ES2242594T3 - N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv. - Google Patents

N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv.

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ES2242594T3
ES2242594T3 ES00901089T ES00901089T ES2242594T3 ES 2242594 T3 ES2242594 T3 ES 2242594T3 ES 00901089 T ES00901089 T ES 00901089T ES 00901089 T ES00901089 T ES 00901089T ES 2242594 T3 ES2242594 T3 ES 2242594T3
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Dieter Flockerzi
Hermann Amschler
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Beate Gutterer
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Abstract

Un N-óxido de los compuestos de la **fórmula**, en la que R1 es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R2 es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, o en la que R1 y R2 conjuntamente son un grupo (alquilen de 1-2C)- dioxi, R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, R31 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, o en la que R3 y R31 conjuntamente son un grupo alquileno de 1-4C, R4 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, R5 es hidrógeno, R51 es hidrógeno, o en la que R5 y R51 conjuntamente representan un enlace adicional, R6 es SO2-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que R7 es hidrógeno, alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, R8 es alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, o en la que R7 y R8, conjuntamente, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, R9 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, R10 es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que R11 es halógeno, nitro, carboxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R12 es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1- 4C, y R13 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)- carboniloxi, amino, mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4C)- aminocarbonilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, o una sal de este N-óxido.

Description

N-óxidos de fenantridinas con una actividad inhibidora de la PDE-IV.
Campo de aplicación del invento
El invento se refiere a nuevos N-óxidos de fenantridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.
Antecedentes técnicos conocidos
Las citas Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 describen la síntesis de 6-fenil-fenantridinas. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/28131 y WO 97/35854 describen 6-fenil- y 6-piridil-fenantridinas como agentes inhibidores de la PDE4.
Descripción del invento
Se ha encontrado ahora que los nuevos N-óxidos de 6-fenil-fenantridinas sustituidas que se describen seguidamente con mayor detalle, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
El invento se refiere por lo tanto a los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I,
1
en la que
R1
es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R2
es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o en la que
R1 y R2 conjuntamente son un grupo (alquilen de 1-2C)-dioxi,
R3
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
R31
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
o en la que
R3 y R31 conjuntamente son un grupo alquileno de 1-4C,
R4
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en la que
R5 y R51 conjuntamente representan un enlace adicional,
R6
es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
R7
es hidrógeno, alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
R8
es alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en la que R7 y R8, conjuntamente, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo,
R9
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
R10
es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
R11
es halógeno, nitro, carboxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R12
es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
R13
es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, amino, mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4C)-aminocarbonilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
y las sales de estos N-óxidos.
Un alquilo de 1-4C representa un radical alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, isopropilo y de modo preferible los radicales etilo y metilo.
Un alcoxi de 1-4C representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, propoxi, isopropoxi y de modo preferible los radicales etoxi y metoxi.
Un cicloalcoxi de 3-7C representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren los ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
Un (cicloalquil de 3-7C)-metoxi representa ciclopropil-metoxi, ciclobutil-metoxi, ciclopentil-metoxi, ciclohexil-metoxi y cicloheptil-metoxi, de los que prefieren ciclopropil-metoxi, ciclobutil-metoxi y ciclopentil-metoxi.
Como un alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, se pueden mencionar, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi, perfluoro-etoxi, 1,2,2-trifluoro-etoxi, en particular los radicales 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, trifluoro-metoxi y preferiblemente difluoro-metoxi. "De manera predominante" en este contexto significa que están reemplazados por átomos de flúor más de la mitad de los átomos de hidrógeno.
Un (alquilen de 1-2C)-dioxi representa, por ejemplo los radicales metilen-dioxi [-O-CH_{2}-O-] y etilen-dioxi [-O-CH_{2}-CH_{2}-O-].
Si R3 y R31 conjuntamente tienen el significado de alquileno de 1-4C, las posiciones 1 y 4 en los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I están enlazadas una con otra por un puente de alquileno de 1-4C, representando el alquileno de 1-4C radicales alquileno lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metileno [-CH_{2}-], etileno [-CH_{2}-CH_{2}-], trimetileno [-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-], 1,2-dimetil-etileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-] e isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-].
Si R5 y R51 conjuntamente son un enlace adicional, entonces los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 en los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I están enlazados uno con otro a través de un doble enlace.
