ES2255483T3 - 6-arilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv. - Google Patents

6-arilfenantridinas con actividad inhibidora de pde-iv.

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ES2255483T3
ES2255483T3 ES00901530T ES00901530T ES2255483T3 ES 2255483 T3 ES2255483 T3 ES 2255483T3 ES 00901530 T ES00901530 T ES 00901530T ES 00901530 T ES00901530 T ES 00901530T ES 2255483 T3 ES2255483 T3 ES 2255483T3
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Gerhard Grundler
Armin Hatzelmann
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Hildegard Boss
Karl-Josef Goebel
Hans-Peter Kley
Beate Schmidt
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Abstract

¿ compuesto de la fórmula I en la cual R1 es metoxi, R2 es metoxi, R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno, Ar es un radical seleccionado del grupo constituido por 7¿difluo¿rometoxi¿2¿isopropil¿be nzofuran¿4¿ilo, naftalen¿2¿ilo, quinolin¿6¿ilo, 1H¿bencimidazol¿5¿ilo, 2¿metilbencimidazol¿5¿ilo, 1H¿ben¿zotriazol¿5¿ilo, 2, 3¿dihidroben¿zo[1, 4]dioxin¿6¿i lo, benzo[1, 3]¿dioxol¿5¿ilo, 10, 10¿dioxotioxan¿ten¿9¿on¿3¿ilo, fluoren¿9¿on¿2¿ilo y antraquinon¿2¿ilo, o una sal, un N¿óxido o una sal de un N¿óxido de este compuesto.

Description

6-Arilfenantridinas con actividad inhibidora de PDE-IV.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevas 6-arilfenantridinas, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.
Antecedentes técnicos conocidos
Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 describen la síntesis de 6-fenilfenantridinas. Las Solicitudes Internacionales WO 97/28131 y WO 97/35854 describen 6-fenil- y 6-piridilfenantridinas como inhibidores de PDE4.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que las nuevas fenantridinas sustituidas en la posición 6 por un radical arilo bi- o tricíclico y descritas con mayor detalle más adelante tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
La invención se refiere por tanto a compuestos de la fórmula I,
1
en la cual
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
Ar
es un radical seleccionado del grupo constituido por 7-difluorometoxi-2-isopropil-benzofuran-4-ilo, naftalen-2-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]-dioxol-5-ilo, 10,10-dioxotioxanten-9-on-3-ilo, fluoren-9-on-2-ilo y antraquinon-2-ilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Sales posibles para los compuestos de la fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Las adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la proporción de las sales -dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee- en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.
Por otra parte, son también adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o sales de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables que pueden obtenerse inicialmente, por ejemplo, como productos del proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.
Es sabido por las personas expertas en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, cuando los mismos se aíslan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. La invención comprende también por consiguiente todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Compuestos de la fórmula I a resaltar son aquéllos en los cuales
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
Ar
es un radical seleccionado del grupo constituido por naftalen-2-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]di-oxin-6-ilo, benzo[1,3]-dioxol-5-ilo, 10,10-dioxotioxanten-9-on-3-ilo, fluoren-9-on-2-ilo y antraquinon-2-ilo,
y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales en las posiciones 4a y 10b y, dependiendo del significado de los sustituyentes R3, R31, R4, R5 y R51, centros quirales adicionales en las posiciones 1, 2, 3 y 4.
2
La invención se refiere por tanto a todos los diastereoisómeros puros y enantiómeros puros posibles y sus mezclas en cualquier relación de mezcla, con inclusión de los racematos. Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales los átomos de hidrógeno de las posiciones 4a y 10b son cis uno con respecto al otro. Son particularmente preferidos los enantiómeros cis puros.
En este contexto, compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales las posiciones 4a y 10b tienen la misma configuración absoluta que el compuesto (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclo-hexil)benceno que puede emplearse como compuesto de partida y que tiene la rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -58,5º (c = 1, etanol).
Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Preferiblemente, la separación de enantiómeros se lleva a cabo en la etapa de los compuestos iniciales de la fórmula IV
3
por ejemplo por medio de formación de sal de los compuestos racémicos de la fórmula IV con ácidos carboxílicos ópticamente activos.
Ejemplos que pueden mencionarse en este contexto son las formas enantiómeras de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoiltartárico, ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido canfosulfónico, ácido 3-bromocanfosulfónico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-trifluorometil-fenilacético y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, se pueden preparar también compuestos iniciales enantioméricamente puros de la fórmula IV por síntesis asimétricas.
