ES2244094T3 - Derivados de ketlido 2-halo-6-0-sustituidos. - Google Patents

Derivados de ketlido 2-halo-6-0-sustituidos.

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ES2244094T3
ES2244094T3 ES98956338T ES98956338T ES2244094T3 ES 2244094 T3 ES2244094 T3 ES 2244094T3 ES 98956338 T ES98956338 T ES 98956338T ES 98956338 T ES98956338 T ES 98956338T ES 2244094 T3 ES2244094 T3 ES 2244094T3
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Ly Tam Phan
Yat Sun Or
Daniel T. Chu
Jacob J. Plattner
Yan Chen
Richard F. Clark
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; X es F, Cl o Br; y R1 se selecciona entre el grupo compuesto por (1) -CH2-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por (a) H, (b) fenilo, (c) quinolinilo, (d) naftiridinilo, (e) heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH3)2), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t- butiloxicarbonilo; (f) quinoxalinilo, y (g) (aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y (2) -CH2-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.

Description

Derivados de ketólido 2-halo-6-O-sustituidos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos macrólidos semi-sintéticos que tienen actividad antibacteriana, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a un método médico de tratamiento. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de ketólido 2-halo-6-O-sustituidos, a métodos para preparar los mismos, a composiciones que contienen estos compuestos y a un método de tratamiento de infecciones bacterianas con dichas composiciones.
Antecedentes de la invención
Las eritromicinas A a D, representadas por la Fórmula (E),
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1
se conocen bien y son agentes antibacterianos potentes, usados ampliamente para tratar y prevenir las infecciones bacterianas. Como con otros agentes bacterianos, sin embargo, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina. También, la eritromicina A tiene sólo una actividad débil contra bacterias Gram-negativas; por lo tanto, hay una necesidad continua para identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tenga un menor potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una selectividad inesperada contra microorganismos diana. En consecuencia, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento para obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica.
Morimoto et al. describen la preparación de 6-O-metil eritromicina A en J. Antibiotics, 37:187 (1984). Morimoto et al., describen adicionalmente derivados de 6-O-alquil eritromicina A en J. Antibiotics, 43: 286 (1990) y en la Patente de Estados Unidos Nº 4.990.602.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.444.051 describe ciertos derivados 6-O-sustituido-3-oxoeritromicina A. La solicitud PCT Nº WO 97/10251, publicada el 20 de marzo de 1997, describe intermedios útiles para la preparación de derivados de 6-O-metil-3-descladinosa eritromicina.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.403.923 describe ciertos derivados tricíclicos de 6-O-metil eritromicina A (Asaka, TAISHO) correspondiente a la solicitud PCT WO 92/09614, publicada el 11 de junio de 1992, y la Patente de Estados Unidos Nº 5.631.355 describe ciertos derivados tricíclicos de 6-O-metil-3-oxo eritromicina. La Patente de Estados Unidos Nº 5.527.780 describe ciertos derivados bicíclicos de 6-O-metil-3-oxo eritromicina A (Agouridas, ROUSSEL) correspondiente a la solicitud EP 596802, publicada el 11 de mayo de 1994.
La solicitud PCT Nº WO 97/17356, publicada el 15 de mayo de 1997, describe derivados tricíclicos de 6-O-metil eritromicina A. Ciertos intermedios de la presente invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.866.519.
Ciertos ketólidos 6-O-metil-2-halogenados se describen en el documento FR 2.742.757 publicado el 27 de junio de 1997.
Breve descripción de la figura
La figura 1 es una representación de la estructura tridimensional del Ejemplo 4 que muestra la estereoquímica del átomo de carbono 2-fluoro-sustituido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de derivados de ketólido 2-halo-6-O sustituidos que poseen actividad antibacteriana.
En un aspecto de la presente invención son compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector;
X es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1)
-CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
(a)
H,
(b)
fenilo,
(c)
quinolinilo,
(d)
naftiridinilo,
(e)
heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o
amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t-butiloxicarbonilo;
(f)
quinoxalinilo, y
(g)
(aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y
(2)
-CH_{2}-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido anteriormente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a un método de tratamiento de infecciones bacterianas en un hospedador mamífero en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido anteriormente.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan procesos para la preparación de derivados de ketólido 2-halo-6-O-sustituidos de Fórmula (I) anterior.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Como se usa en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los significados especificados.
Los términos "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{6}" y "alquilo C_{1}-C_{12}" como se usa en este documento se refieren a radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada derivados de un resto hidrocarburo que contiene entre uno y tres, uno y seis y uno y doce átomos de carbono, respectivamente, retirando un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{6} incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo y n-hexilo. Los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12}, incluyen aunque sin limitación, todos los ejemplos anteriores así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado de una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado retirando dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno.
El término "alquenilo C_{2}-C_{12}" denota un grupo monovalente derivado de un resto hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono retirando un único átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo.
El término "alquenileno C_{2}-C_{12}" denota un grupo divalente derivado de un resto hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono retirando dos átomos de hidrógeno. Los grupos alquenileno incluyen por ejemplo 1,1-etenilo, 1,2-propenilo, 1,4-butenilo, 1-metil-but-1-en-1,4-ilo.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} son, aunque sin limitación metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neo-pentoxi y n-hexoxi.
El término "alquilamino C_{1}-C_{3}" como se usa en este documento se refiere a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3}, como se han definido anteriormente, unidos al resto molecular precursor mediante un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino C_{1}-C_{3} incluyen, aunque sin limitación, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino.
El término "disolvente aprótico" como se usa en este documento se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como dador de protones. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos heteroarílicos tales como por ejemplo tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, bis-metoximetil éter. Dichos compuestos los conocen bien los especialistas en la técnica, y será obvio para los especialistas en la técnica que los disolventes individuales o mezclas de los mismos puedan preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse análisis adicionales sobre disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed. editada por John A. Riddick et al., Vol. II, en la serie Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a un radical de sistemas de anillo carbocíclico mono-o bicíclico derivado de un resto hidrocarburo que contiene uno o dos anillos aromáticos, respectivamente, retirando un único átomo de hidrógeno. Dichos radicales arilo incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo.
El término "(aril)oilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en este documento, conectado al grupo molecular precursor mediante un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico mediante la retirada de un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[2.2.1]heptilo.
Los términos "halo" y "halógeno" como se usa en este documento se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' donde R' es alquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquilamino incluyen metilamino, etilamino, iso-propilamino.
El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NR'R'' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre alquilo, como se ha definido anteriormente. Adicionalmente, R' y R'' tomados conjuntamente pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k} - en la que k es un entero de 2 a 6. Los ejemplos de dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilamino, piperidino.
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno unidos al mismo y se ejemplifica mediante dichos grupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo.
El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo éster; es decir un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor mediante un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.
El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido al resto molecular precursor mediante un átomo de azufre.
El término "carboxaldehído" como se usa en este documento se refiere a un grupo de Fórmula -CHO.
El término "carboxi" como se usa en este documento se refiere a un grupo de Fórmula -CO_{2}H.
El término "carboxamida" como se usa en este documento se refiere a un grupo de Fórmula -CONHR'R'' en la que R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o R' y R'' formados conjuntamente pueden ser opcionalmente -(CH_{2})_{k} - en la que k es un entero de 2 a 6.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre S, O y N; y los átomos del anillo restantes son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los átomos del anillo, tal como por ejemplo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y similares. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden condensarse también con un anillo de arilo o heteroarilo adyacente. Los ejemplos de estos tipos de sistemas de anillo incluyen tieno[2,3-b]piridilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 3H-metilimidazo[4,5-b]piridinilo.
El término "(heterociclo)oilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo heterociclo, como se ha definido en este documento, conectado al grupo molecular precursor mediante un grupo carbonilo.
