ES2624245T3 - Procedimiento de preparación de un producto plasmático deplecionado de uno o varios factores trombogénicos - Google Patents

Procedimiento de preparación de un producto plasmático deplecionado de uno o varios factores trombogénicos Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación de un producto plasmático deplecionado de uno o varios factores trombogénicos, que comprende las etapas sucesivas que consisten en: - una etapa de filtración-adsorción; - una etapa de fraccionamiento con etanol; y - una etapa de precipitación con ácido caprílico.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de uno o varios factores trombogenicos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de uno o varios factores trombogenicos. La presente invencion se refiere tambien a tales productos plasmaticos obtenidos por dicho procedimiento.
Estado de la tecnica
El plasma humano comprende una gran cantidad de compuestos susceptibles de presentar un interes terapeutico y/o profilactico tales como, por ejemplo, los factores de la coagulacion, las inmunoglobulinas o la albumina. Por ello, se han desarrollado numerosos procedimientos de purificacion de productos plasmaticos, utilizando unas tecnicas extremadamente variadas.
Entre las tecnicas mas utilizadas, el fraccionamiento etanolico permite separar de manera selectiva los diferentes constituyentes del plasma, haciendo precipitar estos ultimos por la accion combinada del etanol y de una baja temperatura (vease Cohn et al., 1946, J. AM. Chem. Soc. 68, 459). El aumento de unos estandares terapeuticos ha necesitado no obstante la realizacion de etapas de purificacion adicionales que tienen como objetivo eliminar los contaminantes susceptibles de originar unas reacciones anafilacticas o susceptibles de ser deletereas o patogenas para el organismo del paciente receptor. Entre las tecnicas empleadas para efectuar estas etapas de purificacion complementaria de los productos plasmaticos, las mas utilizadas son las tecnicas de precipitacion y de separacion cromatograficas.
Parece asf que la utilizacion de una tecnica de precipitacion de las protemas en presencia de acido capnlico (tambien denominado acido octanoido) permite eliminar la mayona de las protemas del plasma, con la excepcion de las inmunoglobulinas (vease Steinbuch et al., Rev. Frans. Et. Clin. Et Biol. 1969, XIV, 1054).
Diversos procedimientos se han desarrollado tambien para aumentar la pureza de los productos mediante la realizacion de tecnicas cromatograficas. Se pueden citar en particular las solicitudes de patente EP 0 703 922 y WO 99/64462, que describen la asociacion de al menos dos etapas sucesivas de cromatograffa, una por intercambio de aniones, la otra por intercambio de cationes. La especificidad de estos procedimientos se aporta por la propiedad de los intercambiadores de aniones de no retener las inmunoglobulinas G, en las condiciones clasicas de realizacion, sino que fijan la mayona de las otras protema co-purificadas durante unas etapas de prepurificacion.
La solicitud de patente WO 02/092632, depositada por la solicitante, divulga por su parte un procedimiento de preparacion de concentrados de inmunoglobulinas humanas a partir del plasma, que comprende una etapa de fraccionamiento etanolico, una etapa de precipitacion de los contaminantes lipfdicos y proteicos mediante acido capnlico, fosfato tricalcico o bentonita, y una separacion cromatografica sobre intercambiador de aniones a pH alcalino, durante la cual las inmunoglobulinas se adsorben sobre el soporte cromatografico. El procedimiento descrito en la solicitud WO 02/092632 puede tambien comprender una etapa de inactivacion viral, asf como una etapa de concentracion, de filtracion y de liofilizacion del concentrado de inmunoglobulina obtenido.
La solicitud WO 2007/077365, depositada por la solicitante, describe tambien un procedimiento de preparacion de un concentrado de inmunoglobulina G deplecionado de anticuerpos anti-A y anti-B que comprende una etapa de cromatograffa de afinidad efectuada sobre un soporte que presenta unos oligosacaridos antigenicamente similares a los grupos sangumeos A y B, y que comprenden una etapa de eliminacion viral por filtracion. Los concentrados de IgG obtenidos por el procedimiento descrito en la solicitud WO 2007/077365 presentan un contenido en anticuerpos anti-A y anti-B conforme a un resultado negativo al ensayo de Coombs indirecto in vivo y una baja polirreactividad generada por el procedimiento de fabricacion, reduciendo asf los riesgos de hemolisis y de efectos indeseables que resultan de estos anticuerpos o de esta polirreactividad.
