ES2256576T3 - Proceso aplicable industrialmente para la sulfamoilacion de alcoholes y fenoles. - Google Patents
Proceso aplicable industrialmente para la sulfamoilacion de alcoholes y fenoles.Info
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Abstract
Proceso para producción de cloruro de sulfamoílo por la reacción de clorosulfonil-isocianato y y ácido fórmico en un disolvente, caracterizado porque se utiliza como catalizador un compuesto de carboxamida para prevenir procesos de acumulación térmica.
Description
Proceso aplicable industrialmente para la
sulfamoilación de alcoholes y fenoles.
La invención se refiere a un proceso aplicable
industrialmente para la sulfamoilación de alcoholes y fenoles, y un
proceso seguro en escala industrial para la producción del reactivo
de sulfamoilación utilizado en esta invención.
La invención se refiere en particular a un
proceso industrial para la fabricación de sulfamato de
17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
(II), y un compuesto intermedio para la síntesis del sulfamato de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
(III).
Compuestos policíclicos que llevan una función
sulfamato, en particular sulfamatos esteroides han sido consignados
como inhibidores de las sulfatasas (documento WO 93/05064).
Se han descrito sulfamatos de
estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
tales como sulfamato de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
(documentos WO 96/05216 y WO 96/05217) que exhiben una
estrogenicidad sistémica incrementada y hepática reducida por
aplicación oral (J. Steroid Biochem. Mol. Bio. 1995; 55,
395-403).
Los sulfamatos se obtienen por la reacción de
alcoholes o fenoles con cloruro de sulfamoílo. Los procesos
conocidos aplican todos ellos cantidades en exceso del agente de
sulfamoilación (cloruro de sulfamoílo). Cuando se utiliza como
disolvente diclorometano o acetonitrilo, se requiere base adicional
(Steroids, 1999, 64, 460-471; J. Prakt. Chem. 1999,
341, 574-583; J. Med. Chem. 1999, 42,
2280-2286). Sin embargo, incluso en estas
condiciones, las tasas de conversión y por consiguiente los
rendimientos son bajos. Debido a la alta reactividad, el reactivo
de sulfamoilación tiende a reaccionar con los disolventes. En el
caso del disolvente utilizado más comúnmente,
N,N-dimetil-formamida (DMF), se ha observado
la formación de un aducto de DMF no deseado (Steroids 1996, 61,
710-717).
La sulfamoilación es el paso fundamental en la
síntesis de sulfamato de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
un estrógeno potente después de administración oral. Se hace
reaccionar
17-oxo-1,3,5(10)-trien-3-ol
(estrona) con cloruro de sulfamoílo para dar sulfamato de
17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
que se convierte a su vez en sulfamato de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
por medio de un reactivo de hidruro complejo. De acuerdo con esta
invención, el reactivo de hidruro complejo preferido es borohidruro
de sodio.
Debido a los problemas asociados, los procesos de
sulfamoilación de la técnica anterior no resultaban adecuados para
un proceso industrial en gran escala para la fabricación de
sulfamatos, en particular para la del sulfamato de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
La sulfamoilación en pequeña escala se describe en Tetrahedron
Lett. 2000, 41, 7047-7051. Era necesario encontrar
un proceso mejorado para la fabricación de sulfamatos a partir de
alcoholes y fenoles, por ejemplo a partir de estrona, en el cual
puedan alcanzarse mayores tasas de conversión con sólo un ligero
exceso de reactivo de sulfamoilación y pueda reducirse o evitarse
la formación de productos secundarios.
Se ha encontrado ahora que estos problemas se
evitan si se utiliza como disolvente para la reacción de
sulfamoilación N,N-dimetil-acetamida (DMA) o
1-metil-2-pirrolidona
(NMP). Además, por el uso de los disolventes DMA o NMP, la cantidad
de cloruro de sulfamoílo puede reducirse de modo espectacular desde
5-6 equivalentes en los procedimientos conocidos a
cantidades tan bajas como 1,0-2 equivalentes sin
base alguna presente. El intervalo preferido de la cantidad de
cloruro de sulfamoílo es 1,0-1,5 equiv. En estas
condiciones, se alcanza una conversión completa en el sulfamato sin
formación de sub-productos detectables.
Este procedimiento de acuerdo con la invención ha
resultado ser aplicable también a otros fenoles y alcoholes. Esta
invención proporciona por tanto un método eficiente y económico para
convertir limpiamente un grupo hidroxilo en un grupo sulfamoiloxi
utilizando una cantidad mínima del reactivo en DMA o NMP.
