ES2255607T3 - Utilizacion de buprenorfina para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents
Utilizacion de buprenorfina para el tratamiento de la incontinencia urinaria.Info
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Abstract
Utilización de buprenorfina, también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular en forma de mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o en forma de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento de la urgencia de micción, de una frecuencia de micción incrementada y/o de la incontinencia urinaria, en particular de la incontinencia por impulso u ¿overactive bladder¿ (vejiga hiperactiva).
Description
Utilización de buprenorfina para el tratamiento
de la incontinencia urinaria.
La invención se refiere a la utilización de
buprenorfina en la producción de un medicamento para el tratamiento
de urgencias de micción, una frecuencia de micción incrementada y/o
de la incontinencia urinaria, y también a los medicamentos y a los
procedimientos correspondientes para el tratamiento de la urgencia
de micción, una frecuencia de micción incrementada y/o la
incontinencia urinaria.
La incontinencia urinaria es una micción
involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando la
presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria
para cerrar el uréter. Las causas pueden consistir, por una parte,
en un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por
inestabilidad del detrusor) lo que resulta en una incontinencia por
impulso y, por otra parte, en una disminución de la presión del
esfínter (por ejemplo después de dar a luz o de intervenciones
quirúrgicas) lo que resulta en una incontinencia por estrés. El
detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la
vejiga, en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la
expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los
uréteres. Se producen formas mixtas de estos tipos de incontinencia
y también la denominada incontinencia por rebosamiento (por ejemplo
en caso de una hiperplasia prostática benigna) o la incontinencia
refleja (por ejemplo después de lesiones de la médula espinal). Para
más detalles, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560:
587-595.
La necesidad de orinar procede de un estado de
aumento de la tensión muscular vesical que produce la expulsión de
la orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o si se
supera ésta). El cuadro clínico de la incontinencia por impulso
incluye i) la urgencia de micción, ii) una frecuencia de micción
incrementada y iii) la incontinencia urinaria como tal. Las causas
pueden consistir, entre otras, en inflamaciones de la vejiga
urinaria y trastornos vesicales neurógenos, y también por
tuberculosis vesical. No obstante, todavía no se han aclarado todas
las causas. Otro cuadro clínico que entra dentro de este contexto es
la vejiga hiperactiva (overactive bladder).
La urgencia de micción, una frecuencia de micción
incrementada y la incontinencia urinaria son sumamente molestas y
existe una clara necesidad de lograr una mejoría, a ser posible
durante un largo periodo de tiempo, para las personas afectadas por
estas indicaciones.
Normalmente, la urgencia de micción, una
frecuencia de micción incrementada y sobre todo la incontinencia
urinaria se tratan con medicamentos que contienen sustancias que
intervienen en los reflejos del tracto urinario inferior (Wein,
A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43 - 47). En la mayoría de los
casos se trata de medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre
el músculo detrusor, que es el responsable de la presión vesical
interna. Estos medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos
como la oxibutinina, la propiverina o la tolterodina,
antidepresivos tricíclicos como la imipramina o relajantes
musculares como el flavoxato. Otros medicamentos que aumentan la
resistencia de los uréteres o del cuello de la vejiga muestran
principalmente afinidad por los receptores
\alpha-adrenérgicos como efedrina, por los
receptores \beta-adrenérgicos como clenbuterol, o
son hormonas como estradiol. En el documento WO 93/15062 también se
describen determinadas diarilmetil-piperazinas y
-piperidinas para esta indicación. También se ha comprobado que el
tramadol tiene un efecto positivo sobre la función vesical en un
modelo de ratas con contracciones vesicales rítmicas
(Nippon-Shinyaku, WO 98/46216).
También existen estudios en los que se investiga
desde el punto de vista clínico un efecto secundario conocido de los
opioides: la retención urinaria (Cousins y Mather, 1984,
Anesthesiol. 61, 276 - 310). Como ejemplos se mencionan: opioides
débiles como el difenoxilato (Fowler y col., 1987 J. Urol 138: 735 -
738), opioides fuertes como la morfina (Malinovsky y col., 1998
a.a.O; Kontani y Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep;
48(1): 31) y la meperidina (Doyle y Briscoe, 1976 Br J Urol
48: 329 - 335; Mohan y col.; 1995, Int. Clin. Pharmacol. Therap. 33,
34 - 37), y opioides muy fuertes como el fentanilo (Malinovsky y
col., 1998 a.a.O; Drenger y Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348 -
353), o también agonistas/antagonistas de opioides mixtos como la
pentazocina (Shimizu y col. (2000) Br. J. Pharmacol. 131 (3): 610 -
616; Mohan y col., 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34 -
37) y la nalbufina (Malinovsky y col., 1998, a.a.O), el dextrorfano
y el dextrometorfano (WO 9627375). En el caso de la buprenorfina
también se comprobó una disminución de la necesidad de orinar como
efecto secundario no deseado (Murray, K., British Medical Journal,
London, GB, tomo 286, nº 6367, 763 - 764). Este efecto secundario se
utilizó en un estudio realizado con ratas para caracterizar más
detalladamente la afinidad de la buprenorfina por el receptor de
kappa-opioides (Leander, J.D., Neuropharmacology
1987, 26, 1445 - 1447). Sin embargo, ya que en la mayoría de los
casos se trataba de estudios en humanos, estas investigaciones se
realizaron con concentraciones de efecto analgésico y en ninguno de
estos casos se ha notificado un efecto positivo en el tratamiento de
la urgencia en la micción o de la incontinencia urinaria. Más bien
se comprueba una retención urinaria, lo que generalmente es un
efecto nada deseado y, en consecuencia, hace que estos compuestos
parezcan poco atractivos.
