ES2257441T3 - Compuestos de acido carbonico que comprenden un enlace amino como inhibidores hdac. - Google Patents

Compuestos de acido carbonico que comprenden un enlace amino como inhibidores hdac.

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ES2257441T3 ES01970014T ES01970014T ES2257441T3 ES 2257441 T3 ES2257441 T3 ES 2257441T3 ES 01970014 T ES01970014 T ES 01970014T ES 01970014 T ES01970014 T ES 01970014T ES 2257441 T3 ES2257441 T3 ES 2257441T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) en la que: A es un grupo arilo: Q1 es un grupo arilo principal que tiene un esqueleto de por lo menos dos átomos de carbono; J es un enlace amida seleccionado de (Ver fórmula) R1 es un sustituyente amido; y, Q2 es un grupo ácido principal; y en la que: A, es un grupo arilo C5-20, y está no sustituido, o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo; el grupo arilo principal, Q1, es un grupo alquileno C2-7 parcialmente insaturado y no está sustituido, o está sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, éter, arilo C5-20, acilo, amido, y oxo; el sustituyente amido, R1, es: hidrógeno, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20, o arilo C5-20; el grupo arilo principal, Q2, es: alquileno C3-7; arileno C5-20; arileno C5-20-alquileno C1-7; o alquileno C1-7-arileno C5-20: y el grupo arileno está no sustituido, o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro, y fenilo; y, el grupo ácido principal, Q2, tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono; en el que: si Q2 es arileno C5-20-alquileno C1-7.

Description

Compuestos de ácido carbónico que comprenden un enlace amino como inhibidores HDAC.
Campo técnico
Esta invención pertenece, generalmente, al campo de los compuestos biológicamente activos, y más específicamente, a ciertos compuestos activos de ácido carbámico que inhiben la actividad de la HDAC (histona desacetilasa). La presente invención también pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y la utilización de dichos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la HDAC, y, por ejemplo, para inhibir condiciones proliferativas, tales como el cáncer y la psoriasis.
Antecedentes
El ADN en células eucarióticas está fuertemente complejado con proteínas (histonas) para formar cromatina. Las histonas son proteínas pequeñas cargadas positivamente que son ricas en aminoácidos básicos (cargados positivamente a pH fisiológico), que están en contacto con los grupos fosfato (cargados negativamente a pH fisiológico) del ADN. Existen cinco clases principales de histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H3, y H4. Las secuencias de aminoácidos de las histonas H2A, H2B, H3, y H4 muestran una conservación remarcable entre especies, mientras que H1 varía algo, y en algunos casos está sustituida por otra histona, por ejemplo, H5. Cuatro pares de cada una de H2A, H2B, H3, y H4 juntas forman un núcleo de proteína octomérica en forma de disco, alrededor del cual se enrolla el ADN (aproximadamente, 140 pares de bases) para formar un nucleosoma. Los nucleosomas individuales están conectados por trozos cortos de ADN enlazador asociados con otra molécula de histona (por ejemplo, H1, o en ciertos casos, H5) para formar una estructura que se parece a una cuerda incrustada, que se dispone ella misma en un "snack" helicoidal, conocido como solenoide.
La mayoría de histonas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular, y las histonas sintetizadas nuevamente entran rápidamente en el núcleo para asociarse con el ADN. A los pocos minutos de su síntesis, el nuevo ADN se asocia con histonas en estructuras nucleosomales.
Una pequeña fracción de histonas, más específicamente, las cadenas laterales amino de las mismas, son modificadas enzimáticamente por adición post-translacional de grupos metilo, acetilo o fosfato, neutralizando la carga positiva de la cadena lateral, o convirtiéndola en carga negativa. Por ejemplo, los grupos lisina y arginina se pueden mutilar, los grupos lisina se pueden acetilar, y los grupos serina se pueden fosforilar. Para la lisina, la cadena lateral -(CH_{2})_{4}-NH_{2} se puede acetilar, por ejemplo mediante una enzima acetiltransferasa, para obtener la amida -(CH_{2})_{4}-NHC(=O)CH_{3}. La metilación, acetilación y fosforilación de los extremos terminales amino de histonas que se extienden desde el núcleo nucleosomal afecta la estructura de cromatina y la expresión de los genes. (Ver, por ejemplo, Spencer y Davie, 1999).
La acetilación y desacetilación de histonas está asociada con los sucesos transcripcionales que conducen a la proliferación y/o diferenciación celular. La regulación de la función de factores de transcripción también está mediada a través de la acetilación. Entre las revisiones recientes de la desacetilación de histonas se incluye Kouzarides, 1999 y Pazin y otros, 1997.
La correlación entre el estado de la acetilación de histonas y la transcripción de genes se conoce desde hace 30 años (ver, por ejemplo, Howe y otros, 1999). En muchos organismos se han identificado ciertas enzimas, específicamente acetilasas (por ejemplo, acetiltransferasa de histona, HAT) y desacetilasas (por ejemplo, la histona desacetilasa, HDAC), que regulan el estado de acetilación de las histonas y están implicados en la regulación de numerosos genes, confirmando la unión entre la acetilación y la transcripción. Ver, por ejemplo, Davie, 1998. En general, la acetilación de histonas se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación de histonas está asociada con la represión de genes.
Se ha identificado un número creciente de histona desacetilasas (HDACs) (véase, por ejemplo, Ng y Bird, 2000). La primera desacetilasa, HDAC1, se identificó en 1966 (ver, por ejemplo, Tauton y otros, 1996). Posteriormente, se encontraron otras dos desacetilasas nucleares de mamífero, HDAC2 y HDAC3 (ver, por ejemplo, Yang y otros, 1996, 1997, y Emiliani y otros, 1998). Ver también, Grozinger y otros, 1999; Kao y otros, 2000; y Van den Wyngaert y otros, 2000. Hasta ahora se han clonado ocho HDACs humanas:
HDAC1 (Adquisición del Banco de Genes No. NP_004955)
HDAC2 (Adquisición del Banco de Genes No. NP_001518)
HDAC3 (Adquisición del Banco de Genes No. O15739)
HDAC4 (Adquisición del Banco de Genes No. AAD29046)
HDAC5 (Adquisición del Banco de Genes No. NP_005465)
HDAC6 (Adquisición del Banco de Genes No. NP_006035)
HDAC7 (Adquisición del Banco de Genes No. AAF63491)
HDAC8 (Adquisición del Banco de Genes No. AAF73428)
Estas ochos HDACs humanas se dividen en dos clases: HDACs 1, 2, 3 y 8 están en la clase 1, y HDACs 4, 5, 6 y 7 están en la clase II.
Existe un número de histona desacetilasas en la levadura, incluyendo las siguientes:
RPD3 (Adquisición del Banco de Genes No. NP_014069)
HDA1 (Adquisición del Banco de Genes No. P53973)
HOS1 (Adquisición del Banco de Genes No. Q12214)
HOS2 (Adquisición del Banco de Genes No. P53096)
HOS3 (Adquisición del Banco de Genes No. Q02959)
Existen también numerosas desacetilasas de plantas, por ejemplo, HD2, en mays de Zea (Acceso del Banco de Genes No. AF254073_1).
Las HDACs funcionan como parte de complejos de multiproteínas grandes, que están unidas al promotor y reprimen la transcripción. Los represores transcripcionales bien caracterizados, tales como Mad (Laherty y otros, 1997), pRb (Brehm y otros, 1998), receptores nucleares (Wong y otros, 1998) e YY1 (Yang y otros, 1997) se asocian con complejos de HDAC para ejercer su función represora.
El estudio de inhibidores de histona desacetilasas indica que estas enzimas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) (Yoshida y otros, 1990a) provoca la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2 (Yoshida y Beppu, 1988), revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares, e induce la diferenciación de las células de la leucemia de Friend y otras (Yoshida y otros, 1990b). Se ha observado que el TSA (y el SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación Terminal, y previenen la formación de tumores en ratones (Finnin y otros, 1999).
Tricostatina A (TSA)
1
Ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA)
2
La detención del ciclo celular por la TSA se correlaciona con un incremento en la expresión de gelsolina (Hoshikawa y otros, 1994), una proteína reguladora de actina que disminuye en el cáncer de mama maligno (Mielnicki y otros, 1999). Se han observado efectos similares en el ciclo celular y la diferenciación con un número de inhibidores de desacetilasas (Kim y otros, 1999).
También se ha observado que la tricostatina A es útil en el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo, la fibrosis hepática y la cirrosis hepática. Ver, por ejemplo, Geerts y otros, 1998.
Recientemente, se ha observado que ciertos compuestos que inducen la diferenciación inhiben las histona desacetilasas. Se ha observado que varios compuestos antitumorales experimentales, tales como la tricostatina A (TSA), trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), y fenilbutirato actúan por lo menos en parte, al inhibirse la histona desacetilasa (ver, por ejemplo, Yoshida y otros, 1990; Richon y otros, 1998; Kijima y otros, 1993). Adicionalmente, se ha observado que el sulfuro de dialilo y las moléculas relacionadas (ver, por ejemplo, Lea y otros, 1999), oxamflatina (ver, por ejemplo, Kim y otros, 1999), MS-27-275, un derivado sintético de benzamida (ver, por ejemplo, Saito y otros, 1999; Suzuki y otros, 1999; indicar que MS-27-275 se renombró posteriormente como MS-275), derivados de butirato (ver, por ejemplo, Lea y Tulsyan, 1995), FR901228 (ver, por ejemplo, Nokajima y otros, 1998), depudecina (ver, por ejemplo, Kwon y otros, 1998), y bishidroxiamida del ácido m-carboxicinámico (ver, por ejemplo, Richon y otros, 1998), inhiben histona desacetilasas. In vitro, se ha observado que algunos de estos compuestos inhiben el crecimiento de células de fibroblastos al provocarse la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2, y puede conducir a la diferenciación Terminal y la pérdida de potencial transformador de una variedad de líneas celulares transformadas (ver, por ejemplo, Richon y otros, 1996; Kim y otros, 1999; Yoshida y otros, 1995; Yoshida y Beppu, 1988). In vivo, se observa que el fenilbutirato es eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda junto con el ácido retinoico (ver, por ejemplo, Warren y otros, 1998). Se observa que el SAHA es eficaz en la prevención de la formación de tumores mamarios en ratas, y tumores de pulmón en ratones (ver, por ejemplo, Desai y otros, 1999).
La clara implicación de las HDACs en el control de la proliferación y diferenciación celular sugiere que la actividad aberrante de la HDAC puede jugar un papel importante en el cáncer. La demostración más directa de que las desacetilasas contribuyen al desarrollo del cáncer proviene del análisis de diferentes leucemias promielocíticas agudas (APL). En la mayoría de los pacientes con APL, la translocación de los cromosomas 15 y 17 (t(15;17)) da lugar a la expresión de una proteína de fusión que contiene la parte N-terminal del gen PML unida a la mayoría de RAR\alpha (receptor de ácido retinoico). En algunos casos, una translocación diferente (t(11;17)) provoca la fusión entre la proteína con dedo de zinc PLZF y RAR\alpha. En ausencia de ligando, el RAR\alpha de tipo natural reprime los genes diana mediante la unión de los complejos del represor de HDAC al ADN promotor. Durante la hematopoyesis normal, el ácido retinoico (RA) se une al RAR\alpha y desplaza el complejo represor, permitiendo la expresión de genes implicados en la diferenciación mieloide. Las proteínas de fusión RAR\alpha que aparecen en los pacientes con APL ya no responden a los niveles fisiológicos de RA e interfieren con la expresión de los genes inducibles de RA que desencadenan la diferenciación mieloide. Esto da lugar a una expansión clonal de células promielocíticas y el desarrollo de la leucemia. Los experimentos in vitro han mostrado que la TSA es capaz de restaurar la capacidad de respuesta de RA a las proteínas de fusión RAR\alpha y permitir la diferenciación mieloide. Estos resultados establecen una relación entre HDACs y la oncogénesis y sugieren que los HDACs son dianas potenciales para la intervención farmacéutica en pacientes con APL. (Ver, por ejemplo, Kitamura y otros, 2000; David y otros, 1998; Lin y otros, 1998).
