ES2256030T3 - 9a-azalidas con actividad antibacteriana. - Google Patents

9a-azalidas con actividad antibacteriana.

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ES2256030T3
ES2256030T3 ES00955256T ES00955256T ES2256030T3 ES 2256030 T3 ES2256030 T3 ES 2256030T3 ES 00955256 T ES00955256 T ES 00955256T ES 00955256 T ES00955256 T ES 00955256T ES 2256030 T3 ES2256030 T3 ES 2256030T3
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Yat Sun Or
Robert F. Keyes
Zhenkun Ma
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, donde R1 se selecciona entre el grupo compuesto por (1) -alquenilo C3-C12, y (2) -alquinilo C3-C12, donde (1)-(2) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por (a) halógeno, (b) -OR9, donde R9 se selecciona entre el grupo compuesto por (i) hidrógeno, (ii)-alquilo C1-C12, (iii) -heteroalquilo C2-C12, donde (ii) y (iii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por (1¿)arilo, (2¿)arilo sustituido, (3¿)heteroarilo, y (4¿)heteroarilo sustituido, (iv)arilo, (v) arilo sustituido, (vi)heteroarilo, y (vii) heteroarilo sustituido, (c) -NR11R12

Description

9a-azalidas con actividad antibacteriana.
Campo técnico
La presente invención se refiere a 9a-azalidas que son agentes antibacterianos, a composiciones que contienen los compuestos, a procesos para fabricar los compuestos, a intermedios sintéticos empleados en los procesos y a métodos para el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas.
Antecedentes de la invención
Los agentes antibacterianos macrólidos se usan ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Sin embargo, el descubrimiento de que las cepas bacterianas que tienen resistencia o son insuficientemente sensibles a los agentes antibacterianos macrólidos ha potenciado el desarrollo de compuestos con perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica. Una de esas clases de compuestos son las azalidas tales como azitromicina, indicada en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359. Las azalidas son agentes antibacterianos macrólidos con un anillo núcleo estructuralmente similar al anillo de eritronolida A o B excepto por la presencia de un resto nitrógeno sustituido o sin sustituir en la posición 9a. A causa del potencial de las azalidas para mostrar perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica, son el objeto de la investigación actual por su potencial clínico.
La Solicitud PCT WO 98/56801, publicada el 17 de diciembre de 1998 describe una serie de derivados de 9a-(N-(alquil))n-azalida eritromicina A y una serie de 9a-(N-(alquil))-azalida 6-O-metileritromicina A.
La Solicitud PCT WO 98/56802, publicada el 17 de diciembre de 1998 describe una serie de derivados de 9a-(N(H))-azalida eritromicina A y una serie de derivados de 9a-(N(H))-azalida 6-O-metileritromicina A.
La Solicitud PCT WO 99/00124, publicada el 7 de enero de 1999, describe una serie de derivados de 9a-(N(R_{n}))-azalida 6-O-metil-3-oxoeritromicina A, donde R_{n} es un grupo alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido.
La solicitud PCT WO 99/00125, publicada el 7 de enero de 1999, describe una serie de derivados de 9a-(N(R_{n}))-azalida 3-oxo-eritromicina A y una serie de derivados de 9a-(N(R_{n}))-azalida 6-O-metil-3-oxoeritromicina A, donde R_{n} es un grupo alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.686.587 describe una síntesis de azitromicina que comprende introducir un resto 9a-(N(H))- en eritromicina A mediante formación de oxima, redisposición de Beckman, reducción y metilación.
El documento EP-A-0 109 253 describe 4''-epi-9-desoxo-9a-metil-9a-aza-homoeritromicina A antibacteriana que es el epímero 4'' de un derivado de eritromicina A informado anteriormente. Además, el intermedio 4''-epi-9-desoxo-9a-aa-9a-homoeritromicina A descrito en ese documento es el epímero 4'' de la 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A conocida anteriormente.
El documento EP-A-0 259 789 describe complejos metálicos antibacterianos de N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina A o 11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina A.
Wilkening R. R., et al., Tetrahedron, vol. 53, Nº 50, páginas 16923-16944, describe 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-homoeritromicina A antibacteriana como el intermedio 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A.
