ES2324710T3 - Indolinonas sustituidas con heterociclos y su uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa. - Google Patents

Indolinonas sustituidas con heterociclos y su uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa. Download PDF

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Armin Heckel
Frank Hilberg
Gerald Jurgen Roth
Thorsten Lehmann-Lintz
Ralf R. H. Lotz
Ulrike Tontsch-Grunt
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Abstract

Compuestos de fórmula general ** ver fórmula** en la que X significa un átomo de oxígeno, R 1 y R 5 significan, en cada caso, un átomo de hidrógeno, R2 significa un átomo de fluoro, bromo o cloro, R3 significa un grupo 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, quinoxalin-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2metilbencimidazol-5-ilo ó 1-metil-bencimidazol-5-ilo, y R4 significa un grupo fenilo sustituido en posición 4 con el grupo R6, que adicionalmente puede estar sustituido en posición 3 con un átomo de fluoro o cloro o con un grupo metoxi, en donde R 6 significa un grupo 1-(alquil C1-2)-imidazol-2-ilo, un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, un grupo pirrolid-2-on-1-ilo, o un grupo metilo sustituido con el grupo R 7, en donde R7 significa un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C1-2)-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino, un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo ó 1-metil-piperazin-4-ilo, o un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo ó 1,2,3-triazol-2-ilo, o R 6significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino, un grupo de la fórmula -CO-R 8, en la que R 8 significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo metilo, un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo, un grupo de la fórmula -CO-NR9R10, en la que R9 significa un grupo metilo, cianometilo o etilo, y R 10 significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo ó 3-dimetilamino-propilo, un grupo de la fórmula N(R 15)-CO-(CH 2) s-NMe 2, en la que s significa uno de los números 1 ó 2, y R15 significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo, un grupo de la fórmula en la que s significa uno de los números 1 ó 2 y -N(R 15'')-CO-(CH 2) s-H, R 15 '' significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo ó 3-(dimetilamino)-propilo, un grupo de la fórmula -N(Me)-CO-(CH2)s-R16 '', en la que s significa uno de los números 1 ó 2, y R16 '' significa un grupo dimetilamino, o, en la medida en que s represente el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C1-2)-piperazin-1-ilo, un grupo de la fórmula -N(R17)-SO2-R18, en la que a) R17 significa un grupo dimetilaminoetilo y R18 significa un grupo metilo, etilo o propilo, o en la que b) R17 y R18 significan en cada caso un grupo metilo, un grupo de la fórmula en la que -SO2-N(R20)-(CH2)u-NMe2, R 20 significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y u significa uno de los números 2 ó 3, un grupo de la fórmula en la que -SO2-R26. R26 significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C1-2)-amino-etilo, o un grupo 2-di-(alquil C1-2)-amino-etoxi, en donde los grupos dialquilamino contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos alquilo iguales o diferentes, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Indolinonas sustituidas con heterociclos y su uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa.
El presente invento se refiere a nuevos derivados de indolinona sustituidos con heterociclos de la fórmula general
1
en los que R_{1} a R_{5} y X están definidos como en la reivindicación 1,
a sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades farmacológicas.
Los compuestos anteriores de la fórmula general I presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina viral (véase L. Mengtao en J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente la de células endoteliales, por ejemplo en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular de células tumorales.
Son objeto del presente invento, por consiguiente, los anteriores compuestos de la fórmula general I, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, los medicamentos que contienen estos compuestos farmacológicamente activos, su utilización y procedimientos para su preparación.
En la fórmula general I anterior
\quad
X significa un átomo de oxígeno,
\quad
R_{1} y R_{5} significan, en cada caso, un átomo de hidrógeno,
\quad
R_{2} significa un átomo de fluoro, bromo o cloro,
\quad
R_{3} significa un grupo 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, quinoxalin-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo ó 1-metil-bencimidazol-5-ilo, y
\quad
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido en posición 4 con el grupo R_{6}, que adicionalmente puede estar sustituido en posición 3 con un átomo de fluoro o cloro o con un grupo metoxi, en donde
R_{6}
significa un grupo 1-(alquil C_{1-2})-imidazol-2-ilo,
\quad
un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
\quad
un grupo pirrolid-2-on-1-ilo,
\quad
o un grupo metilo sustituido con el grupo R_{7}, en donde
R_{7}
significa un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C_{1-2})-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino,
\quad
un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino,
\quad
morfolino, piperazin-1-ilo ó 1-metil-piperazin-4-ilo, o
\quad
un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo ó 1,2,3-triazol-2-ilo, o
R_{6}
significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino,
\quad
un grupo de la fórmula
-CO-R_{8},
\quad
en la que R_{8} significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo metilo,
\quad
un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo,
\quad
un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10},
\quad
en la que
\quad
R_{9} significa un grupo metilo, cianometilo o etilo, y
\quad
R_{10} significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo ó 3-dimetilamino-propilo,
\quad
un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-NMe_{2},
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 ó 2, y
\quad
R_{15} significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15}')-CO-(CH_{2})_{s}-H ,
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 ó 2 y
\quad
R_{15'} significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo ó 3-(dimetilamino)-propilo,
un grupo de la fórmula
-N(Me)-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16'},
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 ó 2, y
\quad
R_{16'} significa un grupo dimetilamino, o, en la medida en que s represente el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazin-1-ilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
\quad
en la que a) R_{17} significa un grupo dimetilaminoetilo y R_{18} significa un grupo metilo, etilo o propilo, o
\quad
en la que b) R_{17} y R_{18} significan en cada caso un grupo metilo, un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-NMe_{2},
\quad
en la que
\quad
R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
\quad
u significa uno de los números 2 ó 3,
\quad
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-R_{26}.
\quad
en la que
\quad
R_{26} significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etilo, o
\quad
un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etoxi,
en donde los grupos dialquilamino contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos alquilo iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la fórmula general I son:
(a)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(b)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(c)
3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(d)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenil-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(e)
3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(f)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(g)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(h)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(k)
3-(Z)-1-{4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(l)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(m)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(n)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-{3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(o)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(p)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(q)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilen-dioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(y)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(z)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(aa)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(ab)
3-{Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(az)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(be)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-{4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona y
(bf)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-{3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a sales fisiológicamente compatibles de los compuestos conformes a las reivindicaciones 1 ó 2.
La presente invención se refiere también a un medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal según la reivindicación 3, eventualmente junto a una o más sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal según la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones celulares excesivas o anomales.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal según la reivindicación 3 se incorpora en una o más sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque
a. un compuesto de la fórmula general
7
en la que
X y R_{3} están definidos como se menciona en la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2'} y R_{27} posee los significados precedentemente mencionados, y Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aril-alcoxi,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
8
en la que
R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona en la reivindicación 1,
y, en caso necesario, a continuación un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sóilida, o
\vskip1.000000\baselineskip
b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general
9 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona en la reivindicación 1, y
R_{a} y R_{b}, en cada caso independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3}:
se reduce un compuesto de la fórmula general
11
o bien
12
en la que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona en la reivindicación 1 y
R_{a} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} ,eventualmente protegido, o
\vskip1.000000\baselineskip
c. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en la posición 3 ó 4, que adicionalmente está sustituido como se describe en la reivindicación 1, y R_{6} significa un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con R_{7}, en donde
R_{7} significa un grupo heteroarilo, que está unido a través de un nitrógeno del imino,
un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, N-(alquil C_{1-7})-alilamino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo,
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino, di-(\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3})-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
en la que
\quad
R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
\quad
p significa uno de los números 0,1, 2 ó 3 y
\quad
R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alilamino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} ó 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
en donde en cada caso el grupo metileno, en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilol), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 ó 3, significan también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14} ,
en la que
\quad
R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, piridilcarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
\quad
r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número 0 y
\quad
R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
\quad
un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3} o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
en donde la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o
\quad
en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquilen C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace y en donde los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso, adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
\quad
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
la parte de ciloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
\quad
el grupo metileno en la posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
\quad
el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
\quad
en donde un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros. monocíclico o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno enlazados con un átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo carbonilo:
un compuesto de la fórmula general
15
en la que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se menciona en la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2}' y R_{27} posee los significados precedentemente mencionados,
A representa un grupo alquilo C_{1-3} y
Z_{2} representa un grupo lábil, se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
16
en la que
R_{7}' posee los significados mencionados precedentemente para R_{7} y, en caso necesario, a continuación un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sólida, y/o
en caso deseado, a continuación un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo alcoxicarbonilo se transforma, mediante hidrólisis, en un correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante alquilación reductora, en un correspondiente compuesto alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante acilación o sulfonación, en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto éster o aminocarbonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo cicloalquilenimino, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, se transforma, mediante oxidación, en un correspondiente compuesto sulfinilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto amino, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquil-amino, se transforma, mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o halogenuro de carbamoílo, en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquil-amino, se transforma, mediante reacción con un correspondiente compuesto que transfiere el grupo amidino o por reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I, o
en caso necesario, se separa un grupo protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos, o
en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer compuestos de la fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco tal como un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo C_{2-4},
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
un grupo ciano o nitro,
un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C_{3-6}-carbonilo o un grupo ariloxicarbonilo,
un grupo aliloxicarbonilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo,
un grupo alcoxi C_{2-6}-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
un grupo aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo o un grupo di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo; pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino,
R_{3} significa un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, conteniendo
\quad
el grupo heteroarilo de 6 miembros, uno, dos o tres átomos de nitrógeno y
\quad
el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o
\quad
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno, o
\quad
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre y dos átomos de nitrógeno,
\quad
y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el átomo de hidrógeno de un grupo metino puede estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino, y el enlace se efectúa a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica,
un éter de oxima cíclico de 5 a 6 miembros que está enlazado con el grupo metilideno a través del átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno,
un grupo imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo o imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo,
o un grupo bicíclico consistente en
\quad
un anillo de fenilo que está enlazado con el grupo metilideno y
\quad
un puente de -O-CH_{2}-CH_{2}, -O-CH_{2}-O, -O-CF_{2}-O, -O-CH_{2}-CH_{2}-O, -O-CH=CH-O, -S-CH=N, -NH-CH=N, -N=C(alquilo C_{1-3})-NH, -N=C(carboxi-alquilo C_{1-3})-NH, -N(alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(carboxi-alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(alquilo C_{1-3})-C(alquilo C_{1-3})=N, -N=CH-CH=N, -N=CH-N=CH, -N=CH-N=C(alquilo C_{1-3}), -N=CH-N=C(carboxi-alquilo C_{1-3}), -N=CH-CH=CH, -N=CH-CH=C(alquilo C_{1-3}), -N=CH-CH=C(carboxi-alquilo C_{1-3}), -N=N-NH, -N=N-N(alquilo C_{1-3}), -N=N-N(carboxi-alquilo C_{1-3}), -CH=CH-NH, -CH=CH-N(alquilo C_{1-3}), -CH=CH-N(carboxi-alquilo C_{1-3}), -N=CH-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-CH_{2}-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -CH=N-N-=CH, -O-C(O)-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}), -O-CH_{2}-C(O)-NH, -O-CH_{2}-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-NH, -CO-NH-CO o -CO-N(alquilo C_{1-3})-CO, que en cada caso está enlazado con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo,
pudiendo estar reemplazado el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi eventualmente contenido en R_{3} por un radical de profármaco,
R_{4} significa un grupo cicloalquilo C_{3-7},
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 o 7 miembros con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o pudiendo estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, acetilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y significando
R_{6} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
un grupo ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, fenilo o heteroarilo,
un grupo tetrazolilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
el grupo de la fórmula
17
\quad
en el que los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-CO-R_{8}
\quad
en la que
\quad
R_{8} significa un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-4},
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 5, 6 o 7 miembros, con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
o el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
y en donde en los grupos cíclicos mencionados uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
un grupo 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilo C_{3-7},
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de la parte de cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
\quad
el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
y n significa uno de los números 0, 1 o 2,
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{o}-CO-NR_{9}R_{10},
\quad
en la que
\quad
R_{9} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con un grupo ciano, carboxi, fenilo o piridilo, o
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
\quad
R_{10} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3},
\newpage
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
\quad
un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros,
\quad
en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(al-quilo C_{1-3}) e, independientemente de ello, un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo,
\quad
y o significa uno de los números 0, 1 o 2,
un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con el grupo R_{7}, significando
\quad
R_{7} un grupo cicloalquilo C_{3-7},
\quad
pudiendo estar sustituido uno de los grupos metileno con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
\quad
pudiendo estar reemplazado el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}), o
\quad
en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo -(CH_{2})_{2} puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo -(CH_{2})_{3} puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH o -CO-NH-CO, o un grupo -(CH_{2})_{4} puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH-CO, pudiendo estar reemplazado en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo arilo o heteroarilo,
un grupo triazolilo,
un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, N-(alquil C_{1-7})-alilamino, fenil-amino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo,
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, \omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}-amino-N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino, di-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
\quad
en la que
\quad
R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3}, o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
\quad
p significa uno de los números 0, 1, 2 o 3 y
\quad
R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alil-amino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(al-quilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14},
\quad
en la que
\quad
R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, aril-carbonilo, piridil-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, aril-sulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
q significa uno de los números 1, 2, 3 o 4,
\quad
r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 o 4, significa también el número 0 y
\quad
R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenil-amino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
\quad
un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3}, o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar condensada la parte de cicloalquileno con un anillo de fenilo, o
\quad
en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3})-carbonilo o -N(benzoílo),
un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquenil C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
\quad
el grupo metileno situado en posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi X_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
\quad
el grupo metileno situado en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquilo C_{1-3}-carbonilo),
\quad
pudiendo estar reemplazado un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros monocíclico o condensado con un grupo fenilo, los dos grupos metileno enlazados con el átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16},
\quad
en la que
\quad
R_{15} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o piridinilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3} sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, trifluorometilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-sulfonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo, o
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, alilamino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino o N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, y
\quad
s representa uno de los números 0, 1, 2 o 3, y
\quad
R_{16} adopta los significados del grupo R_{7} precedentemente mencionado o significa un grupo carboxi, o
\quad
en la medida en que s represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
\quad
en la que
\quad
R_{17} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alilo, alquilo C_{1-4} o cianometilo o
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo ciano, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, trifluorometil-carbonil-amino o N-(alquil C_{1-3})-trifluorometil-carbonil-amino,
\quad
R_{18} significa un grupo alquilo C_{1-4}, fenilo o piridilo,
\quad
un grupo amino sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-sulfonilo y un grupo di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonil-alquilo C_{1-3},
o un grupo de la fórmula
-A-(CH_{2})_{t}-R_{19}
\quad
en la que
\quad
A significa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo sulfinilo o sulfonilo,
\quad
R_{19} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, arilo, heteroarilo, amino, alquilo C_{1-4}-amino, o di-(alquilo C_{1-3})-amino
\quad
o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo o
\quad
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}), y
\quad
t significa uno de los números 2 o 3 o,
\quad
en la medida en que R_{19} represente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo o heteroarilo, significa también el número 1 o,
\quad
en la medida en que A represente un grupo sulfonilo, significa también el número 0,
o un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-R_{21},
\quad
en la que
\quad
R_{20} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo o alquilo C_{1-3},
\quad
R_{21} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino y
\quad
u significa uno de los números 2, 3 o 4 o,
\quad
en la medida en que R_{21} sea un átomo de hidrógeno significa también el número 1,
\quad
pudiendo estar mono- o di-sustituidos todos los grupos fenilo unidos de forma sencilla o condensados, contenidos en los radicales mencionados en R_{6}, con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-aminosulfonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, nitro o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o pudiendo estar reemplazados dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo por un grupo metilendioxi,
o R_{4} significa un grupo de la fórmula
26
\quad
en la que
\quad
R_{22} significa un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
R_{23} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con un grupo ciano, carboxi, fenilo o piridilo o
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3} y
\quad
R_{24} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
o un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros,
\quad
pudiendo estar reemplazado un grupo metileno por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}) e,
\quad
independientemente de ello, un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo,
\quad
o R_{23} y R_{24}, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman
\quad
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilen-imino de 5 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o pudiendo estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, o un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
y pudiendo estar reemplazados uno o dos átomos de hidrógeno en el grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros por un grupo alquilo C_{1-3},
y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
en donde por la expresión de un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo, eventualmente mono- o di-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} y
por la expresión de un grupo heteroarilo, si no se mencionó de otro modo, se ha de entender un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, monocíclico, eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, conteniendo
\quad
el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre, o
\quad
un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno o
\quad
un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3} y dos átomos de nitrógeno,
\quad
y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el átomo de hidrógeno de uno o dos grupos metino puede estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado,
los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente definidos pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor,
las partes de alquilo y alcoxi presentes en los grupos precedentemente definidos, que contienen más de dos átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, si no se mencionó de otro modo, y
en donde, adicionalmente, el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi presente o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno, por ejemplo de un grupo amino, alquilamino o imino o de un N-heterociclo saturado tal como el grupo piperidinilo, puede estar reemplazado en cada por un radical separable in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por un radical separable in vivo de un grupo imino o amino se ha de entender, por ejemplo, un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoílo o piridinilo o un grupo alcanoílo C_{1-16} tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo tal como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo o hexadeciloxicarbonilo, un grupo fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo, tal como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo un alquil C_{1-3}-sulfonil-alcoxi C_{2-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo o R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O-CO, en el que
\quad
R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
\quad
R_{f} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
\quad
R_{g} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
y entendiéndose adicionalmente por un grupo amino el grupo ftalimido, pudiéndose utilizar los radicales de éster precedentemente mencionados asimismo como un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Como radicales profármaco preferidos, que pueden reemplazar el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi, entran en consideración un grupo alquilo C_{1-6}, tal como el grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo o ciclohexilo, o un grupo fenil-alquilo C_{1-3} tal como el grupo bencilo.