Además, diferentes líneas de evidencia sugieren que las HDACs pueden ser agentes terapéuticos importantes en otros tipos de cáncer. Las líneas celulares derivadas de muchos cánceres diferentes (próstata, colorectal, mama, neuronal, hepático) están inducidas para diferenciarse mediante inhibidores de HDAC (Yoshida y Horinouchi, 1999). Se ha estudiado un número de inhibidores de HADC en modelos de animales con cáncer. Reducen el crecimiento tumoral y prolongan la vida de ratones con diferentes tipos de tumores trasplantados, incluyendo melanoma, leucemia, colon, pulmón y carcinomas gástricos, etc. (Ueda y otros, 1994; Kim y otros, 1999).
La psoriasis es una enfermedad crónica habitual que desfigura la piel que está caracterizada por placas escamosas rojas endurecidas bien demarcadas: éstas pueden ser limitadas o se pueden extender. La tasa de prevalencia de la psoriasis es de, aproximadamente, el 2%, es decir, 12,5 millones de afectados en los países de la tríada (Estados Unidos/Europa/Japón). Aunque la enfermedad raramente es mortal, tiene claramente serios efectos perjudiciales en la calidad de vida del paciente; esto está además agravado por la falta de terapias eficaces. Los tratamientos actuales son ineficaces o inaceptables cosméticamente, o bien, poseen efectos secundarios indeseables. Existe por lo tanto una gran necesidad clínica no cubierta de fármacos eficaces y seguros para esta condición.
La psoriasis es una enfermedad de etiología complicada. Aunque hay un componente claramente genético, con un número de locus génicos implicados, existen también impulsores ambientales no definidos. Cualquiera que sea la causa última de la psoriasis, a nivel celular, está caracterizada por una inflamación local mediada por células T, mediante la hiperproliferación de queratinocitos, y mediante una angiogénesis localizada. Existe un conjunto de procesos en los que están implicadas las histona desacetilasas (ver, por ejemplo, Saunders y otros, 1999; Bernhard y otros, 1999; Takahashi y otros, 1996; Kim y otros, 2001). Por lo tanto, los inhibidores de HDAC se pueden utilizar en la terapia de la psoriasis. Se pueden cribar fármacos candidatos, por ejemplo, utilizando ensayos de proliferación con células T y/o queratinocitos.
De este modo, un objetivo de la presente invención es el suministro de compuestos que son potentes inhibidores de histona desacetilasas (HDACs). Existe una necesidad urgente por dichos compuestos, particularmente para usarse como antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancerígenos, agentes para el tratamiento de la psoriasis, etc.
Dichas moléculas tienen deseablemente una o más de las siguientes propiedades y/o efectos:
(a) conseguir fácilmente el acceso y actuar sobre células tumorales;
(b) disminuir la actividad de la HDAC;
(c) inhibir la formación de complejos de HDAC;
(d) inhibir las interacciones de complejos de HDAC;
(e) inhibir la proliferación de células tumorales;
(f) impulsar la apóptosis de células tumorales;
(g) inhibir el crecimiento tumoral; y,
(h) complementar la actividad de los agentes quimioterapéuticos habituales.
Se han descrito un conjunto de compuestos de ácido carbámico.
Amidas
Hashimoto y otros, 1989, describen compuestos de ácido hidroxámico que reivindican la inhibición de la proliferación celular. Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo fenil-diona sustituido unido a un grupo ácido carbámico (-CONHOH) a través de un grupo alquileno sustituido con arilo.
Ohtani y otros, 1993, describen un conjunto de compuestos de ácido hidroxámico que se reivindican como inhibidores de la transformación ras. Un grupo de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo fenilacilamido (-NHCOPh) unido a un grupo ácido carbámico (-CONHOH) a través de un grupo fenilen-meta-alquileno que tiene un triple enlace carbono-carbono. Ver, por ejemplo, compuestos I-29 (página 69), I-39 (página 87), y I-41 (página 90). El compuesto I-41, mostrado a continuación, utiliza un arilo principal.
3
Onishi y otros, 1996, describen varios compuestos de ácido hidroxámico que tienen un grupo fenilo (o fenilo sustituido) unido a través de un grupo oxazol a un grupo ácido carbámico. Se observó que estos compuestos inhibían una enzima desacetilasa crítico en la biosíntesis del lípido A (un componente de la membrana externa de la bacteria Gram-negativa).
Parsons y otros, 1998, describen un conjunto de compuestos de ácido hidroxámico que se reivindican para evitar selectivamente el crecimiento de una variedad de líneas de células tumorales humanas.
Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo arilamida unido a un grupo ácido carbámico a través de un grupo metileno o metileno sustituido (ver, por ejemplo, páginas 16 y 17).
Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo fenilamido (-CONHPh) unido a un grupo ácido carbámico (-CONHOH) a través de una cadena larga de alquileno, -(CH_{2})_{n}-, en la que n varía de 4 a 7 (ver, por ejemplo, páginas 47, 48, y 58 del mismo).
Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo arilo unido a través de una cadena corta a un grupo amida (-CONH-), que a su vez está unido a través de una cadena corta (por ejemplo, 3 átomos o menos) a un grupo ácido carbámico (-CONHOH). Ver, por ejemplo, la página 16, segunda fórmula; página 46, cuarta fórmula; página 51, compuesto 7; y página 61, segunda fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4
5
Richon y otros, 1998, describen varios compuestos de ácido hidroxámico, incluyendo SAHA, que aparentemente inhiben la actividad de la HDAC, e inducen la diferenciación terminal y/o apoptosis en varias células transformadas (ver, por ejemplo, Tabla 1 del mismo).
Suzuki y otros, 1998, describen un conjunto de compuestos de ácido hidroxámico que se reivindican por tener actividad antitumoral. Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo fenilamido sustituido (-CONHPh) unido a un grupo ácido carbámico (-CONHOH) a través de un grupo fenilen-meta-etileno o fenilen-para-etileno (ver, por ejemplo, páginas 8 y 9, compuestos 31-50).
Breslow y otros, 1994, 1995, 1997 describen un conjunto de compuestos de ácido hidroxámico que se reivindican por inducir selectivamente la diferenciación terminal de células neoplásticas.
Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo fenilacilamido sustituido (-NHCOPh) unido a un grupo ácido carbámico (-CONHOH) a través de una cadena larga de alquileno, en la que n varía de 4 a 8.
Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo fenilamido sustituido
(-CONHPh) o un grupo fenilacilamido (-NHCOPh) unido a un grupo ácido carbámico (-CONHOH) a través de una cadena larga de alquileno, -(CH_{2})_{n}-, en la que n varía de 4 a 8 (ver, por ejemplo, las columnas 7 y 13 de Breslow y otros, 1997), o a través de un grupo fenileno (ver, por ejemplo, las columnas 24, 30-31 y los compuestos 20-55 en la Tabla 1 de Breslow y otros, 1997).
Uno de los compuestos es un compuesto de ácido carbámico que tiene un grupo bencilamido (-CONHCH_{2}Ph) unido a un grupo carbámico (-CONHOH) a través de un grupo -(CH_{2})_{6}- (ver, por ejemplo, el compuesto 19 en la Tabla 1, en la columna 37 de Breslow y otros, 1997).
Jung y otros, 1997, 1999, describen varios compuestos aromáticos de ácido hidroxámico que aparentemente inhiben la HDAC. Algunos de los compuestos tienen un grupo fenilamido (PhCONH-). A continuación, se muestra un compuesto, un análogo de péptido (ver, por ejemplo, compuesto 6 en Jung y otros, 1997; compuesto 4 en Jung y otros, 1999).
6
Kato y otros, 1998, describen un conjunto de compuestos aromáticos de ácido hidroxámico, que comprenden un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno a un grupo ácido carbámico, que son aparentemente activos en el tratamiento de condiciones neurodegenerativas. Un compuesto, 4-1 en las columnas 63-64, tiene un grupo fenilamido (PhCONH-) unido a través de un grupo -(CH_{2})_{5}- a un grupo ácido carbámico.
Glick y otros, 1999, describen los efectos apoptóticos y diferenciantes aparentes de la bishidroxiamida del ácido m-carboxicinámico (CBHA) en varias líneas de células tumorales.
Mass y otros, 2001, describen varios compuestos de ácido hidroxámico que tienen un grupo benzoílo (o benzoílo sustituido) unido a través de un grupo pirrolilo y un grupo alquileno C_{2} (-CH=CH- o -CH_{2}CH_{2}-) a un grupo ácido carbámico. Los compuestos mostraron aparentemente actividad inhibitoria de la HDAC en el intervalo micromolar.
Schmidt, K., y otros, 1999, Archiv. Pharm., Vol. 332, No. 10, pp. 353-357 describen varios inhibidores de histona desacetilasa, incluyendo el siguiente compuesto (No. 3 en el Esquema 1 en la página 353 del mismo).
7
Barnett, R., y otros, publicación de la solicitud de patente internacional número WO 00/44709 publicada el 3 de agosto de 2000, describen un conjunto de inhibidores de TACE de la sulfonamida del ácido hidroxámico basada en el \alpha-amino ácido acetilénico, incluyendo, aparentemente, el siguiente compuesto:
8
Bocan, T., y otros, publicación de la solicitud de patente internacional número WO 98/26773 publicada el 25 de junio de 1998, describen un conjunto de inhibidores de metaloproteinasas matriz, aparentemente útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos e impulsor de la curación de heridas, incluyendo, aparentemente, el siguiente compuesto:
9
Bair, K., y otros, publicación de la solicitud de patente internacional número WO 02/22577 publicada el 21 de marzo de 2002 (Novartis-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H.) parecen describir un conjunto de inhibidores de desacetilasas, incluyendo el siguiente compuesto, denominado Ejemplo 129, en la página 51 del mismo:
10
Sulfonamidas
Se ha observado que la oxamflatina, también conocida como ácido (2E)-5-[3-[(fenilsulfonil)amino] fenil]-pent-2-en-4-inohidroxámico, mostrada a continuación, tiene actividad antiproliferativa in vitro frente a varias líneas de células tumorales de ratón y humano, y actividad antitumoral in vivo frente al melanoma B16 (ver, por ejemplo, Sonoda y otros, 1996; Kim y otros, 1999).
\newpage
Oxamflatina
11
Ohtani y otros, 1993, describen un conjunto de compuestos de ácido hidroxámico que se reivindican como inhibidores de la transformación ras. Muchos de los compuestos son compuestos de ácido hidroxámico que tienen un grupo sulfonamida, y que utilizan un ácido principal que es: un fenilen-orto-alquileno (por ejemplo, I-10); fenilen-metal-alquileno (por ejemplo, I-24); fenilen-para-alquileno (por ejemplo, I-12); o naftilen-1,2-diilo (por ejemplo, I-20). Sin embargo, en cada caso, el grupo sulfonamida es -SO_{2}NR-, en oposición de -NRSO_{2}-. También, en cada caso, el grupo arilo Terminal está unido directamente al grupo sulfonamida -SO_{2}NR-, sin intervenir un arilo principal. Ohtani y otros, 1996, describen compuestos similares.
Richon y otros, 2001, describen varios compuestos ramificados que aparentemente inhiben histona desacetilasa. Ver la tabla en las páginas 96-101 del mismo. Algunos de los compuestos son compuestos de ácido carbámico que tienen un grupo ácido carbámico (-CONHOH) unido a un punto de ramificación, desde el cual surgen dos grupos arilo. También se describen varios compuestos lineales de ácido carbámico, incluyendo una única sulfonamida -SO_{2}NH de ácido carbámico con un ácido -(CH_{2})_{5}- principal (compuesto 671).
Delorme y otros, 2001, describen varios compuestos de ácido carbámico, incluyendo compuestos que tienen, entre otros, un grupo sulfonamida. De los 108 compuestos de la tabla de las páginas 114-123 del mismo, 88 son ácidos carbámicos (-CONHOH), y el resto son amidas terminales, -CONHR. De los 88 compuestos de ácido carbámico, 54 tienen un enlace sulfonamida.
De los 54 ácidos sulfonamida carbámicos, 51 se indican que tienen un grupo sulfonamida -SO_{2}NR-, y 3 (compuestos 98, 161, y 162) se indican que tienen un grupo sulfonamida -NRSO_{2}-.