El término "heterocicloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo de tres a diez miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente saturado, que incluye anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillo bi- o tricíclicos que pueden incluir anillos aromáticos de seis miembros de arilo o heteroarilo condensados con un anillo no aromático. Estos anillos heterocicloalquílicos incluyen los que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente.
Los heterociclos representativos incluyen, aunque sin limitación, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo.
El término "heteroarilalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente unido al resto molecular precursor mediante un grupo alquileno en el que el grupo alquileno es de uno a cuatro átomos de carbono.
"Grupo hidroxi-protector" como se usa en este documento se refiere a un grupo que puede retirarse fácilmente que se sabe en la técnica que protege a un grupo hidroxilo frente a una reacción indeseable durante los procedimientos de síntesis que se retira de manera selectiva. El uso de grupos hidroxi protectores se conocen bien en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos de dichos grupos protectores, cf., por ejemplo T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos hidroxi protectores incluyen, aunque sin limitación, metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y ésteres incluyendo acetil benzoílo.
El término "grupo protector de cetona" como se usa en este documento, se refiere a un grupo fácil de retirar que se sabe en la técnica que protege a un grupo cetona frente a reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis que puede retirarse de manera selectiva. El uso de grupos protectores de cetona se conoce bien en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos de dichos grupos protectores, cf., por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de cetona incluyen, aunque sin limitación cetales, oximas, oximas O-sustituidas, por ejemplo O-bencil oxima, O-feniltiometilo oxima, 1-isopropoxiciclohexil oxima.
El término "oxo" denota un grupo en el que dos átomos de hidrógeno sobre un único átomo de carbono en un grupo alquilo como se ha definido anteriormente se sustituyen con un único átomo de oxígeno (es decir, un grupo carbonilo).
El término "grupo N-protector" o "N-protegido" como se usa en este documento se refiere aquellos grupos que pretenden proteger a un grupo amino frente a reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos N-protegidos comprenden carbamatos, amidas incluyendo las que contienen grupos heteroarilo, derivados de N-alquilo, derivados de aminoacetales, derivados de N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina, y derivados de N-heteroátomos. Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetil (tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), nicotinoílo y similares. Los grupos N-protectores usados habitualmente se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), que se incorpora a este documento como referencia.
La expresión "amino-protegido" se refiere a un grupo amino protegido con un grupo N-protector, como se ha definido anteriormente, incluyendo los grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
La expresión "hidroxi-protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido anteriormente incluyendo grupos formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetil (tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbonilo (Cbz), por ejemplo.
La expresión "disolvente orgánico protogénico" como se usa en este documento se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones tales como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos disolventes los conocen bien los especialistas en la técnica y será obvio para los especialistas en la técnica que los disolventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacciones específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse análisis adicionales de disolventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed. editada por John A. Riddick et al., Vol. II. en la serie Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons, NY, 1986.
La expresión "arilo sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo arilo como se ha definido en este documento sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. También, los grupos arilo sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
La expresión "heteroarilo no sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido en este documento sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino N-protegido, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}) y -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}). Además, uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.
La expresión "(aril)oilo sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo (aril)oilo como se ha definido en este documento sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino N-protegido, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}) y -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}). Además, uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.
La expresión "(heteroaril)oilo sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo (heteroaril)oilo como se ha definido en este documento sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino N-protegido, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}) y -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}). Además, uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.
Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se observe otra cosa, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Como consecuencia, cuando un enlace se representa mediante una línea ondulada, se pretende que una mezcla de estéreo-orientaciones o puede estar presente un isómero individual de orientación asignada o no asignada.
Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que están, dentro del alcance del juicio médico, que son adecuadas para usar en contacto con tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y correspondientes a una proporción razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) que se incorpora a este documento como referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnicas tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfonato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, -3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se usa en este documento, la expresión "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácido alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en el que cada resto alquilo o alquenilo no tiene ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetato, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
La expresión "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en este documento se refiere a los profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, con una proporción razonable beneficio/riesgo, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el producto precursor de la Fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis del mismo en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Series de Simposios A.C.S. y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. 1987, incorporándose ambas a este documento como referencia.
Realizaciones preferidas
En una primera realización de la invención es un compuesto que tiene la Fórmula (I). En una realización preferida de Fórmula (I), X es F.
En una segunda realización de la invención es un compuesto que tiene la Fórmula (I)b.
3
en la que Y y R^{p} son como se han definido en este documento.
Los compuestos representativos de la invención son los seleccionados entre el grupo compuesto por:
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es hidrógeno, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es (3-quinolilo), X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-nitro-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es fenil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-amino-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-(1,8-naftiridinil)-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-quinoxalinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(5-pirimidinil)-2-tienilo, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(N-metilamino)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(formil)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, es 6-[(hidroxiimino)metil]3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-[aminoimino(metil)]-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es 6-[[(1-metiletilideno)aminoimino]metil]-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es 3-(5-ciano)piridinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es hidrógeno;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es fenilcarbonil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es 3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es 2,2'-bistien-5-il-, X es F; y
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es [5-(2-piridil)-2-tienil]-, X es F.
Actividad Antibacteriana Ensayos In Vitro
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron in vitro para actividad antibacteriana de la siguiente manera: se prepararon doce placas petri que contenían diluciones acuosas sucesivas de compuesto de ensayo mezcladas con 10 ml de infusión de corazón y cerebro esterilizada (BHI) agar (Difco). Cada placa se inoculó con 1:100 (o 1:10 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) diluciones de hasta 32 microorganismos diferentes, usando un bloque replicador Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, una placa de control, usando agar BHI que no contiene compuesto de ensayo, se preparó y se incubó al comienzo y al final de cada ensayo.
Una placa adicional que contenía un compuesto que tiene patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que se están ensayando y pertenece a la misma casa de antibióticos que el compuesto de ensayo se preparó también y se incubó como control adicional, así como para proporcionar comparación de ensayo a ensayo. La eritromicina A se usó para este propósito.
Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibitoria mínima (MIC) se definió como la menor concentración de fármaco que no producía crecimiento, una turbidez ligera o colonias escasamente aisladas de la mancha de inoculo comparada con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo mostrados a continuación en la Tabla 1B demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.
TABLA 1A Abreviaturas de los organismos mostrados en la Tabla 1B 
\vskip1.000000\baselineskip
4
TABLA 1B Actividad Antibacteriana (MIC) de los Compuestos Seleccionados
5
TABLA 1B (continuación)
6
TABLA 1B (continuación)
7
TABLA 1B (continuación)
8
TABLA 1B (continuación)
9
TABLA 1B (continuación)
10
TABLA 1B (continuación)
11
TABLA 1D El Efecto de la Sustitución 2-H frente a 2-F en la Actividad Anti-bacteriana In Vitro (MIC) de los Compuestos Seleccionados de Fórmula (I)b
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1D, la introducción de un fluoruro en la posición 2 del ketólido produce la supresión de la actividad inhibidora mejorada cuando se compara con los compuestos correspondientes en los que X es hidrógeno (Patrones A, B y C).