El documento US5164487 describe tambien un procedimiento de preparacion de un concentrado de inmunoglobulinas G obtenido a partir del plasma gracias a un procedimiento que comprende una etapa de fraccionamiento con etanol, una etapa de precipitacion con acido capnlico; y una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
El documento EP0512883 describe tambien un procedimiento de obtencion de un concentrado de factor XI por filtracion-adsorcion sobre un filtro de celulosa-perlita cargado negativamente, despues una purificacion por cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
La presente invencion tiene por objeto los productos plasmaticos tales como las inmunoglobulinas espedficas, las inmunoglobulinas polivalentes, las enzimas, las protemas de la anestesia y de la reanimacion por ejemplo la albumina, el fibrinogeno o la antitrombina.
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Los productos plasmaticos purificados conocidos siguen siendo susceptibles de generar unos efectos indeseables en los pacientes, durante su administracion terapeutica, en particular debido al hecho de que no pueden a priori ser considerados como totalmente desprovistos de factores trombogenicos. La presencia de estos factores trombogenicos FXII, FX, FIX, FVII, FVIII y/o FXI y de sus formas activadas es susceptible de conducir a la formacion de trombosis cuando el producto plasmatico en cuestion es administrado a los pacientes, y podna en los casos extremos provocar la muerte de estos pacientes. Los procedimientos conocidos en el estado de la tecnica no divulgan espedficamente ningun metodo para eliminar de manera satisfactoria estos factores trombogenicos, en la medida en las que las propiedades ffsico-qmmicas de estos y de sus formas activadas, pueden ser extremadamente similares de las de los productos plasmaticos que presentan un interes terapeutico, tales como las inmunoglobulinas por ejemplo.
Existe por lo tanto una alta necesidad de un procedimiento de purificacion que permita preparar unos productos plasmaticos a partir de plasma humano, en los que la cantidad final de factores trombogenicos, tales como los factores FXI, FXII, FX, FIX, FVII y/o FVIII, y en particular de FXI, asf como sus versiones activadas, sea nula o tan baja que no presente ningun riesgo para la salud de los pacientes tratados con el producto plasmatico purificado.
Resumen de la invencion
La solicitante ha desarrollado asf un procedimiento que permite ventajosamente preparar un producto plasmatico deplecionado de uno o varios factores trombogenicos.
Por factores trombogenicos, se entienden unos factores susceptibles de conducir a la formacion de trombosis cuando estan presentes de manera contaminante en un producto plasmatico. Los factores trombogenicos pueden en particular ser unos factores de coagulacion. En particular los factores FVII, FVIII, FIX, FX, FXI y FXII y sus formas activadas son unos factores trombogenicos.
En un modo de realizacion preferido, el producto plasmatico obtenido por el procedimiento de la invencion esta deplecionado de uno o varios factores trombogenicos. En particular, el producto plasmatico esta deplecionado de FVII, FVIII, FIX, FX, FXI y/o FXII y sus formas activadas, En particular, el producto plasmatico obtenido por el procedimiento de la invencion esta deplecionado de FVII, FX, FXII y FXI y sus formas activadas. De manera mas particular, esta deplecionado de FVII y su forma activada FVIIa. De manera mas particular, esta deplecionado de FX y su forma activada FXa. De manera mas particular, esta deplecionado de FXI y su forma activada FXIa. De manera mas particular, esta deplecionado de FXII y su forma activada FXIIa.
La presente invencion describe que la realizacion de una combinacion de al menos dos etapas seleccionadas entre un fraccionamiento etanolico, una adsorcion-filtracion sobre un filtro de filtracion en profundidad, una precipitacion con acido capnlico y una cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones, permite ventajosamente deplecionar el producto plasmatico de uno o varios factores trombogenicos y sus formas activadas.
La presente invencion describe tambien un procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos, que comprende la combinacion de al menos dos etapas, preferentemente al menos tres etapas, seleccionadas entre:
- una etapa de fraccionamiento con etanol;
- una etapa de filtracion-adsorcion;
- una etapa de precipitacion con acido capnlico; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
La presente solicitud describe un procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol; y
- una etapa de filtracion-adsorcion.
La presente invencion describe un procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol; y
- una etapa de precipitacion con acido capnlico.
