ES2257313T3 - Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents

Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa.

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ES2257313T3
ES2257313T3 ES00958481T ES00958481T ES2257313T3 ES 2257313 T3 ES2257313 T3 ES 2257313T3 ES 00958481 T ES00958481 T ES 00958481T ES 00958481 T ES00958481 T ES 00958481T ES 2257313 T3 ES2257313 T3 ES 2257313T3
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Armin Heckel
Rainer Walter
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Jacobus C. A. Van Meel
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Indolinonas sustituidas de la **fórmula** en la que X significa un átomo de oxígeno o azufre, R1 significa un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, arilo, aril-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-3, trifluorometilo o ciano, significa un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, hidroxi-alquilo C1- 3, alcoxi C1-3-alquilo C1-3, ariloxi o heteroariloxi, significa un grupo mercapto, alquil C1-3-sulfenilo, fenilsulfenilo, bencilsulfenilo, alquil C1-3-sulfinilo, fenilsulfinilo, bencilsulfinilo, alquil C1-3-sulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, sulfo, alcoxi C1-3- sulfonilo, fenoxisulfonilo o benciloxisulfonilo, significa un grupo amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1- 3)-amino, hidroxicarbonil-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1-3)-hidroxicarbonil-alquil C1-3- amino, alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3-amino, N-(alquil C1-3)-alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1- 3-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C1-3-amino, N, N-difenil amino, bencilamino, N-bencil-alquil C1-3-amino, N, N- dibencilamino, alquil C1-3-carbonilamino, benzoilamino o bencilcarbonilamino o un grupo N-(alquil C1-3)-alquil C1-3- carbonilamino, en el que los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un puente de n-alquileno C2-5, o en el que uno o los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un grupo fenilo o bencilo, significa un grupo alquil C1-3-sulfonilamino, fenilsulfonilamino o bencilsulfonilamino o un grupo N- (alquil C1-3)-alquil C1-3-sulfonilamino, en el que los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un puente de n- alquileno C2-5, o en el que uno o los dos grupos alquilo puede estar reemplazado por un grupo fenilo o bencilo, significa un grupo aminosulfonilo, alquil C1-3- aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, di-(alquil C1-3)-aminosulfonilo, N, N-difenil-aminosulfonilo o N, N-dibencil-aminosulfonilo.

Description

Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa.
Por el documento WO 99/15500 son ya conocidos derivados de oxindol sustituidos con un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas. La mayoría de los ejemplos de realización se refiere a compuestos que forzosamente contienen un radical sulfamida en la estructura parcial de anilina unida a través ee N o CH.
La presente invención se refiere a nuevas indolinonas sustituidas de la fórmula general
1
a sus isómeros, a sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades.
Los compuestos anteriores de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, sobre todo sobre tirosinquinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R Y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina vírica (véase L. Mengtao en J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular las de células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular de células tumorales.
Los restantes compuestos de la anterior fórmula general I, en la que R_{4} no representa ningún átomo de hidrógeno ni ningún radical profármaco, representan valiosos productos intermedios para la preparación de los compuestos precedentemente mencionados.
Por consiguiente, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general I anteriores, presentando los compuestos en los que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco, valiosas propiedades farmacológicas, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su empleo y procedimientos para su preparación.
En la fórmula general I anterior,
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un grupo alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, arilo, aril-alquilo C_{1-3}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o ciano,
significa un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, ariloxi o heteroariloxi,
significa un grupo mercapto, alquil C_{1-3}-sulfenilo, fenilsulfenilo, bencilsulfenilo, alquil C_{1-3}-sulfinilo, fenilsulfinilo, bencilsulfinilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, sulfo, alcoxi C_{1-3}-sulfonilo, fenoxisulfonlo o benciloxisulfonilo,
significa un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, N,N-difenilamino, bencilamino, N-bencil-alquil C_{1-3}-amino, N,N-dibencilamino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, benzoilamino o bencilcarbonilamino o un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, en el que los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un puente de n-alquileno C_{2-5}, o en el que uno o los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un grupo fenilo o bencilo,
significa un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilamino, fenilsulfonilamino o bencilsulfonilamino o un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, en el que los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un puente de n-alquileno C_{2-5}, o en el que uno o los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un grupo fenilo o bencilo,
significa un grupo aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, di-
(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo, N,N-difenil-aminosulfonilo o N,N-dibencil-aminosulfonilo,
significa un grupo fosfono, (alcoxi C_{1-3})PO(H), (alcoxi C_{1-3})PO(alquilo C_{1-3}), (alcoxi C_{1-3})PO(OH), di-(alcoxi C_{1-3})PO o (n-alquilen C_{2-4}-dioxi)-PO,
significa un grupo ureido, eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con grupos alquilo C_{1-3},
significa un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminosulfonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo alquilo C_{1-6} o trifluorometilo,
significa un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfenilo, alquil C_{1-3}-sulfinilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, sulfo, alcoxi C_{1-3}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo,
significa un grupo nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
significa un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
significa un grupo fosfono, (alcoxi C_{1-3})PO(H), (alcoxi C_{1-3})- PO(alquilo C_{1-3}), (alcoxi C_{1-3})-PO(OH) o di-(alcoxi C_{1-3})PO,
significa un grupo cicloalquilenimino, cicloalquileniminocarbonilo o cicloalquileniminosulfonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}), o
R_{1} y R_{2} juntos significan un grupo metilendioxi, etilendioxi, n-propileno, n-butileno ó 1,4-butadienileno,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un radical profármaco,
R_{5} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo trifluorometilo o heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1-3}, eventualmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo amino-alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alcoxi C_{2-3} o bencilamino-alcoxi C_{2-3}, un grupo cicloalquilenimino-alcoxi C_{2-3} con 4 a 7 miembros del anillo, un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{2-3} o alquil C_{1-3}-mercapto,
significa un grupo nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, piperidinocarbonilo o tetrazolilo,
significa un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, sustituido en el átomo de nitrógeno eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo imidazolilo o piperazino, eventualmente sustituido en el grupo imino con un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo alquilo C_{1-4}, que en posición terminal puede estar sustituido
con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-n-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-n-alquil C_{1-3})-amino,
con un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
un grupo metileno enlazado con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo,
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3}, y/o
en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
puede estar sustituido con un grupo cicloalquenilenimino de 5 a 7 miembros, en el que el doble enlace está aislado del átomo de nitrógeno,
puede estar sustituido con un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, N-(alquil C_{1-3})-cicloalquil C_{4-7}-amino o cicloalquenil C_{5-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace y en el que el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
con un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
(II),-N(R_{a})-CO-(CH_{2})_{n}-R_{b}
en la que
R_{a} significa un grupo alquilo C_{1-3},
n significa uno de los números 0, 1 ó 2 y
R_{b} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino o di-(alquil C_{1-4})-amino, o significa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
significa un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{c})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{d}
en la que
R_{c} significa un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, bencilcarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o bencilsulfonilo,
m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
o significa uno de los números 0 ó 1 y
R_{d} posee los significados mencionados precedentemente para R_{b} o representa un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo C_{1-3},
o significa un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
en donde, adicionalmente, un grupo carboxi, amino o imino presente puede estar sustituido con un radical separable in vivo (radical profármaco),
y por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino, se ha de entender, por ejemplo, un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoílo o piridinoílo, o un grupo alcanoílo C_{1-16} tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo tal como el grupo meto-xicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo tal como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo o R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O-CO, en el que
R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
R_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
R_{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O, en el que R_{e} a R_{g} están definidos como se ha mencionado precedentemente,
entendiéndose por un grupo amino, adicionalmente, el grupo ftalimido, pudiendo utilizarse los restos éster precedentemente mencionados asimismo como grupo transformable in vivo en un grupo carboxi,
además, por la expresión un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo, eventualmente mono- o di-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, en donde, en el caso de la disustitución, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y
por la expresión un grupo heteroarilo se ha de entender un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos.
En este caso, se han de mencionar particularmente los compuestos de la fórmula general I precedentemente mencionados, en los que
X y R_{1} a R_{5} están definidos como se ha mencionado al comienzo y
R_{6} está definido como se ha mencionado al comienzo, con excepción de un grupo aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, piperidinocarbonilo o tetrazolilo,
de un grupo imidazolilo o piperazino, eventualmente sustituido en el grupo imino con un grupo alquilo C_{1-3},
de un grupo alquilo C_{1-4}, del grupo carboxi terminal, alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
de un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino
o de un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{c})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{d}
en la que
R_{c} representa un grupo alquilo C_{1-3}.
Compuestos de la fórmula general I anterior preferidos son aquellos en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un grupo alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino o pirrolo,
significa un grupo amino o alquil C_{1-3}-amino, en los que en cada caso un átomo de nitrógeno de la amina puede estar reemplazado por un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, fenilsulfonilo, carboxi-alquilo C_{1-3} o alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, o
significa un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
R_{2} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C_{1-3} o
R_{1} y R_{2} juntos significan un grupo metilendioxi,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno,
R_{5} significa un átomo de hidrógeno y
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo trifluorometilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, piridinilo, imidazolilo, tetrazolilo, alcoxi C_{1-3} o alquil C_{1-3}-mercapto,
significa un grupo nitro, ciano, carboxi o alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, o un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, sustituido en el átomo de nitrógeno eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo piperidinocarbonilo o un grupo aminocarbonilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
significa un grupo alquilo C_{1-3}, que en posición terminal puede estar sustituido
con un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-n-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-n-alquil C_{1-3})-amino, con un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino o piperazino,
en el que el grupo piperidino puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino,
con un grupo cicloalquil C_{5-7}-amino o cicloalquenil C_{5-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace,
con un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
significa un grupo alcoxi C_{1-3}, que en posición terminal puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
significa un grupo de la fórmula
(II),-N(R_{a})-CO-(CH_{2})_{n}-R_{b}
en la que
R_{a} significa un grupo alquilo C_{1-3},
n significa uno de los números 0, 1 ó 2 y
R_{b} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, o significa un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino o piperazino,
significa un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{c})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{d}
en la que
R_{c} significa un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo o alquil C_{1-3}-sulfonilo,
m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
o significa uno de los números 0 ó 1 y
R_{d} posee los significados mencionados precedentemente para R_{b} o representa un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo C_{1-3},
o significa un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
sus isómeros y sus sales.