Sumario de la invención
En una realización de la presente invención se describen compuestos de fórmula (I)
1
o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, donde
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1) -alquenilo C_{3}-C_{12},
y
(2) -alquinilo C_{3}-C_{12},
donde (1)-(2) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(a) halógeno,
(b) -OR^{9}, donde R^{9} se selecciona entre el grupo compuesto por
(i)
hidrógeno,
(ii)
-alquilo C_{1}-C_{12},
(iii)
-heteroalquilo C_{2}-C_{12},
donde (ii) y (iii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(1')
arilo,
(2')
arilo sustituido,
(3')
heteroarilo,
y
(4')
heteroarilo sustituido,
(iv)
arilo,
(v)
arilo sustituido,
(vi)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(vii)
heteroarilo sustituido,
(c) -NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
(i)
hidrógeno,
(ii)
-alquilo C_{1}-C_{12},
(iii)
-heteroalquilo C_{2}-C_{12},
donde (ii) y (iii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(1')
arilo,
(2')
arilo sustituido,
(3')
heteroarilo,
y
(4')
heteroarilo sustituido,
\newpage
(iv)
arilo,
(v)
arilo sustituido,
(vi)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(vii)
heteroarilo sustituido,
o
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido,
(d) =N-O-R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(e) arilo,
(f) arilo sustituido,
(g) heteroarilo,
(h) heteroarilo sustituido,
(i) -cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(j) -cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
(k) heterocicloalquilo,
(l) heterocicloalquilo sustituido,
(m) -NHC(O)R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(n) -NHC(O)OR^{10}, donde R^{10} se selecciona entre el grupo compuesto por
(i)
-alquilo C_{1}-C_{12},
(ii)
-heteroalquilo C_{1}-C_{12},
donde (i) y (ii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(1')
arilo,
(2')
arilo sustituido,
(3')
heteroarilo,
y
(4')
heteroarilo sustituido,
(iii)
arilo,
(iv)
arilo sustituido,
(v)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(vi)
heteroarilo sustituido,
(o) -NHC(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente,
(p) -OC(O)R^{10}, donde R^{10} se ha definido anteriormente,
(q) -OC(O)OR^{10}, donde R^{10} se ha definido anteriormente,
(r) -OC(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente,
(s) -C(O)R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(t) -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
y
(u) -C(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente;
R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
o
R^{4} y R^{5} juntos son -C(O)- o -(CH_{2})_{X}-, donde x es uno, dos o tres;
R^{7} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1) hidrógeno,
(2) -alquilo C_{1}-C_{12},
(3) -alquenilo C_{3}-C_{12},
(4) -alquinilo C_{3}-C_{12},
(5) -heteroalquilo C_{2}-C_{12},
(6) -heteroalquenilo C_{4}-C_{12},
(7) -heteroalquinilo C_{4}-C_{12},
donde (2)-(7) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(a)
halo,
(b)
hidroxi,
(c)
-NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente,
(d)
arilo,
(e)
arilo sustituido,
(f)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(g)
heteroarilo sustituido,
(8) -C(O)R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(9) -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
y
(11) -C(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente;
y
R^{8} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
En otra realización de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente aceptable de los compuestos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una infección bacteriana en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento administrando al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos.
En otra realización más de la presente invención se describe un método para preparar los compuestos, donde dicho método comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ia)
2
en la que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, y R^{8} se han definido anteriormente,
con un agente activante de oxima;
(b) hacer reaccionar opcionalmente el producto de la etapa (a) con un agente reductor; y
(c) desproteger opcionalmente el producto de la etapa (b).
Descripción detallada de la invención
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada, monovalente, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, neo-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "-alquilamino C_{1}-C_{3}", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo -alquilo C_{1}-C_{3}. Los ejemplos de
-alquilamino C_{1}-C_{3} incluyen metilamina, etilamina, propilamina e isopropilamina.
El término "-alquiltio C_{1}-C_{3}", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -alquilo C_{1}-C_{3}, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de -alquiltio C_{1}-C_{3} incluyen sulfuro de metilo, sulfuro de etilo, sulfuro de propilo y sulfuro de iso-propilo.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neo-pentoxi y n-hexoxi. Los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "amino", como se usa en este documento, se refiere a -NH_{2}.
El término "disolvente aprótico", como se usa en este documento, se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, no actúa como donante de protones. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloruro de etileno y cloroformo, compuestos heterocíclicos tales como tetrahidrofurano y N-metilprrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, bis-metoximetil. Dichos compuestos se conocen bien por los especialistas en la técnica, y será obvio para los especialistas en la técnica que pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para los compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como solubilidad de los reactivos, reactividad de los reactivos e intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otras discusiones sobre disolventes apróticos pueden encontrarse en los libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddick, et al., Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos que incluyen fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "arilamino", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilo, como se ha definido en este documento.
El término "ariloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental través de un átomo de oxígeno.
El término "ariltio", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "azido", como se usa en este documento, se refiere a -N_{3}.
El término "bencilo", como se usa en este documento, se refiere a -CH_{2}C_{6}H_{6}.
El término "benciloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo bencilo, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "bencilamino", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo bencilo, como se ha definido en este documento.
El término "benciltio", como se usa en este documento, se refiere a un grupo bencilo, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "carboxaldehído", como se usa en este documento, se refiere a -CHO.
El término "ciano", como se usa en este documento, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos carbocíclicos saturados que tienen de tres a siete átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "halo", como se usa en este documento, se refiere a -F, -Cl, -Br e -I.
El término "heteroalquenilo", como se ha definido en este documento, se refiere a un grupo alquenilo que tiene de cuatro a doce átomos, donde al menos un átomo se reemplaza con un grupo seleccionado entre -O-, =N-, -N(H)-, -N(CH_{3})-, -C(O)-, -S(O)_{n}- o una combinación de los mismos, y el resto de átomos son carbono. Los grupos heteroalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "heteroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene d dos a doce átomos, donde al menos un átomo se reemplaza con un grupo seleccionado entre -O-, =N-, -N(H)-, -N(CH_{3})-, -C(O)-, -S(O)_{n}- o una combinación de los mismos, y el resto de átomos son carbono. Los grupos heteroalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "heteroalquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquinilo que tiene de cuatro a doce átomos, donde al menos un átomo se reemplaza con un grupo seleccionado entre -O-, =N-, -N(H)-, -N(CH_{3})-, -C(O)-, -S(O)_{n}- o una combinación de los mismos, y el resto de átomos son carbono. Los grupos heteroalquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo aromático cíclico que tiene cinco o seis átomos en el anillo, donde al menos un átomo del anillo se selecciona entre el grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, y el resto de átomos del anillo son carbono. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Los grupos heteroarilo de esta invención incluyen aquellos derivados de furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1,2,3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, quinolina, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, tieno, triazol y tetrazol.
