ES2197472T3

ES2197472T3 - Derivados de eritromicina de ciclos multiples.

Info

Publication number: ES2197472T3
Application number: ES98923678T
Authority: ES
Inventors: Yat Sun Or; George W. Griesgraber; Daniel T. Chu
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-05-29
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-05-22
Also published as: CA2290421A1; DE69813798T2; MXPA99011001A; TR199902820T2; HUP0004809A3; ATE238330T1; DE69813798D1; HUP0004809A2; NO995842L; PL337066A1; DK0984975T3; EP0984975A1; IL132482A0; JP4368950B2; BG103985A; EP0984975B1; NO995842D0; ZA984488B; BR9809489A; KR20010013041A

Abstract

Se presentan nuevos compuestos multicíclicos de la eritromicina así como sus sales y ésteres farmacológicamente aceptables que tienen actividad antibacteriana que poseen las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) o (XI); también se presentan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un excipiente farmacológicamente aceptable, así como un procedimiento para el tratamiento de infecciones bacterianas mediante la administración a un mamífero de una composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

Description

Derivados de eritromicina de ciclos múltiples.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con macrólidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana y que son útiles en el tratamiento y la prevención de infecciones bacterianas. Más concretamente, la invención se relaciona con derivados multicíclicos de eritromicina, con composiciones que contienen tales compuestos y con métodos de utilización de los mismos, así como con procedimientos para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D, representadas por la fórmula (E),

1

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{ccc} 
Eritromicina  \+ R ^{a}   \+  R ^{b}  \\\hline  A  \+ -OH  \+
-CH _{3}  \\  B  \+ -H  \+ -CH _{3}  \\  C  \+ -OH  \+ -H \\  D  \+
-H  \+ -H
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

son conocidos y potentes agentes antibacterianos, ampliamente utilizados para tratar y prevenir la infección bacteriana. Como con otros agentes antibacterianos, sin embargo, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o insuficiente susceptibilidad a la eritromicina. Además, la eritromicina A tiene sólo una débil actividad frente a bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de la eritromicina que posean mejor actividad antibacteriana, que tengan menos potencial de desarrollar resistencia, que poseen la actividad Gram-negativa deseada o que posean una inesperada selectividad frente a microorganismos blanco. En consecuencia, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de la eritromicina en un intento de obtener análogos con perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica.

Hemos descubierto que derivados multicíclicos de la eritromicina que contienen uno o más anillos de arilo o heteroarilo fusionados poseen una actividad significativa frente a microorganismos seleccionados.

Se conocen otros compuestos de eritromicina diversamente modificados, pero ninguno posee los restos de anillos de arilo o heteroarilo fusionados de la presente invención (véanse, por ejemplo, Agouridas y col., solicitud Europea EP676409, publicada el 11 de Octubre de 1995; Agouridas y col., Patente EE.UU. 5.527.780, concedida el 18/6/1996; Agouridas y col., patente EE.UU. 5.543.400, concedida el 6/8/1996; Kashimura y col., patente EE.UU. 5.403.923, concedida el 4 de Abril de 1995; Asaka y col., solicitud PCT WO 93/21200, publicada el 28 de Octubre de 1993, y WO 97/17356, publicada el 15 de Mayo de 1997. Además, Agouridas y col., Patente EE.UU. 5.561.118, concedida el 1/10/1996, describen derivados de eritromicina donde se ha eliminado el resto de 3-cladinosa.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de derivados multicíclicos de eritromicina que poseen actividad antibacteriana.

En un aspecto de la presente invención, se presentan compuestos o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una fórmula seleccionada entre el grupo consistente en

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3

300

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5

donde

cada uno de A, B, D y E es independientemente un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-M-(CH_{2})_{n}-X, donde

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

M está ausente o es seleccionado entre el grupo consistente en:

: (i) -O-;

: (ii) -NH;

: (iii) -NR^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con halógeno, arilo o heteroarilo;

: (iv) -S(O)_{q}-, donde q es 0, 1 ó 2;

: (v) -C(O)-;

: (vi) -C(O)-NH-;

: (vii) -NH-C(O)-;

: (viii) -C(O)-O-;

: (ix) -O-C(O)-;

: (x) -CH=CH-;

: (xi) -C\equivC-, y

X es seleccionado entre el grupo consistente en:

: (i) H

: (ii) CN,

: (iii) halógeno,

: (iv) NO_{2},

: (v) arilo

: (vi) arilo substituido,

: (vii) heteroarilo,

: (viii) heteroarilo substituido,

: (ix) heterocicloalquilo,

: (x) cicloalquilo C_{3}-C_{7},

: (xi) alquilo C_{1}-C_{6} y

: (xii) acilo C_{1}-C_{6};

o

un par de A, B, D y E, seleccionados entre el grupo consistente en A y B, B y D y D y E, pueden, cuando dichas combinaciones sean posibles, combinarse adicionalmente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo seleccionado entre el grupo consistente en benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, 1,3-dioxociclopent-2-eno y 1,4-dioxociclohex-2-eno;

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:

(a): hidrógeno;

(b): hidroxi;

(c): un grupo hidroxi protegido;

(d): metoxi;

(e): O-R, donde R es seleccionado entre el grupo consistente en

(1): metilo substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en

(a): CN;

(b): F;

\newpage

(c): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3} substituido con alquilo C_{1}-C_{3} o arilo, o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con heteroarilo;

(d): S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes;

(e): C(O)NHR^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes;

(f): C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};

(g): arilo;

(h): arilo substituido;

(i): heteroarilo, y

(j): heteroarilo substituido;

(2): alquilo C_{2}-C_{10};

(3): alquilo C_{2}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en:

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e): oxo,

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} substituido),

(i): -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son seleccionados entre el grupo consistente en

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo C_{1}-C_{12},

(iii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido,

(iv): alquenilo C_{1}-C_{12},

(v): alquenilo C_{1}-C_{12} substituido,

(vi): alquinilo C_{1}-C_{12},

(vii): alquinilo C_{1}-C_{12} substituido,

(viii): arilo,

(ix): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x): cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(xi): arilo substituido,

(xii): heterocicloalquilo,

(xiii): heterocicloalquilo substituido,

(xiv): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo

(xv): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido,

(xvi): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo,

(xvii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo substituido,

(xviii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-_{8},

(xix): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(xx): heteroarilo,

(xxi): heteroarilo substituido,

(xxii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo y

(xxiii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;

: o R^{8} y R^{9} son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede estar substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:

(i): halógeno

(ii): hidroxi,

(iii): alcoxi C_{1}-C_{3},

(iv): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(v): oxo,

(vi): alquilo C_{1}-C_{3},

(vii): haloalquilo C_{1}-C_{3} y

(viii): alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};

(j): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(k): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes,

(l): =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(m): -C\equivN,

(n): O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido antes,

(o): arilo,

(p): arilo substituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo substituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo substituido,

(x): NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(y): NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,

(z): =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,

(aa): =N-R^{11}, donde R^{11} es seleccionado entre el grupo consistente en:

(i): alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en

: (aa) arilo,

: (bb) arilo substituido,

: (cc) heteroarilo y

: (dd) heteroarilo substituido,

(ii): arilo,

(iii): arilo substituido,

(iv): heteroarilo,

(v): heteroarilo substituido y

(vi): heterocicloalquilo,

(bb): =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente, y

(cc): =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;

(4): alquenilo C_{3} substituido con un resto seleccionado entre el grupo consistente en

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(d): -C(O)-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido antes,

(e): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo substituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo substituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7} y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;

(5): alquenilo C_{4}-C_{10};

(6): alquenilo C_{4}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(f): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,

(g): -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,

(h): =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(i): -C\equivN,

(j): O-S(O)_{n}R^{5}, donde n es 0, 1 ó 2 y R^{5} es como se ha definido previamente,

(k): arilo,

(l): arilo substituido,

(m): heteroarilo

(n): heteroarilo substituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,

(q): NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(r): NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente,

(s): =N-NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,

(t): =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,

(u): =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(v): =N-NHC(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente;

(7): alquinilo C_{3}-C_{10}, y

(8): alquinilo C_{3}-C_{10} substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo substituido,

(d): heteroarilo y

(e): heteroarilo substituido;

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

la línea discontinua representa un doble enlace eventual;

R^{3} está ausente o es oxígeno cuando está presente el doble enlace eventual;

R^{3} es hidrógeno, hidroxi, acilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente substituido con halógeno, arilo o heteroarilo cuando está ausente el doble enlace eventual, e

Y y Z son ambos hidrógeno, o uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa, o Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

En otro aspecto de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas para tratar infecciones bacterianas consistentes en una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describen vehículos y métodos de formulación adecuados.

Aún otro aspecto de esta invención es un método para tratar infecciones bacterianas consistente en administrar a un mamífero que tenga necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

En otro aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos macrólidos multicíclicos de las Fórmulas (I)-(XI) anteriores.