En las indicaciones en cuestión también se ha de
tener en cuenta que, en general, se trata de administraciones
medicamentosas durante periodos prolongados y que los afectados, a
diferencia de muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos,
se enfrentan a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por
ello, aquí se ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los
analgésicos) de evitar los efectos secundarios, no sea que el
afectado cambie un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento
duradero de la incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son
poco deseables.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consistía en descubrir sustancias que fueran útiles para
el tratamiento de la urgencia de micción, una frecuencia de micción
incrementada o de la incontinencia urinaria y que, a las dosis
eficaces, al mismo tiempo presentaran preferentemente menos efectos
secundarios y/o efectos analgé-
sicos.
sicos.
Sorprendentemente se ha descubierto que la
buprenorfina, incluso a pequeñas concentraciones, tiene un efecto
positivo sobre la función vesical, en particular en caso de
incontinencia por impulso u "overactive bladder", y es
adecuada para el tratamiento de los cuadros clínicos
correspondientes.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en la utilización de buprenorfina, también en forma de sus
racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular en forma de
mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o en forma de un
enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de
ácidos fisiológicamente compatibles, en la producción de un
medicamento para el tratamiento de la urgencia de micción, de una
frecuencia de micción incrementada y/o de la incontinencia urinaria,
en particular de la incontinencia por impulso u "overactive
bladder".
Sorprendentemente se ha comprobado que la
buprenorfina es muy eficaz en un modelo con el que se pueden
reproducir las indicaciones en cuestión, en particular la
incontinencia por impulso. En este modelo, la buprenorfina anula la
hiperactividad del detrusor provocada por la oxihemoglobina e
influye de forma correspondientemente positiva en los parámetros
vesicales. La buprenorfina ha dado buenos resultados, en particular,
en un modelo que muestra claramente síntomas clínicos como la
incontinencia por impulso, "overactive bladder",
etc.
Este efecto resulta aun más sorprendente si se
tiene en cuenta que también existen investigaciones sobre la
buprenorfina en relación con la retención urinaria y el efecto en la
actividad vesical y uretral (Murray K., 1983, Brit. Med. J. 286, 765
- 766; Drenger y Magora, 1989 Anesth Analg 69: 348 - 353; Batra y
col., 1996, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 34, 309 - 311;
Malinovsky y col., 1998 Anesth Analg 87: 456 - 461), pero los
resultados en parte contradictorios desaconsejan precisamente la
utilización de la buprenorfina en casos de incontinencia urinaria.
Tanto Drenger como Batra señalan que la administración epidural de
buprenorfina en una concentración con efecto analgésico de 4
\mug/kg (Batra) o de aproximadamente 2 \mug/kg (Drenger [en
perros]) no tiene ninguna influencia significativa sobre la función
vesical o uretral y finalmente, debido a esta falta de efecto, los
dos recomiendan la utilización de buprenorfina para el tratamiento
del dolor en caso de pacientes en los que se deban evitar las
complicaciones en la zona del sistema urinario. Todavía más
asombroso resulta que precisamente la buprenorfina muestre un efecto
marcadamente favorable en el tratamiento de la incontinencia
urinaria.
En el extremo opuesto, Malinovsky (Tabla 4,
página 460) señalaba que con una administración de 0,3 mg vía
intravenosa a pacientes de aproximadamente 70 kg de peso corporal
(4,3 \mug/kg), en 5 de 10 casos se produce retención urinaria, y
también en el caso presentado por Murray se produce retención
urinaria después de la administración sublingual de 400 \mug de
buprenorfina (\sim 5,7 \mug/kg). Aparte de que la retención
urinaria es un efecto claramente no deseado, estos datos son
contradictorios y las dosis indicadas con las que se observan
efectos negativos en la vejiga se solapan o coinciden con las dosis
con las que no se observa ningún efecto. En este contexto resulta
especialmente irritante que una cantidad de 4 \mug/kg administrada
vía i.t. (Batra y col.) no influya en modo alguno en la función
vesical a pesar del espacio de distribución considerablemente más
pequeño y la concentración correspondientemente mayor en el lugar de
acción, aunque al parecer precisamente la administración IT de
opioides conduce a una clara retención urinaria (Cousins y Mather
1984; Drenger y Magora 1989), mientras que 4,3 \mug/kg vía
intravenosa conduce a un 50% de retención urinaria (Malinovsky y
col.). Por ello resultó aun más sorprendente que, a pesar de los
indicios de la literatura negativos desde ambos puntos de vista, la
buprenorfina fuera eficaz en casos de incontinencia urinaria y en
particular en un modelo que reproduce el estado de la
enfermedad.