Compuestos de la fórmula general I anterior particularmente preferidos son aquellos en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un grupo metoxi, etoxi, trifluorometilo, fenilo, metilfenilo, dimetilamino, pirrolidino o pirrolo,
significa un grupo amino, que puede estar sustituido con un grupo metilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, acetilo, fenilacetilo, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo o aminocarbonilo,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o etoxi, o
R_{1} y R_{2} juntos significan un grupo metilendioxi,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno,
R_{5} significa un átomo de hidrógeno y
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo, nitro, 4-metil-piperazino, imidazolilo, piridinilo o tetrazolilo,
significa un grupo etiloxi o n-propiloxi sustituido en posición terminal con un grupo dimetilamino,
significa un grupo metilo o etilo sustituido con un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo,
significa un grupo alquilo C_{1-3}, que en posición terminal está sustituido
con un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, ciclohexilamino, bencilamino o fenilamino, en los que en cada caso un átomo de hidrógeno del átomo de nitrógeno de la amina puede estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, bencilo, acetilo o dimetilaminocarbonilo,
con un grupo piperidino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
con un grupo piperidino sustituido con un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o dimetilaminocarbonilo,
con un grupo pirrolidino, 3,4-deshidro-piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, 1-oxo-tio-morfolino o piperazino,
significa un grupo alquil C_{1-3}-amino, en el que el átomo de hidrógeno del átomo de nitrógeno de la amina
está reemplazado por un grupo etilo o n-propilo, que en cada caso en posición terminal está sustituido con un grupo dimetilamino,
está reemplazado por un grupo alcanoílo C_{2-3} que en posición 2 ó 3 puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino,
está reemplazado por un grupo aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo o metanosulfonilo,
y, adicionalmente, la parte de alquilo C_{1-3} del grupo alquil C_{1-3}-amino puede estar sustituida
con un grupo aminocarbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo C_{2-3} puede estar sustituida en posición terminal, adicionalmente, con un grupo dimetilamino,
con un grupo pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo o piperazinocarbonilo,
pudiendo estar sustituida la parte de alquilo C_{2-3} del grupo alquil C_{1-3}-amino precedentemente mencionado en posición terminal, además, con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino,
en particular, aquellos compuestos de la fórmula general I anterior, en los que
X, R_{1} y R_{3} a R_{6} están definidos como se ha mencionado precedentemente y
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
o X y R_{3} a R_{6} están definidos como se ha mencionado precedentemente,
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
Compuestos de la fórmula general I anterior muy particularmente preferidos son aquellos en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un grupo amino, metoxi o etoxi,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno o, en posición 5, un grupo metoxi o etoxi,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} y R_{5} significan en cada caso un átomo de hidrógeno y
R_{6} significa un grupo metilo o etilo sustituido con un grupo metilamino, etilamino, piperidino ó 4-(dimetilamino-
carbonil)-piperidino, estando reemplazado el átomo de hidrógeno del amino del grupo metilamino y etilamino con un grupo metilo o bencilo, significa un grupo N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino o un grupo N-acetil-N-(alquil C_{2-3})-amino, en el que la parte de alquilo está sustituida, en cada caso en posición terminal, con un grupo dimetilamino,
y sus sales.
A título de ejemplo se pueden mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I particularmente valiosos:
(a) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(b) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(c) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilamino-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(d) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(e) 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-dimetilcarboxamida-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indoli-
nona,
(f) 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona,
(g) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y
(h) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
así como sus sales.
De acuerdo con la invención, los nuevos compuestos se obtienen, por ejemplo, según los siguientes procedimientos conocidos en principio por la bibliografía:
a. Reacción de un compuesto de la fórmula general
2
en que
X y R_{1} a R_{3} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4,
R_{7} significa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un enlace a una fase sólida, y
Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
en que
R_{5} y R_{6} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4,
y, en caso necesario, subsiguiente separación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y
como fase sólida entra en consideración una resina de Rink tal como una resina de alcohol p-benciloxibencílico, efectuándose el enlace convenientemente a través de un miembro intermedio tal como un derivado de 2,5-dimetoxi-4-hidroxi-bencilo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175ºC, pudiendo separarse al mismo tiempo, como consecuencia de una transamidación, un grupo protector uti-
lizado.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general IV significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte a temperaturas entre 20 y 120ºC.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general IV significa un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación, eventualmente necesaria, de un grupo protector utilizado se lleva a cabo convenientemente por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, por ejemplo en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC
o, ventajosamente, por transamidación con una base orgánica, primaria o secundaria tal como butilamina, dimetilamina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso de la amina empleada, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La separación de una fase sólida utilizada se efectúa preferiblemente mediante ácido trifluoroacético y agua en presencia de un sulfuro de dialquilo tal como sulfuro de dimetilo, a temperaturas entre 0 y 35ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un grupo amino:
reducción de un compuesto de la fórmula general
4
La reducción de un grupo nitro se efectúa preferiblemente por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono o níquel Raney, en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
c. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{1} y/o R_{2} representa uno de los grupos sulfinilo o sulfonilo sustituidos mencionados al comienzo:
oxidación de un compuesto de la fórmula general
5
en la que
R_{3} a R_{6} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4 y
uno de los grupos R_{1'} y R_{2'} significa uno de los grupos mercapto o sulfinilo sustituidos, mencionados al comienzo para R_{1} y R_{2}, y el otro adopta los significados mencionados al comienzo para R_{1} o R_{2}, con excepción de los grupos mercapto o sulfinilo, o los dos grupos R_{1'} y R_{2'} representan uno de los grupos mercapto o sulfinilo sustituidos, mencionados al comienzo para R_{1} y R_{2}.
La oxidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo en agua, agua/piridina, acetona, cloruro de metileno, ácido acético, ácido acético/acetanhídrido, ácido sulfúrico diluido o ácido trifluoroacético, en función del agente oxidante utilizado, convenientemente a temperaturas entre -80 y 100ºC.
Para la preparación de un correspondiente compuesto de sulfinilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo, convenientemente, con un equivalente del agente oxidante utilizado, por ejemplo con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético o ácido fórmico, a 0 hasta 20ºC, o en acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico en ácido acético glacial o ácido trifluoroacético a 0 hasta 50ºC, o con ácido m-cloro-perbenzoico en cloruro de metileno, cloroformo o dioxano, a -20 hasta 80ºC, con metaperyodato de sodio en metanol acuoso o etanol a -15 hasta 25ºC, con bromo en ácido acético glacial o ácido acético acuoso, eventualmente en presencia de una base débil tal como acetato de sodio, con N-bromosuccinimida en etanol, con hipoclorito de terc-butilo en metanol a -80 hasta -30ºC, con yodobenzodicloruro en piridina acuosa a 0 hasta 50ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico en ácido acético glacial o en acetona a 0 hasta 20ºC, y con cloruro de sulfurilo en cloruro de metileno a -70ºC, y el complejo de tioéter-cloro, obtenido en este caso, se hidroliza convenientemente con etanol acuoso.
Para la preparación de un compuesto de sulfonilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo partiendo de un correspondiente compuesto de sulfinilo, convenientemente con uno o varios equivalentes del agente oxidante utilizado, o partiendo de un correspondiente compuesto mercapto, convenientemente con dos o más equivalentes el agente oxidante utilizado, por ejemplo con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial/acetanhídrido, ácido trifluoroacético o en ácido fórmico a 20 hasta 100ºC, o en acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico o ácido m-cloroperbenzoico en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas entre 0 y 60ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico, peryodato de sodio o permanganato de potasio en ácido acético, agua/ácido sulfúrico o en acetona a 0 hasta 20ºC.
Si se obtiene, de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, entonces éste se puede transformar, mediante hidrólisis, en un correspondiente compuesto de carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar, mediante alquilación o alquilación reductora, en un correspondiente compuesto de alquilamino, dialquilamino o pirrolidino, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar, mediante sulfonación, en un correspondiente compuesto de sulfonilo, por ejemplo en el correspondiente grupo alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, bencilsulfonilamino o N-alquil-alquilsulfonilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino, entonces éste se puede transformar, mediante una reacción de condensación, en un correspondiente compuesto de pirrolo, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, entonces éste se puede transformar, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto de éster o aminocarbonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo ciano, entonces éste se puede transformar, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de amino, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar, mediante reacción con ácido ciánico o un correspondiente isocianato, en un correspondiente compuesto de ureido.
La subsiguiente hidrólisis se efectúa preferiblemente en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre
10 y 50ºC.
La subsiguiente alquilación reductora se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado tal como metanol, metanol/agua, metanol/agua/amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano, cloruro de metileno o dimetilformamida, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, en presencia de hidrógeno catalíticamente excitado, por ejemplo de hidrógeno en presencia de níquel Raney, platino o paladio/carbono, o en presencia de un hidruro de metal tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 80ºC.
La subsiguiente alquilación se lleva a cabo con un agente alquilante tal como un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo tal como yoduro de metilo, sulfato de dimetilo o bromuro de propilo, preferiblemente en un disolvente tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria tal como carbonato de potasio, trietilamina, N-etil-diisopropilamina, piridina o dimetilaminopiridina, preferiblemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.
La subsiguiente acilación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la acilación se lleva a cabo con un correspondiente ácido, preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, éster tetraetílico de ácido ortocarbónico, éster trimetílico de ácido ortoacético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronio/1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente bajo adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-morfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemenente a temperaturas entre 0 y 100ºC, y la acilación se lleva a cabo con un correspondiente compuesto reactivo tal como sus anhídridos, ésteres, imidazolidas o halogenuros, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina o piridina, a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100ºC.
La subsiguiente sulfonación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la sulfonación se lleva a cabo con un correspondiente compuesto reactivo, por ejemplo con los halogenuros de sulfonilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina, piridina o dimetilaminopiridina, a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100ºC.
La subsiguiente condensación para la transformación de un grupo amino en un grupo pirrolo se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, preferiblemente en presencia de un ácido tal como ácido fórmico, ácido acético glacial o ácido trifluoroacético, o con empleo del ácido como único disolvente con derivados de n-butileno o tetrahidrofurano 1,4-difuncionales condensables, por ejemplo con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano ó 2,5-hexanodiona, a temperaturas entre 0 y 120ºC o la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
La subsiguiente esterificación o amidación se lleva a cabo convenientemente por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxílico reactivo con un correspondiente alcohol o amina, tal como se ha descrito precedentemente.
La subsiguiente reducción de un grupo ciano se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado tal como metanol, metanol/agua, metanol/agua/amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano, cloruro de metileno o dimetilformamida, eventualmente bajo adición de amoníaco metanólico con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo en presencia de níquel Raney o paladio/carbono, un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bares, preferiblemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.
La subsiguiente reacción con un ácido ciánico o un correspondiente isocianato se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado tal como etanol, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, en este caso el ácido ciánico empleado se prepara en la mezcla de reacción, convenientemente por reacción de una sal del ácido ciánico con un ácido, por ejemplo por reacción de cianato de potasio con ácido acético glacial.
En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos carboxi, amino, alquilamino o imino se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales que, después de la reacción, se separan de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, y
como radical protector para un grupo amino, alquilamino o imino entra en consideración el grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, bencil-oxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo y, para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.
La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético gla-cial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo también se puede efectuar en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio (IV)-amonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo, de preferencia en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente con empleo de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.