\newpage
Este proceso hace posible la fabricación de
sulfamatos en escala industrial. La Tabla 1 muestra que el proceso
de laboratorio (0,185 mol) de acuerdo con esta invención pudo
escalarse con éxito hasta 25,5 kg (94 mol) de estrona en planta
piloto.
Sin embargo, el requisito previo para la
sulfamoilación de estrona en escala industrial era un método seguro
en escala industrial para la producción de cloruro de sulfamoílo,
que es el reactivo clave para convertir alcoholes en sulfamatos.
Esta invención se refiere también por tanto a un proceso seguro de
producción para cloruro de
sulfamoílo.
sulfamoílo.
Se conocen varios procesos para la fabricación de
cloruro de sulfamoílo. De acuerdo con los procesos conocidos, el
isocianato de clorosulfonilo disuelto en un disolvente aprótico tal
como un hidrocarburo alifático, aromático o clorado, dietil-éter o
acetonitrilo, reacciona con agua (documento EP 0403185; Aldrichimica
Acta, 10, 2, 1977, 23-28) o con ácido fórmico
(documento EP 0403185) para formar cloruro de sulfamoílo. Esta
reacción es altamente exotérmica y procede con desprendimiento
tumultuoso de gas. Los intentos para escalar estos métodos de
laboratorio para la producción en planta piloto fallaban. En
algunos casos, los experimentos en escala tan pequeña como de 100 g
exhibían un comportamiento de embalamiento incontrolable con
desprendimiento explosivo de gas. Medidas concienzudas de seguridad
térmica confirmaron una tendencia de acumulación de calor que hacía
peligrosa la reacción del isocianato de clorosulfonilo con el ácido
fórmico en mayor escala. Una aparición incontrolada de
desprendimiento de gas y con ello un aumento brusco de presión
podrían tener un efecto devastador en el aparato de escala
industrial.
industrial.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Medidas de seguridad térmica del
método de la técnica anterior de reacción para producir cloruro de
sulfamoílo
El riesgo de acumulación de calor marcado por el
desprendimiento de gas no controlado por la dosificación, y con
ello el riesgo de una reacción de embalamiento es particularmente
alto en el ejemplo dado debido a que el anhídrido intermedio
reactivo se forma más rápidamente (constante de velocidad
k1) de lo que el mismo podría colapsarse en el curso de una
cascada de reacción consecutiva con pérdida de monóxido de carbono
(constante de velocidad k2) y dióxido de carbono (constante
de velocidad k3) para dar el producto de reacción cloruro de
sulfamoílo.
\newpage
Esquema
2
Mecanismo propuesto para la
reacción del isocianato de clorosulfonilo con ácido fórmico para
dar cloruro de
sulfamoílo
El enorme potencial de riesgo de este proceso y
al mismo tiempo las medidas estrictas de seguridad han hecho
absolutamente necesario un método industrial seguro de la presente
invención. Para desarrollar un proceso en escala industrial para la
fabricación de sulfamato de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
era por tanto crucial inventar un proceso por el cual el reactivo
cloruro de sulfamoílo pudiera proporcionarse en condiciones de
seguridad en escala industrial.
De acuerdo con la presente invención, un proceso
seguro, caracterizado por el desprendimiento de gas controlado por
la dosificación se consigue por adición de ácido fórmico a una
solución de isocianato de clorosulfonilo en diclorometano en
presencia de cantidades catalíticas de carboxamidas (típicamente
0,1-20% molar con relación a isocianato de
clorosulfonilo). De acuerdo con la presente invención,
catalizadores preferidos incluyen
N,N-dialquil-carboxamidas, más
preferiblemente N,N-dimetil-formamida o
N,N-dimetil-acetamida. El intervalo
preferido de la cantidad de catalizador es 0,5-2%
molar. Durante la adición de ácido fórmico al isocianato de
clorosulfonilo, la temperatura de la reacción se mantiene en el
intervalo de 35-45º. El catalizador no precisa estar
presente en la solución de isocianato de clorosulfonilo antes de
añadir el ácido fórmico. De modo más preferible, el catalizador se
mezcla con el ácido fórmico, que se añade continuamente a la mezcla
de reacción.
Se cree que el catalizador de amida actúa por
aceleración del colapso del compuesto intermedio reactivo de tipo
anhídrido en monóxido de carbono y el ácido carbámico
correspondiente, y subsiguientemente la fragmentación del mismo,
dando como resultado dióxido de carbono y cloruro de
sulfamoílo.
Las medidas de seguridad térmica confirmaron un
flujo de gas uniforme, controlado por la dosificación, sin
indicación alguna de acumulación térmica en presencia de
0,5-2% molar de
N,N-dimetil-acetamida.
