ES2254676T3 - Procedimiento de preparacion de concentrados de inmunoglobulinas humanas para uso terapeutico. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de concentrados de inmunoglobulinas humanas para uso terapeutico.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de concentrados de inmunoglobulinas humanas para uso terapéutico a partir de plasma sanguíneo o de una fracción de plasma enriquecido en inmunoglobulinas, caracterizado porque comprende una pre- purificación de contaminantes lipídicos y proteicos y una única etapa de cromatografía, siendo esta etapa de cromatografía efectuada sobre un intercambiador de aniones a pH alcalino lo que permite la adsorción de las inmunoglobulinas sobre el dicho intercambiador de aniones.
Description
Procedimiento de preparación de concentrados de
inmunoglobulinas humanas para uso terapéutico.
La invención se relaciona con un procedimiento de
preparación de concentrados de inmunoglobulinas humanas para uso
terapéutico, a partir de plasma o de una fracción de plasma humano.
El procedimiento permite obtener concentrados de inmunoglobulina G
(IgG), de inmunoglobulinas A (IgA) y de inmunoglobulinas M
(IgM).
La utilización de fracciones de plasma humano
enriquecido para el tratamiento de diversas infecciones o
deficiencias congénitas es conocida desde la puesta a punto del
procedimiento de precipitación con etanol por Cohn (Cohn et
al. 1946, J. Am. Chem. Soc. 68, 459; Oncley et al, 1949,
J. Am. Chem. Soc. 71, 541). Estando las indicaciones terapéuticas
multiplicadas, existe una necesidad de productos siempre más
eficiente y más puro.
La complejidad de estructura de las
inmunoglobulinas (cuatro cadenas polipeptídicas unidas por lo
puentes disulfuro), la variedad de anticuerpos presentes en la
mezcla del plasma de varios millares de donantes no son actualmente
factores que favorezcan el desarrollo biotecnológico de
inmunoglobulina. Aunque los anticuerpos monoclonales sean productos
para ingeniería genética, su extrema especificidad constituye un
inconveniente para las aplicaciones terapéuticas donde una
polirreactividad parece necesaria.
Además, numerosas patologías, en particular de
origen autoinmune, son actualmente tratadas por concentrados de
IgG. Esta gran utilización ha engendrado una situación de penuria en
Europa y en los Estados Unidos, en los últimos años.
Por otra parte, es estas mismas patologías, la
eficacia de preparaciones enriquecidas en IgM ha sido recientemente
demostrada. (Hurez et al. Blood 90, 1997,
4004-4013), pero no existe preparación para uso
terapéutico suficientemente purificado y concentrado en IgM.
Es por esto que la Solicitante está vinculada a
la puesta a punto de un nuevo procedimiento de preparación de
inmunoglobulinas humanas. El procedimiento puede aplicarse a un
"conjunto" de sueros (de al menos 1000 donadores) lo que
asegura la presencia de todos los anticuerpos normalmente presentes
en el conjunto de la población de una contra escogencia, o con los
sueros hiperinmunes seleccionados para su contenido en
inmunoglobulinas específica. El procedimiento permite además
preparar concentrados de IgA y de IgM.
Numerosas variantes de procedimiento original de
Cohn han sido descritas. Proponen además de la precipitación
selectiva de proteínas con etanol, diversos tratamientos adicionales
como la precipitación con polietilen glicol, el tratamiento
cuidadoso con enzimas proteolíticas, destinadas para eliminar los
agregados de polímeros de inmunoglobulinas (susceptible de activar
el sistema del complemento y de provocar reacciones
anafilácticas).
Una vía alternativa a la precipitación por etanol
ha sido descrita por Steinbuch et al. (Rev. Franç. Et.
Clin. Et Biol. 1969, XIV, 1054) que recurre a una precipitación por
el ácido octanóico. Éste precipita la mayor parte de las proteínas
del plasma y deja en el sobrenadante las inmunoglobulinas. La
purificación de estas inmunoglobulinas es perseguida por adsorción
(en "lote") sobre un intercambio de aniones, la
DEAE-celulosa, que deja igualmente las
inmunoglobulinas en el sobrenadante. Éste es enseguida
concentrado.