El término "heteroarilamino", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino, como se ha definido en este documento, en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo heteroarilo, como se ha definido en este documento.
El término "heteroariloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "heteroariltio", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido en este documento, unido al grupo molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "heterocicloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un anillo de cinco, seis o siete miembros, no aromático, o a un grupo bi- o tricíclico que comprende anillos de seis miembros condensados entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde cada anillo de 5 miembros tiene de cero a un dobles enlaces y cada anillo de seis miembros tiene de cero a 2 dobles enlaces. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar condensado con un anillo benceno. Los heterociclos representativos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. Los grupos heterocicloalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO_{2}, -CN, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -CO_{2}-alquilo, -CO_{2}-arilo, -CO_{2}-heteroarilo, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -OC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, -OCO_{2}-alquilo, -OCO_{2}-arilo, -OCO_{2}-heteroarilo, -OCONH_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHCO_{2}-alquilo, -NHCO_{2}-arilo, -NHCO_{2}-heteroarilo, -NHCONH_{2}, -NHCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCONH-arilo, -NHCONH-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6},-SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}NH-arilo, -SO_{2}NH-heteroarilo, -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CHCl_{2}, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, -alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, metoxietoxi; amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, -alquilamino C_{1}-C_{3}-, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, -alquiltio C_{1}-C_{6}, o metiltiometilo.
El término "hidroxi", como se usa en este documento, se refiere a -OH.
El término "grupo protector de hidroxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo fácilmente retirable que se conoce en la técnica por proteger a un grupo hidroxilo frente a la reacción indeseada durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente retirable. El uso de grupos protectores de hidroxi se conoce bien en la técnica para grupos protectores frente a reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de estos grupos protectores se conocen, cf, por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acilo sustituido con un grupo aromático y similares.
El término "metoximetoxi", como se usa en este documento, se refiere a -OCH_{2}OCH_{3}.
El término "metoxietoxi", como se usa en este documento, se refiere a OCH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
El término "metiltiometilo", como se usa en este documento, se refiere a -CH_{2}SCH_{3}.
El término "oxo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo formado por reemplazamiento de dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, con un átomo de oxígeno unitario y se ejemplifica con un grupo carbonilo.
El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido anteriormente, tal como grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo o metoximetilo.
El término "arilo sustituido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en este documento, sustituido con el reemplazamiento independiente de uno, dos o tres átomos de hidrógeno del mismo con -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO_{2}, -CN, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -CO_{2}-alquilo, -CO_{2}-arilo, -CO_{2}-heteroarilo, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, - CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -OC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, -OCO_{2}-alquilo, -OCO_{2}-arilo, -OCO_{2}-heteroarilo, -OCONH_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHCO_{2}-alquilo, -NHCO_{2}-arilo, -NHCO_{2}-heteroarilo, -NHCONH_{2}, -NHCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCONH-arilo,
-NHCONH-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}NH-arilo, -SO_{2}NH-heteroarilo, -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CHCl_{2}, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, -alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, metoxietoxi, amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, -alquilamino C_{1}-C_{3}, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, -alquiltio C_{1}-C_{6} o metiltiometilo.
El término "heteroarilo sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido en este documento sustituido con reemplazamiento de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO_{2}, -CN, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -CO_{2}-alquilo, -CO_{2}-arilo, -CO_{2}-heteroarilo, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -OC(O)-alquilo C_{1}-C_{6},
-OC(O)-arilo, -OC(O)-heteroarilo, -OCO_{2}-alquilo, -OCO_{2}-arilo, -OCO_{2}-heteroarilo, -OCONH_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHCO_{2}-alquilo, -NHCO_{2}-arilo, -NHCO_{2}-heteroarilo, -NHCONH_{2}, -NH-CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCONH-arilo, -NHCONH-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, - SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}NH-arilo,
-SO_{2}NH-heteroarilo, -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CHCl_{2}, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, -alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, metoxietoxi, amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, -alquilamino C_{1}-C_{3}, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, -alquiltio C_{1}-C_{6} o metiltiometilo.
El término "heterocicloalquilo sustituido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido por reemplazamiento independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO_{2}, -CN, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -CO_{2}-alquilo, -CO_{2}-arilo, -CO_{2}-heteroarilo, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -OC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -OC(O)-arilo, - OC(O)-heteroarilo, -OCO_{2}-alquilo, -OCO_{2}-arilo, -OCO_{2}-heteroarilo, -OCONH_{2}, -OCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHCO_{2}-alquilo, -NHCO_{2}-arilo, -NHCO_{2}-heteroarilo, -NHCONH_{2}, -NHCONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHCONH-arilo, -NHCONH-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}NH-arilo, -SO_{2}NH-heteroarilo, -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CHCl_{2}, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi, metoximetoxi, metoxietoxi, amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, -alquilamino C_{1}-C_{3}, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, alquiltio o metiltiometilo.
El término "tio", como se usa en este documento, se refiere a -SH.
Existen numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se indique otra cosa, la presente invención incluye los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Por consiguiente, cuando un enlace representado por una línea ondulada o una línea recta, se desea que pueda estar presente la mezcla de estereo-orientaciones o un isómero individual de orientación no asignada.