La preparación de los compuestos de la fórmula I en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Ar tienen los significados arriba indicados y sus sales se puede llevar a cabo, por ejemplo, por el proceso descrito a continuación con mayor detalle.
El proceso comprende someter a ciclocondensación compuestos de la fórmula II
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en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Ar tienen los significados arriba indicados, y, opcionalmente, convertir luego los compuestos de la fórmula I obtenidos en sus sales, o bien, opcionalmente, convertir luego las sales de los compuestos de la fórmula I obtenidas en los compuestos libres.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden convertir, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. Las personas expertas en la técnica están familiarizadas sobre la base de su conocimiento experto con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para la realización de la oxidación en N.
La ciclocondensación se lleva a cabo de una manera conocida per se para las personas expertas en la técnica, de acuerdo con Bischler-Napieralski (v.g., como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo o preferiblemente oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, v.g. en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como acetonitrilo, o sin disolvente adicional utilizando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente o agente de condensación utilizado.
Los compuestos de la fórmula II en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y Ar tienen los significados arriba indicados, son accesibles a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IV, en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados arriba indicados, por reacción con compuestos de la fórmula III,
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en la cual Ar tiene los significados arriba indicados y X representa un grupo lábil adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la acilación o benzoilación se lleva a cabo como se describe en los ejemplos siguientes o como en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Los compuestos de la fórmula III y compuestos de la fórmula IV, o bien son conocidos, o pueden prepararse de manera conocida.
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Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula V,
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en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados arriba mencionados, por reducción del grupo nitro.
La reducción se lleva a cabo de una manera conocida por las personas expertas en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los ejemplos siguientes.
La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, v.g. en presencia de níquel Raney, en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a la temperatura ambiente y a la presión normal o a presión elevada. Opcionalmente, puede añadirse al disolvente una cantidad catalítica de un ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico. Preferiblemente, sin embargo, la reacción se lleva a cabo utilizando metales tales como cinc o hierro con ácidos orgánicos tales como ácido acético o ácidos minerales tales como ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula IV en la cual R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados arriba indicados y R5 y R51 representan juntos un enlace adicional se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula V por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida por las personas expertas en la técnica, por ejemplo en presencia de níquel Raney en un alcohol inferior como disolvente utilizando hidrato de hidrazina como donante de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula V, en la cual R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados arriba indicados y R5 y R51 son hidrógeno, o bien son conocidos, o se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de la fórmula V en la cual R5 y R51 juntos son un enlace adicional. La reacción puede llevarse a cabo de una manera conocida por las personas expertas en la técnica, preferiblemente por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo, v.g. como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Los compuestos de la fórmula V, en la cual R5 y R51 juntos son un enlace adicional, o bien son conocidos, o se pueden obtener por la reacción de compuestos de la fórmula (VI)
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en la cual R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, con compuestos de la fórmula VII
(VII)R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31
en la cual R3, R31 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.
Los compuestos de la fórmula V en la cual R5 y R51 representan juntos un enlace adicional y R3 y R31 juntos son un grupo alquileno 1-4C pueden obtenerse por ejemplo por reacción de compuestos cíclicos de la fórmula VII, en la cual R4 tiene los significados arriba mencionados y R3 y R31 juntos son un grupo alquileno 1-4C [por ejemplo ciclohexa-1,3-dieno, 2,3-dimetilciclohexa-1,3-dieno, ciclohepta-1,3-dieno, 2,3-dimetilciclohepta-1,3-dieno o cicloocta-1,3-dieno] con compuestos de la fórmula VI, en la cual R1 y R2 tienen los significados arriba mencionados.
