ES2833251T3 - Procedimiento para producir derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina y compuestos relacionados por reacción del derivado de piridina 3h-imidazol[4,5-c] con una base organometálica de zinc-amina - Google Patents
Procedimiento para producir derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina y compuestos relacionados por reacción del derivado de piridina 3h-imidazol[4,5-c] con una base organometálica de zinc-amina Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para producir compuestos de la Fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que Q es un elemento estructural **(Ver fórmula)** en donde el símbolo indica el enlace con el resto de la molécula y Q1 es N o CR6, Q2 es N o CR6, Q3 es N o C, Q4 es O, S, N o NR7, Q5 es N o C, Q6 es N o CH, R6 es hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)- alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2- C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1- C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1- C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)- alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3- C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)) alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1- 25 C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)- cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4)), alcoxiimino(C1-C4), alquiltio(C1-C4), halo(alquiltio(C1-C4)), alquilsulfinilo(C1-C4), halo(alquilsulfinilo(C1-C4)), sulfonilalquilo(C1-C4), haloalquilsulfonilo(C1-C4), sulfonilalquiloxi(C1-C4), alquilcarbonilo(C1-C4), halo(alquilcarbonilo(C1-C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C1-C4), di-alquilo(C1-C4)-aminocarbonilo, alquilamino(C1-C4)sulfonilo, alquilamino(C1-C4), dialquilamino( C1-C4), aminosulfonilo, alquilamino(C1-C4)sulfonilo o di-alquilamino(C1-C4)sulfonilo, o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Q1 es carbono, W es halógeno, Y es halógeno, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6),
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para producir derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina y compuestos relacionados por reacción del derivado de piridina 3h-imidazol[4,5-c] con una base organometálica de zinc-amina La presente invención se refiere a un procedimiento para producir derivados de piridina halogenados de la Fórmula (II)
(II)
partiendo de compuestos Q-H a través de intermediarios de la Fórmula (IIIa) o (IIIb)
r2
/
Q -Zn Q—Zn— Q
(Illa) (IIIb),
en las que los elementos estructurales indicados en las Fórmulas (II), (IIIa) y (IIIb) tienen los significados indicados a continuación. La invención se refiere, además, a derivados de piridina halogenados e intermediarios de este tipo. Los derivados de piridina halogenados de la Fórmula (II) son de gran importancia para la industria farmacéutica y agroquímica y son un intermediario importante, entre otros, en la preparación de compuestos que son efectivos como pesticidas, por ejemplo.
En la literatura se describe que los compuestos de la Fórmula (II) se pueden producir, por ejemplo, en una primera etapa por condensación de derivados de ácido piridina-2-carboxílico con derivados de bis(amina) orto-sustituida, alcohol amina o amina tiol (hetero)arilo, en presencia de un agente de condensación (véanse los documentos US2003/69257 o WO2006/65703) y luego, en una segunda etapa, por condensación adicional, como se describe en el documento WO2012/86848. Por medio de doble condensación se representan en el documento WO2011/027249 nuevos derivados de bencidimazol, en el documento WO2016/124557 derivados de heterocicleno bicíclicos. Asimismo, se pueden sintetizar de manera no catalítica también 1,3,5-triazaindeno (G. B. Barlin et al., J. Chem. Soc. B, 1966, 285-291) y se puede acoplar ribosa protegida con sales de magnesio, cadmio y zinc de heterociclos aromáticos (H. Togo et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1997, 1,29-33).
En el documento WO2007/075561 se desvelan procedimientos de preparación de nuevas triazolpiridinas por medio de catálisis de metales de transición (acoplamientos de Suzuki, Stille o Negishi). Las 2-arilvinolaciones de 1-metilindol son posibles con la ayuda del acoplamiento cruzado catalizado por paladio (G. Maas et al., Synthesis 1999, 6, 1013-1016). Los reactivos de (hetero)arilzinc se pueden hacer reaccionar con bromuros y yoduros de alquilo en acoplamientos Negishi catalizados por cobalto (P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4478 4481). Con ayuda de amidaciones catalizadas por cobre y paladio se pueden representar imidazo[4,5-c]piridinas (R. J. Wilson et al., J. Org. Chem. 2014, 79, 2203-2212).
Sin embargo, los procedimientos de síntesis química descritos hasta ahora en el estado de la técnica de tales derivados de piridina halogenados hacen uso con mucha frecuencia de procedimientos que no son económicamente implementables desde el punto de vista industrial o presentan otras desventajas.
Las desventajas son los bajos rendimientos químicos, la realización a temperaturas muy altas (aproximadamente de 150 a 250°C) y la posible regio- y quimioselectividad difíciles de la condensación, en particular en el caso de los derivados de imidazopiridina e imidazopiridazina. Por lo tanto, la preparación es muy costosa e inadecuada para procedimientos comerciales a escala industrial. Además, los compuestos correspondientes apenas están disponibles comercialmente. Esto es en particular cierto para derivados del ácido 3,6-dihalopiridina-2-carboxílico.
Con respecto a las desventajas descritas anteriormente, existe una necesidad urgente de un procedimiento simplificado, industrial y económicamente realizable para producir derivados de piridina halogenados, en particular derivados de piridina halogenados de la Fórmula (II). Los derivados de piridina halogenados obtenibles mediante este procedimiento buscado deben obtenerse a este respecto con preferencia con buen rendimiento, alta pureza y de manera económica.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los derivados de piridina halogenados de la Fórmula (II) se pueden producir ventajosamente en un procedimiento con el uso de una base de organozinc.
En consecuencia, el objeto de la presente invención es un procedimiento para producir compuestos de la Fórmula (II)
(II),
en donde (configuración 1)
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula,
Q1 es N o CR6,
Q2 es N o CR6,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo (C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4)), alcoxiimino(C1-C4), alquiltio(C1-C4), halo(alquiltio(C1-C4)), alquilsulfinilo(C1 -c4), halo(alquilsulfinilo(C1-C4)), sulfonilalquilo(C1-C4), halo(alquilsulfonilo(C1-C4)), alquilsulfoniloxi(C1-C4), alquilcarbonilo(C1-C4), halo(alquilcarbonilo(C1-C4)), aminocarbonilo, alquilamino(C1-C4)-carbonilo, di-alquilo(C1-C4)-aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(C1-C4), alquilamino(C1-C4), di-alquilamino(C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(C1-C4) o di-alquilaminosulfonilo(C1-C4),
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros donde Q1 es carbono,
W es halógeno e
Y es halógeno, CO2R1 o NO2 , en donde R1 es alquilo(Ci-C6) o haloalquilo(Ci-C6),
caracterizado porque, en una primera etapa del procedimiento a), un compuesto Q-H, en el que Q tiene el significado mencionado anteriormente,
se hace reaccionar con una base de organozinc de la estructura (NR3R4)-Zn-R2 o (NR3R4 )2-Zn, en la que
R2 es halógeno o -O-pivaloilo y
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2- o -(CH2)2-, donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por los radicales R51, 2, 3 o 4 y R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, npropilo e i-propilo,
hasta dar un compuesto de la Fórmula (Illa) o la Fórmula (IlIb),
(Illa)
Q-Zn-Q (IlIb),
en la que Q y R2 tienen en cada caso los significados indicadoslos significados mencionados anteriormente, y este compuesto de la Fórmula (Illa) o (IlIb) se hace reaccionar en una segunda etapa de procedimiento b) con un compuesto de la Fórmula (I)
en la que X es halógeno y W e Y tienen en cada caso los significados mencionados anteriormentelos significados indicados, en presencia de un catalizador hasta dar el compuesto de la Fórmula (II).