Descripción detallada de la invención

Una primera realización de la invención es un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (I) en el que Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (I) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (I) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una segunda realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula (II) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (II) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (II) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (II) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una tercera realización de la invención es un compuesto de fórmula (III) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (III) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (III) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (III) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una cuarta realización de la invención es un compuesto de fórmula (IV) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (IV) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (IV) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (IV) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una quinta realización de la invención es un compuesto de fórmula (V) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (V) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (V) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (V) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una sexta realización de la invención es un compuesto de fórmula (VI) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (VI) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (VI) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (VI) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una séptima realización de la invención es un compuesto de fórmula (VII) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (VII) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (VII) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (VII) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una octava realización de la invención es un compuesto de fórmula (VIII) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (VIII) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (VIII) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (VIII) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una novena realización de la invención es un compuesto de fórmula (IX) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (IX) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (IX) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (IX) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una décima realización de la invención es un compuesto de fórmula (X) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (X) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (X) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (X) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Una undécima realización de la invención es un compuesto de fórmula (XI) como se ha descrito antes. Una realización preferida es un compuesto de fórmula (XI) donde Y y Z son ambos hidrógeno. Otra realización preferida es un compuesto de fórmula (XI) en el que uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa. Aún otra realización preferida es un compuesto de fórmula (XI) en el que Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo.

Son ejemplos representativos de la invención los seleccionados entre el grupo consistente en:

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está ausente; A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H; D es metilo, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H; D es metoxi, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H; D es ciano, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (II): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es 3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H; Y es H, y Z es cladinosa;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es 3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H; Y es H, y Z es cladinosa;

Compuesto de Fórmula (III): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (IV): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (V): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (VI): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (VII): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (VIII): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (IX): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (X): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo, y

Compuesto de Fórmula (XI): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A y B son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

Un aspecto de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en compuestos de fórmula (I) a (XI) como se ha definido previamente, que consiste en

(a) tratar en un solvente aprótico en presencia de una base un compuesto de fórmula

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donde

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y

R^{1}, Y y Z son como se ha definido previamente,

con un reactivo seleccionado entre el grupo consistente en

(1) un compuesto isocianato que tiene la fórmula Nitroaril-N=C=O, donde el resto nitroarilo es seleccionado entre el grupo consistente en

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donde A, B, D y E son como se ha definido previamente, y

(2) un compuesto amina que tiene la fórmula Nitroaril-NH_{2}, donde el resto nitroarilo es seleccionado entre el grupo consistente en carbonildiimidazol, fosgeno y trifosgeno, para obtener un compuesto de fórmula

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(b) eventualmente desproteger;

(c) reducir el grupo nitro del resto nitroarilo del compuesto de la etapa (b) para obtener un compuesto de fórmula

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(d) ciclar el compuesto de la etapa (c) mediante tratamiento con ácido diluido para obtener un compuesto de una fórmula (I)-(XI) donde el doble enlace eventual está presente y R^{3} está ausente;

(e) eventualmente oxidar el nitrógeno de la imina; eventualmente reducir la imina; eventualmente oxidar el nitrógeno de la imina reducida; eventualmente derivatizar el nitrógeno de la imina reducida; eventualmente desproteger; extraer y aislar el compuesto deseado.

Definiciones

Los términos ``alquilo C_{1}-C_{3}'', ``alquilo C_{1}- C_{5}'', ``alquilo C_{1}-C_{6}'' o ``alquilo C_{1}-C_{12}'', tal como se emplean aquí, se refieren a radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contiene entre uno y tres, uno y cinco, uno y seis o uno y doce átomos de carbono, respectivamente. Como ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{3} se incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo; como ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{5} se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo y neopentilo; como ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo, terc-butilo, neopentilo y n-heptilo, octilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo, por ejemplo.

El término ``acilo C_{1}-C_{6}'', tal como se usa aquí, se refiere a un átomo de hidrógeno o a un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, como se ha definido previamente, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Como ejemplos de acilo C_{1}-C_{6} se incluyen, aunque sin limitación, formilo, acetilo, propionoílo, butanoílo, pentanoílo y hexanoílo.

El término ``alcoxi C_{1}-C_{6}'', tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido previamente unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Como ejemplos de alcoxi C_{1}- C_{6} se incluyen, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

El término ``aminoalquilo C_{1}-C_{3}'', tal como se usa aquí, se refiere a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3} como se ha definido previamente unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Como ejemplos de aminoalquilo C_{1}-C_{3} se incluyen, aunque sin limitación, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino.

El término ``solvente aprótico'', tal como se usa aquí, se refiere a un solvente relativamente inerte a la actividad protónica, es decir, que no actúa como donante de protones. Como ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo; hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo y similares; compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres, tales como éter dietílico y éter bismetoximetílico. Dichos compuestos son conocidos para los expertos en la técnica y será obvio para los expertos en la técnica que se pueden preferir solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se puede encontrar una mayor discusión de solventes apróticos en los libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo Organic Solvents, Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, N.Y., 1986.

El término ``arilo'', tal como se usa aquí, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no substituidos, incluyendo, aunque sin limitación, fenilo, 1- ó 2-naftilo y similares.

El término ``cicloalquilo C_{3}-C_{5} y cicloalquilo C_{3}- C_{7}'', tal como se emplean aquí, se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 5 ó de 3 a 7 carbonos, respectivamente, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término ``alquil C_{1}-C_{3}-cicloalquilo C_{3}- C_{5}'', tal como se usa aquí, se refiere a un radical cicloalquilo C_{3}-C_{5}, según se ha definido antes, unido a un radical alquilo C_{1}-C_{3} por substitución de un átomo de hidrógeno de este último.

El término ``halo'' y ``halógeno'', tal como se usan aquí, se refiere a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

El término ``haloalquilo C_{1}-C_{3}'', tal como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} según se ha definido antes, donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno del mismo están independientemente substituidos por un átomo de halógeno.

El término ``heteroarilo'', tal como se usa aquí, se refiere a un radical aromático cíclico de cinco a diez átomos en el anillo, de los cuales un átomo del anillo es seleccionado entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre S, O y N, y el resto de los átomos del anillo son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos del anillo, tal como por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.

El término ``heterocicloalquilo'', tal como se usa aquí, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros o a un grupo bi- o tricíclico consistente en anillos de seis miembros fusionados que tienen entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 doble enlace y cada anillo de 6 miembros tiene de 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden ser eventualmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede eventualmente ser cuaternizado y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede fusionarse a un anillo de benceno. Como heterociclos representativos se incluyen, aunque sin limitación, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo.

``Grupo protector de hidroxi'', tal como se usa aquí, se refiere a un grupo fácilmente eliminable que se sepa protege un grupo hidroxilo frente a una reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y que se sepa es selectivamente eliminable. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica para proteger grupos frente a reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de tales grupos protectores son conocidos; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Como ejemplos de grupos hidroxi-protectores se incluyen, aunque sin limitación, metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acilo substituido con un grupo aromático y similares.

El término ``hidroxi protegido'' se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo hidroxi-protector, según se ha definido antes, incluyendo benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo y metoximetilo, por ejemplo.

El término ``solvente orgánico protogénico'', tal como se usa aquí, se refiere a un solvente que tiende a dar protones, tal como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos solventes son conocidos para los expertos en la técnica y será obvio para los expertos en la técnica que se pueden preferir solventes individuales o mezclas de ellos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se puede encontrar una mayor discusión de solventes protogénicos en los libros de textos de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo Organic Solvents, Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, N.Y., 1986.

El término ``arilo substituido'', tal como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo según se ha definido aquí substituido por substitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}- C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{3}, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{3}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{3}-CO-NH- o carboxamida; excepto por el hecho de que el tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo están también incluidos en la definición de ``arilo substituido''.

El término ``heteroarilo substituido'', tal como se usa aquí, se refiere a un grupo heteroarilo según se ha definido aquí substituido por substitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino o alquilamino C_{1}-C_{3}, o puede referirse también a un compuesto heteroarílico monooxo- substituido, tal como 4- oxo-1H-quinolina, por ejemplo.

El término ``heterocicloalquilo substituido'', tal como se usa aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo según se ha definido antes substituido por substitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino (C_{1}-C_{3}), carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{3}- CO-O-, alquil C_{1}-C_{3}-CO-NH- o carboxamida.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto en donde pueda estar indicado algo diferente, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y sus mezclas. En consecuencia, siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se quiere decir que puede estar presente una mezcla de estereoorientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada.

Tal como se usa aquí, el término ``sal farmacéuticamente aceptable'' se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico fundado, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y de animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y que se adaptan a una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica, Por ejemplo, S.M. Berge y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), aquí incorporada como referencia. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado mediante reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos empleados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas se incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando resulte apropiado, sales no tóxicas de cationes amonio, amonio cuarternario y amina formadas usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato.