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La presente invencion describe un procedimiento de un producto plasmatico deplecionado de factores
trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
La presente invencion describe un procedimiento de un producto plasmatico deplecionado de factores
trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de filtracion-adsorcion; y
- una etapa de fraccionamiento con etanol
La presente solicitud describe un procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores
trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de filtracion-adsorcion; y
- una etapa de precipitacion con acido capnlico.
La presente solicitud describe un procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores
trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de filtracion-adsorcion; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
La presente solicitud describe un procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores
trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de precipitacion con acido capnlico; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
La presente solicitud describe un procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores
trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol;
- una etapa de filtracion-adsorcion; y
- una etapa de precipitacion con acido capnlico.
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores trombogenicos que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de filtracion-adsorcion;
- una etapa de fraccionamiento con etanol; y
- una etapa de precipitacion con acido capnlico.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores trombogenicos de la invencion comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol;
- una etapa de precipitacion con acido capnlico; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de un producto deplecionado de factores trombogenicos de la invencion comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol;
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- una etapa de filtracion-adsorcion; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
De manera ventajosa, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende ademas una o varias etapas de cromatograffa, preferentemente una o varias cromatograffas sobre resina intercambiadora de iones.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos de la invencion comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de filtracion-adsorcion;
- una etapa de precipitacion con acido capfflico; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos de la invencion comprende las etapas sucesivas que consisten en:
- una etapa de fraccionamiento con etanol;
- una etapa de filtracion-adsorcion;
- una etapa de precipitacion con acido capfflico; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones; o que consiste en:
- una etapa de filtracion-adsorcion;
- una etapa de fraccionamiento con etanol;
- una etapa de precipitacion con acido capfflico; y
- una etapa de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
En un modo de realizacion particular, la etapa de filtracion-adsorcion se efectua sobre un filtro de filtracion en profundidad que comprende celulosa y perlitas, asf como una resina cargada. De manera preferida, el filtro utilizado para la etapa de filtracion-adsorcion posee un grado que va de 0,1 a 0,4 |im, preferentemente de 0,2 a 0,4 |im, preferentemente de 0,25 a 0,35 |im, preferentemente de 0,3 |im.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende una o dos etapas adicionales seleccionadas entre las etapas de inactivacion viral, preferentemente por disolvente- detergente, y de eliminacion viral, preferentemente por nanofiltracion.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende una o dos etapas adicionales seleccionadas entre las etapas de inactivacion viral, preferentemente por disolvente- detergente, y de cromatograffa de afinidad sobre un soporte que comprende unos oligosacaridos antigenicamente similares a los grupos sangumeos A y B.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende una etapa final de concentracion, filtracion y adicion de un estabilizante farmaceuticamente aceptable, despues de acondicionamiento al estado de solucion esteril eventualmente de congelacion y de liofilizacion.
Otras caracteffsticas y ventajas de la invencion apareceran a partir de la lectura de la descripcion siguiente de un modo de realizacion preferido de la invencion, dado a fftulo de ejemplo.
Descripcion detallada de modos de realizacion de la invencion
En la presente invencion, por “producto plasmatico”, se entiende cualquier compuesto, cualquier protema, tal como una inmunoglobulina o la albumina, el fibrinogeno o la antitrombina, o cualquier mezcla de protemas, susceptibles de ser purificadas a partir del plasma humano. Por ejemplo, el producto puede ser las inmunoglobulinas espedficas, las inmunoglobulinas polivalentes, las enzimas, las protemas de la anestesia y de la reanimacion tales como la albumina, el fibrinogeno o la antitrombina. El producto plasmatico de la invencion corresponde preferentemente a
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una inmunoglobulina G (o IgG), a una inmunoglobulina A (o IgA), a una inmunoglobulina M (o IgM), a una inmunoglobulina E (o IgE), o a una mezcla de una o mas de estas ultimas, y se presenta preferentemente en forma de una solucion o de un concentrado. En un modo de realizacion particular, el producto plasmatico de la invencion corresponde a un concentrado de inmunoglobulinas dirigidas espedficamente contra un antigeno particular, como por ejemplo unos anticuerpos citotoxicos anti-rhesus o anti-D. En otro modo de realizacion, el producto plasmatico de la invencion puede tambien corresponder a una mezcla de inmunoglobulinas polivalentes, compuestas por el 97% de IgG y dirigidas contra una gran diversidad de antigenos. En otro modo de realizacion, el producto plasmatico de la invencion puede ademas corresponder a albumina, fibrinogeno, o antitrombina.