Se dan a conocer también compuestos de la fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco tal como un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo C_{2-4},
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
un grupo ciano o nitro,
un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo lineal o ramificado o un grupo cicloalcoxi C_{3-4}-carbonilo,
un grupo aliloxicarbonilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo alcoxi C_{2-3}-carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo, o
un grupo aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo o un grupo di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo; pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo alcoxi C_{1-3},
R_{3} significa un grupo 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-(alquil C_{1-3})-3-pirrolilo, 1-(carboxi-alquil C_{1-3})-3-pirrolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-(carboxi-alquil C_{1-3})-tien-5-ilo, 2-(carboxi-alquil C_{1-3})-tien-4-ilo, 3-(carboxi-alquil C_{1-3})-tien-5-ilo, 4-imidazolilo, 1-(alquil C_{1-3})-4-imidazolilo, 1-bencil-5-imidazolilo, 5-(alquil C_{1-3})-isoxazol-3-ilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-(carboxi-alquil C_{1-3})-piridin-5-ilo, 3-(carboxi-alquil C_{1-3})-piridin-5-ilo, 2-(carboxi-alquil C_{1-3})-piridin-4-ilo, 2-pirazinilo, 4-piridazinilo o
un grupo pirazol-3-ilo,
en el que, independientemente una de otra, la posición 1 y/o 5 puede estar sustituida en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3} o carboxi-alquilo C_{1-3},
un éter de oxima cíclico de 5 a 6 miembros que está enlazado con el grupo metilideno a través del átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno,
un grupo imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo o imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo,
o un grupo bicíclico consistente en
\quad
un anillo de fenilo que está enlazado con el grupo metilideno y
\quad
un puente de -O-CH_{2}-CH_{2}, -O-CH_{2}-O, -O-CF_{2}-O, -O-CH_{2}-CH_{2}-O, -O-CH=CH-O, -S-CH=N, -NH-CH=N, -N=C(alquilo C_{1-3})-NH, -N=C(carboxi-alquilo C_{1-3})-NH, -N(alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(carboxi-alquilo C_{1-3})-CH=N, -N(alquilo C_{1-3})-C(alquilo C_{1-3})=N, -N=CH-CH=N, -N=CH-N=CH, -N=CH-N=C(alquilo C_{1-3}), -N=CH-CH=CH, -N=CH-CH=C(alquilo C_{1-3}), -CH=N-N=CH, -CH=CH-NH, -CH=CH-N(alquilo C_{1-3}), -N=N-NH, -N=N-N(alquilo C_{1-3}), -O-CH_{2}-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-N(alquilo C_{1-3}), -O-C(O)-NH, -O-CH_{2}-CH_{2}-N(alquilo C_{1-3}) o -CO-N(alquilo C_{1-3})-CO, que en cada caso está enlazado con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo,
pudiendo estar reemplazado el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi eventualmente contenido en R_{3} por un radical de profármaco,
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, nitro o ciano en una posición 3, 4 o 5 todavía remanente, significando
R_{6} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
un grupo tetrazolilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo imidazolilo sustituido en el átomo de nitrógeno de imino y/o en un átomo de carbono con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo pirazolilo sustituido en el átomo de nitrógeno de imino y/o en uno o dos átomos de carbono, en cada caso independientemente, con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-CO-R_{8},
\quad
en la que
\quad
R_{8} significa un grupo hidroxi,
\quad
un grupo 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 5, 6 o 7 miembros, con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
o el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
y en donde en los grupos cíclicos mencionados uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
y n significa uno de los números 0 o 1,
un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{o}-CO-NR_{9}R_{10},
\quad
en la que
\quad
R_{9} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido con un grupo ciano o carboxi, o
\quad
un grupo alquilo C_{2-4} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
\quad
R_{10} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
\quad
un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros,
\quad
en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(al-quilo C_{1-3}),
\quad
y o significa uno de los números 0 o 1,
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido con el grupo R_{7}, significando
\quad
R_{7} un grupo cicloalquilo C_{3-7},
\quad
pudiendo estar reemplazado el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 o 7 miembros por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}), o
un grupo piridilo o imidazolilo, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo triazolilo,
un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, N-(alquil C_{1-3})-alilamino, fenil-alquil C_{1-2}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-2}-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo,
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, \omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}-amino-N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino o di-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
\quad
en la que
\quad
R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, un grupo alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3}, o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
\quad
p significa uno de los números 0, 1 o 2 y
\quad
R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, alil-amino, di-(alquil C_{1-2})-amino, alcoxi C_{1-3} o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
o, en la medida en que n represente uno de los números 1 o 2, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14},
\quad
en la que
\quad
R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} o piridilo,
\quad
q significa uno de los números 1 o 2,
\quad
r significa el número 1 o, en la medida en que q sea el número 2, significa también el número 0 y
\quad
R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alcoxi C_{1-3} o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{3-6}-alquil C_{1-2}-amino o cicloalquenil C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-3},
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
\newpage
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, y/o
\quad
en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, o
\quad
el grupo metileno situado en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo) o -N(alquil C_{1-3}-carbonilo),
\quad
pudiendo estar reemplazado un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino por un grupo carbonilo o sulfonilo,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16},
\quad
en la que
\quad
R_{15} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-5} o piridinilo,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3} sustituido en posición terminal con un grupo piridilo, trifluorometilo o di-(alquil C_{1-2})-amino-carbonilo, o
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
s representa uno de los números 0, 1, 2 o 3, y
\quad
R_{16} significa un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, 2,5-dihidropirrol-1-ilo o piridinilo o significa un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno situado en la posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros por un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, o
\quad
el grupo metileno situado en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}), o
\quad
en la medida en que s represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
\quad
en la que
\quad
R_{17} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3} o cianometilo o
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo ciano, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
R_{18} significa un grupo alquilo C_{1-4} o piridilo,
o un grupo de la fórmula
-A-(CH_{2})_{t}-R_{19}
\newpage
\quad
en la que
\quad
A significa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo sulfinilo o sulfonilo,
\quad
R_{19} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquilo C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino
\quad
o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}), y
\quad
t significa uno de los números 2 o 3 o,
\quad
en la medida en que R_{19} represente un átomo de hidrógeno, significa también el número 1,
o un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-R_{21},
\quad
en la que
\quad
R_{20} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo o alquilo C_{1-3},
\quad
R_{21} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino y
\quad
u significa uno de los números 2, 3 o 4 o,
\quad
en la medida en que R_{21} sea un átomo de hidrógeno significa también el número 1,
o R_{4} significa un grupo de la fórmula
35
en la que
\quad
R_{22} significa un grupo metilo,
\quad
R_{23} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo o alquilo C_{1-3}, y
\quad
R_{24} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, o
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino o con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
o R_{23} y R_{24}, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, forman
\quad
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar sustituido el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o pudiendo estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
en donde los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente definidos pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor,
las partes de alquilo y alcoxi presentes en los grupos precedentemente definidos, que contienen más de 2 átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, si no se mencionó de otro modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer también compuestos de la fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} y R_{5} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
un grupo ciano o
un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-2}-carbonilo, aliloxicarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo,
R_{3} significa un grupo 2-pirrolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-(carboxi-alquil C_{1-3})-tien-5-ilo, 2-(carboxi-alquil C_{1-3})-tien-4-ilo, 3-(carboxi-alquil C_{1-3})-tien-5-ilo, 4-imidazolilo, 5-(alquil C_{1-3})-pirazol-3-ilo, 5-(alquil C_{1-3})-isoxazol-3-ilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinilo, 4-piridazinilo, bencimidazol-5-ilo, 1-(alquil C_{1-3})-bencimidazol-5-ilo, 2-(alquil C_{1-3})-bencimidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)-1-fenilo, 2-(alquil C_{1-3})-isoindol-1,3-dion-5-ilo, quinoxalin-6-ilo o 1-(alquil C_{1-3})-benzotriazol-5-ilo,
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente sustituido con átomos de flúor o cloro o con un grupo alcoxi (C_{1-3}) o ciano en una posición 3 o 4 todavía remanente, significando
R_{6} un grupo 1-(alquil C_{1-3})-imidazol-2-ilo,
un grupo 5-(alquil C_{1-3})-pirazol-1-ilo, que puede estar sustituido adicionalmente en la posición 3 con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo pirrolid-2-on-1-ilo,
un grupo alquilo C_{1-2} sustituido en posición terminal con el grupo R_{7}, significando
\quad
R_{7} un grupo amino, alilamino, alquil C_{1-4}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, \omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino,
\quad
un grupo piridilamino,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, en el que
\quad
un átomo de carbono puede estar sustituido con un grupo hidroxi o hidroximetilo, estando exceptuada la sustitución con un grupo hidroxilo en un átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno,
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 6 a 7 miembros, en el que el grupo metileno puede estar reemplazado en posición 4 por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH, -N-(alilo) o -N(alquilo C_{1-3}), o
\quad
un grupo triazolilo unido a través del átomo de nitrógeno en la posición 1 o la posición 2,
o R_{6} significa un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{n}-CO-R_{8},
\quad
en la que
\quad
R_{8} significa un grupo pirrolidino, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino o un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino sustituido en posición 4 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3}
\quad
y n significa uno de los números 0 o 1,
un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10}
\quad
en la que
\quad
R_{9} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo o un grupo alquilo C_{1-3}, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo alquilo C_{1-3} y
\quad
R_{10} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
\quad
un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16},
\quad
en la que
\quad
R_{15} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, piridilo, \omega-[(alquil C_{1-3})-amino]-alquilo C_{2-3} u \omega-[di-(alquil C_{1-3})-amino]-alquilo C_{2-3},
\quad
s representa uno de los números 0, 1 o 2, y
\quad
R_{16} significa un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino o piridinilo,
\quad
un grupo pirrolidino, 2,5-dihidropirrol-1-ilo, piperidino, morfolino o tiomorfolino,
\quad
un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino, eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo alquilo C_{1-3}
\quad
o, en la medida en que s represente el número 1 o 2, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
\quad
en la que
\quad
R_{17} significa un átomo de hidrógeno,
\quad
un grupo alquilo C_{1-3} o
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido en posición terminal con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, y
\quad
R_{18} significa un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-(CH_{2})_{t}-R_{19}
\quad
en la que
\quad
t significa uno de los números 1, 2 o 3,
\quad
R_{19} significa un átomo de hidrógeno o, si n representa uno de los números 2 o 3, significa también un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
o un grupo de la fórmula
-O-(CH_{2})_{t}-R_{19},
\quad
en la que
\quad
t significa uno de los números 1, 2 o 3 y
\quad
R_{19} significa un átomo de hidrógeno o, en la medida en que n represente uno de los números 2 o 3, significa también un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino,
o un grupo de la fórmula
-SO_{2}-NR_{20}R_{25}
\quad
en la que
\quad
R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo o alquilo C_{1-3}, y
\quad
R_{25} significa un grupo alquilo C_{1-3} o
\quad
un grupo alquilo C_{2-3} sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
en donde los grupos dialquilamino contenidas en los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos alquilo iguales o dos grupos alquilo diferentes y
las partes de alquilo y alcoxi saturadas, contenidas en los radicales precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificadas, si no se mencionó de otro modo,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer también compuestos de la fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} y R_{5} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-etil-N-metil-aminocarbonilo o dietilaminocarbonilo,
R_{3} significa un grupo 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, quinoxalin-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo o 1-metil-bencimidazol-5-ilo, y
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en posición 4, que puede estar sustituido con un átomo de flúor o cloro o con un grupo metoxi, significando
R_{6} un grupo 1-(alquil C_{1-2})-imidazol-2-ilo,
un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
un grupo pirrolid-2-on-1-ilo,
un grupo metilo sustituido con el grupo R_{7}, significando
\quad
R_{7} un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C_{1-2})-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino,
\quad
un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino, morfolino, piperazin-1-ilo o 1-metil-piperazin-4-ilo o
\quad
un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo o 1,2,3-triazol-2-ilo,
o R_{6} significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino,
un grupo de la fórmula
-CO-R_{8},
\quad
en la que
\quad
R_{8} significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino sustituido en posición 4 eventualmente con un grupo metilo,
un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo,
un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10}
\quad
en la que
\quad
R_{9} significa un grupo metilo, cianometilo o etilo y
\quad
R_{10} significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo o 3-dimetilamino-propilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-NMe_{2},
\quad
en la que
\quad
s representa uno de los números 1 o 2, y
\quad
R_{15} significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15}')-CO-(CH_{2})_{s}-H,
\quad
en la que
\quad
s representa uno de los números 1 o 2, y
\quad
R_{15}' significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo o 3-(dimetilamino)-propilo,
o un grupo de la fórmula
-N(Me)-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16}',
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 o 2,
\quad
R_{16}' significa un grupo dimetilamino o, si s representa el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazin-1-ilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
\quad
en la que a) R_{17} significa un grupo dimetilaminoetilo y R_{18} significa un grupo metilo, etilo o propilo o
\quad
en la que b) R_{17} y R_{18} significan en cada caso un grupo metilo,
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-NMe_{2},
\quad
en la que
\quad
R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
\quad
u signifique uno de los números 2 o 3,
\newpage
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-R_{26},
\quad
en la que
\quad
R_{26} significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etilo,
o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etoxi,
en donde los grupos dialquilamino contenidas en los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos alquilo iguales o dos grupos alquilo diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan a conocer también los siguientes compuestos:
(a)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(b)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(c)
3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(d)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(e)
3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(f)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(g)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(h)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-cloro-2-indolinona,
(i)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(j)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(k)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(l)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(m)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(n)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(o)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(p)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(q)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenil-amino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
\newpage
(r)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(s)
3-(Z)-{1-(4-[pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(t)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(u)
3-(Z)-{1-(4-[etilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(v)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(w)
3-(Z)-{1-(4-[dimetilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(x)
3-(Z)-{1-(4-[dietilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(y)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(z)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(aa)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ab)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ac)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ad)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ae)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)aminocarbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(af)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(az)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(be)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona y
(bf)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona,
sus tautómeros y sus sales.