Ensayos In Vivo
Se ensayó in vivo la actividad antibacteriana de los compuestos representativos de la presente invención de la siguiente manera:
Ensayo de Protección de Ratón
Se evaluó la eficacia de los ketólidos tricíclicos en modelos de ratón de infecciones bacterianas agudas. Ratones CF-1 hembra que pesaban 20-28 g se inocularon por vía intraperitoneal con cultivos de 24 horas de S. aureus NCTC 10649 o S. pneumoniae AC6303 ajustado a un rendimiento de aproximadamente 100 veces la dosis letal al 50% (LD_{50}). Simultáneamente con cada ensayo la estimulación LD_{50} se validó por inoculación de ratones no tratados con diluciones logarítmicas del inoculo bacteriano. Un intervalo de dilución 5-log de los estímulos bacterianos se inoculó en 5 grupos de 10 ratones cada uno (10 ratones por dilución logarítmica). Se produjo una tasa de mortalidad del 100% en todos los grupos de ratones no tratados con 100 x LD_{50}. Los compuestos de ensayo se formularon en etanol al 2% en PBS y se administró por vía oral mediante sonda o por vía subcutánea a 1 hora y 5 horas después de la infección. Se evaluó la mortalidad durante 7 días, y las dosis eficaces medias necesarias para proteger al 50% de los ratones (ED_{50}) se calcularon a partir de la mortalidad acumulativa mediante un análisis logit
ajustado.
Infección de Pulmón por H. influenzae
Se evaluó la eficacia de los ketólidos tricíclicos en un modelo de ratón de infección pulmonar por H. influenzae. Se cultivó H. influenzae 1435 durante una noche en BHI. Se inocularon ratones CF-1 hembra normales no inmunosuprimidos que pesaban 20-26 g por vía intranasal con 100 microlitros de caldo de cultivo que contenía aproximadamente 4,0 x 10^{6} cfu de H. influenzae. Los compuestos se administraron 1, 12, 24 y 36 horas después de la infección por dosificación oral (sonda) o por inyección subcutánea. La carga bacteriana se determinó 48 horas después de la infección por dilución de las placas de tejido de pulmón sobre agar con chocolate. La dosis terapéutica se estableció determinando la dosificación que producía una reducción \geq 2 logaritmo en la carga bacteriana (comparado con los controles no tratados) en \geq 70% de los ratones. Los resultados de estos ensayos se muestran en la Tabla 1F.
TABLA 1F El Efecto de la Sustitución 2-F en la Actividad Antibacteriana In Vivo (MIC) de la Fórmula (I)b, R^{p} es hidrógeno, R^{1} es 6-quinolinil-
Organismo \hskip2cm X es H \hskip2cm X es F
Staphylococcus aureus - <6,5
Streptococcus pneumoniae 25,9 5,5
Como se muestra en la Tabla 1F, la introducción de flúor en la posición 2 de los ketólidos produce una actividad inhibidora in vivo mejorada sorprendente cuando se compara con los compuestos correspondientes en los que X es hidrógeno.
Composiciones Farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico inerte, sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo, malta; gelatina; talco, excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como un propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar, agentes de tamponación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tamponadoras de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presente también en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o como un pulverizador oral o nasal.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como por ejemplo agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes de humectación, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando una dispersión adecuada o agentes de humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende pues de su velocidad de disolución que, a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, el retraso de la absorción de un fármaco administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes no irritantes adecuados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositoria que son sólidos a temperatura ambiente aunque líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o prolongadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes que retrasas la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes de humectación tales como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos, en el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes de tamponación.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas usando dichos excipientes como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener también una composición de manera que liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferencialmente en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es normal en la práctica, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes para preparación de comprimidos y otros adyuvantes para preparación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser también de una composición de manera que se libere el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferencialmente en una cierta parte del tracto intestinal opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se necesite. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, pomadas para los ojos, polvos y soluciones se contemplan también dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de absorción pueden usarse también para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un ser humano o animal o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo necesario para conseguir el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico asistente dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis eficaz terapéuticamente específica para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración en la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades por ejemplos de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener cantidades tales o submúltiplos de la misma para preparar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg del compuesto o compuesto de esta invención por día en dosis únicas o múltiples.
El proceso de preparación de un compuesto que tiene la fórmula
13
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector;
x es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1)
-CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
(a)
H,
(b)
fenilo,
(c)
quinolinilo,
(d)
naftiridinilo,
(e)
heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, o tiofenilo sustituido por carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo, pirimidinilo o
amino N protegido, donde el grupo N protector es t-butiloxicarbonilo;
(f)
quinoxalinilo, y
(g)
(aril)oilo, donde arilo es fenilo; y
(2)
-CH_{2}-C\equivC-Y,
comprendiendo el método
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula (I)
14
con un reactivo de halogenación y opcionalmente desproteger.
En un método preferido del proceso descrito anteriormente, el reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo compuesto por N-fluorobencenosulfonimida en presencia de base, F_{2} al 10% en ácido fórmico, tetrafluoroborato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, (CF_{3}SO_{2})_{2}NF, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en presencia de base, triflato de N-fluoropiridinio, N-fluoroperfluoropiperidina en presencia de base, hexacloroetano en presencia de base, CF_{3}CF_{3}CH_{2}ICl_{2}, SO_{2}Cl_{2}, SOCl_{2}, CF_{3}SO_{2}Cl en presencia de base, Cl_{2}, NaOCl en presencia de ácido acético, Br_{2}\cdotpiridina\cdotHBr, Br_{2}/ácido acético, N-bromosuccinimida en presencia de base, LDA/BrCH_{2}CH_{2}Br, LDA/CBr_{4}, N-yodosuccinimida en presencia de base e I_{2}.
En un método preferido del proceso descrito anteriormente, el producto es de fórmula (I), X es F y el reactivo de halogenación es N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro sódico.
En otro método preferido del proceso descrito anteriormente, el producto es de fórmula (I), X es F y el reactivo de halogenación es N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro sódico. En un método más preferido, el producto es de fórmula (I), X es F, R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y e Y es (3-quinolilo), y el reactivo de halogenación es N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro sódico.
En un método preferido R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y e Y se selecciona entre el grupo compuesto por (3-quinolil)-6-nitro-3-quinolinil-, fenil-, 6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinilo, 6-amino-3-quinolinil-, 6-quinolinil-, 3-(1,8-naftiridinil)-, 6-quinoxalinil-, 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, 6-(aminosulfonilmetil)-3-quinolinil-, 6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, 6-(N-metilamino)-3-quinolinil-, 6-(formil)-3-quinolinil-, 6-[(hidroxiimino)metil]-3-quinolinil-, 6-[ami-
noimino(metil)]-3-quinolinil-, 6-[[(1-metiletiliden)aminoimino]metil]-3-quinolinil-, y 3-(5-ciano)piridinil-.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y de los ejemplos que le siguen son: DMF para dimetilformamida; LDA para diisopropilamida de litio, MeOH para metanol; THF para tetrahidrofurano; y triflato para trifluorometanosulfonato.
Métodos de Síntesis
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los Esquemas 1-4 que ilustran los métodos mediante los que se preparan los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se preparan mediante los métodos representativos descritos a continuación. Los grupos X, R^{p} y R^{1} son como se han definido anteriormente. Los Esquemas 1-4 se muestran después del texto de la siguiente sección.
La preparación de los compuestos de la invención de fórmula (I) a partir de eritromicina A se muestra en los Esquemas 1-5. La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes Patentes de Estados Unidos Nº US 4.990.602; US 4.331.803, US 4.680.368 y US 4.670.549 que se incorporan como referencia. También se incorpora como referencia la solicitud de Patente Europea EP 260.938.
Como se muestra en el Esquema 1, el grupo C-9-carbonilo del compuesto 1 está protegido con una oxima para dar el compuesto 2, donde V es =N-O-R^{a} o =N-O-C(R^{b})(R^{c})-O-R^{a} donde R^{a} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido; alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12},
-Si-(R*)(R**)(R***) en la que cada uno de R*, R** y R*** se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{12} y -Si-(arilo)_{3}, y cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido o R^{b} y R^{c} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo V protector de carbonilo especialmente preferido es O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.
