。 38·根據申請專利範圍第3 5項之含水醫藥組合物，其中IV 醫藥組合物係在容器中，其中容器-溶液接觸表面材料係由至少50%聚烯烴製成。 39·根據申請專利範圍第3 8項之含水醫藥組合物，其中容器為袋子、瓶子、小玻瓶、大體積注射袋、小體積注射袋、預充填之注射器或卡匣。根據申睛專利範圍第3 9項之含水醫藥組合物，其中容器為袋子、瓶子、小玻瓶或預充填之注射器。 41·根據申請專利範圍第3 8項之含水醫藥組合物，其中容咨-溶液接觸表面係由聚烯烴所製成，或主要由聚烯烴製成。 42·根據申請專利範圍第3 8項之含水醫藥組合物，其中容益-溶液接觸表面係由50至100%聚埽烴所製成。 43·根據申請專利範圍第3 8項之含水醫藥組合物，其中容器-溶液接觸表面係由70至90%聚埽烴所製成。 O:\71\71544-920905.DOC\ 5 _ g _ 本紙張尺度家標準(CNS)A4規格(210X297公董) 583184 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 44. 根據申請專利範圍第3 8項之含水醫藥組合物，其中容器-溶液接觸表面係由聚烯烴所製成。 45. 根據申請專利範圍第4 4項之含水醫藥組合物，其中聚歸烴為聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戍燁，或其共聚物及混合物。 O:\71\71544-920905.DOC\ 5 * 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)