Tal como se usa aquí, el término ``éster farmacéuticamente aceptable'' se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluye aquéllos que se destruyen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Como grupos éster adecuados se incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en donde cada resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Como ejemplos de ésteres particulares se incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa aquí, el término ``vehículo farmacéuticamente aceptable'' significa un rellenante, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son loa azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfatos, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como sulfato de laurilo y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes que pueden estar presentes en la composición según el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en polvos, ungüentos o gotas) o bucal o como un aspersión oral o nasal.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsores, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsores y suspensores y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos como solvente o medio suspensor. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un fármaco, es a menudo deseable enlentecer la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser conseguido usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual puede depender, a su vez, del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, se consigue la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas inyectables depot son preparadas formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolida. Según la razón de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Como ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables depot son también preparadas atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenantes o prolongadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) ligantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación puede también contener agentes tamponantes.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y envueltas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden eventualmente contener agentes opacificantes y pueden también ser de una composición tal que se libere el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, eventualmente de una forma retardada. Como ejemplos de composiciones embebedoras que pueden ser utilizadas se incluyen substancias poliméricas y ceras.

Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes según se ha indicado antes. Las formas sólidas de dosificación de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos, revestimientos controladores de la liberación y otros revestimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden también contener, como es la práctica normal, substancias adicionales, tales como diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes para tabletas y otras ayudas para tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden contener también agentes tampón. Pueden eventualmente contener agentes opacificantes y pueden también tener una composición tal que se libere el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, eventualmente de forma retardada. Como ejemplos de composiciones embebedoras que pueden ser usadas se incluyen substancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalaciones o parches. El componente activo es mezclado en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda ser requerido. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y ungüentos, polvos y soluciones oculares están también contemplados como dentro del alcance de esta invención.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o sus mezclas.

Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden ser preparadas disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar intensificadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. Se puede controlar la velocidad disponiendo de una membrana para el control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Según los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas son tratadas o prevenidas en un paciente, tal como un humano o un mamífero inferior, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante un tiempo tal como sea necesario para conseguir el resultado deseado. Por una ``cantidad terapéuticamente efectiva'' de un compuesto de la invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar las infecciones bacterianas con una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico fundado. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o concomitantemente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocido en las técnicas médicas.

La dosis total diaria de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en dosis única o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, o más habitualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener cantidades o sus submúltiplos tales que lleguen a constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la presente invención consisten en la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg del(de los) compuesto(s) de esta invención al día en dosis únicas o múltiples.

Abreviaturas

Las abreviaturas usadas en las descripciones del esquema y en los ejemplos siguientes son: 9-BBN para 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]un-dec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para dimetilformamida; DPPA para difenilfosforilazida; EtOAc para acetato de etilo; MeOH para metanol; NaHMDS para hexametilsilazano sódico; NaN(TMS)_{2} para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NMMO para N-óxido de N- metilmorfolina; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TPP para trifenilfosfina.

Preparación de los compuestos de la invención

Los compuestos de la presente invención son preparados según los métodos representativos descritos en los Esquemas 1-5 que se dan a continuación.

El Esquema 1 ilustra la preparación de los compuestos (6), que son útiles como materiales de partida para la preparación de los compuestos de fórmulas (I)-(XI) donde R^{1} es metoxi o O-R, donde R es como se ha descrito para los compuestos de las fórmulas (I)-(XI).

Esquema 1

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La eritromicina A (1), de Abbott Laboratories, es primeramente protegida en la posición del carbonilo C-9 para dar un compuesto (2). La preparación de eritromicina A protegida está descrita en las siguientes patentes Estadounidenses: US 4.990.602, US 4.331.803, US 4.680.368 y US 4.670.549, aquíincorporadas como referencia. También se incorpora como referencia la Solicitud de Patente Europea EP 260.938. En ggeneral, e grupo carbonilo C-9 del compuesto (1) es protegido como una oxima (V es =N-O-R^{12} o =N-O-C(R^{13})(R^{14})-O-R^{12}, donde R^{12} es seleccionado entre el grupo consistente en (c-1) alquilo de uno a seis átomos de carbono; (c-2) alquilo de uno a seis átomos de carbono substituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo consistente en (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo substituido, (c-2-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo substituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, (c-2-f) hidroxi, (c-2-g) alcoxi de uno a seis átomos de carbono, (c-2-h) -NR^{6}R^{7} donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido previamente y (c-2-i) -CH_{2}-M*-R^{15}, donde M* es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -NH-, -NMe-, -S(O)n-, donde n es 0, 1 ó 2, -NHC(O)- y -C(O)-NH-, y R^{15} es seleccionado entre el grupo consistente en -(CH_{2})_{n}-arilo, donde n es 0, 1 ó 2, heteroarilo -(CH_{2})_{n}-substituido, donde n es 0, 1 ó 2, y -(CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, donde n es 0, 1 ó 2, siempre que, cuando el grupo alquilo esté substituido con hidroxi o -NR^{6}R^{7}, tenga de dos a seis átomos de carbono; (c-3) cicloalquilo de tres a doce átomos de carbono; (c-4) arilo; (c-5) arilo substituido; (c-6) heteroarilo, y (c-7) heteroarilo substituido. R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no substituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo y (d) alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido; o R^{13} y R^{14}, tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}). Un grupo protector de carbonilo especialmente preferido V es O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.

Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de (2) son entonces protegidos por reacción con un reactivo protector de hidroxi adecuado, tal como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, New York (1991), aquí incorporado como referencia, por ejemplo anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Son ejemplos de solventes apróticos diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de éstos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes apróticos no afectan de forma adversa a la reacción y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de éstos. La protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de (2) puede ser realizada secuencial o simultáneamente para obtener el compuesto (3), donde RP es un grupo protector de hidroxi. Un grupo protector preferido RP es el trimetilsililo.

Se alquila entonces el grupo 6-hidroxi del compuesto (3) por reacción con un agente alquilante en presencia de base para dar el compuesto (4). Los agentes alquilantes incluyen cloruros, bromuros o yoduros de alquilo o sulfonatos de alquilo. Como ejemplos específicos de agentes alquilantes se incluyen yoduro de metilo, bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-propenilfenilsulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometilquinolina, bromoacetonitrilo, epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometilfenilsulfona, 1,3-dibromo-1-propeno y similares. Son ejemplos de sulfonatos de alquilo: O-tosilato de alilo, sulfonato de 3-fenilpropil-O-trifluorometano, O-metanosulfonato de n-butilo y similares. Son ejemplos de los solventes usados solventes apróticos, tales como sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirro-lidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de éstos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Como ejemplos de bases que pueden ser usadas se incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, isobutóxido de potasio y similares.

La desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxi para obtener el compuesto (5) es entonces llevada a cabo según métodos descritos en la literatura, por ejemplo por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, New York (1991), aquí incorporado como referencia. Las condiciones usadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo da lugar normalmente a la conversión de X en =N-OH. Por ejemplo, la utilización de ácido acético en acetonitrilo y agua da lugar a la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo y a la conversión de X de =N-O-R^{12} o =N-O-C(R^{13})(R^{14})-O-R^{12}, donde R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se ha definido previamente, en =N-OH. Si no es éste el caso, se realiza la conversión en una etapa aparte.

La reacción de desoximación puede ser llevada a cabo según los métodos descritos en la literatura, por ejemplo por Greene (antes citado) y otros. Son ejemplos de agentes desoximantes los compuestos de óxido de azufre inorgánicos, tales como hidrógeno sulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares. Son ejemplos de los solventes usados solventes próticos, tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los solventes citados y similares. La reacción de desoximación es más convenientemente llevada a cabo en presencia de un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido usado es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto (5) usada. En una realización preferida, la desoximación es llevada a cabo usando un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, en etanol y agua para obtener el producto deseado (6).

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Esquema 2

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En el Esquema 2, se describen procedimientos mediante los cuales se puede convertir un material de partida derivado de eritromicina 6-substituido (6) en el derivado 3-ceto (10). Los métodos son también aplicables a la 6-desoxieritromicina (de Abbott Laboratories) por substitución con ésta del compuesto (6), obteniéndose así el análogo desoxi del compuesto (10), que es el intermediario de los compuestos de fórmulas (I)- (XI) donde R^{1} es H. El resto de cladinosa del macrólido (6) puede ser eliminado por hidrólisis ácida acuosa suave o por hidrólisis enzimática para obtener el compuesto descladinosa (7). Como ácidos representativos se incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Como solventes adecuados para la reacción se incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares. Los tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a 35ºC.

El grupo 2'-hidroxi de (7) es entonces protegido para obtener el compuesto (8) usando un reactivo protector de hidroxi adecuado, tal como anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico, según se ha definido antes, preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de éstos. Un grupo protector particularmente preferido RP es benzoato.