La expresión "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, se refiere a profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin inducir toxicidad, irritación, respuestas alérgica y similares, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para el uso deseado, así como las formas zwitteriónicas, cuando sean posibles, de los compuestos de la invención.
El término "profármaco", como se usa en este documento, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo en los compuestos parentales definidos anteriormente, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión minuciosa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin inducir toxicidad, irritación, respuestas alérgica y similares, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), cuyas porciones pertinentes se incorporan en este documento como referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o de forma separada haciendo reaccionar un grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato; formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laureato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos representativas incluyen sales sodio, litio, potasio, calcio y magnesio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes amónicos no tóxicos, amónicos cuaternarios y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una carga no tóxica inerte, sólida, semi-sólido o líquida, diluyente, material de encapsulación o aditivo de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cartamo; aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agua, agentes de tamponación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes; conservantes y antioxidantes pueden estar presentes también en la composición de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomada o gotas), bucal o como un pulverizador oral o nasal.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral, incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro sódico U.S.P e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o por la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto administrado por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse por medio del uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Se obtienen formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito introduciendo el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietielenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes para retardar la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o ingredientes activos solos o, preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como en forma de cargas en cápsulas de gelatina duras rellenas usando dichos excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, otras sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la fabricación de comprimidos y otros adyuvantes para la fabricación de comprimidos tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante necesario o tampón que pueda requerirse. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y oxido de zinc con mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorfluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de absorción pueden usarse también para aumentar el flujo de compuesto a través de la piel. La velocidad debe controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
De acuerdo con los métodos de tratamiento, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un ser humano o un mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en cantidades tales y durante un tiempo que sea necesario para conseguir el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá si embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el medico practicante dentro del alcance del juicio medico. El nivel de dosis específica terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empelado; la composición especifica empleada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combina-
ción o coincidentes con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de lo compuestos de esta invención administrada en un ser humano u otro animal en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades por ejemplo de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener cantidades tales o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria. En general los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 1000 mg del compuesto o compuestos de esta invención por día en dosis únicas o múltiples.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Compuesto de formula (I): R_{4} y R_{5} son hidrógeno.
Compuesto de formula (I): R_{4} y R_{5} juntos son -C(O)-.
Compuesto de formula (I): R_{1} es -CH_{2}-CH=CH_{2}.
Compuesto de formula (I): R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-(3-quinolinilo).
Los compuestos específicos de la invención incluyen:
Compuesto de formula (I): R_{1} es -CH_{2}-CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno.
Determinación de la actividad biológica Ensayo in vitro de la actividad antibacteriana
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron in vitro para actividad antibacteriana de la siguiente manera: se prepararon doce placas petri que contenían diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo del compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar (Disco 0418-01-5) infusión de cerebro corazón (BHI) esterilizada. Cada placa se inoculó con 1:100 (o 1:10 para cepas de crecimiento más lento tal como Micrococus y Estreptococus), dilución de hasta 32 microorganismos diferentes, usando un bloque replicador Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además una placa de control, usando agar BHI que no contenía compuesto de ensayo, se preparó y se incubó al principio y al final de cada ensayo.
Una placa adicional que contenía un compuesto que tiene patrones de susceptibilidad conocidos para el organismo a ensayar y que pertenece a la misma clase antibiótica que el compuesto de ensayo se preparo también y se incubó como control adicional, así como para proporcionar comparabilidad de ensayo a ensayo. Se usó Eritromicina A para este propósito.
Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (MIC) se definió como la menor concentración de fármaco que no producía crecimiento, una ligera turbidez, o colonias escasamente aisladas sobre la mancha de inóculo comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo mostrados a continuación en la Tabla 1, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.