Diversos procedimientos han sido igualmente
puestos a punto para aumentar la pureza de los productos para poner
en ejecución la separación cromatográfica. Los más eficientes
(particularmente EP 0 703 922, WO 99/64462) comprenden al menos dos
etapas sucesivas de cromatografía, una por intercambio de aniones,
otro por intercambio de cationes. La especificidad de estos
procedimientos es aportado por la propiedad de los intercambiadores
de aniones de no retener las inmunoglobulinas G, en las condiciones
clásicas de poner en práctica, pero fijar la mayor parte de otras
proteínas copurificadas en curso de las etapas de
prepurificación.
Diversas preparaciones de IgG purificadas son
entonces ya disponibles pero sus procedimientos de preparación
plantean aun problemas de rendimiento y de la dificultad de poner en
ejecución a escala industrial. Estos problema son aun amplificados
por la necesidad de incluir en el procedimiento una inactivación
viral que implica una etapa adicional de eliminación de los agentes
viricidas utilizados.
Además, el conjunto de procedimientos actualmente
descritos han sido desarrollados y optimizados para la producción
de sólo IgG.
La Solicitante ha encontrado que era posible
producir varios concentrados de inmunoglobulinas combinando una
etapa de prepurificación y una etapa única de cromatografía por
intercambio de iones y así poner inejecución un procedimiento muy
simple, con alto rendimiento y compatible con un tratamiento
viricida con solvente/detergente.
Así, el procedimiento según la presente invención
es aplicable al plasma sanguíneo o a una fracción de plasma
sanguíneo ya enriquecido en inmunoglobulinas y comprende una
pre-purificación por precipitación de contaminantes
lipídicos y proteicos y una cromatografía única sobre intercambiador
de aniones, efectuada a pH alcalino lo que permite la adsorción de
las inmunoglobulinas sobre el soporte cromatográfico intercambiador
de aniones.
La pre-purificación es efectuada
por medio de agentes precipitantes conocidos tales como el ácido
octanóico, el fosfato tricálcico, la bentonita.
Después de esta etapa de
pre-purificación y antes de la cromatografía, el
procedimiento comprende un tratamiento de inactivación viral,
preferiblemente por solvente-detergente, según un
método conocido.
Al final de este tratamiento, la mezcla del
filtrado prepurificada y del solvente-detergente es
sometida una separación cromatográfica que se efectúa sobre un gel
de polisacárido reticulado o de polímero vinílico, injertado con
agrupamientos DEAE, TMAE o QAE. Esta etapa de cromatografía
comprende
- el ajuste a un pH de 8,9 a 9,1 de la solución
que ha sufrido el tratamiento con
solvente-detergente;
- su carga sobre la columna de cromatografía
previamente equilibrada con regulador a pH 8,9 a 9,1 lo que permite
la adsorción de las inmunoglobulinas y el paso de proteínas no
adsorbidas en el efluente;
- un lavado con el mismo regulador hasta la
eliminación de todas las proteínas no adsorbidas y de la mezcla
solvente-detergente;
- y la elusión de las inmunoglobulinas por un
regulador apropiado.
Esta elución puede ser realizada bien sea por un
regulador fosfato a un pH comprendido entre 4 y 7, y preferiblemente
a pH 6,2 para eluir las inmunoglobulinas G, bien sea de manera
secuencial:
- en un primer momento como se dijo anteriormente
para eluir las inmunoglobulinas G;
- en un segundo momento, por el mismo regulador
fosfato adicionado con NaCl 100 a 175 mM, y preferiblemente 150 mM,
a un pH de 6 a 6,3, para eluir una fracción que contiene las IgA y
las IgG4.
El procedimiento puede ser aun proseguir por una
nueva elución por el mismo regulador ajustado a un pH de 6 a 7 y
adicionado con NaCl 250 a 350 mM, preferiblemente de 300 mM para
eluir las IgM.