Todos los 54 ácidos sulfonamida carbámicos utilizan un grupo fenilen-alquilén ácido principal (análogo a Q^{2} en la presente). De los 54 compuestos, 52 utilizan un grupo fenilen-para-alquileno, y sólo 2 (compuestos 41 y 26) utilizan un grupo fenilen-meta-alquileno (-Ph-CH_{2}- y -Ph-(CH_{2})_{4}-, respectivamente). Los compuestos 41 y 26 tienen un grupo sulfonamida -SO_{2}NR-, en oposición a un grupo sulfonamida -NRSO_{2}-; el primero tiene un grupo benzotiofenilo, y el segundo tiene un grupo fenilo.
Todos excepto uno de los 54 ácidos sulfonamida carbámicos tienen un grupo arilo unido directamente a la sulfonamida; el compuesto 100 tiene un grupo bencilo (Ph-CH_{2}-) unido a un grupo sulfonamida -SO_{2}NR- unido a fenilen-para-etileno.
Características de la invención
Un aspecto de la invención pertenece a compuestos activos de ácido carbámico, tal como se describen en la presente, que inhiben la actividad de HDAC.
Otro aspecto de la invención pertenece a compuestos activos, tal como se describen en la presente, que tratan una condición proliferativa, tal como cáncer, psoriasis, etc.
Otro aspecto de la invención pertenece a compuestos activos, tal como se describen en la presente, que tratan condiciones que se sabe que están mediadas por HDAC, o que se sabe que son tratadas por inhibidores de HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina A).
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición que comprende un compuesto, tal como se describe en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a procedimientos de inhibición de la HDAC en la célula, que comprenden poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, tal como se describe en la presente, in vitro.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a procedimientos de inhibición de la proliferación celular, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, tal como se describe en la presente, in vitro.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto activo, tal como se describe en la presente, para su utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a la utilización de un compuesto activo, tal como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de una condición proliferativa. En una realización preferida, la condición proliferativa es cáncer. En una realización preferida, la condición proliferativa es psoriasis.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a la utilización de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento de condiciones que se sabe que están mediadas por HDAC, o que se sabe que son tratadas por inhibidores de HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina A), tal como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un kit que comprende (a) el compuesto activo, preferiblemente suministrado como una composición farmacéutica y en un recipiente adecuado y/o con empaquetamiento adecuado; y (b) instrucciones para su utilización, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a compuestos obtenibles mediante un procedimiento de síntesis, tal como se describen en la presente, o un procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a compuestos obtenidos mediante un procedimiento de síntesis, tal como se describen en la presente, o un procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a intermedios novedosos, tal como se describen en la presente, que son adecuados para su utilización en los procedimientos de síntesis descritos en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a la utilización de dichos intermedios novedosos, tal como se describen en la presente, en los procedimientos de síntesis descritos en la presente.
Tal como se apreciará por un experto en la materia, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también pertenecerán a otros aspectos de la invención.
Descripción detallada de la invención Compuestos
En una realización, la presente invención pertenece a compuestos de ácido carbámico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(1)A --- Q^{1} --- J --- Q^{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{H}
--- OH
en la que:
A es un grupo arilo:
Q^{1} es un grupo arilo principal que tiene un esqueleto de por lo menos dos átomos de carbono;
J es un enlace amida seleccionado de:
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\hskip1cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
---
R^{1} es un sustituyente amido; y,
Q^{2} es un grupo ácido principal;
y sales, solvatos, amidas, ésteres, éteres, formas protegidas químicamente, y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones preferidas, el grupo ácido carbámico, -C(=O)NHOH, no está modificado (por ejemplo, no es un éster).
\newpage
En una realización preferida, J es -NR^{1}CO-, y los compuestos tienen la siguiente fórmula:
(2)A --- Q^{1} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Q^{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
\delm{N}{H}
--- OH
En una realización preferida, J es -CONR^{1}-, y los compuestos tienen la siguiente fórmula:
(3)A --- Q^{1} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
--- Q^{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
\delm{N}{H}
--- OH
En una realización, en la que Q^{1} es un arilo principal, el grupo arilo, A, está unido a Q^{1} a través de un enlace simple covalente.
En una realización, en la que Q^{1} es un arilo cíclico principal, el grupo arilo, A, se puede fusionar a Q^{1} y, por tanto, la parte A-Q^{1} forma una estructura policíclica fusionada. Por ejemplo, la parte 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, derivado de indano (2,3-dihidro-1H-indeno), se considera que es un grupo fenilo (A) fusionado a un grupo cicloalquilo C_{5} (Q^{1}):
12
En dichos casos, el arilo tridentado principal, Q^{1}, se puede indicar como:
13
En un ejemplo similar, la parte 9H-fluoren-9-ilo, derivado de fluoreno, se considera que son dos grupos fenilos (cualquiera de ellos es A), fusionado a un grupo cicloalquilo C_{5}, que forma parte de Q^{1}:
14
En dichos casos, el arilo pentadentado principal, Q^{1}, se puede indicar como:
\vskip1.000000\baselineskip
15
El grupo arilo, A
El grupo arilo, A, en un grupo arilo C_{5-20}, y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, A es un grupo heteroarilo C_{5-20}, y está opcionalmente sustituido. En una realización preferida, A es un grupo heteroarilo C_{5-20} monocíclico, y está opcionalmente sustituido. En una realización preferida, A es un grupo heteroarilo C_{5-6} monocíclico, y está opcionalmente sustituido.
\newpage
En una realización preferida, A es un grupo carboarilo C_{5-20}, y está opcionalmente sustituido. En una realización preferida, A es un grupo carboarilo C_{5-20} monocíclico, y está opcionalmente sustituido. En una realización preferida, A es un grupo carboarilo C_{5-6} monocíclico, y está opcionalmente sustituido. En una realización preferida, A es un grupo fenilo, y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, A es un grupo arilo C_{5-20} derivado de entre uno de los siguientes: benceno, piridina, furano, indola, pirrola, imidazola, naftaleno, quinolina, bencimidazola, benzotiofurano, fluoreno, acridina, y carbazola.
En una realización preferida, Ar es un grupo piridilo, o un grupo piridilo sustituido, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo:
16
En una realización preferida, Ar es un grupo furanilo, o un grupo furanilo sustituido, por ejemplo, furan-2-ilo o furan-3-ilo:
17
En una realización preferida, Ar es un grupo tiofenilo, o un grupo tiofenilo sustituido, por ejemplo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo:
18
En una realización preferida, Ar es un grupo pirrolilo, o un grupo pirrolilo sustituido, por ejemplo, pirrol-2-ilo o pirrol-3-ilo:
19
En una realización preferida, Ar es un grupo naftilo, o un grupo naftilo sustituido, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo:
20
En una realización preferida, Ar es un grupo bencimidazolilo, o un grupo bencimidazolilo sustituido, por ejemplo, bencimidazol-2-ilo:
21
En una realización preferida, Ar es un grupo indolilo, o un grupo indolilo sustituido, por ejemplo, indol-2-ilo o indol-3-ilo:
22
En una realización preferida, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de fórmula:
23
en la que n es un número entero que varía de 0 a 5, y cada R^{A} es, independientemente, un sustituyente tal como se define en la presente.
En una realización preferida, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, J es -NR^{1}CO-, y los compuestos tienen la siguiente fórmula:
24
En una realización preferida, A es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, J es -CONR^{1}-, y los compuestos tienen la siguiente fórmula:
25
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 0 a 5.
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 0 a 4.
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 0 a 3.
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 0 a 2.
En una realización preferida, n es 0 ó 1.
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 1 a 5.
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 1 a 4.
En una realización preferida, n es un número entero que varía de 1 a 3.
En una realización preferida, n es 1 ó 2.
En una realización preferida, n es 5
En una realización preferida, n es 4.
En una realización preferida, n es 3.
En una realización preferida, n es 2.
En una realización preferida, n es 1.
En una realización preferida, n es 0.
Si el grupo fenilo tiene menos del complemento total de los sustituyentes del anillo, R^{A}, éstos se pueden disponer en cualquier combinación. Por ejemplo, si n es 1, R^{A} puede estar en la posición 2', 3', 4', 5', ó 6'. De forma similar, si n es 2, los dos grupos R^{A} pueden estar, por ejemplo, en las posiciones 2',3', 2',4', 2',5', 2',6', 3',4', ó 3',5'. Si n es 3, los tres grupos R^{A} pueden estar, por ejemplo, en las posiciones 2',3',4', 2',3',5', 2',3',6' ó 3',4',5'.
En una realización preferida, n es 1, y el grupo R^{A} está en la posición 4'.
En una realización preferida, n es 2, y un grupo R^{A} está en la posición 4', y el otro grupo R^{A} está en la posición 2.
En una realización preferida, n es 2, y un grupo R^{A} está en la posición 4', y el otro grupo R^{A} está en la posición 3.
Cada sustituyente arilo, R^{A}, es un sustituyente, tal como se define en la presente.
Entre los ejemplos de sustituyentes arilo preferidos, R^{A}, se incluyen, aunque sin limitarse, los siguientes: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido (no sustituido, es decir, -CONH_{2}), acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido (no sustituido, es decir, -SO_{2}NH_{2}), y fenilo.
En una realización preferida, A es un grupo fenilo sustituido seleccionado de entre:
para-(fluoro)fenilo; orto-(fluoro)fenilo; meta-(fluoro)fenilo;
para-(cloro)fenilo; orto-(cloro)fenilo; meta-(cloro)fenilo;
para-(bromo)fenilo; orto-(bromo)fenilo; meta-(bromo)fenilo;
para-(yodo)fenilo; orto-(yodo)fenilo; meta-(yodo)fenilo;
para-(metil)fenilo; orto-(metil)fenilo; meta-(metil)fenilo;
para-(etil)fenilo; orto-(etil)fenilo; meta-(etil)fenilo;
para-(isopropil)fenilo; orto-(isopropil)fenilo; meta-(isopropil)fenilo;
para-(t-butil)fenilo; orto-(t-butil)fenilo; meta-(t-butil)fenilo;
para-(ciano)fenilo; orto-(ciano)fenilo; meta-(ciano)fenilo;
para-(trifluorometil)fenilo; orto-(trifluorometil)fenilo; meta-(trifluorometil)fenilo;
para-(hidroxi)fenilo; orto-(hidroxi)fenilo; meta-(hidroxi)fenilo;
para-(metoxi)fenilo; orto-(metoxi)fenilo; meta-(metoxi)fenilo;
para-(etoxi)fenilo; orto-(etoxi)fenilo; meta-(etoxi)fenilo;
para-(isopropoxi)fenilo; orto-(isopropoxi)fenilo; meta-(isopropoxi)fenilo;
para-(trifluorometoxi)fenilo; orto-(trifluorometoxi)fenilo; meta-(trifluorometoxi)fenilo;
para-(fenoxi)fenilo; orto-(fenoxi)fenilo; meta-(fenoxi)fenilo;
para-(metiltio)fenilo; orto-(metiltio)fenilo; meta-(metiltio)fenilo;
para-(trifluorometiltio)fenilo; orto-(trifluorometiltio)fenilo; meta-(trifluorometiltio)fenilo;
para-(hidroximetil)fenilo; orto-(hidroximetil)fenilo; meta-(hidroximetil)fenilo;
para-(amino)fenilo; orto-(amino)fenilo; meta-(amino)fenilo;
para-(dimetilamino)fenilo; orto-(dimetilamino)fenilo; meta-(dimetilamino)fenilo;
para-(dietilamino)fenilo; orto-(dietilamino)fenilo; meta-(dietilamino)fenilo;
para-(morfolino)fenilo; orto-(morfolino)fenilo; meta-(morfolino)fenilo;
para-(amido)fenilo; orto-(amido)fenilo; meta-(amido)fenilo;
para-(acetamido)fenilo; orto-(acetamido)fenilo; meta-(acetamido)fenilo;
para-(acetil)fenilo; orto-(acetil)fenilo; meta-(acetil)fenilo;
para-(nitro)fenilo; orto-(nitro)fenilo; meta-(nitro)fenilo;
para-(sulfonamido)fenilo; orto-(sulfonamido)fenilo; meta-(sulfonamido)fenilo;
para-(fenil)fenilo; orto-(fenil)fenilo; meta-(fenil)fenilo;
En una realización preferida, A es un grupo fenilo sustituido seleccionado de entre:
para-(fluoro)fenilo;
para-(cloro)fenilo;
para-(bromo)fenilo;
para-(yodo)fenilo;
para-(metil)fenilo;
para-(etil)fenilo;
para-(isopropil)fenilo;
para-(t-butil)fenilo;
para-(ciano)fenilo;
para-(trifluorometil)fenilo;
para-(hidroxi)fenilo;
para-(metoxi)fenilo;
para-(etoxi)fenilo;
para-(isopropoxi)fenilo;
para-(trifluorometoxi)fenilo;
para-(fenoxi)fenilo;
para-(metiltio)fenilo;
para-(trifluorometiltio)fenilo;
para-(hidroximetil)fenilo;
para-(amino)fenilo;
para-(dimetilamino)fenilo;
para-(dietilamino)fenilo;
para-(morfolino)fenilo;
para-(amido)fenilo;
para-(acetamido)fenilo;
para-(acetil)fenilo;
para-(nitro)fenilo;
para-(sulfonamido)fenilo;
para-(fenil)fenilo;
En una realización preferida, A es un grupo fenilo sustituido seleccionado de entre:
orto,para-di(metoxi)fenilo;
orto,para-di(halo)fenilo;
orto,para-di(fluoro)fenilo;
orto-(metoxi),para-(metil)fenilo;
orto-(metoxi),para-(trifluorometil)fenilo;
orto-(trifluorometil),para-(halo)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
orto,meta-di(trifluorometil)fenilo;
orto-(halo),meta-(trifluorometil)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
meta,para-di(halo)fenilo;
meta,para-di(hidroxi)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
meta,para-di(metil)fenilo;
meta,para-di(metoxi)fenilo;
meta-(halo),para-(nitro)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
3',5'-di(trifluorometil)fenilo;
3'-(trifluoromeil),5'-(metoxi)fenilo;
3'-(trifluorometil),5'(halo)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
2'-(halo),5'-(metil)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
2',6'-di(metil)fenilo;
2',6'-di(halo)fenilo;
2',6'-di(isopropil)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
2',4',6'-tri(halo)fenilo;
3',4',5'-tri(halo)fenilo;
3',4',5'-tri(metoxi)fenilo;
2',5'-di(halo)-4'-(hidroxi)fenilo; y
3'-(trifluorometil),5',6'-di(halo)fenilo.