\newpage
Compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos, conocidos en principio por la bibliografía:
a. Reacción de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X y R_{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
R_{2}' posee los significados mencionados al comienzo para R_{2},
R_{27} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, pudiendo representar uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también un enlace a una fase sólida eventualmente formado a través de un espaciador,
y el otro de los radicales R_{2}' y R_{27} posee los significados precedentemente mencionados, y Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, o un grupo metoxi, etoxi o benciloxi, con una amina de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} y R_{5} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
y en caso necesario separación subsiguiente de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, o de una fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc.-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo y
como fase sólida entra en consideración una resina tal como una 4-(2',4'-dimetoxifenilaminometil)-fenoxi-resina, efectuándose el enlace convenientemente a través del grupo amino, o una (alcohol p-benciloxi-bencílico)-resina, efectuándose el enlace convenientemente a través de un miembro intermedio tal como un derivado de 2,5-dimetoxi-4-hidroxi-bencilo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol, 2-propanol, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte tal como trietil-amina, N-etil-diisopropilamina o hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175ºC, pudiéndose separar simultáneamente un grupo protector utilizado como consecuencia de la transamidación.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general II significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte a temperaturas comprendidas entre 20 y 120ºC.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general II significa un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación eventualmente necesaria de un grupo protector utilizado se lleva a cabo convenientemente o bien por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, p. ej. en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC,
o ventajosamente se lleva a cabo por transamidación con una base orgánica tal como amoníaco, butilamina, dimetilamina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas, o en un exceso de la amina empleada, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La separación de una fase sólida utilizada se efectúa preferiblemente mediante ácido trifluoroacético y agua a temperaturas comprendidas entre 0 y 35ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que
R_{2} significa un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C_{3-6}-carbonilo o un grupo ariloxi-carbonilo,
un grupo aliloxi-carbonilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo,
un grupo alcoxi C_{2-6}-carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino o
un grupo aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo o un grupo di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino:
reacción de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X, R_{1} y R_{3} a R_{5} están definidos como se menciona al comienzo, o sus derivados capaces de reaccionar, con un compuesto de la fórmula general
(V),H-R_{28}
en la que
R_{28} significa un alcanol C_{1-6} lineal o ramificado, un cicloalcanol C_{3-6} o un alcohol aromático,
un alcohol alílico, eventualmente sustituido con uno o dos grupos metilo,
un alcanol C_{1-4} lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo,
un alcanol C_{2-6} lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino o un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino, pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
La esterificación o amidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la reacción con un correspondiente ácido se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, p. ej. en presencia del éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexil-carbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N'-diciclohexilcarbo-diimida/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluorobo-rato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metil-morfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, y la acilación con un correspondiente compuesto capaz de reaccionar, tal como su anhídrido, éster, imidazolidas o halogenuros se lleva a cabo eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o N-metil-morfolina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
c. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\newpage
o
56 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona al comienzo, y
R_{a} y R_{b}, en cada caso independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3}:
reducción de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\newpage
o bien
58 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona al comienzo, y
R_{a} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} eventualmente protegido,
con hidrógeno (1-10 bar) o un reactivo para la hidrogenación por transferencia tal como, por ejemplo, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno o formiato de amonio, en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como, por ejemplo, níquel Raney o paladio sobre carbón activo, a temperaturas de 0ºC a 150ºC, preferiblemente a 10ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes,
c1. en ácido fórmico, eventualmente con empleo de un co-disolvente, obteniéndose compuestos de la fórmula general VIa o VIb, en los que
R_{b} es un átomo de hidrógeno y
R_{a} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} eventualmente protegido, o
c2. en un disolvente tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, metanol, etanol o mezclas de los mismos entre sí o con otros disolventes tales como, por ejemplo, acetato de etilo, THF o dioxano,
obteniéndose compuestos de la fórmula general I, en los que R_{3} es un radical 3,4-diaminofenilo sustituido con R_{a} en uno de los grupos amino,
los cuales se continúan haciendo reaccionar en R_{b}-COOH o, en el caso de que R_{b} sea un grupo carboxialquilo, también un derivado protegido tal como un correspondiente hemiéster, en calidad de disolvente y reaccionante o, eventualmente -en particular cuando R_{b}-COOH es un sólido a la temperatura de reacción elegida- bajo adición de un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, ácido acético, ácido propiónico, THF, dioxano, diclorometano o acetato de etilo, a temperaturas de 10ºC-150ºC, preferiblemente a 20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o mezclas de disolventes, para dar compuestos de la fórmula general VIa o VIb, en los que
R_{a} y R_{b}, independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} eventualmente protegido.
d. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en posición 3 o 4, que puede estar adicionalmente sustituido como se describe antes, y R_{6} significa un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con R_{7}, en donde
\quad
R_{7} significa un grupo heteroarilo el cual está unido a través de un nitrógeno del imino,
\newpage
\quad
un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
\quad
un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, N-(alquil C_{1-7})-alilamino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
\quad
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo,
\quad
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquilo C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino, di-(\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3})-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
\quad
un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
un grupo piridilamino,
\quad
un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
\quad
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
\quad
en la que
\quad
R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
\quad
p significa uno de los números 0, 1, 2 o 3 y
\quad
R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alilamino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 o 3, significa también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14},
\quad
en la que
\quad
R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, piridilcarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
q significa uno de los números 1, 2, 3 o 4,
\quad
r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 o 4, significa también el número 0 y
\quad
R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
\quad
un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3} o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
pudiendo estar condensada la parte de cicloalquileno con un anillo de fenilo o
\quad
en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquenil C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
\quad
el grupo metileno situado en posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros está sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquilo C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
\quad
el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), N-(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
\quad
pudiendo estar reemplazado un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros monocíclico o condensado con un grupo fenilo, los dos grupos metileno enlazados con el átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo:
reacción de un compuesto de la fórmula general
61
en la que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se menciona al comienzo,
R_{2}' posee los significados mencionados al comienzo para R_{2},
R_{27} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, pudiendo representar uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también un enlace a una fase sólida formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R_{2}' y R_{27} los significados precedentemente mencionados,
A representa un grupo alquilo C_{1-3} y
Z_{2} representa un grupo lábil, por ejemplo un grupo alquilo o arilsulfoniloxi tal como el grupo metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula general
(IX),H-R_{7'}
en la que
R_{7'} posee los significados precedentemente mencionados para R_{7} y, en caso necesario, subsiguiente separación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o sus mezclas, eventualmente con adición de agua como co-disolvente y/o con adición de una base auxiliar inerte, por ejemplo hidrógeno-carbonato de sodio, piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N,N-etildiisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, a temperaturas entre -50ºC y +100ºC, preferiblemente entre -10ºC y +50ºC, pudiéndose separar al mismo tiempo un grupo protector utilizado como consecuencia de una transamidación.
La eventual separación necesaria de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida se efectúa como se describe precedentemente bajo el procedimiento (a).
Si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, entonces éste se puede transformar en un correspondiente compuesto de carboxi mediante hidrólisis, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar mediante alquilación reductora en un correspondiente compuesto de alquilamino o dialquilamino, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar mediante acilación o sulfonación en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, entonces éste se puede transformar mediante esterificación o amidación en un correspondiente compuesto de éster o aminocarbonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo cicloalquilenimino, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, entonces éste se puede transformar mediante oxidación en un correspondiente compuesto de sulfinilo o sulfonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo nitro, entonces éste se puede transformar mediante reducción en un correspondiente compuesto de amino, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquilamino, entonces éste se puede transformar seguidamente mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o halogenuro de carbamoílo en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquilamino, entonces éste se puede transformar seguidamente mediante reacción con un correspondiente compuesto que transfiere el grupo amidino o por reacción con un correspondiente nitrilo en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I.
La subsiguiente hidrólisis se efectúa preferiblemente en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La subsiguiente alquilación reductora se lleva a cabo preferiblemente en un apropiado disolvente tal como metanol, metanol/agua, metanol/agua/amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico en presencia de hidrógeno excitado catalíticamente, p. ej. de hidrógeno en presencia de níquel Raney, platino o paladio/carbón, o en presencia de un hidruro metálico, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, ciano-borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 80ºC.
La subsiguiente acilación o sulfonilación se lleva a cabo convenientemente con el correspondiente ácido libre o un correspondiente compuesto capaz de reaccionar tal como su anhídrido, éster, imidazolida o halogenuro, preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, a temperaturas comprendidas entre -20 y 200ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. La reacción con el ácido libre se puede efectuar eventualmente en presencia de un agente activador del ácido o de un agente sustractor de agua, p. ej. en presencia del éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N'-diciclohexil-carbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-morfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC. La reacción con un correspondiente compuesto capaz de reaccionar puede efectuarse eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, N-etil-diisopropilamina, N-metil-morfolina o piridina o, en el caso de empleo de un anhídrido, en presencia del correspondiente ácido, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
La subsiguiente esterificación o amidación se lleva a cabo convenientemente por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxílico capaz de reaccionar con un correspondiente alcohol o una correspondiente amina, tal como se ha descrito precedentemente.
La subsiguiente oxidación del átomo de azufre se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o en una mezcla de disolventes, p. ej. en agua, agua/piridina, acetona, cloruro de metileno, ácido acético, ácido acético/acetanhídrido, ácido sulfúrico diluido o ácido trifluoroacético, en función del agente oxidante utilizado, convenientemente a temperaturas comprendidas entre -80 y 100ºC.
Para la preparación de un correspondiente compuesto de sulfinilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo convenientemente con un equivalente del agente oxidante utilizado, p. ej. con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético o ácido fórmico a 0 hasta 20ºC, o en acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico en ácido acético glacial o ácido trifluoroacético a 0 hasta 50ºC, o con ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno, cloroformo o dioxano a -20 hasta 80ºC, con metaperyodato de sodio en metanol o etanol acuoso a -15 hasta 25ºC, con bromo en ácido acético glacial o ácido acético acuoso, eventualmente en presencia de una base débil tal como acetato de sodio, con N-bromosuccinimida en etanol, con hipoclorito de terc.-butilo en metanol a -80 hasta -30ºC, con yodobenzodicloruro en piridina acuosa a 0 hasta 50ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico en ácido acético glacial o en acetona a 0 hasta 20ºC y con cloruro de sulfurilo en cloruro de metileno a -70ºC, y el complejo de tioéter y cloro obtenido en este caso se hidroliza convenientemente con etanol acuoso.
Para la preparación de un compuesto de sulfonilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo partiendo de correspondiente compuesto de sulfinilo, convenientemente con uno o varios equivalentes del agente oxidante utilizado, o partiendo de un correspondiente compuesto de mercapto, convenientemente con dos o más equivalentes del agente oxidante utilizado, p. ej. con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial/acetanhídrido, ácido trifluoroacético o en ácido fórmico a 20 hasta 100ºC, o en acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico o ácido m-cloroperbenzoico en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico, peryodato de sodio o permanganato de potasio en ácido acético, agua/ácido sulfúrico o en acetona a 0 hasta 20ºC.