Además, compuestos quirales de la fórmula general I obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971), en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o derivados obtenida de este modo, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o derivados los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos particularmente habituales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido N-acetilglutámico, ácido aspártico, ácido N-acetil-aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además de ello, los compuestos de la fórmula I obtenidos pueden transformarse en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clor-hídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico o ácido metanosulfónico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales IV a VII utilizados como productos de partida son conocidos en parte por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía o se describen en los ejemplos.
Tal como ya se mencionó al comienzo, los nuevos compuestos de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, sobre todo sobre tirosinquinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R Y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina vírica, sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular las de células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular de células tumorales.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se examinaron según el siguiente procedimiento convencional como sigue:
Células endoteliales humanas del cordón umbilical (HUVEC) se cultivaron en IMDM (Gibco BRL), suplementado con suero de bovino fetal (FBS) al 10% (Sigma), 50 \muM de \beta-mercaptoetanol (Fluka), antibióticos convencionales, 15 \mug/ml de factor de crecimiento de células endoteliales (ECGS, Collaborative Biomedical Products) y 100 \mug/ml de heparina (Sigma) en frascos de cultivo revestidos con gelatina (0,2% de gelatina, Sigma) a 37ºC y 5% de CO_{2} en atmósfera saturada con agua.
Para la investigación de la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención a las células se las hizo "pasar hambre" durante 16 horas, es decir se mantuvieron en medio de cultivo sin factores de crecimiento (ECGS + heparina). Las células se desprendieron de los frascos de cultivo mediante tripsina/EDTA y se lavaron una vez en medio con contenido en suero. A continuación, se sembraron 2,5 x 10^{3} células por pocillo.
La proliferación de las células se estimuló con 5 ng/ml de VEGF_{165} (factor de crecimiento endotelial vascular; H. Weich, GBF Braunschweig) y 10 \mug/ml de heparina. Por cada placa no se estimularon en cada caso 6 pocillos como valor testigo.
Los compuestos de acuerdo con la invención se disolvieron en 100% de dimetilsulfóxido y se agregaron a los cultivos en diferentes diluciones como determinaciones triples, ascendiendo la concentración máxima de dimetilsulfóxido a 0,3%.
Las células se incubaron durante 76 horas a 37ºC y luego se añadió, durante otras 16 horas, ^{3}H-timidina (0,1 \muCi/pocillo, Amersham), con el fin de determinar la síntesis de ADN. A continuación, las células radiactivamente marcadas se inmovilizaron sobre esterillas de filtro y la radiactividad incorporada se determinó en un contador \beta. Para la determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de acuerdo con la invención se sustrajo el valor medio de las células no estimuladas del valor medio de las células estimuladas con factor (en presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con la invención).
La proliferación relativa de células se calculó en porcentaje del testigo (HUVEC sin inhibidor) y se derivó la concentración de principio activo que inhibe la proliferación de las células en un 50% (CI_{50}).
La siguiente Tabla contiene los resultados encontrados:
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Compuesto (Ejemplo nº) CI_{50} [\muM]
1 0,03
1(3) 0,27
1(6) 0,02
1(8) 0,05
1(17) 0,04
1(18) 0,04
3 0,05
4 0,04
Además, el compuesto del Ejemplo 1(6) se examinó en cuanto a su compatibilidad en ratones. La DL_{50} peroral aproximativa para este compuesto se encuentra en más de 1.000 mg/kg. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula general I son bien compatibles.
En virtud de su efecto inhibidor sobre la proliferación de células, en particular de células endoteliales y de células tumorales, los compuestos de la fórmula general I se adecuan para el tratamiento de enfermedades en las que juega un papel la proliferación de células, en particular la de células endoteliales.
Así, por ejemplo, la proliferación de células endoteliales y la neovascularización ligada a ella representa un paso decisivo en la progresión del tumor (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. y Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Además, la proliferación de células endoteliales es también importante en el caso de hemangiomas, en la metastatización, la artritis reumática, la psoriasis y la neovascularización ocular (Folkman, J., Nature Med. 1, 27-31 (1995)). La utilidad terapéutica de inhibidores de la proliferación de células endoteliales se demostró en el modelo con animales, por ejemplo de O'Reilly et al. y Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente compatibles son adecuados, por consiguiente, por ejemplo para el tratamiento de tumores sólidos, de la retinopatía diabética, de la artritis reumatoide y de la psoriasis, o de otras enfermedades en las que juega un papel la proliferación celular o la angiogénesis.
En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden aplicar solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos anti-tumores, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo etopósidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo vinblastina, taxol), compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifen), inhibidores de procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.), citoquinas (por ejemplo interferones), inhibidores de quinasas, anticuerpos, o también en combinación con terapia de radiación, etc. Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
En la aplicación farmacéutica, los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan, por norma general, en animales homeotermos, en particular en el hombre, en dosificaciones de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente en 0,1-15 mg/kg. Para la administración, los compuestos se incorporan en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, soluciones para inyección, ampollas, suspensiones, soluciones, esprais o supositorios con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasas, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes ejemplos han de explicar más detalladamente la presente invención, sin limitarla:
Abreviaturas
TBTU =
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)-uronio
HOBt =
1-hidroxi-1H-benzotriazol
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Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 1-hidroxi-6-nitro-2-indolinona
2,0 g de ácido 2,4-dinitrofenilacético (preparado según J. Chem. Soc. 1948, 1717) se disuelven en 40 ml de etanol y 6,0 ml de ácido clorhídrico concentrado y, a la temperatura ambiente, se añaden en porciones 4,1 g de cloruro de estaño-(II) dihidrato. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente y durante 4 horas a 60ºC. Después del enfriamiento se añaden otros 2,0 g de cloruro de estaño-(II) dihidrato y se agita otra vez durante 12 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se mezcla triturando con éter y el precipitado se separa por filtración.
Rendimiento: 0,6 g (35% del teórico),
valor R_{f}: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{8}H_{6}N_{2}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 193 [M-H^{-}].
Ejemplo II Ácido 3,4-dietoxi-fenilacético
0,8 g de ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético y 6,9 g de hidróxido de bario octahidrato se disuelven en 50 ml de agua y, a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota 2,9 ml de sulfato de dietilo. La solución se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente y durante 2 horas a 40ºC. Después de este tiempo, se acidifica con solución saturada de hidrógeno-sulfato de potasio, se mezcla con acetato de etilo y la suspensión se filtra a través de Celite. Las fases se separan y la fase en acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica a través de una columna de gel de sílice con tolueno/acetato de etilo/etanol (4:2:1) como agente eluyente. Rendimiento: 0,5 g (42% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{12}H_{16}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 223 [M-H^{-}].
Ejemplo III Ácido 4,5-dietoxi-2-nitro-fenilacético
0,5 g de ácido 3,4-dietoxi-fenilacético se disponen previamente p.a. en 10 ml de ácido acético y se añaden gota a gota 0,5 ml de ácido nítrico al 65%, de modo que la temperatura interna no sobrepase los 15ºC. A continuación, se calienta durante 0,5 horas hasta 40ºC. Después de este tiempo, la solución se vierte sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión. El producto se lava con agua y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 0,3 g (57% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{12}H_{15}NO_{6}
ESI-espectro de masas: m/z = 292 [M+Na^{+}].
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Ejemplo IV Éster terc-butílico de ácido 2-nitro-4-trifluorometil-fenilacético
2,6 g de terc-butilato de potasio se disponen previamente en 45 ml de dimetilformamida y, a una temperatura interna de -5ºC, se añaden gota a gota 1,3 ml de 3-nitro-trifluorotolueno y 1,5 ml de éster terc-butílico de ácido cloroacético en 1 ml de dimetilformamida. Se agita durante otros 5 minutos y la solución se vierte luego sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión.
Rendimiento: 2,5 g (82% del teórico),
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1)
Punto de fusión: 45ºC.
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Ejemplo V Ácido 2-nitro-4-trifluorometil-fenilacético
16,7 g de éster terc-butílico de ácido 2-nitro-4-trifluorometil-fenilacético y 50 ml de ácido trifluoroacético se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno y se agitan durante 3 horas a la temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente, el residuo se recoge en éter de petróleo/éter (10:1), se filtra con succión y se seca en vacío a
80ºC.
Rendimiento: 13,4 g (98% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{9}H_{6}F_{3}NO_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 248 [M-H^{-}].
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Ejemplo VI 5,6-dietoxi-2-indolinona
1,4 g de ácido 4,5-dietoxi-2-nitro-fenilacético se disuelven en 50 ml de ácido acético, se añaden 0,3 g de paladio al 10% sobre carbono y la tanda se hidrogena durante 1 hora a la temperatura ambiente y a 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación.
Rendimiento: 1,15 g (100% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1).
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Análogamente al Ejemplo VI se preparan los siguientes compuestos:
(1) 6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 2-nitro-4-trifluorometil-fenilacético.
(2) 6-bromo-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 4-bromo-6-nitro-fenilacético (según Chem. Pharm. Bull. (1985), 33, 1414-1418).
\newpage
Ejemplo VII 6-fenil-2-indolinona
2,4 g de 6-bromo-2-indolinona se disponen previamente en 60 ml de dimetoxietano, se añaden 1,9 g de ácido fenilbórico en 8 ml de etanol y 0,3 g de tetrakistrifenilfosfina-paladio, y a esta mezcla se añaden, gota a gota, a la temperatura ambiente 12 ml de solución de carbonato de sodio 2N. La tanda se agita durante 6 horas a 85ºC. Después del enfriamiento, el catalizador se separa por filtración, el disolvente se elimina y el residuo se lava con 100 ml de agua y 20 ml de lejía de sosa 1N. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (8:2) como agente eluyente.
Rendimiento: 1,5 g (65% del teórico),
valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
Punto de fusión: 167-170ºC.
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Análogamente al Ejemplo VII se prepara el siguiente compuesto:
(1) 6-(2-tolil)-2-indolinona
Preparada a partir de 6-bromo-2-indolinona y ácido 2-tolilbórico.
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Ejemplo VIII 1-acetil-5,6-dimetoxi-2-indolinona
16,0 g de 5,6-dimetoxi-2-indolinona (según Hahn; Tulus; Chem. Ber. 74, 500 (1941)) se disuelven en 170 ml de acetanhídrido y se agitan durante 3 horas a 130ºC. Después del enfriamiento, el residuo se separa por filtración, se lava con éter y se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 15,8 g (81% del teórico),
valor R_{f}: 0,8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{12}H_{13}NO_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 234 [M-H^{-}].
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Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1-acetil-6-metoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 6-metoxi-2-indolinona (preparada según Quallich, G.J.; Morrissey, P.M.; Synthesis 1993, 51) y acetanhídrido.
(2) 1-acetil-5,6-dietoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 5,6-dietoxi-2-indolinona y acetanhídrido.