Un alquilo de 1-7C representa radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metil-hexilo), hexilo, isohexilo (4-metil-pentilo), neohexilo (3,3-dimetil-butilo), pentilo, isopentilo (3-metil-butilo), neopentilo (2,2-dimetil-propilo), butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Un cicloalquilo de 3-7C representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los que se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Un (cicloalquil de 3-7C)-metilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de 3-7C antes mencionados. Preferiblemente, se pueden mencionar los radicales (cicloalquil de 3-5C)-metilo ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo y ciclopentil-metilo.
Un halógeno dentro del significado del invento es bromo, cloro o flúor.
Un (alcoxi de 1-4C)-carbonilo representa un grupo carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi de 1-4C antes mencionados.
Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
metoxi-carbonilo [-CH_{3}O-C(O)-] y etoxi-carbonilo [-CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Un (alquil de 1-4C)-carboniloxi representa un grupo carboniloxi al que está enlazado uno de los radicales alquilo de 1-4C antes mencionados. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetoxi [-CH_{3}C(O)-O-].
Además del átomo de nitrógeno, los radicales mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino contienen uno de los radicales alquilo de 1-4C antes mencionados. Se prefiere un di-(alquil de 1-4C)-amino y aquí, en particular, dimetil-, dietil- o diisopropil-amino.
Además del grupo carbonilo, los radicales mono- o di-(alquil de 1-4C)-aminocarbonilo contienen uno de los radicales mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino antes mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- y N-isopropil-aminocarbonilo.
Radicales piridilo sustituidos con R11, ilustrativos, que se pueden mencionar, son los radicales 2-cloro-pirid-4-ilo, 3-nitro-pirid-4-ilo, 2-metil-pirid-4-ilo, 3-fluoro-pirid-4-ilo, 3-carboxi-pirid-4-ilo, 2-etoxi-pirid-4-ilo, 3-fluoro-pirid-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-5-ilo, 2-cloro-pirid-3-ilo, 4-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metoxi-pirid-5-ilo, 2-nitro-pirid-3-ilo, 3-metil-pirid-5-ilo, 3-carboxi-pirid-2-ilo, 3-etoxi-pirid-2-ilo, 5-nitro-pirid-2-ilo y 4-metoxicarbonil-pirid-3-ilo.
Radicales fenilo sustituidos con R12 y/o con R13 ilustrativos, que se pueden mencionar, son los radicales 4-acetoxi-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amino-fenilo, 2-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-4-nitro-fenilo, 4-dietilamino-2-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-cloro-5-nitro-fenilo, 4-cloro-3-nitro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-dibromo-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4-dietilamino-fenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2-fluoro-5-nitro-fenilo, 2-hidroxi-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 2-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 2,4-dihidroxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2-dimetilamino-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-cloro-6-metil-fenilo, 4-metil-3-nitro-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2-nitro-fenilo, 3-nitro-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo y 2-trifluorometoxi-fenilo.
Posibles sales para los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I son dependiendo de la sustitución - todas las sales por adición de ácidos o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y las bases de carácter inorgánico y orgánico, que corrientemente se usan en la farmacia. Son apropiadas, por otra parte, ciertas sales por adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoíl)benzoico, ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales - dependiendo de que esté implicado un ácido mono- o poli-básico y dependiendo de cuál sea la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o en una que difiera de ésta.
Por otra parte, son también apropiadas ciertas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar, son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose las bases aquí además en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o en una que difiere de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del procedimiento en la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento a una escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos para la persona experta en la especialidad.
Es conocido para la persona experta en la especialidad que los N-óxidos de acuerdo con el invento, y sus sales, cuando éstos / as se aíslan, por ejemplo, en una forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. El invento, por lo tanto, comprende también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los N-óxidos de acuerdo con el invento, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los N-óxidos de acuerdo con el invento.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I, que se han de resaltar, son aquellos en los que
R1
es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R2
es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno o alquilo de 1-2C,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en los que
R5 y R51 representan conjuntamente un enlace adicional,
R6
es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
R7
es hidrógeno, alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
R8
es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en los que R7 y R8, en común e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan un radical 1-piperidilo o 4-morfolinilo,
R9
es hidrógeno,
R10
es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
R11
es halógeno, alcoxi de 1-4C, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R12
es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
R13
es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
y las sales de estos N-óxidos.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I, que particularmente se han de resaltar, son aquellos en los que
R1
es alcoxi de 1-2C,
R2
es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
R7
es hidrógeno, alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
R8
es alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
R9
es hidrógeno,
R10
es un radical piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13, y
R13
es halógeno, ciano, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
y las sales de estos N-óxidos.