Por “productos obtenidos segun el procedimiento de la invencion” se entiende cualquier producto de tipo producto plasmatico obtenido de manera directa o indirecta mediante el procedimiento segun la invencion, o susceptible de ser obtenido por este procedimiento.
De manera general, cuando se hace referencia a un factor trombogenico, se hace referencia a las formas inactivadas o activadas de estos factores. En efecto, los efectos trombogenicos de estos factores son particularmente pronunciados cuando estos ultimos se encuentran en forma activada. El procedimiento de la presente invencion permite de manera sorprendente eliminar los factores trombogenicos, en particular cuando se encuentran en su forma activada. En particular, cuando se hace referencia al “factor XI” o “FXI” en la presente solicitud, se entiende por lo tanto el factor XI en su forma inactivada y el factor XI en su forma activada (tambien designado como FXIa). Este es tambien el caso para cada uno de los demas factores trombogenicos citados en la presente solicitud.
Por “fraccion etanolica” en el sentido de la presente invencion, se entienden unas fracciones plasmaticas obtenidas en las diferentes etapas de un fraccionamiento etanolico del plasma, tal como se conoce por el experto en la materia.
En el ambito de la presente invencion, por “deplecionado de factor(es) trombogenico(s)”, se entiende que el producto plasmatico obtenido segun el procedimiento de la invencion no contiene mas factor(es) trombogenico(s), o contiene unicamente unas trazas no significativas de este o estos ultimos. Resulta que el producto plasmatico de la invencion no puede por lo tanto provocar en el paciente la formacion de trombosis ocasionadas por el inicio de la coagulacion en presencia de factor(es) trombogenico(s) contaminantes.
Por “deplecionado de FVII, en FVIII, en FIX, en FX y/o en FXII”, se entiende por lo tanto que el producto plasmatico obtenido segun el procedimiento de la invencion ya no contiene FVII, FVIII, FIX, FX y/o FXII, o que contiene unicamente unas trazas residuales de estos ultimos. Resulta que el producto plasmatico obtenido segun el procedimiento de la invencion no puede por lo tanto provocar la formacion de trombosis ocasionadas por el inicio de la coagulacion en presencia de uno cualquiera de los factores FVII, FVIII, FIX, FX y/o FXII.
En un modo de realizacion preferido, el producto plasmatico obtenido segun el procedimiento de la invencion esta deplecionado de FVII y/o deplecionado de FX.
En un modo de realizacion preferido, el producto plasmatico obtenido segun el procedimiento de la invencion esta deplecinado de FXI. Por “producto plasmatico deplecionado de FXI” se entiende un producto plasmatico, en particular un producto plasmatico de tipo inmunoglobulinas polivalentes, que presentan menos de 0,8 mU/mg Ig, preferentemente menos de 0,5 mU/mg Ig en FXI.
En otro modo de realizacion preferido, el producto plasmatico obtenido segun el procedimiento de la invencion esta deplecionado de FXII. Por “producto plasmatico deplecionado de FXII” se entiende un producto plasmatico, en particular un producto plasmatico de tipo inmunoglobulinas polivalentes, que presentan menos de 20 |iU de FXII/mg Ig, preferentemente menos de 10 |iU de FXII/mg Ig.
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, el producto plasmatico deplecionado de uno o varios factores trombogenicos puede presentarse en forma lfquida o liofilizada, y/o acondicionarse en presencia de estabilizantes apropiados. Puede tambien almacenarse en espera de una utilizacion posterior. Los estabilizantes anadidos permiten ventajosamente asegurar la estabilidad del producto plasmatico a lo largo del tiempo y vuelven posible la liofilizacion evitando la desnaturalizacion del producto plasmatico durante esta ultima y durante el almacenamiento. Los estabilizantes utilizados corresponden ventajosamente a los descritos por la solicitante en su solicitud de patente WO 2004/091656, a saber una mezcla de un azucar alcoholico, de glicina y de un detergente no ionico.
Los productos plasmaticos purificados de la invencion estan destinados a un uso terapeutico y pueden ser objeto de una administracion por via sistemica, oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, per o transcutanea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria. Para eso, los productos plasmaticos deplecionados de uno o varios factores trombogenicos de la invencion son viralmente seguros, por ejemplo mediante un tratamiento clasico de inactivacion viral (por ejemplo por tratamiento disolvente-detergente) y/o por un tratamiento de eliminacion viral (por ejemplo por nanofiltracion).