(3) 1-acetil-6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de 6-trifluorometil-2-indolinona y acetanhídrido.
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Ejemplo IX 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenilmetiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
10,0 g de 1-acetil-5,6-dimetoxi-2-indolinona, 29,2 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico y 100 ml de acetanhídrido se agitan durante 48 horas a 120ºC. El disolvente se elimina y el residuo se separa por evaporación con tolueno, se mezcla con éter y el precipitado resultante (compuesto de partida) se filtra con succión. El filtrado se concentra por evaporación y se separa a través de una columna de gel de sílice con tolueno, y luego con tolueno/acetato de etilo (10:1). El producto se mezcla triturando con éter, se filtra con succión y se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 1,4 g (9% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo = 5:1)
C_{21}H_{21}NO_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 390 [M+Na^{+}].
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Análogamente al Ejemplo IX se preparan los siguientes compuestos:
(1) 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-metoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-6-metoxi-2-indolinona, éster trietílico de ácido ortobenzoico y acetanhídrido.
(2) 1-acetil-3-(1-etoxi-1-etil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-5,6-dimetoxi-2-indolinona, éster trietílico de ácido ortopropiónico y acetanhídrido.
(3) 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-5,6-dietoxi-2-indolinona, éster trietílico de ácido ortopropiónico y acetanhídrido.
(4) 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona
Preparada a partir de 6-fenil-2-indolinona, éster trietílico de ácido ortopropiónico y acetanhídrido.
(5) 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-(2-tolil)-2-in-dolinona
Preparada a partir de 6-(2-tolil)-2-indolinona, éster trietílico de ácido ortopropiónico y acetanhídrido.
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Ejemplo X 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-cianofenil)-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
2,0 g de 1-acetil-5,6-dimetoxi-2-indolinona, 1,3 g de ácido 2-cianobenzoico, 3,3 g de TBTU, 1,6 g de HOBt y 7,5 ml de N-etil-diisopropilamina se disuelven en 30 ml de dimetilformamida y se agitan durante dos días a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución se mezcla con 400 ml de agua y 20 ml de solución saturada de hidrógeno-sulfato de potasio. El precipitado resultante se filtra con succión, se continúa lavando con agua, un poco de metanol y un poco de éter y se seca a 100ºC en vacío.
Rendimiento: 2,6 g (84% del teórico),
valor R_{f}: 0,8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 363 [M-H^{-}].
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Análogamente al Ejemplo X se prepara el siguiente compuesto:
(1) 1-acetil-3-(1-hidroxi-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-6-trifluorometil-2-indolinona y ácido benzoico.
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Ejemplo XI 1-acetil-3-[1-cloro-1-(3-cianofenil)-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
2,5 g de 1-acetil-3-[1-cloro-1-(3-cianofenil)-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 1,6 g de pentacloruro de fósforo se disuelven en 30 ml de tolueno y se agitan durante 1 hora a 80ºC. La suspensión se enfría, se mezcla con 50 ml de éter y el precipitado resultante se filtra con succión. Después de lavar con éter, el residuo se seca en vacío a 50ºC.
Rendimiento: 1,5 g (56% del teórico),
valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 40:1)
C_{20}H_{15}ClN_{2}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 405/407 [M+Na^{+}].
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Análogamente al Ejemplo XI se prepara el siguiente compuesto:
(1) 1-acetil-3-(1-cloro-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-hidroxi-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona y pentacloruro de fósforo.
Ejemplo XII 3-(1-metoxi-1-fenil)-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona
Bajo una atmósfera de nitrógeno se disuelven 4,5 g de dietil-1-metoxibencilfosfonato (según Burkhouse, D.; Zimmer, H.; Synthesis 1984, 330) en 40 ml de dimetilformamida absoluta y, a -40ºC, se añaden en porciones 4,0 g de terc-butilato de potasio y se continúa agitando durante 15 minutos a -10ºC. A la solución transparente se añaden 3,0 g de 5,6-metilendioxiisatina (según Lackey, K.; Sternbach, D.D.; Synthesis 1993, 993) y se continúa agitando durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se vierte en 20 ml de solución saturada de hidrógeno-sulfato de potasio enfriada con hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Por último, el residuo se separa sobre una columna de gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (5:1). El producto obtenido se puede recristalizar en éter.
Rendimiento: 1,6 g (35% del teórico),
valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo = 5:1)
C_{17}H_{13}NO_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 318 [M+Na^{+}].
Ejemplo XIII 1-acetoxi-3-(1-etoxi-1-fenilmetiliden)-6-nitro-2-indolinona
300 mg de 1-hidroxi-6-nitro-2-indolinona se disuelven en 4,0 ml de acetanhídrido y 4,0 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico, se agitan durante 6 horas a 110ºC, se concentran por evaporación y se purifican sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno como agente eluyente.
Rendimiento: 0,28 g (49% del teórico),
valor R_{f}: 0,23 (gel de sílice, cloruro de metileno)
C_{19}H_{16}N_{2}O_{6}
ESI-espectro de masas: m/z = 368 [M^{+}].
Ejemplo XIV 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-nitro-2-indolinona
1,25 g de 1-acetoxi-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-nitro-2-indolinona y 0,65 g de 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina se disuelven en 10 ml de dimetilformamida y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Después de este tiempo se añaden 46 mg de paladio sobre carbono (al 10%) y se hidrogena cuidadosamente a lo largo de 1 hora a la temperatura ambiente y a 3 bares de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración, el filtrado se concentra por evaporación y el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (9:1).
Rendimiento: 16 mg (4% del teórico),
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}.
Análogamente al Ejemplo XIV se prepara el siguiente compuesto:
(1) 1-acetoxi-3-(Z)-[1-(4-metoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-6-nitro-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetoxi-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-nitro-2-indolinona y éster metílico de ácido 4-aminobenzoico sin subsiguiente hidrogenación.
ESI-espectro de masas: m/z = 472 [M-H^{-}].
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Ejemplo XV N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-4-nitroanilina
38,9 g de N-metilsulfonil-4-nitroanilina se disuelven en 2,0 l de acetona, se agregan 51,9 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano, 77,4 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio, y la mezcla se agita en total durante 4 días a 50ºC, añadiéndose después de 12 horas otros 25,9 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano, 49,8 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio en 500 ml de acetona y, después de 36 horas, otros 26,0 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano, 50,0 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio en 100 ml de acetona. Después de este tiempo, se filtra la tanda y el filtrado se concentra. El residuo se mezcla agitando con éter, se filtra con succión y se seca a 40ºC.
Rendimiento: 25,3 g (49% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 9:1:0,1)
C_{11}H_{17}N_{3}O_{4}S
ESI-espectro de masas: m/z = 288 [M+H^{+}].
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Análogamente al Ejemplo XV se prepara el siguiente compuesto:
(1) N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina.
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Ejemplo XVI N-(dimetilaminocarbonil-metil)-N-metilsulfonil-4-nitroanilina
7,0 g de N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina, 2,5 g de hidrocloruro de dimetilamina, 8,1 g de TBTU y 3,9 g de HOBt se disuelven en 125 ml de dimetilformamida y, a 0ºC, se añaden 17,6 ml de N-etil-diisopropilamina. La mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente, se diluye con 1 l de agua y el precipitado resultante se filtra con succión. Después de lavar con agua, etanol y éter, el residuo se seca a 70ºC en vacío.
Rendimiento: 5,3 g (69% del teórico),
valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{11}H_{15}N_{3}O_{5}S
ESI-espectro de masas: m/z = 300 [M-H^{-}]
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Análogamente al Ejemplo XVI se prepara el siguiente compuesto:
(1) N-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-4-nitroanilina
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Ejemplo XVII N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-4-nitro-anilina
1,8 g de hidrocloruro de dimetilamina y 5,5 g de carbonato de potasio se disponen previamente en 80 ml de acetona y se añaden 4,2 g de N-(2-bromometilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina (preparada según Chem. Ber. 119, 2430 (1986)) en tres porciones a la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y, por último, se concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 2,8 g (79% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 7:3)
punto de fusión: 121-122ºC.
Ejemplo XVIII 4-(piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
40,0 g de bromuro de 4-nitrobencilo se disuelven en 500 ml de cloruro de metileno, se añaden 51,5 ml de trietilamina y se añaden gota a gota, cuidadosamente, 18,3 ml de piperidina. Al término de la reacción exotérmica se calienta a reflujo durante otros 30 minutos. Después de enfriar, se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Por último, la fase orgánica se concentra.
Rendimiento: 36,3 g (89% del teórico),
valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{12}H_{16}N_{2}O_{2}
espectro de masas: m/z = 221 [M^{+}]
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Análogamente al Ejemplo XVIII se preparan los siguientes compuestos:
(1) 4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(2) 3-(dimetilaminometil)-nitrobenceno
(3) 4-(dimetilaminometil)-nitrobenceno
(4) 4-(2-dimetilamino-etil)-nitrobenceno
(5) 4-[2-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)-etil]-nitrobenceno
(6) 4-[(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-nitrobenceno
(7) 4-(pirrolidin-1-il-metil)-nitrobenceno.
Ejemplo XIX 4-(4-metil-piperazin-1-il)-nitrobenceno
31,5 g de 4-cloro-1-nitrobenceno y 44,4 ml de 1-metil-piperazina se añaden juntos y se agitan durante 18 horas a 90ºC. A continuación, la solución se vierte sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se recristaliza en etanol/agua (1:1). El residuo se seca en vacío a 75ºC.
Rendimiento: 44,0 g (99% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
punto de fusión: 108-112ºC
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Análogamente al Ejemplo XIX se preparan los siguientes compuestos:
(1) N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-4-nitroanilina
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 1-dimetilamino-2-metilamino-etano
(2) N-(3-dimetilaminopropil)-N-metil-4-nitroanilina
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 1-dimetilamino-3-metilamino-propano.
Ejemplo XX 4-[N-acetil-(2-dimetilaminoetil)-amino]-nitrobenceno
3,6 g de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno (según Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno y se añaden 5,0 ml de trietilamina. A esta mezcla se añaden gota a gota, lentamente, 1,3 ml de cloruro de acetilo a la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añaden de nuevo 5,0 ml de trietilamina y 1,3 ml de cloruro de acetilo y se hierve durante otras 2 horas a reflujo. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se extrae dos veces con agitación con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina y el residuo se seca en vacío.
Rendimiento: 2,0 g (45% del teórico),
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 9:1:0,1)
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 252 [M+H^{+}]
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Análogamente al Ejemplo XX se preparan los siguientes compuestos:
(1) 4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-nitrobenceno
Preparado a partir de 4-(3-dimetilamino-propilamino)-nitrobenceno y cloruro de acetilo
(2) 4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-nitrobenceno
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de propionilo
(3) 4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-nitrobenceno
Preparado a partir de 4-(3-dimetilamino-propilamino)-nitrobenceno y cloruro de propionilo.