La cicloadición se lleva a cabo en este caso de manera conocida por las personas expertas en la técnica de acuerdo con Diels-Alder, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581 o como se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de la fórmula V obtenidos en la cicloadición, en los cuales el anillo fenilo y el grupo nitro son trans uno con respecto al otro, se pueden convertir de una manera conocida por las personas expertas en la técnica en los compuestos cis correspondientes, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de las fórmulas VI y VII, o bien son conocidos, o se pueden preparar de manera conocida. Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida por las personas expertas en la técnica a partir de compuestos correspondientes de la fórmula VIII como se describe en J. Chem. Soc. 1951, 2524 o en J. Org. Chem., 1944, 9, 170 o como se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de la fórmula VIII,
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en la cual R1 y R2 tienen los significados arriba indicados, o bien son conocidos, o se pueden preparar de manera conocida por las personas expertas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Adicionalmente, es sabido por las personas expertas en la técnica que si existen cierto número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores a fin de permitir que una reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada acerca del uso de un gran número de grupos protectores de eficacia demostrada se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
El aislamiento y la purificación de las sustancias de acuerdo con la invención se llevan a cabo de una manera conocida per se, v.g. por destilación del disolvente a vacío y recristalización del residuo resultante a partir de un disolvente adecuado o tratamiento del mismo por uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado (v.g. una cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o la base deseado(a), o al que se añade luego el ácido o base deseado(a). Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente de la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden convertirse por alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, los cuales se pueden convertir a su vez en sales. De este modo, las sales farmacológicamente intolerables pueden convertirse en sales farmacológicamente tolerables.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar adicionalmente la invención sin restringirla. De modo análogo, otros compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga o de una manera familiar per se para las personas expertas en la técnica utilizando métodos de proceso habituales.
En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión, h horas, TA temperatura ambiente, FE fórmula empírica, PM peso molecular, calc. calculado y enc. encontrado. Los compuestos mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.
Ejemplos Productos finales 1. (-)-cis-6-Benzo[1,3]dioxol-5-il-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
Se disuelven 6,0 g de (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)ciclohexil]-3,4-metilenodioxibenzamida (compuesto A1) en 100 ml de acetonitrilo y 3,0 ml de cloruro de fosforilo y la solución se agita a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se trata con solución de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. Después de cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo (ligero)/acetato de etilo/trietilamina en la relación 7,5/1,5/1, se obtienen 2,36 g del compuesto del título.
FE: C_{22}H_{23}NO_{4}; PM: 365,43
Análisis elemental: calc.: C 72,31 H 6,34, N 3,83
enc.: C 71,82 H 6,68 N 3,95
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -89,3º (c = 0,2, etanol)
Partiendo de los compuestos iniciales descritos a continuación, se obtienen los siguientes por el procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 1:
2. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-quinolin-6-il-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{24}H_{24}N_{2}O_{2}; PM: 372,47
Análisis elemental x 0,5H_{2}O: calc.: C 75,57 H 6,61 N 7,34
enc.: C 75,86 H 6,68 N 7,11
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -132,6º (c = 0,2, etanol) 
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3. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(2,3-dihidrobenzo]1,4]dioxin-6-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
FE: C_{23}H_{25}NO_{4}; PM: 379,46
Análisis elemental x 0,5 H_{2}O: calc.: C 71,11 H 6,75 N 3,61
enc.: C 71,28 H 6,81 N 3,46
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -78,3º (c = 0,2, etanol) 
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4. (-)-1-cis-6-(1H-Benzotriazol-5-il)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{21}H_{22}N_{4}O_{2}; PM: 362,44; .47; p.f. 213-214ºC
Análisis elemental x 0,4 H_{2}O: calc.: C 68,24 H 6,22 N 15,16
enc.: C 68,50 H 6,13 N 15,01
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -108,4º (c = 0,2, etanol) 
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5. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-naftalen-2-il-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{25}H_{25}NO_{2}; PM: 371,48
Análisis elemental x 0,16 H_{2}O calc.: C 80,16 H 6,82 N 3,74
enc.: C 80,21 H 6,98 N 3,65
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -120,3º (c = 0,2, etanol) 
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6. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(10,10-dioxotioxanten-9-on-3-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
FE: C_{28}H_{25}NO_{5}S; PM: 487,58
Análisis elemental: calc.: C 68,98 H 5,17 N 2,87
enc.: C 69,17 H 5,20 N 2,84
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -293º (c = 0,2, DMF) 
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7. Hidrocloruro de (+)-cis-8,9-dimetoxi-6-(fluoren-9-on-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{28}H_{25}NO_{3} x HCl; PM: 459,98
^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): 1,28-1,95 ppm (m, 7H, 2,2,1-2,4 ppm (m, 1H), 3,1-3,21 ppm (m, 1H), 3,66 ppm (s, 3H), 3,98 ppm (s, 3H), 4,17-4,3 ppm (m, 1H), 6,88 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (s, 1H), 7,47-7,58 ppm (m, 1H), 7,68-7,81 ppm (m, 2H), 7,95-8,18 (m, 4H).