Las inmunoglobulinas así eluidas son
recolectadas, concentradas por ultra filtración y sometidas a una
filtración esterilizadora convencional y después a una filtración a
través de filtros nanométricos de porosidad decreciente de 100 a 15
nm, en particular, sobre tres filtros dispuestos en serie, y de
umbrales de retención decrecientes, de 100, 50 y 20 nanómetros.
Esta nanofiltración permite eliminar virus resistentes al
tratamiento por solvente-detergente.
La solución de inmunoglobulinas concentrada y
filtrada es adicionada con un estabilizante farmacéuticamente
aceptable, y después es acondicionada en el estado de solución
estéril y eventualmente congelada y liofilizada.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
limitar, sin embargo, su alcance.
Se utiliza como material de partida un kg de
precipitado "I+II+III" obtenido a partir de plasma tratado con
etanol según el método de Cohn (ya citado) o de Kistler y Nitschmann
(1962, Vox Sang. 7, 414).
Este precipitado es puesto de nuevo en suspensión
en regulador acetato (acetato de sodio-ácido acético) a pH
4,7-4,9, bajo agitación a 20ºC.
Se le añade ácido octanóico hasta una
concentración final de 20 g/l. La adición debe ser efectuada
lentamente a temperatura ambiente.
La mezcla es adicionada con un adyuvante de
filtración y el precipitado es separado por filtración por medio de
un filtro prensa.
El filtrado es recuperado, clarificado y
concentrado por ultrafiltración, y luego es sometido a una
filtración esterilizadora a 0.45 \mum y 0,2 \mum.
Es enseguida sometido a un tratamiento de
inactivación viral por solvente/detergente como lo describe Neurath
y Horowitz (patente US 4,764,369). Se utiliza una mezcla Triton® X
100 (octoxinol 10)/TnBP.
La mezcla es ajustada a 64 g/l de proteínas, a un
pH 6,5. El contacto es mantenido durante 4 a 6 horas, entre 4 y
25ºC. Enseguida el pH es ajustado a 9, (con NaOH).
La mezcla es enseguida sometida a una
cromatografía de intercambio de aniones en columna.
Se utiliza como material intercambiador de
aniones el TMAE-Fractogel®, cargado en una columna
de cromatografía, equilibrado con regulador
glicina-NaCl (glicina 0,676 g/l - NaCl 0,526 g/l) a
pH 9.
La mezcla es cargada sobre la columna a razón de
50 g de proteínas para 1 litro de gel.
Después de la carga, la columna es lavada con
regulador glicina-NaCl, pH 9 (lo mismo que para el
equilibrio). El lavado es seguido mediante la densidad óptica del
efluente a 280 nm.
Después de regresar a la línea base, la columna
es eluida con el regulador fosfato a pH 6,2 hidrógeno fosfato
disódico - dihidrógenofosfato de sodio).
El eluato, que contienen las inmunoglobulinas G
es ajustado a pH 4,5 y sometido a una ultrafiltración sobre
cartuchos.
La solución es enseguida sometida a una
filtración esterilizadora a 0,22 \mum y luego a una filtración
nanométrica sobre tres filtros dispuestos en serie y de umbrales de
retención decrecientes, de 100, 50 y 20 nanómetros. La filtración
es seguida de una ultra filtración sobre cartuchos para concentrar
la solución final a 120-150 g/l.
Los resultados de análisis de tres lotes piloto
son presentados en la tabla siguiente.
| Lotes piloto | |||
| 00 ILP 043 PV | 00 ILP 044 PV | 00 ILP 045 PV | |
| Polímeros (%) | 0.19 | 0.19 | 0.07 |
| Dímeros (%) | 3.29 | 2.27 | 2.15 |
| Monómeros (%) | 96.52 | 97.54 | 97.78 |
| IgG (g/l) | 52.5 | 50.4 | 50.8 |
| IgG1 (g/l) | 31.6 | 29.9 | 29.2 |
| IgG2 (g/l) | 17.1 | 15.3 | 13.1 |
| IgG3 (g/l) | 1.19 | 1.07 | 0.96 |
| IgG4 (g/l) | 0.52 | 0.61 | 0.56 |
| IgM (\mug/l) | 310 | 459 | 1795 |
| Anti-Hbs (UI/ml) | 10.2 | 10.3 | 9.4 |
Se utiliza como material de partida 1670 g de
"precipitado II" obtenido a partir de 80 litros de plasma
tratado con etanol según el método de Cohn.