Ejemplo XXI 4-nitro-N,N-dimetilbenzamida
10,0 g de ácido 4-nitrobenzoico, 8,4 g de hidrocloruro de dimetilamina y 18,3 g de TBTU se disponen previamente en 50 ml de dimetilformamida, se añaden a la temperatura ambiente 78,4 ml de N-etil-diisopropilamina y la mezcla se agita durante 15 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la tanda se mezcla con agua y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se extrae con agitación de nuevo con agua y con ácido clorhídrico 1N, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto se recristaliza en éter.
Rendimiento: 5,6 g (48% del teórico),
valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
punto de fusión: 61-63ºC
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Análogamente al Ejemplo XXI se prepara el siguiente compuesto:
(1) 4-(piperidin-1-il-carbonil)-nitrobenceno
Preparado a partir de ácido 4-nitrobenzoico y piperidina.
Ejemplo XXII 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina
37,0 g de 4-(piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno se disuelven en 300 ml de metanol, se añaden 8,0 g de níquel Raney y se hidrogena durante 1 hora y 25 minutos con 3 bares de hidrógeno a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación.
Rendimiento: 24,0 g (75% del teórico),
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{12}H_{18}N_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 191 [M+H^{+}]
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Análogamente al Ejemplo XXII se preparan los siguientes compuestos:
(1) 4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilina
(2) N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(3) 3-(dimetilaminometil)-anilina
(4) 4-(dimetilaminometil)-anilina
(5) 4-(2-dimetilamino-etil)-anilina
(6) N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(7) 4-[2-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)-etil]-anilina
(8) N-(dimetilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(9) 4-[(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-anilina
(10) N-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(11) 4-(pirrolidin-1-il-metil)-anilina
(12) 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina
(13) N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-p-fenilendiamina
(14) N-(3-dimetilaminopropil)-N-metil-p-fenilendiamina
(15) N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-p-fenilendiamina
(16) N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-p-fenilendiamina
(17) N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-p-fenilendiamina
(18) N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-p-fenilendiamina
(19) N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(20) 4-amino-N,N-dimetilbenzamida
(21) 4-(piperidin-1-il-carbonil)-anilina
(22) 4-tetrazol-5-il-anilina.
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Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
700 mg de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 300 mg de 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina se suspenden en 3,0 ml de dimetilformamida y se agitan durante 2 horas a 110ºC. Después del enfriamiento, se añaden 1,0 ml de piperidina y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente, se mezcla con agua y el precipitado resultante se filtra con succión. El precipitado se separa a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (10:1:0,01), se mezcla agitando con éter, se filtra con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 300 mg (55% del teórico),
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 469 [M^{+}]
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Análogamente al Ejemplo 1 se preparan los siguientes compuestos:
(1) 3-(Z)-[1-(4-metoxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-di-metoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y p-anisidina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}
espectro de masas: m/z = 402 [M^{+}]
(2) 3-(Z)-[1-(4-cloro-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-cloroanilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{23}H_{19}ClN_{2}O_{3}
espectro de masas: m/z = 406/408 [M^{+}]
(3) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{32}H_{31}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 505 [M^{+}]
(4) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 20:1)
C_{28}H_{32}N_{4}O_{5}S
espectro de masas: m/z = 536 [M^{+}]
(5) 3-(Z)-{1-[3-(dimetilamino-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 3-(dimetilamino- metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{26}H_{27}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 429 [M^{+}]
(6) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-(dimetilamino- metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 10:1:1)
C_{26}H_{27}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 429 [M^{+}]
(7) 3-(Z)-{1-[4-(2-dimetilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-(2-dimetilamino-etil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 5:1:0,01)
C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 443 [M^{+}]
(8) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-(dimetilamino- metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{28}H_{30}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 486 [M^{+}]
(9) 3-(Z)-{1-[4-(1H-imidazol-4-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-(1H-imidazo-4-il)-anilina (preparada según Chem. Pharm. Bull. 38, 1803 (1990)).
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{26}H_{22}N_{4}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 439 [M+H^{+}]
(10) 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-carboxietil-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-[2-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)-etil]-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{33}H_{37}N_{3}O_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 554 [M-H^{-}]
(11) 3-(Z)-(1-{4-[N-(dimetilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-(dimetilamino-ZZZ carbonilmetil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{28}H_{30}N_{4}O_{6}S
espectro de masas: m/z = 550 [M^{+}]
(12) 3-(Z)-[1-(4-etoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y éster etílico de ácido 4-aminobenzoico.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 20:1)
C_{26}H_{24}N_{2}O_{5}
espectro de masas: m/z = 444 [M^{+}]
(13) 3-(Z)-(1-{4-[(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-[(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 10:1:0,01)
C_{31}H_{35}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 497 [M^{+}]
(14) 3-(Z)-[1-(4-{N-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonil-metil]-N-metilsulfonil-amino}-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{30}H_{35}N_{5}O_{6}S
espectro de masas: m/z = 593 [M^{+}]
(15) 3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-(pirrolidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{28}H_{29}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 455 [M^{+}]
(16) 3-(Z)-{1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{28}H_{30}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 470 [M^{+}]
(17) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{32}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 499 [M-H^{-}]
(18) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indoli-
nona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{30}H_{34}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 515 [M+H^{+}]
(19) 3-(Z)-(1-{4-[N-propionil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-propionil-N-(2-di-metilamino-etil)-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{30}H_{34}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 515 [M+H^{+}]
(20) 3-(Z)-(1-{4-[N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{31}H_{36}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 529 [M+H^{+}]
(21) 3-(Z)-[1-(4-aminocarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-aminobenzamida.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{24}H_{21}N_{3}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 414 [M-H^{-}]
(22) 3-(Z)-[1-(4-dimetilaminocarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-amino-dimetilbenzamida.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 442 [M-H^{-}]
(23) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-carbonil-anilino]-1-fenilmetiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-carbonil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 482 [M-H^{-}]
(24) 3-(Z)-[1-(4-etoxicarbonilmetil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y éster etílico de ácido 4-aminofenil-acético
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/etanol = 7:2:1)
C_{27}H_{26}N_{2}O_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 457 [M-H^{-}]
(25) 3-(Z)-{1-[4-(tetrazol-5-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona y 4-tetrazol-5-il-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{24}H_{20}N_{6}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 439 [M-H^{-}]
(26) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-metilendioxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(1-metoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{28}H_{27}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 453 [M^{+}]
(27) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-metilendioxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(1-metoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona y 4-(dimetilaminome- til)-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 413 [M^{+}]
(28) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(1-metoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona y 4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{31}H_{27}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 489 [M^{+}]
(29) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(1-metoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona y N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{27}H_{28}N_{4}O_{5}S
espectro de masas: m/z = 520 [M^{+}]
(30) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-metilendioxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(1-metoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-metilendioxi-2-indolinona y N-(dimetilaminome- tilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 470 [M^{+}]
(31) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-metoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-metoxi-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (óxido de aluminio, tolueno/acetato de etilo/metanol = 4:2:0,25)
C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 439 [M^{+}]
(32) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-6-metoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-metoxi-2-indolinona y 4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (óxido de aluminio, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:0,25)
C_{31}H_{29}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 475 [M^{+}]
(33) 3-(Z)-{1-[3-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-metoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-metoxi-2-indolinona y 3-(dimetilaminometil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 399 [M^{+}]
(34) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,4 (óxido de aluminio, tolueno/acetato de etilo = 2:1)
C_{31}H_{35}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 498 [M+H^{+}]
(35) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-cloro-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{28}H_{26}F_{3}N_{3}O
ESI-espectro de masas: m/z = 476 [M-H^{-}]
(36) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-cloro-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona y N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}O_{3}S
ESI-espectro de masas: m/z = 543 [M-H^{-}]
(37) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-trifluorometil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-cloro-1-fenil-metiliden)-6-trifluorometil-2-indolinona y N-(dimetilami- nometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{27}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 493 [M-H^{-}]
(38) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-fenil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{33}H_{31}N_{3}O
ESI-espectro de masas: m/z = 486 [M+H^{+}]
(39) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona y 4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilina.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{33}H_{31}N_{3}O
ESI-espectro de masas: m/z = 486 [M+H^{+}]
(40) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona y N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{32}H_{32}N_{4}O_{3}S
ESI-espectro de masas: m/z = 553 [M+H^{+}]
(41) 3-(Z)-{1-[3-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-fenil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona y 3-(dimetilaminometil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{30}H_{27}N_{3}O
ESI-espectro de masas: m/z = 446 [M+H^{+}]
(42) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-fenil-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-fenil-2-indolinona y N-(dimetilaminometil- carbonil)-N-metil-p-fenilendiamina.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{32}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 502 [M^{+}]
(43) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-(2-tolil)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-(2-tolil)-2-indolinona y 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{34}H_{33}N_{3}O
ESI-espectro de masas: m/z = 500 [M+H^{+}]
(44) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-(2-tolil)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-(2-tolil)-2-indolinona y 4-(dimetilaminome- til)-anilina.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{31}H_{29}N_{3}O
espectro de masas: m/z = 459 [M^{+}]
(45) 3-(Z)-[1-(4-etoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-6-(2-tolil)-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metiliden)-6-(2-tolil)-2-indolinona y éster etílico de ácido 4-aminobenzoico.
Valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{31}H_{26}N_{2}O_{3}
espectro de masas: m/z = 474 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-carboxi-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
0,4 g de 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona se disuelven en 8,0 ml de etanol y se añaden 2,0 ml de lejía de sosa 1N. La mezcla se agita durante 1 hora a 50ºC. A la solución transparente se añaden 2,0 ml de HCl 1N, y el precipitado resultante se filtra con succión. El precipitado se lava con agua y se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 0,2 g (64% del teórico),
valor R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 2:1)
C_{31}H_{33}N_{3}O_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 526 [M-H^{-}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2 se preparan los siguientes compuestos:
(1) 3-(Z)-[1-(4-carboxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(Z)-[1-(4-etoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{24}H_{20}N_{2}O_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 415 [M-H^{-}]
(2) 3-(Z)-{1-[4-(carboximetil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(Z)-{1-[4-(etoxicarbonilmetil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona.
Valor R_{f}: 0,1 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/etanol = 7:2:1)
C_{25}H_{22}N_{2}O_{5}
ESI-espectro de masas: m/z = 429 [M-H^{-}]
(3) 3-Z-[1-(4-carboxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-6-ureido-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(Z)-[1-(4-metoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-6-ureido-2-indolinona.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{23}H_{18}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 413 [M-H^{-}].