N-óxidos preferidos de los compuestos de la fórmula I son aquellos en los que
R1
es alcoxi de 1-2C,
R2
es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es CO-N(R9)R10, en que
R9
es hidrógeno y
R10
es 4-metoxi-fenilo,
y las sales de estos N-óxidos.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales, que tienen centros quirales en las posiciones 4a y 10b y, dependiendo del significado de los sustituyentes R3, R31, R4, R5 y R51, otros centros quirales adicionales en las posiciones 1, 2, 3 y 4.
El invento comprende, por lo tanto, todos los concebibles diastereoisómeros puros y enantiómeros puros y sus mezclas en cualquier relación de mezcladura, inclusive los racematos. Se prefieren los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en posición cis uno con respecto al otro. Los enantiómeros cis puros son particularmente preferidos.
En esta conexión, N-óxidos particularmente preferidos de los compuestos de la fórmula I son aquellos en los que las posiciones 4a y 10b tienen la misma configuración absoluta que el compuesto (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno, que se puede emplear como uno de los compuestos de partida, y que tiene la rotación óptica
[\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol).
Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida de por sí (por ejemplo, mediante preparación y separación de los apropiados compuestos diastereoisómeros).
Preferiblemente, una separación de enantiómeros se lleva a cabo en la etapa de los compuestos de partida de la fórmula IV.
2
por ejemplo por medio de una formación de sales de los compuestos racémicos de la fórmula IV con ácidos carboxílicos ópticamente activos. Ejemplos, que se pueden mencionar a este respecto son las formas enantiómeras de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoíl-tartárico, ácido canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido canfo-sulfónico, ácido 3-bromo-canfo-sulfónico, ácido \alpha-metoxi-fenil-acético, ácido \alpha-metoxi-trifluorometil-fenil-acético, y ácido 2-fenil-propiónico. Alternativamente, se pueden preparar compuestos de partida de la fórmula IV, puros en cuanto a un enantiómero, también a través de síntesis asimétricas.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, por el procedimiento descrito seguidamente con mayor detalle.
El procedimiento comprende someter a compuestos de la fórmula I, en los que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados antes indicados, a una oxidación en N y, opcionalmente, convertir luego los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I, que se han obtenido, en sus sales, o bien, opcionalmente, convertir luego sales de los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I, que se han obtenido, en los compuestos libres.
La oxidación en N se lleva a cabo de una manera que resulta familiar para una persona experta en la especialidad, p.ej. con la ayuda de peróxido de hidrógeno en el seno de metanol o con la ayuda de ácido m-cloro-peroxi-benzoico en el seno de diclorometano a la temperatura ambiente. La persona experta en la especialidad estará familiarizada, sobre la base de sus conocimientos expertos, con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para llevar a cabo la oxidación en N.
Los compuestos de la fórmula I, en los que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados antes indicados, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula II por una reacción de ciclocondensación
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La ciclocondensación se lleva a cabo de una manera conocida de por sí para una persona experta en la especialidad, de acuerdo con Bischler-Napieralski (p.ej. como se describe en J. Chem. Soc. 1956, 4280-4282) en la presencia de un apropiado agente de condensación, tal como, por ejemplo, un ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo o preferiblemente oxicloruro de fósforo, en el seno de un apropiado disolvente inerte, p.ej. en el seno de un hidrocarburo clorado, tal como cloroformo, o en el seno de un hidrocarburo cíclico, tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte, tal como acetonitrilo, o sin ningún disolvente adicional, usando un exceso de un agente de condensación, preferiblemente a una temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del agente disolvente o de condensación, que se usa.
Los compuestos de la fórmula II en los que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados antes indicados, son accesibles a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula IV, en los que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados antes indicados, por reacción con compuestos de la fórmula III
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en los que R6 tiene los significados antes indicados y X representa un grupo lábil apropiado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la acilación o benzoilación se lleva a cabo tal como se ha descrito en los siguientes ejemplos o como en la cita J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Los compuestos de la fórmula III y los compuestos de la fórmula IV, o bien son conocidos, o se pueden preparar de una manera conocida.
Los compuestos de la fórmula III, en los que R6 es CON(R9)R10 y R9 y R10 tienen los significados antes indicados, son obtenibles, por ejemplo, comenzando a partir de los ácidos fenil-dicarboxílicos (ácido ftálico, ácido isoftálico y ácido tereftálico) mediante una formación de un haluro de monoéster monoácido, una reacción con una amina, anilina o amino-piridina apropiadamente sustituida y una subsiguiente formación del haluro de ácido del grupo monoéster.
Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula V,
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en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados antes mencionados, por reducción del grupo nitro.
La reducción se lleva a cabo de una manera conocida por una persona experta en la especialidad, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos.
La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante una hidrogenación catalítica, p.ej. en la presencia de níquel Raney, en el seno de un alcohol inferior tal como metanol o etanol a la temperatura ambiente y bajo una presión normal o elevada. Opcionalmente, se puede añadir al disolvente una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico. Preferiblemente, sin embargo, la reducción se lleva a cabo usando metales tales como zinc o hierro con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, o ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados antes indicados y R5 y R51 conjuntamente representan un enlace adicional, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula V por reducción selectiva del grupo nitro, de una manera conocida por una persona experta en la especialidad, por ejemplo en la presencia de níquel Raney en el seno de un alcohol inferior como disolvente. usando hidrato de hidrazina como un donante de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados antes indicados y R5 y R51 son hidrógeno, o bien son conocidos o se pueden preparar a partir de correspondientes compuestos de la fórmula V en los que R5 y R51 en común son un enlace adicional. La reacción se puede llevar a cabo de una manera conocida por una persona experta en la especialidad, preferiblemente por hidrogenación en la presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo, p.ej. tal como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R5 y R51 conjuntamente son un enlace adicional, o bien son conocidos o se pueden obtener mediante la reacción de compuestos de la fórmula VI,
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en la que R1 y R2 tienen los significados antes mencionados, con compuestos de la fórmula VII,
(VII)R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31
en la que R3, R31 y R4 tienen los significados antes mencionados.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R5 y R51 conjuntamente representan un enlace adicional y R3 y R31 conjuntamente son un grupo alquileno de 1-4C, se pueden obtener, por ejemplo, por reacción de compuestos cíclicos de la fórmula VII, en la que R4 tiene los significados antes mencionados y R3 y R31 conjuntamente son un alquileno de 1-4C [por ejemplo ciclohexa-1,3-dieno, 2,3-dimetil-ciclohexa-1,3-dieno, ciclohepta-1,3-dieno, 2,3-dimetil-ciclohepta-1,3-dieno o cicloocta-1,3-dieno] con compuestos de la fórmula VI, en los que R1 y R2 tienen los significados antes mencionados.
La cicloadición se lleva a cabo en este caso de una manera conocida por la persona experta en la especialidad, de acuerdo con Diels-Alder, p.ej. tal como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 15, 581, o tal como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula V, obtenidos en la cicloadición, en los que el anillo de fenilo y el grupo nitro están en posición trans uno con respecto al otro, se pueden convertir, de una manera conocida por la persona experta en la especialidad, en los correspondientes compuestos cis, p.ej. tal como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, o tal como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de las fórmulas VI y VII, o bien son conocidos o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida por una persona experta en la especialidad a partir de correspondientes compuestos de la fórmula VIII, tal como se describe, por ejemplo en J. Chem. Soc. 1951, 2524 o en J. Org. Chem. 1944, 9, 170, o tal como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula VIII,
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en la que R1 y R2 tienen los significados antes indicados, o bien son conocidos o se pueden preparar de una manera conocida por una persona experta en la especialidad, tal como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Es conocido además por una persona experta en la especialidad que, si existe un cierto número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear de modo provisional uno o más centros reactivos mediante grupos protectores, con el fin de permitir que una reacción se desarrolle específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en la obra de T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos Protectores en Síntesis Orgánicas], John Wiley & Sons, 1991.
El aislamiento y la purificación de las sustancias de acuerdo con el invento se llevan a cabo de una manera conocida de por sí, p.ej. separando el disolvente por destilación en vacío y recristalizando el residuo resultante a partir de un disolvente apropiado, o sometiéndolo a uno de los habituales métodos de purificación tales como, por ejemplo, el de cromatografía en columna sobre un apropiado material de soporte.
La sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un apropiado disolvente (p.ej. una cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona, un éter, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol), que contiene el ácido o la base que se desea, o al que se añade luego el ácido o la base que se desea. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con un agente no disolvente para la sal de ácido, o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir por alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta manera, sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el invento adicionalmente, sin restringirlo. De manera similar, compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o de una manera familiar de por sí para la persona experta en la especialidad, usando habituales técnicas de procesos.