El grupo 3-hidroxi del compuesto (8) puede ser oxidado a la cetona (9) usando un procedimiento de oxidación de Swern modificado. Son agentes oxidantes adecuados N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo o carbodiimida-sulfóxido de dimetilo. En un ejemplo típico, se añade (8) a un complejo preformado de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un solvente clorado, tal como cloruro de metileno, a -10 a 25ºC. Después de agitar durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas, se añade una amina terciaria, tal como trietilamina o base de Hunig, para producir la cetona correspondiente.

Se puede deshidratar el compuesto (9) en la posición 11-hidroxi mediante tratamiento con, por ejemplo, carbonato de etileno a reflujo en trietilamina o carbonato de etileno calentado en DMF en presencia de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}, para formar el compuesto (10), que tiene un doble enlace C10-C11. Alternativamente, se puede convertir (9) en su correspondiente 11-O-mesilato por reacción con anhídrido metanosulfónico en piridina y se convierte entonces el mesilato en (10) por tratamiento con una base amino, tal como 1,8-diazabiciclo[5.5.0]undec-7-eno (DBU), en acetona o acetonitrilo.

En una reacción de deshidratación alternativa, el método sigue el procedimiento descrito por Baker y col., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340), que es aquí incorporada como referencia. En particular, se convierte el derivado cetolida 2'-protegido (9) en un carbonato cíclico intermediario (no mostrado) por reacción con carbonildiimidazol y hexametildisilazida sódica. También se pueden preparar carbonatos cíclicos a partir de (9) por reacción con hidruro de sodio o hidruro de litio y fosgeno, difosgeno o trifosgeno en condiciones anhidras, seguido de manipulación acuosa. Se puede deshidratar entonces el carbonato cíclico por tratamiento con una base amina tal como DBU en un solvente tal como benceno o acetonitrilo.

También se muestra en el Esquema 2 un procedimiento alternativo para preparar el compuesto (8), a saber, proteger primeramente los grupos 2'- y 4''-hidroxi del compuesto (6) por los procedimientos antes descritos para obtener un compuesto (6A). Se puede convertir entonces el compuesto (6A) en el compuesto deseado (8) por eliminación hidrolítica del resto de cladinosa protegido por tratamiento con ácido según se ha descrito anteriormente.

Esquema 3

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El Esquema 3 ilustra la conversión del compuesto (6A) totalmente protegido en el macrólido insaturado C_{10}-C_{11} (11). Esta conversión puede ser realizada mediante los procedimientos descritos en el Esquema 2 para convertir el compuesto (9) en el compuesto (10). La reacción es también aplicable al análogo 6-desoxi de (6A).

Tal como se muestra en el Esquema 4, el compuesto (8) puede ser protegido en la posición 3-hidroxi por medio de un reactivo protector de hidroxi según se ha discutido antes para dar el compuesto (12). Se puede convertir entonces el compuesto (12) en el compuesto (13) por los procedimientos descritos en el Esquema 2 anterior para convertir el compuesto (9) en el compuesto (10).

Además, se puede convertir el compuesto (8) en el compuesto desoxi (14) por tratamiento con un exceso de NaH en un solvente aprótico a una temperatura de aproximadamente 0 a -30ºC bajo una atmósfera inerte, seguido de reacción del anión intermediario (no mostrado) con CS_{2} y CH_{3}I a aproximadamente -5 a 10ºC, para formar un compuesto 3-O-xantilo. Este intermediario xantato (no mostrado) reacciona entonces con aproximadamente 1,1 a 1,3 equivalentes de Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte en presencia de una cantidad catalítica de AIBN u otro iniciador de radicales adecuado para obtener el compuesto deseado (14). Esta reacción es llevada a cabo en un solvente adecuado para una reacción de radicales libres, tal como benceno o tolueno, por ejemplo, en condiciones de reflujo. El compuesto (14) puede ser entonces convertido en el compuesto (15) por los procedimientos descritos en el Esquema 2 anterior para convertir el compuesto (9) en el compuesto (10). La reacción es también aplicable a la preparación del análogo 6-desoxi de (15).

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Esquema 4

13

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Esquema 5

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El Esquema 5 describe los procedimientos mediante los cuales los compuestos (10), (11) o (15), o sus análogos 6-desoxi, pueden ser convertidos en los compuestos deseados de la invención, aunque el Esquema 5 está ilustrado con un compuesto de benceno apropiadamente 1,2-substituido como reactivo, formando así un compuesto de Fórmula (I) donde A, B, D y E son H, esta reacción puede ser llevada a cabo con cualquiera de los compuestos heteroarílicos precursores apropiadamente substituidos que puedan ser necesarios para formar compuestos con estructuras de las fórmulas (II)-(XI), donde A, B, D y E son como se define para esos compuestos. Estos compuestos heteroarílicos apropiadamente substituidos deben tener un grupo nitro adyacente a un grupo amino o a un grupo isocianato. Como ejemplos de tales compuestos se incluyen, aunque sin limitación, 2-nitroanilina, 2-amino-3-nitropiridina, 4-metil-2-nitrofenilisocianato, 4-metoxi-2-nitroanilina, 4-amino-3-nitrobenzonitrilo, 2-nitrofeniliso-cianato, 2-amino-3-nitropiridina, 3-amino-4-nitropiridina, 4-amino-3-nitropiridina, 3-amino-2-nitropiridina, 2-amino-3-nitropirazina, 4-amino-5-nitropirimidina, 5-amino-4-nitropirimidina, 3-amino-4-nitropiridazina, 4-amino-5-nitropiridazina, 4-amino-3-nitropiridazina, 2-isociana-to-3-nitropiridina, 3-isocianato-4-nitropiridina, 4-iso-cianato-3-nitropiridina, 3-isocianato-2-nitropiridina, 2-iscianato-3-nitropirazina, 4-isocianato-5-nitropirimidina, 5-isocianato-4-nitropirimidina, 3-isocianato-4-nitropiridazina, 4-isocianato-5-nitropiridazina y 4-isocianato-3-nitropiridazina.

Los compuestos (10), (11) o (15) son materiales de partida adecuados para la preparación de los compuestos (I)-(XI). Cuando el material de partida es el compuesto (II), es preferiblemente protegido en la posición 4''-hidroxi antes de tratarlo como se describe a continuación. Se puede seleccionar un grupo protector de hidroxi adecuado como se describe en el Esquema 2 y eliminarlo eventualmente como última etapa siguiendo los procedimientos descritos a continuación.

Los compuestos (10), (11) o (15) son tratados primeramente con Una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, DMAP o similar, seguido de uno de dos reactivos para dar los compuestos (16), donde R^{1}, R^{2}, Y y Z son como se ha descrito antes. Un reactivo consiste en un isocianato de arilo 2-nitro-substituido. Cuando se usa una base hidruro, la reacción es preferiblemente conducida a una temperatura de desde 0ºC hasta la temperatura ambiente y en presencia de CuI; cuando se usa DMAP, la temperatura de reacción puede ser de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El otro reactivo consiste en una arilamina 2-nitro-substituida en combinación con carbonildiimidazol, que reaccionan para formar el isocianato intermediario in situ, el cual reacciona entonces con los compuestos (10), (11) o (15). Las reacciones para formar (16) son conducidas en condiciones anhidras en un solvente aprótico que no ejerce efectos adversos sobre la reacción, por ejemplo diclorometano, cloroformo, xilenos, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o sus mezclas.

Los compuestos (16) son primeramente desprotegidos en el grupo 2'-hidroxi por agitación con metanol durante aproximadamente 1 a 4 días. El grupo nitro de los compuestos desprotegidos (no mostrados) es entonces reducido a un grupo amino en presencia de ácido débil, tal como con Pd/C en metanol y ácido acético, o con Zn/HCl en metanol. Se ciclan entonces los intermediarios amino para obtener los compuestos tricíclicos (17), los cuales son compuestos de fórmula (I) de la invención. La ciclación puede producirse en condiciones de reducción, pero puede ser también necesario el aislamiento y el tratamiento de la amina con un ácido débil y calor, tal como con ácido acético en etanol a reflujo. Los compuestos (17) pueden ser reducidos en la posición de la imina con un agente reductor borohidruro, tal como cianoborohidruro de sodio, para dar los compuestos (18), que son también compuestos de la invención. los compuestos (17) pueden ser tratados con un reactivo oxidante para obtener los compuestos N-óxido (19). Se pueden tratar los compuestos (18) con un reactivo oxidante para obtener los compuestos (20), donde R^{3} es oxígeno. Alternativamente, los compuestos (18) pueden ser tratados con un reactivo alquilante C_{1}-C_{6}, donde el grupo alquilo está eventualmente substituido con halógeno, arilo o heteroarilo. Como reactivos alquilantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, yoduro de metilo, bromuro de etilo, cloruro de propilo, bromuro de butilo, yoduro de pentilo, bromuro de hexilo, bromuro de bencilo, yoduro de trifluorometilo y bromuro de 2-(4-piridil)etilo. Adicionalmente, se puede realizar una alquilación reductora en presencia de un agente reductor borohidruro y de un alquilaldehído.