Con preferencia, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 y Q6 representan no más de cinco átomos de nitrógeno en total y, además, preferentemente, no más de cuatro átomos de nitrógeno en total.
Las definiciones preferentes y especialmente preferentes de los restos Q, W, R1, R2, X e Y, incluidos en las Fórmulas (I), (II), (Illa) y (IlIb) mencionadas anteriormente se explican a continuación, en donde la base de organozinc se describe más abajo más exactamente, pde modo que las configuraciones preferentes de la base se indican en ese punto.
(Configuración 2)
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15.
R7 es preferentemente alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquiltio(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) o carbonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4).
A es preferentemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es preferentemente flúor, cloro o bromo,
R2 es preferentemente halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,
X es preferentemente halógeno, en particular bromo o yodo e
Y es preferentemente flúor, cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(C1-C4).
(Configuración 3)
Q es de manera especialmente preferente un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Q10, Q12, Q14 y Q15, R7 es de manera especialmente preferente alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es de manera especialmente preferente flúor o cloro, en particular flúor,
R2 es de manera especialmente preferente cloro,
X es de manera especialmente preferente bromo o yodo, en particular yodo, e
Y es de manera especialmente preferente cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(C1-C4).
(Configuración 4)
Q es de manera especialmente preferente el elemento estructural Q3 o Q14,
R7 es de manera especialmente preferente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo,
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo,
W es de manera especialmente preferente flúor,
R2 es de manera especialmente preferente cloro,
X es de manera especialmente preferente yodo e
Y es de manera especialmente preferente cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es metilo.
Las definiciones de radicales o explicaciones dadas anteriormente se aplican tanto a los productos finales y productos intermediarios, como a los materiales de partida de una manera correspondiente. Estas definiciones de radicales pueden combinarse entre sí de manera discrecional, es decir, incluyendo combinaciones entre los respectivos índices de preferencia.
De acuerdo con la invención, se prefieren aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferentes.
De acuerdo con la invención se prefieren especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como especialmente preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren muy especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy especialmente preferentes.
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q1 y R7 , A, W, R2 , X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 5).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q2 y R7 , A, W, R2 , X e Y tienen los significados indicadoslos significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 6).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q3 y R7 , A, W, R2 , X e Y tienen los significados indicadoslos significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 7).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q4 y R7 , A, W, R2 , X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 8).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q5 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 9).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q6 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 10).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q7 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 11).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q8 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 12).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q9 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 13).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q10 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 14).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q11 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 15).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q12 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 16).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q13 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 17).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q14 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 18).
En una forma de realización preferente adicional de la invención, Q es Q15 y R7, A, W, R2, X e Y tienen los significados indicados en la configuración 1 o los indicados en la configuración 2 o los indicados en la configuración 3 o los indicados en la configuración 4 (configuración 19).
Ventajosamente, los derivados de piridina halogenados de la Fórmula (II) se pueden producir con el procedimiento de acuerdo con la invención con buenos rendimientos y en alta pureza. Una gran ventaja del procedimiento de acuerdo con la invención es su la regioselectividad. Debido a la muy buena tolerancia de los reactivos de zinc al grupo funcional, las bases de zinc son muy atractivas. Especialmente ventajosa es además la posibilidad de poder conducir acoplamientos Negishi incluso a temperaturas claramente más bajas, en donde en procedimientos de acuerdo con la invención se toleran incluso a temperaturas más altas grupos funcionales sensibles como los ésteres o los átomos de flúor, sin perjudicar la presente regioselectividad. Existen, además, los acoplamientos cruzados de Negishi dentro del contexto de un procedimiento de acuerdo con la invención también en presencia de orto sustituyentes en la estructura de piridina dan como resultado buenos rendimientos de producto diana, aunque tales acoplamientos con derivados de piridina sustituidos en la posición 2 son, hasta la fecha, conocidos por dar bajos rendimientos. De este modo, son posibles derivaciones adicionales y/o más flexibles del reactante y del producto, sin tener que alterar o adaptar constantemente las rutas de síntesis.
El procedimiento de acuerdo con la invención se puede explicar mediante el siguiente Esquema (I):
Esquema (I)
En este esquema, Q, W, R2, X e Y, así como los elementos estructurales adicionales presentes dado el caso dentro de las definiciones respectivas, tienen en cada caso los significados indicados anteriormente. Los compuestos indicados entre paréntesis son los intermediarios (Fórmula IIIa o IIIb), que se hacen reaccionar adicionalmente con un compuesto de la Fórmula (I) hasta dar el compuesto de la Fórmula (II). Por consiguiente, el procedimiento de acuerdo con la invención se puede dividir en las dos etapas de procedimiento a) y b), siendo la etapa a) la conversión del compuesto Q-H en el intermediario respectivo y, la etapa b), la conversión adicional del intermediario hasta dar el compuesto de la Fórmula (II).
Definiciones generales
En el contexto de la presente invención, el término halógeno (Hal), a menos que se defina de otro modo, abarca aquellos elementos que están seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “haluros” describe compuestos en relación con la presente invención entre halógenos y elementos de otros grupos de la tabla periódica, que pueden dar lugar a sales de haluros (compuestos iónicos (sales) que consisten en aniones y cationes debido a la gran diferencia en electronegatividad entre los elementos involucrados y se mantienen unidos por interacciones electrostáticas) o haluros covalentes (compuestos covalentes en los que la diferencia en la electronegatividad no es tan grande como en los compuestos iónicos mencionados anteriormente, pero los enlaces pueden presentar una polaridad de carga), dependiendo del tipo de enlace químico. De acuerdo con la invención son especialmente preferentes las sales de haluro.
El término “pivaloilo” describe en el contexto de la presente invención el radical desprotonado del ácido piválico (X) que tiene la fórmula empírica (CH3)3CCO2H.