Los grupos 2' y 4''-hidroxi en 2 están protegidos por reacción con un agente protector de hidroxi adecuado tal como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, que se incorpora como referencia. Los reactivos de grupo protector de hidroxi incluyen por ejemplo anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona. Los disolventes apróticos no afectan negativamente a la reacción y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos hidroxi 2'- y 4''- de 2 puede conseguirse secuencial o simultáneamente para proporcionar el compuesto 3 en el que R^{p} es un grupo hidroxi protector. Los grupos protectores R^{p} preferidos incluyen acetilo, benzoílo y trimetilsililo.
El grupo 6-hidroxi del compuesto 3 se alquila después por reacción con un agente de alquilación en presencia de base para dar el compuesto 4. Los agentes de alquilación incluyen cloruros de alquilo, bromuros, yoduros o sulfonatos de alquilo. Los ejemplos específicos de agentes de alquilación incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinnamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-propenil fenil sulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo, epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometil fenil sulfona, 1,2-dibromo-1-propeno. Los ejemplos de sulfonatos de alquilo son O-tosilato de alilo, 3-fenilpropil-O-trifluorometano sulfonato, n-butil-O-metanosulfonato y similares. Los ejemplos de los disolventes usados son disolventes apróticos tales como dimetil sulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico, terc-butóxido potásico, isobutóxido potásico.
La desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo se realiza después de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía por ejemplo por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, Inc., 1991, que se incorpora a este documento como referencia. Las condiciones usadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo normalmente da como resultado la conversión de X a = N-OH. (Por ejemplo, usando ácido acético en acetonitrilo y agua da como resultado la desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo y la conversión de X de = N-O-R^{a} o = N-O-C(R^{b})(R^{c})-O-R^{a} donde R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se han definido anteriormente para = N-OH). Si este no es caso, la conversión se realiza en una etapa diferente.
La reacción de desoximación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo por Greene (op.cit.) y otros. Los ejemplos de agentes de desoximación son compuestos de óxido de azufre inorgánicos tales como hidrógeno sulfito sódico, pirosulfato sódico, tiosulfato sódico, sulfato sódico, sulfito sódico, hidrosulfito sódico, metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico, metabisulfito potásico y similares. Los ejemplos de disolventes usados son disolventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los disolventes mencionados y similares. La reacción de desoximación se realiza más convenientemente presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido usada para es de aproximadamente 1 aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad del compuesto 5 usado. En una realización preferida, la desoximación se realiza usando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el compuesto de eritromicina 6-O-sustituido 6, donde R^{1} es como se ha definido anteriormente. En los procesos preferidos de esta invención, R^{1} es metilo o alilo en el compuesto 6.
El Esquema 2 ilustra los métodos usados para preparar compuestos intermedios de la invención. El compuesto 6-O-sustituido puede convertirse en un compuesto hidroxi protegido 7 mediante los procedimientos a los que se ha hecho referencia anteriormente.
El compuesto 7 se trata por hidrólisis ácida acuosa suave o por hidrólisis enzimática para retirar el resto cladinosa y dar el compuesto 8. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona y similares. Los tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10 a 60ºC.
El compuesto 8 puede convertirse en el compuesto 9 por oxidación del grupo 3-hidroxi en un grupo oxo usando una reacción de Corey-Kim con sulfuro de N-clorosuccinimida-dimetilo o con un procedimiento de oxidación de Swern modificado usando carbodiimida-dimetilsulfóxido. En una reacción preferida, 8 se añade en una N-clorosuccinimida preformada y complejo de dimetilsulfóxido en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno a -10 a 25ºC. Después de agitar durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig para producir la acetona 9.
Los compuestos 9 pueden tratarse después con un exceso de hexametildisilazida sódica o un hidruro básico en presencia de carbonildiimidazol en un disolvente aprótico durante aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas a aproximadamente -30ºC a temperatura ambiente para dar los compuestos 10. El hidruro básico puede ser por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico o hidruro de litio, y el disolvente aprótico puede ser uno como se ha definido anteriormente. La reacción puede necesitar enfriamiento o calentamiento de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 70ºC, dependiendo de las condiciones usadas, y preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción requiere aproximadamente 0,05 horas a aproximadamente 10 días y preferiblemente de aproximadamente 10 horas a 2 días para completarse. Las porciones de esta secuencia de reacción siguen el procedimiento descrito por Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, que se incorpora a este documento como referencia.
Como alternativa, los compuestos 7 pueden tratarse con base en presencia de carbonildiimidazol como se ha descrito anteriormente para dar los compuestos 11, que pueden convertirse después en los compuestos 12 ó 13 en el Esquema 3 formando el carbamato cíclico antes de la retirada de la cladinosa.
El Esquema 3 ilustra diversas vías para la preparación de compuestos de fórmula (I) y (II). Un especialista en la técnica será capaz de decidir fácilmente que enfoque es el que hay que utilizar, dependiendo del producto que se desee.
En una vía, el compuesto 10 puede hacerse reaccionar con etilendiamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, y ciclarse por tratamiento del intermedio (no mostrado) con ácido diluido, tal como ácido acético o HCl en un disolvente orgánico adecuado tal como etanol o propanol para dar el compuesto 12.
En otra vía, el compuesto 10 puede reaccionar con amoniaco acuoso que da como resultado la formación del compuesto de carbamato cíclico 13.
El Esquema 3 describe también ejemplos representativos de elaboración adicional de la posición 6 del resto de los compuestos de la invención. El compuesto 6-O-sustituido deseado puede prepararse directamente como se ha descrito anteriormente u obtenerse a partir de la modificación química de un compuesto 6-O-sustituido preparado inicialmente.
Por ejemplo, el compuesto 13A, en el que R^{1} es 6-O-alilo, puede hacerse reaccionar con un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido, en condiciones de Heck en presencia de (Pd(II) o Pd(O), fosfina, y amina o base inorgánica (véase Organic Reactions, 1982, 27, 345-390), para dar el compuesto 14, en el que Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido).
Como alternativa, el compuesto 13A en el que R^{1} es 6-O-alilo puede hacerse reaccionar con un reactivo de haluro insaturado seleccionado entre el grupo que tiene la fórmula halógeno-CH=CH-arilo, halógeno-CH=CH-arilo sustituido, halógeno-CH=CH-heteroarilo y halógeno-CH=CH-heteroarilo sustituido en condiciones de Heck en presencia de (Pd(II) o Pd(0), fosfina y amina o base inorgánica para dar el compuesto 14, en el que Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -CH=CH-arilo, -CH=CH-arilo sustituido, -CH=CH-heteroarilo, o -CH=CH-heteroarilo sustituido.
En otro proceso alternativo, el compuesto en el que R^{1} es 6-O-CH_{2}-CH=CH-CH=CH_{2} puede prepararse mediante el Esquema 1 usando 1-bromo-2,4-pentadieno en lugar de bromuro de alilo. Esto permite la preparación de los compuestos 14 en los que R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-CH=CH_{2}. A su vez estos compuestos pueden reaccionar con un haluro de arilo, una haluro de arilo sustituido, un haluro de arilo sustituido, una haluro de heteroarilo, o un haluro de heteroarilo sustituido, en condiciones de Heck para dar el compuesto 14, en el que Y es -CH=CH-arilo, -CH=CH-arilo sustituido, -CH=CH-heteroarilo o -CH=CH-heteroarilo sustituido.