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = +120º (c = 0,2, etanol)
8. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(antraquinon-2-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{29}H_{25}NO_{4}; PM: 451,53; p.f. 213-214,5ºC
Análisis elemental: calc.: C 77,14 H 5,58 N 3,10
enc.: C 77,33 H 5,63 N 3,39
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -310,7º (c = 0,2, DMF) 
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9. (-)-cis-6-(1H-Bencimidazol-5-il)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}; PM: 361,45
R_{f}: 0,25 (gel de sílice, neutro, PE:EA:TA:MeOH = 3:6:1:1)
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -60º (c = 0,2, etanol)
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10. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(2-metil-3H-bencimidazol-5-il)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}; PM: 375,47,
R_{f} : 0,42 (gel de sílice, neutro, PE: EA: TA: MeOH = 3:6:1:1)
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -84º (c = 0,2, etanol)
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11. (-)-cis-6-[7-Difluorometoxi-2-isopropilbenzofuran-4-il]-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina
FE: C_{27}H_{29}F_{2}NO_{4}; PM: 469,53
R_{f}: 0,66 (gel de sílice, neutro, PE:EE:TA = 3:6:1)
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -97,7º (c = 0,2, etanol)
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Compuestos iniciales A1. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenilciclohexil)]-3,4-metilenodioxibenzamida
Se disuelven 4,0 g de (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno (compuesto B2) en 100 ml de cloruro de metileno y 5,0 ml de trietilamina. Se añade gota a gota a TA una solución de 3,8 g de cloruro de 3,4-metilenodioxibenzoílo en 50 ml de cloruro de metileno y la mezcla se extrae con 100 ml cada vez de agua, ácido clorhídrico 2N, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua nuevamente después de agitar durante una noche. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 6,2 g del compuesto del título.
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -159,5º (c = 0,2, etanol)
Partiendo de los compuestos iniciales descritos a continuación, se obtienen los siguientes procediendo de acuerdo con el Ejemplo A1:
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A2. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cisquinolina-6-carboxílico
P.f. 149-155ºC
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -202,4º (c = 0,2, etanol)
\newpage
A3. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-3,4-etilenodioxibenzamida
Aceite
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -167,9º (c = 0,2, etanol)
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A4. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cis-[1H]-benzotriazol-5-carboxílico
P.f.: 219-220,5ºC
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -185º (c = 0,2, etanol)
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A5. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cis-naftil-2-carboxílico
P.f. 152-153ºC
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -244º (c = 0,2, etanol)
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A6. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cis-9,10,10-trioxo-9,10-dihidro-10\lambda^{4}-6-tioxanteno-3-carboxílico
Aceite que se solidifica
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -200º (c = 0,2, etanol)
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A7. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido 1-cis-9-oxo-[9H]-fluoreno-2-carboxílico
P.f. 174-177,5ºC
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -255,8º (c = 0,2, etanol)
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A8. (-)-(2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cis-9,10-dioxo-9,10-dihidroantraceno-2-carboxílico
P.f. 224-228ºC
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -228,6º (c = 0,2, DMF)
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A9. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cis-[1H]-bencimidazol-5-carboxílico
Aceite
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -183,6º (c = 0,2, etanol)
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A10. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-amida del ácido cis-2-metil-[1H]-bencimidazol-5-carboxílico
Aceite
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -131,1º (c = 0,2, etanol)
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A11. (-)-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]amida del ácido cis-7-(1,1-difluorometoxi)-2-isopropilbenzofuran-4-carboxílico
P.f. 123-125ºC
Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -75º (c = 0,2, etanol)
B1. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
Se suspenden 125 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno y 120 g de cinc en polvo o gránulos en 1300 ml de etanol. Se añaden gota a gota 220 ml de ácido acético a la temperatura de ebullición. El precipitado se separa por filtración con succión y se lava con etanol, después de lo cual se concentra el filtrado a presión reducida. El residuo se recoge en ácido clorhídrico y se extrae con tolueno. La fase acuosa se alcaliniza utilizando solución de hidróxido de sodio de concentración 50%, se separa el precipitado por filtración con succión y el filtrado se extrae con tolueno. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 98 g del compuesto del título como un aceite que cristaliza.