“O-pivaloilo” significa correspondientemente que el enlace del radical pivaloilo se efectúa a través del átomo de oxígeno desprotonado del grupo ácido.
A menos que se defina de manera diferente en otra parte, se entiende por el término “alquilo”, ya sea por sí solo o en combinación con otros términos, tal como por ejemplo haloalquilo, en el contexto de la presente invención un radical de un grupo hidrocarburo alifático saturado con 1 a 12 átomos de carbono, que puede estar ramificado o no ramificado. Son ejemplos de radicales alquilo C1-C12 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. Entre estos radicales alquilo son especialmente preferentes los radicales alquilo C1-C6. En particular son preferentes los radicales alquilo C1-C4.
A menos que se defina de manera diferente en otra parte, se entiende por el término “alquenilo”, ya sea solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención un radical alquenilo C2-C12 de cadena lineal o ramificado, que presenta al menos un doble enlace, por ejemplo vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y 1,4-hexadienilo. Entre estos, son preferentes los radicales alquenilo C2-C6 y son especialmente preferentes los radicales alquenilo C2-C4.
A menos que se defina de manera diferente en otra parte, se entiende por el término “alquinilo”, ya sea por sí solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención un radical alquinilo C2-C12 de cadena lineal o ramificado, que presenta al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, 1 -propinilo y propargilo. Entre estos, son preferentes los radicales alquinilo C3-C6 y son especialmente preferentes los radicales alquinilo C3-C4. El radical
alquinilo puede contener a este respecto también al menos un doble enlace.
A menos que se defina de manera diferente en otra parte, se entiende por el término “cidoalquilo”, ya sea por sí solo o en combinación con otros términos, de acuerdo con la invención un radical cicloalquilo C3-C8 , por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Entre estos, son preferentes los radicales cicloalquilo C3-C6.
Por el término “alcoxi”, ya sea solo o en combinación con otros términos, por ejemplo haloalcoxi, se entiende en el presente caso un radical O-alquilo, en donde el término “alquilo” presenta el significado anterior.
Los radicales sustituidos con halógeno, por ejemplo haloalquilo, son mono- o polihalogenados hasta el número máximo de posibles sustituyentes. En el caso de la polihalogenación, los átomos de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. A menos que se defina de manera diferente, a este respecto, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular es flúor, cloro o bromo. Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno (-Hal) están, por ejemplo, seleccionados entre trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, ClCH2 o CF3CCh .
A menos que se indique lo contrario, los radicales dado el caso sustituidos pueden estar mono- o polisustituidos, en donde en el caso de las polisustituciones los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
La síntesis de los compuestos Q-H como reactantes de un procedimiento de acuerdo con la invención es conocida en principio por el experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos Q-H con Q = Q1, Q2, Q3, Q14 o Q15 pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de piridindiamina por cierre de anillo hasta dar el compuesto de azol respectivo, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2014/100065 o WO2015/017610, preferentemente bajo condiciones ácidas. Las síntesis alternativas también son posibles, pero son más complejas y, como resultado, generalmente más desventajosas desde el punto de vista económico.
La conversión de los compuestos Q-H en compuestos de la Fórmula (IIIa) o (IIIb) en la primera etapa de procedimiento (etapa a)) se efectúa en presencia de una base de organozinc de la estructura (NR3R4)-Zn-R2 o (NR3R4)2-Zn, en la cual (configuración B-1)
R2 es como se definió anteriormente (configuración 1) (por lo tanto es halógeno u -O-pivaloilo),
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)5-, -(CH2)5- o -(CH2)2O(CH2)2 , en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1,2, 3 o 4 radicales R5 y
R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
Se prefiere que (configuración B-2)
R2 esté definido como antes como preferente (configuración 2) (por lo tanto sea halógeno, en particular cloro, bromo o yodo),
R3 y R4 juntos formen un grupo -(CH2)5-, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales R5 y
R5 se seleccione del grupo que consiste en metilo y etilo.
Es especialmente preferente que (configuración B-3)
R2 esté definido como antes como especialmente preferente (configuración 3) o como muy especialmente preferente (configuración 4) (y por lo tanto sea cloro) y
R3 y R4 juntos formen un grupo -(CH2)5-, que está sustituido con 4 grupos metilo.
Las definiciones de los radicales dadas anteriormente pueden combinarse entre sí de manera discrecional, es decir, entre los respectivos índices de preferencia.
En una configuración muy especialmente preferente de la base de acuerdo con la invención, el elemento estructural (NR3R4) es tetrametilpiperidina (TMP) de la Fórmula (IV).
(IV)
Las bases de organozinc muy especialmente preferentes de acuerdo con la invención se caracterizan, como resultado, porque el zinc está unido a TMP, en particular como haluro de zinc y de manera muy especialmente preferente como cloruro de zinc. Las bases de este tipo presentan la siguiente estructura de la Fórmula (V) (configuración B-4)
(V) (TMP)x ZnCh-x,
en donde x es el número 1 o 2. Entre estos, son preferentes a su vez bases con x = 1 (configuración B-5) de acuerdo con la Fórmula (VI):
En una forma de realización preferente adicional del procedimiento de acuerdo con la invención, la base de organozinc está presente junto con haluros alcalinos o alcalinotérreos. Esto se aplica en particular para bases de las Fórmulas (V) y (VI). Los haluros alcalinos o alcalinotérreos especialmente preferentes de este tipo son el cloruro de litio y el cloruro de magnesio, muy especialmente preferente es el cloruro de litio. Las bases de organozinc muy especialmente preferentes de acuerdo con la invención son TMP ZnClLiCl o (TMP)2 Zn2LiCl (configuración B-6). El más preferente es TMP ZnClLiCl (VII; configuración B-7).
Las combinaciones específicas de compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (IIIa) o (IIIb) con bases de acuerdo con la invención se citan a continuación a modo de ejemplo en la Tabla 1, pudiendo emplearse en un procedimiento de acuerdo con la invención. Dado que, en algunas configuraciones, el elemento estructural R2 está presente tanto en la base de acuerdo con la invención como en el compuesto de la Fórmula (IIIa), la definición más estrecha se aplica a R2 en cada caso.
Tabla 1:
Con preferencia, la base de organozinc se usa en el procedimiento de acuerdo con la invención en una cantidad total de 0,5 a 5 equivalentes, preferentemente de 0,8 a 2 equivalentes, más preferentemente de 1 a 1,5 equivalentes y de manera especialmente preferente de 1,0 a 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto Q-H. Una ventaja del procedimiento de acuerdo con la invención es, a este respecto, que la base organometálica se puede usar en cantidades aproximadamente estequiométricas.
Dependiendo de si el elemento estructural (NR3R4) está presente una o dos veces en la base organometálica utilizada, los compuestos intermediarios de la Fórmula (IIIa) o de la Fórmula (IIIb) se forman en la etapa de procedimiento a).