Microorganismo Código
Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA
Staphylococcus aureus A-5177 BB
Staphylococcus aureus A-5278 CC
Staphylococcus aureus CMX 642A DD
Staphylococcus aureus NCTC 10649M EE
Staphylococcus aureus CMX 553 FF
Staphylococcus aureus 1775 GG
Staphylococcus epidermidis 3519 HH
Enterococcusfaecium ATCC X043 II
Streptococcus Boris A-5169 JJ
Streptococcus agalactiae CMX 508 KK
Streptococcus Pyogenes EES61 LL
Streptococcus Pyogenes 930 MM
Streptococcus Pyogenes PIU 2548 NN
Micrococcusluteus ATCC 9341 OO
Micrococcusluteus ATCC 4698 PP
Escherichia coli JUHL QQ
Escherichia coli SS RR
Escherichia coli DC-2 SS
Candida albicans CCH 442 TT
Mycobacterium smegmatis ATCC 114 UU
Nocardia Asteroides ATCC 99700 VV
Haemophilislnfluenzae DILL AMP R WW
Streptococcus Pneumonia ATCC 6303 XX
Streptococcus Pneumonia GYR 1171 YY
Streptococcus Pneumonia 5979 ZZ
Streptococcus Pneumonia 5649 ZA
TABLA 1 Actividad antibacteriana (MIC's) de los compuestos seleccionados
Patrón de Eri. A Ejemplo 2
AA 0,2 0,2
BB 3,1 12,5
CC >100 >100
EE 0,39 0,39
GG >100 >100
HH 0,39 0,2
JJ 0,02 0,02
KK 0,05 0,05
LL 0,05 0,05
MM >100 >100
NN 6,2 6,2
PP 0,2 0,39
QQ >100 50
RR 0,78 0,78
TT >100 >100
UU 3,1 6,2
W 0,1 0,1
WW 4 8
XX 0,06 0,06
YY 0,06 0,06
ZZ >128 >128
ZA 16 16
Métodos sintéticos Abreviaturas
Las abreviaturas que se usan en las descripciones de los esquemas y ejemplos son las siguientes: Ac para acetato; Bz para benzoílo; dba para dibencilidinacetona; CDI para carbonildiimidazol; DCM para diclorometano; DMA para N,N-dimetilacetamida; DMAP para 4-(N,N-dimetilamino)piridina; DME para dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMS para sulfuro de dimetilo; DMSO para dimetilsulfóxido; dppb para 1,4-bis(difenilfosfino)butano; EDCI para clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida; HMPA para hexametilfosforamida; MTBE para metil terc-butil éter; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; y TBAB para bromuro de tetrabutilamonio.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor mediante los siguientes esquemas que ilustran los métodos mediante los que pueden prepararse los compuestos de la invención. Los compuestos definidos anteriormente pueden prepararse mediante una diversidad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran a continuación en los Esquemas 1-7. Los grupos R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se han definido anteriormente, y los grupos X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definen a continuación. Será obvio para un especialista en la técnica que los compuestos definidos anteriormente pueden sintetizarse por sustitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis que se muestran a continuación. También será obvio para un especialista en la técnica que las etapas de protección y desprotección selectivas, así como el orden de las etapas en sí, pueden variar, dependiendo de la naturaleza de R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, para completar de forma satisfactoria las síntesis de los compuestos definidos anteriormente. Una discusión minuciosa sobre grupos protectores se proporciona en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley y Son, Inc., 1991.
Los grupos R^{1}, R^{7}, R^{4} y R^{5} juntos, cuando cada uno de ellos es distinto de hidrógeno, pueden introducirse en el anillo eritronolida (para R^{1}, y R^{4} y R^{5} juntos) o el anillo cladinosa (para R^{7}) a partir de compuestos precursores R^{1}-X^{1}, X^{1}-(CH_{2})_{x}-X^{1} o X^{1}-C(O)-X^{1} y R^{7}-X^{1}, respectivamente. En cada caso, X^{1} es un grupo de unión que comprende un grupo saliente halo o sulfonato o un grupo activante de carbonilo. Los compuestos precursores están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo alcohol pueden elaborarse en grupos que contienen alquilo, alquenilo, alquinilo, aldehído, éter, haluro de ácido, éster, amida, amina, oxima, tioalcóxido, sulfinilo, sulfonilo o ácido carboxílico por medios bien conocidos en la técnica. Muchos de estos grupos pueden elaborarse además en otros grupos tales como carbonatos, carbamatos o ureas. Las transformaciones de grupos funcionales útiles para preparar compuestos precursores R^{1}-X^{1}, X^{1}-(CH_{2})_{x}-X^{1} o X^{1}-C(O)-X^{1} y R^{7}-X^{1} se describen en Larock, "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Nueva York (1989). La introducción de estos grupos en el anillo eritronolida o cladinosa se analiza en los esquemas.
Los compuestos de fórmula (1) del Esquema 1 pueden prepararse a partir de eritromicina A. La síntesis se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.990.602. 4.331.803 y 4.670.549. El C-9-carbonilo de eritromicina A puede protegerse en forma de una oxima. Los grupos protectores preferidos del C-9-carbonilo son =N-O-R^{x} o =N-O-C(R^{y})(R^{z})(OR^{x}), donde R^{x} es (a) -alquilo C_{1}-C_{12}, (b) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, (c) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, (d) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo, (e) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido, (f) -cicloalquilo C_{3}-C_{12}, o (g) -Si(R^{a})_{3}, donde R^{a} es -alquilo C_{1}-C_{12} o arilo, y donde R^{y} y R^{z} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo C_{1}-C_{12}, (c) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, o (d) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o R^{y} y R^{z} tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo -cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo protector de carbonilo particularmente preferido para el C-9-carbonilo de eritromicina A es O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima, donde R^{y} y R^{z} juntos son ciclohexilo y R^{x} es isopropilo.