Sales adecuadas en el sentido de esta invención y
en cada una de las aplicaciones reivindicadas son sales de
buprenorfina con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o con sucedáneos
de azúcares como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. Son especialmente
preferentes las bases libres, clorhidratos, estearatos, citratos o
lactatos, en particular bases libres o clorhidratos.
De forma especialmente preferente, el tratamiento
de la urgencia de micción, de una frecuencia de micción
incrementada y/o de la incontinencia urinaria se lleva a cabo con
los medicamentos producidos con la buprenorfina utilizada según la
invención a una dosis de buprenorfina más baja que el límite
inferior de la dosis habitual para el tratamiento del dolor.
De forma totalmente preferente, el tratamiento se
lleva a cabo con una cantidad de buprenorfina <300 \mug o
<4,3 \mug/kg de peso corporal, preferiblemente entre 300 \mug
y 1 \mug o entre 4,3 \mug/kg y 0,014 \mug/kg, en particular
entre 250 \mug y 5 \mug o entre 3,6 \mug/kg y 0,07 \mug/kg,
de forma especialmente preferente entre 200 \mug y 10 \mug o
entre 2,8 \mug/kg y 0,14 \mug/kg. También es preferible que las
cantidades de buprenorfina indicadas correspondan a las cantidades
máximas o mínimas de una dosis individual y/o a las cantidades
máximas o mínimas administradas cada día.
En la terapia del dolor se indican como
habituales las dosis (vía intramuscular o intravenosa) de 0,3 - 0,6
mg (Martindale (Ed. C. Parfitt), The complete drug reference, 32
edición, 1999, pág. 22 y siguientes). De igual forma, aquí se puede
partir de la base de aproximadamente 300 \mug como el límite
inferior del efecto analgésico. La dosis relativa en \mug/kg se ha
calculado con respecto a un paciente con un peso corporal medio de
70 kg.
En vista de los datos de Batra y col. 1996, por
ejemplo, el cual no había observado ningún efecto significativo en
la vejiga en humanos con una dosis de buprenorfina de 4 \mug/kg,
resultó muy sorprendente comprobar que, a pesar de ello, con esta
cantidad y también con cantidades de buprenorfina claramente por
debajo de esta dosis analgésica mínima se produce un efecto
mitigador de la incontinencia por impulso mediante buprenorfina en
un modelo animal.
También es especialmente preferente que el
medicamento producido con la buprenorfina utilizada para el
tratamiento de la urgencia de micción, una frecuencia de micción
incrementada y/o de la incontinencia urinaria según la invención
presente una liberación retardada, preferentemente que se encuentre
en forma de una formulación retard.
Esta es una forma de realización de la invención
totalmente preferente, ya que el tratamiento de la incontinencia
urinaria implica una terapia durante un largo plazo. Por ello
resulta muy ventajoso que el medicamento muestre una liberación
retardada y que el principio activo sea liberado
correspondientemente de forma continua durante un intervalo de
tiempo mayor.
Por una parte, en una forma de realización
preferente de la invención, el medicamento se encuentra en forma de
una partícula o de un implante de liberación retardada,
principalmente un implante o partícula de plástico, seleccionándose
el plástico preferentemente entre polilactida, poliglicolida o un
copolímero polilactida/poliglicolida.
En esta forma de realización, preferentemente la
buprenorfina se une de forma no covalente a la superficie y el
interior de las partículas o al implante que, después de la
administración y en la mayoría de los casos bajo descomposición de
la matriz soporte de la partícula o implante, libera el principio
activo lentamente y de forma continua en pequeñas cantidades, en el
caso de los implantes, en parte durante meses. Pero precisamente
porque para el tratamiento con buprenorfina de los síntomas de la
incontinencia por impulso, como la incontinencia urinaria, sólo se
requieren dosis sorprendentemente pequeñas que se ajustan a una
liberación lenta continua durante la terapia de acuerdo con los
presentes conocimientos, queda demostrado que esta forma de la
invención resulta muy ventajosa.
Por consiguiente, otra forma de realización
totalmente preferente de la invención se obtiene, por otra parte,
si el medicamento producido consiste en un sistema terapéutico
transdérmico en forma de un parche para administrar buprenorfina a
través de la piel. También o precisamente esta forma del medicamento
para el tratamiento de la urgencia de micción, una frecuencia de
micción incrementada y/o de la incontinencia urinaria producido con
la buprenorfina utilizada según la invención presenta, de acuerdo
con los presentes conocimientos, propiedades especialmente
ventajosas en esta o estas indicaciones. Ventajosamente, los parches
de este tipo liberan de forma continua, durante 3 o incluso 5 o más
días, determinadas cantidades fácilmente ajustables de buprenorfina,
que también pueden ser muy pequeñas (que sorprendentemente son
suficientes para esta indicación), que después son absorbidas a
través de la piel. Entre otros, los documentos EP 0 430 019 B1, WO
98/36728 y WO 96/19975 dan a conocer parches adecuados a ello. En el
documento EP 819438 se describe otro parche para la administración
transdérmica de buprenorfina. Tal como se da a conocer en el
documento US 5900420, la buprenorfina también se puede utilizar en
forma de gel transdérmico. También se han descrito utilizaciones
orales de buprenorfina (WO 0023079).