Aunque se puede convertir el compuesto (13) en el compuesto deseado (17) donde Y es H y Z es hidroxi mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, la ruta preferida para la preparación de estos compuestos es preparar primeramente el compuesto (17) donde Y es H y Z es cladinosa y eliminar luego hidrolíticamente el resto de cladinosa con tratamiento ácido como se ha descrito previamente.

Los compuestos deseados de la invención pueden ser preparados directamente como se ha descrito antes en los Esquemas 1-5 u obtenidos por modificación química de un compuesto 6-O-substituido inicialmente preparado. En el Esquema 6 se muestran ejemplos representativos de mayor elaboración de la posición del substituyente 6-O. Por ejemplo, el compuesto (17), en el que R es 6-O-CH_{2}CH=CH_{2} y M^{1} representa el sistema de anillo macrólido, puede ser aún derivatizado. El doble enlace del compuesto alílico puede ser (a) reducido para dar el compuesto 6-O-propilo (27); (b) tratado con tetróxido de osmio para dar el compuesto 2,3-dihidroxipropilo (31), que a su vez puede ser funcionalizado en el grupo hidroxilo primario para dar (32), donde R* es alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3}; (c) oxidado con ácido m-cloroperbenzoico para dar el compuesto epoximetílico (29), que puede ser abierto con compuestos nucleofílicos, por ejemplo aminas o compuestos heteroarílicos que contienen N, para dar compuestos con cadenas laterales que contienen N; (d) oxidado en condiciones de Wacker como describe Henry en ``Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons'', Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holanda (1980), para dar el compuesto 6-O-CH_{2}-C(O)-CH_{3} (28), y (e) ozonizado para obtener el aldehído (21), que puede ser a su vez (a) convertido en oximas (22) y (24) por reacción con H_{2}NOR^{5} o H_{2}NOH, respectivamente, o (b) aminado reductoramente para dar la amina (23). La reacción de la oxima (24) con diisopropilcarbodiimida en presencia de CuCl da el nitrilo (25). La reacción de (17) con un haluro de arilo en condiciones de Heck (Pd(II) o Pd(0), fosfina y amina o base inorgánica, véase Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) da (26). La reducción del doble enlace en (26), por ejemplo usando H_{2} y paladio sobre carbono, da (33).

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Esquema 6

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Lo que antecede puede ser mejor comprendido haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan con fines ilustrativos y no para limitar el alcance del concepto inventivo.

Ejemplos

Los procedimientos antes descritos para la preparación de los compuestos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación a los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos y no una limitación del alcance de la invención.

Los datos de RMN para la porción central de los compuestos seleccionados ejemplificados a continuación son dados en la Tabla 2, que aparece después del Ejemplo 20.

Ejemplo 1 Preparación de material de partida: Compuesto (10) del Esquema 2; R es metilo; R^{P} es benzoílo Etapa 1a Compuesto (7) del Esquema 2; R es metilo

Se suspendió una muestra de claritromicina (Compuesto (6) del Esquema 2; R es metilo (Abbott Labs., 900 g, 1,2 mol) en agua (10,8 L) y etanol (4,0 L) y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente hasta hacerse homogénea (aproximadamente 20 minutos). Se añadió HCl (1,00 M, 2,16 L) a lo largo de 15 minutos y se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas. Se añadió una solución de NaOH (2,00 M, 1,20 L) a lo largo de 30 minutos hasta alcanzar un pH de 10,5-11,0 y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se recogió el precipitado y se lavó con agua fría y se secó a vacío a 50ºC, para obtener 601 g del compuesto del título. MS m/z (M+H)^{+}: 590.

Etapa 1b Compuesto (8) del Esquema 2; R es metilo, R^{P} es benzoílo

A una solución del compuesto de la Etapa 1a (600 g, 1,01 mol) en cloruro de metileno (2,0 L), se añadió anhídrido benzoico de grado técnico al 90% (380 g, 1,59 mol). Se añadió trietilamina (222 ml, 1,59 mol) a lo largo de 10 minutos y se agitó la solución espesa durante 48 horas. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio (10%, 1,5 L) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la fracción orgánica con agua (3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se filtró y se eliminaron los volátiles en un evaporador rotatorio, para dar un jarabe. La trituración con una solución caliente de hexano (2,0 L) y acetato de etilo (100 ml) convirtió el producto en cristales blancos. Se filtró el producto, se lavó con hexano y se secó a vacío durante la noche a temperatura ambiente, para obtener el compuesto del título (691 g). MS m/z (M+H)^{+}: 694.

Etapa 1c Compuesto (9) del Esquema 2; R es metilo, R^{P} es benzoílo

Se suspendió una muestra de N-clorosuccinimida (57,0 g, 0,42 mol) en cloruro de metileno anhidro (600 ml) y se añadió sulfuro de dimetilo (36,0 ml, 0,49 mol) por goteo a lo largo de 30 minutos. Se disolvió una muestra del compuesto de la Etapa 1b (200,0 g, 0,29 mol) en cloruro de metileno (1,20 L) y se añadió esta solución a la mezcla de reacción a lo largo de 45 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió por goteo una solución de trietilamina (40,0 ml) en cloruro de metileno (200 ml) a lo largo de 30 minutos a 0ºC bajo nitrógeno. Se lavó la solución resultante con bicarbonato de sodio (10%, 3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). Se secó la fracción orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se filtró y se separaron los volátiles en un evaporador rotatorio para obtener un jarabe espeso, que se volvió sólido con el reposo. Se trituró el sólido y se secó durante la noche a temperatura ambiente en un horno de vacío, para obtener el compuesto del título (196 g). MS m/z (M+H)^{+}: 692.

Etapa 1d Derivado 11-O-metanosulfonilo del Compuesto (9) del Esquema 2; R es metilo, R^{P} es benzoílo

A una solución del compuesto de la Etapa 1c anterior (20,00 g, 28,9 mmol) en piridina (40 ml) enfriada a 0ºC y mantenida bajo N_{2}, se añadió anhídrido metanosulfónico (14,6 g, 83,81 mmol) y se dejó agitar a la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se eliminó la piridina a vacío y se disolvió el residuo en EtOAc (400 ml). Se lavó esta solución con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se decoloró con carbón y se filtró a través de una ayuda de filtro de tierra de diatomeas. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el producto bruto (24,46 g). Se llevó este material directamente a la etapa siguiente sin mayor purificación.

Etapa 1e Compuesto (10) del Esquema 2; R es metilo, R^{P} es benzoílo

Se disolvió el mesilato de la Etapa 1d anterior en acetona (70 ml) y se añadió DBU (5,22 ml, 34,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 22 horas, se eliminó la acetona a vacío. Se añadió EtOAc (250 ml) y se lavó la capa orgánica con porciones de 100 ml de NaHCO_{3} ac. sat., H_{2}O y salmuera. Se secó la solución (MgSO_{4}), se decoloró con carbón y se filtró a través de una ayuda de filtro de tierra de diatomeas. Se eliminó el solvente a vacío para obtener el producto bruto (18,54 g). Se purificó este material por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexanos que contenía un 0,25% de NH_{4}OH concentrado. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron para obtener el producto. MS m/z (M+H)^{+}: 674.

Ejemplo 2 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo Etapa 2a Compuesto (16) del Esquema 5; R es metilo; R^{P} es benzoílo; A, B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Se puso NaH (392 mg, 9,80 mmol, dispersión al 60% en hexanos) en el recipiente de reacción y se lavó (3x) con hexanos. Al NaH lavado se añadió THF y se enfrió la solución a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió a esta solución una muestra del compuesto del Ejemplo 1 anterior (3,00 g, 4,45 mmol) en dos porciones. Se agitó la solución durante 10 minutos y se añadieron luego isocianato de 2- nitrofenilo (1,46 g, 8,90 mmol, Aldrich) y Cu(I)Cl (146 mg, 1,47 mmol). Se agitó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se apagó la reacción por adición de hidróxido de amonio acuoso al 10% en una solución de cloruro de amonio saturada. Se extrajo la mezcla con éter y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetona al 30%/hexano, para obtener 1,58 g del compuesto del título. MS m/z: 838 (M+H)^{+}.

Etapa 2b Compuesto (16) del Esquema 5; R es metilo; R^{P} es H, y A, B, D y E son H

Se disolvió el material de la Etapa 2a en metanol (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48 horas. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano/NH_{4}OH 4:95:1-5:94:1, para obtener 0,94 g del compuesto del título. MS m/z: 734 (M+H)^{+}.