Esquema 1
3
Como se muestra en el Esquema 1, el 2'-hidroxi del anillo desosamina y el 4''-hidroxi del anillo cladinosa de los compuestos de fórmula (1) pueden protegerse secuencial o simultáneamente por tratamiento de los mismos con precursores de grupo protector de hidroxi para proporcionar compuestos de fórmulas (2) o (3), respectivamente. Los precursores de grupo protector de hidroxi incluyen anhídrido acético, anhídrido benzoico, hexametildisilazano, un haluro de trialquilsililo o triarilsililo, o cloroformiato de bencilo en condiciones controladas para impedir la desmetilación de grupos dimetilamina de cladinosa. Los grupos protectores preferidos incluyen acetilo, benzoílo y trimetilsililo. Un grupo protector particularmente preferido es cloruro de trimetilsililo. Los compuestos de fórmula (2) pueden elaborarse además en compuestos de fórmula (4) por tratamiento del formador con R^{7}-X^{1}, donde X^{1} es haluro, y base. Cuando se modifican compuestos de fórmula (1), puede liberarse ácido con el progreso de la reacción. Por esta razón, las reacciones descritas en el Esquema 1 se realizan normalmente al menos con una cantidad estequiométrica de base presente. Los ejemplos de dichas bases incluyen piridina, diisopropiletilamina y TEA. Aunque el disolvente usado en la reacción no se limita particularmente, en general se usa un disolvente que no es reactivo con los materiales de partida y en el que los materiales de partida son solubles. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen acetona, acetonitrilo, éter dietílico, DCM, cloroformo, acetato de etilo, THF, dioxano o mezclas de los mismos. Además, otros factores determinan la disposición del producto. Por ejemplo, el tratamiento de compuestos de fórmula (1) con un equivalente de un precursor de grupo protector de hidroxi y base a temperatura ambiente normalmente da como resultado compuestos de fórmula (2). El tratamiento de compuestos de fórmula (1) con dos equivalentes de un precursor de grupo protector de hidroxi y base con DMAP catalítico a temperatura ambiente o a temperatura elevada normalmente da como resultado compuestos de fórmula (3). El tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 18 horas y puede seleccionarse dependiendo de la disposición deseada del
producto.
Esquema 2
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4 
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La conversión de compuestos de fórmula (3) en compuestos de fórmula (5) se muestra en el Esquema 2. La alquilación de compuestos de fórmula (3) puede realizarse por tratamiento del formador con R^{1}-X^{1} en presencia de una base como se describe en el documento US 5.866.549, y en los experimentos que se muestran a continuación. Una preparación alternativa de compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es alil(-alquenilo C_{3}), es el tratamiento de compuestos de fórmula (I) con R^{1}-X^{2}, donde R^{1} es alil(-alquenilo C_{3}) o un alquilo sustituido y X^{2} es un resto carbonato de terc-butilo, en presencia de un catalizador tal como Pd_{2}(dba)_{3}, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1(c). Aunque el disolvente usado en estas reacciones no se limita particularmente, en general se usa un disolvente que no es reactivo con los materiales de partida y en el que los materiales de partida son solubles. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen éter dietílico, DME, THF, dioxano o mezclas de los mismos. Cuando se emplea R^{1}-X^{1} para modificar la posición 6, se libera ácido con el progreso de la reacción, por lo que se prefiere realizar la reacción en presencia de un agente desacidificante adecuado. Por esta razón, la reacción se realiza normalmente con al menos una cantidad estequiométrica de base presente. Los ejemplos de dichas bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, TEA, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y alcóxidos de metales alcalinos tales como iso-propóxido potásico, terc-butóxido potásico e isobutóxido potásico. En general, las reacciones se realizan a temperatura ambiente pero pueden realizarse a temperaturas inferiores o superiores, según sea necesario. El tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 18 horas y puede seleccionarse dependiendo de los tipos de método
elegidos.
\newpage
Esquema 3
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5 
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Los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es propargilo, pueden elaborarse además en compuestos de fórmula (5a) mediante varias rutas generales. Una ruta general preferida se muestra en el Esquema 3. El grupo 6-O-propargilo puede hacerse reaccionar con grupos tales como X^{3}-Ar donde Ar es un grupo arilo sustituido o sin sustituir o un grupo heteroarilo, respectivamente, y X^{3} es uno de varios precursores de enlace covalente tales como haluros (preferiblemente bromuro y yoduro) y sulfonatos. Las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de catalizadores de Pd (II) o Pd (0) con promotores tales como fosfinas (preferiblemente trifenilfosfina), arsinas (preferiblemente trifenilarsina), aminas (preferiblemente piridina y trietilamina) y bases inorgánicas (preferiblemente carbonato potásico o fluoruro de cesio) en disolvente apróticos, polares, tales como benceno, tolueno, DMF, DMSO, DME, acetonitrilo, THF o mezclas de los mismos a temperaturas de temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, dependiendo del método de acoplamiento elegido y de la naturaleza de X^{3}.
Esquema 4
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6 
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Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de fórmula (5), en la que R^{1} es propargilo, pueden elaborarse además en intermedios de fórmula (5b) con borano-THF en disolventes apróticos a temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente temperatura ambiente para proporcionar derivados de ácido vinilbórico. Después, los intermedios (5b) pueden reaccionar en condiciones de Suzuki con reactivos X^{3}-Ar, catalizadores y promotores descritos en el Esquema 3 para proporcionar otros compuestos de fórmula (5). Una discusión detallada de las condiciones de Suzuki se proporciona en Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, Nº 7, 2457-2483.
Esquema 5
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7 
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Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (5) pueden elaborarse además en compuestos de fórmula (5c) por tratamiento con reactivos X^{3}-Ar en condiciones de Heck, y dichas condiciones se describen en Larock (op. cit.) y en el documento US 5.866.549 (Ejemplo 1 etapas 1a-g y Ejemplo 102, etapas 120a-c).
\newpage
Esquema 6
8
Como se muestra en el Esquema 6, la conversión de compuestos de fórmula (5) en compuestos de fórmula (6) puede realizarse por tratamiento del formador con un ácido tal como HCl, HBr, ácido acético o TFA. Aunque el disolvente usado en estas reacciones no se limita particularmente, en general se usa un disolvente que no es reactivo con el material de partida y en el que el material de partida y el aditivo son solubles. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen acetonitrilo, DME, THF, dioxano o mezclas de los mismos. Las condiciones preferidas para la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de los anillos desosamina y cladinosa, respectivamente, (ácido acético en acetonitrilo y agua) que normalmente dan como resultado la retirada concomitante del grupo 1-isopropoxiciclohexilo proporcionarán la oxima no alquilada (=N-OH) en C-9.