En una realización preferida, n es 2 o superior, y dos sustituyentes, R^{A}, forman juntos un sustituyente bidentado. En una realización, el sustituyente bidentado está unido a átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo. En una realización, el sustituyente bidentado es -O-CH_{2}-O. En una realización A, por ejemplo, uno de:
26
El grupo aril principal, Q^{1}: longitud del esqueleto
El grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de, como mínimo, 2 átomos de carbono; es decir, la cadena más corta de átomos que une el grupo arilo, A, y el grupo enlazador, J, tiene 2 o más átomos, más específicamente, 2 o más átomos de carbono. De esta manera, se excluyen grupos tales como metileno (-CH_{2}-) y metileno sustituido (-CR_{2}- y -CHR-).
Si existen dos o más caminos de unión del grupo arilo, A, y el grupo amida, J, entonces el camino más corto es relevante. Por ejemplo, en las realizaciones mostradas a continuación, en las que la parte A-Q^{1} derivan de indano (2,3-dihidro-1H-indeno), A se considera que es un grupo fenilo fusionado a Q^{1}, un grupo cicloalquilo C_{5}:
27
En cada caso, existen dos caminos para el grupo arilo. En el primer caso, un camino tiene 1 átomo de carbono, y el otro camino tiene 3 átomos de carbono, y por lo tanto la longitud del esqueleto relevante es 1. En el segundo caso, ambos mecanismos tienen 2 átomos de carbono, y por lo tanto, la longitud del esqueleto relevante es 2.
En una realización, existe solamente un camino único (es decir, una cadena única) que une el grupo arilo, A, y el grupo amida, J.
Si el grupo A-Q^{1}- tiene dos o más grupos arilo, el grupo arilo más alejado del grupo amida, J, medido mediante el recuento de los átomos de la cadena, se identifica como A; el esqueleto relevante es entonces la cadena más corta de átomos que unen ese grupo arilo y el grupo amida, J. Por ejemplo, allí donde el grupo A-Q^{1}- es tal como se muestra a continuación, el grupo fenilo marcado "1" se identifica como A, Q^{1} es -CH_{2}CH(Ph)- (es decir, etileno sustituido), y la longitud del esqueleto es 2.
28
Si el grupo amida es -NR^{1}CO- (a diferencia de -CONR^{1}-), y el sustituyente, R^{1}, descrito a continuación, es o comprende un grupo arilo (o dos o más grupos arilo), entonces el grupo arilo más alejado del átomo de nitrógeno del grupo amida, medido mediante el recuento de los átomos de la cadena, se identifica como A. Por ejemplo, allí donde el grupo A-Q^{1}-NR^{1}CO- es tal como se muestra a continuación, el grupo fenilo marcado "1" se identifica como A, Q^{1} es -CH_{2}-, y la longitud del esqueleto es 1.
29 
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En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de, como mínimo, 3 átomos de carbono.
En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de, como mínimo, 4 átomos de carbono.
En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de, como mínimo, 5 átomos de carbono.
En una realización, el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de:
2 a 7 átomos de carbono;
2 a 6 átomos de carbono; o,
2 a 5 átomos de carbono.
En una realización, el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de:
3 a 7 átomos de carbono;
3 a 6 átomos de carbono; o,
3 a 5 átomos de carbono.
\newpage
En una realización, el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de:
4 a 7 átomos de carbono;
4 a 6 átomos de carbono; o,
4 a 5 átomos de carbono.
En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de 2 átomos de carbono.
En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de 3 átomos de carbono.
En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de 4 átomos de carbono.
En una realización preferida, el grupo arilo gruía, Q^{1}, tiene un esqueleto de 5 átomos de carbono.
El Grupo Arilo Principal. Q^{1}: Alquileno
El grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y es un grupo alquileno C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y es un grupo alquileno C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y es un grupo alquileno alifático C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y es un grupo alquileno alifático C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y es un grupo alquileno lineal C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y es un grupo alquileno lineal C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y es un grupo alquileno ramificado C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y es un grupo alquileno ramificado C_{4-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y es un grupo alquileno alicíclico C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y es un grupo alquileno alicíclico C_{4-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{1} es un grupo alquileno parcialmente insaturado y no está saturado en el átomo de carbono adyacente a J. Por ejemplo, en dicha realización, se excluye -Q^{1}-J como -CH=CH-CH_{2}-J-, pero se incluye -Q^{1}-J- como -CH_{2}-CH=CH-J-. Los compuestos de esta realización tienen una actividad sorprendente e inesperada en comparación con los compuestos excluidos análogos.
Cabe indicar que, tal como se describirá a continuación en el contexto de los isómeros, allí donde la insaturación permite que haya isómeros, por ejemplo, por ejemplo, cis- y trans-, E- y Z-, etc., y combinaciones de los mismos, se considera que la referencia a un isómero es una referencia a todos los isómeros, a menos que se especifique lo contrario.
El Grupo Arilo Principal. Q^{1}: Sustituyentes
En una realización, Q^{1} no está sustituido.
En una realización, Q^{1} está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{1} está sustituido.
Entre los ejemplos de sustituyentes en Q^{1} se incluyen, pero no se limitan a, a los descritos bajo el encabezamiento "Sustituyentes" indicado a continuación.
En una realización preferida, los sustituyentes en Q^{1}, si están presentes, se seleccionan independientemente de entre: halógeno, hidroxilo, éter (por ejemplo alcóxido C_{1-7}), arilo C_{5-20}, acilo, amido y oxo.
En una realización preferida, los sustituyentes en Q^{1}, si están presentes, se seleccionan independientemente de entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph y =O.
En una realización preferida, los sustituyentes en Q^{1}, si están presentes, son -OH o -Ph.
En una realización preferida, los sustituyentes en Q^{1}, si están presentes, son -Ph.
En una realización preferida, si Q^{1} está sustituido, no está sustituido en el átomo de carbono adyacente a J. Por ejemplo, en dicha realización, se excluye -Q^{1}-J como -CH=CH(Me)-J-, pero se incluye-Q^{1}-J- como -CH(Me)=CH-J-. Los compuestos de esta realización tienen una actividad sorprendente e inesperada en comparación con los compuestos excluidos análogos.
El Grupo Arilo Principal. Q^{1}: Varias realizaciones
Cabe indicar que, para realizaciones que excluyen, por ejemplo, varias longitudes de esqueleto, etc., debe entenderse que las correspondientes especies listadas a continuación se excluyen de forma similar a partir de las respectivas realizaciones descritas a continuación.
En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre los siguientes:
-CH=CH-; -CH=CHCH_{2}- y -CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -CH=CH
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-C(CH_{3})=CH- y -CH=C(CH_{3})-; -C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -CH=C(CH_{3})CH_{2}-, y -CH=CHCH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH=CH-,
-CH_{2}C(CH_{3})=CH, y -CH_{2}CH=C(CH_{3})-; -CH=CHCH=CH- -CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH=CH-, y -CH=
CHCH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH=CHCH_{2}CH-, -CH=CHCH_{2}CH=CHCH_{2}-, -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH=CH-, -CH_{2}CH=
CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH=CH-, y -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH=CH-;
-C(CH_{3})=CHCH=CH-, -CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-, y -CH=CHCH=C(CH_{3})-;
-C\equivC-; -C\equivCCH_{2}-, -CH_{2}C\equivC-, -C\equivCCH(CH_{3})-, y -CH(CH_{3})C\equivC-; -C\equivCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C\equivCCH_{2}-, y -CH_{2}
CH_{2}C\equivC-; -C\equivCCH(CH_{3})CH_{2}- y -C\equivCCH_{2}CH(CH_{3})-; CH(CH_{3})C\equivCCH_{2}- y -CH_{2}C\equivCCH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH_{2}
C\equivC- y -CH_{2}CH(CH_{3})C\equivC-; -C\equivCCH=CH-, -CH=CHC\equivC, y -C\equivCC\equivC-; -C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equiv
C-; -C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-; -C\equivCCH=CHCH=CH-, -CH=CHC\equivC-CH=CH-, y -CH=
CHCH=CHC\equivC-; -C(CH_{3})=CHC\equivC-, -CH=C(CH_{3})C\equivC-, -C\equivCC(CH_{3})=CH-, y -C\equivCCH=C(CH_{3})-;
ciclopentenileno; y,
ciclohexenileno, y ciclohexadienileno.
En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
-CH=CH-; -CH=CH-CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -C(CH_{3})=CHCH=CH-, -CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-, y -CH=CHCH=C(CH_{3})-;
En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
-CH=CH-; -CH=CH-CH=CH-; -C(CH_{3})=CHCH=CH-, -CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-, y -CH=
CHCH=C(CH_{3})-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; y,
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(4-ciclopenten-1,3-ileno)
30 
\newpage
En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
-CH=CH-,-CH=CH-CH=CH-, -C(CH_{3})=CHCH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-, -CH=CHCH=C(CH_{3})- o -C\equivC-CH=CH-,
En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
-CH=CH-,-CH=CH-CH=CH-, y -C(CH_{3})=CH-CH=CH-.
En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
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En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
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En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
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En una realización preferida, Q^{1} se selecciona de entre:
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46
El Sustituyente Amido, R^{1}
El sustituyente amido, R^{1}, es hidrógeno, alquilo C_{1-7} (incluyendo, por ejemplo, arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-7}), heterociclilo C_{3-20} o arilo C_{5-20}.
Cabe indicar que R^{1} es una especie monodentada. No se pretende que R^{1} se una adicionalmente a A, Q^{1} y/o Q^{2}, formando así un grupo cíclico.
En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o arilo C_{5-20}.
En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-7} saturado o arilo C_{5-20}.
En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-7} saturado.
En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno, alquilo alifático C_{1-7} saturado o arilo C_{5-20}.
En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno, alquilo alifático C_{1-7} saturado.