Etapa 2c Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

A una muestra (530 mg) del compuesto de la Etapa 2b en metanol/ácido acético 10:1 (16,5 ml), se añadió Pd 10%/C (250 mg) y se agitó la mezcla durante 23 horas bajo 1 atm de hidrógeno. Se eliminó el catalizador y se repartió la mezcla entre NaOH 1N y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano/NH_{4}OH 5:94:1, para obtener 391 mg del compuesto del título. MS m/z: 686 (M+H)^{+}. Anál. calc. para C_{37}H_{55}N_{3}O_{9}: C, 64,80; H, 8,08; N, 6,13. Encontrado: C, 64,41; H, 8,06; N, 6,09.

Ejemplo 3 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está ausente; A, B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Se agitó una muestra del compuesto del Ejemplo 2 (229 mg) en metanol (7 ml) y se añadieron cianoborohidruro de sodio (87 mg) e indicador verde de bromocresol. A esta mezcla, se añadió ácido acético por goteo hasta que el indicador se volvió verde claro. Se agitó la mezcla durante 6,5 horas y se apagó después vertiéndola en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo entonces la mezcla con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano/NH_{4}OH 5:94:1, para obtener 222 mg del compuesto del título. MS m/z: 688 (M+H)^{+}. Anál. calc. para C_{37}H_{57}N_{3}O_{9}: C, 64,60; H, 8,35; N, 6,11. Encontrado: C, 64,68; H, 8,49; N, 5,90.

Ejemplo 4 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, D es metilo, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo Etapa 4a Compuesto (16) del Esquema 5; R es metilo; R^{P} es benzoílo; A, B y E son H; D es metilo

A una muestra del compuesto del Ejemplo 1 (1,02 g, 1,52 mmol) se añadieron DMAP (182 mg, 1,49 mmol), isocianato de 4-metil-2-nitrofenilo y tolueno (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 17 horas, se añadió reactivo de isocianato adicional (100 mg) y se agitó la mezcla a reflujo durante 26 horas. Se enfrió la reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetona 30%/hexano, para obtener 900 mg del compuesto del título.

Etapa 4b Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, D es metilo, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2, etapas b y c, se Preparó el compuesto del título. MS m/z: 700

\hbox{(M+H) ^{+} }

. Anál. calc. para C_{38}H_{57}N_{3}O_{9}: C, 65,21; H, 8,21; N, 6,00. Encontrado: C, 65,00; H, 8,42; N, 5,96. Ejemplo 5 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, D es metoxi, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo Etapa 5a Compuesto (16) del Esquema 5; R es metilo; R^{P} es benzoílo; A, B y E son H; D es metoxi

Se suspendieron una mezcla de carbonildiimidazol (724 mg, 4,47 mmol) y DMAP (544 mg, 4,46 mmol) en xilenos secos (30 ml) y se añadió 4-metoxi-2-nitroanilina (749 mg, 4,46 mmol). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno a reflujo durante 2 horas y se enfrió después a 50ºC. Se añadió a esta solución una muestra del compuesto del Ejemplo 1 (1,00 g, 1,49 mmol) y se calentó la mezcla a 126ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetona 30%/hexano, para obtener 580 mg del compuesto del título. MS m/z: 764 (M+H)^{+}.

Etapa 5b Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, D es metoxi, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 2, Etapas b y c, se Preparó el compuesto del título (311 mg) a partir de una muestra de 430 mg del compuesto de la Etapa 5a. MS m/z: 716 (M+H)^{+}. Anál. calc. para C_{38}H_{57}N_{3}O_{10}: C, 63,76; H, 8,03; N, 5,87. Encontrado: C, 63,61; H, 7,81; N, 5,77.

Ejemplo 6 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, D es ciano, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa a, excepto por la substitución de la 4-metoxi-2-nitroanilina del mismo por 4-ciano-2-nitroanilina y el tratamiento después con metanol según el Ejemplo 2, Etapa b, tratando después el compuesto desprotegido con Zn y ácido clorhídrico en metanol a temperatura ambiente durante 19 horas y purificando el producto por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 95:5:01, se preparó el compuesto del título (225 mg). MS m/z: 711 (M+H)^{+}. Anál. calc. para C_{38}H_{54}N_{4}O_{9}: C, 64,21; H, 7,66; N, 7,88. Encontrado: C, 64,04; H, 7,78; N, 7,75.

Ejemplo 7 Compuesto de Fórmula (II): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto por la substitución de la 4-metoxi-2-nitroanilina del mismo por 2-amino-3-nitropiridina, se preparó el compuesto del título (200 mg). MS m/z: 687 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Se trató un compuesto de fórmula (10) del Esquema 2 donde R es Alilo (10 g) según los procedimientos de las Etapas 1d y 1e del Ejemplo 1 para obtener un compuesto de fórmula (11) del Esquema 3. Se trató este último compuesto (1,04 g) con 2-nitroanilina según el procedimiento de la Etapa 5a del Ejemplo 5 y se desprotegió primeramente el compuesto resultante (0,62 g) en la posición 2' con metanol según el método del Ejemplo 2, Etapa b, y se trató después con Zn y HCl en metanol durante 20 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 95:5:0,1, mediante lo cual se preparó el compuesto del título (166 mg). MS m/z: 712 (M+H)^{+}. Anál. calc. para C_{39}H_{57}N_{3}O_{9}: C, 65,80; H, 8,07; N, 5,90. Encontrado: C, 65,46; H, 8,07; N, 5,76.

El material de partida (compuesto de fórmula (10) del Esquema 3 donde R es alilo) fue preparado como sigue:

Etapa 8a 6.O-alil-2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima (Compuesto (4) del Esquema 1; R es alilo, Rp es trimetilsililo, V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo)

A una solución a 0ºC de 2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiciclohe-xil)oxima (1,032 g, 1,00 mmol) preparada según el método de la Pat. EE.UU. N 4.990.602) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF, se añadió bromuro de alilo recién destilado (0,73 ml, 2,00 mmol). Después de aproximadamente 5 minutos, se añadió por goteo una solución de terc-butóxido de potasio (1M, 2,0 ml, 2,0 ml) en 5 ml de DMSO y 5 ml de THF a lo largo de 4 horas. Se recogió la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se concentró la fase orgánica a vacío para obtener el compuesto deseado (1,062 g) en forma de espuma blanca.

Etapa 8b 6-O-Alileritromicina A 9-oxima (Compuesto (5) del Esquema 1; R es alilo)

A una solución del compuesto resultante de la Etapa 8a (1,7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua, se añadieron 9 ml de ácido acético a temperatura ambiente. Después de varias horas a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. Se vio que el residuo obtenido contenía material de partida no reaccionado, por lo que se añadieron acetonitrilo 815 ml), agua (70 ml) y HOAc (2 ml) adicionales. Después de 2 horas, se añadió una alícuota adicional de 1 ml de HOAc. Después de aproximadamente tres horas más, se puso la mezcla de reacción en un refrigerador durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró a vacío. Se cazó dos veces el residuo con tolueno y se secó a peso constante (1,524 g).

Etapa 8c 6-O-Alileritromicina A (Compuesto (6) del Esquema 1; R es alilo)

Se trató el compuesto resultante de la Etapa 8b (1,225 g) en 16 ml de etanol-agua 1:1 con NaHSO_{3} (700 mg) y ácido fórmico (141 \mul) y se calentó a 86ºC durante 2,5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se basificó con NaOH 1 N a pH 9-10 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1% en cloruro de metileno que contenía hidróxido de amonio al 1% para obtener 686 mg (57%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,3 (C-9), 174,8 (C-1), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C-2'), 49,0 (C-3''-O-CH_{3}), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe_{2}), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3'' CH_{3}, C-6' CH_{3}), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH_{3}), 15,7, 15,6 (C-2 CH_{3}, C-6 CH_{3}), 11,9 (C-10 CH_{3}), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH_{3}). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)^{+}, 812 (M+K)^{+}.

Etapa 8d 6-O-Alil-3-O-descladinosaeritromicina A (Compuesto (7) del Esquema 2; R es alilo)

A una suspensión del compuesto preparado en la Etapa 8c (7,73 g, 10,0 mmol) en etanol (25 ml) y agua (75 ml), se añadió HCl acuoso 1 M (18 ml) a lo largo de 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 9 horas a temperatura ambiente y se dejó luego en reposo en el refrigerador durante la noche. Se añadió NaOH acuoso 2 M (9 ml, 18 mmol), lo que dio lugar a la formación de un precipitado blanco. Se diluyó la mezcla con agua y se filtró. Se lavó el sólido con agua y se secó a vacío para obtener el compuesto de descladinosilo 7 (3,11 g).

Etapa 8c 6-O-Alil-2'-benzoil-3-O-descladinosaeritromici-na A (Compuesto 8) del Esquema 2; R es alilo, Rp es benzoílo)

A una solución del producto de la Etapa 8d (2,49 g, 4,05 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió anhídrido benzoico (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) y trietilamina (0,90 ml, 6,48 mmol) y se agitó la suspensión blanca durante 26 horas a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio acuoso al 5% y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, para obtener una espuma blanca. La cromatografía en gel de sílice (acetona 30%-hexanos) dio el compuesto del título (2,46 g) como un sólido blanco.