Esquema 7
9
La síntesis de compuestos de fórmula (7) y la conversión de compuestos de fórmula (7) en compuestos de fórmula (8) se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de fórmula (6) pueden tratarse con agentes activantes de oxima para proporcionar compuestos de fórmula (7). Los agentes activantes de oxima especialmente preferidos son haluros de sulfonilo tales como cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de para-bromosulfonilo y cloruro de para-bromosulfonilo. Cuando se usan haluros de sulfonilo para activar las oximas, se libera ácido con el progreso de la reacción, por lo que se prefiere realizar la reacción en presencia de un agente desacidificante adecuado. Por esta razón, la reacción se realiza con al menos una cantidad estequiométrica de base presente. Los ejemplos de dichas bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, TEA, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3} y K_{2}CO_{3}. La conversión de compuestos de fórmula (7) en compuestos de fórmula (8) puede realizarse tratamiento del formador con agentes reductores tales como PtO_{2}, borano en tetrahidrofurano, dimetilsulfuro de borano, cianoborohidruro sódico o borohidruro sódico opcionalmente en presencia de un ácido tal como TiCl_{4}, CoCl_{2}, AlCl_{3}, ácido metanosulfónico o ácido acético. En una realización particularmente preferida, los compuestos de fórmula (6) se tratan con cloruro de para-toluenosulfonilo y piridina en THF para proporcionar compuestos de fórmula (7) que se tratan con NaBH_{3}CN y ácido acético para proporcionar compuestos de compuestos de fórmula (8). Aunque el disolvente usado en estas reacciones no se limita particularmente, en general se usa un disolvente que es no reactivo con los materiales de partida y en el que los materiales de partida son solubles. Los ejemplos de dichos disolventes incluyen acetona, agua, acetonitrilo, éter dietílico, DME, DCM, cloroformo, DMF, DMA, acetato de etilo, THF, dioxano, N-metilpirrolidinona, DMSO, dimetilsulfóxido, HMPA o mezclas de los mismos En general, las reacciones se realizan a temperatura ambiente pero pueden realizarse a temperaturas inferiores. El tiempo de reacción es en general de 30 minutos a 18 horas y puede seleccionarse dependiendo de los tipos de materiales de partida y de la temperatura de la
reacción.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor a partir de los siguientes ejemplos, que sólo pretenden ser ilustrativos y no limitantes del alcance de la invención.
Se obtuvo claritromicina (3-O-cladinosil-5-O-desosaminil-6-O-metil-eritronolida A) de Abbott Laboratories. El resto de materiales de partida no mencionados específicamente se adquirieron por ejemplo de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi).
Ejemplo 1 Compuesto de fórmula (7) a partir del Esquema 7: R^{1} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno
Etapa 1a
Compuesto (1) del Esquema 1
El producto deseado se preparó como se describe en el documento US 4.990.602, Ejemplos (1) y (2), y sustituyendo 1-ciclohexen-1-il isopropil éter por 2-metoxipropeno.
Etapa 1b
Carbonato de alil-terc-butilo
El producto deseado se preparó como se describe en el Canadian Journal of Chemistry, 1985, Vol. 63, págs. 153-162.
Etapa 1c
Compuesto (5) del Esquema 2: R^{1} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, R^{7} es -Si(CH_{3})_{3}, R^{8} es -Si(CH_{3})_{3}, R^{x} es iso-propilo, R^{y} y R^{z} juntos son ciclohexilo
Una mezcla de Pd_{2}(dba)_{3} (0,120 g, 0,131 mmol) y dppb (111 mg, 0,259 mmol) se trató con el producto de la Etapa 1a (secado azeotrópicamente con tolueno, 25,0 g, 24,23 mmol) y el producto de la Etapa 1b (4,6 g, 29,1 mmol) en THF (100 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y la solución resultante se lavó con Na_{2}CO_{3} semi-saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 25,2 g del producto deseado de suficiente pureza para el uso sin purificación adicional. MS (DCI/NH_{3}) mlz 1073 (M+H)^{+}.
Etapa 1d
Compuesto (6) del Esquema 6: R^{1} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno, R^{9} es hidrógeno
Una suspensión del producto de la Etapa 1c (25,2 g, 23,5 mmol) en acetonitrilo (240 ml) y agua (50 ml) se trató con ácido acético glacial (70 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró. El concentrado se disolvió en DCM (100 ml) y la solución resultante se lavó secuencialmente con Na_{2}CO_{3} semi-saturado (hasta que el pH del lavado fue 10), agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 17,4 g del producto deseado de suficiente pureza para el uso sin purificación adicional. MS (DCI/NH_{3}) mlz 790 (M+H)^{+}.