En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión, h representa horas, TA representa la temperatura ambiente, FE representa la fórmula empírica, PM representa el peso molecular, calc. representa calculado, enc. representada encontrado. Los N-óxidos y sus sales, que se mencionan en los ejemplos, son un objeto preferido del invento.
Ejemplos Productos finales 1. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(4-metoxi-fenilamido)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina-5-N-óxido
1 g de (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3-(4-metoxi-fenilamido)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-fenantridina (compuesto A1) se disuelven en 40 ml de cloruro de metileno y se tratan con 1-2 equivalentes de ácido m-cloro-peroxi-benzoico, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se deja llegar a la TA con agitación y el disolvente se elimina bajo presión reducida, después de que esté completa la reacción. La purificación se lleva a cabo mediante una cromatografía en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo, éter de petróleo y dietil-amina en la relación 6/3/1. Después de una evaporación de los disolventes desde el producto que contiene las fracciones, se obtienen 410 mg del compuesto del título de p.f. 229-230ºC.
FE: C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}; PM: 486,57
Análisis elemental calc.: C 71,59 H 6,21 N 5,76
enc.: C 71,46 H 6,29 N 5,69
Rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -22,5º (c = 0,5,etanol)
Compuestos de partida A1. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(4-metoxi-fenilamido)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina
6,6 g de (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)ciclohexil]-N'-(4-metoxi-fenil)isoftalamida (compuesto B1) se disuelven en 150 ml de acetonitrilo y 3,5 ml de cloruro de fosforilo, y la solución se agita a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se trata con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca usando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se recoge en una mezcla de éter de petróleo (de bajo punto de ebullición) y acetato de etilo en la relación 2/1, se separa por filtración con succión y se seca. Se obtienen 4,51 g del compuesto del título de p.f. 209-211ºC.
FE: C_{29}H_{30}N_{2}O_{4}; PM: 470,57
Análisis elemental x 0,12 H_{2}O calc.: C 73,68 H 6,45 N 5,93
enc.: C 73,75 H 6,51 N 5,85
Rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -116º (c = 0,2,etanol)
B1. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)ciclohexil]-N'-(4-metoxi-fenil)isoftalamida
4,0 g de (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno (compuesto C2) se disuelven en 100 ml de cloruro de metileno y 5,0 ml de trietil-amina. La solución se añade gota a gota a la TA a 4,95 g de cloruro de 3-(4-metoxi-fenil-carbamoíl)benzoílo en 50 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se extrae con 100 ml de cada uno de los productos agua, ácido clorhídrico 2 N, solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y agua, nuevamente después de agitar durante una noche. La fase orgánica se seca usando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se recoge en una mezcla de éter de petróleo (de bajo punto de ebullición) y acetato de etilo en la relación 2/1, se separa por filtración con succión y se seca. Se obtienen 7,14 g del compuesto del título.
Rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -151,3º (c = 0,2,etanol)
C1. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno
125 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohexil)benceno y 120 g de polvos o gránulos de zinc se suspenden en 1.300 ml de etanol. Se añaden gota a gota 220 ml de ácido acético a la temperatura de ebullición. El precipitado se separa por filtración con succión y se lava con etanol, y el material filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge en ácido clorhídrico y se extrae con tolueno. La fase acuosa se hace alcalina usando una solución al 50% de hidróxido de sodio, el precipitado se separa por filtración con succión y el material filtrado se extrae con tolueno. La fase orgánica se seca usando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 98 g del compuesto del título como un aceite que cristaliza.
Alternativamente
8,5 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohexil)benceno se disuelven en 400 ml de metanol y se tratan a la TA con 7 ml de hidrato de hidrazina y 2,5 g de níquel Raney, en porciones, en el curso de 8 h. Después de haber agitado durante una noche a la TA, la mezcla de reacción se filtra, el material filtrado se concentra y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice usando una mezcla de tolueno, acetato de etilo y trietil-amina = 4/2/0,5. El compuesto del título de obtiene como un aceite.
C2. (-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno
12,0 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno y 6,2 g de (-)-ácido mandélico se disuelven en 420 ml de dioxano y 60 ml de tetrahidrofurano, y la solución se agita durante una noche a la TA. El material sólido se separa por filtración con succión, se seca, se trata con 100 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca usando sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 4,8 g del compuesto del título de p.f.: 80-81,5ºC.
Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol)
D1. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohexil)benceno
8,4 g de (+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno se disuelven en 450 ml de metanol, se tratan con 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y se hidrogenan, después de la adición de 500 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se filtra y el material filtrado se concentra. P.f.: 84-86,5ºC.
D2. (+/-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno
10,0 g de (+/-)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno y 20,0 g de hidróxido de potasio se disuelven en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetil-formamida. Se añade luego gota a gota una solución de 17,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de etanol, de manera tal que la temperatura interna no supere los 4ºC. Después de haber agitado durante 1 h, la mezcla se añade a 1 l de una mezcla de hielo y agua, el precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca, y el producto bruto se recristaliza en etanol. Se obtienen 8,6 g del compuesto del título de p.f.: 82,5-84ºC.
D3. (+/-)-trans-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno
50,0 g de 3,4-dimetoxi-\omega-nitro-estireno y 1,0 g (9,1 mmol) de hidroquinona se suspenden en 200 ml de tolueno absoluto y se tratan a -70ºC con 55,0 g (1,02 mol) de 1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160ºC durante 6 días en un autoclave y luego se enfría. Alguna cantidad del disolvente se elimina en un evaporador rotatorio y el precipitado resultante se separa por filtración con succión y se recristaliza en etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
E1. 3,4-Dimetoxi-\omega-nitro-estireno
Se calientan a ebullición 207,0 g de 3,4-dimetoxi-benzaldehído, 100,0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitro-metano durante 3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de haber enfriado en un baño de hielo, el precipitado se separa por filtración con succión, se enjuaga con ácido acético glacial y con éter de petróleo y se seca. P.f.: 140-141ºC. Rendimiento 179,0 g.
Aplicabilidad comercial
Los N-óxidos de acuerdo con el invento poseen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen aprovechables comercialmente. Como agentes inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (concretamente del tipo 4), éstos son apropiados, por una parte, como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias a causa de su efecto dilatador pero también a causa de su efecto acrecentador de la velocidad respiratoria o de la propulsión respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil a causa del efecto dilatador de los vasos, pero, por otra parte, especialmente para el tratamiento de enfermedades, en particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central, de los intestinos, de los ojos y de las articulaciones, que son mediadas por mediadores tales como histamina, PAF (de Platelet-Activating Factor = factor activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma- interferones, el factor de necrosis de tumores (TNF), o radicales de oxígeno y proteasas. En este contexto, los N-óxidos de acuerdo con el invento se distinguen por una baja toxicidad, una buena absorción enteral (una alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la ausencia de efectos colaterales significativos.
A causa de sus propiedades inhibidoras de las PDE, los N-óxidos de acuerdo con el invento se pueden emplear en las medicinas humana y veterinaria y como agentes terapéuticos, pudiendo éstos ser utilizados por ejemplo para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades: enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias (en particular inflamatorias e inducidas por alergenos) de diferentes orígenes (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD (de Chronical Obstructive Pulmonar Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica)); dermatosis (especialmente de los tipos proliferativo, inflamatorio y alérgico), tales como por ejemplo psoriasis (vulgar), eccemas de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en la zona anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de área amplia, acnés endógena y exógena, acné rosácea, así como otras enfermedades cutáneas proliferativas, inflamatorias y alérgicas; enfermedades que se deben a una liberación excesivamente elevada de TNF y de leucotrienos, p.ej. enfermedades del tipo de la artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), enfermedades del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacciones de injerto frente al anfitrión, reacciones de rechazo de trasplantes, síntomas de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS (de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia respiratoria de adultos)], e inflamaciones generalizadas en la región gastro-intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); enfermedades, que se basan en reacciones inmunológicas erróneas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías respiratorias superiores (farínge, nariz) y en las regiones colindantes (senos secundarios nasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis o sinusitis alérgica, rinitis o sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también enfermedades del corazón, que pueden ser tratadas mediante agentes inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, o enfermedades, que pueden ser tratadas a causa de la acción relajadora tisular de los agentes inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, una disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en conexión con cálculos renales. Además, los N-óxidos de acuerdo con el invento se pueden emplear para el tratamiento de una diabetes insípida y de enfermedades que están en conexión con perturbaciones del metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo, senilidad cerebral, demencia senil (demencia de Alzheimer), demencia causada por infartos múltiples o alternativamente enfermedades del SNC (sistema nervioso central), tales como, por ejemplo, depresiones o demencia arteriosclerótica.
Un objeto adicional del invento es un procedimiento para el tratamiento de mamíferos, inclusive seres humanos, que padecen de una de las enfermedades antes mencionadas. El procedimiento comprende administrar al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de uno o varios de los N-óxidos de acuerdo con el invento.