La subsiguiente reducción de un grupo nitro se efectúa preferiblemente por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón o níquel Raney en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La subsiguiente preparación de un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I se lleva a cabo convenientemente con un cianato inorgánico o un correspondiente isocianato o cloruro de carbamoílo, preferiblemente en un disolvente tal como dimetilformamida y, eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
La subsiguiente preparación de un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I se lleva a cabo convenientemente mediante reacción con un compuesto que transfiere el grupo amidino, tal como amidina de ácido 3,5-dimetilpirazol-1-carboxílico, preferiblemente en un disolvente, tal como dimetilformamida y, eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
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En el caso de las reacciones precedentemente descritas, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos carboxi, hidroxi, amino, alquilamino o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante usuales grupos protectores, que después de la reacción se separan de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxi entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y como radical protector para un grupo hidroxi, amino, alquil-amino o imino entra en consideración el grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxi-carbonilo, terc.-butoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo, por ejemplo, por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo se puede efectuar también en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio(IV) y amonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo de modo preferente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butil-oxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas comprendidas entre 20 y 50ºC.
Además, los compuestos quirales obtenidos de la fórmula general I pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden separar de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos dos átomos de carbono asimétricos se pueden separar, por causa de sus diferencias físicas y químicas de acuerdo con métodos en sí conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros, tal como antes se ha mencionado.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación dentro de una columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como p. ej. ésteres o amidas, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y mediante separación de la mezcla de sales diastereoisómeras obtenida de esta manera o de sus derivados, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiéndose los antípodas libres poner en libertad a partir de las sales diastereoisómeras puras o sus derivados por acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos particularmente habituales son p. ej. las formas D y L de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-tolil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido N-acetilglutámico, ácido aspártico, ácido N-acetil-aspártico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por ejemplo (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por ejemplo el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico.
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Además, los compuestos así obtenidos de la fórmula I, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II hasta IX, utilizados como productos de partida, son en parte conocidos en la bibliografía, o éstos se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos por la bibliografía, o se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en lo que antecede y en los Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general VIII son accesibles a partir de los compuestos de la fórmula general I, en los que R_{4} representa un grupo fenilo sustituible con un grupo hidroxi-alquilo C_{1-3}, por ejemplo mediante reacción con cloruros de alquilo o arilsulfonilo.
Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los nuevos compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina viral, y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células de tumores.
Las propiedades biológicas de los compuestos se examinaron según el siguiente procedimiento convencional, como sigue:
Células endoteliales del cordón umbilical humanas (HUVEC) se cultivaron en IMDM (Gibco BRL), suplementado con suero de bovino fetal (FBS) al 10% (Sigma), \beta-mercaptoetanol 50 \muM (Fluka), antibióticos convencionales, 15 \mug/ml de factor de crecimiento de células endoteliales (ECGS, Collaborative Biomedical Products) y 100 \mug/ml de heparina (Sigma), en frascos de cultivo revestidos con gelatina (0,2% de gelatina, Sigma) a 37ºC, 5% de CO_{2} en atmósfera saturada de agua.
Para la investigación de la actividad inhibidora de los compuestos se "hace ayunar" a las células durante 16 horas, es decir se las mantiene en medio de cultivo sin factores de crecimiento (ECGS + heparina). Las células se desprendieron de los frascos de cultivo mediante tripsina/EDTA y se lavaron una vez en medio con contenido en suero. A continuación, se sembraron 2,5 x 10^{3} células por pocillo.
La proliferación de las células se estimuló con 5 ng/ml de VEGF_{165} (factor de crecimiento vascular endotelial; H. Weich, GBF Braunschweig) y 10 \mug/ml de heparina. Por cada placa no se estimularon en cada caso 6 pocillos como valor testigo.
Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido al 100% y se añadieron a los cultivos en diferentes diluciones como determinaciones triples, ascendiendo la concentración máxima de dimetil-sulfóxido a 0,3%.
Las células se incubaron durante 76 horas a 37ºC y luego se añadió durante otras 16 horas ^{3}H-timidina (0,1 \mu Ci/pocillo, Amersham) con el fin de determinar la síntesis de ADN. A continuación, las células marcadas radiactivamente se inmovilizaron sobre esterillas de filtro y la radiactividad incorporada se determinó en un contador \beta. Para la determinación de la actividad inhibidora de los compuestos se sustrajo el valor medio de las células no estimuladas del valor medio de las células estimuladas con factor (en presencia o ausencia de los compuestos de acuerdo con el invento).
La proliferación relativa de células se calculó en porcentaje del testigo (HUVEC sin inhibidor) y se derivó la concentración de principio activo que inhibe la proliferación de las células en un 50% (CI_{50}).
A título de ejemplo se indican los resultados del ensayo de los siguientes compuestos (a) a (bd) de la fórmula general I:
(a)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(b)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(c)
3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(d)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(e)
3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(f)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(g)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(h)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-cloro-2-indolinona,
(i)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(j)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(k)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(l)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(m)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(n)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(o)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(p)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(q)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(r)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(s)
3-(Z)-{1-(4-[pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(t)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(u)
3-(Z)-{1-(4-[etilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(v)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(w)
3-(Z)-{1-(4-[dimetilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(x)
3-(Z)-{1-(4-[dietilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(y)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(z)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(aa)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ab)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-me-tilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ac)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ad)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ae)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(af)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ag)
3-(Z)-{1-(4-[dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(vencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona,
(ah)
3-(Z)-{1-(4-[1-metil-piperazin-4-il-metil]-fenilamino-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-dimetilaminocarbonil-2-indolinona,
(ai)
3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino]-1-(bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(aj)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-me-tilen}-2-indolinona,
(ak)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(al)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-(difluorometilendioxi)fenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(am)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-(etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(an)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3-furil)-metilen}-2-indolinona,
(ao)
3-(Z)-{1-(4-[N-(3-piridilcarbonil)-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(ap)
3-(Z)-{1-(4-[2-(dietilamino)etil-sulfonil)-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(aq)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona,
(ar)
3-(Z)-{1-(4-[1-metilimidazol-2-il]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(as)
3-(Z)-{1-[4-(pirrolid-2-on-1-il)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(at)
3-(Z)-{1-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(au)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-[2-dimetilamino-etil}-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(av)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-benzotriazol-5-il)-metilen}-2-indolinona,
(aw)
3-(Z)-{1-(4-[(1-metil-piperazin-4-il)-carbonilmetil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ax)
3-(Z)-{1-(4-[N-(propanosulfonil)-N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-fenilamino)-1-(4-piridil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(ay)
3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-il-metil)-fenilamino]-1-(2-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(az)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(ba)
6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-(metanosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona,
(bb)
6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino]-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona,
(bc)
6-fluoro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino]-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona,
(bd)
6-fluoro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-(metanosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifenil-4-il)-metilen}-2-indolinona.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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La siguiente Tabla contiene los resultados encontrados:
63
65 
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Por causa de su efecto inhibidor sobre la proliferación de células, en especial de células del endotelio y de células de tumores, los compuestos de la fórmula general I se adecuan para el tratamiento de enfermedades, en las que juega un papel la proliferación de células, en especial de células del endotelio.
Así, por ejemplo, la proliferación de células del endotelio y la neovascularización ligada a ella representa un paso decisivo en la progresión del tumor (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. y Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Además, también es importante la proliferación de células del endotelio en el caso de hemangiomas, en la metastasisación, la artritis reumatoide, la psoriasis y la neovascularización ocular (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). La utilidad terapéutica de inhibidores de la proliferación de células del endotelio se mostró en el modelo con animales, por ejemplo por O'Reilly et al. y Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Los compuestos de la fórmula general I, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, por ejemplo para el tratamiento de tumores (por ejemplo carcinoma del epitelio plano, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmones, cáncer de la vejiga, carcinoma del cuello y cervical, melanoma, carcinoma de ovarios, carcinoma de la próstata, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma colorrectal, cáncer urogenital y carcinoma gastrointestinal, así como enfermedades hematológicas, tal como mieloma múltiple), psoriasis, artritis (p. ej. artritis reumatoide), hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos (p. ej. retinopatía diabética), glaucoma neovascular, enfermedades de los riñones (p. ej. glomerulonefritis), nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechaces de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas (p. ej. cirrosis hepática), enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arterioesclerosis, lesiones del tejido nervioso y para inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento con catéter de globo, en la protética de los vasos o después de emplear dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos (p. ej. catéteres Stent) u otras enfermedades en las que juega un papel la proliferación de células o la angiogénesis.
En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos anti-tumores, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (p. ej. etopósidos), inhibidores de la mitosis (p. ej. vinblastina, taxol), con compuestos que interactuan con ácidos nucleicos (p. ej. cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (p. ej. tamoxifen), inhibidores de procesos metabólicos (p. ej. 5-FU, etc.), citoquinas (p. ej. interferones), inhibidores de tirosina-quinasa y quinasa de receptores, anticuerpos o también en combinación con terapia de radiaciones, etc. Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
En el caso de la aplicación farmacéutica, los compuestos se utilizan, por norma general, en vertebrados homeotermos, en particular en el hombre, en dosificaciones de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente en 0,1-20 mg/kg. Para la administración, estos se incorporan con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasas tal como grasa dura o sus mezclas adecuadas, en preparados galénicos habituales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, soluciones para inyección, ampollas, suspensiones, soluciones, esprais o supositorios.
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Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente el invento:
Abreviaturas utilizadas:
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
HOBT =
1-hidroxi-1H-benzotriazol
TBTU =
tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
THF =
tetrahidrofurano
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Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 5-carboxi-2-metil-isoindol-1,3-diona
19,2 g de anhídrido de ácido trimelítico se agitan en 100 ml de N-metilformamida durante 4 horas a 140ºC y, a continuación, a la temperatura ambiente a lo largo de una noche. Después de la adición de 300 ml de agua, se agita durante otras 12 horas; a continuación, el precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 15,5 g (75% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,59 (RP-8, metanol/solución de cloruro de sodio al 5% = 7:3)
C_{10}H_{7}NO_{4}
Espectro de masas: m/z = 204 [M-H]^{-}
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Ejemplo II Ácido 3,4-etilendioxibenzoico
Se reúnen una suspensión de 80,1 g de hipoclorito de calcio en 360 ml de agua y una suspensión de 6,72 g de hidróxido de sodio y 56,4 g de carbonato de sodio en 170 ml de agua y, bajo agitación, se calienta hasta 50ºC. El precipitado se elimina por filtración y la solución obtenida se mezcla con 25,0 g de 1,4-benzodioxan-6-il-metilcetona. La tanda se agita durante 15 h a 60ºC, y después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se ajusta a un valor del pH de 3 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo. El producto precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca a 90ºC.
Rendimiento: 18,8 g (74% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,65 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ácido acético = 90:10:1)
C_{9}H_{8}O_{4}
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Ejemplo III Ácido 1-metilbencimidazol-5-carboxílico
25,0 g de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico, disueltos en 200 ml de DMF, se hidrogenan durante 5 horas a una presión de hidrógeno de 2,1 kg/cm^{2} bajo adición de 2,5 g de paladio sobre carbón activo (al 10%). El catalizador se filtra con succión y el disolvente se separa por destilación. El residuo se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión y seca. El producto bruto (19,7 g), así obtenido, se calienta a reflujo durante 2 horas en 250 ml de ácido fórmico. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 21 g (94% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ácido acético = 90:10:1)
C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}
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Ejemplo IV Ácido 2-dibencilaminooxazol-4-carboxílico
21,6 g de N-bencilurea y 28,7 g de éster etílico de ácido bromopirúvico se calientan a reflujo durante 18 horas en 120 ml de etanol. El residuo oleoso, obtenido por destilación del disolvente, se mezcla con solución de sosa (10 g en 170 ml de agua) y 100 ml de dietiléter y se agita durante 2 horas. Después de la adición de 200 ml de acetato de etilo, las fases se separan, la fase orgánica se extrae dos veces con agua y se concentra por evaporación hasta sequedad.
El producto intermedio (11,8 g) se disuelve en 80 ml de DMSO y se mezcla con 5,95 g de terc.-butilato de potasio. Después de agitar durante 90 minutos a la temperatura ambiente, se añaden lentamente gota a gota 6,43 ml de bromuro de bencilo, y la tanda se agita durante otras 3 horas. La tanda se vierte sobre 400 ml de agua helada y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se extraen opuestamente con agua y se concentran por evaporación hasta sequedad.
Para la saponificación del éster, el residuo se disuelve en 200 ml de etanol, se mezcla con 100 ml de lejía de sosa 1 molar y se agita durante 2 horas. Después de separar por destilación el etanol, se extrae con dietiléter, la fase acuosa se neutraliza con 100 ml de ácido clorhídrico 1 molar y se extrae opuestamente con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se extrae con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El producto bruto oleoso se mezcla agitando con éter de petróleo/dietiléter, se filtra con succión y se seca a 40ºC.
Rendimiento: 11,6 g (28% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/ácido acético 90:10:1)
C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 309 [M+H]^{+}
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\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo V Éster dimetílico de ácido 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-malónico
A una solución de 188 ml de éster dimetílico de ácido malónico en 970 ml de N-metilpirrolidona se añaden, bajo enfriamiento con hielo, 185 g de terc.-butilato de potasio, y la tanda se continúa agitando durante 2 horas. La masa resultante se mezcla gota a gota, en el transcurso de 30 minutos, con 150 ml de 2,5-difluoronitrobenceno y, a continuación, se continúa agitando durante 6 horas a 85ºC. La mezcla se vierte sobre 4 litros de agua helada y 250 ml de ácido clorhídrico concentrado y se extrae con 2 litros de acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. El residuo oleoso se extrae dos veces con agitación con agua y, a continuación, se recoge en 600 ml de acetato de etilo. La solución se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El producto bruto cristalizado se recristaliza en 600 ml de acetato de etilo/hexano = 2:8 y se seca.
Rendimiento: 222 g (59% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 5:1)
C_{11}H_{10}FNO_{6}
Espectro de masas: m/z = 270 [M-H]^{-}
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Análogamente al Ejemplo V, se prepara el siguiente compuesto:
(V.1) Éster dietílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-malónico
a partir de 2,5-dibromo-nitrobenceno y éster dietílico de ácido malónico
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1)
C_{13}H_{14}BrNO_{6}
Espectro de masas: m/z = 359/361 [M]^{+}
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Ejemplo VI Ácido 4-fluoro-2-nitrofenilacético
50,0 g de éster dimetílico de ácido 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-malónico se agitan en 400 ml de ácido clorhídrico 6 molar durante 20 horas a 100ºC, a continuación se mezclan con 400 ml de agua y se enfrían hasta 0ºC. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y 100 ml de éter de petróleo y se seca.
Rendimiento: 34,5 g (94% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 5:2)
C_{8}H_{6}FNO_{4}
Espectro de masas: m/z = 244 [M+2Na-H]^{+}
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Ejemplo VII 6-fluoro-2-indolinona
119 g de ácido 4-fluoro-2-nitrofenilacético se hidrogenan en 600 ml de ácido acético bajo la adición de 20 g de paladio sobre carbón activo (al 10%) bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtra con succión y el disolvente se separa por destilación. El producto bruto se extrae con agitación con 500 ml de éter de petróleo, se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 82,5 g (91% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,31 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
C_{8}H_{6}FNO
Espectro de masas: m/z = 210 [M+CH_{3}COO]^{-}
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Análogamente al Ejemplo VII se prepara el siguiente compuesto:
(VII.1) 6-bromo-2-indolinona
a partir de éster dietílico de ácido 2-(4-bromo-2-nitrofenil)-malónico (educto V.1) con níquel Raney como catalizador de hidrogenación
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
C_{8}H_{6}BrNO
Espectro de masas: m/z = 210/212 [M-H]^{-}
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Ejemplo VIII 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona
82,5 g de 6-fluoro-2-indolinona se agitan en 180 ml de anhídrido de ácido acético durante 3 horas a 130ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado se filtra con succión, se lava con 100 ml de éter de petróleo y se seca.
Rendimiento: 64,8 g (61% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,75 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
C_{10}H_{8}FNO_{2}
Espectro de masas: m/z = 192 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos:
(VIII.1) 1-acetil-2-indolinona
a partir de 2-indolinona y anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII.2) 1-acetil-6-cloro-2-indolinona
a partir de 6-cloro-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII.3) 1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona
a partir de 6-metoxicarbonil-2-indolinona y anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII.4) 1-acetil-6-bromo-2-indolinona
a partir de 6-bromo-indolinona y anhídrido de ácido acético
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IX 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-furil)metilen]-2-indolinona
Una solución enfriada con hielo de 7,0 g de 1-acetil-2-indolinona y 10,8 g de DMAP en 60 ml de DMF se mezcla con 4,4 ml de cloruro de ácido furan-2-carboxílico. La tanda se continúa agitando durante 1 hora a la temperatura ambiente y luego se vierte sobre 40 ml de ácido clorhídrico concentrado y 500 ml de agua helada. El precipitado se filtra con succión, se lava sucesivamente con etanol y dietiléter y se seca.
Rendimiento: 8,67 g (81% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, acetato de etilo)
C_{15}H_{11}NO_{4}
Punto de fusión: 128-130ºC
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Análogamente al Ejemplo IX, se prepara el siguiente compuesto:
(IX.1) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(2-pirrolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido pirrol-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo X 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-pirazinil)metilen]-2-indolinona
4,38 g de 1-acetil-2-indolinona, 3,41 g de ácido pirazin-2-carboxílico, 8,83 g de TBTU, 4,21 g de hidrato de HOBT y 21,8 ml de etildiisopropilamina se agitan en 70 ml de DMF durante 15 horas a la temperatura ambiente. La tanda se vierte sobre 400 ml de agua helada y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante 1 hora. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua, se mezcla agitando con metanol, se filtra de nuevo con succión, se lava con metanol y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 4,43 g (63% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, éter de petróleo/diclorometano/metanol = 5:4:1)
C_{15}H_{11}N_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 280 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo X, se preparan los siguientes compuestos:
(X.1) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.2) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-tienil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido tiofen-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.3) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(5-metilisoxazol-3-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.4) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-metilpirazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 3-metilpirazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.5) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 4-acetilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.6) 1-acetil-3-{1-hidroxi-1-[2-(dibencilamino)oxazol-4-il]metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 2-(dibencilamino)oxazol-4-carboxílico, en donde el precipitado, obtenido después de la adición de agua y ácido clorhídrico, se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/diclorometano/acetato de etilo = 5:4:1), a continuación se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión y se seca.
\vskip1.000000\baselineskip
(X.7) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-metil-isoindol-1,3-dion-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 2-metil-isoindol-1,3-dion-5-carboxílico
\newpage
(X.8) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido 4-acetilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.9) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridazinil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido piridazin-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.10) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.11) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido 3,4-etilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.12) 1-acetil-6-cloro-3-{1-hidroxi-1-[3,4-(difluorometilen)dioxifenil]metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido 3,4-(difluorometilen)dioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.13) 1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona y ácido 3,4-etilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.14) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-furil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido furan-3-carboxílico separándose por destilación el disolvente antes de la adición del agua helada.
\vskip1.000000\baselineskip
(X.15) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.16) 1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona y ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.17) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(quinazolin-6-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido quinazolin-6-carboxílico (que se prepara por saponificación alcalina del éster metílico).
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(X.18) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(1-metil-benzotriazol-5-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido 1-metilbenzotriazol-5-carboxílico (el cual se prepara análogamente a la preparación de 1-metilbenzotriazol, descrita en: A. Reissert, Chem. Ber. 47 (1914) 676).
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(X.19) 1-acetil-6-bromo-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-bromo-2-indolinona y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(X.20) 1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-fluoro-2-indolinona y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo XI 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
6,3 g de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona, 4,06 g de ácido piridin-4-carboxílico, 10,6 g de TBTU y 21 ml de trietilamina se agitan en 60 ml de DMF durante 15 horas a la temperatura ambiente. La tanda se mezcla con agua y, a continuación, se ajusta a pH 5 mediante la adición de ácido acético al 10%. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se recoge en acetato de etilo. La solución obtenida se seca con sulfato de sodio y se concentra casi hasta sequedad. El precipitado obtenido se filtra con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 6,5 g (69% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,6 (RP8, metanol/NaCl al 5% = 4:1)
C_{18}H_{11}ClN_{2}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 313 [M-H]^{-}
Punto de fusión: 215-217ºC
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Análogamente al Ejemplo XI, se preparan los siguientes compuestos:
(XI.1) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido piridin-3-carboxílico
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(XI.2) 1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona y ácido 3,4-etilendioxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
(XI.3) 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-2-indolinona y ácido imidazol-4-carboxílico, separándose por destilación el disolvente antes de la adición de agua.
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(XI.4) 1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-metoxicarbonil-2-indolinona y ácido 3,4-metilendioxibenzoico
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Ejemplo XII 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-metil-5-bencimidazolil)-metilen]-2-indolinona
3,5 g de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona, 3,4 g de ácido 1-metilbencimidazol-5-carboxílico, 6,1 g de TBTU, 2,9 g de hidrato de HOBT y 8,7 ml de etildiisopropilamina se agitan en 100 ml de DMF durante 15 horas a la temperatura ambiente. La tanda se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo, precipitando en parte el producto bruto. El residuo obtenido por separación por destilación del disolvente se recoge en diclorometano y en un poco de metanol y se extrae con agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se mezcla agitando sucesivamente con acetato de etilo y dietiléter, se filtra con succión y se seca.
Rendimiento: 2,2 g (35% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,17 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/solución amoníacal = 80:20:1)
C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 368/390 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XII, se prepara el siguiente compuesto:
(XII.1) 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-bencil-5-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-2-indolinona y ácido 1-bencilimidazol-5-carboxílico, obteniéndose el producto que resulta de forma líquida por concentración de la fase en acetato de etilo.
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Ejemplo XIII 1-acetil-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
Una suspensión de 11,4 g de 1-acetil-3-(1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen)-2-indolinona y 9,37 g de pentacloruro de fósforo en 200 ml de dioxano se agita durante 4 horas a 100ºC. Después de la adición de otros 2,0 g de pentacloruro de fósforo, se agita durante otras 3 horas a 100ºC. A continuación, el disolvente se separa por destilación, el residuo se mezcla agitando con 100 ml de acetato de etilo, se filtra con succión, se lava con acetato de etilo y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 6,40 g (53% del teórico)
Valor de R_{f} = 0,7 (gel de sílice, diclorometano/acetato de etilo = 9.1)
C_{19}H_{14}ClN_{3}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 398/400 [M-H]^{-}
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Análogamente al Ejemplo XIII se preparan los siguientes compuestos:
(XIII.1) 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
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(XIII.2) 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(3-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3-piridil)metilen]-2-indolinona
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(XIII.3) 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(4-piridil)metilen]-2-indolinona
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(XIII.4) 6-cloro-3-[1-cloro-1-(1-metil-5-bencimidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-metil-5-bencimidazolil)metilen]-2-indolinona
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(XIII.5) 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(1-bencil-5-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(1-bencil-5-imidazolil)metilen]-2-indolinona
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Ejemplo XIV 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(2-pirrolil)metilen]-2-indolinona
Una suspensión de 4,5 g de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(2-pirrolil)metilen]-2-indolinona y 3,4 g de pentacloruro de fósforo en 50 ml de dioxano y 50 ml de tolueno se agita durante 3 horas a 90ºC. A continuación, el disolvente se separa por destilación y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: tolueno).
Rendimiento: 2,2 g (46% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,8 (gel de sílice, tolueno)
C_{15}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{2}
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Análogamente al Ejemplo XIV, se prepara el siguiente compuesto:
(XIV.1) 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-piridazinil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-(1-hidroxi-1-(4-piridazinil)metilen)-2-indolinona, utilizándose como sistema eluyente diclorometano/metanol = 9:1
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Ejemplo XV 1-acetil-3-[1-cloro-1-(5-metil-3-isoxazolil)metilen]-2-indolinona
3,00 g de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(5-metil-3-isoxazol)metilen]-2-indolinona, 5,09 ml de tetracloruro de carbono y 5,54 g de trifenilfosfina se calientan a reflujo durante 8 horas en 100 ml de THF. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 9:1).
Rendimiento: 2,53 g (rendimiento 79% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, éter de petróleo/diclorometano/metanol = 5:4:1)
C_{15}H_{11}ClN_{2}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 302/304 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XV, se prepara el siguiente compuesto:
(XV.1) 1-acetil-3-[1-cloro-1-(3-metil-5-pirazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-metil-5-pirazolil)metilen]-2-indolinona
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Ejemplo XVI 1-acetil-6-cloro-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
Una solución de 20,9 g de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona y 40 ml de etildiisopropilamina en 200 ml de diclorometano se mezcla en porciones con 17,3 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, se agita durante una noche y, a continuación, se extrae dos veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad. El residuo se mezcla agitando con metanol, se filtra con succión, se lava con metanol y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 9,40 g (43% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, éter de petróleo/diclorometano/metanol = 5:4:1)
C_{19}H_{14}ClNO_{5}
Espectro de masas: m/z = 371/373 [M]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XVI, se preparan los siguientes compuestos:
(XVI.1) 1-acetil-6-cloro-3-[1-metoxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
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(XVI.2) 1-acetil-6-cloro-3-{1-metoxi-1-[3,4-(difluorometilendioxi)fenil]-metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-{1-hidroxi-1-[3,4-difluorometilendioxi)fenil]-metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.3) 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(2-metil-isoindol-1,3-dion-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-metil-isoindol-1,3-dion-5-il)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.4) 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(3-furil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-furil)metilen]-2-indolinona
\newpage
(XVI.5) 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.6) 1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-metoxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.7) 1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.8) 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.9) 1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.10) 1-acetil-6-cloro-3-[1-metoxi-1-(quinazolin-6-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-hidroxi-1-(quinazolin-6-il)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.11) 1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-metoxicarbonil-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.12) 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(1-metilbenzotriazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(1-metilbenzotriazol-5-il)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.13) 1-acetil-6-bromo-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-bromo-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVI.14) 1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-fluoro-3-[1-hidroxi-1-(3,4-metilendioxifenil)metilen]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XVII 6-cloro-3-{1-[4-(4-metil-1-piperazinil-carbonil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
2,61 g de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetil-amino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona, 1,75 g de 4-(4-metil-1-piperazinil-carbonil)anilina y 4,7 ml de etildiisopropilamina se calientan a reflujo durante 24 horas en 100 ml de dioxano. La tanda se filtra en caliente y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se disuelve en diclorometano, se extrae tres veces con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El producto intermedio semisólido se disuelve en 10 ml DMF y 10 ml de metanol y, después de la adición de 4 ml de lejía de sosa 6 molar, se agita durante 2 horas. Después de la adición de 300 ml de agua, el precipitado se filtra con succión, se seca, se mezcla agitando con 15 ml de acetato de etilo/metanol/solución amoníacal = 85:15:1,5, se filtra de nuevo con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 1,47 g (46% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/solución amoníacal = 80:20:2)
Punto de fusión: 190-195ºC
C_{27}H_{25}ClN_{6}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 533/535 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XVII, se preparan los siguientes compuestos:
(XVII.1) 6-cloro-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona y 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-anilina
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(XVII.2) 6-cloro-3-{1-(4-[N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metilamino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona y N-(dimetilamino-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
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(XVII.3) 6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona y N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
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(XVII.4) 6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona y N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.5) 6-cloro-3-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetil-amino-etil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona y N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
(XVII.6) 3-{1-[4-(dimetilaminometil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen}-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-cloro-1-(4-acetilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona y 4-(dimetilaminometil)-anilina
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Ejemplo XVIII 6-cloro-3-{1-[4-(4-metil-1-piperazinil-carbonil)fenilamino]-1-(3,4-diaminofenil)-metilen}-2-indolinona
0,746 g de 6-cloro-3-{1-[4-(4-metil-1-piperazinil-carbonil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona se hidrogenan en 30 ml de ácido acético bajo la adición de 0,60 g de níquel Raney bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2} durante 4 horas. Después de la adición de otros 0,30 g de níquel Raney se hidrogena durante otras 4 horas bajo las mismas condiciones y, a continuación, se separa por filtración con succión del catalizador. El residuo obtenido a partir del filtrado por separación por destilación del disolvente se disuelve en agua y la solución se alcaliniza con solución de sosa. El producto bruto precipitado se filtra con succión, se lava con agua, se seca, se disuelve en 70 ml de diclorometano/metanol/solución amoníacal = 70:30:3 y se filtra a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se concentra por evaporación y el residuo se mezcla agitando con 5 ml de acetato de etilo, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,60 g (85% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, diclorometano/metanol/solución amoníacal = 85:15:1,5)
C_{27}H_{27}ClN_{6}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 503/505 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XVIII, se preparan los siguientes compuestos:
(XVIII.1) 6-cloro-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(3,4-diaminofenil)-metilen}-2-indolinona
a partir de 6-cloro-3-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen}-2-indolinona
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(XVIII.2) 6-cloro-3-{1-(4-[N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino]fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 6-cloro-3-{1-[N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVIII.3) 6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)amino]fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(XVIII.4) 6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)amino]fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)metilen}-2-indolinona
a partir de 6-cloro-3-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)amino]fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)metilen}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIX 1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(1-metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
0,40 g de 1-acetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona se hidrogenan en 5,0 ml de ácido fórmico bajo la adición de 0,20 g de níquel Raney durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra. El residuo se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión después de la cristalización y se seca.
Rendimiento: 0,30 g (79% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,8 (gel de sílice, diclorometano/metanol/solución amoníacal = 90:10:1)
C_{20}H_{16}FN_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 366 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XIX, se prepara el siguiente compuesto:
(XIX.1) 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(1-metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(4-metilamino-3-nitrofenil)metilen]-2-indolinona
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Ejemplo XX 4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil)-1-nitrobenceno
A una solución de 12,0 ml de N-metilpiperazina y 30 ml de trietilamina en 600 ml de diclorometano se añade gota a gota, a la temperatura ambiente, una solución de 20,0 g de cloruro de 4-nitrobenzoílo en 100 ml de diclorometano. La solución de reacción se continúa agitando durante una hora y, a continuación, se lava tres veces con agua, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El residuo se extrae con agitación con terc.-butil-metil-éter y se seca a 40ºC.
Rendimiento: 16,7 g (62% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 9:1)
C_{12}H_{15}N_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 250 [M+H]^{+}
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XX, se preparan los siguientes compuestos:
(XX.1) 4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo y 1-metil-4-metilamino-piperidina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.2) 4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo y N,N,N'-trimetil-1,2-diaminoetano, renunciando a la extracción con agitación con terc.-butil-metil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.3) 4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo y N,N,N'-trimetil-1,3-diaminopropano, renunciando a la extracción con agitación con terc.-butil-metil-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.4) 4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil-metil)-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrofenilacetilo y 1-metilpiperazina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.5) 4-(dimetilamino-carbonil)-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo e hidrocloruro de dimetilamina
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(XX.6) 4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y N,N,N'-trimetil-1,2-diaminoetano, renunciando a la extracción con agitación con terc.-butil-metil-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.7) 4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y N,N,N'-trimetil-1,2-diaminopropano, renunciando a la extracción con agitación con terc.-butil-metil-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.8) 4-[N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo y N-etil,N',N'-dimetil-1,2-diaminoetano, renunciando a la extracción con agitación con terc.-butil-metil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.9) 3-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 3-nitrobenzoílo y N,N',N'-trimetil-1,2-diaminoetano
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.10) 4-(1-t-butoxicarbonil-4-piperazinil-carbonil)-nitrobenceno
a partir de cloruro de 3-nitrobenzoílo y 1-t-butoxicarbonil-piperazina
\vskip1.000000\baselineskip
(XX.11) 4-(1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepin-4-il-carbonil)-nitrobenceno
a partir de cloruro de 3-nitrobenzoílo y 1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepina
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(XX.12) 4-[N-metil-N-(2-{N'-metil-N'-t-butoxicarbonil-ami-no}-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
a partir de cloruro de 4-nitrobenzoílo y N,N'-dimetil-N-t-butoxicarbonil-1,2-diaminoetano
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Ejemplo XXI 4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil)anilina
10,9 g de 4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil)-1-nitrobenceno se hidrogenan en 90 ml de etanol bajo la adición de 1,1 g de níquel Raney durante 35 minutos a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. Se filtra con succión del catalizador, el filtrado se concentra y el residuo se mezcla agitando con dietiléter y se seca.
Rendimiento: 8,43 g (88% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 9:1)
C_{12}H_{17}N_{3}O
Espectro de masas: m/z = 220 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XXI, se preparan los siguientes compuestos:
(XXI.1) 4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de 4-[N-metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
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(XXI.2) 4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-anilina
a partir de 4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno, renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.3) 4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-1-anilina
a partir de 4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno, renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.4) 4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil-metil)anilina
a partir de 4-(1-metil-4-piperazinil-carbonil-metil)-1-nitrobenceno
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(XXI.5) N-metoxiacetil-N-metil-4-amino-anilina
a partir N-metoxiacetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
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(XXI.6) N-acetil-N-metil-4-amino-anilina
a partir de N-acetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
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(XXI.7) 4-(dimetilamino-carbonil)-anilina
a partir de 4-(dimetilamino-carbonil)-1-nitrobenceno
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(XXI.8) 1-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpirazol
a partir de 1-(4-nitrofenil)-3,5-dimetilpirazol, el cual se prepara tal como se describe en: K.v. Auwers, A. Kreuder, Chem. Ber. 58 (1925) 1981
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(XXI.9) 4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminosulfonil]-1-anilina
a partir de 4-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno, renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
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(XXI.10) N-4-aminobenzoil-N-metil-aminoacetonitrilo
a partir de N-4-nitrobenzoil-N-metil-aminoacetonitrilo (preparado tal como se describe en: D. Clerin et al., Tetrahedron 32 (1976) 1055-1059), utilizando como catalizador Pd/C (al 5%) y como disolvente acetato de etilo.
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(XXI.11) 4-[N-metil-N-(3-dimetilamino-propil)-aminosulfonil]-1-anilina
a partir de 4-[N-metil-N-(3-dimetilamino-propil)-aminosulfonil]-1-nitrobenceno, renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.12) 4-[N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de 4-[N-etil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno, renunciando a la mezcladura con agitación con dietil-éter
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.13) 3-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de 3-[N-metil-N-(2-dimetilamino-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.14) 4-(1-t-butoxicarbonil-4-piperazinil-carbonil)-anilina
a partir de 4-(1-t-butoxicarbonil-4-piperazinil-carbonil)-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(XXI.15) 4-(1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepin-4-il-carbonil)-anilina
a partir de 4-(1-t-butoxicarbonil-perhidro-1,4-diazepin-4-il-carbonil)-nitrobenceno
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(XXI.16) 4-[N-metil-N-(2-{N'-metil-N'-butoxicarbonil-amino}-etil)-aminocarbonil]-anilina
a partir de 4-[N-metil-N-(2-{N'-metil-N'-t-butoxicarbonil-amino}-etil)-aminocarbonil]-1-nitrobenceno
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Las síntesis de los siguientes compuestos son conocidas por la bibliografía:
(XXII) N-acetil-N-metil-p-fenilendiamina
se prepara tal como se describe en: G.T. Morgan, W.R. Grist, J. Chem. Soc. 113 (1918) 688-694
\vskip1.000000\baselineskip
(XXIII) 4-(2-dimetilamino-etoxi)-anilina
se prepara tal como se describe en: D. H. Hunter et al., Can. J. Chem. 62 (1984) 2015-2019
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(XXIV) 4-(2-dietilamino-etilsulfonil)-anilina
Se prepara tal como se describe en: J. Walker, J. Chem. Soc. (1945) 630-633
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Análogamente al Ejemplo XXIV, se prepara el siguiente compuesto:
(XXIV.1) 4-metilsulfonil-anilina
a partir de ácido 4-acetamidofenilsulfínico y sulfato de dimetilo.
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Las síntesis de los siguientes compuestos están descritas en el documento WO 01/27081:
(XXV) 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina
(XXV.1) N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(XXV.2) N-metil-N-[(1-metilpiperazin-4-il)metilcarbonil]-p-fenilendiamina
(XXV.3) N-acetil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.4) N-acetil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
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(XXV.5) N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
se prepara análogamente al compuesto XXV.4.
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(XXV.6) N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.7) N-propanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.8) 4-(dimetilaminometil)-anilina
(XXV.9) N-(2-dimetilamino-etil)-N-(piridin-3-carbonil)-p-fenilendiamina
(XXV.10) 4-(N-etil-N-metil-aminometil)-anilina
(XXV.11) 4-[(4-metilpiperazin-1-il)-metil]-anilina
(XXV.12) 4-(N-etil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(XXV.13) 4-(N-metil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(XXV.14) 4-{[1-(terc.-butoxicarbonil)-piperazin-4-il]-metil}-anilina
(XXV.15) 4-(1-metilimidazol-2-il)-anilina
(XXV.16) 4-(dietilaminometil)-anilina
(XXV.17) 4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-anilina
(XXV.18) 4-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-anilina
(XXV.19) 4-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-anilina
(XXV.20) N-metanosulfonil-N-metil-p-fenilendiamina
(XXV.21) N-metanosulfonil-N-(2-trifluoroacetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.22) 4-(4-hidroxipiperidin-1-il-metil)-anilina
(XXV.23) N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(XXV.24) 4-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-amino-metil]-anilina
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(XXV.25) (R)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il-metil)-anilina
se prepara tal como el compuesto racémico descrito, empleándose (R)-3-hidroxipirrolidina
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(XXV.26) (S)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il-metil)-anilina
se prepara tal como el compuesto racémico descrito, empleándose (S)-3-hidroxipirrolidina
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(XXV.27) N-etanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
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(XXV.28) N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina
se prepara análogamente al compuesto XXV.4, utilizando anhídrido de ácido propiónico en lugar de anhídrido de ácido acético
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(XXV.29) N-propionil-N-(2-dimetilamino-etil)-p-fenilendiamina
(XXV.30) 4-(1-etilimidazol-2-il)-anilina
(XXV.31) 4-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino-metil]-anilina
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(XXV.32) (S)-4-([2-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-metil)-anilina
se prepara análogamente al compuesto descrito 4-(3-hidroxipirrolidin-1-il-metil)-anilina, partiendo de (S)-prolinol y bromuro de 4-nitrobencilo
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(XXV.33) 4-(morfolin-4-il-metil)-anilina
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(XXV.34) 4-(N-isobutil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
se prepara análogamente al compuesto XXV.12 utilizando isobutilamina en lugar de etilamina.
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(XXV.35) N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-3-cloro-p-fenilendiamina
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Ejemplo XXVI N-metoxiacetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
Una suspensión de 15,4 g de N-metil-4-nitroanilina en 100 ml de tetrahidrofurano y 38,5 ml de trietilamina se mezcla gota a gota con una solución de 10,0 g de cloruro de metoxiacetilo en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas y luego se mezcla de nuevo con 10 g de cloruro de metoxiacetilo y 30 ml de THF. Después de otras 5 horas, el disolvente se separa por destilación, el residuo se recoge en diclorometano y se extrae dos veces con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 9:1, luego 8:2).
Rendimiento: 19,2 g (93% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,66 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 9:1)
C_{10}H_{12}N_{2}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 225 [M+H]^{+}, 247 [M+Na]^{+}
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Análogamente al Ejemplo XXVI, se prepara el siguiente compuesto:
(XXVI.1) N-acetil-N-metil-4-amino-nitrobenceno
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Las síntesis de los siguientes compuestos son conocidas por la bibliografía:
(XXVII) N-(4-aminofenil)-2-pirrolidona
se prepara como se describe en: W. Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 596 (1955) 204
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(XXVIII) (4-aminobencil)-piridin-2-il-amina
se prepara como se describe en: V. Martínez-Barrasa, et al., Tetrahedron 56 (2000) 2481-2490
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Ejemplo XXIX Amida de ácido N-[2-(dimetilamino)-etil]-sulfanílico
5,26 g de fluoruro de ácido sulfanílico y 16,5 ml de N,N-dimetil-etilendiamina se agitan durante 4 horas a 100ºC, a continuación se disuelven en acetato de etilo y se extraen tres veces con solución de sal común. El residuo obtenido por la concentración de la fase orgánica se cristaliza en dietil-éter y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 4,1 g (56% del teórico)
Punto de fusión: 86-88ºC
C_{10}H_{17}N_{3}O_{2}S
Espectro de masas: m/z = 244 [M+H]^{+}, 242 [M-H]^{-}
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Análogamente al Ejemplo XXIX, se prepara el siguiente compuesto:
(XXIX.1) Amida de ácido N-[3-(dimetilamino)-propil]-sulfanílico
a partir de fluoruro de ácido sulfanílico y N,N-dimetil-1,3-diaminopropano
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La síntesis del siguiente compuesto está descrita en la solicitud internacional WO 01/27081:
(XXX) N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-3-metoxi-p-fenilendiamina
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Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1.0 3-(Z)-[1-{4-[N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-amino]-fenilamino}-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)-metilen]-2-indolinona
0,935 g de 1-acetil-3-[1-metoxi-1-(2-dibencilamino-4-oxazolil)-metilen]-2-indolinona (educto XVI.5) y 0,549 g de N-propionil-N-(3-dimetilamino-propil)-p-fenilendiamina (educto XXV.5) se disuelven en 10 ml de dimetilformamida y se agitan durante 3 horas a 120ºC. Después del enfriamiento, se añaden 5 ml de metanol y 2 ml de lejía de sosa 2 molar, y se agita durante otra hora a la temperatura ambiente. Después de la adición de 60 ml de agua, se extrae dos veces con acetato de etilo. El residuo obtenido a partir de las fases orgánicas reunidas por eliminación del disolvente se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1, como eluyente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando con dietil-éter enfriado con hielo, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,40 g (31% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/solución amoníacal = 85:15:1,5)
P.f.: 204-205ºC
C_{40}H_{42}N_{6}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 655 [M+H]^{+}; m/z = 653 [M-H]^{-}
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Análogamente al Ejemplo 1.0 se preparan a partir de los eductos indicados en cada caso los siguientes compuestos de la fórmula general I.1:
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69
70
71
72
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79
80
81
82
83
84
85
200 
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Asimismo, análogamente al Ejemplo 1 se preparan los siguientes compuestos:
(1.129) 6-fluoro-3-(Z)-[1-(3-{N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-aminocarbonil}-fenilamino)-1-(1-metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de los eductos XIX y XXI.13.
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 80:20:1)
P.f.: 131-138ºC
C_{29}H_{29}FN_{6}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 513 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(1.130) 6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-meta-nosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.1 y XXV.35.
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
P.f.: 153ºC
C_{28}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5}S
Espectro de masas: m/z = 601/603/605 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(1.131) 6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino])-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen}-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.1 y XXX.
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1)
P.f.: 229ºC
C_{29}H_{29}ClN_{4}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 549/551 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1.132) 6-fluoro-3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-3-metoxi-fenilamino]-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen}-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.7 y XXX.
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/ = 9:1)
P.f.: 142ºC
C_{29}H_{29}FN_{4}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 533 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(1.133) 6-fluoro-3-(Z)-[1-(4-{N-(2-dimetilamino-etil)-N-metanosulfonil-amino}-3-cloro-fenilamino)-1-(1,2-etilendioxifen-4-il)-metilen]-2-indolinona
a partir de los eductos XVI.7 y XXV.35.
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
P.f.: 173ºC
C_{28}H_{28}ClFN_{4}O_{5}S
Espectro de masas: m/z = 687/689 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.0 3-(Z)-{1-[4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-fenilamino]-1-(2-pirazinil)-metilen}-2-indolinona
0,281 g de 1-acetil-3-(1-hidroxi-1-(2-pirazinil)-metilen-2-indolinona (educto X) y 0,416 g de pentacloruro de fósforo se calientan a reflujo durante 3 horas en 10 ml de dioxano. Los componentes volátiles se separan por destilación y el residuo se recoge en 15 ml de dioxano y, después de la adición de 0,415 g de N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina (educto XXV.1), se calienta de nuevo durante 5 horas a reflujo. Después del enfriamiento y de la adición de 50 ml de 50 ml de agua, se extrae cinco veces con diclorometano. El residuo obtenido a partir de las fases orgánicas reunidas secadas sobre sulfato de magnesio por separación por destilación del disolvente se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 190:10:1 como elu-
yente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando con diisopropiléter, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,07 g (16% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metano/amoníaco concentrado = 90:10:1)
P.f.: 189-199ºC
C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 429 [M+H]^{+}; m/z = 427 [M-H]^{-}; m/z = 451 [M+Na]^{+}
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Análogamente al Ejemplo 2.0 se preparan a partir de los eductos en cada caso indicados los siguientes compuestos de la fórmula general I.2:
86
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3.0 6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-amino]-fenilamino)-1-(4-piridil)-metilen]-2-indolinona
0,270 g de 1-acetil-6-cloro-3-[1-cloro-1-(4-piridil)-metilen]-2-indolinona (educto XIII.3), 0,232 g de N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina y 0,40 ml de trietilamina se calientan a reflujo durante 15 horas en 10 ml de tetrahidrofurano. Después del enfriamiento, se añaden 0,50 ml de piperidina y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. El residuo obtenido por separación por destilación de los componentes volátiles se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol = 9:1 como eluyente. El producto bruto, así obtenido, se mezcla agitando con metanol, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 0,075 g (20% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 9:1)
P.f.: 274-276ºC
C_{25}H_{24}ClN_{5}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 462/464 [M+H]^{+}; m/z = 460/462 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 3.0 se preparan a partir de los eductos indicados en cada caso los siguientes compuestos de la fórmula general I.3:
88
89
90
91 
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Ejemplo 4.0 6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino]-1-(bencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona
0,184 g de 6-cloro-3-(1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino)-1-(3,4-diaminofenil)-metilen)-2-indolinona (educto XVIII.1) se calientan a reflujo durante 1 hora en 5 ml de ácido fórmico. El residuo obtenido por separación del disolvente se suspende en agua, se alcaliniza mediante la adición de solución de sosa y se extrae con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se extrae opuestamente tres veces con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido por separación por destilación del disolvente se mezcla agitando con dietiléter, se filtra con succión, se lava con dietiléter y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,150 g (80% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 85:15:1,5)
P.f.: 277-279ºC
C_{27}H_{24}ClN_{5}O
Espectro de masas: m/z = 468/470 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 4.0 se preparan, bajo las condiciones de reacción indicadas en cada caso, los siguientes compuestos de la fórmula general I.4:
92 
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93
94
95
Ejemplo 5.0 3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)fenilamino]-1-(bencimidazol-5-il)metilen}-2-indolinona
0,429 g de 3-(1-(4-(dimetilaminometil)fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen)-2-indolinona (educto XVII.6) se hidrogenan en 30 ml de ácido fórmico bajo la adición de 0,50 g de níquel Raney a la temperatura ambiente durante 3,5 horas bajo una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se filtra con succión, la solución se concentra y el residuo se disuelve en diclorometano/metanol/amoníaco = 50:50:1. La solución se filtra a través de gel de sílice, el residuo obtenido por separación por destilación del disolvente se recoge en solución de sosa y se agita durante una noche. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con agua, se seca, se mezcla agitando con dietiléter, se separa por filtración de nuevo y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 0,320 g (78% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 80:20:2)
P.f.: 273-277ºC (con descomposición)
C_{25}H_{23}N_{5}O
Espectro de masas: m/z = 408 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5.0, se prepara el siguiente compuesto:
(5.1) 6-cloro-3-(Z)-[1-(4-{N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino}-fenilamino)-1-(bencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona
a partir de 6-cloro-3-[1-(4-{N-metanosulfonil-N-(2-dimetilamino-etil)-amino}-fenilamino)-1-(4-amino-3-nitrofenil)-metilen]-2-indolinona
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metano/amoníaco concentrado = 85:15:1,5)
P.f.: 160ºC (sinteriza)
C_{27}H_{27}ClN_{6}O_{3}S
Espectro de masas: m/z = 551/553 [M+H]^{+}; m/z = 549/551 [M-H]^{-}
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Ejemplo 6.0 3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(3-furil)-metilen]-2-indolinona
4,30 g de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-furil)-metilen]-2-indolinona (educto X.14) y 3,6 g de 4-amino-1-metilpiperidina se calientan durante 1,5 horas hasta 140ºC. Después del enfriamiento, se añaden ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo y la tanda se agita hasta su disolución completa. La fase acuosa se separa y se alcaliniza con solución amoníacal concentrada. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua helada, se seca, se mezcla agitando con acetona, se filtra de nuevo con succión y de nuevo se seca.
Rendimiento: 0,287 g (5,6% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco concentrado = 50:10:0,1)
P.f.: 255-260ºC
C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 323 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 6.0, se preparan los siguientes compuestos:
(6.1) 3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(3-tienil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(3-tienil)-metilen]-2-indolinona (educto X.2).
El producto precipita en la elaboración en forma de hidrocloruro, el cual se lava y seca.
Valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 50:10:0,1)
P.f.: 360ºC
C_{19}H_{21}N_{3}OS
Espectro de masas: m/z = 339 [M]^{+}
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(6.2) 3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(4-imidazolil)metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(4-imidazolil)-metilen]-2-indolinona (educto XI.3).
Valor de R_{f}: 0,18 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/amoníaco concentrado = 5:5:1)
P.f.: 274-279ºC
C_{18}H_{18}ClN_{3}O
Espectro de masas: m/z = 324 [M+H]^{+}; m/z = 322 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(6.3) 3-(Z)-[1-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1-(2-furil)-metilen]-2-indolinona
a partir de 1-acetil-3-[1-hidroxi-1-(2-furil)-metilen]-2-indolinona
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 50:10:1)
P.f.: 255-260ºC
C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 323 [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7.0 6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metilbencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona
0,344 g de 6-cloro-3-[1-cloro-1-(1-metilbencimidazol-5-il)-metilen]-2-indolinona (educto XIII.4), 0,195 g de 4-(dimetilaminometil)-anilina y 0,513 ml de etildiisopropilamina se agitan en 5 ml de DMF durante 6 horas a 100ºC. Después de la adición ulterior de 0,090 g de 4-(dimetilaminometil)-anilina y 0,34 ml de etildiisopropilamina, se agita durante otras 6 horas a 100ºC. Después del enfriamiento y de la adición de agua, el precipitado resultante se filtra con succión y se lava con agua. El producto bruto, así obtenido, se purifica por cromatografía sobre una columna Alox con acetato de etilo/metanol = 95:5 en calidad de eluyente. El producto se mezcla agitando con dietiléter enfriado con hielo, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento; 0,060 g (13% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,52 (Alox, acetato de etilo/metanol = 95:5)
P.f.: 288ºC (con descomposición)
C_{26}H_{24}ClN_{5}O
Espectro de masas: m/z = 458/460 [M+H]^{+}
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Análogamente al Ejemplo 7,0 se preparan los siguientes compuestos de la fórmula general I.7:
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97 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8.0 6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen]-2-indolinona
0,8 g de 1-acetil-6-cloro-3-(Z)-{1-[4-(N-terc.-butoxicarbonil-N-etil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona (Ejemplo 1.17) se agitan durante 1,5 horas a la temperatura ambiente en 7 ml de ácido trifluoroacético y 14 ml de diclorometano. El residuo obtenido después de la separación por destilación de los componentes volátiles se tritura con dietil-éter y el precipitado obtenido se filtra con succión y se seca a 100ºC.
Rendimiento: 0,78 g (95% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco concentrado = 90:10:1).
P.f.: 248-250ºC
C_{25}H_{22}ClN_{3}O_{3} \cdot C_{2}HF_{3}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 470/472 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 8.0, se preparan los siguientes compuestos de la fórmula general I.8:
\vskip1.000000\baselineskip
98
99
Ejemplo 9.0 6-carboxi-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenil-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona
0,36 g de 6-metoxicarbonil-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona (Ejemplo 1.57) en 5 ml de etanol se mezclan a 80ºC con 1,6 ml de lejía de sosa 1 molar y se agitan durante 2 horas a 80ºC. Después de la adición de 1,6 ml de ácido clorhídrico 1 molar y 2 ml de agua, la tanda se continúa agitando durante una noche sin calentamiento. El precipitado resultante se filtra con succión y se lava sucesivamente con agua, un poco de etanol y, por último, con dietil-éter y, a continuación, se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,32 g (91% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,15 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 4:1)
C_{30}H_{30}N_{4}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 527 [M+H]^{+}; m/z = 525 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10.0 6-metilaminocarbonil-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona
0,100 g de 6-carboxi-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona, 0,103 g de hidrocloruro de dimetilamina, 73 mg de TBTU, 35 mg de HOBT y 0,416 ml de trietilamina se agitan durante 6 horas a la temperatura ambiente en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano/metanol 19:1. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Los componentes no disueltos se separan por filtración y el filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad en vacío. El residuo se tritura con dietil-éter, se filtra con succión y se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,075 g (73% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 9:1)
P.f.: 172ºC
C_{31}H_{33}N_{5}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 540 [M+H]^{+}; m/z = 538 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 10.0, se prepara el siguiente compuesto:
(10.1) 6-dimetilaminocarbonil-3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-2-indolinona
con utilización de hidrocloruro de dimetilamina.
Valor de R_{f}: 0,51 (gel de sílice, diclorometano/metanol = 9:1)
P.f.: 257ºC
C_{32}H_{35}N_{5}O_{4}
Espectro de masas: m/z = 554 [M+H]^{+}; m/z = 552 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 6-fluoro-3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metilbencimidazol-5-il)-metilen}-2-indolinona
Una solución de 0,30 g de 1-azetil-6-fluoro-3-[1-metoxi-1-(metilbencimidazol-5-il)metilen]-2-indolinona (Ejemplo XIX) y 0,206 g de 4-(N-etil-N-terc.-butoxicarbonil-aminometil)-anilina (Ejemplo XXV.12) en 5 ml de DMF se agita durante 15 horas a 115ºC. El residuo obtenido por separación por destilación del disolvente se recoge en 5 ml de metanol y, después de la adición de 1 ml de lejía de sosa 1 M, se agita durante 1 hora. La solución se neutraliza mediante la adición de solución de cloruro de amonio y, a continuación, se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco = 90:10:1. El producto intermedio, así obtenido, se disuelve en 5 ml de diclorometano, se mezcla con 1 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 30 minutos. Después de separar por destilación los componentes volátiles, el residuo se cristaliza en dietil-éter y, a continuación, se seca a 80ºC.
Rendimiento: 0,143 g (31% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, diclorometano/metanol/solución amoníacal concentrada = 80:20:1)
P.f.: 226-228ºC
C_{26}H_{24}FN_{5}O \cdot C_{2}HF_{3}O_{2}
\newpage
Análogamente al Ejemplo 11.0, se preparan los siguientes compuestos de la fórmula general I.11:
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
101
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ampolla seca con 75 mg de sustancia activa por 10 ml
Composición:
103
Preparación:
La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber llenado se liofiliza. La disolución para formar la solución presta para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
\newpage
Ejemplo 14 Ampolla seca con 35 mg de sustancia activa por 2 ml
Composición:
104
Preparación:
La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber llenado se liofiliza.
La disolución para formar la solución presta para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Tableta con 50 mg de sustancia activa
Composición:
105
Preparación:
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade y mezcla (5). A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de las tabletas: 9 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Tableta con 350 mg de sustancia activa
Composición:
107 
\newpage
Preparación:
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade y mezcla (5). A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de las tabletas: 12 mm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Cápsulas con 50 mg de sustancia activa
Composición:
108
Preparación:
Se tritura (1) junto con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcladura intensa.
Esta mezcla de polvos se llena en una máquina para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura con el tamaño 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Cápsulas con 350 mg de sustancia activa
Composición:
109
Preparación:
Se tritura (1) junto con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcladura intensa.
Esta mezcla de polvos se llena en una máquina para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura con el tamaño 0.
\newpage
Ejemplo 19 Supositorios con 100 mg de sustancia activa
1 Supositorio contiene:
110
Preparación:
El polietilenglicol se funde conjuntamente con el monoestearato de polietilen-sorbitán. A 40ºC la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente dentro de la masa fundida. Se enfría a 38ºC y se vierte dentro de moldes para supositorios débilmente enfriados con anterioridad.
Análogamente a los Ejemplos precedentes se pueden preparar los siguientes compuestos:
(1)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(2)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(3)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(4)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(5)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(6)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(7)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(8)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(9)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(10)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(11)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(12)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(13)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(14)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(15)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(16)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(17)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(18)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(19)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(20)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(21)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(22)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(23)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(24)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(25)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(26)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(27)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(28)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(29)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(30)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(31)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(32)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(33)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(34)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(35)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(36)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(37)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(38)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(39)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(40)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(41)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(42)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(43)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(44)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(45)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(46)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(47)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(48)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(49)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(50)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(51)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(52)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-nitro-2-indolinona
(53)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(54)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(55)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(56)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(57)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(58)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(59)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(60)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(61)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(62)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(63)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(64)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(65)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(66)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(67)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(68)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(69)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(70)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(71)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(72)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(73)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(74)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(75)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(76)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(77)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(78)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(79)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(80)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(81)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(82)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(83)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(84)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(85)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(86)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(87)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(88)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(89)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(90)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(91)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(92)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(93)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(94)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(95)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(96)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(97)
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(98)
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(99)
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(100)
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(101)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-etoxicarbonil-2-indolinona
(102)
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(103)
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(105)
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(106)
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(108)
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(109)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(110)
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(111)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(112)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(113)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(114)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(115)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(116)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(117)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(118)
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(119)
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(120)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(121)
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(122)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
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3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(124)
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(125)
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(126)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(127)
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(128)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(129)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(130)
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(131)
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(138)
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(143)
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(154)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
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(162)
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\newpage
(163)
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(164)
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(165)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(166)
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(184)
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\newpage
(186)
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(188)
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(198)
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(199)
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(200)
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(202)
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(203)
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(204)
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(205)
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(206)
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(207)
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(208)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(209)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(210)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(211)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(212)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(213)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(214)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(215)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(benzoxazol-2-on-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(216)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(217)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(218)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(219)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(220)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(221)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(222)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(223)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(224)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(quinolin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(225)
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(226)
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(227)
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(228)
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(229)
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(230)
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(231)
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(232)
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(233)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(234)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(235)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(236)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(237)
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(238)
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(239)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(240)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(241)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(quinolin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(242)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(243)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(244)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(245)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(246)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(247)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(248)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(249)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(250)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(251)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(252)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(253)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(254)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(benzotiazol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(255)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(256)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(257)
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(258)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(259)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(260)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(261)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(262)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(263)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(264)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(265)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(266)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(benzotiazol-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(267)
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(268)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(indol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(269)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(indol-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(270)
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(271)
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(272)
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(282)
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(284)
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(285)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(286)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(287)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(288)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(289)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(290)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(291)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(292)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(293)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(ftalazin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(294)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(295)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(296)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(297)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(298)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(299)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(300)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(301)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(302)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(303)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(304)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(305)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(306)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(307)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(308)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(309)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(310)
3-(Z)-{1-[4-(Etilaminometil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(311)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinon
(312)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(313)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(314)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(315)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(316)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(317)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(318)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(319)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(4-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(320)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(321)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(322)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(323)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(324)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(325)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(326)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(327)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(328)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-aminocarbonil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(329)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(330)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(331)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(332)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3-piridil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(333)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(334)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(335)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(336)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(337)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(338)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(339)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(340)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(341)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(342)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(343)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(344)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(345)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(346)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(347)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(348)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(349)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(350)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(351)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(352)
3-(Z)-{1-[3-fluoro-4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(353)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(354)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(355)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(356)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
\newpage
(357)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(358)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(2-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(359)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(360)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(3-tienil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(361)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(362)
3-(Z)-{1-[1-metil-2-(N-{2-dimetilamino-etil}-N-metil-aminocarbonil)-pirrol-4-il-amino]-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(363)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(364)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(365)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenil-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(366)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(367)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(368)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-etilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxi-fenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(369)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(370)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(371)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino-carbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(372)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(373)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(374)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(375)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(376)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(377)
3-(Z)-{1-[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(378)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-metil)-fenil-amino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(379)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(380)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{dimetilaminometil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(381)
3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxi-fenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(382)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{2-dimetilamino-etil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(383)
3-(Z)-{1-[4-(N-acetil-N-{3-dimetilamino-propil}-ami-no)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(384)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino-carbonil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(385)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(386)
3-(Z)-{1-[4-(1-metilpiperazin-4-il-carbonilmetil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(387)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-dimetilamino-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(388)
3-(Z)-{1-[4-(1-metil-imidazol-2-il)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona
(389)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(390)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(391)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(392)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(393)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(394)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(395)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(396)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(397)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(398)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(399)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(400)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(401)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(402)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(403)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(404)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(405)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(406)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(407)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fienilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(408)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-tien-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(409)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-tien-4-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(410)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-4-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(411)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(412)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2-[2-carboxietil]-piridin-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(413)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(414)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(415)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(416)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(417)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(418)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(419)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(420)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(421)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(422)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(423)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(424)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona
(425)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(426)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(427)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(428)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
\newpage
(429)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(430)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(431)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(432)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(433)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(434)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(435)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(436)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona
(437)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(438)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(439)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(440)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(441)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(442)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(443)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(444)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(445)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(446)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(447)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(448)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-ciano-2-indolinona
(449)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(450)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(451)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(452)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(453)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(454)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(455)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-metoxi-carbonil-2-indolinon
(456)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(457)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(458)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(459)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{1-metilpiperazin-4-il-metilcarbonil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona
(460)
3-(Z)-{1-[4-(N-metanosulfonil-N-{2-dimetilamino-etil}-amino)-fenilamino]-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona

Claims (7)

1. Compuestos de la fórmula general
111
en la que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} y R_{5} significan, en cada caso, un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un átomo de fluoro, bromo o cloro,
R_{3} significa un grupo 3,4-metilendioxi-1-fenilo, 3,4-etilendioxi-1-fenilo, quinoxalin-6-ilo, bencimidazol-5-ilo, 2-metilbencimidazol-5-ilo ó 1-metil-bencimidazol-5-ilo, y
R_{4} significa un grupo fenilo sustituido en posición 4 con el grupo R_{6}, que adicionalmente puede estar sustituido en posición 3 con un átomo de fluoro o cloro o con un grupo metoxi, en donde
R_{6}
significa un grupo 1-(alquil C_{1-2})-imidazol-2-ilo,
\quad
un grupo 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
\quad
un grupo pirrolid-2-on-1-ilo,
\quad
o un grupo metilo sustituido con el grupo R_{7}, en donde
R_{7}
significa un grupo metilamino, etilamino, isobutilamino, di-(alquil C_{1-2})-amino, N-(2-hidroxietil)-metilamino o N-(2-metoxietil)-metilamino,
\quad
un grupo pirrolidino, 3-hidroxipirrolidino, 2-hidroximetil-pirrolidino, 4-hidroxipiperidino,
\quad
morfolino, piperazin-1-ilo ó 1-metil-piperazin-4-ilo, o
\quad
un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo ó 1,2,3-triazol-2-ilo, o
R_{6}
significa un grupo N-acetil-metilamino o N-metoxiacetil-metilamino,
\quad
un grupo de la fórmula
-CO-R_{8},
\quad
en la que R_{8} significa un grupo piperazino o perhidro-1,4-diazepino eventualmente sustituido en posición 4 con un grupo metilo,
\quad
un grupo 4-metil-piperazin-1-il-carbonil-metilo,
\quad
un grupo de la fórmula
-CO-NR_{9}R_{10},
\quad
en la que
\quad
R_{9} significa un grupo metilo, cianometilo o etilo, y
\quad
R_{10} significa un grupo metilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-metilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo ó 3-dimetilamino-propilo,
\quad
un grupo de la fórmula
-N(R_{15})-CO-(CH_{2})_{s}-NMe_{2},
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 ó 2, y
\quad
R_{15} significa un grupo metilo o etilo o, en la medida en que n represente el número 2, significa también un grupo 3-piridilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{15}')-CO-(CH_{2})_{s}-H,
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 ó 2 y
\quad
R_{15'} significa un grupo 2-(dimetilamino)-etilo ó 3-(dimetilamino)-propilo,
un grupo de la fórmula
-N(Me)-CO-(CH_{2})_{s}-R_{16'},
\quad
en la que
\quad
s significa uno de los números 1 ó 2, y
\quad
R_{16'} significa un grupo dimetilamino, o, en la medida en que s represente el número 1, significa también un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazin-1-ilo,
un grupo de la fórmula
-N(R_{17})-SO_{2}-R_{18},
\quad
en la que a) R_{17} significa un grupo dimetilaminoetilo y R_{18} significa un grupo metilo, etilo o propilo, o
\quad
en la que b) R_{17} y R_{18} significan en cada caso un grupo metilo, un grupo de la fórmula
-SO_{2}-N(R_{20})-(CH_{2})_{u}-NMe_{2},
\quad
en la que
\quad
R_{20} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
\quad
u significa uno de los números 2 ó 3,
un grupo de la fórmula
-SO_{2}-R_{26}.
\quad
en la que
\quad
R_{26} significa un grupo metilo o un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etilo, o
\quad
un grupo 2-di-(alquil C_{1-2})-amino-etoxi,
en donde los grupos dialquilamino contenidos en los radicales precedentemente mencionados pueden contener dos grupos alquilo iguales o diferentes,
sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(a)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(b)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(quinoxalin-6-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(c)
3-(Z)-{1-[4-(N-etil-N-metil-aminometil)-fenilamino]-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(d)
3-(Z)-{1-[4-(N-metil-N-{2-(dimetilamino)-etil-carbonil}-amino)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(e)
3-(Z)-{1-[4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(f)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(g)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(h)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(i)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(j)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(k)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(l)
3-(Z)-{1-[4-(etilaminometil)-fenilamino]-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(m)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(n)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(o)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(p)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(q)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(r)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(s)
3-(Z)-{1-(4-[pirrolidin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(t)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(dimetilaminometilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(u)
3-(Z)-{1-(4-[etilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(v)
3-(Z)-{1-(4-[4-metilpiperazin-1-il-metil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(w)
3-(Z)-{1-(4-[dimetilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
\global\parskip0.950000\baselineskip
(x)
3-(Z)-{1-(4-[dietilamino-metil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(y)
3-(Z)-{1-[4-(dimetilaminocarbonil)-fenilamino]-1-(1-metil-bencimidazol-5-il)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(z)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(3-dimetilaminopropil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(aa)
3-(Z)-{1-(4-[N-propionil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ab)
3-(Z)-{1-(4-[N-metanosulfonil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona,
(ac)
3-(Z)-{1-(4-[N-acetil-N-(2-dimetilaminoetil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ad)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(ae)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-etilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(af)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino-carbonil]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-metoxicarbonil-2-indolinona,
(az)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metil-carbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-cloro-2-indolinona,
(be)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metil-carbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-fluoro-2-indolinona y
(bf)
3-(Z)-{1-(4-[N-metil-N-(4-metilpiperazin-1-il-metilcarbonil)-amino]-fenilamino)-1-(3,4-metilendioxifenil)-metilen}-6-bromo-2-indolinona,
sus tautómeros y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 o 2.
4. Medicamentos, que contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal según la reivindicación 3 junto eventualmente con uno o varios materiales de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
5. Uso de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal según la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.
6. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque vía no química se incorpora un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal según la reivindicación 3 en uno o varios materiales de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
7. Procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque
a. un compuesto de la fórmula general
119
en la que
\global\parskip1.000000\baselineskip
X y R_{3} están definidos como se menciona en la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2'} y R_{27} posee los significados precedentemente mencionados, y Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aril-alcoxi,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona en la reivindicación 1,
y, en caso necesario, a continuación un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sóilida, o
b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\newpage
o
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona en la reivindicación 1, y
R_{a} y R_{b}, en cada caso independientemente uno de otro, pueden ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3}:
se reduce un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\newpage
o bien
124
en la que
X, R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} están definidos como se menciona en la reivindicación 1 y
R_{a} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo carboxi-alquilo C_{1-3} ,eventualmente protegido, o
c. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6} en la posición 3 ó 4, que adicionalmente está sustituido como se describe en la reivindicación 1, y R_{6} significa un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con R_{7}, en donde
R_{7} significa un grupo heteroarilo, que está unido a través de un nitrógeno del imino,
un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, N-(alquil C_{1-7})-alilamino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo,
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, N-(alquil C_{1-3})-[\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3}]-amino, di-(\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3})-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo alquil C_{1-3}-carbonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo piridilamino,
un grupo alquil C_{i-3}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonilamino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH- o -N(alquilo C_{1-3}),
un grupo de la fórmula
-N(R_{11})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{12},
en la que
\quad
R_{11} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{2-3} o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{2-3},
\quad
p significa uno de los números 0,1, 2 ó 3 y
\quad
R_{12} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, alilamino, di-alil-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} ó 2,5-dihidropirrol-1-ilo o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
en donde en cada caso el grupo metileno, en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilol), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
o, en la medida en que n represente uno de los números 1, 2 ó 3, significan también un átomo de hidrógeno,
un grupo de la fórmula
-N(R_{13})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{14} ,
en la que
\quad
R_{13} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, arilcarbonilo, piridilcarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
\quad
r significa el número 1 o, en la medida en que q sea uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número 0 y
\quad
R_{14} significa un grupo hidroxi, amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3},
\quad
un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino sustituido en posición 1 eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3} o
\quad
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros,
\quad
en donde la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o
\quad
en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquilen C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace y en donde los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso, adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
un grupo 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo o
un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
la parte de ciloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino y/o
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} o fenilo y/o
\quad
el grupo metileno en la posición 3 de un grupo cicloalquilenimino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno en la posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
\quad
el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(alilo), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
\quad
en donde un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno del imino del grupo cicloalquilenimino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros. monocíclico o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno enlazados con un átomo de nitrógeno del imino pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo carbonilo:
un compuesto de la fórmula general
127
en la que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se menciona en la reivindicación 1,
R_{2}' posee los significados mencionados para R_{2} en la reivindicación 1,
R_{27} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama, en donde uno de los radicales R_{2}' y R_{27} también puede representar un enlace a una fase sólida, eventualmente formado a través de un espaciador y el otro de los radicales R_{2}' y R_{27} posee los significados precedentemente mencionados,
A representa un grupo alquilo C_{1-3} y
Z_{2} representa un grupo lábil, se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
128
en la que
R_{7}' posee los significados mencionados precedentemente para R_{7} y, en caso necesario, a continuación un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sólida, y/o
en caso deseado, a continuación un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo alcoxicarbonilo se transforma, mediante hidrólisis, en un correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante alquilación reductora, en un correspondiente compuesto alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante acilación o sulfonación, en un correspondiente compuesto acilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto éster o aminocarbonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo cicloalquilenimino, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, se transforma, mediante oxidación, en un correspondiente compuesto sulfinilo o sulfonilo, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto amino, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquil-amino, se transforma, mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o halogenuro de carbamoílo, en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en el que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquilamino, aminoalquilo o N-alquil-amino, se transforma, mediante reacción con un correspondiente compuesto que transfiere el
grupo amidino o por reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I, o
en caso necesario, se separa un grupo protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos, o
en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
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