También en el Esquema 3, el compuesto 13B, en el que R^{1} es propargilo, puede tratarse con una haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, una haluro de heteroarilo, un haluro de heteroarilo sustituido, o un reactivo de haluro insaturado seleccionado entre el grupo que tiene la fórmula halógeno-CH=CH-arilo, halógeno-CH=CH-arilo sustituido, halógeno-CH=CH-heteroarilo, y halógeno-CH=CH-heteroarilo sustituido en presencia de Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar el compuesto 15, en el que Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, -CH=CH_{2}, -CH=CH-arilo, -CH=CH-arilo sustituido, -CH=CH-heteroarilo, o -CH=CH-heteroarilo sustituido. El compuesto 15 puede reducirse selectivamente adicionalmente al compuesto 14 cis-olefina correspondiente por hidrogenación catalítica en etanol a presión atmosférica en presencia de Pd al 5%/BaSO_{4} y quinolina (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51, 4158-4159). También en el Esquema 3, el compuesto 13B, en el que R^{1} es propargilo, puede tratarse con un haluro de ácido de heteroarilo opcionalmente sustituido o un haluro de ácido de arilo opcionalmente sustituido usando las condiciones analizadas anteriormente para proporcionar el compuesto 15 en el que Y es (aril)oilo o (heteroaril)oilo sustituido o no
sustituido.
Como alternativa, el compuesto 13B puede tratarse también con un derivado de ácido bórico HB(OR^{zz}), en la que R^{zz} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, en un disolvente aprótico a 0ºC a temperatura ambiente para dar compuestos de éster bórico (no mostrado) que pueden tratarse después con Pd(trifenilfosfina)_{4} y un haluro de arilo, o un haluro de arilo sustituido, como un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido en condiciones de reacción de Suzuki para dar los compuestos 14 sustituidos adicionales.
También en el Esquema 5, el compuesto 13B en el que R^{1} es propargilo, pueden tratarse con un haluro de ácido de heteroarilo opcionalmente sustituido o un haluro de ácido de arilo opcionalmente sustituido para proporcionar el compuesto 15 en el que Y es (aril)oilo o (heteroaril)oilo sustituido o no sustituido.
Esquema 1
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15 
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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El Esquema 4 ilustra el procedimiento mediante el que los compuestos 12, 13, 14 y 15 pueden convertirse en los compuesto de fórmula (I) y (A) por tratamiento con un reactivo de halogenación. Este reactivo actúa para sustituir un átomo de hidrógeno con un átomo de halógeno en la posición C-2 del macrólido. Diversos reactivos de halogenación pueden ser adecuados para este procedimiento.
Los reactivos de fluoración incluyen, aunque sin limitación, N-fluorobencenosulfonimida, en presencia de base, F_{2} al 10% en ácido fórmico, tetrafluoroborato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, (CF_{3}SO_{2})_{2}NF, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en presencia de base, triflato de N-fluoropiridinio, N-fluoroperfluoropiperidina en presencia de base.
Los reactivos de cloración, incluyen, aunque sin limitación hexacloroetano en presencia de base, CF_{3}CF_{2}CH_{2}ICl_{2}, SO_{2}Cl_{2}, SOCl_{2}, CF_{3}SO_{2}Cl en presencia de base, Cl_{2}, NaOCl en presencia de ácido acético.
Los reactivos de bromación incluyen, aunque sin limitación, Br_{2}\cdotpiridina\cdotBr_{2}/ácido acético, N-bromosuccinimida en presencia de base, LDA/BrCH_{2}CH_{2}Br, o LDA/CBr_{4}.
Un reactivo de yodación adecuado es N-yodosuccinimida en presencia de base o I_{2}, por ejemplo.
Las bases adecuadas para las reacciones de halogenación que las necesitan son compuestos tales como hidruros de metal alcalino, tales como NaH y KH, o aminas básicas tales como LDA o trietilamina, por ejemplo. Los diferentes reactivos pueden necesitar un tipo diferente de base, aunque está dentro de la técnica.
Un reactivo de halogenación preferido en N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro sódico.
Lo anterior se entenderá mejor en referencia a los siguientes ejemplos que se presentan para ilustración y no para limitar el alcance del concepto de la invención.
Ejemplo 4 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es hidrógeno, X es F
Etapa 4a
Compuesto de Fórmula (I)b. R^{p} es benzoílo, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es hidrógeno
A una solución del compuesto 14 del Esquema 4, en la que R^{p} es acetilo e Y es hidrógeno (2,00 g,1 equivalente) en DMF (20 ml) a 0ºC se le añadió NaH (60% en aceite, 235 mg, 2 equivalentes), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A esta solución se le añadió N-fluorobencenosulfonimida (1,02 g, 1,1 equivalentes), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se recogió en acetato de isopropilo, y la solución se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con acetona al 10-20% en hexanos dio el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 699 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,3, d (203,3 y 203,0), 169,7, d (165,6 y 165,3), 157,4, 135,4, 118,0, 101,5, d (99,3 y 96,6), 83,6, 79,1, 78,7, 78,5, 71,6, 69,2, 64,6, 63,2, 57,6, 44,2, 40,6, 40,5, 38,9, 37,4, 30,6, d (25,1 y 24,9), 22,3, 21,3, 20,9, 20,7, 17,8, 14,9, 13,7, 13,3, 10,6.
Etapa 4b
Compuesto de Fórmula (I) b, R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es hidrógeno
Una muestra del compuesto de la Etapa 4a (400 mg, 0,572 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para retirar el grupo 2'-acetilo. El metanol se retiró al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 3% en diclorometano para dar 360 mg del compuesto del título.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,4, d (203,6 y 203,4), d (165,6 y 165,4), 157,4, 135,4, 117,9, 103,9, d (98,7 y 96,7), 83,6, 79,8, 79,1, 78,4, 70,3, 69,6, 65,8, 64,6, 57,5, 44,2, 40,5, 38,7, 37,4, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,2, 21,1, 20,7, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+Na)^{+} para C_{33}H_{53}N_{2}O_{10}FNa: 679,3576. Encontrado: 679,3572.
Ejemplo 5 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-quinolil-, X es F
Etapa 5a
Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es benzoílo, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-quinolil-, X es F
A una solución del compuesto 14 del Esquema 3, en el que R^{p} es benzoílo e Y es (3-quinolilo) (275 mg, 0,316 mmol, preparado de acuerdo con la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/888.350) en DMF (2 ml) a 0ºC se le añadió NaH (60% en aceite, 25 mg, 0,632 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A esta solución se le añadió N-fluorobencenosulfonimida (119 mg, 0,379 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se recogió en acetato de propilo, y la solución se lavó con hidróxido amónico acuoso al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetona al 10-20% en hexanos) dio el compuesto del título (141 mg).
MS m/z 888 (M+H)^{+}.
Procedimiento experimental general A: uso de la reacción de Heck para la preparación de compuestos de Fórmula (I)b, en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es hidrógeno, X es F
Etapa a
Compuestos de Fórmula (I)b, Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es -C(O)CH_{3} o -C(O)C_{6}H_{5}, X es F
Una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula I(b), en la que Y es hidrógeno, X es F, y R^{p} es -C(O)CH_{3} o -C(O)C_{6}H_{5} (1 equivalente), Pd(OC(O)CH_{3})_{2} (0,2 equivalentes), tri-o-tolilfosfina (0,4 equivalentes) en acetonitrilo se desgasificó, se lavó abundantemente con nitrógeno, se trató secuencialmente con trietilamina (2 equivalentes) y haluro de arilo (2 equivalentes), se calentó a 90ºC durante 24 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 2'-protegido.
Etapa b
Compuestos de Fórmula (I)b, Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es hidrógeno, X es F
La conversión de los compuestos de Fórmula I(b), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es -C(O)CH_{3} o -C(O)C_{6}H_{5}, y X es F en compuestos de Fórmula II (b), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es hidrógeno, y X es F se realizó agitando los compuestos de Fórmula I(b), en la que Y es distinto de hidrógeno, X es F, y R^{p} es -C(O)CH_{3} o -C(O)C_{6}H_{5} a reflujo o a temperatura ambiente en metanol durante una noche para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Ejemplo 6 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-nitro-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 218,0, d (204,4 y 204,1), d (166,0 y 165,8), 157,1, 153,0, 149,3, 145,8, 133,9, 131,4, 131,3, 131,0, 128,9, 127,0, 124,7, 122,4, 104,0, d (99,0 y 96,9), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,3, 69,7, 65,8, 64,0, 58,0, 44,1, 40,8, 40,2, 38,9, 37,4, 28,2, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{58}N_{4}O_{12}F: 829,4035. Encontrado: 829,4044.