Esquema
3
Medida de seguridad térmica en
presencia de cantidades catalíticas de
N,N-dimetil-acetamida
Por medio de la presente invención, el cloruro de
sulfamoílo pudo producirse en condiciones de seguridad en lotes de
planta piloto, a partir de 20 kg de isocianato de
clorosulfonilo.
| Síntesis de sulfamato de 17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo (II) | ||
| (de acuerdo con el procedimiento I) | ||
| Escala | Rendimiento [%] | Pureza* [%] |
| Planta piloto | 93 | 98,93 |
| (25,46 kg, 94 mol) | ||
| Laboratorio | \sim100 | 99,12 |
| (50 g, 0,185 mol) | ||
| *[HPLC] |
| Síntesis de sulfamato de 17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo (III) | ||
| (de acuerdo con el procedimiento II) | ||
| Escala | Rendimiento [%] | Pureza* [%] |
| Planta piloto | 80 | 99,70 |
| (30,3 kg, 89,6 mol) | ||
| Laboratorio | 75 | 99,61 |
| (60 g, 0,172 mol) | ||
| * [HPLC] |
Procedimiento
I
Una mezcla de ácido fórmico (284,92 mmol) y
N,N-dimetil-acetamida (3,03 mmol) se añadió a
una solución agitada de isocianato de clorosulfonilo (277,47 mmol)
en diclorometano (87,5 ml) a 42ºC en un periodo de 3,5 horas. La
mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y se enfrió a la
temperatura ambiente. La mezcla resultante se añadió a una solución
agitada de estrona (184,93 mmol) en
N,N-dimetil-acetamida (625 ml) a la
temperatura ambiente en un periodo de 20 minutos. La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas, y se vertió
luego en agua (1875 ml). Al cabo de un rato se formó un precipitado
blanco. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas más, y se filtró. Los cristales se lavaron dos veces con agua
(250 ml), y se utilizaron sin secado y purificación ulteriores en el
paso siguiente (Procedimiento II). Rendimiento: 87,8 g (material
húmedo) de cristales blancos, pureza (HPLC): 99, 12%.
Procedimiento
II
A una suspensión fría (2-5ºC) de
sulfamato de
17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
húmedo (171,7 mmol, del procedimiento I) en etanol (450 ml), se
añadió una solución de borohidruro de sodio (156,23 mmol) en agua
(94 ml) a 2-5ºC en un periodo de 20 minutos. La
mezcla resultante se agitó a 2-5ºC durante 20 horas
más. Se añadió luego una solución de ácido cítrico (495,86 mmol) en
agua (668 ml) a esta temperatura durante un periodo de 15 minutos
para ajustar el pH a 3. Se añadió agua (668 ml). El sólido
cristalino resultante se filtró y se lavó tres veces con agua (500
ml). Los cristales húmedos se suspendieron en acetona (2010 ml) y la
suspensión resultante se calentó a reflujo hasta disolución
completa. La eliminación de la acetona (1700 ml) por destilación dio
como resultado una suspensión, que se enfrió a la temperatura
ambiente y se filtró. El sólido cristalino se lavó con acetona fría
(50 ml) y se secó a vacío. Rendimiento: 45,06 g de cristales
blancos, pureza (HPLC): 99,61%.
Claims (7)
1. Proceso para producción de cloruro de
sulfamoílo por la reacción de
clorosulfonil-isocianato y ácido fórmico en un
disolvente, caracterizado porque se utiliza como catalizador
un compuesto de carboxamida para prevenir procesos de acumulación
térmica.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual el catalizador es una
N,N-dialquil-carboxamida.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual el catalizador es una
N,N-dimetil-formamida o
N,N-dimetil-acetamida.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el cual el catalizador se utiliza en un intervalo de concentración
de 0,5-2% molar.
5. Proceso para la producción de
17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato
que comprende
a) convertir sin peligro
clorosulfonil-isocianato en cloruro de sulfamoílo
con ácido fórmico de acuerdo con las reivindicaciones
1-4, y
b) someter a sulfamoilación estrona con el
reactivo obtenido en el paso a) para producir
17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.
6. Proceso para la producción de
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato
que comprende las operaciones a) y b) de acuerdo con la
reivindicación 5 y
c) reducir el
17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato
resultante con un reactivo de hidruro complejo para producir
17\beta-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.
7. Proceso para la producción de sulfamatos que
comprende
a) convertir sin peligro
clorosulfonil-isocianato en cloruro de sulfamoílo
con ácido fórmico de acuerdo con las reivindicaciones
1-4, y
b) someter a sulfamoilación un alcohol o un fenol
con el reactivo obtenido en el paso a).
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