En una realización preferida, R^{1} es -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -tBu, -Ph o Bn.
En una realización preferida, R^{1} es -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu o -tBu.
En una realización preferida, R^{1} es -H, -Me, -Et, -Ph o Bn.
En una realización preferida, R^{1} es -H, -Me o -Et.
En una realización preferida, R^{1} es -H.
El Grupo Ácido Principal, Q^{2}
El grupo ácido principal, Q^{2}, es alquileno C_{1-10}; arileno C_{5-20}; arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-10}; o alquileno C_{1-10}-arileno C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}; arileno C_{5-20}; arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}; o alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} no está sustituido.
En una realización, Q^{2} está opcionalmente sustituido.
En una realización, Q^{2} está sustituido.
El Grupo Ácido Principal, Q^{2}: Longitud del Esqueleto
El grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono; es decir, la cadena de átomos más corta que se une al grupo, J, y el grupo ácido carbámico (-C(=O)NHOH) tiene 3 o más átomos, más específicamente, 3 o más átomos de carbono. De esta manera, se excluyen grupos tales como metileno (-CH_{2}), metileno sustituido (-CR_{2}- y -CHR-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-) y etileno sustituido (por ejemplo, -CHRCH_{2}-).
En una realización, el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
En una realización, el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de por lo menos 5 átomos de carbono.
En una realización, el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de:
de 3 a 10 átomos de carbono;
de 3 a 9 átomos de carbono;
de 3 a 8 átomos de carbono;
de 3 a 7 átomos de carbono;
de 3 a 6 átomos de carbono; o,
de 3 a 5 átomos de carbono.
En una realización, el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de:
de 4 a 10 átomos de carbono;
de 4 a 9 átomos de carbono;
de 4 a 8 átomos de carbono;
de 4 a 7 átomos de carbono;
de 4 a 6 átomos de carbono; o,
de 4 a 5 átomos de carbono.
En una realización, el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de:
de 5 a 10 átomos de carbono;
de 5 a 9 átomos de carbono;
de 5 a 8 átomos de carbono;
de 5 a 7 átomos de carbono; o,
de 5 a 6 átomos de carbono.
En una realización, el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de:
3 átomos de carbono;
4 átomos de carbono;
5 átomos de carbono;
6 átomos de carbono;
7 átomos de carbono;
8 átomos de carbono;
9 átomos de carbono; o,
10 átomos de carbono.
El Grupo Ácido Principal Q^{2}: Alquileno
En una realización preferida, el grupo ácido principal, Q^{2}, es alquileno C_{3-10} y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, el grupo ácido principal, Q^{2}, es alquileno C_{3-7} y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno C_{3-10}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno C_{3-7}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno C_{3-10} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno C_{3-7} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno C_{3-10} parcialmente no saturado. En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno C_{3-7} parcialmente no saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alifático C_{3-10}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alifático C_{3-7}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno lineal C_{3-10}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno lineal C_{3-7}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno ramificado C_{4-10}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno ramificado C_{4-7}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alicíclico C_{4-10}.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alicíclico C_{4-7} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alifático C_{3-10} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alifático C_{3-7} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno lineal C_{3-10} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno lineal C_{3-7} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno ramificado C_{4-10} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno ramificado C_{4-7} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alicíclico C_{4-10} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alicíclico C_{4-7} saturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alifático C_{3-10} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alifático C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno lineal C_{3-10} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno lineal C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno ramificado C_{4-10} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno ramificado C_{4-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alicíclico C_{4-10} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, Q^{2} es un grupo alquileno alicíclico C_{4-7} parcialmente insaturado.
Para evitar la duda, para cada una de las realizaciones, Q^{2} puede tener adicionalmente una longitud de cadena, tal y como se ha descrito en la sección precedente.
Por ejemplo, en una realización preferida, Q^{2} es una grupo alquileno aifático C_{3-10} saturado, con una longitud de cadena de 3 a 7 átomos de carbono.
El Grupo Arilo Principal, Q^{2}: Alquileno: Varias Realizaciones
Cabe destacar que, para realizaciones que excluyen, por ejemplo ciertas longitudes de esqueleto, etc., debe entenderse que las correspondientes especies listadas a continuación se excluyen de forma similar de las respectivas realizaciones descritas a continuación.
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre:
-(CH_{2})_{n}-, en la que n es un número entero de 3 a 7;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})- -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2} CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
-CH=CHCH_{2}- y -CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH=CH- -CH=CHCH_{2}
CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -CH=C(CH_{3})CH_{2}-, y -CH=CHCH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH=CH-, -CH_{2}C(CH_{3})=CH-, y -CH_{2}
CH=C(CH_{3})-;
-CH=CHCH=CH-; -CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH=CH-, y -CH=CHCH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH=
CHCH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}CH=CHCH_{2}-, y-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH
CH_{2}CH=CH-, y -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH=CH-;
-C(CH_{3})=CHCH=CH-, -CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-, y -CH=CHCH=C(CH_{3})-;
-C\equivCCH_{2}-, -CH_{2}C\equivC-; -C\equivCCH(CH_{3})-, y -CH(CH_{3})C\equivC-;
-C\equivCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C\equivCCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}C\equivC-; -C\equivCCH(CH_{3})CH_{2}- y -C\equivCCH_{2}CH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})C\equivCCH_{2}- y -CH_{2}C\equivCCH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH_{2}C\equivC- y -CH_{2}CH(CH_{3})C\equivC-; -C\equivCCH=CH-, -CH=CHC\equivC-,
y -C\equivCC\equivC-; -C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-; -C\equivCCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC-;
-C\equivCCH=CHCH=CH-, -CH=CHC\equivC-CH=CH-, y -CH=CHCH=CHC\equivC-;
-C(CH_{3})=CHC\equivC-, -CH=C(CH_{3})C\equivC-, -C\equivCC(CH_{3})=CH-, y -C\equivCCH=C(CH_{3})-;
ciclopentileno y ciclopentenileno; y, ciclohexileno, ciclohexenileno, y ciclohexadienileno.
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre:
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, y -(CH_{2})_{6}-; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -CH=
CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm
(ciclopent-1,3-ileno) 
\hskip2.5cm
(4-ciclopenten-1,3-ileno)
47 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm
(ciclohex-1,4-ileno) 
\hskip2.55cm
(4-ciclohexen-1,4-ileno)
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm
(2,5-ciclohexadien-1,4-ileno) 
\hskip1.3cm
(ciclohex-1,4-ileno-metileno)
49 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm
(metilen-ciclohex-1,4-ileno) 
\hskip2.5cm
50 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre:
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, y -(CH_{2})_{6}-;
51 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; y, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH=CH-.
\newpage
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número entero de:
3 a 10; 3 a 8; 3 a 7; 3 a 6;
4 a 10; 4 a 8; 4 a 7; 4 a 6;
5 a 10; 5 a 8; 5 a 7; 5 a 6.
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre: -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-.
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre: -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-.
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre: -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- y -(CH_{2})_{6}-.
En una realización preferida, Q^{2} se selecciona de entre: -(CH_{2})_{5}- y -(CH_{2})_{6}-.
En una realización preferida, el compuesto tiene la siguiente fórmula:
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el compuesto tiene la siguiente fórmula:
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53 
\vskip1.000000\baselineskip
El Grupo Ácido Principal, Q^{2}: Arileno
En una realización preferida, el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-20} y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-20}. En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-6}. En una realización preferida, Q^{2} es fenileno.
El Grupo Ácido Principal, Q^{2}: Alquileno-arileno y arileno-alquileno
En una realización preferida, el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7} o alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}, y está opcionalmente sustituido. Si Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, entonces: (i) la parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono; o (ii) Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-6}-alquileno C_{1-7} o alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-6}, y está opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}. En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-6}.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}. En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-6}-alquileno C_{1-7}.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono. En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-6}-alquileno C_{1-7}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es fenileno-alquileno C_{1-7}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono.
\newpage
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-6}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-fenileno, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, en la que Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente menos de 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-6}-alquileno C_{1-7}, en la que Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente menos de 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es fenileno-alquileno C_{1-7}, en la que Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente menos de 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}, en la que Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente menos de 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-6}, en la que Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente menos de 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-fenileno, en la que Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente menos de 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} está saturada.
En una realización preferida, Q^{2} es arileno C_{5-6}-alquileno C_{1-7}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} está saturada.
En una realización preferida, Q^{2} es fenileno-alquileno C_{1-7}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} está saturada.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} está saturada.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-6}, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} está saturada.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-fenileno, en la que dicha parte de alquileno C_{1-7} está saturada.
En una realización preferida, Q^{2} es alquileno C_{1-7}-fenileno. En una realización preferida, Q^{2} es metileno-fenileno, etileno-fenileno, propileno-fenileno y etenileno-fenileno (también conocido como vinileno-fenileno).
En una realización preferida, Q^{2} es fenileno-alquileno C_{1-7}. En una realización preferida, Q^{2} es fenileno-metileno, fenileno-etileno, fenileno-propileno y fenileno-etenileno (también conocido como fenileno-vinileno).
En los grupos alquileno-fenileno y fenileno-alquileno anteriores, la unión a fenileno puede ser orto, meta o para, y el grupo fenileno está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes arilo, R^{B}.
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54 
\hskip4.7cm
orto 
\hskip1.8cm
meta 
\hskip2.1cm
para 
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En una realización preferida, la unión a fenileno es meta o para. En una realización preferida, la unión a fenileno es para. En una realización preferida, la unión a fenileno es meta.
En una realización preferida, m es un número entero entre 0 y 4.
En una realización preferida, m es un número entero entre 0 y 3.
En una realización preferida, m es un número entero entre 0 y 2.
En una realización preferida, m es 0 ó 1.
En una realización preferida, m es un número entero entre 1 y 4.
En una realización preferida, m es un número entero entre 1 y 3.
En una realización preferida, m es 1 ó 2.
En una realización preferida, m es 4.
En una realización preferida, m es 3.
En una realización preferida, m es 2.
En una realización preferida, m es 1.
En una realización preferida, m es 0.
Cada sustituyente arilo, R^{B}, es un sustituyente tal y como se define en la presente.
Entre los ejemplos de sustituyentes de arilo preferidos, R^{B}, se incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamida, nitro y fenilo.
En una realización preferida, la unión a fenileno es meta y Q^{2} tiene la siguiente fórmula, en la que R^{Q2} es alquileno C_{1-7} y está opcionalmente sustituido (referido en la presente como "fenileno-meta-alquileno C_{1-7}"):
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55 
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En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno C_{1-7} saturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno alifático C_{1-7}.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno lineal C_{1-7}.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno ramificado C_{2-7}.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno alicíclico C_{3-7}.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno alifático C_{1-7} saturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno lineal C_{1-7} saturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno ramificado C_{2-7} saturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno alicíclico C_{3-7} saturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno alifático C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno lineal C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno ramificado C_{2-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, R^{Q2} es un grupo alquileno alicíclico C_{3-7} parcialmente insaturado.
En una realización preferida, R^{Q2} se selecciona entre:
-(CH_{2})_{n}-, en la que n es un número entero de 1 a 7;
-CH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-;
-CH(CH_{2}CH_{3})-; -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-; -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-; -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-; -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-;
-CH=CH- -CH=CHCH_{2}- y -CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH=CH-
-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH=CH-;
-C(CH_{3})=CH- y -CH=C(CH_{3})- -C(CH_{3})=CHCH_{2}-, -CH=C(CH_{3})CH_{2}-, y -CH=CHCH(CH_{3})-; -CH(CH_{3})CH=CH-, -CH_{2}C(CH_{3})=CH-, y -CH_{2}CH=C(CH_{3})-;
-CH=CHCH=CH-; -CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH=CH-, y -CH=CHCH_{2}CH=CH-; -CH=CHCH=CH
CH_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}CH=CHCH_{2}-, y-CH=CHCH_{2}CH_{2}CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH
CH_{2}CH=CH-, y -CH_{2}CH_{2}CH=CHCH=CH-;
-C(CH_{3})=CHCH=CH-, -CH=C(CH_{3})CH=CH-, -CH=CHC(CH_{3})=CH-, y -CH=CHCH=C(CH_{3})-;
ciclopentileno y ciclopentenileno; y, ciclohexileno, ciclohexenileno, y ciclohexadienileno.