Alternativamente
Se disuelven 8,5 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno en 400 ml de metanol y se tratan con 7 ml de hidrato de hidrazina y 2,5 g de níquel Raney en porciones en el transcurso de 8 h. Después de agitar durante 8 h a TA, se filtra la mezcla de reacción, se concentra el filtrado y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo/trietilamina = 4/2/0,5. Se obtiene el compuesto del título como un aceite.
B2. (-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
Se disuelven 12,0 g de (+/-)-cis-(1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno y 6,2 g de ácido (-)-mandélico en 420 ml de dioxano y 60 ml de tetrahidrofurano y la solución se agita durante una noche a TA. Se separa el sólido por filtración con succión, se seca, se trata con 100 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 4,8 g del compuesto del título de p.f.: 80-81,5ºC. Rotación Óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -58,5ºC (c = 1, etanol)
C1. (+/-)-cis-(1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se disuelven 10,0 g de (+/-)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno y 20,0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetilformamida. Se añade luego gota a gota una solución de 17,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de etanol de tal modo que la temperatura interna no sobrepase 4ºC. Después de agitar durante 1 h, se añade la mezcla a 1 l de agua con hielo, se separa el precipitado por filtración con succión, se lava con agua y se seca, y el producto bruto se recristaliza en etanol. Se obtienen 8,6 g del compuesto del título de p.f. 82,5-84ºC.
C2. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno
Se disuelven 8,4 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno en 450 ml de metanol, se tratan con 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y se hidrogenan después de adición de 500 mg de Pd/C con 10% de concentración. La mezcla de reacción se filtra y se concentra el filtrado. P.f.: 84-86,5ºC.
D1. (+/-)-trans-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno
Se suspenden 50,0 g de 3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno y 1,0 g (9,1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto y se tratan a -70ºC con 55,0 g (1,02 mol) de 1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160ºC durante 6 días en un autoclave y se enfría luego. Se separa algo del disolvente en un evaporador rotativo, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión y se recristaliza en etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC
E1. 3,4-Dimetoxi-\omega-nitroestireno
Se calientan a ebullición 207,0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano durante 3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de enfriamiento en un baño de hielo, el precipitado se separa por filtración con succión, se lava con ácido acético glacial y éter de petróleo y se seca. P.f.: 140-141ºC. Rendimiento: 179,0 g.
Aplicabilidad comercial
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen utilizables comercialmente. Como inhibidores selectivos de las nucleótido-fosfodiesterasas (PDE) cíclicas (a saber del tipo 4), los mismos son adecuados por una parte como terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de las obstrucciones de las vías aéreas teniendo en cuenta su acción dilatadora pero considerando también su acción estimuladora de la tasa o el impulso respiratorio) y para la eliminación de la disfunción eréctil debido a su acción vasodilatadora, pero por otra parte especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de las plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF) o radicales oxígeno y proteasas. Los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen en este contexto por toxicidad baja, absorción enteral satisfactoria (biodisponibilidad alta), un gran margen terapéutico y la ausencia de efectos secundarios importantes.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de la PDE, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en medicina y terapéutica humana y veterinaria, pudiendo utilizarse los mismos, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades siguientes: trastornos agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías aéreas de diversos orígenes (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como, por ejemplo, psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y de área extensa, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que están basados en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, v.g. trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacciones de injerto contra hospedador, reacciones de rechazo de trasplantes, síntomas de choque [choque séptico, choque endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)], e inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en reacciones inmunológicas alérgicas y/o crónicas defectuosas en el área de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que pueden tratarse por inhibidores de la PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, o trastornos que pueden ser tratados teniendo en cuenta la acción relajante tisular de los inhibidores de la PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los uréteres en conexión con cálculos renales; adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse para el tratamiento de la diabetes insípida y trastornos en conexión con alteraciones del metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo, senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), demencia por infartos múltiples o alternativamente trastornos del CNS, tales como, por ejemplo, depresiones o demencia por
arteriosclerosis.
Un objeto adicional de la invención es un proceso para el tratamiento de mamíferos, con inclusión del hombre, que padecen de una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El proceso comprende administrar al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.
La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento de mamíferos, con inclusión del hombre, que padecen una de las enfermedades arriba mencionadas. El proceso comprende administrar al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.
La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas.
La invención se refiere asimismo al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Los medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención, son adicionalmente un objeto de la invención.