Esta variante del procedimiento permite
principalmente sacar partido de precipitados II congelados y
almacenados en espera de tratamiento.
Este precipitado es puesto de nuevo en suspensión
en 9kg de agua-NaCl. El pH es ajustado a 6,2 con
ácido acético.
Se le añade, como adsorbente (de los
contaminantes de tipo lipídico, calicreína...), 15 g de fosfato
tricálcico.
Después de una hora de contacto, la mezcla es
adicionada con un adyuvante de filtración y el precipitado es
separado por filtración por medio de un filtro prensa.
Es filtrado es recuperado, es adicionado con
glicina (15 g/l) y ajustado a pH,8 con ácido acético.
Se le añade, como adsorbente (principalmente de
trazas de factores de coagulación activados) 80 g de bentonita,
bajo agitación durante 30 minutos.
La mezcla es adicionada con un adyuvante de
filtración y el precipitado es separado por filtración por medio de
un filtro prensa.
El filtrado es recuperado, concentrado por
ultrafiltración.
El procedimiento es proseguido (por tratamiento
con solvente/detergente y cromatografía) como en el Ejemplo I.
Los resultados del análisis de tres lotes piloto
se presentan en la tabla siguiente.
| Lotes piloto | |||
| 286 | 287 | 321 | |
| Polímeros (%) | 0,5 | 0,5 | <0,1 |
| Dímeros (%) | 2,8 | 2,8 | 1,4 |
| Monómeros (%) | 96,7 | 96,7 | 98,5 |
| IgG (g/l) | 51,8 | 53,2 | 61,3 |
| IgG1 (%) | 62,5 | 62,6 | 64,4 |
| IgG2 (%) | 33,0 | 33,0 | 32,2 |
| IgG3 (5) | 3,2 | 3,3 | 2,2 |
| IgG4 (%) | 1,2 | 1,2 | 0,8 |
| IgA (mg/L) | 26,4 | 21,5 | 12,6 |
| IgM (\mug/l) | 90,8 | 69,4 | 123 |
| Anti-Hbs (UI/ml) | 147 | 122 | 8,6 |
El procedimiento es puesto en ejecución de la
misma manera que en el Ejemplo I pero el material de partida es
plasma (no precipitado con etanol).
Esta variante no es ventajosa desde el punto de
vista del rendimiento, mas presenta un interés (por su número
reducido de etapas) para el tratamiento de plasmas particularmente
ricos en anticuerpos raros.
El procedimiento es puesto en ejecución de la
misma manera que en el Ejemplo I pero la cromatografía es eluida de
manera secuencial: después de la carga y el lavado de la columna,
ésta es eluida con un primer regulador fosfato a pH 6,2 para eluir
las IgG como en ele Ejemplo I; enseguida es eluida con el mismo
regulador adicionado de NaCl 150 mM, que eluye una fracción
enriquecida en IgA y en IgG4; las IgG4 parecen jugar un rol en la
protección contra las infecciones parasitarias y contra las
alergias al polen y a los ácaros.
De manera sorprendente, sus propiedades
bioquímicas y su comportamiento en el intercambio de iones las
emparentan con las IgA.
El procedimiento es ejecutado de la misma manera
que en el Ejemplo IV pero después de la segunda elución que produce
la fracción enriquecida en IgA, el mismo regulador es adicionado con
NaCl 300 mM el cual separa las IgM. Se obtiene así una fracción
concentrada (al 80%) de IgM. Éstas son concentradas y adicionadas
con estabilizantes farmacéuticamente aceptables.