Ejemplo 7 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es fenil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 733 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,7, d (204,0 y 203,8), d (165,7 y 165, 5), 156,9, 136,4, 133,7, 128,7, 127,8, 126,5, 126,1, 104,0, d (98,9 y 96,8), 83,4, 79,7, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,8, 64,2, 58,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,9, 37,4, 28,1, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8.
Ejemplo 8 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es-CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,7, d (204,2 y 203,9), d (165,8 y 165,2), 157,1, 152,6, 148,0, 144,4, 136,7, 132,0, 130,1, 129,9, 129,8, 129,1, 128,6, 122,2, 114,1, 104,0, d (98,9 y 96,9), 83,4, 80,7, 79,6, 70,3, 69,6, 65,8, 64,3, 58,1, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,3, 21,1, 20,7, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{47}H_{68}N_{4}O_{10}F: 899,4812. Encontrado: 899,4816.
Ejemplo 9 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-amino-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,7, d (204,1 y 203,9), d (165,7 y 165,5), 157,1, 145,9, 144,9, 142,7, 130,5, 130,5, 130, 129,6, 129,4, 128,4, 121,2, 107,7, 104,0, d (98,7 y 97,1), 83,4, 79,5, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,7, 64,2, 58,0, 44,1, 40,7, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d (25,2 y 25,0), 22,2, 21,0, 20,7, 17,5, 15,3, 13,7, 13,1, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{60}N_{4}O_{10}F: 799,4288. Encontrado: 799,4274.
Ejemplo 10 Compuesto de Fórmula (Ib), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 127,8, d (204,2, 203,9), d (165,7 y 165,5), 156,9, 149,9, 148,0, 136,1, 134,7, 132,8, 129,6, 128,4, 127,9, 127,4, 126,1, 121,2, 103,9 d (98,8 y 96,8), 83,3, 79,4, 79,1, 79,0, 70,3, 69,5, 65,7, 64,1, 58,0, 44,1, 40,6, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,2, 21,0, 20,7, 17,5, 15,4, 13,7, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{59}N_{3}O_{10}F: 784,4184. Encontrado: 784,4172.
Ejemplo 11 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-(1, 8- naftiridinil)-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 218,0, d (204,3 y 204,0), d (165,9 y 165,6), 157,2, 152,9, 137,4, 133,3, 131,5, 130,6, 130,4, 129,2, 125,4, 122,7, 122,4, 104,0, d (99,3 y 96,5), 83,5, 79,4, 79,4, 78,9, 70,3, 69,6, 65,7, 64,0, 58,0, 44,1, 40,7, 40,2, 38,9, 37,3, 28,2, d (25,4 y 25,1), 22,2, 21,1, 20,8, 17,5, 15,4, 13,7, 13,1, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{41}H_{58}N_{4}O_{10}F: 785,4132. Encontrado: 785,4132.
Ejemplo 12 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-quinoxalinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,8, d (204,1 y 203,9), d (165,9 y 165,7), 156,9, 145,1, 144,3, 143,4, 142,8, 132,0, 129,9, 129,7, 127,8 127,3, 104,1, d (98,7 y 97,0), 83,3, 79,6, 79,5, 78,9, 70,3, 69,6, 65,8, 64,0, 58,0, 44,2, 40,7, 40,1, 38,9, 37,4, 28,1, d (25,3 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{41}H_{58}N_{4}O_{10}F: 785,4131. Encontrado: 785,4133.
Ejemplo 13 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,8, d (204,2 y 203,9), d (165,7 y 165,6), 157,2, 148,8, 145,6, 141,9, 130,8, 130,6, 129,6, 129,5, 129,5, 128,2, 119,2, 105,6, 104,0, d (98,8 y 97,1), 83,4, 79,6, 79,3, 79,0, 70,4, 69,6, 65,8, 64,4, 58,1, 44,2, 40,7, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d (25,3, 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{44}H_{64}N_{4}O_{10}F: 827,4601. Encontrado: 7,4605.
Ejemplo 14 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(aminosulfonilmetil)-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,6, d (204,3 y 204,1), d (165,8 y 165,6), 157,8, 148,7, 144,9, 135,7, 132,8, 130,7, 130,4, 130,1, 128,8, 128,6, 123,2, 116,1, 104,0, d (98,8 y 97,2), 83,8, 79,3, 79,3, 79,1, 70,4, 69,7, 65,8, 64,2, 58,4, 44,0, 40,8, 40,2, 39,2, 38,9, 37,4, 28,2, d (25,5 y 25,3), 22,4, 21,2, 20,9, 17,6, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{43}H_{62}N_{4}O_{12}SF: 877,4063. Encontrado: 877,4065.
Ejemplo 15 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 218,2, d (204,3 y 204,1), 168,9, d (165,5 y 165,3), 157,5, 151,8, 148,8, 132,9, 131,6, 130,5, 129,6, 129,6, 129,6, 128,2, 127,7, 127,1, 104,1, d (98,7 y 97,1), 83,8, 79,5, 79,3, 79,2, 70,4, 69,7, 65,8, 63,8, 58,4, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 21,0, 17,7, 15,5, 13,9, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{43}H_{60}N_{4}O_{11}F: 827,4237. Encontrado: 827,4236.
Ejemplo 16 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R_{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(N-metilamino)-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 127,8, d (204,2 y 204,0), d (165,8 y 165,6), 157,2, 147,4, 145,4, 142,7, 130,6, 130,6, 129,9, 129,8, 129,7, 128,3, 121,0, 104,1, 103,0, d (98,8 y 97,1), 83,5, 79,7, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,9, 64,4, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 30,7, 28,2, d (25,3 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,9, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{43}H_{62}N_{4}O_{10}F: 813,4445. Encontrado: 813,4436.
Ejemplo 17 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(formil)-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 218,1, d (204,4 y 204,2), 191,6, d (165,9 y 165,7), 157,2, 152,3, 150,1, 134,6, 134,3, 133,7, 130,7, 130,5, 130,4, 129,5, 127,6, 126,1, 104,1, d (98,8 y 97,2), 83,5, 79,5, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 64,1, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,2, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{43}H_{59}N_{3}O_{11}F: 812,4134. Encontrado: 812,4128.
Ejemplo 18 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-[(hidroxiimino) metil]-3-quinolinil-, X es F
Una muestra del Ejemplo 17 en metanol a temperatura ambiente se trató con clorhidrato de hidroxiamina, se concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 218,0, d (204,4 y 204,1), d (165,9 y 165,7), 157,4, 150,0, 149,2, 148,0, 132,9, 131,3, 130,2, 129,8, 129,6, 129,6, 128,1, 128,0, 126,3, 104,0, d (98,8 y 97,2), 83,6, 79,5, 79,4, 79,1, 70,4, 69,6, 65,8, 64,2, 58,2, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{43}H_{60}N_{4}O_{11}F: 827,4237. Encontrado: 827,4228.
Ejemplo 19 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-[aminoimino (metil)]-3-quinolinil-, X es F
Una muestra del Ejemplo 17 en metanol a temperatura ambiente se trató con hidrazina, se concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,9, d (204,3 y 204,1), d (165,8 y 165,6), 157,2, 149,7, 147,9, 142,2, 133,8, 132,6, 130,0, 130,0, 129,6, 129,3, 128,0, 126,4, 126,2, 104,1, d (98,8, 97,2), 83,5, 79,6, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2 d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{43}H_{61}N_{5}O_{10}F: 826,4397. Encontrado: 826,4395.