En una realización preferida, R^{Q2} se selecciona entre:
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- y -(CH_{2})_{6}-; -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-
En una realización preferida, R^{Q2} es -CH=CH- cos o trans.
En una realización preferida, R^{Q2} es -CH=CH- cis.
En una realización preferida, R^{Q2} es -CH=CH- trans.
En una realización preferida, R^{Q2} es -CH=CH- y Q^{2} es (referido en la presente como "fenileno-meta-trans-etileno"):
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En una realización preferida, m es 0, y Q^{2} es (referido en la presente como "fenileno-meta-trans-etileno no sustituido"):
57 
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En una realización preferida, Q^{2} se selecciona entre:
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Varias realizaciones
Tal y como se ha descrito anteriormente, en todas las realizaciones.
(a)
el arilo principal, Q^{1}, es un alquileno C_{1-7} parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido; y,
(b)
el ácido principal, Q^{2}, es alquileno C_{1-10}; arileno C_{5-20}, arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-10}; o alquileno C_{1-10}-arileno C_{5-20}; y está opcionalmente sustituido;
y si Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, entonces: (i) la parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono; o (ii) Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono.
A continuación se describen varias realizaciones preferidas.
(1-A)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{2-7} parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono.
(1-B)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{2-7} parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y en Q^{1}, el átomo de carbono adyacente a J no está saturado.
(1-C)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{3-7} parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono.
(1-D)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{3-7} parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y en Q^{1}, el átomo de carbono adyacente a J no está saturado.
(1-E)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{2-7} no sustituido parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono.
(1-F)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{2-7} no sustituido parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono y Q^{1} no está saturado en el átomo de carbono adyacente a J.
(1-G)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{3-7} no sustituido parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono.
(1-H)
En una realización, el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{3-7} no sustituido parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono y Q^{1} no está saturado en el átomo de carbono adyacente a J.
(2-A)
En una realización, el ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
(2-B)
En una realización, el ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno C_{4-10} con un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
(2-C)
En una realización, el ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno alifático C_{4-10} con un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
(2-D)
En una realización, el ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno lineal C_{4-10} con un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
(2-E)
En una realización, el ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno lineal C_{4-10} saturado con un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
(2-F)
En una realización, el ácido principal, Q^{2}, es un grupo arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, en el que:
(i)
dicha parte de alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono; o,
(ii)
Q^{2} tiene un esqueleto de por lo menos 7 átomos de carbono; o,
(iii)
tanto (i) como (ii); o,
(iv)
Q^{2} es fenileno-meta-trans-etileno no sustituido.
\newpage
Algunas realizaciones adicionales preferidas son aquéllas que son combinaciones de uno de (1-A) a (1-H) con uno de (2-B) a (2-F). Cada una de estas combinaciones se incluye explícitamente en la presente como si se indicaran individualmente.
Por ejemplo, en una realización:
(1-C)
el arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{3-7} parcialmente insaturado con un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono; y,
(2-E)
en una realización, el ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno lineal C_{4-10} saturado con un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
En una realización, Q^{1} y Q^{2} son tal y como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores, y A es un fenilo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de realizaciones específicas
A continuación, a modo de comparación, se muestran ejemplos de compuestos sin grupo Q^{1} (es decir, allí donde Q^{1} es un enlace covalente)
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A continuación, a modo de comparación, se muestran ejemplos de compuestos en los que Q^{1} tiene una longitud de cadena 1.
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Algunas realizaciones individuales de la presente invención incluyen los siguientes compuestos.
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A continuación se muestran algunos compuestos de comparación.
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Términos químicos
Los términos "carbo", "carbil", "hidrocarbo", e "hidrocarbil", tal como se utiliza en la presenta, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen únicamente átomos de carbono e hidrógeno.
El término "hetero", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen, como mínimo, un heteroátomo, por ejemplo, heteroátomos multivalentes (que también son adecuados como heteroátomos en anillos), tales como boro, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre, y heteroátomos monovalentes, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "saturado", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que no tienen dobles enlaces carbono-carbono ni triples enlaces carbono-carbono.
El término "insaturado", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono.
El término "alifático", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que son lineales o ramificados, pero no cíclicos (también conocidos como grupos "acíclicos" o "de cadena abierta").
El término "cíclico", tal como se utiliza la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, espiro, fusionados, en puente).
El término "anillo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono unidos covalentemente.
El término "anillo aromático", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente de 5 a 8 átomos de carbono unidos covalentemente, cuyo anillo es aromático.
El término "anillo heterocíclico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo cerrado de 3 a 10 átomos unidos covalentemente, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono unidos covalentemente, en el que por lo menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomos multivalente de anillo, por ejemplo, nitrógeno, fósforo, silicio, oxígeno y azufre, aunque más habitualmente nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "alicíclico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos que tienen un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, espiro, fusionados, en puente), en los que dicho anillo o anillos no son aromá-
ticos.
El término "aromático", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos o dos o más anillos (por ejemplo, fusionados), en los que por lo menos uno de dicho anillo o anillos es aromático.
El término "heterocíclico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos cíclicos que tienen un anillo heterocíclico, o dos o más anillos heterocíclicos (por ejemplo, espiro, fusionados, en puente), en los que dicho anillo o anillos pueden ser alicíclicos o aromáticos.
El término "heteroaromático", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos y/o grupos cíclicos que tienen un anillo heterocíclico, o dos o más anillos heterocíclicos (por ejemplo, fusionados, en los que dicho anillo o anillos es aromático.
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Sustituyentes
La frase "opcionalmente sustituido", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo principal que puede estar no sustituido o puede estar sustituido.
A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo principal que contiene uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se utiliza en la presente en el sentido habitual y se refiere a una parte química que está unida o agregada covalentemente a, o si es el caso, fusionada a un grupo principal. Se conocen una gran variedad de sustituyentes, y también se conocen procedimientos para su formación e introducción en una variedad de grupos principales.
En una realización preferida, el sustituyente o sustituyentes, frecuentemente referidos en la presente como R, se seleccionan independientemente de entre: halógeno; hidroxilo; éter (por ejemplo, alcoxi C_{1-7}); formilo; acilo (por ejemplo, alquilacilo C_{1-7}, arilacilo C_{5-20}); acilhaluro; carboxi, éster; aciloxi; amido; acilamido; tioamido; tetrazolilo; amino; nitro; nitroso; azido; ciano; isociano; cianato; isocianato; tiociano; isotiociano; sulfhidrilo; tioéter (por ejemplo, alquiltio C_{1-7}); ácido sulfónico; sulfonato; sulfona; sulfoniloxi; sulfiniloxi; sulfamino; sulfonamino; sulfinamino; sulfamilo; sulfonamido; alquilo C_{1-7} (incluyendo, por ejemplo, haloalquilo C_{1-7}, hidroxialquilo C_{1-7}, carboxialquilo C_{1-7}, aminoalquilo C_{1-7}, arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-7}); heterociclilo C_{3-20}; o arilo C_{5-20} (incluyendo, por ejemplo, carboarilo C_{5-20}, heteroarilo C_{5-20}, alquilo C_{1-7}-arilo C_{5-20} y halorarilo C_{5-20})).
En una realización preferida, el sustituyente o sustituyentes, frecuentemente referidos en la presente como R, se seleccionan independientemente de entre:
-F, -Cl, -Br y -I;
-OH;
-OMe, -OEt, -O(tBu) y -OCH_{2}Ph;
-SH;
-SMe, -Set, -S(tBu) y -SCH_{2}Ph;
-C(=O)H;
-C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(tBu) y -C(=O)Ph;
-C(=O)OH;
-C(=O)OMe; -C(=O)OEt y -C(=O)O(tBu);
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHMe; -C(=O)NMe_{2} y -C(=O)NHEt;
-NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph, succinimidilo y maleimidilo;
-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NH(nPr), -NMe_{2}, -NEt_{2}, -N(iPr)_{2}, -N(nPr)_{2},
-N(nBu)_{2} y -N(tBu)_{2};
-CN;
-NO_{2};
-Me, -Et, -NPr, -iPr, -nBu, -tBu;
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2} y -CH_{2}CF_{3};
-OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCCl_{3}, -OCBr_{3}, -OCH_{2}CH_{2}F, -OCH_{2}CHF_{2} y -OCH_{2}CF_{3};
-CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH y -CH(OH)CH_{2}OH;
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} y -CH_{2}CH_{2}NMe_{2} y,
fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, el sustituyente o sustituyentes, frecuentemente referidos en la presente como R, se seleccionan independientemente de entre:
-F, -Cl, -Br y -I, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -Set, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe; -CONH_{2}, -CONHMe; -NH_{2}, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -N(nPr)_{2}, N(iPr)_{2}, -CN, -NO_{2}, -Me, -Et, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}
CH_{2}NH_{2} y Ph.
En una realización preferida, el sustituyente o sustituyentes, frecuentemente referidos en la presente como R, se seleccionan independientemente de entre: hidroxilo, éter (por ejemplo, alcoxi C_{1-7}); éster; amido; amino, y, alquilo C_{1-7} (incluyendo, por ejemplo, haloalquilo C_{1-7}, hidroxialquilo C_{1-7}, carboxialquilo C_{1-7}, aminoalquilo C_{1-7}, arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-5}).
En una realización preferida, el sustituyente o sustituyentes, frecuentemente referidos en la presente como R, se seleccionan independientemente de entre:
-OH;
-OMe, -OEt, -O(tBu) y -OCH_{2}Ph;
-C(=O)OMe; -C(=O)OEt y -C(=O)O(tBu);
-C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHMe; -C(=O)NMe_{2} y -C(=O)NHEt;
-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NH(nPr), -NMe_{2}, -NEt_{2}, -N(iPr)_{2}, -N(nPr)_{2},
-N(nBu)_{2} y -N(tBu)_{2};
-Me, -Et, -NPr, -iPr, -nBu, -tBu;
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2} y -CH_{2}CF_{3};
-CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH y -CH(OH)CH_{2}OH; y,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} y -CH_{2}CH_{2}NMe_{2}.
Los sutituyentes se describen a continuación con más detalle.
Alquilo C_{1-7}: El término "alquilo C_{1-7}", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una parte monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno del compuesto hidrocarburo C_{1-7} que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y que puede ser saturado, parcialmente saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado.
Entre los ejemplos de grupos alquilo lineales C_{1-7} saturados (no sustituidos) se incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo (amilo).
Entre los ejemplos de grupos alquilo ramificados C_{1-7} saturados (no sustituidos) se incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo y neo-pentilo.
Entre los ejemplos de grupos alicíclicos (también carbocíclicos) C_{1-7} saturados (también referidos como grupos "cicloalquilo C_{3-7}") se incluyen, pero no se limitan a, grupos no sustituidos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornano, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos grupos), tales como metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-7} insaturados (no sustituidos) que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono (también referidos como grupos "alquenilo C_{2-7}") se incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo, pentenilo y hexenilo.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C_{1-7} insaturados (no sustituidos) que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono (también referidos como grupos "alquinilo C_{2-7}") se incluyen, pero no se limitan a, etinilo y 2-propinilo (propargilo).
Entre los ejemplos de grupos alicíclicos (también carbocíclicos) C_{1-7} insaturados que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono (también referidos como grupos "cicloalquenilo C_{3-7}") se incluyen, pero no se limitan a, grupos no sustituidos, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos grupos), tales como ciclopropenilmetilo y ciclohexenilmetilo.
Entre los ejemplos adicionales de grupos cicloalquilo C_{3-7} sustituidos se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos con uno o más anillos fusionados al mismo, por ejemplos, aquéllos derivados de: indeno (C_{9}), indano (2,3-dihidro-1H-indeno) (C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) (C_{10}), adamantano (C_{10}), decalina (decahidronaftaleno) (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno (C_{13}). Por ejemplo, el 2H-inden-2-ilo es un grupo cicloalquilo C_{5} con un sustituyente (fenilo) fusionado al mismo.