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En un modo de realizacion preferido, cuando el producto plasmatico a purificar corresponde a unas inmunoglobulinas, la separacion cromatografica se efectua sobre una resina de tipo intercambiador de aniones, preferentemente sobre una resina de tipo dietilaminoetilo (DEAE), trimetilaminoetilo (TMAE) o amina cuaternaria (QAE).
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, el procedimiento de la invencion puede comprender unas etapas de purificacion adicionales, tales como unas cromatograffas de afinidad o unas cromatograffas hidrofobas.
Cuando el producto plasmatico purificado de la invencion corresponde a unas inmunoglobulinas, el procedimiento de la presente invencion comprende una etapa adicional de separacion por cromatograffa de afinidad sobre un soporte cromatografico que comprende unos oligosacaridos antigenicamente similares a los grupos sangumeos A y B. Esta etapa de purificacion adicional permite ventajosamente eliminar los anticuerpos anti-A y anti-B del producto plasmatico purificado obtenido en la etapa anterior. Esta eliminacion se puede efectuar segun el metodo descrito en la solicitud de patente WO 2007/077365.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de la invencion comprende tambien al menos una etapa de inactivacion y/o de eliminacion de agentes infecciosos, tales como los virus o los priones. La inactivacion viral se realiza preferentemente mediante un tratamiento termico, o mediante un tratamiento qmmico tal como un tratamiento de tipo disolvente-detergente. El tratamiento disolvente-detergente se puede realizar utilizando por ejemplo una mezcla de tri-n-butilfosfato (TnBP) y un detergente seleccionado entre el Triton X-100 o el Tween 80. Es asimismo posible proceder a una inactivacion viral sometiendo el producto plasmatico purificado a una irradiacion con UV o con rayos gamma. La eliminacion viral se realiza preferiblemente por nanofiltracion sobre filtros nanometricos que tienen una porosidad decreciente que va de 100 nm a 15 nm. La etapa de nanofiltracion permite ventajosamente eliminar los eventuales patogenos (virus o priones, por ejemplo) que no se hubieran eliminado por el tratamiento disolvente-detergente. La eliminacion viral se puede efectuar sobre cualquier filtro apropiado, y preferiblemente sobre unos filtros Planova 35 nm, Planova 20 nm y/o Planova 15 nm. La etapa de nanofiltracion puede, llegado el caso, efectuarse despues de eventuales etapas de concentracion y/o de ultrafiltracion del producto plasmatico purificado.
En un modo de realizacion particular, el procedimiento de la presente invencion puede tambien comprender una etapa de concentracion y/o de ultrafiltracion del producto plasmatico purificado. El producto plasmatico purificado puede tambien estar sometido a una etapa de filtracion esterilizante y/o a una etapa de congelacion y de liofilizacion. Puede tambien ser almacenado en espera de una utilizacion posterior. Los estabilizantes anadidos permiten ventajosamente asegurar la estabilidad del producto plasmatico a lo largo del tiempo y vuelven posible la liofilizacion evitando la desnaturalizacion del producto plasmatico durante esta ultima y durante el almacenamiento. Los estabilizantes utilizados corresponden ventajosamente a los descritos por la solicitante en su solicitud de patente WO 2004/091656, a saber una mezcla de un azucar alcoholico, de glicina y de un detergente no ionico.
En un modo de realizacion preferido, el procedimiento de la presente invencion comprende la realizacion sucesiva:
- de una etapa de filtracion-adsorcion;
- de una etapa de fraccionamiento con etanol; y
- de una etapa de precipitacion con el acido capnlico.
Estas combinaciones de etapas permiten ventajosamente eliminar los factores trombogenicos presentes en el producto plasmatico inicial, y en particular los factores FVII, FVIII, FIX, FX, FXI y/o FXII.
Estas combinaciones de etapas, que presentan una eficacia comparable, permiten mas particularmente eliminar el factor FXI, FVII, FX y/o FXII, hasta alcanzar una concentracion de factores inferior al lfmite de deteccion respectivo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin por ello limitar su alcance.