Ejemplo 20 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-[[(1-metiletiliden) aminoimino]metil]-3-quinoli-nil-, X es F
Una muestra del Ejemplo 19 se trató con acetona a temperatura ambiente, se concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 866 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,9, d (204,3 y 204,1), 167,9, d (165,9 y 165,7), 157,1, 156,8, 150,5, 148,8, 133,3, 132,9, 130,2, 129,9, 129,8, 129,7, 129,6, 127,9, 127,1, 104,0, d (98,8 y 97,2), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, 25,4, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 18,7, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7.
Ejemplo 21 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-(5-ciano) piridinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 218,1, d (204,4 y 204,2), d (166,1 y 165,9), 157,2, 151,2, 150,8, 135,9, 132,6, 132,1, 127,4, 116,5, 110,1, 104,0, d (98,8 y 97,2), 83,4, 79,5, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 63,9, 58,0, 44,1, 40,9, 40,2, 38,9, 37,4, 28,1, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,8;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{39}H_{56}N_{4}O_{10}F: 759,3579. Encontrado: 759,3573.
Ejemplo 22 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C=CH-Y, Y es hidrógeno, X es F
Etapa 22a
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es -C(O)CH_{3}, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es hidrógeno, X es F
El compuesto 15 del Esquema 3, en el que R^{p} es acetilo e Y es hidrógeno, se procesó como se describe en la Etapa 4a para proporcionar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 697 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,2, d (203,6 y 203,2), 169,7, d (165,8 y 165,5), 157,4, 101,6, d (99,2 y 96,4), 83,5, 80,4, 80,2, 78,8, 78,6, 74,0, 71,6, 69,3, 63,2, 57,6, 50,3, 44,1, 40,6, 40,4, 38,1, 37,4, 30,8, 30,5, d (25,2 y 24,9), 22,2, 21,3, 20,9, 20,1, 17,8, 14,8, 13,7, 13,3, 10,6.
Etapa 22a
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es hidrógeno, X es F
El compuesto descrito en la Etapa 22a se procesa como se ha descrito en la Etapa 4b para proporcionar el compuesto del título.
Procedimiento experimental general B: uso de la reacción de Sonogashira para la preparación de compuestos de Fórmula I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es hidrógeno, X es F
Etapa a
Compuesto de Fórmula (II), R^{p} es -C(O)CH_{3}, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es distinto de hidrógeno, X es F
Una mezcla de un compuesto de Fórmula I(c), en la que Y es hidrógeno, R^{p} es -C(O)CH_{3}, y X es F (1 equivalente) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,02 equivalentes) en acetonitrilo:trietilamina 5:1 se desgasificó y se lavó abundantemente con nitrógeno, se trató secuencialmente con Cul (0,01 equivalentes) y un haluro de arilo o un haluro de arilacilo (2-3 equivalentes), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se calentó a 70ºC durante 6-24 horas, se diluyó con acetato de etilo o acetato de isopropilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se cromatografió
sobre gel de sílice dio el compuesto de Fórmula I(c) 2'-protegido, donde Y es distinto de hidrógeno H y R^{p} -C(O)CH_{3}.
Etapa b
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es distinto de hidrógeno, X es F
La conversión de los compuestos de Fórmula I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es -C(O)CH_{3}, y X es F para los compuestos de Fórmula I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es hidrógeno, y X es F se realizó agitando compuestos de Fórmula I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, X es F, y R^{p} es -C(O)CH_{3} a reflujo o a temperatura ambiente en metanol durante una noche para dar el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Ejemplo 23 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es fenilcarbonil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 215,9, d (204,3, 203,9), 177,8, d (166,2, 166,9), 157,5, 136,4, 134,1, 129,9, 128,5, 104,1, d (98,9 y 96,1), 91,3, 84,1, 83,2, 80,8, 80,7, 78,9, 70,2, 69,5, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,1, 38,2, 37,7, 31,5, d (25,5 y 25,2), 22,2, 21,2, 20,3, 17,7, 15,5, 14,1, 13,8, 13,3, 10,5;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{40}H_{56}N_{2}O_{11}F: 759,3868. Encontrado: 759,3888.
Ejemplo 24 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 2-tienilcarbonil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,1, d (204,3 y 203,9), 169,5, d (166,2 y 166,9), 157,4, 144,4, 135,8, 135,4, 128,2, 104,2, d (98,9 y 96,1), 89,6, 83,5, 83,2, 80,9, 80,6, 78,9, 70,3, 69,8, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,2, 38,2, 37,7, 28,2, d (25,5 y 25,2), 22,2, 21,2, m 20,3, 17,7, 15,5, 13,8, 13,3, 10,5;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{38}H_{54}N_{2}O_{11}FS: 765,3427. Encontrado: 765,3429.
Ejemplo 25 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es (6-cloro-3-piridinil) carbonil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 794 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta parcial 217,7, d (203,3 y 202,9), d (172,8 y 172,5), 157,4, 144,5, 132,8, 124,1, 104,8, d (92,2 y 87,6).
Ejemplo 26 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,7, d (204,1 y 203,8), d (166,0 y 165,8), 157,3, 152,3, 146,9, 138,5, 129,9, 129,2, 127,8, 127,3, 127,0, 117,1, 104,1, d (98,5 y 96,8), 89,4, 83,5, 82,9, 80,3, 80,0, 78,6, 70,3, 69,7, 65,8, 58,0, 51,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,5, 37,4, 29,2, 28,1, d (25,2 y 25,0), 22,2, 21,1, 20,2, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,6.
Análisis calculado para C_{42}H_{56}FN_{3}O_{10}: C, 64,52, H, 7,22, N, 5,37. Encontrado: C, 64,26, H, 7,37, N, 5,04;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{57}N_{3}O_{10}FS: 782,4028. Encontrado: 782,4003.
Ejemplo 27 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 8-sulfonilamino-3-quinolinil-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,9, d (204,2 y 203,9), d (166,0 y 165,8), 157,4, 153,3, 141,6, 139,1, 138,6, 132,9, 129,3, 127,9, 126,2, 118,5, 104,1, d (98,5 y 96,8), 91,1, 83,6, 81,9, 80,4, 79,8,78,6, 70,3, 69,7, 65,7, 58,0, 51,0, 44,2, 40,6, 40,1, 38,3, 37,4, 28,1, d (25,3 y 25,1), 22,2, 21,1, 20,3, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{42}H_{58}N_{4}O_{12}FS: 861,3756. Encontrado: 861,3751.
Ejemplo 28 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es (2,2'-bistien)-5-il-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,6, d (204,1 y 203,8), d (165,8 y 165,6), 157,2, 138,9, 136,8, 133,3, 127,8, 124,7, 124,3, 123,5, 121,5, 104,1, d (98,4 y 96,8), 90,8, 83,5, 80,1, 79,0, 78,8, 70,3, 69,7, 65,8, 58,1, 51,2, 44,2, 40,5, 40,2, 38,4, 37,4, 28,2, d (25,3 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,3, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para C_{41}H_{56}N_{2}O_{10}FS_{2}: 819,3360. Encontrado: 819,3353.
Ejemplo 29 Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es [5-(2-piridil)-2-tienil]-, X es F
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,3, d (203,9 y 203,7), d (165,8 y 165,6), 157,2, 152,0, 149,5, 145,9, 136,5, 133,3, 124,5, 124,4, 122,0, 118,9, 104,1, d (98,4 y 96,8), 91,2, 83,4, 80,1, 80,1, 79,3, 78,7, 70,3, 69,6, 65,8, 58,1, 51,1, 44,1, 40,4, 40,1, 38,3, 37,4, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,2, 21,1, 20,2, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6.