Un objeto adicional de la invención es un producto comercial, constituido por un paquete secundario habitual, un paquete primario que contiene el medicamento (por ejemplo una ampolla o un envase burbuja) y, opcionalmente, un prospecto, medicamento que exhibe acción antagonista contra las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas de tipo 4 (PDE4) y que conduce a la atenuación de los síntomas o enfermedades que están relacionados con las nucleótido-fosfodiesterasas cíclicas del tipo 4, viniendo indicada la idoneidad del medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con las nucleotidofosfodiesterasas cíclicas del tipo 4 en el envase secundario y/o en el prospecto del producto comercial, y conteniendo el medicamento uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. El envase secundario, el envase primario que contiene el medicamento y el prospecto cumplen por lo demás con lo que podría considerarse como estándar por las personas expertas en la técnica para medicamentos de este tipo.
Los medicamentos se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean, o bien como tales, o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados, v.g. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%.
Las personas expertas en la técnica están familiarizadas, en base a su conocimiento experto, con los excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de ungüentos y otros vehículos del compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de los trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también preferiblemente por inhalación. Para esto, dichos compuestos se administran o bien directamente en forma de polvo (preferiblemente en forma micronizada) o por nebulización de soluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, los detalles incluidos en la Patente Europea 163 965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan en particular en la forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas que pueden mencionarse son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con la invención se preparan por métodos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud convencional para los inhibidores de las PDE. Así, las formas de aplicación tópicas (tales como, por ejemplo, ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (por vías oral o intravenosa) está comprendida entre 0,03 y 3 mg por kilogramo al día.
Investigaciones biológicas
En la investigación de la inhibición de PDE4 al nivel celular, la activación de las células inflamatorias tiene una importancia particular. Como ejemplo, se puede mencionar la producción de superóxidos por los granulocitos neutrófilos inducida por la FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina), que puede medirse como quimioluminiscencia potenciada por luminol [McPhail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; compilador Coffey RG (Marcel Decker, Inc. Nueva York, Basilea, Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia y la secreción de citoquinas así como la secreción de mediadores de la inflamación en las células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos, son aquéllas que inhiben la PDE4. Esta isoenzima de las familias de fosfodiesterasas está representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento en la concentración intracelular de AMP cíclica y por tanto a la inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE4 por las sustancias de acuerdo con la invención es por tanto un indicador esencial de la supresión de los procesos inflamatorios (Glembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitors. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basle 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160. "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
Inhibición de la Actividad de PDE4 Metodología
El ensayo de actividad se llevó a cabo de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe, que se adaptó a placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). La reacción PDE tiene lugar en este caso en el primer paso. En un segundo paso, el 5'-nucleótido resultante es escindido por una 5'-nucleotidasa del veneno de la serpiente Crotalus atrox para dar el nucleósido sin carga. El tercer paso, el nucleósido se separa del sustrato cargado restante en columnas de intercambio iónico. Las columnas se eluyen directamente en miniviales, en los cuales se añaden adicionalmente 2 ml de fluido de centelleo para el recuento, utilizando 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0).
Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la invención [concentración inhibidora como -log CI_{50} (mol/l)] se deducen de la Tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA A Inhibición de la actividad de PDE4
Compuesto -log CI_{50}
1 7,28
2 7,23
3 7,21
4 7,47
5 7,63
6 8,39
7 7,85
8 8,00
9 6,76
10 6,83
11 8,00

Claims (6)

1. Compuesto de la fórmula I
9
en la cual
R1
es metoxi,
R2
es metoxi,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
Ar
es un radical seleccionado del grupo constituido por 7-difluorometoxi-2-isopropil-benzofuran-4-ilo, naftalen-2-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo, 1H-ben-zotriazol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]-dioxol-5-ilo, 10,10-dioxotioxan-ten-9-on-3-ilo, fluoren-9-on-2-ilo y antraquinon-2-ilo,
o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
R1
es metoxi,
R2
es metoxi
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
Ar
es un radical seleccionado del grupo constituido por naftalen-2-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzol[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 10,10-dioxotioxanten-9-on-3-ilo, fluoren-9-on-2-ilo y antraquinon-2-ilo,
o una sal, un N-óxido o una sal de un N-óxido de este compuesto.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, que tiene la misma configuración absoluta en las posiciones 4a y 10b que el compuesto (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c=1, etanol), que puede emplearse como material de partida.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades.
5. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos.
6. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de medicamentos para tratamiento de trastornos de las vías aéreas.
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