Ejemplos
Ejemplo 1: Eliminacion de FXI sobre filtro
Las diferentes etapas de filtracion se realizan a una temperatura comprendida entre 4°C y 10°C. Los filtros cargados se aclaran previamente con un mmimo de 6 ml de solucion tampon de equilibrado (CTS 2,94 g/l, Na2HPO41,79 g/l), KH2PO4 0,7 g/l, NaCl 3,5 g/l) por cm2 de superficie filtrante aplicando un caudal de 7,5 ml/h/cm2. Se filtra un volumen variable de sobrenadante de crioprecipitacion. El caudal se midio por pesaje de la fraccion filtrada a intervalos de tiempo regulares. El caudal medido despues de los 5 primeros minutos de filtracion se considera como el caudal inicial. Segun los ensayos, el filtro se aclara despues de la inyeccion de la materia prima con un volumen variable de
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solucion tampon de equilibrado que permite estudiar la influencia del aclarado del filtro sobre la retencion del factor XI y sobre la recuperacion de las protemas no adsorbidas. A fin de ensayar la eficacia de retencion de la filtracion- adsorcion, se eluye el FXI con la solucion tampon de elucion. Se han extrafdo unas muestras sobre las fracciones homogeneizadas de inicio, filtrado y eluado, despues se dividieron en affcuotas, se identificaron y se almacenaron a una temperatura inferior o igual a -70°C.
Los resultados obtenidos durante unos ensayos de filtracion para el filtro ensayado se presentan en la tabla siguiente y demuestran la capacidad de un filtro de filtracion en profundidad que comprende celulosa y perlitas, asf como una resina cargada, por ejemplo el filtro Sartoclear® P 24 cm2, poseyendo dicho filtro un grado que va de 0,1 a 0,4 |im, para retener el FXI.
Filtro ensayado
Carga (ml/ cm2) Caudal (ml/h/cm2) Perdida de FXI en el filtrado Rendimiento de retencion de FXI (eluato 1M NaCl) Volumen del filtrado recuperado (ml/cm2)
Sartoclear® P 24 cm2
4.2 5 < lfmite de deteccion 99% 7,9
Sartoclear® P 24 cm2
14.6 5 < lfmite de deteccion 72% 21,5
Ejemplo 2: Eliminacion de FXI por cromatograffa
Las diferentes etapas de filtracion se han realizado a una temperatura comprendida entre 4°C y 10°C.
Despues de la clarificacion por paso sobre Millipak 0,22 |im, el sobrenadante de crioprecipitacion se inyecto sobre una columna empaquetada con el gel estudiado equilibrado con la solucion de tapon de equilibrado (CTS 2,94 g/l, Na2HPO41,79 g/l), KH2PO4 0,7 g/l, NaCl 3,5 g/l). Despues, el gel se lava con la misma solucion tampon hasta volver a la lmea de base.
Con el fin de ensayar la eficacia de retencion de la cromatograffa, se ha eluido despues el FXI por paso de solucion tampon de elucion de fuerza ionica muy elevada sin etapa de prelavado del gel para eliminar las protemas debilmente fijadas sobre el gel.
Se han extrafdo unas muestras sobre las fracciones recolectadas y homogeneizadas, se han dividido en almuotas, identificado y almacenado a una temperatura inferior o igual a -70°C hasta las dosificaciones bioqmmicas.
Los resultados obtenidos durante unos ensayos de cromatograffa, con diferentes columnas de cromatograffa, se presentan en la tabla siguiente
Condiciones de ensayo
Carga FXI aplicada (U/ml de gel) Caudal (ml/h/cm2) Perdida FXI en el filtrado Rendimiento de retencion del FXI
SP Sefarosa «Big Beads» columna K15 empaquetada a 5 cm de altura del gel 7°C eluato 1M
12 150 <21% 92,5%
Streamline SP en lecho fijo, columna K26 (5 cm2) empaquetada a 1 cm de altura del gel 12°C eluato 1M
40 60 23,6% 78,3%
Streamline SP en lecho fluidizado
63 300 28,1% 70,5%
Columna K26 (2 cm2) empaquetada a 5,5 cm de altura del gel 5,5°C eluato 1M
Ejemplo 3
A: Fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa
Se utiliza como material de partida 1 kg de precipitado etanolico “fraccion I + fraccion II + fraccion III”, obtenido a partir de plasma segun el metodo de Cohn o de Kistler y Nitschmann (1962, Vox Sang. 7, 414). Este precipitado se resuspende en tampon acetato (acetato de sodio-acido acetico) a pH 4,7-4,9, bajo agitacion, a 20°C.