La conversión de los compuestos de la Fórmula (IIIa) o (IIIb) en compuestos de la Fórmula (II) en la segunda etapa de procedimiento (paso b)) se efectúa en presencia de un compuesto de la Fórmula (I)
en la que X, W e Y tienen los significados indicados anteriormente.
Durante el acoplamiento cruzado de Negishi, la reacción tiene lugar casi exclusivamente en la posición 2, ya que el yodo es el mejor grupo saliente en la estructura de piridina. De esta manera, se proporciona regioselectivamente el correspondiente derivado de piridina de la Fórmula (II).
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden obtener, por ejemplo, mediante la sustitución de un compuesto precursor correspondiente, es decir, un derivado de piridina con los radicales W e Y, con el radical X. Una sustitución de este tipo puede efectuarse, por ejemplo, mediante la metalación del compuesto precursor en presencia de bases de zinc y la reacción subsiguiente con halógeno elemental. Las metalizaciones de este tipo están descritas, por ejemplo, con piridinas sustituidas en la posición 4 en Angewandte Chemie 2007 (46), pág. 7685 y ss. u Organic Letters 2009 (11), pág. 1837 y ss.
Con preferencia, el compuesto de la Fórmula (I) se usa en el procedimiento de acuerdo con la invención en una cantidad total de 0,5 a 10,0 equivalentes, con preferencia de 0,8 a 5 equivalentes, más preferentemente de 1 a 2,5 equivalentes y de manera especialmente preferente de 1,0 a 1,5 equivalentes o de manera especialmente preferente de 1,5 a 2,0 equivalentes o de manera especialmente preferente de 1,0 a 2,0 equivalentes, con respecto al compuesto Q-H.
La conversión en la etapa de procedimiento b) se efectúa adicionalmente en presencia de un catalizador. Con preferencia, el catalizador es un compuesto de paladio o un compuesto de níquel. De manera especialmente preferente, el catalizador es un compuesto de paladio. De manera muy especialmente preferente se trata de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), abreviado como Pd(PPh3)4, de la Fórmula (IX).
en moles de catalizador.
La conversión de acuerdo con la invención de los compuestos Q-H hasta dar compuestos de la Fórmula (IIIa) o (IIIb) y adicionalmente hasta dar compuestos de la Fórmula (II), se efectúa preferentemente en presencia de un disolvente orgánico en cada caso. Los disolventes útiles en principio incluyen todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción empleadas y en los que los compuestos que se van a convertir tienen una solubilidad suficiente. Los disolventes adecuados incluyen en particular: tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dietil éter, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, xilenos, mesitileno, carbonato de
etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), halohidrocarburos e hidrocarburos aromáticos, en particular clorhidrocarburos tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, en particular 1,2-diclorobenceno, clorobenceno; 4-metoxibenceno, alifáticos fluorados y aromáticos tales como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro y 4-clorobenzotrifluoruro. También es posible utilizar mezclas de disolventes, con preferencia mezclas de los disolventes mencionados anteriormente, tales como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dietil éter, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, xilenos, mesitileno, dimetilformamida (DMF).
Los disolventes preferentes son THF, N,N-dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno y 4-metoxibenceno.
Los disolventes especialmente preferentes son THF y N,N-dimetilformamida (DMF), muy especialmente preferente es THF.
El disolvente también puede estar desgasificado (libre de oxígeno).
Con preferencia se usa el mismo disolvente para ambas etapas de procedimiento a) y b). No obstante, son igualmente posibles configuraciones alternativas de acuerdo con la invención, en las que se utilizan diferentes disolventes para las etapas del procedimiento a) y b), en donde los disolventes se seleccionan entonces igualmente con preferencia de entre los disolventes mencionados anteriormente, y los disolventes respectivos especificados como preferentes, especialmente preferentes y muy especialmente preferentes son aplicables a la respectiva etapa de procedimiento a) o b).
La conversión en la etapa de procedimiento a) se realiza generalmente a una temperatura de entre 0°C y 80°C y de manera más preferente de entre 10°C y 70°C, de entre 15°C y 60°C, de entre 20°C y 50°C, de entre 20°C y 40°C, y aún de manera muy especialmente preferente de entre 20°C y 35°C, por ejemplo, a una temperatura ambiente o a 25°C.
La conversión en el procedimiento de la etapa b) se realiza generalmente a una temperatura de entre 40°C y 90°C y de manera más preferente de entre 50°C y 85°C, de entre 55°C y 80°C, de entre 60°C y 80°C y de manera muy especialmente preferente de entre 65°C y 75°C, por ejemplo a 65°C.
La reacción se realiza habitualmente a presión normal, pero también puede realizarse a presión elevada o reducida. El aislamiento de los compuestos deseados de la Fórmula (II) se puede efectuar, por ejemplo, mediante tratamiento acuoso en presencia de soluciones saturadas de cloruro de amonio o tiosulfato de sodio y/o cromatografía posterior. Dichos procedimientos son conocidos por el experto en la materia y también incluyen una cristalización a partir de un disolvente orgánico o mezcla de disolventes.
Un ejemplo de una forma de realización especialmente preferente del procedimiento de acuerdo con la invención se puede explicar mediante el siguiente esquema (II):
Esquema II:
En este esquema, A, W e Y tienen los significados indicados anteriormente. El compuesto indicado entre paréntesis representa el intermediario correspondiente de la Fórmula IIIa, el cual se convierte adicionalmente en el producto, un compuesto de la Fórmula (II). Ambas reacciones tienen lugar en THF como disolvente. “Equiv.” se refiere a la cantidad usada de equivalentes de TMPZnCl LiCl o compuesto de la Fórmula (I). Pd(0) es un compuesto de paladio como catalizador, con preferencia Pd(PPh3)4.
Un objeto adicional de la presente invención son compuestos de la estructura (configuración Q-H-1-1)
en donde
Q1 es N o CR6 ,
Q2 es N o CR6 ,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7 ,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Cr C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltioalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4)), alcoxiimino(Ci -C4), alquiltio(Ci -C4), halo(alquiltio(Ci -C4)), sulfinilalquilo(Ci -C4), halo(alquilsulfinilo(Ci -C4)), sulfonilalquilo(Ci -C4), halo(sulfonilalquilo(Ci -C4)), sulfonilalquiloxi(Ci -C4), alquilcarbonilo(Ci -C4), halo(alquilcarbonilo(Ci -C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(Ci -C4), di-alquilo(Ci -C4)-aminocarbonilo, sulfonilalquilamino(Ci -C4), alquilamino(Ci -C4), dialquilamino(Ci -C4), aminosulfonilo, alquilo(Ci -C4)-aminosulfonilo o di-alquilamino(Ci -C4)-sulfonilo,
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Q1 es carbono.