Ejemplo 3 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-dimetilcarbamoil-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
0,2 g de 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-carboxi-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona se disuelven en 5,0 ml de dimetilformamida y se añaden 0,2 g de TBTU, 0,1 g de HOBt y 0,5 ml de trietilamina. Por último, se añaden 0,2 g de hidrocloruro de dimetilamina y la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina y el residuo se mezcla agitando con agua, se filtra con succión y se lava con isopropanol y éter. El residuo se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 0,2 g (95% del teórico),
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{33}H_{38}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 554 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los siguientes compuestos:
(1) 3-(Z)-{1-[4-(aminocarbonilmetil)-anilino]-1-fenil-metili-den}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(Z)-{1-[4-(carboximetil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona y sal de amonio de N-hidroxi-succinimida.
Valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{25}H_{23}N_{3}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 428 [M-H^{-}]
(2) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonilmetil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
Preparada a partir de 3-(Z)-{1-[4-(carboximetil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona e hidrocloruro de dimetilamina.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo/etanol = 4:2:1)
C_{27}H_{27}N_{3}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 456 [M-H^{-}].
Ejemplo 4 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
11,2 g de 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-nitro-2-indolinona se disuelven en 120 ml de metanol y 60 ml de cloruro de metileno, se añaden 1,1 g de paladio sobre carbono (al 10%) y se hidrogena a lo largo de 2 horas y 45 minutos a la temperatura ambiente con 3 bares de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración, el filtrado se concentra por evaporación y el residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (4:1).
Rendimiento: 5,2 g (52% del teórico),
Valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{27}H_{28}N_{4}O
ESI-espectro de masas: m/z = 425 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 4 se prepara el siguiente compuesto:
(1) 6-amino-3-(Z)-[1-(4-metoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-2-indolinona
Preparada a partir de 1-acetoxi-3-(Z)-[1-(4-metoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-6-nitro-2-indolinona
Valor R_{f}: 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 384 [M-H^{-}].
Ejemplo 5 3-(Z)-[1-(4-metoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-6-ureido-2-indolinona
560 mg de 6-amino-3-(Z)-[1-(4-metoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-2-indolinona, 236 mg de cianato de potasio y 3,8 ml de ácido acético glacial se disuelven en 20 ml de etanol y se hierven a reflujo durante 1 hora. Después de este tiempo, el disolvente se separa por evaporación, el residuo se recoge en cloruro de metileno, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar por evaporación, el producto se seca en el desecador.
Rendimiento: 280 mg (45% del teórico),
valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano/metanol = 4,5:4,5:1)
C_{24}H_{20}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 427 [M-H^{-}].
Ejemplo 6 6-benzoilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
0,4 g de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona se disuelven en 25 ml de cloruro de metileno, se añaden 12,5 ml de piridina y se añaden gota a gota, a la temperatura ambiente, 0,1 ml de cloruro de benzoílo. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente, se concentra por evaporación y se purifica a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol = 4:1 como eluyente.
Rendimiento: 160 mg (32% del teórico),
valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{34}H_{32}N_{4}O_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 529 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 6 se preparan los siguientes compuestos:
(1) 6-acetilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
Preparada a partir de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona y cloruro de acetilo.
Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 467 [M+H^{+}]
(2) 6-(2-fenilacetilamino)-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
Preparada a partir de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona y cloruro de ácido fenilacético.
Valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{35}H_{34}N_{4}O_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 543 [M+H^{+}]
(3) 6-metanosulfonilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
Preparada a partir de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona y cloruro de metanosulfonilo.
Valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{28}H_{30}N_{4}O_{3}S
ESI-espectro de masas: m/z = 503 [M+H^{+}]
(4) 6-bencenosulfonilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
Preparada a partir de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona y cloruro de bencenosulfonilo.
Valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{33}H_{32}N_{4}O_{3}S
ESI-espectro de masas: m/z = 565 [M+H^{+}].
Ejemplo 7 6-metilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona 
\hskip0,2cm
y 
\hskip0,2cm
6-dimetilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
0,1 ml de solución de formaldehído (al 37%) se disuelven en 20 ml de metanol, se añaden 0,5 g de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona y se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se forma un precipitado que, después de la adición de 5 ml de cloruro de metileno, se lleva a solución. A esta mezcla se añaden 75 mg de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añaden 5 ml de HCl concentrado, el disolvente se elimina ampliamente y el residuo se recoge en agua y se basifica con lejía de sosa. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (4:1).
Rendimiento: 70 mg (13% del teórico) de 6-metilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metili-
den}-2-indolinona,
valor R_{f}: 0,64 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{28}H_{30}N_{4}O
espectro de masas: m/z = 438 [M^{+}]
36 mg (6% del teórico) de 6-dimetilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona,
valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{29}H_{34}N_{4}O
espectro de masas: m/z = 453 [M+H^{+}].
Ejemplo 8 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-(pirrol-1-il)-2-indolinona
0,5 g de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona se disuelven en 20 ml de ácido acético glacial y se añaden 0,2 ml de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano. La mezcla se hierve durante 1 hora a reflujo, se concentra por evaporación y el residuo se recoge en 20 ml de agua. Después de agitar durante otras 2 horas, se basifica con lejía de sosa 1N, la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (4:1) como eluyente.
Rendimiento: 200 mg (36% del teórico),
Valor R_{f}: 0,73 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{31}H_{30}N_{4}O
ESI-espectro de masas: m/z = 475 [M+H^{+}].
Ejemplo 9 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-6-(pirrolidin-1-il)-2-indolinona
0,3 g de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona se disuelven en 10 ml de dimetilformamida y se añaden 180 mg de carbonato de potasio. A la temperatura ambiente se añaden gota a gota 0,1 ml de 1,4-dibromobutano (disueltos en 1,0 ml de dimetilformamida), y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 80ºC. Después de enfriar, la tanda se vierte sobre agua y el precipitado resultante se separa por
filtración.
Rendimiento: 110 mg (33% del teórico),
Valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{31}H_{34}N_{4}O
ESI-espectro de masas: m/z = 479 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 9 se preparan el siguiente compuesto:
(1) 6-metoxicarbonilmetilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
Preparada a partir de 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona y éster metílico de ácido bromoacético.
Rendimiento: 230 mg (28% del teórico),
Valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{30}H_{32}N_{4}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 497 [M+H^{+}]
Ejemplo 10 6-carboximetilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona
180 mg de 6-metoxicarbonilmetilamino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona se disponen previamente en 10 ml de metanol, se añaden 1,0 ml de lejía de sosa 1N y se agita durante 1 hora a 40ºC. Después del enfriamiento, se neutraliza con 1,0 ml de ácido clorhídrico 1N y el disolvente se elimina. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y un poco de metanol y se seca sobre sulfato de sodio.
Rendimiento: 76 mg (44% del teórico),
valor R_{f}: 0,05 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{30}N_{4}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a los Ejemplos precedentes se pueden preparar los siguientes compuestos:
(1) 3-(Z)-(1-anilino-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(2) 3-(Z)-[1-(4-nitro-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(3) 3-(Z)-1-[(4-fluoro-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(4) 3-(Z)-[1-(4-bromo-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(5) 3-(Z)-[1-(4-yodo-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(6) 3-(Z)-[1-(4-ciano-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(7) 3-(Z)-[1-(4-etoxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(8) 3-(Z)-[1-(4-trifluorometil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(9) 3-(Z)-[1-(4-metil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(10) 3-(Z)-[1-(4-metilmercapto-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(11) 3-(Z)-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(12) 3-(Z)-{1-[4-(metilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(13) 3-(Z)-{1-[4-(isopropilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(14) 3-(Z)-{1-[4-(fenilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(15) 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(16) 3-(Z)-{1-[4-(propilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(17) 3-(Z)-{1-[4-(butilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(18) 3-(Z)-{1-[4-(isobutilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(19) 3-(Z)-{1-[4-(ciclohexilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(20) 3-(Z)-{1-[4-(bencilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(21) 3-(Z)-(1-{4-(N-etil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(22) 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(23) 3-(Z)-(1-{4-[(N-metil-N-propil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(24) 3-(Z)-(1-{4-[(N-isopropil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(25) 3-(Z)-(1-{4-[(N-etil-N-propil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(26) 3-(Z)-(1-{4-[(N-etil-N-isopropil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(27) 3-(Z)-{1-[4-(dipropilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(28) 3-(Z)-{1-[4-(diisopropilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(29) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-etil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(30) 3-(Z)-{1-[4-(dibencilaminometil)-anilino]-1-fenil-meti-iden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(31) 3-(Z)-{1-[4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(32) 3-(Z)-{1-[4-(3,5-dimetil-piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(33) 3-(Z)-{1-[4-(azepan-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(34) 3-(Z)-{1-[4-(piperazin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(35) 3-(Z)-{1-[4-(morfolin-4-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(36) 3-(Z)-{1-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(37) 3-(Z)-{1-[4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(38) 3-(Z)-{1-[4-(acetilamino-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(39) 3-(Z)-{1-[4-(2-amino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(40) 3-(Z)-{1-[4-(2-metilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(41) 3-(Z)-{1-[4-(2-etilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(42) 3-(Z)-{1-[4-(2-dietilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(43) 3-(Z)-{1-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(44) 3-(Z)-{1-[4-(2-acetilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(45) 3-(Z)-{1-[4-(3-amino-propil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(46) 3-(Z)-{1-[4-(3-dimetilamino-propil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(47) 3-(Z)-{1-[4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6dimetoxi-2-indoli-
nona
(48) 3-(Z)-{1-[4-(N-metilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6dimetoxi-2-indolinona
(49) 3-(Z)-{1-[4-(N-etilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6dimetoxi-2-indolinona
(50) 3-(Z)-{1-[4-(N-dietilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6dimetoxi-2-indoli-
nona
(51) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-in-
dolinona
(52) 3-(Z)-(1-{4-[N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-in-
dolinona
(53) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperazin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-indolinona
(54) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-amino-etil-carbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(55) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-metilamino-etil-carbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-indolinona
(56) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dietilamino-etil-carbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-in-
dolinona
(57) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-aminoetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(58) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-metilamino-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(59) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(3-amino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(60) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-metilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolino-
na
(61) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(62) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(aminocarbonilmetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(63) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-in-
dolinona
(64) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(piperidin-1-il-carbonilmetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-indolinona
(65) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(aminocarbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(66) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(metilaminocarbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(67) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(dimetilaminocarbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolino-
na