Se anade al precipitado resuspendido acido capfflico. La adicion debe ser efectuada lentamente, a temperatura ambiente. La mezcla se adiciona con un adyuvante de filtracion y el precipitado se separa por filtracion mediante un filtro-prensa.
El filtrado se recupera, se clarifica y se concentra por ultrafiltracion, despues se somete a una filtracion esterilizante a 0,45 |im y 0,2 |im. Se somete despues a un tratamiento de inactivacion viral por disolvente/detergente, como se describe por Neurath y Horowitz (patente US 4,764,369). Se utiliza una mezcla Triton X100/TnBP.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se ajusta la mezcla a 64 g/l de protemas, a pH 6,5. El contacto se mantiene durante 4 a 6 horas, entre 4 y 25°C. Despues, el pH se ajusta a 9 con NaOH. La mezcla se somete despues a una cromatograffa de intercambio de aniones sobre columna. Se utiliza como material intercambiadora de aniones el TMAE Fractogel®, cargado en una columna de cromatograffa, equilibrada en tampon glicina-NaCl (glicina 0,676 g/l-NaCl 0,526 g/l) a pH 9. La mezcla se carga sobre la columna a razon de 50 g de protemas para 1 litro de gel. Despues de la carga, la columna se lava en tampon glicina-NaCl, pH 9 (el mismo que para el equilibrado). El lavado se observa por densidad optica del efluente a 280 nm. Despues de volver a la lmea de base, la columna se eluye con tampon fosfato a pH 6,2 (hidrogenofosfato disodico-dihidrogenofosfato de sodio). El eluato, que contiene las inmunoglobulinas G, se ajusta a pH 4,5 y se somete a una ultrafiltracion sobre casetes.
Despues, la solucion se somete a una filtracion esterilizante a 0,22 |im, despues a una filtracion nanometrica sobre tres filtros dispuestos en serie y de lfmites de retencion decrecientes, de 100, 50 y 20 nanometros. La filtracion se sigue de una ultrafiltracion sobre casete para concentrar la solucion final a 120-150 g/l.
B: Comparacion de IglV con respecto a su porcentaje en factor XI y factor XII
Un concentrado de inmunoglobulinas preparado segun el procedimiento descrito en el ejemplo 3A se compara con otros concentrados de inmunoglobulinas del mercado.
Un concentrado de IglV preparado segun el protocolo descrito en el ejemplo 3A presenta un porcentaje de factor XI inferior a 0,5 mU/mg Ig mientras que los otros concentrados de inmunoglobulinas del mercado presentan unos porcentajes de factor XI superiores a 0,8 mU/mg Ig con, para algunos, un porcentaje de factor XI superior a 2 mU/mg Ig.
Se ha evaluado tambien el porcentaje de factor XII. Los concentrados de inmunoglobulinas del mercado presentan un porcentaje de factor XII superior a 20 |iU/mg Ig con, para algunos, un porcentaje de factor XII superior a 30 |iU/mg Ig, mientras que un concentrado de IgIV preparado segun el procedimiento descrito en el ejemplo 1 presenta un porcentaje de factor XII inferior a 10 |iU/mg Ig.
C: Determinacion de los factores VII y X antes y despues del procedimiento que comprende las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa
Los contenidos en factores VII y X se miden antes y despues del procedimiento, tal como se ha descrito en el ejemplo 3A.
Los contenidos en el plasma (antes del procedimiento que comprende el fraccionamiento etanolico, la precipitacion capnlica y la cromatograffa) corresponden a las medias de los valores determinadas para seis lotes de plasma de 4500 litros.
Factor
VII X
Plasma
Volumen (l) 4500 4500
CC (EUI/ml)
0,66 0,39
Total (EUI)
2970000 1755000
P1 - despues
Volumen (l) 431 431
CC (mEUI/ml)
(<)3,1 (<)0,7
Fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa.
Total (EUI) 1336,1 301,7
Factor de eliminacion (P1/Plasma)
2223 5817
Log
(>)3,3 (>)3,8
Cc: concentracion- (<): concentracion inferior al Hmite de deteccion; en este caso, se considera el Hmite de deteccion para los calculos
Despues de las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa, el contenido en FVII anffgeno es inferior al lfmite de deteccion.