Etapa 8f 6-O-Alil-2'-benzoil-3-oxo-3-O-descladinosaeri-tromicina A (Compuesto (9) del Esquema 3; R es alilo, Rp es benzoílo)

A una solución a -10ºC bajo N_{2} de N-clorosuccinimida (0,68 g, 5,07 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (0,43 ml, 5,92 mmol) a lo largo de 5 minutos. Se agitó la suspensión blanca resultante durante 20 minutos a -10ºC y se añadió luego una solución del compuesto resultante de la Etapa 8e (2,43 g, 3,38 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a una temperatura de –10 a -5ºC. Se añadió trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmol) por goteo a lo largo de 5 minutos y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0ºC. Se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano. Se lavó la fase orgánica dos veces con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, para obtener una espuma blanca. La cromatografía en gel de sílice (acetona 30%-hexanos) dio el compuesto del título (2,27 g) como una espuma blanca.

Etapa 8g 6-O-Alil-2'-benzoil-3-oxo-3-O-descladinosaeri-tromicina A (Compuesto (10) del Esquema 3; R es alilo, Rp es benzoílo)

A una solución a 0ºC en piridina (20 ml) bajo N_{2} del Compuesto preparado según la Etapa 8f (10,0 g, 13,9 mmol), se añadió anhídrido metanosulfonílico (4,82 g, 27,7 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se apagó con KH_{2}PO_{4} al 5%. Se lavó la mezcla con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en acetona (50 ml) y se añadió DBU (2,3 ml). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 64 horas y se extrajo después con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice (acetona 30%- hexanos) dio el compuesto del título (8,1 g). MS m/e 700 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es 3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo

Tratando el compuesto del Ejemplo X con acetato de paladio(II), tri-o-tolilfosfina y 3-bromoquinolina en acetonitrilo en las condiciones de la reacción de Heck, se prepara el compuesto de título.

Ejemplo 10 Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, Y es H y Z es cladinosa

Tratando el compuesto del Ejemplo 8, Etapa c, (6-O-alileritromicina A, Compuesto (6) del Esquema 1; R es alilo) con anhídrido benzoico para formar el compuesto 2',4''-di-O-benzoílo, tratando luego este compuesto protegido según los procedimientos del Ejemplo 1, Etapas d y e, tratando luego el compuesto resultante con 2-nitroanilina según el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa a, desprotegiendo después con metanol y tratando el compuesto resultante con H_{2} y Pd/C en ácido acético 10%/etanol, se prepara el compuesto del título.

Ejemplo 11

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es 3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, Y es H y Z es cladinosa

Tratando el compuesto del Ejemplo 8, Etapa 8c, (6-O-alileritromicina A, Compuesto (6) del Esquema 1; R es alilo) con anhídrido benzoico para formar el compuesto 2',4''-di-O-benzoílo, tratando luego este compuesto protegido con acetato de paladio(II), tri-o-tolilfosfina y 3-bromoquinolina en acetonitrilo en las condiciones de reacción de Heck, haciendo reaccionar después a ese producto según los procedimientos del Ejemplo 1, Etapas d y e, tratando después el compuesto resultante con 2-nitroanilina según el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa a, desprotegiendo luego con metanol y tratando el compuesto resultante con H_{2} y Pd/C en ácido acético 10%/etanol, se prepara el compuesto del título.

Ejemplos 12-20

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 5, excepto por la substitución del 4-metoxi-2-nitroanilina del Ejemplo 5 por el material de partida, se preparan los compuestos de los Ejemplos 12-20 según se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1

Ejemplos 12-20

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|l|}\hline 
 Ej. N ^{o}    \+  Material de partida   \+
 Producto  \\\hline  12  \+
3-amino-4-nitropiridina
 \+ Compuesto de Fórmula (III):  R ^{1}  es \\   \+  \+ metoxi;
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; A, D y \\   \+  \+ E son H, e Y y Z, tomados junto con \\ 
 \+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
13  \+ 
4-amino-3-nitropiridina
 \+ Compuesto de Fórmula (IV):  R ^{1}  es metoxi; \\   \+  \+
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; A, B y \\   \+  \+ E son H, e Y y Z, tomados junto con \\ 
 \+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
14  \+
3-amino-2-nitropiridina
 \+ Compuesto de Fórmula (V):  R ^{1}  es metoxi; \\   \+  \+
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; A, B y \\   \+  \+ D son H, e Y y Z, tomados junto con \\ 
 \+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
15  \+
2-amino-3-nitropirazina
 \+ Compuesto de Fórmula (VI):  R ^{1}  es metoxi; \\   \+  \+
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; B y D \\   \+  \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\  
\+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
16  \+
4-amino-5-nitropirimidina
 \+ Compuesto de Fórmula (VII):  R ^{1}  es \\   \+  \+ metoxi;
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; B y E \\   \+  \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\  
\+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
17  \+
5-amino-4-nitropirimidina
 \+ Compuesto de Fórmula (VIII):  R ^{1}  es \\   \+  \+ metoxi;
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; A y D \\   \+  \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\  
\+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
18  \+
3-amino-4-nitropiridazina
 \+ Compuesto de Fórmula (IX):  R ^{1}  es  metoxi; \\   \+  \+
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; D y E \\   \+  \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\  
\+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
19  \+
4-amino-5-nitropiridazina
 \+ Compuesto de Fórmula (X):  R ^{1}  es metoxi; \\   \+  \+
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; A y E \\   \+  \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\  
\+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo \\\hline 
20  \+
4-amino-3-nitropidazina
 \+ Compuesto de Fórmula (XI):  R ^{1}  es metoxi; \\   \+  \+
R ^{2}  es H: R ^{3}  está ausente; el \\   \+  \+ doble enlace está
presente; A y B \\   \+  \+ son H, e Y y Z, tomados junto con \\  
\+  \+ el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

TABLA 2 Datos de RMN para los ejemplos de benzodiazepina

16

\newpage

TABLA 2 (continuación)

Datos de RMN para los ejemplos de benzodiazepina

17

Datos biológicos Ejemplo 21 Ensayo in vitro de actividad antibacteriana

Se estudiaron ejemplos representativos de la presente invención in vitro en cuanto a la actividad antibacteriana como sigue: Se prepararon doce placas de Petri que contenían diluciones acuosas sucesivas de compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar Brain Heart Infusion (BHI) esterilizado (Difco 0418-01-5). Se inoculó cada placa con diluciones 1:100 (ó 1:10 para las cepas de lento crecimiento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes usando un bloque replicador de Steers. Se incubaron las placas inoculadas a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa control usando agar BHI que no contenía compuesto de ensayo y se incubó al comienzo y al final de cada prueba.

Se preparó también una placa adicional que contenía un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos estudiados y perteneciente a la misma clase antibiótica que el compuesto de ensayo y se incubó como un control más, así como para proporcionar una comparación de prueba a prueba. Se usó Eritromicina A para este fin.

Después de la incubación, se inspeccionó cada placa visualmente. Se definió la concentración mínima inhibitoria (CMI) como la concentración más baja de fármaco que no daba crecimiento, que daba una ligera turbidez o que daba colonias escasas aisladas en la mancha del inóculo en comparación con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo con compuestos seleccionados, mostrados en la siguiente Tabla 3, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

18

Claims

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en:

19

20

201

200

21

210

22

donde

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

M está ausente o es seleccionado entre el grupo consistente en:

: (i) -O-;

: (ii) -NH;

: (iv) -S(O)_{q}-, donde q es 0, 1 ó 2;

: (v) -C(O)-;

: (vi) -C(O)-NH-;

: (vii) -NH-C(O)-;

: (viii) -C(O)-O-;

: (ix) -O-C(O)-;

: (x) -CH=CH-;

: (xi) -C\equivC-, y

X es seleccionado entre el grupo consistente en:

: (i) H

: (ii) CN,

: (iii) halógeno,

: (iv) NO_{2},

: (v) arilo

: (vi) arilo substituido,

: (vii) heteroarilo,

: (viii) heteroarilo substituido,

: (ix) heterocicloalquilo,

: (x) cicloalquilo C_{3}-C_{7},

: (xi) alquilo C_{1}-C_{6} y

: (xii) acilo C_{1}-C_{6};

o

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:

(a): hidrógeno;

(b): hidroxi;

(c): un grupo hidroxi protegido o metoxi;

(d): O-R, donde R es seleccionado entre el grupo consistente en

(a): CN;

(b): F;

(c): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con arilo o alquilo C_{1}-C_{3} substituido con heteroarilo;

(e): C(O)NHR^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes;

(g): arilo;

(h): arilo substituido;

(i): heteroarilo, y

(j): heteroarilo substituido;

(2): alquilo C_{2}-C_{10};