Los resultados de producción de un lote de IgM
concentradas se presentan en la tabla siguiente.
| (Lote IgM 2000-97) | ||||||
| Fracción | Volumen | Ig totales | IgM | IgG | IgA | IgM |
| (ml) | (mg) | (mg) | (%) | (%) | (%) | |
| Ig | 2190 | 39957 | 2037 | 92.6 | 2,2 | 5.1 |
| prepurificados | ||||||
| Fracción no retenida en la columna | 3800 | 566,8 | <32.3 | 86.5 | <7.8 | <5.7 |
| Eluato 1 (IgG) | 2700 | 37374 | <22.9 | 99.8 | <0.1 | <0.1 |
| Eluato 2 (IgA) (0.15 M NaCl) | 1350 | 3171 | 62.5 | 74.9 | 23.1 | 2 |
| Eluato 3 (IgM) (0.3 M NaCl) | 114.5 | 1775.1 | 1545.7 | 6.2 | 6.8 | 87.1 |
Claims (10)
1. Procedimiento de preparación de concentrados
de inmunoglobulinas humanas para uso terapéutico a partir de plasma
sanguíneo o de una fracción de plasma enriquecido en
inmunoglobulinas, caracterizado porque comprende una
pre-purificación de contaminantes lipídicos y
proteicos y una única etapa de cromatografía, siendo esta etapa de
cromatografía efectuada sobre un intercambiador de aniones a pH
alcalino lo que permite la adsorción de las inmunoglobulinas sobre
el dicho intercambiador de aniones.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la pre-purificación es
efectuada por medio de agentes precipitantes conocidos, tales como
el ácido octanóico, el fosfato tricálcico, la bentonita.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2
caracterizado porque comprende, después de la
pre-purificación y antes de la cromatografía, un
tratamiento de inactivación viral, preferiblemente por
solvente-detergente.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la cromatografía
es efectuada sobre un gel de polisacárido reticulado o de polímero
vinílico, injertado con agrupamientos DEAE o TMAE o QAE.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cromatografía
comprende
- la utilización de la solución que haya sufrido
el tratamiento con solvente-detergente;
- su ajuste a un pH de 8,9 a 9,1;
- su carga sobre la columna de cromatografía
previamente equilibrada con regulador a pH 8,9 a 9,1 lo que permite
la adsorción de las inmunoglobulinas y el paso de proteínas no
adsorbidas en el efluente;
- un lavado con el mismo regulador hasta una
eliminación de todas las proteínas no adsorbidas y de la mezcla
solvente-detergente;
- y la elución de las inmunoglobulinas con un
regulador apropiado.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la elución es realizada en una etapa,
con regulador fosfato a pH comprendido entre 4 y 7 y
preferiblemente a pH 6,2 para eluir las inmunoglobulinas G.
7. Procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque la elución es realizada de manera
secuencial,
- en primer momento, con el regulador fosfato a
pH comprendido entre 4 y 7, y preferiblemente a pH 6,2 para eluir
las inmunoglobulinas G;
- en un segundo momento, con el mismo regulador
fosfato adicionado con NaCl 100 a 175 mM, y preferiblemente 150 mM,
a un pH de 6 a 6,3, para eluir una fracción que contiene las IgA y
las IgG4.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado porque comprende, además, una elución con el
mismo regulador ajustado a un pH de 6 a 7 y adicionado con NaCl 250
a 350 mM, preferiblemente 300 mM para eluir las IgM.
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque, después de la
elución de las inmunoglobulinas, éstas son recolectadas,
concentradas por ultrafiltración y sometidas a una filtración
esterilizadora convencional y después a una filtración a través de
filtros nanométricos de porosidad decreciente de 100 a 15
nanómetros.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la solución de
inmunoglobulinas concentrada y filtrada es adicionada con un
esterilizante farmacéuticamente aceptable y luego es acondicionada
al estado de solución estéril y eventualmente congelada y
liofilizada.
Applications Claiming Priority (2)
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