La relacion P1/plasma muestra una disminucion relacionada con el procedimiento que comprende las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa superior a 3 logs.
Como para el factor VII, despues de las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa, el contenido en FX anffgeno es inferior al lfmite de deteccion.
La relacion P1/plasma muestra una disminucion relacionada con el procedimiento que comprende las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa de cerca de 4 logs.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El ejemplo 3C muestra bien que un procedimiento que comprende las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa segun la invencion permite la obtencion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos.
Ejemplo 4:
A: Filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica
Se filtra un sobrenadante de crioprecipitacion sobre un filtro de filtracion en profundidad que comprende celulosa y perlitas, asf como una resina cargada, por ejemplo el filtro Sartoclear® P 24 cm2, poseyendo dicho filtro un grado que va de 0,1 a 0,4 |im.
El filtrado se somete a un fraccionamiento etanolico segun el metodo de Cohn o de Kistler y Nitschmann (1962, Vox Sang. 7,414). El precipitado etanolico “fraccion I + fraccion II + fraccion III” se resuspende en tampon acetato (acetato de sodio-acido acetico) a pH 4,7-4,9, bajo agitacion, a 20°C.
Se anade al precipitado resuspendido acido capnlico. La adicion debe ser efectuada lentamente, a temperatura ambiente. La mezcla se adiciona con un adyuvante de filtracion y el precipitado se separa por filtracion mediante un filtro-prensa.
El filtrado se recupera, clarifica y concentra por ultrafiltracion, despues se somete a una filtracion esterilizante a 0,45 |im y 0,2 |im.
B: Determinacion de los factores VII y X antes y despues del procedimiento que comprende las etapas de filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica.
Los contenidos en factores VII y X se miden antes y despues del procedimiento tal como se ha descrito en el ejemplo 4A.
Los contenidos antes del procedimiento corresponden a las medias de los valores determinados para seis lotes de plasma de 4500 litros.
Factores
VII X
Plasma
Volumen (1) 4500 4500
CC (EUI/ml)
0,85 0,75
Total (EUI)
3825000 3375000
P1 - despues de la filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica.
Volumen (l) 436 436
CC (mEUI/ml)
(<)3,1 (<)0,7
Total (EUI)
1351,6 305,2
Factor de eliminacion (P1/Plasma)
2830 11058
Log
(>)3,5 (>)4,1
Cc: concentracion- (<): concentracion inferior al lmite de deteccion; en este caso, se considera el Hmite de deteccion para los calculos
Despues de las etapas de filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica, el contenido en FVII antfgeno es inferior al lfmite de deteccion.
La relacion P1/plasma muestra una disminucion relacionada con el procedimiento que comprende las etapas de filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica superior a 3 logs.
Como para el factor VII, despues de las etapas de fraccionamiento etanolico, precipitacion capnlica y cromatograffa, el contenido en FX antfgeno es inferior al lfmite de deteccion.
La relacion P1/plasma muestra una disminucion relacionada con el procedimiento que comprende las etapas de filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica de cerca de 4 logs.
El ejemplo 4B muestra bien que un procedimiento que comprende las etapas de filtracion, fraccionamiento etanolico y precipitacion capnlica segun la invencion permite la obtencion de un producto plasmatico deplecionado de factores trombogenicos.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de un producto plasmatico deplecionado de uno o varios factores trombogenicos, que comprende las etapas sucesivas que consisten en:
    - una etapa de filtracion-adsorcion;
    - una etapa de fraccionamiento con etanol; y
    - una etapa de precipitacion con acido capnlico.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, que comprende una etapa adicional de cromatograffa sobre resina intercambiadora de iones.
  3. 3. Procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la etapa de filtracion-adsorcion se efectua sobre un filtro de filtracion en profundidad que comprende celulosa y perlitas, asf como una resina cargada, poseyendo dicho filtro un grado que va de 0,1 a 0,4 |im, preferentemente de 0,2 a 0,4 |im, preferentemente de 0,25 a 0,35 |im, preferentemente de 0,3 |im.
  4. 4. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que comprende una etapa adicional de inactivacion viral, preferentemente por disolvente-detergente, y/o una etapa adicional de eliminacion viral, preferentemente por nanofiltracion.
  5. 5. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que comprende una etapa adicional de cromatograffa de afinidad sobre un soporte que comprende unos oligosacaridos antigenicamente similares a los grupos sangumeos A y B.
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