Una forma de realización alternativa son compuestos de la estructura (configuración Q-H-1-2)
en donde
Q1 es N o CR6,
Q2 es N o CR6,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfinilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) o alquilcarbonilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4),
R7 es alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) o alquilcarbonilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) y
A es ciano, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4)), alcoxiimino(Ci -C4), alquiltio(Ci -C4), halo(alquiltio(Ci -C4)), sulfinilalquilo(Ci -C4), halo(alquilsulfinilo(Ci -C4)), sulfonilalquilo(Ci -C4), halo(alquilsulfonilo(Ci -C4)), alquiloxi(Ci -C4)-sulfonilo, alquilcarbonilo(Ci -C4), halo(alquilcarbonilo(Ci -C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(Ci -C4), di-alquilo(Ci -C4)aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(Ci -C4), alquilamino(Ci -C4), di-alquilamino(Ci -C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(Ci -C4) o di-alquilaminosulfonilo(Ci -C4).
o A es -O-CF2-O- y, junto con Qi y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Qi es carbono.
Con preferencia, Qi , Q2, Q3, Q4, Q5 y Q6 en la configuración Q-H-i-i y la configuración Q-H-i-2, representan no más de cinco átomos de nitrógeno en total y más preferentemente no más de cuatro átomos de nitrógeno en total.
Se explican a continuación los significados preferentes (configuración Q-H-2-i y Q-H-2-2), especialmente preferentes (configuración Q-H-3-i) y muy especialmente preferentes (configuración Q-H-4-i), de los radicales incluidos en los compuestos Q-H mencionados en las configuraciones anteriores Q-H-i-i y Q-H-i-2.
Configuración Q-H-2-i:
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Qi a Qi5.
R7 es preferentemente alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfinilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfonilalquilo(ci-C4)-alquilo(ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) y
A es preferentemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo.
Configuración Q-H-2-2:
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Qi a Qi5,
R7 es preferentemente alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfinilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es preferentemente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo.
Configuración Q-H-3-i:
Q es de manera especialmente preferente un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Qi0, Qi2, Q i4 y Qi5, R7 es de manera especialmente preferente alquilo(Ci -C4) o alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) y
i8
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo.
Configuración Q-H-4-1:
Q es de manera especialmente preferente el elemento estructural Q3 o Q14,
R7 es de manera especialmente preferente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo y
A es de manera muy especialmente preferente trifluorometilo.
Las definiciones de los radicales dadas anteriormente pueden combinarse entre sí de manera discrecional, es decir, también entre los respectivos índices de preferencia.
De acuerdo con la invención, se prefieren aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como especialmente preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren muy especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy especialmente preferentes.
Un ejemplo de un compuesto muy especialmente preferente de este tipo es:
Q-X-1:
3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina
Q-X-2:
7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina
Un objeto adicional de la presente invención son compuestos de la Fórmula (IIIa)
en la que
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 es N o CR6 ,
Q2 es N o CR6 ,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7 ,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Cr C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)) alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4)), alcoxiimino(C1-C4), alquiltio(C1-C4), halo(alquiltio(C1-C4)), alquilsulfinilo(C1-C4), halo(alquilsulfinilo(C1-C4)), sulfonilalquilo(C1-C4), halo(sulfonilalquilo(C1-C4)), sulfonilalquiloxi(C1-C4), alquilcarbonilo(C1-C4), halo(alquilcarbonilo(C1-C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C1-C4), di-alquilo(C1-C4)-aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(C1-C4), alquilamino(C1-C4), dialquilamino(C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(C1-C4) o di-alquilaminosulfonilo(C1-C4),
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Q1 es carbono y
R2 es halógeno o -O-pivaloilo.
Con preferencia, Q1, Q2, Q3 , Q4, Q5 y Q6 representan no más de cinco átomos de nitrógeno en total y más preferentemente no más de cuatro átomos de nitrógeno en total.
Los significados preferentes, especialmente preferentes y muy especialmente preferentes de los radicales incluidos en los compuestos mencionados anteriormente de la Fórmula (IIIa) se explican a continuación.
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es preferentemente alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o carbonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
A es preferentemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo y
R2 es preferentemente halógeno, en particular cloro, bromo o yodo.
Q es de manera especialmente preferente un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Q10, Q12, Q14 y Q15, R7 es de manera especialmente preferente alquilo(Ci -C4) o alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4),
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo y
R2 es de manera especialmente preferente cloro.
Q es de manera muy especialmente preferente el elemento estructural Q3 o Q14,
R7 es de manera muy especialmente preferente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo,
A es de manera muy especialmente preferente trifluorometilo y
R2 es de manera muy especialmente preferente cloro.
Las definiciones de los radicales dadas anteriormente pueden combinarse entre sí de manera discrecional, es decir, también entre los respectivos índices de preferencia.
De acuerdo con la invención, se prefieren aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como especialmente preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren muy especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy especialmente preferentes.
Los compuestos de la Fórmula (IIIa) también pueden estar presentes por sí solos o como complejo de haluro alcalino o alcalinotérreo, con preferencia como complejo de cloruro de litio.
Son ejemplos de tales compuestos muy especialmente preferentes:
Un objeto adicional de la presente invención son compuestos de la Fórmula (IIIb)
Q-Zn-Q (IIIb)
en la que
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 es N o CR6 ,
Q2 es N o CR6 ,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7 ,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Cr C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)) alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4)), alcoxiimino(C1-C4), alquiltio(C1-C4), halo(alquiltio(C1-C4)), alquilsulfinilo(C1-C4), halo(alquilsulfinilo(C1-C4)), sulfonilalquilo(C1-C4), halo(alquilsulfonilo(C1-C4)), sulfonilalquiloxi(C1-C4), alquilcarbonilo(C1-C4), halo(alquilcarbonilo(C1-C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C1-C4), di-alquilo(C1-C4)-aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(C1-C4), alquilamino(C1-C4), dialquilamino(C1-C4), aminosulfonilo, alquilamino(C1-C4)sulfonilo o di-alquilamino(C1-C4)sulfonilo,
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros donde Q1 es carbono.
Con preferencia, Q1, Q2, Q3 , Q4, Q5 y Q6 representan no más de cinco átomos de nitrógeno en total y más preferentemente no más de cuatro átomos de nitrógeno en total.
Los significados preferentes, especialmente preferentes y muy especialmente preferentes de los radicales incluidos en los compuestos mencionados antes de la Fórmula (IIIb) se explican a continuación.
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es preferentemente alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o carbonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y
A es preferentemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3 , CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo.
Q es de manera especialmente preferente un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Q10, Q12, Q14 o Q15, R7 es de manera especialmente preferente alquilo(C-i-C4) o alcoxi(C1-C4)-alquilo(C-i-C4) y
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo.