Preferentemente, el sistema terapéutico
transdérmico consiste en una capa posterior permeable al principio
activo, una capa de depósito adhesiva y una capa protectora
desprendible. También es preferible que la capa de depósito contenga
entre un 20 - 90% en peso de un material polimérico, de un 0,1 - 30%
en peso de un plastificante, de un 0,1 - 20% en peso de buprenorfina
también en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, en
particular en forma de mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros
o en forma de un enantiómero o diastereómero individual; sus bases
y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, preferentemente en
forma de base de buprenorfina, y de un 0,1 - 30% en peso de
disolvente para buprenorfina, consistiendo el disolvente para
buprenorfina que queda en el sistema capa de depósito,
preferentemente, en un compuesto con como mínimo un grupo ácido.
Una forma especialmente preferente del
medicamento para el tratamiento de la urgencia de micción, una
frecuencia de micción incrementada y/o la incontinencia urinaria
producido con la buprenorfina utilizada según la invención presenta
una tasa de liberación de buprenorfina de entre 1 \mug/h y 40
\mug/h, preferentemente entre 2 \mug/h y 35 \mug/h, en
particular entre 5 \mug/h y 20 \mug/h, preferiblemente entre 5
\mug/h y 10 \mug/h. Tal como se ha comprobado, estas son tasas
de liberación especialmente ventajosas para estas indicaciones.
En otra forma de realización preferente del
medicamento para el tratamiento de la urgencia de micción, una
frecuencia de micción incrementada y/o de la incontinencia urinaria
producido con la buprenorfina utilizada según la invención en forma
de un sistema terapéutico transdérmico como un parche para
administrar buprenorfina a través de la piel, el sistema terapéutico
transdérmico presenta una tasa de liberación de buprenorfina de
primer orden a lo largo de un intervalo de dosificación de 72 h, de
modo que se alcanza una concentración plasmática máxima de entre 20
pg/ml y 1.052 pg/ml, y durante el tratamiento el sistema terapéutico
transdérmico permanece sobre la piel del paciente durante un
intervalo de dosificación de como mínimo 2 días, tiempo en el que el
sistema terapéutico transdérmico presenta una cinética de liberación
de buprenorfina de orden cero, de modo que los pacientes
experimentan una analgesia durante el intervalo de dosificación
adicional de como mínimo 2 días.
También es preferible que durante el intervalo de
dosificación adicional de como mínimo 2 días se mantenga una tasa
de liberación media relativa de entre 0,3 \mug/h y 21 \mug/h,
preferentemente entre 0,3 \mug/h y 9 \mug/h o entre 13 \mug/h
y 21 \mug/h, en particular entre 0,3 \mug/h y 0,6 \mug/h,
entre 0,7 \mug/h y 1 \mug/h, entre 2 \mug/h y 4 \mug/h,
entre 4 \mug/h y 7 \mug/h o entre 5 \mug/h y 9 \mug/h.
Esta forma también es preferente cuando el
sistema terapéutico transdérmico correspondiente muestra una tasa de
liberación de buprenorfina de primer orden a lo largo de un
intervalo de dosificación de 72 h, de modo que aproximadamente 72 h
después de la aplicación de este sistema terapéutico transdérmico se
alcanza una concentración plasmática media entre 20 pg/ml y 1.052
pg/ml, preferentemente entre 85 pg/ml y 263 pg/ml, en particular
entre 20 pg/ml y 66 pg/ml, entre 42 pg/ml y 132 pg/ml, entre 169
pg/ml y 526 pg/ml, entre 254 pg/ml y 789 pg/ml o entre 339 pg/ml y
1.052 pg/ml.
También son ventajosos los sistemas terapéuticos
transdérmicos correspondientes que aproximadamente 72 h después de
la aplicación de este sistema terapéutico transdérmico presentan una
concentración plasmática media de entre 20 pg/ml y 1.052 pg/ml y
durante el intervalo de dosificación adicional de como mínimo 2 días
presentan una tasa de liberación media relativa entre 0,3 \mug/h y
9 \mug/h, o una concentración plasmática media entre 85 pg/ml y
263 pg/ml y una tasa de liberación media relativa entre 13 \mug/h
y 21 \mug/h, o una concentración plasmática media entre 20 pg/ml
y 66 pg/ml y una tasa de liberación media relativa entre 0,3
\mug/h y 0,6 \mug/h, o una concentración plasmática media entre
42 pg/ml y 132 pg/ml y una tasa de liberación media relativa entre
0,7 \mug/h y 1 \mug/h, o una concentración plasmática media
entre 169 pg/ml y 526 pg/ml y una tasa de liberación media relativa
entre 2 \mug/h y 4 \mug/h, o una concentración plasmática media
entre 254 pg/ml y 789 pg/ml y una tasa de liberación media relativa
entre 4 \mug/h y 7 \mug/h, o una concentración plasmática media
entre 339 pg/ml y 1.052 pg/ml y una tasa de liberación media
relativa entre 5 \mug/h y 9 \mug/h.