Etapa 1e
Compuesto de fórmula (7): R^{1} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno
Una solución del producto de la Etapa 1d (7,0 g, 8,88 mmol) en piridina (90 ml) a 0ºC se trató durante 30 minutos con una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (3,39 g, 17,77 mmol) en THF (90 ml), se agitó durante 2,5 horas, se calentó a 40ºC durante 20 horas, se enfrió y se trató con acetato de etilo (200 ml). La solución resultante se lavó secuencialmente con Na_{2}CO_{3} semi-saturado, agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 96:4 de acetona/TEA para proporcionar 2,86 g del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) mlz 771 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 Compuesto de fórmula (I): R^{1} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, R^{8} es hidrógeno
Una solución del Ejemplo 1 (100 mg,0,13 mmol) y un cristal de verde de bromocresol en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se trató con ácido acético glacial hasta que el color de la solución cambió de azul a amarillo, se trató una primera vez con NaBH_{3}CN (16 mg, 0,26 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató una segunda vez con NaBH_{3}CN (16 mg, 0,260 mmol), se agitó durante 4 horas, se trató una tercera vez con NaBH_{3}CN (32 mg, 0,52 mmol), se agitó durante 3 horas, se trató una cuarta vez con NaBH_{3}CN (32 mg, 0,52 mmol), se agitó durante 16 horas, se trató con NaOH 1 M (5 ml) y se extrajo con MTBE. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 9:1:0,5 de DCM/metanol/NH_{4}OH concentrado para proporcionar 15,1 mg del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) mlz 775 (M+H)^{+}.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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10 
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o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, donde
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1) -alquenilo C_{3}-C_{12},
y
(2) -alquinilo C_{3}-C_{12},
donde (1)-(2) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(a) halógeno,
(b) -OR^{9}, donde R^{9} se selecciona entre el grupo compuesto por
(i)
hidrógeno,
(ii)
-alquilo C_{1}-C_{12},
(iii)
-heteroalquilo C_{2}-C_{12},
donde (ii) y (iii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(1')
arilo,
(2')
arilo sustituido,
(3')
heteroarilo,
y
(4')
heteroarilo sustituido,
(iv)
arilo,
(v)
arilo sustituido,
(vi)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(vii)
heteroarilo sustituido,
(c) -NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
(i)
hidrógeno,
(ii)
-alquilo C_{1}-C_{12},
(iii)
-heteroalquilo C_{2}-C_{12},
donde (ii) y (iii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(1')
arilo,
(2')
arilo sustituido,
(3')
heteroarilo,
y
(4')
heteroarilo sustituido,
(iv)
arilo,
(v)
arilo sustituido,
(vi)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(xv)
heteroarilo sustituido,
o
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, donde el anillo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido,
(d) =N-O-R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(e) arilo,
(f) arilo sustituido,
(g) heteroarilo,
(h) heteroarilo sustituido,
(i) -cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(j) -cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,
(k) heterocicloalquilo,
(l) heterocicloalquilo sustituido,
(m) -NHC(O)R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(n) -NHC(O)OR^{10}, donde R^{10} se selecciona entre el grupo compuesto por
(i)
-alquilo C_{1}-C_{12},
(ii)
-heteroalquilo C_{1}-C_{12},
donde (i) y (ii) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(1')
arilo,
(2')
arilo sustituido,
(3')
heteroarilo,
y
(4')
heteroarilo sustituido,
(iii)
arilo,
(iv)
arilo sustituido,
(v)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(vi)
heteroarilo sustituido,
(o) -NHC(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente,
(p) -OC(O)R^{10}, donde R^{10} se ha definido anteriormente,
(q) -OC(O)OR^{10}, donde R^{10} se ha definido anteriormente,
(r) -OC(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente,
(s) -C(O)R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(t) -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
y
(u) -C(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente;
R^{4} y R^{5} son hidrógeno;
o
R^{4} y R^{5} juntos son -C(O)- o -(CH_{2})_{X}-, donde x es uno, dos o tres;
R^{7} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1) hidrógeno,
(2) -alquilo C_{1}-C_{12},
(3) -alquenilo C_{3}-C_{12},
(4) -alquinilo C_{3}-C_{12},
(5) -heteroalquilo C_{2}-C_{12},
(6) -heteroalquenilo C_{4}-C_{12},
(7) -heteroalquinilo C_{4}-C_{12},
donde (2)-(7) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
(a)
halo,
(b)
hidroxi,
(c)
-NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente,
(d)
arilo,
(e)
arilo sustituido,
(f)
heteroarilo,
y
\hskip0.2cm
(g)
heteroarilo sustituido,
(8) -C(O)R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
(9) -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} se ha definido anteriormente,
y
(11) -C(O)NR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} se han definido anteriormente;
y
R^{8} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} juntos son -C(O)-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es -CH_{2}-CH=CH_{2} o -CH_{2}-CH=CH-(3-quinolinilo).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R_{1} es -CH_{2}-CH=CH_{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R_{1} es -CH_{2}-CH=CH-(3-quinolinilo).
7. Un método de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el método
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Ia)
11
en la que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, y R^{8} se han definido anteriormente,
con un agente activante de oxima;
(b) hacer reaccionar opcionalmente el producto de la etapa (a) con un agente reductor; y
(c) desproteger opcionalmente el producto de la etapa (b).
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente activante de oxima es un haluro de sulfonilo.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el haluro de sulfonilo es cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de para-bromosulfonilo, o cloruro de para-bromosulfonilo.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente reductor es borano en tetrahidrofurano, dimetilsulfuro de borano, cianoborohidruro sódico, o borohidruro sódico, opcionalmente en presencia de un ácido.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el agente reductor es cianoborohidruro sódico en presencia de un ácido.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el ácido es ácido acético.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 11 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar como agente terapéutico.
16. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, y R^{8} es hidrógeno.
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