(68) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(piperidin-1-il-carbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(69) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-aminoetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(70) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-metilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(71) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-etilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indoli-
nona
(72) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dietilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6dimetoxi-2-indolinona
(73) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(74) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-piperidin-1-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(75) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-piperazin-1-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-in-
dolinona
(76) 3-(Z)-[1-(4-{N-[2-(morfolin-4-il)-etil]-N-metilsulfonil-amino}-anilino)-1-fenil-metiliden]5,6-dimetoxi-2-indolinona
(77) 3-(Z)-(1-{4-[N-(aminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)5,6-dimetoxi-2-in-
dolinona
(78) 3-(Z)-(1-{4-[N-(metilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(79) 3-(Z)-(1-{4-[N-(etilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(80) 3-(Z)-[1-(4-{N-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-amino}-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(81) 3-(Z)-(1-{4-[N-(dietilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(82) 3-(Z)-(1-{4-[N-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-N-metil-sulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(83) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperidin-1-il-carbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(84) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperazin-1-il-carbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(85) 3-(Z)-[1-(4-{N-[(morfolin-4-il)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-amino}-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(86) 3-(Z)-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(87) 3-(Z)-{1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(88) 3-(Z)-{1-[4-(2-aminocarbonil-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(89) 3-(Z)-{1-[4-(piridin-2-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(90) 3-(Z)-{1-[4-(piridin-3-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(91) 3-(Z)-{1-[4-(piridin-4-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona
(92) 3-(Z)-(1-anilino-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(93) 3-(Z)-[1-(4-nitro-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-di-etoxi-2-indolinona
(94) 3-(Z)-[1-(4-etoxicarbonil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(95) 3-(Z)-[1-(4-carboxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(96) 3-(Z)-[1-(4-fluoro-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(97) 3-(Z)-[1-(4-cloro-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(98) 3-(Z)-[1-(4-bromo-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(99) 3-(Z)-[1-(4-yodo-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(100) 3-(Z)-[1-(4-ciano-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(101) 3-(Z)-[1-(4-metoxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(102) 3-(Z)-[1-(4-etoxi-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(103) 3-(Z)-[1-(4-trifluorometil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(104) 3-(Z)-[1-(4-metil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(105) 3-(Z)-[1-(4-metilmercapto-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(106) 3-(Z)-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(107) 3-(Z)-{1-[4-(metilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(108) 3-(Z)-{1-[4-(isopropilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(109) 3-(Z)-{1-[4-(fenilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(110) 3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(111) 3-(Z)-{1-[4-(propilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(112) 3-(Z)-{1-[4-(butilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(113) 3-(Z)-{1-[4-(isobutilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(114) 3-(Z)-{1-[4-(ciclohexilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(115) 3-(Z)-{1-[4-(bencilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(116) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(117) 3-(Z)-{1-[3-(dimetilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(118) 3-(Z)-(1-{4-[(N-etil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(119) 3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(120) 3-(Z)-(1-{4-[(N-metil-N-propil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(121) 3-(Z)-(1-{4-[(N-isopropil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(122) 3-(Z)-(1-{4-[(N-etil-N-propil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(123) 3-(Z)-(1-{4-[(N-etil-N-isopropil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(124) 3-(Z)-{1-[4-(dipropilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(125) 3-(Z)-{1-[4-(diisopropilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(126) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(127) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-etil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(128) 3-(Z)-{1-[4-(dibencilaminometil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(129) 3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(130) 3-(Z)-{1-[4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(131) 3-(Z)-{1-[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(132) 3-(Z)-{1-[4-(3,5-dimetil-piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(133) 3-(Z)-{1-[4-(azepan-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(134) 3-(Z)-{1-[4-(piperazin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(135) 3-(Z)-{1-[4-(morfolin-4-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(136) 3-(Z)-{1-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(137) 3-(Z)-{1-[4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(138) 3-(Z)-{1-[4-(acetilamino-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(139) 3-(Z)-{1-[4-(2-amino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(140) 3-(Z)-{1-[4-(2-metilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(141) 3-(Z)-{1-[4-(2-etilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(142) 3-(Z)-{1-[4-(2-dimetilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(143) 3-(Z)-{1-[4-(2-dietilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(144) 3-(Z)-{1-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(145) 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(146) 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-carboxi-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(147) 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-dimetilcarbamoil-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(148) 3-(Z)-{1-[4-(2-acetilamino-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(149) 3-(Z)-{1-[4-(3-amino-propil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(150) 3-(Z)-{1-[4-(3-dimetilamino-propil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(151) 3-(Z)-{1-[4-(N-aminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(152) 3-(Z)-{1-[4-(N-metilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(153) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(154) 3-(Z)-{1-[4-(N-etilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(155) 3-(Z)-{1-[4-(N-dietilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(156) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(157) 3-(Z)-(1-{4-[N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(158) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperazin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-
indolinona
(159) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-amino-etil-carbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(160) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-metilamino-etil-carbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(161) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dietilamino-etil-carbonil)-N-metil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(162) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-aminoetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(163) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-metilamino-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(164) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(165) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(3-amino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(166) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(167) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-metilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(168) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(169) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(aminocarbonilmetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(170) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(171) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(piperidin-1-il-carbonilmetil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(172) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(aminocarbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(173) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(metilaminocarbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(174) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(dimetilaminocarbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(175) 3-(Z)-(1-{4-[N-metil-N-(piperidin-1-il-carbonil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(176) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-aminoetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(177) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-metilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(178) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-etilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indoli-
nona
(179) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(180) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-dietilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(181) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(182) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-piperidin-1-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(183) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-piperazin-1-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(184) 3-(Z)-(1-{4-[N-(2-morfolin-4-il-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(185) 3-(Z)-(1-{4-[N-(aminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-in-
dolinona
(186) 3-(Z)-(1-{4-[N-(metilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-
2-indolinona
(187) 3-(Z)-(1-{4-[N-(etilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-
indolinona
(188) 3-(Z)-[1-(4-{N-[(2-dimetilamino-etilamino)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-amino}-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(189) 3-(Z)-[1-(4-{N-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-carbonilmetil]-N-metilsulfonil-amino}-anilino)-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(190) 3-(Z)-(1-{4-[N-(dimetilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-die-
toxi-2-indolinona
(191) 3-(Z)-(1-{4-[N-(dietilaminocarbonilmetil)-N-metilsulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-
2-indolinona
(192) 3-(Z)-(1-{4-[N-(pirrolidin-1-il-carbonilmetil)-N-metil-sulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(193) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperidin-1-il-carbonilmetil)-N-metil-sulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(194) 3-(Z)-(1-{4-[N-(piperazin-1-il-carbonilmetil)-N-metil-sulfonil-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dietoxi-2-indolinona
(195) 3-(Z)-[1-[4-{N-[(morfolin-4-il-carbonilmetil]-N-metil-sulfonil-amino}-anilino]-1-fenil-metiliden]-5,6-dietoxi-2-indolinona
(196) 3-(Z)-{1-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(197) 3-(Z)-{1-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(198) 3-(Z)-{1-[4-(aminocarbonilmetil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(199) 3-(Z)-{1-[4-(2-aminocarbonil-etil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(200) 3-(Z)-{1-[4-(1H-imidazol-4-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(201) 3-(Z)-{1-[4-(piridin-2-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(202) 3-(Z)-{1-[4-(piridin-3-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona
(203) 3-(Z)-{1-[4-(piridin-4-il)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dietoxi-2-indolinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Ampolla seca con 75 mg de principio activo por 10 ml
Composición:
Principio activo 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 10,0 ml
Preparación
El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después de rellenar, se liofiliza. La disolución para dar la solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Ampolla seca con 35 mg de principio activo por 2 ml
Composición:
Principio activo 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 2,0 ml
Preparación
El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después de rellenar, se liofiliza.
La disolución para dar la solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Comprimido con 50 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 50,0 mg
(2) Lactosa 98,0 mg
(3) Almidón de maíz 50,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) Estearato de magnesio 2,0 mg
\overline{215.0 \ mg}
Preparación
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, faceteados por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 9 mm.
Ejemplo 14 Comprimido con 350 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 350,0 mg
(2) Lactosa 136,0 mg
(3) Almidón de maíz 80,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) Estearato de magnesio 4,0 mg
\overline{600.0 \ mg}
Preparación
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, faceteados por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo 15 Cápsulas con 50 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 50,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 58,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 50,0 mg
(4) Estearato de magnesio 2,0 mg
\overline{160.0 \ mg}
Preparación
(1) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade, bajo intensa mezcladura, a la mezcla a base de (2) y (4).
Esta mezcla de polvo se introduce en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo 16 Cápsulas con 350 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 350,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 46,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 30,0 mg
(4) Estearato de magnesio 4,0 mg
\overline{430.0 \ mg}
Preparación
(1) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade, bajo intensa mezcladura, a la mezcla a base de (2) y (4).
Esta mezcla de polvo se introduce en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 0.
Ejemplo 17 Supositorios con 100 mg de principio activo
1 supositorio contiene:
Principio activo 100,0 mg
Polietilenglicol (P.M. 1500) 600,0 mg
Polietilenglicol (P.M. 6000) 460,0 mg
Monoestearato de polietilensorbitan 840,0 mg
\overline{2000.0 \ mg}
Preparación
El polietilenglicol se funde junto con monoestearato de polietilensorbitan. A 40ºC, la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente en la masa fundida. Se enfría hasta 38ºC y se vierte en moldes para supositorios ligeramente enfriados con anterioridad.