El invento se refiere además a los N-óxidos de acuerdo con el invento para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas.
Similarmente, el invento se refiere al uso de los N-óxidos de acuerdo con el invento para la producción de medicamentos, que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Los medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los N-óxidos de acuerdo con el invento, son además un objeto del invento.
Un objeto adicional del invento es un producto comercial, que consiste en un envase secundario corriente, en un envase primario que contiene el medicamento (por ejemplo una ampolla o un envase de tipo blister) y, opcionalmente, en un elemento de inserción en el envase, exhibiendo el medicamento una acción antagonista frente a las fosfodiesterasas del tipo 4 de nucleótidos cíclicos (PDE4) y conduciendo a la atenuación de los síntomas de enfermedades que están conectadas con fosfodiesterasas del tipo 4 de nucleótidos cíclicos, y siendo indicada, en el envase secundario y/o en el elemento de inserción en el envase del producto comercial, la idoneidad del medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están conectadas con fosfodiesterasas del tipo 4 de nucleótidos cíclicos, y conteniendo el medicamento uno o más N-óxidos de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el invento. El envase secundario, el envase primario que contiene el medicamento, y el elemento de inserción en el envase cumplen, por lo demás, con lo que se podría considerar como clásico por una persona experta en la especialidad para medicamentos de este tipo
Los medicamentos se preparan por procedimientos que son en sí conocidos, que resultan familiares para un experto en la especialidad. Como medicamentos, los N-óxidos de acuerdo con el invento (= compuestos activos) o bien se emplean como tales, o preferiblemente se emplean en combinación con excipientes farmacéuticos apropiados, p.ej. en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, emplastos, apósitos, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando situado el contenido de compuestos activos, ventajosamente, entre 0,1 y 95%.
Una persona experta en la especialidad está familiarizada, sobre la base de sus conocimientos expertos, con los excipientes que son apropiados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases para pomadas y otros vehículos de compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, los N-óxidos de acuerdo con el invento se administran preferiblemente también por inhalación. Para ello, éstos se administran o bien directamente en forma de un polvo (preferiblemente en forma micronizada = reducida a tamaño de micrómetros) o por nebulización de soluciones o suspensiones, que los contienen. En lo que se refiere a las formulaciones y las formas de presentación, se hace referencia por ejemplo a los detalles reseñados en la Patente Europea 163.965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los N-óxidos de acuerdo con el invento se usan en particular en la forma de los medicamentos que son apropiados para una aplicación por vía tópica. Para la producción de los medicamentos, los N-óxidos de acuerdo con el invento (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con excipientes farmacéuticos apropiados y se transforman ulteriormente para dar apropiadas formulaciones farmacéuticas. Apropiadas formulaciones farmacéuticas, que se pueden mencionar, son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, proyecciones, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con el invento se preparan por procedimientos en sí conocidos. La dosificación de los compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud que es corriente para agentes inhibidores de las PDE. Así, las formas de aplicación por vía tópica (tales como, por ejemplo, pomadas) destinadas al tratamiento de las dermatosis, contienen los compuestos activos en una concentración de por ejemplo 0,1-99%. La dosis para la administración por inhalación está situada corrientemente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis corriente en el caso de una terapia sistémica (por vía p.o. (peroral) o i.v. (intravenosa)) está situada entre 0,03 y 3 mg por kilogramo y por día.