Los Ejemplos 30 a 97 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 4 a 29 y los esquemas de síntesis y análisis contenidos en este documento.
Ejemplo 30 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es (5-(3-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 31 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirazinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 32 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(4-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 33 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 34 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 2-quinoxalinil-, X es F 
\newpage
Ejemplo 35 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(1-metil-2-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 36 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(1-metil-2-pirazinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 37 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirazinil)-2-furanil-, X es F Ejemplo 38 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(3-piridinil)-2-furanil-, X es F Ejemplo 39 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-piridinil)-2-furanil-, X es F Ejemplo 40 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 7-[(metoxiimino) metil]-7-quinoxalinil-, X es F Ejemplo 41 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(3-piridinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 42 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirazinil]-2-tienil-, X es F Ejemplo 43 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(4-piridinil)-2-tienil] Ejemplo 44 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-[5-(aminocarbonil)-3-piridinil]-2-tienil-, X es F Ejemplo 45 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-tiazoil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 46 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(5-tiazoil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 47 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-[2-(metil)-5-tiazoil]-2-tienil-, X es F Ejemplo 48 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 4-[(hidroxiimino)metil]-7-quinoxalinil-, X es F Ejemplo 49 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(5-pirimidinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 50 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH^{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirimidinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 51 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-[5-(metoxicarbonil)-3-piridinil-2-tienil-, X es F 
\newpage
Ejemplo 52 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-tieno[2,3-b]piridinil-, X es F Ejemplo 53 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 1H-pirrolo[2,3-b]piridinil-, X es F Ejemplo 54 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3H-3-metilimidazo[4,5-b]piridinil-, X es F Ejemplo 55 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-carboxi-3-quinolinil-, X es F Ejemplo 56 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-tienil)-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 57 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 2-(2-tienil)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 58 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 2-(3-piridil)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 59 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(3-piridil)-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 60 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirazinil)-3-piridinil-, X es F Ejemplo 61 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-[(2-piridinilamino) carbonil]-3-pidinil-, X es F Ejemplo 62 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-[(3-piridinilamino)carbonil]-3-piridinil-, X es F Ejemplo 63 Compuesto de Fórmula (I)b, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 5-F (4-clorofenil) amino]carbonil]-3-p X es F Ejemplo 64 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(3-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 65 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-pirazinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 66 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(4-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 67 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 68 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 2-quinoxalinil-, X es F 
\newpage
Ejemplo 69 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(1-metil-2-piridinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 70 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(1-metil-2-pirazinil)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 71 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5- (2-pirazinil)-2-furanil-, X es F Ejemplo 72 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(3-piridinil)-2-furanil-, X es F Ejemplo 73 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-piridinil)-2-furanil-, X es F Ejemplo 74 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 7-[(metoxiimino) metil]-7-quinoxalinil-, X es F Ejemplo 75 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(3-piridinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 76 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5- (2-pirazinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 77 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(4-piridinil)-2-tienil] Ejemplo 78 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-[5-(aminocarbonil)-3-piridinil]-2-tienil- X es F Ejemplo 79 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-tiazoil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 80 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(5-tiazoil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 81 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-[2-(metil)-5-tiazoil]-2-tienil-, X es F Ejemplo 82 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 7-[(hidroxiimino) metil]-7-quinoxalinil-, X es F Ejemplo 83 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(5-pirimidinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 84 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-pirimidinil)-2-tienil-, X es F Ejemplo 85 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-[5-(metoxicarbonil)-3-piridinil)-2-tienil-, X es F 
\newpage
Ejemplo 86 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-tieno[2,3-b]piridinil-, X es F Ejemplo 87 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 1H-pirrolo[2,3-b]piridinil-, X es F Ejemplo 88 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 3H-3-metilimidazol[4,5-b]piridinil-, X es F Ejemplo 89 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 6-carboxi-3-quinolinil-, X es F Ejemplo 90 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-tienil)-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 91 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 2-(2-tienil)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 92 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 2-(3-piridil)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 93 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(3-piridil)-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 94 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(2-pirazinil)-3-piridinil-, X es F Ejemplo 95 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-[(2-piridinilamino) carbonil]-3-piridinil-, X es F Ejemplo 96 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-[(3-piridinilamino) carbonil]-3-piridinil-, X es F Ejemplo 97 Compuesto de Fórmula (I)c, R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-[[(4-clorofenil) amino]carbonil]-3-piridinil- X es F

Claims (10)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
19
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector;
X es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1)
-CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
(a)
H,
(b)
fenilo,
(c)
quinolinilo,
(d)
naftiridinilo,
(e)
heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o
amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t- butiloxicarbonilo;
(f)
quinoxalinilo, y
(g)
(aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y
(2)
-CH_{2}-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo compuesto por:
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es hidrógeno, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es (3-quinolilo), X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-nitro-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es fenil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-amino-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-(1,8-naftiridinil)-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-quinoxalinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(N-metilamino)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-(formil)-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, es 6-[(hidroxiimino)metil]-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 6-[aminoimino(metil)]-3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es 6-[[(1-metiletiliden)aminoimino]metil]-3-quinoli-
nil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 5-(5-pirimidinil)-2-tienil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es 3-5-(5-ciano)piridinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es hidrógeno, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es fenilcarbonil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es 3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es (2,2'-bistien)-5-il-, X es F; y
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno, R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es [5-(2-piridil)-2-tiofenil]-, X es F;
3. Una composición farmacéutica para tratar infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para tratar infecciones bacterianas por administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es F.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I)b
20
7. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula
21
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi protector;
X es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por
(1)
-CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
(a)
H,
(b)
fenilo,
(c)
quinolinilo,
(d)
naftiridinilo,
(e)
heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o
amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t- butiloxicarbonilo;
(f)
quinoxalinilo, y
(g)
(aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y
(2)
-CH_{2}-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
Comprendiendo el método
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula (I)
22
con un reactivo de halogenación y opcionalmente desproteger.
8. El proceso de la reivindicación 7 en el que el reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo compuesto por N-fluorobencenosulfonimida en presencia de una base, F_{2} al 10% en ácido fórmico, tetrafluoroborato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, (CF_{3}SO_{2})_{2}NF, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en presencia de una base, triflato de fluoropiridinio, N-fluoroperfluoropiperidina en presencia de una base, hexacloroetano en presencia de una base, SO_{2}Cl_{2}, SOCl_{2}, CF_{3}SO_{2}Cl en presencia de una base, Cl_{2}, NaOCI en presencia de ácido acético, Br_{2}\cdotpiridina\cdotHBr, Br_{2}/ácido acético, N-bromosuccinimida en presencia de una base, LDA/BrCH_{2}CH_{2}Br, LDA/CBr_{4}, N-yodosuccinimida en presencia de una base, y I_{2}.
9. El proceso de la reivindicación 7 en el que el producto es de fórmula (I), X es F y el reactivo de halogenación es N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro sódico.
10. El proceso de la reivindicación 9 en el que R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y e Y se selecciona entre el grupo compuesto por (3-quinolil)-, 6-nitro-3-quinolinil-, fenil-, 6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinilo, 6-amino-3-quinolinil-, 6-quinolinil-, 3-(1,8-naftiridinil)-, 6-quinoxalinil-, 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, 6-(aminosulfonilmetil)-3-quinolinil-, 6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, 6-(N-metilamino)- 3-quinolinil-, 6-(formil)-3-quinolinil-, 6-[(hidroxiimino)metil]-3-quinolinil-, 6-[aminoimino(metil)]-3-quinolinil-, 6-[[(1-metiletiliden)aminoimino] metil]-3-quinolinil-, y 3-(5-ciano) piridinil-.
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