Esta forma de realización es especialmente
preferente cuando el sistema terapéutico transdérmico permanece
como mínimo 5 días sobre la piel del paciente.
Aunque la buprenorfina utilizada según la
invención presenta pocos efectos secundarios, o ninguno, también
puede resultar ventajoso utilizar junto con estos compuestos, por
ejemplo, antagonistas de morfina, principalmente naloxona,
naltrexona y/o levalorfano para evitar determinadas formas de
dependencia.
La invención incluye medicamentos para el
tratamiento de la urgencia de micción, una frecuencia de micción
incrementada y/o de la incontinencia urinaria que contienen como
principio activo como mínimo buprenorfina, también en forma de sus
racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular en forma de
mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o en forma de un
enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de
ácidos fisiológicamente compatibles, y en caso dado también aditivos
y/o sustancias auxiliares.
En general, estos medicamentos según la
invención, al igual que los medicamentos producidos con la
buprenorfina utilizada según la invención arriba descritos para el
tratamiento de la urgencia de micción, una frecuencia de micción
incrementada y/o de la incontinencia urinaria, pueden contener
aditivos y/o sustancias auxiliares y se pueden encontrar en las más
diversas formas de preparados medicamentosos.
Aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados en
el sentido de esta invención son todas las sustancias del estado
actual de la técnica conocidas por los especialistas para la
preparación de formulaciones galénicas. Las sustancias auxiliares
pueden ser por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol,
glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa,
melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol,
manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol
cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y
sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos
saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio,
estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de
sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de
sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja,
lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres de
ácidos grasos, sorbitan éster de ácidos grasos, ácido sórbico, ácido
benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de
sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio,
óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio, óxido de
titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de cinc,
sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico,
bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina,
crospovidona, agar y bentonita.
La elección de estos materiales auxiliares y de
las cantidades a utilizar de los mismos depende de si el
medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o
local. Para la administración oral son adecuados los preparados en
forma de pastillas, pastillas masticables, grageas, cápsulas,
granulados, gotas, jugos o jarabes, y para la administración
parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Otra posibilidad consiste en supositorios para la utilización
rectal.
Determinadas formas de preparación permiten una
liberación retardada de buprenorfina. Como ejemplos se mencionan las
formas de pastillas retardantes, pero principalmente también la
utilización de buprenorfina en un depósito en forma disuelta, en una
lámina de soporte o en un parche, dado el caso añadiendo agentes
promotores de penetración en la piel, como ejemplos de formas de
administración percutánea adecuadas, y también partículas o
implantes de liberación retardada.
Como ejemplos de sustancias auxiliares y aditivos
para las formas de administración oral se mencionan: disgregantes,
lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, productos
desmoldeantes, dado el caso disolventes, saborizantes, azúcares, en
particular materiales de soporte, diluyentes, colorantes,
antioxidantes, etc. Para los supositorios se pueden utilizar, entre
otros ingredientes, ceras o ésteres de ácidos grasos, y para los
medios de administración parenteral se pueden emplear sustancias de
soporte, conservantes, agentes auxiliares de suspensión, etc.
En una forma de realización especialmente
preferente del medicamento según la invención, el medicamento
presenta una liberación retardada, preferentemente se encuentra en
forma de una formulación retard, en particular
- se encuentra en forma de una partícula o implante de liberación retardada, preferentemente un implante o partícula de plástico, seleccionándose el plástico preferentemente entre polilactidas o copolímeros polilactida/poliglicolida
- o
- consiste en un sistema terapéutico transdérmico en forma de un parche para la administración de buprenorfina a través de la piel.
Por lo demás, para el medicamento según la
invención son aplicables las mismas formas de realización
preferentes arriba descritas para los medicamentos producidos con
buprenorfina utilizada según la invención para el tratamiento de la
urgencia de micción, una frecuencia de micción incrementada y/o de
la incontinencia urinaria.
La producción de los medicamentos y composiciones
farmacéuticas según la invención puede tener lugar con ayuda de
medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien conocidos en la
técnica actual de formulaciones farmacéuticas, tal como se describen
por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit.
A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985),
especialmente parte 8, capítulos 76 a 93. Pero también son
concebibles y conocidos otros modos de producción, en particular
para formas de medicamento modernas.
La invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de la urgencia de micción, una
frecuencia de micción incrementada y/o de la incontinencia urinaria
en el que se utiliza buprenorfina en forma de sus racematos,
enantiómeros, diastereómeros, en particular en forma de mezclas de
sus enantiómeros o diastereómeros o en forma de un enantiómero o
diastereómero individual; sus bases y/o sales de ácidos
fisiológicamente compatibles.