Investigaciones biológicas
Al realizar la investigación de la inhibición de la PDE4 en el nivel celular, tiene una importancia particular la activación de células inflamatorias. Como un ejemplo, se puede mencionar la producción de superóxidos, inducida por FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilanina), de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como una quimioluminiscencia potenciada por luminol. [Mc Phail C, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" [El mecanismo de ráfagas respiratorias de neutrófilos. En "Series de Inmunología"] 1992, 57: 47-76, coordinador de edición Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias, que inhiben la quimioluminiscencia y la secreción de citocinas, y la secreción de mediadores de inflamación en células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos, son las que inhiben a la PDE4. Esta isoenzima de las familias de las fosfodiesterasas está representada particularmente en granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la concentración intracelular de AMP (adenosina monofostato) cíclico y por lo tanto a la inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE4 mediante las sustancias conformes al invento es por consiguiente un indicador primordial para la supresión de procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? [¿Podrían los agentes inhibidores de fosfodiesterasas, selectivos para una isoenzima, hacer que una terapia por dilatación bronquial sea redundante en el tratamiento del asma bronquial?]. Biochem Pharmacol 1992, 43: 2041-2051; Torphy TJ y colaboradores, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas: nuevas oportunidades para el tratamiento del asma. Tórax], 1991, 46: 512-523; Schudt C y colaboradores, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy" [Zardaverina, un agente inhibidor de las PDE 3/4 de AMP cíclico. En "Nuevos fármacos para la terapia del asma"], 379-402, editorial Birkhäuser Basilea 1991; Schudt C y colaboradores, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca [Influencia de agentes inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre las funciones de neutrófilos humanos y niveles de cAMP y de Ca], Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344: 682-690; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. In "Phosphodiesterase inhibitors" [Análisis de los perfiles de isoenzimas PDE en células y tejidos por métodos farmacológicos. En "Inhibidores de fosfodiesterasas"], 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology" ["El Manual de Inmunofarmacología"], Academic Press, 1996; Hatzelmann A y colaboradores, Enzymatic and functional aspects of dual selective PDE3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase inhibitors" [Aspectos enzimáticos y funcionales de inhibidores de PDE3/4 doblemente selectivos. En "Inhibidores de fosfodiesterasas"], 147-160. "The Handbook of Immunopharmacology" ["El Manual de Inmunofarmacología"], Academic Press, 1996.
Inhibición de la actividad de PDE4 Metodología
El ensayo de actividad se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe. Para esto, el método se adapta a placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). La reacción de las PDE tiene lugar aquí en la primera etapa. En una segunda etapa, el 5'-nucleótido resultante es disociado por una 5'-nucleotidasa del veneno de serpiente de Crotalus Atrox para formar el nucleósido sin cargar. En la tercera etapa, el nucleósido se separa en columnas intercambiadoras de iones con respecto del substrato cargado remanente. Las columnas se eluyen directamente en miniviales, en los que se añaden adicionalmente para el recuento 2 ml de un fluido para escintilación, usando 2 ml de formiato de amonio 30 mM (de pH 6,0).
Los valores de inhibición, determinados para los compuestos de acuerdo con el invento [concentración inhibitoria como -log de CI_{50} (mol/l), siguen a partir de la siguiente Tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos.
TABLA A
Inhibición de la actividad de PDE4
Compuesto -log de CI_{50}
1 6,73

Claims (8)

1. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I,
8
en la que
R1
es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R2
es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o en la que
R1 y R2 conjuntamente son un grupo (alquilen de 1-2C)-dioxi,
R3
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
R31
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
o en la que
R3 y R31 conjuntamente son un grupo alquileno de 1-4C,
R4
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en la que
R5 y R51 conjuntamente representan un enlace adicional,
R6
es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
R7
es hidrógeno, alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
R8
es alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en la que R7 y R8, conjuntamente, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo,
R9
es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
R10
es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
R11
es halógeno, nitro, carboxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R12
es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
R13
es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, amino, mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4C)-aminocarbonilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o una sal de este N-óxido.
2. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que
R1
es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R2
es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R3
es hidrógeno,
R31
es hidrógeno,
R4
es hidrógeno o alquilo de 1-2C,
R5
es hidrógeno,
R51
es hidrógeno,
o en el que
R5 y R51 representan conjuntamente un enlace adicional,
R6
es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
R7
es hidrógeno, alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
R8
es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en el que R7 y R8, en común e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan un radical 1-piperidilo o 4-morfolinilo,
R9
es hidrógeno,
R10
es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
R11
es halógeno, alcoxi de 1-4C, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
R12
es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
R13
es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o una sal de este N-óxido.
3. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que
R1
es alcoxi de 1-2C,
R2
es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
R7
es hidrógeno, alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
R8
es alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
R9
es hidrógeno,
R10
es un radical piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13, y
R13
es halógeno, ciano, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
4. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que
R1
es alcoxi de 1-2C,
R2
es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno,
R6
es CO-N(R9)R10, en que
R9
es hidrógeno y
R10
es 4-metoxi-fenilo,
o una sal de este N-óxido.
5. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que tiene la misma configuración absoluta en las posiciones 4a y 10b que el compuesto (-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol), que se puede emplear como un material de partida.
6. Un N-óxido de los compuestos de fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de enfermedades.
7. Un medicamento que comprende por lo menos un N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, juntamente con excipientes y/o vehículos farmacéuticos.
8. El uso del N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
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