Q es de manera especialmente preferente el elemento estructural Q3 o Q14,
R7 es de manera especialmente preferente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo y
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo.
Las definiciones de los radicales dadas anteriormente pueden combinarse entre sí de manera discrecional, es decir, también entre los respectivos índices de preferencia.
De acuerdo con la invención, se prefieren aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como especialmente preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren muy especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy especialmente preferentes.
Los compuestos de la Fórmula (IIIb) también pueden estar presentes solos o como complejo de haluro alcalino o alcalinotérreo, con preferencia como complejo de cloruro de litio.
Un objeto adicional de la presente invención son compuestos de la Fórmula (II)
(II)
en la que (configuración II-1-1):
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 es N o CR6,
Q2 es N o CR6,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfinilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) o alquilcarbonilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4),
R7 es alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfinilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) o alquilcarbonilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4),
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4)), alcoxiimino(Ci -C4), alquiltio(Ci -C4), halo(alquiltio(Ci -C4)), alquilsulfinilo(Ci -C4), halo(alquilsulfinilo(Ci -C4)), sulfonilalquilo(Ci -C4), halo(alquilsulfonilo) (C1-C4)), sulfonilalquiloxi(Ci -C4), alquilcarbonilo(Ci -C4), halo(alquilcarbonilo(Ci -C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(Ci -C4), di-alquilo(Ci -C4)-aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(Ci -C4), alquilamino(Ci -C4), dialquilamino(Ci -C4), aminosulfonilo, alquilamino(Ci -C4)-sulfonilo o di-alquilamino(Ci -C4)sulfonilo,
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros donde Q1 es carbono,
W es halógeno,
Y es halógeno, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(Ci -C6) o haloalquilo(Ci -C6).
Una forma de realización alternativa (configuración II-1-2) son compuestos de la Fórmula (II) en la que:
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 es N o CR6 ,
Q2 es N o CR6 ,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7 ,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfinilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), sulfonilalquilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4) o alquilcarbonilo(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4),
R7 es alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), cianoalquilo(Ci -C4), hidroxialquilo(Ci -C4), alcoxi(Ci -C4)-alquilo(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4))-alquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci -C4), haloalqueniloxi(C2-C4)
alquilo(Ci-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(Ci-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cidoalquilo(C3-C6)-cidoalquilo(C3-C6), alquilo(Ci-C4)-cicloalquilo(C3- Cq), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfinilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o alquilcarbonilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-CQ), cidoalquilo(C3-CQ)-cidoalquilo(C3-CQ), alquilo(Ci-C4)-cicloalquilo(C3-CQ), alcoxi(Ci-C4), halo(alcoxi(Ci-C4)), alcoxiimino(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4), halo(alquiltio(Ci-C4)), alquilsulfinilo(Ci-C4), halo(alquilsulfinilo(Ci-C4)), sulfonilalquilo(Ci-C4), halo(alquilsulfonilo(Ci-C4)), sulfonilalquiloxi(Ci-C4), alquilcarbonilo(Ci-C4), halo(alquilcarbonilo(Ci-C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(Ci-C4), di-alquilo(Ci-C4)-aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(Ci-C4), alquilamino(Ci-C4), dialquilamino(Ci-C4), aminosulfonilo, alquilamino(Ci-C4)sulfonilo o di-alquilamino(Ci-C4)sulfonilo,
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Q1 es carbono,
W es flúor o bromo,
Y es halógeno, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(Ci-CQ) o haloalquilo(Ci-CQ).
Con preferencia, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 y Qq en la configuración II-1-1 y la configuración II-1-2 representan no más de cinco átomos de nitrógeno en total y más preferentemente no más de cuatro átomos de nitrógeno en total.
Los significados de los radicales preferentes (configuraciones II-2-1 y II-2-2), especialmente preferentes (configuraciones II-3-1 y II-3-2) y muy especialmente preferentes (configuración II-4-1), incluidos en la fórmula (II) mencionada anteriormente, se explican a continuación.
Configuración II-2-1:
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es preferentemente alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfinilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es preferentemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es preferentemente flúor o bromo y
Y es preferentemente flúor, cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(Ci-C4).
Configuración II-2-2:
Q es preferentemente un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es preferentemente alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), haloalcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfinilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), sulfonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es preferentemente flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es preferentemente flúor o bromo y
Y es preferentemente flúor, cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(Ci-C4).
Configuración II-3-1:
Q es de manera especialmente preferente un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Q10, Q12, Q14 o Q15, R7 es de manera especialmente preferente alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es de manera especialmente preferente flúor o cloro, en particular flúor y
Y es de manera especialmente preferente cloro, bromo, CO2R1 o NO2, donde R1 es alquilo(C-i-C4).
Configuración II-3-2:
Q es de manera especialmente preferente un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Q10, Q12, Q14 o Q15, R7 es de manera especialmente preferente alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2 , CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es de manera especialmente preferente flúor e
Y es de manera especialmente preferente cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(C1-C4).
Configuración II-4-1:
Q es de manera especialmente preferente el elemento estructural Q3 o Q14,
R7 es de manera especialmente preferente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo,
A es de manera especialmente preferente trifluorometilo,
W es de manera especialmente preferente flúor e
Y es de manera especialmente preferente cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es metilo.
Las definiciones de los radicales dadas anteriormente pueden combinarse entre sí de manera discrecional, es decir, entre los respectivos índices de preferencia.
De acuerdo con la invención, se prefieren aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como especialmente preferentes.
De acuerdo con la invención, se prefieren muy especialmente aquellos compuestos en los que existe una combinación de los significados enumerados anteriormente como muy especialmente preferentes.
Son ejemplos de compuestos muy especialmente preferentes de este tipo:
2-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina
2-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina
Metil-5-fluoro-6-[3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piridina-2-carboxilato
2-(3-fluoro-6-nitropiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina
6-(6-doro-3-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina
Metil-5-fluoro-6-[7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il]piridina-2-carboxilato
6-(6-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina
La presente invención se explica en detalle mediante los ejemplos que siguen, aunque los ejemplos no deben interpretarse de tal manera que limiten la invención.
Ejemplo 1
Síntesis de 3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡na
La N3-metil-6-(trifluorometil)piridina-3,4-diamina (500 mg, 2,6 mmol), disuelta en ácido fórmico (4 ml, 106 mmol), se calentó con microondas durante 1 hora a 150°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo 3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (480 mg, 91 %) como sólido blanco. HPLC-MS: logP=1,09; masa (m/z+1): 202,0; RMN de 1H (D6-DMSO): 89,14 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Ejemplo 2
Síntesis de 2-(6-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡n-3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡na:
La3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (201 mg, 1,0 mmol), disuelta en THF (2 ml) se mezcló con TMPZnClLiCl (1,31 M en THF, 0,84 ml, 1,1 mmol) a 25°C en argón; esta solución de reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregaron 6-cloro-3-fluoro-2-yodopiridina (515 mg, 2 mmol en 4 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg, 0,1 mmol) a 25°C y la solución se siguió agitando durante 3 horas a 65°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo 2-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (177 mg, 52 %) como sólido blanco. Hp Lc-MS: logP = 2,38; masa (m/z): 331,0; RMN de 1H (D6-DMSO): 8 9,29 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 4,14 (s, 3H).
Ejemplo 3
Síntesis de met¡l-5-fluoro-6-r3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡n-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡n-2-¡llp¡r¡d¡na-2-carbox¡lato
La 3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (201 mg, 1,0 mmol) disuelta en THF (2 ml) se mezcló con TMPZnClLiCl (1,31 M en THF, 0,84 ml, 1,1 mmol) a 25°C en argón; esta solución de reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregaron metil-5-fluoro-6-yodopiridina-2-carboxilato (562 mg, 2 mmol en 4 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg, 0,1 mmol) a 25°C y la solución se siguió agitando durante 3 horas a 65°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo metil-5-fluoro-6-[3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piridina-2-carboxilato (160 mg, 45 %) como sólido blanco. HPLC-MS: logP = = 2,03; masa (m/z+1): 355,1; RMN de 1H (D6-DMSO): 9,30 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 4
Síntesis de 2-(6-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡n-3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-3H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡d¡na:
La 3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,5 mmol), disuelta en THF (2 ml), se mezcló con TMPZnClLiCl (1,31 M en THF, 0,52 ml, 0,55 mmol) a 25°C en argón; esta solución de reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregaron 6-bromo-3-fluoro-2-yodopiridina (301 mg, 1 mmol en 2 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,05 mmol) a 25°C y la solución se siguió agitando durante 3 horas a 65°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo 2-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-3-metil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (101 mg, 54%) como sólido blanco. HPLC-MS: logP = 2,51; masa (m/z+1): 376,9; RMN de 1H (D6-DMSO): 89,29 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 4,13 (s, 3H).
Ejemplo 5
Síntesis de 7-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-7H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡daz¡na
La N3-metil-6-(trifluorometil)piridazina-3,4-diamina (192 mg, 1,0 mmol), disuelta en ácido fórmico (0,4 ml, 106 mmol), se calentó con microondas durante 2 horas a 150°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo 7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (149 mg, 74 %) como sólido blanco. HPLC-MS: logP = 0,95; masa (m/z+1): 203,1; RMN de 1H (D6-DMSO): 88,97 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 4,08 (s, 3H).
Ejemplo 6
Síntesis de 6-(6-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡n-7-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-7H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡daz¡na:
La 7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (202 mg, 1,0 mmol), disuelta en THF (2 ml), se mezcló con TMPZnClLiCl (1,31 M en THF, 0,84 ml, 1,1 mmol) a 25°C en argón; esta solución de reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregaron 6-cloro-3-fluoro-2-yodopiridina (515 mg, 2 mmol en 4 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg, 0,1 mmol) a 25°C y la solución se siguió agitando durante 3 horas a 65°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo 6-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (125 mg, 38%) como sólido blanco. HPLC-MS: logP = 2,46; masa (m/z+1): 332,0; Rm N de 1H (D6-DMSO): 88,77 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 4,25 (s, 3H).
Ejemplo 7
Síntesis de met¡l-5-fluoro-6-r7-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡n-7H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡daz¡n-6-¡llp¡r¡d¡n-2-carboxilato La 7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (202 mg, 1,0 mmol), disuelta en THF (2 ml), se mezcló con TMPZnCl LiCl (1,31 M en THF, 0,84 ml, 1,1 mmol) a 25°C en argón; esta solución de reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregó metil-5-fluoro-6-yodopiridina-2-carboxilato (562 mg, 2 mmol en 4 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg, 0,1 mmol) a 25°C y la solución se siguió agitando durante 3 a 65°C horas. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo metil-5-fluoro-6-[7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-il]piridina-2-carboxilato (208 mg, 59 %) como sólido blanco. Hp Lc -MS: logP = = 2,09; masa (m/z+1): 356,0; RMN 1H (D6-DMSO): 8,78 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,28 (t, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 8
Síntesis de 6-(6-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡n-7-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-7H-¡m¡dazor4.5-clp¡r¡daz¡na:
La 7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (340 mg, 1,7 mmol), disuelto en THF (2 ml) se mezcló con TMPZnClLiCl (1,31 M en THF, 1,41 ml, 1,85 mmol) a 25°C en argón; esta solución de reacción se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregaron 6-bromo-3-fluoro-2-yodopiridina (1,016 g, 3,36 mmol en 4 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (195 mg, 0,16 mmol) a 25°C y la solución se siguió agitando durante 3 horas a 65°C. Después del tratamiento habitual mediante la adición de una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en un vacío de la bomba de membrana. Después de la purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo/ciclohexano), se obtuvo 6-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-7-metil-3-(trifluorometil)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (408 mg, 62%) como sólido blanco. HPLC-MS: logP = 2,58; masa (m/z+1): 375,9; RMN de 1H (D6-DMSO): 58,77 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 4,25 (s, 3H).
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir derivados de piridina halogenados de la Fórmula (11) partiendo de compuestos de la estructura Q-H a través de intermediarios de la Fórmula (Illa) o (IlIb)
en las que
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula y A, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 y Q6 tienen los significados indicados en la descripción,
W es halógeno,
Y es halógeno o CO2R1, en donde R1 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6) y
R2 es halógeno.
Claims (18)
1. Procedimiento para producir compuestos de la Fórmula (II)
(II)
en la que
Q es un elemento estructural
en donde el símbolo # indica el enlace con el resto de la molécula y
Q1 es N o CR6 ,
Q2 es N o CR6 ,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7 ,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Cr C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)) alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y
A es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo(Ci -C4), haloalquilo(Ci -C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Ci -C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci -C4), halo(alcoxi(Ci -C4)), alcoxiimino(Ci -C4), alquiltio(Ci -C4), halo(alquiltio(Ci -C4)), alquilsulfinilo(Ci -C4), halo(alquilsulfinilo(Ci -C4)), sulfonilalquilo(Ci -C4), haloalquilsulfonilo(Ci -C4), sulfonilalquiloxi(Ci -C4), alquilcarbonilo(Ci -C4), halo(alquilcarbonilo(Ci -C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(Ci -C4), di-alquilo(Ci -C4)-aminocarbonilo, alquilamino(Ci -C4)sulfonilo, alquilamino(Ci -C4), dialquilamino(Ci -C4), aminosulfonilo, alquilamino(Ci -C4)sulfonilo o di-alquilamino(Ci -C4)sulfonilo,
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Q1 es carbono,
W es halógeno,
Y es halógeno, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6),
caracterizado porque, en una primera etapa de procedimiento a), un compuesto Q-H, en el que Q tiene el significado mencionado antes,
se hace reaccionar con una base de organozinc de la estructura (NR3R4)-Zn-R2 o (NR3R4)2-Zn, en la que:
R2 es halógeno o -O-pivaloilo y
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2O(CH2)2-, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1,2, 3 o 4 radicales R5 y R5está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e i-propilo,
hasta dar un compuesto de la Fórmula (IIIa) o de la Fórmula (IIIb),
en la que Q y R2 tienen, en cada caso, los significados mencionados anteriormente,
y este compuesto de la Fórmula (IIIa) o (IIIb) se hace reaccionar en una segunda etapa de procedimiento b) con un compuesto de la Fórmula (I)
en la que X es halógeno y W e Y tienen en cada caso los significados mencionados anteriormente, en presencia de un catalizador hasta dar el compuesto de la Fórmula (II).
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
Q es un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), halo(alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfinilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfonilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es flúor, cloro o bromo,
R2 es halógeno, en particular cloro, bromo o yodo,
X es halógeno, en particular bromo o yodo e
Y es flúor, cloro, bromo, CO2R1 o NO2 , en donde R1 es alquilo(Ci-C4).
3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque
Q es un elemento estructural de la serie de Q2, Q3, Q10, Q12, Q14 o Q15,
R7 es alquilo(Ci-C4) o alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3, CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3 , CHFCHF2, CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es flúor o cloro, en particular flúor,
R2 es cloro,
X es bromo o yodo, en particular yodo e
Y es cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es alquilo (C1-C4).
4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque
Q es el elemento estructural Q3 o Q14,
R7 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, en particular metilo,
A es trifluorometilo,
W es flúor,
R2 es cloro,
X es yodo e
Y es cloro, bromo, CO2R1 o NO2, en donde R1 es metilo.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
R3 y R4 juntos forman un grupo -(CH2)5-, que está sustituido con 4 grupos metilo.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en el caso de la base de organozinc se trata de un compuesto de la Fórmula (V):
(V) (TMP)x ZnCl2-x,
en donde x es el número 1 o 2.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la base de organozinc está presente unida con un haluro alcalino o haluro alcalinotérreo, con preferencia cloruro de litio o cloruro de magnesio.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la base de organozinc se utiliza en una cantidad total de 0,5 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto Q-H.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I) se utiliza en una cantidad total de 0,5 a 10,0 equivalentes, con respecto al compuesto Q-H.
10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en el caso del catalizador se trata de un compuesto de paladio.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en el caso del catalizador se trata de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se realiza en presencia de un disolvente, que está seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dietil éter, diglime, metil terc-butil éter (MTBE), terc-amil metil éter (TAME), 2-metil-THF, tolueno, xilenos, mesitileno, carbonato de etileno, carbonato de propileno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), N-etil-2-pirrolidona (NEP), N-butil-2-pirrolidona (NBP); N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), halohidrocarburo, hidrocarburo aromático, clorohidrocarbono, tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, 1,2-diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno, 4-metoxibenceno,
alifático fluorado, aromático fluorado, triclorotrifluoroetano, benzotrifluoruro y 4-clorobenzotrifluoruro, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes entre sí.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el disolvente es THF o N,N-dimetilformamida (DMF).
14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la etapa de procedimiento a) se realiza a una temperatura de entre 0°C y 80°C.
15. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la etapa de procedimiento b) se realiza a una temperatura de entre 40°C y 90°C.
16. Compuesto de la estructura
en donde
Q1 es N o CR6,
Q2 es N o CR6,
Q3 es N o C,
Q4 es O, S, N o NR7,
Q5 es N o C,
Q6 es N o CH,
R6 es hidrógeno, alquilo(C-i-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C-i-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C-i-C4)-alquilo(C-i-C4), halo(alcoxi(C-i-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), haloalquenilo(C2-C4), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(Cr C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4),
R7 es alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4))-alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alqueniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alqueniloxi(C2-C4))-alquilo(C1-C4), halo(alquenilo(C2-C4)), cianoalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), alquiniloxi(C2-C4)-alquilo(C1-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), halo(cicloalquilo(C3-C6)), alquiltio(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfinilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4), sulfonilalquilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) o alquilcarbonilo(C1-C4)-alquilo(C1-C4) y
A es ciano, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), haloalquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo(alquinilo(C2-C4)), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C4), halo(alcoxi(C1-C4)), alcoxiimino(C1-C4), alquiltio(C1-C4), halo(alquiltio(C1-C4)), alquilsulfinilo(C1-C4), halo(alquilsulfinilo(C1-C4)), sulfonilalquilo(C1-C4), halo(alquilo(C1-C4))sulfonilo, alquiloxi(C1-C4)sulfonilo, alquilcarbonilo(C1-C4), halo(alquilcarbonilo(C1-C4)), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C1-C4), di-alquilo(Cr C4)-aminocarbonilo, alquilsulfonilamino(C1-C4), alquilamino(C1-C4), di-alquilamino(C1-C4), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo(C1-C4) o di-alquilaminosulfonilo(C1-C4),
o A es -O-CF2-O- y, junto con Q1 y el átomo de carbono al que está unido, forma un anillo de cinco miembros, en donde Q1 es carbono.
17. Compuesto de la Fórmula (Illa)
(Illa)
en la que
Q es un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), halo(alcoxi(Ci-C4))-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfinilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfonilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo y
R2 es halógeno, en particular cloro, bromo o yodo.
18. Compuesto de la Fórmula (IIIb)
Q-Zn-Q (IIIb)
en la que
Q es un elemento estructural de la serie de Q1 a Q15,
R7 es alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), halo(alcoxi(Ci-C4))-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfinilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfonilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) y
A es flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo.
i9. Compuesto de la Fórmula (II)
(II)
en la que
Q es un elemento estructural de la serie de Qi a Qi5,
R7 es alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), halo(alcoxi(Ci-C4))-alquilo(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfinilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), alquilsulfonilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4) o carbonilalquilo(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4),
A es flúor, cloro, bromo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo (CH2CFH2, CHFCH3), difluoroetilo (CF2CH3 , CH2CHF2, CHFCFH2), trifluoroetilo, (CH2CF3, CHFCHF2 , CF2CFH2), tetrafluoroetilo (CHFCF3, CF2CHF2), pentafluoroetilo, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo,
W es flúor o bromo e
Y es flúor, cloro, bromo, CO2R'1 o NO2 , en donde Ri es alquilo(Ci-C4).
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