Los siguientes ejemplos aclaran la invención.
Ejemplo
1
Se realizaron análisis cistométricos en ratas
Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el
método de Ishizuka y col. ((1997),
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787 -
793). Tres días después de la implantación de catéteres vesicales y
venosos, los animales fueron examinados en estado de vigilia y con
libertad de movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador
de presión y una bomba de inyección. Los animales se introdujeron en
jaulas de metabolismo, que permitían medir el volumen de orina. En
la vejiga vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica
de sal común (10 ml/hora), y la presión vesical y el volumen de
micción se registraron de forma continua. Después de una fase de
estabilización se registró una fase de 20 minutos caracterizada por
ciclos de micción normales y reproducibles. Se determinaron, entre
otros, los siguientes parámetros:
- \sqbullet
- presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),
- \sqbullet
- capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de la micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),
- \sqbullet
- intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), el intervalo de tiempo entre micciones).
Un aumento de la presión umbral (TP) muestra un
importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la
invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un
parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una
sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual
que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la
sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para
lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los
tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo
en sólo uno de estos parámetros para que la sustancia
correspondiente se pueda utilizar en casos de incontinencia
urinaria, de frecuencia de micción incrementada o de urgencia de
micción.
Después de registrar tres ciclos de micción
reproducibles como valor previo se administraron vía
intravenosa
10 \mug/kg de buprenorfina en el vehículo = 0,9% NaCl, y el efecto en los parámetros cistométricos se registró durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación porcentual con respecto al valor previo (Tabla 1).
10 \mug/kg de buprenorfina en el vehículo = 0,9% NaCl, y el efecto en los parámetros cistométricos se registró durante 90 a 120 minutos. En la eficacia máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación porcentual con respecto al valor previo (Tabla 1).
\newpage
La concentración utilizada corresponde al
ED_{50} en un modelo de analgesia para ratas conocido: el Tail
Flick (coletazo).
Influencia de la buprenorfina en
los parámetros cistométricos (variación con respecto al valor previo
[%]); n corresponde a la cantidad de animales de ensayo.
Significación (test t-Student): * p < 0,05; ** p
< 0,01;
*** p <
0,001
| Buprenorfina | TP | BC | ICI |
| presión umbral | capacidad vesical | intervalo entre | |
| contracciones | |||
| 0,01 mg/kg iv (n=6) | +69,9% ** | + 3,6% | + 10,9% |
La buprenorfina muestra precisamente en la TP un
efecto positivo en la regulación vesical y, por consiguiente, en
principio es adecuada para el tratamiento de la incontinencia
urinaria. Sin embargo, la concentración utilizada que tiene efecto
analgésico es evidentemente demasiado alta, dado que 2 de los 6
animales ya presentaban incontinencia de goteo. En dos
concentraciones inferiores, 0,001 mg/kg i.v. y 0,005 mg/kg i.v., en
n = 6 se produjo un aumento de la TP de + 26% y + 37,5%
respectivamente.
Ejemplo
2
Este modelo simula la incontinencia por impulso
en el modelo animal; la oxihemoglobina (OxyHb) utilizada induce una
hiperactividad vesical.
Se realizaron análisis cistométricos en ratas
Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el
método de Pandita y col. (J. Urol. 2000, 164: 545 - 550). Tres días
después de la implantación de catéteres vesicales y venosos, los
animales fueron examinados en estado de vigilia y con libertad de
movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador de presión y
una bomba de inyección. Los animales se introdujeron en jaulas de
metabolismo, que permitían medir el volumen de orina. En la vejiga
vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica de sal
común (10 ml/hora), y la presión vesical y el volumen de micción se
registraron de forma continua. Después de una fase de estabilización
se registró una fase de 20 minutos caracterizada por ciclos de
micción normales y reproducibles. Se determinaron, entre otros, los
siguientes parámetros:
- \sqbullet
- presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),
- \sqbullet
- capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de la micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),
- \sqbullet
- intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), el intervalo de tiempo entre micciones),
- \sqbullet
- presión miccional (micturition pressure MP, presión vesical máxima durante una micción).
Un aumento de la presión umbral (TP) muestra un
importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la
invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un
parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una
sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual
que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la
sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para
lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los
tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo
en sólo uno de estos parámetros para que la sustancia
correspondiente se pueda utilizar en casos de incontinencia
urinaria, frecuencia de micción incrementada o de urgencia de
micción.
Después de registrar tres ciclos de micción
reproducibles como valor previo se introdujeron por infusión en la
vejiga 2,5 x 10^{-4} M oxihemoglobina en el vehículo = 0,9% NaCl.
El efecto en los parámetros cistométricos se registró durante
aproximadamente 20 minutos. En la eficacia máxima se determinó el
valor medio de 3 ciclos de micción y se representó como la variación
porcentual con respecto al valor previo (Tabla 2). El tratamiento
con oxihemoglobina induce una modificación característica de los
parámetros cistométricos con un aumento de la presión miccional, una
disminución de la capacidad vesical y una reducción del intervalo
entre contracciones. Estas modificaciones reproducen los cambios
encontrados en pacientes con incontinencia por impulso.
La administración i.v. de 5 \mug/kg de
buprenorfina en el vehículo = 0,9% NaCl antes de la administración
de oxihemoglobina puede anular los cambios inducidos por la
oxihemoglobina y además puede inducir un aumento de la presión
umbral (Tabla 2).
| MP | TP | BC | ICI | |
| presión miccional | presión umbral | capacidad vesical | intervalo entre | |
| [cm H_{2}O] | [cm H_{2}O] | [ml] | contracciones [min] | |
| OxyHb | ||||
| 2,5 x 10^{-4} M | a: 59 \pm 8 | a: 8,72 \pm 1,31 | a: 0,92 \pm 0,10 | a:4,96 \pm0,33 |
| (n = 5) | d: 97 \pm 5 | d: 9,84 \pm 1,56 | d: 0,65 \pm 0,06 | d: 3,33 \pm 0,18 |
| Dif.: + 64,4% | Dif.: + 12,8% | Dif.: - 29,3% | Dif.: - 32,9% | |
| ** | ** | ** | ||
| OxyHb + buprenorfina | ||||
| OxyHb: | a: 54 \pm 9 | a: 9,07 \pm 1,29 | a: 1,19 \pm 0,12 | a: 6,72 \pm 0,73 |
| 2,5 x 10^{-4} M | d: 37 \pm 8 | d: 14,28\pm2,53 | d: 1,17 \pm 0,13 | d: 6,70 \pm 0,88 |
| Buprenorfina: | Dif.: - 31,5% | Dif.: + 57,4% | Dif.: - 1,7% | Dif.: - 0,3% |
| 0,005 mg/kg i.v. | * | * | ||
| (n = 6) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que la OxyHb influye claramente
de forma negativa en los parámetros vesicales en el sentido de una
incontinencia por impulso. La buprenorfina anula esta influencia
negativa e incluso produce una mejoría. La presión miccional
disminuye de forma significativa en comparación con la incontinencia
por impulso provocada por la OxyHb y también en comparación con el
control no sometido a tratamiento. Además, en este modelo de
incontinencia por impulso, la buprenorfina normaliza por completo el
intervalo entre contracciones y la capacidad vesical, y además
produce un aumento claro y significativo de la presión umbral.
Esto demuestra que la buprenorfina presenta un
excelente efecto en particular en el campo de la incontinencia por
impulso, cuyo modelo estándar es el modelo OxyHb, incluso en caso de
lesión, es decir, en caso de enfermedad.
Ejemplo
3
Se formula un sistema de administración
transdérmico según el Ejemplo 1 del documento WO 98/36728.
Se homogeneizaron 1.139 g de una solución de
poliacrilato de 47,83% en peso con copolímeros de acrilato
autorreticulantes que contenía acrilato de
2-etilhexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico
(disolvente: acetato de etilo:heptano:isopropanol:tolueno:
acetil-acetonato en una proporción 37:26:26:4:1),
100 g de ácido levulínico, 150 g de oleil-oleato,
100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de
etilo y 100 g de base de buprenorfina. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 2 horas y después se examinó visualmente para
comprobar si se habían disuelto todas las sustancias sólidas. Las
pérdidas por evaporación se han de controlar mediante una nueva
pesada y, en caso necesario, el disolvente se ha de compensar con
ayuda de acetato de etilo. A continuación, la mezcla se dispuso
sobre una lámina de poliéster transparente de 420 mm de anchura, de
modo que el peso por superficie de capa seca fuera de 80 g/m^{2}.
La lámina de poliéster sirve como capa protectora y se puede
desprender mediante tratamiento con silicona. El disolvente se
eliminó mediante aire caliente conducido a lo largo de un recorrido
húmedo. Mediante este tratamiento térmico no sólo se evaporaron los
disolventes, sino que también se fundió el ácido levulínico. A
continuación, la película de sellado se cubrió con una lámina de
poliéster de 15 \mu de espesor. Se recortó una superficie de 16
cm^{2} con ayuda de una herramienta de corte adecuada y se
eliminaron los bordes entre los objetos individuales.
Para alcanzar la velocidad de liberación nominal
de aproximadamente 25 \mug/h, la cantidad total de buprenorfina en
el parche transdérmico es de aproximadamente 10 mg, la superficie
activa es de aproximadamente 12,5 cm^{2} y el parche tiene un
tamaño de, por ejemplo, 30,6 cm^{2}.
Claims (16)
1. Utilización de buprenorfina, también en forma
de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular en
forma de mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o en forma de
un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de
ácidos fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento
para el tratamiento de la urgencia de micción, de una frecuencia de
micción incrementada y/o de la incontinencia urinaria, en particular
de la incontinencia por impulso u "overactive bladder"
(vejiga hiperactiva).
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el tratamiento se realiza con una dosis
de buprenorfina más baja que el límite inferior de la dosis habitual
para el tratamiento del dolor.
3. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el tratamiento se realiza con una dosis
de buprenorfina <300 \mug o <4,3 \mug/kg de peso corporal,
preferiblemente entre de 300 \mug y 1 \mug o entre 4,3 \mug/kg
y 0,014 \mug/kg, en particular de entre 250 \mug y 5 \mug o
entre 3,6 \mug/kg y 0,07 \mug/kg, de forma especialmente
preferente de entre 200 \mug y 10 \mug o entre 2,8 \mug/kg y
0,14 \mug/kg.
4. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque la cantidad de buprenorfina corresponde
a la cantidad máxima o mínima de una dosis individual y/o a la
cantidad máxima o mínima administrada cada día.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque el medicamento presenta una
liberación retardada, preferentemente en forma de una formulación
retard.
6. Utilización según la reivindicación 5,
caracterizada porque el medicamento se encuentra en forma de
una partícula o implante de liberación retardada, en particular un
implante o partícula de plástico, seleccionándose el plástico
preferentemente entre polilactida, poliglicolida o un copolímero
polilactida/poliglicolida.
7. Utilización según la reivindicación 5,
caracterizada porque el medicamento producido consiste en un
sistema terapéutico transdérmico en forma de un parche para la
administración de buprenorfina a través de la piel.
8. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada porque el sistema terapéutico transdérmico
consiste en una capa posterior permeable al principio activo, una
capa de depósito adhesiva y una capa protectora desprendible.
9. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque la capa de depósito contiene un 20 - 90%
en peso de un material polimérico, un 0,1 - 30% en peso de un
plastificante, un 0,1 - 20% en peso de buprenorfina también en forma
de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, en particular en
forma de mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o en forma de
un enantiómero o diastereómero individual; sus bases y/o sales de
ácidos fisiológicamente compatibles, preferentemente en forma de
base de buprenorfina, y un 0,1 - 30% en peso de disolvente para
buprenorfina, consistiendo el disolvente para buprenorfina que queda
en el sistema en la capa de depósito preferentemente en un
compuesto con como mínimo un grupo ácido.
10. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizada porque el medicamento presenta una tasa
de liberación de buprenorfina de entre 1 \mug/h y 40 \mug/h,
preferentemente de entre 2 \mug/h y 35 \mug/h, en particular de
entre 5 \mug/h y 20 \mug/h, preferiblemente de entre 5 \mug/h
y 10 \mug/h.
11. Utilización según una de las reivindicaciones
7 a 9, caracterizada porque el sistema terapéutico
transdérmico presenta una tasa de liberación de buprenorfina de
primer orden a lo largo de un intervalo de dosificación de 72 h, de
modo que se alcanza una concentración plasmática máxima entre 20
pg/ml y 1.052 pg/ml, y durante el tratamiento el sistema terapéutico
transdérmico permanece sobre la piel del paciente durante otro
intervalo de dosificación de como mínimo 2 días, tiempo en el que el
sistema terapéutico transdérmico presenta una cinética de liberación
de buprenorfina de orden cero, de modo que los pacientes
experimentan una analgesia durante el intervalo de dosificación
adicional de como mínimo 2 días.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque durante el intervalo de dosificación
adicional de como mínimo 2 días se mantiene una tasa de liberación
media relativa entre 0,3 \mug/h y 21 \mug/h, preferentemente
entre 0,3 \mug/h y 9 \mug/h o entre 13 \mug/h y 21 \mug/h,
en particular entre 0,3 \mug/h y 0,6 \mug/h, entre 0,7 \mug/h
y 1 \mug/h, entre 2 \mug/h y 4 \mug/h, entre 4 \mug/h y 7
\mug/h o entre 5 \mug/h y 9 \mug/h.
13. Utilización según una de las reivindicaciones
11 u 12, caracterizada porque el sistema terapéutico
transdérmico muestra una tasa de liberación de buprenorfina de
primer orden a lo largo de un intervalo de dosificación de 72 h, de
modo que aproximadamente 72 h después de la aplicación de este
sistema terapéutico transdérmico se alcanza una concentración
plasmática media entre 20 pg/ml y 1.052 pg/ml, preferentemente entre
85 pg/ml y 263 pg/ml, en particular entre 20 pg/ml y 66 pg/ml, entre
42 pg/ml y 132 pg/ml, entre 169 pg/ml y 526 pg/ml, entre 254 pg/ml y
789 pg/ml o entre 339 pg/ml y 1.052 pg/ml.
14. Utilización según una de las reivindicaciones
11 a 13, caracterizada porque el sistema terapéutico
transdérmico se deja sobre la piel del paciente durante como mínimo
5 días.
15. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 14, caracterizada porque el medicamento, además de
buprenorfina, contiene un antagonista de morfina, principalmente
naloxona, naltrexona y/o levalorfano.
16. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 15, caracterizada porque el medicamento contiene
buprenorfina en forma de base libre, su clorhidrato, su estearato,
su citrato o su lactato, en particular su base libre o su
clorhidrato.
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