Claims (14)

1. Indolinonas sustituidas de la fórmula general
6
en la que
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un grupo alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, arilo, aril-alquilo C_{1-3}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o ciano,
significa un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, ariloxi o heteroariloxi,
significa un grupo mercapto, alquil C_{1-3}-sulfenilo, fenilsulfenilo, bencilsulfenilo, alquil C_{1-3}-sulfinilo, fenilsulfinilo, bencilsulfinilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, sulfo, alcoxi C_{1-3}-sulfonilo, fenoxisulfonilo o benciloxisulfonilo,
significa un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquil C_{1-3}-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, N,N-difenilamino, bencilamino, N-bencil-alquil C_{1-3}-amino, N,N-dibencilamino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, benzoilamino o bencilcarbonilamino o un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, en el que los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un puente de n-alquileno C_{2-5}, o en el que uno o los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un grupo fenilo o bencilo,
significa un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilamino, fenilsulfonilamino o bencilsulfonilamino o un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, en el que los dos grupos alquilo pueden estar reemplazados por un puente de n-alquileno C_{2-5}, o en el que uno o los dos grupos alquilo puede estar reemplazado por un grupo fenilo o bencilo,
significa un grupo aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, di-(al-
quil C_{1-3})-aminosulfonilo, N,N-difenil-aminosulfonilo o N,N-dibencil-aminosulfonilo,
significa un grupo fosfono, (alcoxi C_{1-3})PO(H), (alcoxi C_{1-3})PO(alquilo C_{1-3}), (alcoxi C_{1-3})PO(OH), di-(alcoxi C_{1-3})PO o (n-alquilen C_{2-4}-dioxi)-PO,
significa un grupo ureido, eventualmente mono-, di- o tri-sustituido con grupos alquilo C_{1-3},
significa un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminosulfonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo alquilo C_{1-6} o trifluorometilo,
significa un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfenilo, alquil C_{1-3}-sulfinilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, sulfo, alcoxi C_{1-3}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo,
significa un grupo nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
significa un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
significa un grupo fosfono, (alcoxi C_{1-3})PO(H), (alcoxi C_{1-3})- PO(alquilo C_{1-3}), (alcoxi C_{1-3})PO(OH) o di-(alcoxi C_{1-3})PO,
significa un grupo cicloalquilenimino, cicloalquileniminocarbonilo o cicloalquileniminosulfonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
o
R_{1} y R_{2} juntos significan un grupo metilendioxi, etilendioxi, n-propileno, n-butileno ó 1,4-butadienileno,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo hidroxi, un grupo acilo, un grupo alcanoílo C_{1-16}, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo, un grupo fenil-alcoxi C_{1-16}-carbonilo, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo o un grupo R_{e}CO-O-( R_{f}CR_{g})-O-CO, en que
R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
R_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo,
R_{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o o un grupo
R_{e}CO-O-( R_{f}CR_{g})-O-CO, en que R_{e} a R_{g} están definidos como se menciona precedentemente,
R_{5} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo trifluorometilo o heteroarilo, un grupo alcoxi C_{1-3}, eventualmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, un grupo amino-alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alcoxi C_{2-3} o bencilamino-alcoxi C_{2-3}, un grupo cicloalquilenimino-alcoxi C_{2-3} con 4 a 7 miembros del anillo, un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{2-3} o alquil C_{1-3}-mercapto,
significa un grupo nitro, ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, piperidinocarbonilo o tetrazolilo,
significa un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, sustituido en el átomo de nitrógeno eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo imidazolilo o piperazino, eventualmente sustituido en el grupo imino con un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo alquilo C_{1-4}, que en posición terminal puede estar sustituido
con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-n-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-n-alquil C_{1-3})-amino,
con un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
un grupo metileno enlazado con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo,
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3}, y/o
en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}- amino o
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
puede estar sustituido con un grupo cicloalquenilenimino de 5 a 7 miembros, en el que el doble enlace está aislado del átomo de nitrógeno,
puede estar sustituido con un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, N-(alquil C_{1-3})-cicloalquil C_{4-7}-amino o cicloalquenil C_{5-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace y en el que el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
con un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
(II),-N(R_{a})-CO-(CH_{2})_{n}-R_{b}
en la que
R_{a} significa un grupo alquilo C_{1-3},
n significa uno de los números 0, 1 ó 2 y
R_{b} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino o di-(alquil C_{1-4})-amino, o significa un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
significa un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{c})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{d}
en la que
R_{c} significa un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, bencilcarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o bencilsulfonilo,
m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
o significa uno de los números 0 ó 1 y
R_{d} posee los significados mencionados precedentemente para R_{b} o representa un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo C_{1-3},
o significa un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
en donde, adicionalmente, un grupo carboxi, amino o imino presente puede estar sustituido con un radical separable in vivo,
en donde este radical puede significar un grupo hidroxi, un grupo acilo, un grupo alcanoílo C_{1-16}, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo, un grupo fenil-alcoxi C_{1-16}-carbonilo, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo o un grupo R_{e}CO-O-( R_{f}CR_{g})-O-CO, en que
R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
R_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo,
R_{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o o un grupo
R_{e}CO-O-( R_{f}CR_{g})-O-CO, en que R_{e} a R_{g} están definidos como se menciona precedentemente,
sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y sus sales.
2. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un grupo alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino o pirrolo,
significa un grupo amino o alquil C_{1-3}-amino, en los que en cada caso un átomo de nitrógeno de la amina puede estar reemplazado por un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, benzoílo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, fenilsulfonilo, carboxi-alquilo C_{1-3} o alquiloxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, o
significa un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
R_{2} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C_{1-3} o
R_{1} y R_{2} juntos significan un grupo metilendioxi,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno,
R_{5} significa un átomo de hidrógeno y
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo trifluorometilo, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, piridinilo, imidazolilo, tetrazolilo, alcoxi C_{1-3} o alquil C_{1-3}-mercapto,
significa un grupo nitro, ciano, carboxi o alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, o un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, sustituido en el átomo de nitrógeno eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3},
significa un grupo piperidinocarbonilo o un grupo aminocarbonilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-3},
significa un grupo alquilo C_{1-3}, que en posición terminal puede estar sustituido
con un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-n-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-n-alquil C_{1-3})-amino, con un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino o piperazino,
en el que el grupo piperidino puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3} o con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o N-(alquil C_{1-3})-fenil-n-alquil C_{1-3}-amino,
con un grupo cicloalquil C_{5-7}-amino o cicloalquenil C_{5-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace,
con un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
significa un grupo alcoxi C_{1-3}, que en posición terminal puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
significa un grupo de la fórmula
(II),-N(R_{a})-CO-(CH_{2})_{n}-R_{b}
en la que
R_{a} significa un grupo alquilo C_{1-3},
n significa uno de los números 0, 1 ó 2 y
R_{b} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-4})-amino, o significa un grupo pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido-tiomorfolino o piperazino,
significa un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{c})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{d}
en la que
R_{c} significa un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-carbonilo o alquil C_{1-3}-sulfonilo,
m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
o significa uno de los números 0 ó 1 y
R_{d} posee los significados mencionados precedentemente para R_{b} o representa un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo C_{1-3},
o significa un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y sus sales.
3. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un grupo metoxi, etoxi, trifluorometilo, fenilo, metilfenilo, dimetilamino, pirrolidino o pirrolo,
significa un grupo amino, que puede estar sustituido con un grupo metilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, acetilo, fenilacetilo, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo o aminocarbonilo,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi o etoxi, o
R_{1} y R_{2} juntos significan un grupo metilendioxi,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno,
R_{5} significa un átomo de hidrógeno y
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
significa un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo, nitro, 4-metil-piperazino, imidazolilo, piridinilo o tetrazolilo,
significa un grupo etiloxi o n-propiloxi sustituido en posición terminal con un grupo dimetilamino,
significa un grupo metilo o etilo sustituido con un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo,
significa un grupo alquilo C_{1-3}, que en posición terminal está sustituido
con un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, ciclohexilamino, bencilamino o fenilamino, en los que en cada caso un átomo de hidrógeno del átomo de nitrógeno de la amina puede estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, bencilo, acetilo o dimetilaminocarbonilo,
con un grupo piperidino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
con un grupo piperidino sustituido con un grupo carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o dimetilaminocarbonilo,
con un grupo pirrolidino, 3,4-deshidro-piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, 1-oxo-tiomorfolino o piperazino,
significa un grupo alquil C_{1-3}-amino, en el que el átomo de hidrógeno del átomo de nitrógeno de la amina
está reemplazado por un grupo etilo o n-propilo, que en cada caso en posición terminal está sustituido con un grupo dimetilamino,
está reemplazado por un grupo alcanoílo C_{2-3} que en posición 2 ó 3 puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino,
está reemplazado por un grupo aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo o metanosulfonilo,
y, adicionalmente, la parte de alquilo C_{1-3} del grupo alquil C_{1-3}-amino puede estar sustituida
con un grupo aminocarbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo C_{2-3} puede estar sustituida en posición terminal, adicionalmente, con un grupo dimetilamino,
con un grupo pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo o piperazinocarbonilo,
pudiendo estar sustituida la parte de alquilo C_{2-3} del grupo alquil C_{1-3}-amino precedentemente mencionado en posición terminal, además, con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino o piperazino,
sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y sus sales.
4. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 2 ó 3, en las que
X, R_{1} y R_{3} a R_{6} están definidos como en la reivindicación 2 y
R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y sus sales.
5. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 2 ó 3, en las que
X y R_{3} a R_{6} están definidos como en la reivindicación 2,
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alcoxi C_{1-3},
sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y sus sales.
6. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un grupo amino, metoxi o etoxi,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno o, en posición 5, un grupo metoxi o etoxi,
R_{3} significa un grupo fenilo,
R_{4} y R_{5} significan en cada caso un átomo de hidrógeno y
R_{6} significa un grupo metilo o etilo sustituido con un grupo metilamino, etilamino, piperidino ó 4-(dimetilamino-
carbonil)-piperidino, estando reemplazado el átomo de hidrógeno del amino del grupo metilamino y etilamino con un grupo metilo o bencilo, significa un grupo N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino o un grupo N-acetil-N-(alquil C_{2-3})-amino, en el que la parte de alquilo está sustituida, en cada caso en posición terminal, con un grupo dimetilamino,
y sus sales.
7. Las siguientes indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(a) 3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(b) 3-(Z)-(1-{4-[(N-bencil-N-metil-amino)-metil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(c) 3-(Z)-{1-[4-(dimetilamino-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(d) 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino]-1-fenil-metiliden}-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(e) 3-(Z)-(1-{4-[2-(4-dimetilcarboxamida-piperidin-1-il)-etil]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indoli-
nona,
(f) 6-amino-3-(Z)-{1-[4-(piperidin-1-il-metil)-anilino]-1-fenil-metiliden}-2-indolinona,
(g) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
(h) 3-(Z)-(1-{4-[N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-amino]-anilino}-1-fenil-metiliden)-5,6-dimetoxi-2-indolinona,
y sus sales.
8. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7.
9. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal según la reivindicación 8 junto a eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal según la reivindicación 8 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones celulares excesivas o anormales.
11. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal según la reivindicación 8 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
12. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
7
en que
X y R_{1} a R_{3} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 7,
R_{7} significa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un enlace a una fase sólida, y
Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi,
con una amina de la fórmula general
8
en que
R_{5} y R_{6} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 7,
y, en caso necesario, subsiguientemente se separa un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un compuesto, así obtenido, se separa de una fase sólida, y
en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, se transforma, mediante hidrólisis, en un correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquil- amino, se transforma, mediante alquilación o alquilación reductora, en un correspondiente compuesto de alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquil- amino, se transforma, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquil- amino, se transforma, mediante sulfonación, en un correspondiente compuesto de sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino, se transforma, mediante una reacción de condensación, en un correspondiente compuesto de pirrolo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto de éster o aminocarbonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo ciano, se transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de aminometilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que con-tiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante reacción con ácido ciánico o un correspondiente isocianato
en un correspondiente compuesto de ureido, y
en caso necesario, se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos, o
en caso necesario, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles, con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un grupo amino,
se reduce un compuesto de la fórmula general
9
14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{1} y/o R_{2} representa uno de los grupos sulfinilo o sulfonilo sustituidos mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, se oxida un compuesto de la fórmula general
10
en la que
R_{3} a R_{6} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 7 y
uno de los grupos R_{1'} y R_{2'} significa uno de los grupos mercapto o sulfinilo sustituidos, mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 para R_{1} y R_{2}, y el otro adopta los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7 para R_{1} o R_{2}, con excepción de los grupos mercapto o sulfinilo, o los dos grupos R_{1'} y R_{2'} representan uno de los grupos mercapto o sulfinilo sustituidos, mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 para R_{1} y R_{2}.
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