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e): oxo,

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} substituido),

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo C_{1}-C_{12},

(iii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido,

(iv): alquenilo C_{1}-C_{12},

(v): alquenilo C_{1}-C_{12} substituido,

(vi): alquinilo C_{1}-C_{12},

(vii): alquinilo C_{1}-C_{12} substituido,

(viii): arilo,

(ix): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x): cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(xi): arilo substituido,

(xii): heterocicloalquilo,

(xiii): heterocicloalquilo substituido,

(xiv): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo

(xv): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido,

(xvi): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo,

(xviii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xx): heteroarilo,

(xxi): heteroarilo substituido,

(xxii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo y

(xxiii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;

(i): halógeno

(ii): hidroxi,

(iii): alcoxi C_{1}-C_{3},

(iv): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(v): oxo,

(vi): alquilo C_{1}-C_{3},

(vii): haloalquilo C_{1}-C_{3} y

(viii): alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};

(j): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(k): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes,

(l): =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(m): -C\equivN,

(o): arilo,

(p): arilo substituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo substituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo substituido,

(x): NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(aa): =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,

(bb): =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente, y

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(d): -C(O)-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido antes,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo substituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo substituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7} y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;

(5): alquenilo C_{4}-C_{10};

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(g): -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,

(h): =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(i): -C\equivN,

(k): arilo,

(l): arilo substituido,

(m): heteroarilo

(n): heteroarilo substituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,

(q): NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(t): =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,

(u): =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(7): alquinilo C_{3}-C_{10}, y

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo substituido,

(d): heteroarilo y

(e): heteroarilo substituido;

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

la línea discontinua representa un doble enlace eventual;

2. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (I)

23

3. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde Y y Z, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo oxo.

4. Un compuesto según la Reivindicación 3, que es seleccionado entre el grupo consistente en:

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está presente; B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi; R^{2} es H; R^{3} es H; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H; Y es H, y Z es cladinosa, y

Compuesto de Fórmula (I): R^{1} es 3-(3-quinolinil)aliloxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B, D y E son H; Y es H, y Z es cladinosa.

5. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (II)

24

6. Un compuesto según la Reivindicación 5, que es:

Compuesto de Fórmula (II): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (III)

25

8. Un compuesto según la Reivindicación 7, que es:

Compuesto de Fórmula (III): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

9. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (IV)

26

10. Un compuesto según la Reivindicación 9, que es:

Compuesto de Fórmula (IV): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

11. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (V)

27

12. Un compuesto según la Reivindicación 11, que es:

Compuesto de Fórmula (V): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A, B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

13. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (VI)

28

14. Un compuesto según la Reivindicación 13, que es:

Compuesto de Fórmula (VI): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

15. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (VII)

29

16. Un compuesto según la Reivindicación 15, que es:

Compuesto de Fórmula (VII): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; B y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

17. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (VIII)

30

18. Un compuesto según la Reivindicación 17, que es:

Compuesto de Fórmula (VIII): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A y D son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

19. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (IX)

31

20. Un compuesto según la Reivindicación 19, que es:

Compuesto de Fórmula (IX): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; D y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

21. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (X)

32

22. Un compuesto según la Reivindicación 21, que es:

Compuesto de Fórmula (X): R^{1} es metoxi; R^{2} es H; R^{3} está ausente; el doble enlace está presente; A y E son H, e Y y Z, junto con el átomo al que están unidos forman un grupo oxo.

23. Un compuesto según la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (XI)

33

24. Un compuesto según la Reivindicación 23, que es:

25. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo consistente en

34

35

350

351

36

360

361

37

370

371

donde

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2 ó 3;

M está ausente o es seleccionado entre el grupo consistente en:

: (i) -O-;

: (ii) -NH;

: (iv) -S(O)_{q}-, donde q es 0, 1 ó 2;

: (v) -C(O)-;

: (vi) -C(O)-NH-;

: (vii) -NH-C(O)-;

: (viii) -C(O)-O-;

: (ix) -O-C(O)-;

: (x) -CH=CH-;

: (xi) -C\equivC-, y

X es seleccionado entre el grupo consistente en:

: (i) H

: (ii) CN,

: (iii) halógeno,

: (iv) NO_{2},

: (v) arilo

: (vi) arilo substituido,

: (vii) heteroarilo,

: (viii) heteroarilo substituido,

: (ix) heterocicloalquilo,

: (x) cicloalquilo C_{3}-C_{7},

: (xi) alquilo C_{1}-C_{6} y

: (xii) acilo C_{1}-C_{6};

o

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:

(a): hidrógeno;

(b): hidroxi;

(c): un grupo hidroxi protegido o metoxi;

(d): O-R, donde R es seleccionado entre el grupo consistente en

(a): CN;

(b): F;

(e): C(O)NHR^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes;

(g): arilo;

(h): arilo substituido;

(i): heteroarilo, y

(j): heteroarilo substituido;

(2): alquilo C_{2}-C_{10};

(a): halógeno,

(b): hidroxi,

(c): alcoxi C_{1}-C_{3},

(d): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e): oxo,

(f): -N_{3},

(g): -CHO,

(h): O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} substituido),

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo C_{1}-C_{12},

(iii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido,

(iv): alquenilo C_{1}-C_{12},

(v): alquenilo C_{1}-C_{12} substituido,

(vi): alquinilo C_{1}-C_{12},

(vii): alquinilo C_{1}-C_{12} substituido,

(viii): arilo,

(ix): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x): cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(xi): arilo substituido,

(xii): heterocicloalquilo,

(xiii): heterocicloalquilo substituido,

(xiv): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo

(xv): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con arilo substituido,

(xvi): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heterocicloalquilo,

(xviii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xx): heteroarilo,

(xxi): heteroarilo substituido,

(xxii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo y

(xxiii): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;

(i): halógeno

(ii): hidroxi,

(iii): alcoxi C_{1}-C_{3},

(iv): alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(v): oxo,

(vi): alquilo C_{1}-C_{3},

(vii): haloalquilo C_{1}-C_{3} y

(viii): alcoxi C_{1}-C_{3}-alquilo C_{1}-C_{3};

(j): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(k): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes,

(l): =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(m): -C\equivN,

(o): arilo,

(p): arilo substituido,

(q): heteroarilo,

(r): heteroarilo substituido,

(s): cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(t): cicloalquilo C_{3}-C_{8} substituido,

(u): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,

(v): heterocicloalquilo,

(w): heterocicloalquilo substituido,

(x): NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(aa): =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente

(bb): =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente, y

(a): halógeno,

(b): -CHO,

(c): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(d): -C(O)-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido antes,

(f): -C\equivN,

(g): arilo,

(h): arilo substituido,

(i): heteroarilo,

(j): heteroarilo substituido,

(k): cicloalquilo C_{3}-C_{7} y

(l): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo;

(5): alquenilo C_{4}-C_{10};

(a): halógeno,

(b): alcoxi C_{1}-C_{3},

(c): oxo,

(d): -CHO,

(e): -CO_{2}R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido antes,

(g): -NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha definido previamente,

(h): =N-O-R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(i): -C\equivN,

(k): arilo,

(l): arilo substituido,

(m): heteroarilo

(n): heteroarilo substituido,

(o): cicloalquilo C_{3}-C_{7},

(p): alquilo C_{1}-C_{12} substituido con heteroarilo,

(q): NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(t): =N-R^{11}, donde R^{11} es como se ha definido previamente,

(u): =N-NHC(O)R^{5}, donde R^{5} es como se ha definido previamente,

(7): alquinilo C_{3}-C_{10}, y

(a): trialquilsililo,

(b): arilo,

(c): arilo substituido,

(d): heteroarilo y

(e): heteroarilo substituido;

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

la línea discontinua representa un doble enlace eventual;

Y y Z son ambos hidrógeno, o uno de Y y Z es hidrógeno y el otro es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, hidroxi protegido y cladinosa, o Y y Z son tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo oxo;

cuyo método consiste en

(a) tratar en un solvente aprótico en presencia de una base un compuesto que tiene la fórmula

38

donde

R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi y

R^{1}, Y y Z son como se ha definido en la Reivindicación 1,

con un reactivo seleccionado entre el grupo consistente en

39

donde A, B, D y E son como se ha definido previamente, y

(2) un compuesto amina que tiene la fórmula Nitroaril-NH_{2}, donde el resto nitroarilo es como se ha definido antes, en combinación con carbonildiimidazol, para obtener un compuesto de fórmula

40

(b) eventualmente desproteger;

41

26. Un procedimiento según la Reivindicación 25, donde el reactivo de la etapa (a) es un compuesto de isocianato que tiene la fórmula Aril-N=C=O.

27. Un procedimiento según la Reivindicación 25, donde el reactivo de la etapa (a) es un compuesto de amina que tiene la fórmula Aril-NH_{2} en combinación con carbonildiimidazol.

28. Una composición farmacéutica para tratar las infecciones bacterianas, consistente en una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

29. Utilización de una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones bacterianas por administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento.