ES2301633T3 - Pirimidinas condensadas como antagonistas del factor de liberacion de corticotropina (crf). - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables (Ver fórmula) en la que R es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -COR4, nitro, -NR9R10, ciano, y un grupo R5; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, NR9R10 o ciano; R2 y R3 junto con el N forman: (Ver fórmula) R4 es un alquilo C1-C4, -OR9 o -NR9R10; R5 es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R8; R7 es un grupo R5; R8 es alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C2, halógeno, nitro, alcoxi C1-C6 o ciano; R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R10 independientemente de R9, tiene los mismos significados; X es nitrógeno.
Description
Pirimidinas condensadas como antagonistas del
factor de liberación de corticotropina (CRF).
La presente invención se refiere a derivados
bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en farmacoterapia.
El primer factor liberador de corticotropina
(CRF) fue aislado de los hipotálamos ovinos y se identificó como un
péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213:
1394-1397, 1981). Se ha encontrado que el CRF
produce profundas alteraciones en la función del sistema endocrino,
nervioso e inmunitario. Se cree que el CRF es el principal
regulador fisiológico de la liberación basal y de la liberación por
estrés de la corticotropina ("ACTH"), bendorfina y otros
péptidos derivados de la proopiomelanocortina ("POMC") desde la
adenohipófisis (Vale et al., Science 213:
1394-1397,1981).
Aparte de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, parece que el CRF es uno de los
neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y
desempeña un papel crucial en la integración de la respuesta
corporal global al estrés. La administración de CRF directamente al
cerebro produce respuestas de comportamiento, fisiológicas y
endocrinas idénticas a las observadas en un animal expuesto a un
entorno estresante. Por tanto, los datos clínicos indican que los
antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos fármacos
antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el
tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan
hipersecreción de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
fueron péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., Patente
de Estados Unidos Nº 4.605.642; Rivier et al., Science 224:
889, 1984). Aunque estos péptidos establecieron que los
antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas
farmacológicas al CRF, los péptidos antagonistas del receptor de
CRF adolecen de los inconvenientes usuales de los productos
terapéuticos peptídicos que incluyen la falta de estabilidad y una
actividad oral limitada. Más recientemente, se han descrito
antagonistas del receptor de CRF de moléculas pequeñas.
El documento WO 95/10506 describe entre otros,
los compuestos de la fórmula general (A) con una actividad general
antagonista del CRF
en la que Y puede ser CR29; V y Z
pueden ser nitrógeno y carbono, R3 puede corresponder a un
aminoderivado y R4 puede ser considerado junto con R29 para formar
un anillo de 5 miembros y es -CH(R28) cuando R29 es
-CH(R30). No hay descripciones específicas de compuestos que
correspondan a esta
definición.
El documento WO 95/33750 describe también
compuestos de la fórmula general (B) que tienen actividad
antagonista del CRF,
en la que A e Y pueden ser
nitrógeno y carbono y B puede corresponder a un aminoderivado. Los
compuestos comprendidos en la fórmula general (B), cuya preparación
está incluida en la parte experimental del documento WO 95/33750,
se caracterizan por tener siempre al menos un sustituyente distinto
de hidrógeno sobre los átomos diferentes de Y en el anillo de 5
miembros, cuando está
saturado.
Debido a la importancia fisiológica del CRF, el
desarrollo de pequeñas moléculas biológicamente activas que tengan
una significativa actividad de unión al receptor de CRF y que sean
capaces de antagonizar al receptor de CRF sigue siendo una meta
deseable. Tales antagonistas del receptor de CRF serían útiles en el
tratamiento de trastornos o enfermedades endocrinas, psiquiátricas
y neurológicas, incluyendo los trastornos relacionados con el
estrés en general.
Aunque se han dado pasos importantes para
conseguir la regulación del CRF a través de la administración de
antagonistas del receptor de CRF, todavía existe en la técnica, la
necesidad de antagonistas eficaces del receptor de CRF de pequeñas
moléculas. También existe la necesidad de composiciones
farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor de CRF,
así como de métodos relativos al uso de los mismos para tratar, por
ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente
invención cubre estas necesidades, y proporciona otras ventajas
relacionadas.
En particular la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los
receptores del factor liberador de corticotropina (CRF).
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre:
- \quad
- halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, -COR_{4}, nitro, -NR_{9}R_{10}, ciano, y un grupo R_{5};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, NR_{9}R_{10} o ciano;
R_{2} y R_{3} junto con el N
forman:
- R_{4}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{9} o -NR_{9}R_{10};
- R_{5}
- es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R_{8};
- R_{7}
- es un grupo R_{5};
- R_{8}
- es alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C2, halógeno, nitro, alcoxi C1-C6 o ciano;
- R_{9}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{10}
- independientemente de R_{9}, tiene los mismos significados;
- X
- es nitrógeno.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
amino de base libre de la presente invención se pueden preparar por
métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden formar a partir de
ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados
incluyen los ácidos maleico, málico, fumárico, benzoico, ascórbico,
succínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, acético,
oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico,
láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico,
glicólico, glutámico, y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos
adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, y nítrico. Por tanto, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" de la estructura (I) se pretende que
englobe cualquiera y todas las formas de sales aceptables.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
Las referencias que de aquí en adelante se hacen
a un compuesto según la invención incluyen tanto los compuestos de
la fórmula (I) como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables junto con los solvatos farmacéuticamente aceptables.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de la estructura (I) pueden tener centros quirales y
pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como
enantiómeros o diastereoisómeros individuales. Todas estas formas
isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus
mezclas. Además, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos de la estructura (I) pueden existir como polimorfos, que
se incluyen en la presente invención.
El término alquilo C1-C6 cuando
se usa aquí como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un
grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo
o hexilo.
El término grupo cicloalquilo
C3-C7 significa un anillo hidrocarbonado no
aromático monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo; mientras que los cicloalquilos insaturados incluyen
ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término halo-alquilo
C1-C6, o halo-alquilo
C1-C2 significa un grupo alquilo que tiene uno o más
átomos de carbono y en el que al menos un átomo de hidrógeno está
reemplazado por halógeno tal como, por ejemplo, un grupo
trifluorometilo y similares.
El término alquenilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo o
3-hexenilo y similares.
El término grupo alcoxi C1-C6
puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo
metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi o
metilprop-2-oxi y similares.
El término grupo halo-alcoxi
C1-C6 puede ser un grupo alcoxi
C1-C6 como se ha definido antes sustituido con al
menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF_{2}, o
OCF_{3}.
El término alquinilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono que incluyen acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 1-pentinilo,
3-metil-1-butinilo y
similares.
El término arilo significa un resto carbocíclico
aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término heteroarilo significa un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto los sistemas
de anillos monocíclicos como los bicíclicos.
Los heteroarilos representativos incluyen (pero
sin limitarse a ellos) furilo, benzofuranilo, tiofenilo,
benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo,
piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, triazolilo,
tetrazolilo, y quinazolinilo.
El término heterociclo significa un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, o un anillo
heterocíclico policíclico de 7 a 14 miembros, que es saturado,
insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar
opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado, incluyendo los anillos bicíclicos en
los que cualquiera de los anteriores heterociclos está condensado
con un anillo bencénico así como los anillos heterocíclicos
tricíclicos (y superiores). El heterociclo puede estar unido por
medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos
incluyen heteroarilos como se han definido antes. Por tanto, además
de los heteroarilos aromáticos detallados antes, los heterociclos
incluyen también (pero sin limitarse a ellos) morfolinilo,
pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo,
valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
El término heterociclo de 5-6
miembros significa, según la definición anterior, un anillo
heterocíclico monocíclico de 5-6 miembros que es
saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre
pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno
puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen
heteroarilos como se han definido antes. El heterociclo puede estar
unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Por tanto, el
término incluye (pero sin limitarse a ellos) morfolinilo,
piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo,
y
similares.
similares.
Las realizaciones aún más preferidas de la
invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, los compuestos de
la fórmula (I);
en la que:
- \bullet
- R_{1} es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo halo-alquilo C1-C3, preferiblemente metilo o trifluorometilo;
- \bullet
- R es un grupo arilo seleccionado de: 2,4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 2,5-dimetoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-isopropilfenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2,4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometil-4-metilfenilo, 2-trifluorometil-4-metoxifenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 3,5-dicloro-piridin-2-ilo, 2,6-bismetoxipiridin-3-ilo y 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo.
Los compuestos preferidos según la invención
son:
7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(1-10-1);
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(1-10-2);
7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina
(1-10-30);
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-morfolin-4-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina
(1-10-31);
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-piridin-3-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina
(1-10-32);
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-pirazin-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina
(1-10-33);
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-oxalol-5-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina
(1-
10-40).
10-40).
En general, los compuestos de la estructura (I)
se pueden preparar según las técnicas de síntesis orgánica
conocidas por los expertos en este campo, así como por los métodos
representativos indicados en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I), y sus sales y
solvatos, se pueden preparar por los métodos generales que se
indican de aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos
R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8},
R_{9,} R_{10}, tienen los significados que se han definido
previamente para los compuestos de la fórmula (I) a menos que se
indique otra
cosa.
cosa.
Los compuestos de la fórmula (IIa), se pueden
preparar por ciclación de un compuesto de la fórmula (IV), en la
que p es 1 y Ra es un grupo protector adecuado del grupo amino. La
activación del grupo hidroxi se realiza por conversión en un grupo
lábil adecuado, tal como mesilato. La desprotección del grupo
protector de amino se puede realizar, por ejemplo, usando un ácido,
tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente aprótico, como
diclorometano.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La ciclación puede tener lugar en un disolvente
aprótico tal como tetrahidrofurano y en presencia de una amina
terciaria tal como trietilamina.
Los compuestos de la fórmula (IVa), se pueden
preparar por oxidación de un compuesto de la fórmula (V) hasta el
correspondiente aldehído de la fórmula (VI), seguido por la
reducción a alcohol.
La oxidación se lleva a cabo, por ejemplo, con
ozono a baja temperatura, por ejemplo -78ºC, en un disolvente tal
como diclorometano.
La reducción tiene lugar usando, por ejemplo,
borohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(IVc) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula
(IX) con la amina (X), en el que Rb es un grupo protector adecuado
para el grupo hidroxi, y p es 1.
La reacción tiene lugar preferiblemente en un
disolvente aprótico tal como diclorometano o
N,N-dimetilformamida opcionalmente en presencia de
una amina terciaria (por ejemplo trietilamina).
Los compuestos (IVc) puede ser sometidos a
desprotección y después activación del grupo hidroxi (por ejemplo,
mesilato) como se ha descrito antes, seguido por ciclación in
situ.
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden
preparar por reducción de un éster de la fórmula (XI), con un
agente reductor adecuado, tal como hidruro de
diisobutilaluminio.
Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden
preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XII) por
conversión de los grupos hidroxi en grupos lábiles adecuados. Por
ejemplo, la reacción de halogenación se puede realizar usando
métodos convencionales conocidos en la técnica. Así, por ejemplo, se
puede realizar la reacción por tratamiento con
PO(Hal)3, donde Hal es preferiblemente cloro.
Los compuestos de la fórmula (V), se pueden
preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con
amina (X), seguida por protección del grupo amino.
La reacción tiene lugar preferiblemente en un
disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, diclorometano o
N,N-dimetilformamida en presencia de una base fuerte
como hidruro de sodio y con calentamiento.
Los compuestos de las fórmulas (XI), (XII) y
(XIII), o bien son compuestos conocidos o bien se pueden preparar
por métodos análogos a los descritos para los compuestos
conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar también a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de la fórmula (I) usando
métodos convencionales.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
aislar fácilmente en asociación con moléculas de disolvente por
cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los
correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de la fórmula general (I), se puede obtener éste, por
ejemplo, por resolución de una mezcla enantiómera correspondiente de
un compuesto de la fórmula (I) usando métodos convencionales. Así,
el enantiómero requerido se puede obtener a partir del compuesto
racémico de la fórmula (I) mediante el uso de un procedimiento de
HPLC quiral.
La presente invención incluye también compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los representados en
las fórmulas I y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más
átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o
un número másico diferente de la masa atómica o número másico que
usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que
se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención,
incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C,
^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Los compuestos de la presente invención, y las
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que
contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros
átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Los
compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por
ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos
tales como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los ensayos del fármaco
y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritiados,
esto es ^{3}H y los de carbono-14, esto es
^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en la PET (tomografía con emisión de
positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en
la SPECT (tomografía con emisión de fotones simples controlada por
ordenador), todas útiles para el diagnóstico por la imagen en el
cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como
deuterio, esto es, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o
la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser
preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de esta
invención de la fórmula I y siguientes marcados isotópicamente,
generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos
descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que siguen,
reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo
marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de
CRF incluyendo los receptores CRF 1 y CRF 2 y se pueden usar en el
tratamiento de enfermedades mediadas por el CRF o los receptores
del CRF.
La eficacia de un compuesto como un antagonista
del receptor de CRF se puede determinar por diferentes métodos de
ensayo. Los antagonistas del CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor y
antagonizar las actividades asociadas con el CRF. Un compuesto de la
estructura (I) se puede evaluar en cuanto a su actividad como un
antagonista del CRF por uno o más ensayos generalmente aceptados
para este fin, que incluyen (pero sin limitarse a ellos) los ensayos
descritos por DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88,1987) y
Battaglia et al. (Synapse 1: 572,1987).
El ensayo de unión a los receptores de CRF se
realizó usando la técnica homogénea de proximidad de centelleo
(SPA). El ligando se une a una preparación de la membrana
recombinante que expresa los receptores de CRF que a su vez se une
a las perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo
(WGA). En la parte experimental se describen los detalles de los
experimentos.
Con referencia a las afinidades de unión al
receptor de CRF, los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención tienen un valor de Ki menor que 10 \mum. En una
realización preferida de esta invención, un antagonista del
receptor de CRF tiene un Ki comprendido en un intervalo de 0,1 nM a
10 \mum.
En una realización más preferida el valor de Ki
es menor que 1 \mum y más preferiblemente menor que 0,1 \mum.
Como se indica en mayor detalle más adelante, los valores de Ki de
los compuestos representativos de esta invención se ensayaron por
los métodos descritos en el Ejemplo 5.
Los compuestos preferidos que tienen un Ki menor
que 1 \mum son los compuestos números
1-10-31,
1-10-32,
1-10-33 y
1-10-40.
Los compuestos más preferidos que tienen un Ki
menor que 0,1 \mum son los compuestos números
1-10-1 y
1-10-2.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los
que están implicados los receptores de CRF. En particular en el
tratamiento o prevención de trastornos depresivos mayores
incluyendo la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios
depresivos mayores simples o recurrentes con o sin características
psicóticas, características catatónicas, características
melancólicas, características atípicas o depresión posparto, en el
tratamiento de la ansiedad y en el tratamiento de los trastornos de
pánico. Otros trastornos del estado de ánimo englobados dentro del
término trastornos depresivos mayores incluyen el trastorno
distímico con comienzo precoz o tardío y con o sin características
atípicas, depresión neurótica, trastornos por estrés postraumático
y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, con comienzo precoz o
tardío, con depresión del estado de ánimo; demencia vascular con
depresión del estado de ánimo; trastornos del estado de ánimo
inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos,
inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos,
ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo
depresivo; y trastorno de adaptación con depresión del estado de
ánimo. Los trastornos depresivos mayores pueden resultar también de
estados patológicos generales que incluyen, pero sin limitarse a
ellos, infarto de miocardio, diabetes, aborto o aborto provocado,
etc.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular son útiles en el tratamiento del dolor
traumático tal como el dolor postoperatorio; dolor por avulsión
traumática tal como la del plexo braquial; dolor crónico tal como
el dolor artrítico como el que aparece en la
osteo-artritis, artritis reumatoidea o psoriásica;
dolor neuropático tal como la neuralgia post-herpes,
neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal,
fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía
diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía
relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia del ganglio
geniculado, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja,
dolor del miembro fantasma; diferentes formas de dolor de cabeza
tales como migraña, dolor de cabeza agudo o crónico con tensión,
dolor témporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en brotes;
odontalgia; dolor canceroso; dolor de origen visceral; dolor
gastrointestinal; dolor por compresión de un nervio; dolor por
lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis;
aracnoiditis; dolor musculoesquelético; lumbago, por ejemplo,
estenosis medular; hernia discal; ciática; angina; espondilitis
anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; prurito; y
dolor de origen talámico tal como el dolor talámico
post-ictus.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento de la disfunción del apetito y de la
conducta alimentaria y en circunstancias tales como anorexia,
anorexia nerviosa y bulimia.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de trastornos del sueño incluyendo
dissomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia, y trastornos del
ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos.
Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos de amnesia
y trastornos cognitivos que no se especifiquen de otra forma.
Además los compuestos de la invención son útiles
también como mejoradores de la memoria y/o de la cognición en
humanos sanos sin déficit cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de una
serie de sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la
dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina
(compuestos similares a la fenciclidina), o en el tratamiento de la
tolerancia y dependencia de los opiáceos (por ejemplo cannabis,
heroína, morfina) o las benzodiazepinas; en el tratamiento de la
adicción a la cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetamina o fármacos
relacionados con la anfetamina (por ejemplo dextroanfetamina,
metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención son útiles
también como agentes anti-inflamatorios. En
particular son útiles en el tratamiento de la inflamación en el
asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto
gastrointestinal tales como la enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y daños
inducidos por los fármacos anti-inflamatorios no
esteroides; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes
y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como
cistitis e incontinencia urinaria; e inflamación ocular y
dental.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular
trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos
alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de la invención son útiles
también en el tratamiento de la emesis, esto es, náuseas, arcadas y
vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis
con anticipación. Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de la emesis inducida de cualquier modo. Por ejemplo, la
emesis puede ser inducida por fármacos tales como los agentes
quimioterapéuticos del cáncer tales como los agentes alquilantes,
por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo;
antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina,
mitomicina-C y bleomicina;
anti-metabolitos, por ejemplo citarabina,
metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides de la
vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros
tales como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y
sus combinaciones; enfermedad por radiación; terapia radiactiva, por
ejemplo irradiación del tórax o abdomen, tales como en el
tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como las toxinas
causadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo
gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal
bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como el
mareo en los viajes, vértigo, vahídos y síndrome de Ménière; mareo
post-operatorio; obstrucción gastrointestinal;
motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo
infarto de miocardio o peritonitis; migraña; aumento de la presión
intracraneal; disminución de la presión intracraneal (por ejemplo,
el mal de las alturas); analgésicos opioides, tales como la
morfina; y enfermedad del reflujo gastro-esofágico,
hiperclorhidria, exceso en el comer o beber, acidez de estómago,
ardor de estómago, pirosis/regurgitación, pirosis, tal como pirosis
episódica, pirosis nocturna, y pirosis inducida por la comida y
dispepsia.
Los compuestos de la invención son de particular
uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como
el síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos de la piel
tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; enfermedades
vasoespásticas tales como angina, dolor de cabeza vascular y
enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo
cerebral después de hemorragia subaracnoidea; fibrosis y
enfermedades del colágeno tales como esclerodermia y fasciolosis
eosinófila; trastornos relacionados con un aumento o depresión
inmunitaria tales como el lupus eritematoso sistémico y enfermedades
reumáticas tales como fibromialgia; y tos. Los compuestos de la
invención son de particular uso en el tratamiento de estados
depresivos, en el tratamiento de la ansiedad y en los trastornos de
pánico.
Los estados depresivos incluyen trastornos
depresivos mayores incluyendo la depresión bipolar, depresión
unipolar, episodios depresivos mayores simples o recurrentes con o
sin características psicóticas, características catatónicas,
características melancólicas, características atípicas o depresión
posparto, trastorno distímico con comienzo precoz o tardío y con o
sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social;
demencia de tipo Alzheimer, con comienzo precoz o tardío, con
depresión del estado de ánimo; demencia vascular con depresión del
estado de ánimo; trastornos del estado de ánimo inducidos por
alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias;
trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de lesiones neurotóxicas que siguen al ictus
cerebral, ictus tromboembólico, ictus hemorrágico, isquemia
cerebral, vasoespamo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, paro
cardíaco por asfixia perinatal.
La invención proporciona por tanto un compuesto
de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables para uso en farmacoterapia, en particular en medicina
humana.
Se proporciona también como un aspecto más de la
invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas
por el CRF.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo
el hombre, en particular en el tratamiento de una enfermedad
mediada por el CRF, que comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se debe apreciar que en la referencia a un
tratamiento se intenta incluir la profilaxis así como el alivio de
los síntomas establecidos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar como el propio compuesto químico pero preferiblemente
el ingrediente activo se presenta como una formulación
farmacéutica.
Por tanto, la invención proporciona también una
composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y que se
formula para administración por cualquier vía conveniente.
Tales composiciones están preferiblemente en una
forma adaptada para uso en medicina, en particular medicina humana,
y pueden estar convenientemente formuladas de una manera
convencional usando uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de la fórmula (I) se pueden
formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica
(incluyendo la oftálmica y la nasal), de liberación retardada o
rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o
insuflación (ya sea a través de la boca o de la nariz).
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar por ejemplo, la forma de comprimidos o
cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo lactosa,
celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de calcio);
lubrificantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice);
desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o
almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes
(por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos puede ser
recubiertos por métodos bien conocidos en la técnica. Las
preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar por
ejemplo, la forma de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden
presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se
pueden preparar por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite
de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos
de metilo o de propilo o ácido sórbico). Las preparaciones pueden
contener también sales tampones, agentes aromatizantes, colorantes
y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral se
pueden formular adecuadamente para dar una liberación controlada
del compuesto activo.
Para administración bucal la composición puede
tomar la forma de comprimidos o se puede formular de manera
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para administración parenteral por inyección de una sola
embolada o por infusión continua. Las formulaciones para inyección
se pueden presentar en formas farmacéuticas unitarias por ejemplo
en ampollas o en envases multi-dosis, con la adición
de un conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo
agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para administración tópica en la forma de pomadas, cremas,
geles, lociones, óvulos vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo
gotas para los ojos, oídos o nariz). Las pomadas y cremas se pueden
formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición
de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para
administración al ojo se pueden fabricar de una forma estéril
usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa y en general contienen también uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas
se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que comprende
también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden
contener un conservante.
Los compuestos de la invención se pueden
formular también en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, las bases
convencionales de los supositorios tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden
formular también como preparaciones de liberación retardada. Tales
formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar por
implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o
por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la
invención se pueden formular con materiales poliméricos o
hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de cambio iónico, o como derivados poco
solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para administración intranasal, los compuestos
de la invención se pueden formular como soluciones para
administración por medio de un dispositivo adecuado de dosis
medidas o unitarias o alternativamente como una mezcla de polvos
con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo
de liberación adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se debe apreciar
que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias a la dosis,
dependiendo de la edad y condición del paciente y la dosis precisa
quedará finalmente a la discreción del médico o veterinario que
atiende al paciente. La dosis dependerá también de la vía de
administración y del compuesto particular seleccionado.
Así, para administración parenteral una dosis
diaria estará típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente
100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg al día. Para administración
oral una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1
a 300 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg.
En los Intermedios y Ejemplos, a menos que se
indique otra cosa:
Los puntos de fusión (p. f.) se determinaron en
un aparato Gallenkamp para puntos de fusión y están sin corregir.
Todas las temperaturas se indican en ºC. Los espectros infrarrojos
se midieron en un instrumento FT-IR. Los espectros
de resonancia magnética protónica (^{1}H-NMR) se
registraron a 400 MHz, las posiciones químicas se registran en ppm
desplazadas (d) desde Me_{4}Si, usado como estándar interno, y se
denominan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes
(dd), tripletes (t), cuadrupletes (q) o multipletes (m). La
cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck AG
Darmstaadt, Germany). En el texto se usan las siguientes
abreviaturas: EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano,
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, Et_{2}O = éter dietílico, DMF =
N,N'-dimetilformamida,
DIPEA=N,N-diisopropiletilamina, MeOH = metanol, Et3N
= trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF =
tetrahidrofurano, DIBAL-H = hidruro de
diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS =
hexametildisilazano de litio; TLC indica cromatografía en capa fina
sobre placas de sílice, y secado se refiere a una solución secada
sobre sulfato de sodio anhidro; r.t. (RT) indica temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Se añadió sodio (2 g) en porciones a MeOH
anhidro (100 ml), a 0ºC, bajo N_{2}. Una vez consumido el sodio
metálico, se añadió hidrocloruro de acetamidina (8,4 g). Después de
10 min de agitación, se separó por filtración el NaCl precipitado.
Se añadió a la solución de acetamidina libre, malonato de
dietilalilo (6 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción y después se
neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, se filtró para
obtener el compuesto del epígrafe (4,25 g) como un sólido
blanco.
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}):
\delta 11,61 (s ancho, 2H), 5,75 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,84 (m,
1H), 2,94 (d, 2H), 2,19 (s,
3H).
3H).
MS (m/z): 166
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
El Intermedio 1 (6,0 g) se mezcló con POCl_{3}
(70 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La solución resultante
se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre
hielo/agua (600 ml) con agitación vigorosa. Se extrajo el producto
con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron
con NaHCO_{3} saturado (60 ml) y salmuera (40 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron en
vacío. Se purificó el aceite crudo por cromatografía rápida (gel de
sílice, cHex 100%) para dar el compuesto del epígrafe (4,78
g) como un aceite amarillo claro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 5,85 (m,
1H), 5,15 (dq, 1H), 5,11 (dq, 1H), 3,61 (dt, 2H), 2,67 (s, 3H).
MS (m/z): 202
[M]^{+},2Cl; 167
[MH-Cl]^{+},1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Una solución de
2,4-dicloroanilina (798 mg) en THF anhidro (22 ml),
bajo N_{2}, se trató con hidruro de sodio (95% en aceite mineral,
393 mg) a 0ºC durante 15 min antes de añadir el Intermedio 2 (1 g).
Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h y se sofocó con agua (20
ml). Se extrajo el producto con acetato de etilo (2 x 20 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró en vacío. Se
purificó el producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice,
EtOAc/cHex 4:96) para dar el compuesto del epígrafe (725 mg)
como un sólido blanco.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,52 (d,
1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,21 (s ancho, 1H), 5,90 (m, 1H),
5,26 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).
MS (m/z): 327 [M]^{+},
3Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
A una solución del Intermedio 3 (146 mg) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (11 ml), bajo N_{2}, se añadió
(Boc)_{2}O (194 mg) y DMAP (cantidad catalítica). Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se
diluyó la solución con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15
ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad
en vacío. La cromatografía rápida del producto crudo (gel de
sílice, cHex/EtOAc 95:5) dio el compuesto del epígrafe (164
mg) como un aceite incoloro.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,47 (d,
1H), 7,20 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,75 (tq, 1H), 5,05 (dd, 1H),
4,97 (dd, 1H), 3,52 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
IR (nujol, cm^{-1}): 1729.
MS (m/z): 428 [MH]^{+},
3Cl; 372 [MH-tBu+H]^{+}, 328
[MH-Boc+H]^{+}.
\newpage
Intermedio
5
Una solución del Intermedio 4 (160 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (9 ml) y CH_{3}OH (1 ml) se ozonizó (5
g.h^{-1}) a -78ºC durante 10 min. Cuando hubo desaparecido (según
TLC) toda la alilpirimidina, se pasó por la mezcla de reacción en
primer lugar una corriente de oxígeno y después una corriente de
nitrógeno durante 20 min. Se añadió a la mezcla de reacción
enfriada NaBH_{4} (56 mg) y se dejó que la temperatura subiera
hasta temperatura ambiente. Se agitó la solución durante 3 h a
temperatura ambiente. Después se diluyó con agua (10 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y
se concentraron a sequedad en vacío. Se purificó el producto crudo
por cromatografía rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 85/15) para dar
el compuesto del epígrafe (120 mg) como un sólido blanco.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,49 (d,
1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 3,93 (q, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,59
(s, 3H), 1,89 (s ancho, 1H), 1,45 (s, 9H).
IR (nujol, cm^{-1}): 3430, 1717.
MS (m/z): 432 [MH]^{+},
3Cl; 454 [MH+Na]^{+}, 332
[MH-Boc+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
A una solución del Intermedio 5 (337 mg) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml), a temperatura ambiente, bajo
N_{2}, se añadieron Et_{3}N (545 \mul) y CH_{3}SO_{2}Cl
(120 \mul). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 18 h. Se añadieron agua (15 ml) y EtOAc (15 ml), se
separaron las fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional
(2 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
H_{2}O (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y se concentraron en vacío. Se purificó el producto crudo
por cromatografía rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 75:25) para dar
el compuesto del epígrafe (327 mg) como una espuma
blanca.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,49 (d,
1H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,98
(s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
MS (m/z): 510 [MH]^{+},
3Cl; 532 [MH+Na]^{+}, 454
[MH-tBu+H]^{+}, 410
[MH-Boc+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Una solución del Intermedio 6 (327 mg) en TFA al
20% en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Se separó el disolvente en vacío y el residuo se
sometió a reparto entre EtOAc (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado
(10 ml), y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con
EtOAc (3 x 10 ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a
sequedad en vacío para dar el compuesto del epígrafe (224
mg) como un sólido blanco.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,39 (d,
1H), 7,49 (d, 1H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,56 (t, 2H),
3,28 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
MS (m/z): 410 [MH]^{+},
3Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Una solución de
2,4-bis-trifluorometilanilina (563
mg) en THF anhidro (4 ml), a temperatura ambiente, bajo N_{2}, se
trató con hidruro de sodio (80% en aceite mineral, 111 mg) a 0ºC
durante 15 min. Se añadió después el Intermedio 2 (500 mg), se
calentó la mezcla a reflujo durante 3 h y se sofocó con agua (10
ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente en vacío. Se
purificó el producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice,
EtOAc/cHex 4:96) para dar el compuesto del epígrafe (260 mg)
como un aceite pardo.
\newpage
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,55 (d,
1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,83 (bd, 1H), 7,19 (s ancho, 1H), 5,92
(m, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
MS (m/z): 396
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
A una solución del Intermedio 9 (435 mg) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml), bajo N_{2}, a temperatura
ambiente, se añadieron (Boc)_{2}O (336 mg) y DMAP
(cantidad catalítica). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 40 h. Se diluyó la solución con agua (10 ml) y se extrajo
con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se
evaporó el disolvente a sequedad en vacío. La cromatografía rápida
del producto crudo (gel de sílice, cHex/EtOAc 96:4) dio el
compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (460 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,96 (s,
1H), 7,83 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5,13
(d, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
IR (nujol, cm^{-1}): 1726.
MS (m/z): 496 [MH]^{+};
440 [MH-tBu+H]^{+}; 396
[MH-BOC+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Una solución del Intermedio 10 (460 mg) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (9 ml) y CH_{3}OH (1 ml) se ozonizó (5
g.h^{-1}) a -78ºC durante 20 min. Cuando todo el material de
partida hubo desaparecido (según TLC en cHex/EtOAc 7:3), se pasó
por la mezcla de reacción en primer lugar una corriente de oxígeno y
después una corriente de nitrógeno durante 5 min. Se añadió
NaBH_{4} (137 mg) a la mezcla de reacción enfriada y se dejó que
la temperatura subiera hasta 22ºC. Se agitó la solución durante 1,5
h a temperatura ambiente. Después se diluyó con agua (10 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron
los sólidos y se evaporó el disolvente a sequedad en vacío. Se
purificó el producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice,
cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (385 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,96 (s
ancho, 1H), 7,86 (bd, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,13-4,05
(m, 2H), 3,07 (td, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,21 (s ancho, 1H), 1,41 (s,
9H).
IR (nujol, cm^{-1}): 1724, 1602.
MS (m/z): 500 [MH]^{+};
444 [MH-tBu+H]^{+}; 400
[MH-Boc+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
A una solución del Intermedio 11 (385 mg) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml), a temperatura ambiente, bajo
N_{2}, se añadieron Et_{3}N (540 \mul) y CH_{3}SO_{2}Cl
(120 \mul). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
18 h. Se añadieron agua (15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se
separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 15 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el
disolvente en vacío.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, una
solución del producto crudo en TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (4 ml).
Se separó el disolvente en vacío y se redisolvió el residuo en EtOAc
(10 ml) y NaHCO_{3} saturado (10 ml). Se separaron las fases y la
capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente a sequedad en
vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
amarillo (322 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,09 (s
ancho, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,36 (t, 2H),
3,23 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1346, 1177.
MS (m/z):
478[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
A una solución del Intermedio 12 (320 mg) en THF
anhidro (8 ml), se añadió NaH (80% en aceite mineral, 30 mg), a
temperatura ambiente, bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de reacción
durante 2 h a 60ºC. Después se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo
con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y se
evaporó el disolvente a sequedad en vacío. Se purificó el producto
crudo por cromatografía rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 90:10)
para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
(154 mg).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,04 (s,
1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,42
(s, 3H).
MS (m/z):
381[MH]^{+}, 1Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
Se añadió sodio (1,74 g, 3 equivalentes) en
porciones a MeOH anhidro (60 ml), a 0ºC, bajo N_{2}. Una vez
consumido el sodio metálico, se añadió hidrocloruro de acetamidina
(7,06 g, 3 equivalentes). Después de 20 min de agitación se separó
por filtración el NaCl precipitado. Se añadió a la solución de
acetamidina libre una solución de éster dietílico del ácido
2-etoxicarbonilsuccínico (6,04 g, 24,5 mmol) en
CH_{3}OH anhidro (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción a
sequedad en vacío y la espuma amarilla (8,69 g) obtenida se mezcló
después con POCl_{3} (6 equivalentes) y CH_{3}CN (10 Vol.) y se
calentó a reflujo durante 18 horas. La solución resultante se enfrió
a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo/agua y
NH_{4}OH concentrado con agitación vigorosa. Se extrajo el
producto con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y se concentraron en vacío. Se purificó el aceite crudo
por cromatografía rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 8:2).
\hbox{Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido
amarillo (98% en dos etapas)}
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 5,85 (m,
1H), 5,15 (dq, 1H), 5,11 (dq, 1H), 3,61 (dt, 2H), 2,67 (s, 3H).
MS (m/z): 202 [M]^{+}
(2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
A una solución del Intermedio 14 (300 mg, 1,276
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml), a -78ºC, bajo N_{2}, se
añadió DIBAL-H (solución 1 M en hexano, 1,8
equivalentes, 2,3 ml). Una vez que se hubo completado la adición,
se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h y a -55ºC durante
2 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre una solución de HCl 0,5
N en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. Se purificó el
producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc
8:2) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite
incoloro (160 mg, 62%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,78 (s,
1H), 4,09 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
MS (m/z): 204 [M]^{+}
(2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
A una suspensión en agitación de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (675 mg, 2 equivalentes) en THF
anhidro (6 ml), se añadió gota a gota, a 0ºC, bajo N_{2},
n-BuLi 1,6 M en hexano (2 equivalentes, 1,22 ml). Se dejó en
agitación la mezcla durante 30 min antes de añadir una solución del
Intermedio 15 (200 mg, 0.985 mmol) en THF anhidro (1 ml) a -78ºC.
Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente a
temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 3 h. Se
sofocó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. Se
purificó el producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice,
cHex/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (85 mg, 40%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,55 (d
ancho, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,51 e 3,47(s e dd, 5H), 2,66 (s,
3H).
MS (m/z): 233 [MH]^{+}
(2Cl).
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Intermedio
17
El Intermedio 16 (125 mg, 0,345 mmol) se agitó a
temperatura ambiente con 12 ml de una mezcla de
THF-HCl 2 N 1:3 durante 15 h. Se diluyó después la
mezcla con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. Se purificó el
producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc
8:2) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
blanco (75 mg, 99%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,87 (s,
1H), 3,18 (m, 2H), 2,78-2,67 (m-s,
5H).
MS (m/z): 218 [M]^{+}
(2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
A una solución del Intermedio 17 (75 mg, 0,345
mmol) en CH_{3}OH anhidro (6 ml) se añadió NaBH_{4} (52 mg, 4
equivalentes) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 1 h. Se separó el
disolvente en vacío y se recogió el residuo en
EtOAc/H_{2}O, y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa
con EtOAc (3x), y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el
disolvente para obtener el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco. (75 mg, 99%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 4,59 (t,
1H), 3,46 (q, 2H), 2,80 (dd, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,82 (m, 2H).
MS (m/z): 202
[M-18]^{+} (2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
A una solución del Intermedio 18 (104 mg, 0,473
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml), a temperatura ambiente,
bajo N_{2}, se añadieron Et_{3}N (4 equivalentes, 262 \mul) y
CH_{3}SO_{2}Cl (2,5 equivalentes, 91 \mul). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó la mezcla de
reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron los sólidos y se evaporó el disolvente. Se
purificó el producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice,
cHex/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del epígrafe como un
sólido blanco (134 mg, 95%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 4,31 (t,
2H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,03 (m, 2H).
MS (m/z): 299 [MH]^{+}
(2Cl).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
A una solución de
2,4-bis-trifluorometilanilina (134
mg, 0,448 mmol) en DMF anhidra (18 ml) se añadió NaH (80% en aceite
mineral, 2 equivalentes, 1,6 mg), a 0ºC, bajo N_{2}. Se agitó la
reacción durante 30 min a temperatura ambiente y después, a 0ºC, se
añadió una solución del Intermedio 19 en DMF anhidra. Se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la solución con agua y
se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y
se evaporó el disolvente. Se purificó el producto crudo por
cromatografía rápida (gel de sílice,
\hbox{tolueno/EtOAc 9:1)
para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (95
mg, 54%).}
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,03 (s,
1H), 7,91 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 3,62 (t, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,83
(m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
MS (m/z): 396 [MH]^{+}
(1Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
A una solución del Intermedio 20 (4,0 g, 0,017
mol) en THF anhidro (60 ml), a -78ºC, bajo N_{2}, se añadió gota
a gota DIBAL-H 1 M/THF (52,5 ml, 3 equivalentes).
Una vez que se hubo completado la adición, se agitó la mezcla de
reacción a -30ºC durante 3 h. Se añadió después a 0ºC una solución
de sal de Rochelle y se separaron las fases. Se extrajo la capa
acuosa con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y
se evaporó el disolvente. Se obtuvo el compuesto del
epígrafe como un aceite límpido (3,1 g, 89%) y se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 4,90 (t,
2H), 3,15 (t, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,70 (s ancho, 1H).
MS (m/z): 207
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
A una solución del Intermedio 21 (3,1 g, 0,015
mol) en DMF anhidra (100 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, se añadieron
imidazol (17 g, 17 equivalentes), cloruro de
t-butildimetilsililo (6,35 g, 2,8 equivalentes) y DMAP
(cantidad catalítica). Se agitó la solución a temperatura ambiente
durante 18 h. Se añadieron EtOAc (100 ml) y NH_{4}Cl acuoso
saturado (50 ml) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica
con NaCl acuoso saturado (2 x 100 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el
disolvente. Se purificó el compuesto crudo por cromatografía rápida
(gel de sílice, cHex/EtOAC 9:1) para dar el compuesto del
epígrafe como un aceite límpido (4,6 g, 95%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 3,86 (t,
2H), 3,12 (t, 2H), 2,66 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
MS (m/z): 321
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
A una solución de
2,4-bis-trifluorometilanilina (984
\mul, 1 equivalente) en DMF anhidra (15 ml), se añadió NaH al
80%/aceite (400 mg, 2,2 equivalentes), a 0ºC, bajo N_{2}. Se agitó
la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 min y después se añadió a
una solución del Intermedio 22 (2 g, 6 mmol) en DMF anhidra (15 ml)
a temperatura ambiente, bajo N_{2}. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se destruyó
cuidadosamente el exceso de NaH con NaCl acuoso saturado y se diluyó
la mezcla de reacción con EtOAc. Se separaron las fases, se lavó la
capa orgánica con NaCl acuoso saturado (2 x 30 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se evaporó el
disolvente. Se purificó el compuesto crudo por cromatografía rápida
(gel de sílice, cHex/EtOAc 95:5 \rightarrow 90:10). Se obtuvo
el compuesto del epígrafe como un aceite límpido (1,84 g,
56%).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,61 (d,
1H), 8,04 (s ancho, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,95 (t, 2H),
3,95 (t, 2H), 2,53 (s, 3H), 0,73 (s, 9H), -0,90 (s, 6H).
MS (m/z): 514
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol
(22 mg) a una suspensión de NaH al 80%/aceite (4 mg) en DMF anhidra
(300 \mul). Después de agitación durante 30 min, se añadió el
Intermedio 8 (15 mg) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla
resultante a 110ºC durante 3 h. Se concentró después la reacción en
vacío y se diluyó el residuo con H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron los sólidos y
se evaporó el disolvente. Se obtuvo el compuesto del
epígrafe después de la purificación cromatográfica (gel de
sílice, cHex/EtOAc 4:1) como un sólido blanco (16,5 mg).
El compuesto
1-10-4, cuyos datos analíticos se
indican en la siguiente Tabla 1-10 o en las
correspondientes Tablas, se preparó de forma análoga a partir del
apropiado derivado de amina, pirrol o pirazol.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH al 80%/aceite (3,54
mmol, 3,0 equivalentes) en DMF seca (13 ml) a temperatura ambiente,
bajo N_{2}, se añadió
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol
(538 mg, 3,54 mmol, 3 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió el Intermedio 13
(450 mg, 1,18 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC
(vial con tapón de rosca) durante 4 h. Se enfrió y se vertió sobre
EtOAc. Se lavó la capa orgánica con NaCl acuoso saturado (3 x) y se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtraron los sólidos y se
evaporó el disolvente. Se purificó el producto crudo por
cromatografía rápida (gel de sílice, tolueno/EtOAc 9:1) para dar
el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (535 mg,
99%).
Los compuestos
1-10-31,
1-10-32,
1-10-33,
1-10-37 y
1-10-40, cuyos datos analíticos se
indican en la siguiente Tabla 1-10, se prepararon
análogamente usando respectivamente
4-(1H-pirazol-3-il)morfolina
(J. Org. Chem., 1984, 269-276),
3-(1H-pirazol-3-il)piridina
(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 1211-1214),
2-(1H-pirazol-3-il)pirazina
(Tet. Lett., 1999, 4779-4782),
3-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirazol
(J. Het. Chem., 1989, 893) y
5-(1H-pirazol-3-il)oxazol
(Tet. Lett., 1972, 2369-2372) en lugar de
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol.
Los compuestos
1-10-35 y
1-10-38, cuyos datos analíticos se
indican en la siguiente Tabla 1-10, se prepararon
análogamente usando el éster etílico del ácido
1H-pirazol-3-carboxílico en
lugar de
2-(1H-pirazol-3-il)tiazol.
El grupo éster se transformó después en los correspondientes
N-metiltriazol y oxadiazol siguiendo procedimientos
conocidos en la bibliografía (J. Het. Chem., 1986, 1391).
El compuesto
1-10-36, cuyos datos analíticos se
indican en la siguiente Tabla 1-10, se preparó por
metilación del compuesto 1-10-37
usando NaH como una base y yoduro de metilo como un agente
metilante.
Los compuestos
1-10-29,
1-10-34 y
1-10-39, cuyos datos analíticos se
indican en la siguiente Tabla 1-10, se prepararon
análogamente usando respectivamente
2-amino-3,5-dicloropiridina,
2-amino-3-cloro-5-trifluorometilpiridina
y
3-amino-2-trifluoro-metilpiridina
en lugar de
2,4-bis-trifluorometilanilina en la
preparación del Intermedio 23.
El compuesto
1-10-30, cuyos datos analíticos se
indican en la siguiente Tabla 1-10, se preparó
análogamente usando
2,6-dimetoxi-3-aminopiridina
en THF con EtONa como una base en lugar de
2,4-bis-trifluorometilanilina en
DMF con NaH como una base en la preparación del Intermedio 23.
Todos los datos analíticos se indican en la
siguiente Tabla 1-10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La afinidad de unión al CRF ha sido determinada
in vitro por la capacidad de los compuestos para
desplazar ^{125}I-oCRF y
^{125}I-Sauvagine en el ensayo de SPA para CRF1 y
CRF2, respectivamente, desde los receptores recombinantes de CRF
humanos expresados en las membranas celulares de ovario de hámster
chino (CHO). Para la preparación de la membrana, se recogieron
células CHO procedentes de matraces T confluentes en solución
tampón para SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl_{2} 10 mM, pH
7,4) en tubos de centrífuga de 50 ml, se homogenizaron con un
Polytron y se centrifugaron (50.000 g durante 5 min a 4ºC, en
centrífuga Beckman con rotor JA20). El sedimento se resuspendió, se
homogenizó y se centrifugó como antes.
El experimento de SPA se ha realizado en
Optiplate por medio de la adición de 100 \mul de la mezcla de
reactivos a 1 \mul de la dilución del compuesto (solución en DMSO
al 100%) por pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando el
tampón SPA, perlas de SPA con WGA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y
membranas (50 y 5 \mug de proteína/ml para CRF1 y CRF2
respectivamente) y 50 pM del radioligando.
La placa se incubó durante la noche (>18 h) a
temperatura ambiente y se leyó con el Packard Topcount con un
protocolo de contaje de ^{125}I para WGA-SPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los compuestos de la invención se caracterizaron
en un ensayo funcional para la determinación de sus efectos
inhibidores. Las células CHO con CRF humano se estimularon con CRF y
se evaluó la activación del receptor midiendo la acumulación de
cAMP.
Las células CHO procedentes de un matraz T
confluente se resuspendieron con medio de cultivo sin G418 y se
dispensaron a una placa de 96 pocillos, 25.000c/pocillo, 100
\mul/pocillo y se incubaron durante la noche. Después de la
incubación se reemplazó el medio con 100 \mul de tampón IBMX con
cAMP calentado a 37ºC (KCl 5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM,
HEPES 5 mM, CaCl_{2} 2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM; glucosa 1 g/l, pH
7,4 con la adición de 1 mg/ml de BSA y IBMX 1 mM) y 1 \mul de
dilución del antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos más de
incubación a 37ºC en un incubador de placas sin CO2, se añadió 1
\mul de la dilución del agonista en DMSO puro. Como antes, se
incubó la placa durante 10 minutos y después se midió el contenido
celular de cAMP usando el kit Amersham RPA 538.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin
limitarse a ellas, las patentes y solicitudes de patentes, citadas
en esta memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia, como
si para cada publicación individual se hubiera indicado específica
e individualmente que se incorporaba aquí como referencia, como
totalmente publicada.
Se debe entender que la presente invención cubre
todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos
descritos aquí en el texto anterior.
La solicitud de la que forman parte esta
descripción y reivindicaciones puede ser usada como base de
prioridad con respecto a cualquier solicitud subsiguiente. Las
reivindicaciones de dicha solicitud subsiguiente se pueden referir
a cualquier característica o combinación de características
descritas aquí. Éstas pueden tomar la forma de reivindicaciones de
producto, composición, procedimiento, o uso y pueden incluir, a modo
de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.
Claims (13)
1. Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo
sus estereoisómeros y sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables
en la
que
- R
- es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre:
- \quad
- halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alcoxi C1-C6, -COR_{4}, nitro, -NR_{9}R_{10}, ciano, y un grupo R_{5};
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, halógeno, NR_{9}R_{10} o ciano;
R_{2} y R_{3} junto con el N
forman:
- R_{4}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{9} o -NR_{9}R_{10};
- R_{5}
- es un heterociclo de 5-6 miembros, que puede ser saturado o puede contener de uno a tres dobles enlaces, y que puede estar sustituido con 1 o más grupos R_{8};
- R_{7}
- es un grupo R_{5};
- R_{8}
- es alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C2, halógeno, nitro, alcoxi C1-C6 o ciano;
- R_{9}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{10}
- independientemente de R_{9}, tiene los mismos significados;
- X
- es nitrógeno.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
R_{1} es un grupo alquilo
C1-C3, o un grupo halo-alquilo
C1-C3.
3. Los compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en los que
R es un grupo arilo seleccionado de:
2,4-diclorofenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-4-trifluorometilfenilo,
2-cloro-4-metoxifenilo,
2,4,5-trimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2-metil-4-metoxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-metil-4-trifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-clorofenilo,
3-metoxi-4-clorofenilo,
2,5-dimetoxi-4-clorofenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-trifluorometilfenilo,
2-metoxi-4-isopropilfenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-clorofenilo,
2,4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometil-4-metilfenilo,
2-trifluorometil-4-metoxifenilo,
2-bromo-4-isopropilfenilo,
4-metil-6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
3,5-dicloropiridin-2-ilo,
2,6-bismetoxipiridin-3-ilo
y
3-cloro-5-triclorometilpiridin-2-ilo.
4. Un compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, seleccionado de un grupo que consiste
en:
7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina;
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-morfolin-4-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina;
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-piridin-3-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina;
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-pirazin-2-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina;
7-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-4-(3-oxalol-5-ilpirazol-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[(2,3-d)]pirimidina.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
la reacción de un compuesto de la fórmula (II), en la que L es un
grupo lábil,
con el compuesto amino
R_{2}R_{3}NH (III), donde R, R_{2} y R_{3} se definen como
en la reivindicación 1, seguido cuando sea necesario o se desee,
por el aislamiento del compuesto como una de sus
sales.
6. Un procedimiento, según la reivindicación 5,
para preparar compuestos de la fórmula (IIa),
que son equivalentes a los
compuestos de la fórmula (II) en la que X es nitrógeno y p es 1, que
comprende las siguientes
etapas:
- i)
- activación del grupo hidroxi de los compuestos de la fórmula (IV), en la que p es 1, Ra es un grupo protector adecuado del grupo amino, R y R_{1} se definen como en la reivindicación 1, por conversión en un grupo lábil adecuado;
- ii)
- desprotección del grupo protector del amino;
- iii)
- ciclación.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento
para uso en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el CRF
(factor liberador de corticotropina).
8. El uso de un compuesto según la
reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento de la depresión y ansiedad.
9. El uso de un compuesto según la
reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento del IBS (síndrome del intestino irritable) y la IBD
(enfermedad inflamatoria del intestino).
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de las
enfermedades mediadas por el CRF (factor liberador de
corticotropina).
11. Un compuesto según la reivindicación 10,
para uso en el tratamiento de la depresión y ansiedad.
12. Un compuesto según la reivindicación 11,
para uso en el tratamiento del IBS (síndrome del intestino
irritable) y la IBD (enfermedad inflamatoria del intestino).
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en
mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
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