Heterociclilo C_{3-20}: El término "heterociclilo C_{3-20}", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una parte monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto heterocíclico C_{3-20}, teniendo dicho compuesto un anillo, o dos más anillos (por ejemplo, espiro, fusionado en puente), y teniendo de 3 a 20 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos en el anillo, y en el que por lo menos uno de dicho anillo o anillos es un anillo heterocíclico. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo.
En este contexto, los sufijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{3-7}, C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos en el anillo, o el intervalo del número de átomos en el anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterocicliclo C_{5-6}", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Entre los ejemplos de grupos de grupos heterociclilo se incluyen heterocicliclo C_{3-20}, heterocicliclo C_{3-7}, heterociclilo C_{5-7}.
Entre los ejemplos de grupos hetericiclilo monocíclicos (no aromáticos) se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados de:
N_{1}: aziridina (C_{3}), azetidina (C_{4}), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C_{5}), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C_{5}), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazola) (C_{5}), piperidina (C_{6}), dihidropiridina (C_{6}), tetrahidropiridina (C_{6}), azepina (C_{7});
O_{1}: oxirano (C_{3}), oxetano (C_{4}), oxolano (tetrahidrofurano) (C_{5}), oxola (dihidrofurano) (C_{5}), oxano (tetrahidropirano) (C_{6}), dihidropirano (C_{6}), pirano (C_{6}), oxepina (C_{7});
S_{1}: tiirano (C_{3}), tietano (C_{4}), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C_{5}), tiano (tetrahidrotiopirano) (C_{6}), tiepano (C_{7});
O_{2}: dioxolano (C_{5}), dioxano (C_{6}) y dioxepano (C_{7});
O_{3}: trioxano (C_{6});
N_{2}: imidazolidina (C_{5}), pirazolidina (diazolidina) (C_{5}), imidazolina (C_{5}), pirazolina (dihidropirazola) (C_{5}), piperazina (C_{6});
N_{1}O_{1}: tetrahidrooxazola (C_{5}), dihidrooxazola (C_{5}), tetrahidroisoxazola (C_{5}), dihidroisoxazola (C_{5}), morfolina (C_{6}), tetrahidrooxazina (C_{6}), dihidrooxazina (C_{6}), oxazina (C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolina (C_{5}), tiazolidina (C_{5}), tiomorfolina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazina (C_{6});
O_{1}S_{1}: oxatiol (C_{5}) y oxatiano (tioxano) (C_{6}); y
N_{1}O_{1}S_{1}: oxatiazina (C_{6})
Entre los ejemplos de grupos heterocicliclo monocíclicos sustituidos (no aromáticos) se incluyen sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C_{5}), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y xilofuranosa, y piranosas (C_{6}), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
A continuación se describen ejemplos de grupos heterociclilo que también son grupos heteroarilo con grupos arilo.
Arilo C_{5-20}: El término "arilo C_{5-20}", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una parte monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático C_{5-20}, teniendo dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, fusionados), y teniendo de 5 a 20 átomos en el anillo, y en el que por lo menos uno de dicho anillo o anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo. En este contexto, los sufijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{5-7}, C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos en el anillo, o el intervalo del número de átomos en el anillo, tanto de átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término "arilo C_{5-6}", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Entre los grupos de grupos arilo se incluyen arilo C_{3-20}, arilo C_{5-20}, arilo C_{5-6}.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como "grupos carboarilo" (por ejemplo, carboarilo C_{5-20})
Entre los ejemplos de grupos carboarilo se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados de benceno (es decir, fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), azuleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}) y pireno (C_{16}).
Entre los ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos fusionados, por lo menos uno de los cuales es un anillo aromático, se incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de indeno (C_{9}), isoindeno (C_{9}) y fluoreno (C_{13}).
Alternativamente, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, incluyendo, pero no se limitan a, oxígeno, nitrógeno y azufre, como "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo puede referirse convenientemente como un grupo "heteroarilo C_{5-20}", en el que C_{5-20} indica átomos del anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 0 a 4 son heteroátomos del anillo.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados de:
N_{1:} pirrol (azol) (C_{5}), piridina (azina) (C_{6});
O_{1}: furano (oxolo) (C_{5});
S_{1}: tiofeno (tiolo) (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazol (C_{5}), isoxazol (C_{5}), isoxazina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazol (furazano) (C_{5});
N_{3}O_{1}: oxatriazol (C_{5});
N_{1}S_{1}: tiazol (C_{5}), isotiazol (C_{5});
N_{2}: imidazol (1,3-diazola) (C_{5}), pirazol (1,2 diazola) (C_{5}), piridazina (1,2-diazina) (C_{6}), pirimidina (1,3-diazina) (C_{6}) (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C_{6});
N_{3}: triazol (C_{5}), triazina (C_{6}); y,
N_{4}: tetrazol (C_{5}).
Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos (algunos de los cuales son también grupos heteroarilo) que comprenden anillos fusionados, se incluyen, pero no se limitan a:
grupos heterocíclicos C_{9} (con 2 anillos fusionados) derivados de benzofurano (O_{1}), isobenzofurano (O_{1}), indol (N_{1}), isoindol (N_{1}), purina (N_{4}) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimimidazol (N_{2}), benzoxazol (N_{1}O_{1}), bencisoxazol (N_{1}O_{1}), benzodioxol (O_{2}), benzofurazano (N_{2}O_{1}), benzotriazol (N_{3}), benzotiofurano (S_{1}), benzotiazol (N_{1}S_{1}), benzotiadiazol (N_{2}S);
grupos heterocíclicos C_{10} (con 2 anillos fusionados) derivados de benzodioxano (O_{2}), quinolina (N_{1}), isoquinolina (N_{1}), benzoxacina (N_{1}O_{1}), benzodiacina (N_{2}), piridopiridina (N_{2}), quinoxalina (N_{2}), quinazolina (N_{2});
grupos heterocíclicos C_{13} (con 3 anillos fusionados) derivados de carbazol (N_{1}), dibenzofurano (O_{1}), dibenzotiofeno (S_{1}); y
Grupos heterocíclicos C_{14} (con 3 anillos fusionados) derivados de acridina (N_{1}), xanteno (O_{1}), fenoxatiina (O_{1}S_{1}), fenacina (N_{2}), fenoxacina (N_{1}O_{1}), fenotiacina (N_{1}S_{1}), tiantreno (S_{2}), fenantridina (N_{1}), fenantrolina (N_{2}), fenacina (N_{2}).
Los grupos heterocíclicos (incluyendo grupos heteroarilo) que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo en forma de un grupo -NH- pueden ser N-sustituidos, es decir, como -NR-. Por ejemplo, el pirrol puede ser N-metil sustituido, para obtener N-metilpirrol. Ente los ejemplos de N-sustituyentes se incluyen, pero no se limitan a, alquilo C_{1-7}, heterociclilo C_{3-20}, arilo C_{5-20} y grupos acilo.
Los grupos heterocíclicos (incluyendo grupos heteroarilo) que tienen un átomo de nitrógeno en el anillo en forma de un grupo -N= se pueden sustituir en forma de un N-óxido, es decir, como -N(\rightarrowO)= (también indicado-N^{+}(\rightarrowO^{-})=. Por ejemplo, la quinolina se puede sustituir para obtener quinolina N-óxido; la piridina para obtener piridina N-óxido; benzofurano para obtener benzofurano N-óxido (también conocido como benzofuroxano).
Los grupos cíclicos pueden tener adicionalmente uno o más grupos oxo (=O) unidos a los átomos de carbono del anillo. Entre los ejemplos monocíclicos de dichos grupos se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados de:
C_{5}: ciclopentanona, ciclopentenona, ciclopentadienona;
C_{6}: ciclohexanona, ciclohexenona, ciclohexadienona;
O_{1}: furanona (C_{5}), pirona (C_{6});
N_{1}: pirrolidona (pirrolidinona) (C_{5}), piperidinona (piperidona) (C_{6}), piperidinediona (C_{6});
N_{2}: imidazolidona (imidazolidinona) (C_{5}), pirazolona (pirazolinona) (C_{5}), piperazinona (C_{6}), piperacinediona (C_{6}), piridazinona (C_{6}), pirimidinona (C_{6}) (por ejemplo, citosina), pirimidinediona (C_{6}) (por ejemplo, timina, uracilo(, ácido barbitúrico (C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolona (C_{5}), isotiazolona (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazolinona (C_{5}).
Entre los ejemplos policíclicos de dichos grupos se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados de:
C_{9}: indenodiona;
N_{1}: oxindol (C_{9});
O_{1}: benzopirona (por ejemplo, coumarin, isocoumarin, cromona) (C_{10});
N_{1}O_{1}: benzoxazolinona (C_{9}), benzoxazolinona (C_{10});
N_{2}: quinazolinodiona (C_{10});
N_{4}: purinona (C_{9}) (por ejemplo, guanina).
Entre más ejemplos de grupos cíclicos que tienen uno o más grupos oxo (=O) unidos a los átomos de carbono se incluyen, pero no se limitan a, aquéllos derivados de: anhídridos cíclicos (-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no se limitan a, anhídrido maleico (C_{5}), anhídrido succínico (C_{5}) y anhídrido glutárico (C_{6});
carbonatos cíclicos (-O-C(=O)-O- en un anillo), tal como carbonato de etileno C_{5}) y carbonato de 1,2-propileno (C_{5}); imidas (-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no se limitan a, succinimida (C_{5}), maleimida (C_{5}), ftalimida y glutarimida (C_{6});
lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no se limitan a, \beta-propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona (2-piperidona), y \epsilon-caprolactona; lactamas (amidas cíclicas, -NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no se limitan a, \betapropiolactama, \gammabutirolactama (2-pirrolidona) (C_{5}), \deltavalerolactama (C_{6}), y \epsiloncaprolactama (C_{7});
carbamatos cíclicos (-O-C(=O)-NR-) en un anillo), tales como 2-oxazolidona (C_{5});
ureas cíclicas (-NR-C(=O)-NR- en un anillo), tales como 2-imidazolidona (C_{5}) y pirimidina-2,4-diona (por ejemplo, timina, uracilo) (C_{6}).
Los grupos alquilo C_{1-7}, heterociclilo C_{3-20} y arilo C_{5-20} anteriores, solos o como partes de otro sustituyente, se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de entre ellos mismos y los sustituyentes adicionales listados a continuación.
Hidrógeno: -H. Cabe destacar que si el sustituyente en una posición concreta es hidrógeno, puede ser conveniente referirse al compuesto como "no sustituido" en esa posición.
Halógeno: -F, -Cl, -Br y -I.
Hidroxilo: -OH.
Éter: -OR, en el que R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también referido como grupo alcoxi C_{1-7}, descrita a continuación), un grupo heterociclilo C_{3-20} (también referido como grupo heterocicliloxi C_{3-20}), o un grupo arilo C_{5-20} (también referido como grupo ariloxi C_{5-20}), preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}.
Alcoxi C_{1-7}: -OR, en el que R es un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de alcoxi C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, -OCH_{3} (metoxi), -OCH_{2}CH_{3} (etoxi) y -OC(CH_{3})_{3} (tert-butoxi).
Oxo (ceto, -ona): =O. Entre los ejemplos de compuestos y/o grupos cíclicos que tienen, como sustituyente, un grupo oxo (=O) se incluyen, pero no se limitan a, carbocíclicos, tales como ciclopentanona y ciclohexanona; heterocíclicos, tales como pirona, pirrolidona,, pirazolona, pirazolinona, piperidona, piepridinediona, piperacinediona e imidazolidona; anhídridos cíclicos, inclyendo, pero no se limitan a, anhídrido maleico y anhídrido succínico; carbonatos cíclicos, tales comocarbonato de propileno; imidas, incluyendo, pero no se limitan a, succinimida y maleimida; lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no se limitan a, \beta-propiolactona, \gamma-butirolactona, \delta-valerolactona y \epsilon-caprolactona; y lactamas (amidas cíclicas, -NH-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no se limitan a, \beta-propiolactama, \gamma-butirolactama, \delta-valerolactama y \epsilon-caprolactama.
Imino (imina): =NR, en el que R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterocicliclo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos imino se incluen, pero no se limitan a, =NH, =NMe, =NEt y =NPh.
Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C(=O)H.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en el que R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también referido como alquilacilo C_{1-7} o alcanoílo C_{1-7}), un grupo heterociclilo C_{3-20} (también referido como heterociclilacilo C_{3-20}), o un grupo arilo C_{5-20} (también referido como arilacilo C_{5-20}), preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos acilo se incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)CH_{3} (acetilo), -C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo), -C(=O)C(CH_{3})_{3} (butirilo) y -C(=O)Ph (benzoílo, felona).
Acilhaluro (haloformilo, halocarbonilo): -C(=O)X, en el que X es -F, -Cl, -Br o-I, preferiblemente, -Cl, -Br o -I.
Carboxi (ácido carboxílico): -COOH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos éster se incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH_{3}, -C(=O)OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)OC(CH_{3})_{3} y -C(=O)OPh.
Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en el que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos aciloxi se incluyen, pero no se limitan a, -OC(=O)CH_{3}, -OC(=O)CH_{2}CH_{3}, -OC(=O)C(CH_{3})_{3} y -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH_{2}Ph.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, tal y como se define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos amido se incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHCH_{3}, -C(=O)NH(CH_{3})_{2}, -C(=O)NHCH_{2}CH_{3} y -C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, así como grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como, por ejemplo, en piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolino-cabonilo, y piperazinocarbonilo.
Acilamido (acilamino): -NR^{1}C(=O)R^{2}, en el que R^{1} es un sustituyente amida, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7} y R^{2} es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos acilamido se incluyen, pero no se limitan a, -NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3} y -NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden forman juntos una estructura cíclica, como, por ejemplo, en succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
82 
\hskip3.7cm
succinimidilo 
\hskip0.8cm
maleimidilo 
\hskip1.2cm
ftalimidilo
Tioamido (tiocarbamilo):-C(=S)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, tal y como se define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos amido se incluyen, pero no se limitan a, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3}, -C(=S)NH(CH_{3})_{2} y -C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.
Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,
83
Amino: -NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7} (también referido como alquilamino C_{1-7} o dialquilamino C_{1-7}), un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente H o un grupo alquilo C_{1-7}, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Entre los ejemplos de grupos amino se incluyen, pero no se limitan a, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHCH(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Entre los ejemplos de grupos amino cíclicos, pero no se limitan a, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Nitro: -NO_{2}.
Nitroso: -NO.
Azido: -N_{3}.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Isociano: -NC.
Cianato: -OCN.
Isocianato: -NCO.
Tiociano (tiocianato): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfihidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también referido como grupo alquiltio C_{1-7)}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos alquiltio C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.
Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)_{2}OH.
Sulfonato (éster de ácido sulfónico): -S(=O)_{2}OR, en el que R es un sustituyente sulfonato, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfonato se incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)_{2}OCH_{3} y -S(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Sulfona (sulfonilo): -S(=O)_{2}R, en el que R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfota se incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)_{2}CH_{3} (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3}, -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} y 4-metilfenilsulfonilo (tosilo).
Sulfoniloxi: -OS(=O)_{2}R, en el que R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfoniloxi se incluyen, pero no se limitan a, -OS(=O)_{2}CH_{3} y -OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en el que R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfiniloxi se incluyen, pero no se limitan a, -OS(=O)CH_{3} y -OS(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en el que R es un sustituyente amino, tal y como se define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos sulfamino se incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)_{2}OH y -N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en el que R^{1} es un sustituyente amino, tal y como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfonamino se incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.
Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en el que R^{1} es un sustituyente amino, tal y como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos sulfinamino se incluyen, pero no se limitan a, -NHS(=O)CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.
Sulfamilo: -S(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, tal como se define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos sulfamilo se incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)NH_{2}, -S(=O)NH(CH_{3})_{2}, -S(=O)N(CH_{3})_{2}, -S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)NHPh.
Sulfonamido: -S(=O)_{2}NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son, independientemente, sustituyentes amino, tal como se define para los grupos amino. Entre los ejemplos de grupos sulfamido se incluyen, pero no se limitan a, -S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}
NH(CH_{3})_{2}, -S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)_{2}NHPh.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, un grupo alquilo C_{1-7} se puede sustituir con, por ejemplo, hidroxilo (también referido como un grupo hidroxialquilo C_{1-7}), alcoxi C_{1-7} (también referido como un grupo alcoxialquilo C_{1-7}), amino (también referido como un grupo aminoalquilo C_{1-7}), halógeno (también referido como un grupo haloalquilo C_{1-7}), carboxi (también referido como un grupo carboxialquilo C_{1-7}) y arilo C_{5-20} (también referido como un grupo arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-7}).
De forma similar, un grupo arilo C_{5-20} se puede sustituir con, por ejemplo, hidroxilo (también referido como un grupo hidroxiarilo C_{5-20}), halógeno (también referido como un grupo haloarilo C_{5-20}), amino (también referido como un grupo aminoarilo C_{5-20}, por ejemplo, como en anilina), alquilo C_{1-7} (también referido como un grupo alquilo C_{1-7}-arilo C_{5-20}, por ejemplo, como en tolueno) y alcoxi C_{1-7} (también referido como un grupo alcoxi C_{1-7}-arilo C_{5-20}, por ejemplo, como en anisola).
A continuación, se describen también éstos y otros ejemplos específicos de dichos grupos sustituidos.
Grupo haloalquilo C_{1-7}: El término "grupo haloalquilo C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido por un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Si se ha sustituido más de un átomo de hidrógeno por un átomo de halógeno, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Cada átomo de hidrógeno se puede sustituir con un átomo de halógeno, en cuyo caso el grupo se puede referir convenientemente como un grupo perhaloalquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de grupos haloalquilo C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CHF_{2} y -CH_{2}CF_{3}.
Hidroxialquilo C_{1-7}: El término "grupo hidroxialquilo C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo hidroxilo. Entre los ejemplos de grupos hidroxialquilo C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH y -CH(OH)CH_{2}OH.
Carboxialquilo C_{1-7}: El término "grupo carboxialquilo C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo carboxi. Entre los ejemplos de grupos carboxialquilo C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}COOH y -CH_{2}CH_{2}COOH.
Aminoalquilo C_{1-7}: El término "grupo aminoalquilo C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo C_{1-7} en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo amino. Entre los ejemplos de grupos aminoalquilo C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}NH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} y -CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Alquilo C_{1-7}-arilo C_{5-20}: El término "alquilo C_{1-7}-arilo C_{5-20}", tal y como se utiliza en la presente, describe ciertos grupos arilo C_{5-20} que han sido sustituidos por un grupo alquilo C_{1-7}. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen, pero no se limitan a, tolilo (como en tolueno), xililo (como en xileno), mesitilo (como en mesitileno), estirilo (como en estireno) y cumenilo (como en cumeno).
Arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-7}: El término "arilo C_{5-20}-alquilo C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, describe ciertos grupos alquilo C_{1-7} que han sido sustituidos por un grupo arilo C_{5-20}. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen, pero no se limitan a, bencilo (fenilmetilo), tolilmetilo, feniletilo y trifenilmetilo (tritilo).
Haloarilo C_{5-20}: El término "haloarilo C_{5-20}", tal y como se utiliza en la presente, describe ciertos grupos arilo C_{5-20} que han sido sustituidos por uno o más grupos halógeno. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen, pero no se limitan a, halofenilo (por ejemplo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo o yodofenilo, tanto -orto, como -meta o -para sustituidos), dihalofenilo, trihalofenilo, tetrahalofenilo y pentahalofenilo.
Sustituyentes bidentados
Algunos sustituyentes son bidentados, es decir, tienen dos puntos para la unión covalente. Por ejemplo, un grupo bidentado se puede unir covalentemente a dos átomos diferentes en dos grupos diferentes, actuando así como un enlazador entre ellos. Alternativamente, un grupo bidentado se puede unir covalentemente a dos átomos diferentes en el mismo grupo, formando así, junto con los dos átomos a los que se une (y cualquier átomo que intervenga, si están presentes) una estructura cíclica o anular. De esta manera, el sustituyente bidentado puede originar un compuesto/grupo heterocíclico y/o un grupo/compuesto aromático. Habitualmente, el anillo tiene de 3 a 8 átomos de anillo, los cuales son carbono o heteroátomos divalentes (por ejemplo, boro, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre, habitualmente nitrógeno, oxígeno y azufre), y en los cuales los enlaces entre dichos átomos del anillo son enlaces simples o dobles enlaces, según se permita por las valencias de los átomos del anillo. Habitualmente, el grupo bidentado está unido covalentemente a átomos vecinales, es decir, átomos adyacentes, en el grupo principal.
Grupo alquileno C_{1-7}: El término "alquileno C_{1-7}",, tal y como se utiliza en la presente, se refiere a una parte bidentada obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, ya sea del mismo átomo de carbono, o de cada uno de los dos átomos diferentes de carbono, de un compuesto hidrocarburo C_{1-7} que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado.
Entre los ejemplos de grupos alquileno C_{1-7} saturados se incluyen, pero no se limitan a, -(CH_{2})_{n}, en los que n es un número entero de 1 a 7, por ejemplo, -CH_{2}- (metileno), -CH_{2}CH_{2}- (etileno), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (propileno) y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (butileno).
Entre los ejemplos de grupos alquileno ramificados C_{1-7} saturados se incluyen, pero no se limitan a, -CH(CH_{3})-,
-CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{2}CH_{3})-, -CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}- y -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-.
Entre los ejemplos de grupos alquileno lineales C_{1-7} parcialmente insaturados se incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH- (vinileno), -CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH-CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-CH_{2}-CH=CH- y -CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-.
Entre los ejemplos de grupos alquileno ramificados C_{1-7} parcialmente insaturados se incluyen, pero no se limitan a, -C(CH_{3})=CH-, -C(CH_{3})=CH-CH_{2}- y -CH=CH-CH(CH_{3})-.
Entre los ejemplos de grupos alquileno alicíclicos C_{1-7} saturados se incluyen, pero no se limitan a, ciclopentileno (por ejemplo, ciclopent-1,3-ileno) y ciclohexileno (por ejemplo, ciclohex-1,4-ileno).
Entre los ejemplos de grupos alquileno alicíclicos C_{1-7} parcialmente insaturados se incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenileno (por ejemplo, 4-ciclopenten-1,3-ileno), ciclohexenileno (por ejemplo, 2-ciclohexen-1,4-ileno, 3-ciclohexen-1,2-ileno, 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno).
Arileno C_{5-20}: El término "arileno C_{5-20}", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a una parte bidentada obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, uno de cada uno de los dos átomos diferentes del anillo, teniendo dicho compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, fusionados), y teniendo de 5 a 20 átomos en el anillo, y en la que por lo menos uno de dicho anillo o anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarileno", en cuyo caso el grupo se puede referir de forma conveniente como grupo "carboarileno C_{5-20}".
Alternativamente, los átomos del anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, que incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, nitrógeno y azufre, como en "grupos heteroarileno". En este caso, el grupo se puede referir como un grupo "heteroarileno C_{5-20}", en el que "C_{5-20}" indica átomos del anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos del anillo, de los cuales de 0 a 4 son heteroátomos del anillo.
Entre los ejemplos de grupos arileno C_{5-20} que no tienen heteroátomos en el anillo (es decir, grupos carboarileno C_{5-20}) se incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de benceno (es decir, fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}) y pireno (C_{16}).
Entre los ejemplos de grupos heteroarileno C_{5-20} se incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroarileno C_{5} derivados de furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol y oxatriazol; y grupos heteroarileno C_{6} derivados de isoxacina, piridina (acina), piridacina (1,2-diacina), pirimidina (1,3-diacina; por ejemplo, citosina, timina, uracilo), piracina (1,4-diacina), triacina, tetrazol y oxadiazol (furazano).
Arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}: El término "Arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a una parte bidentada que comprende un parte de arileno C_{5-20}, -arileno-, unida a una parte de alquileno C_{1-7}, -alquileno-, es decir, -arileno-alquileno-.
Entre los ejemplos de grupos arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, fenileno-metileno, fenileno-etileno, fenileno-propileno y fenileno-etenileno (también conocido como fenileno-vinileno).
Alquileno C_{5-20}-arileno C_{1-7}: El término "alquileno C_{5-20}-arileno C_{1-7}", tal y como se utiliza en la presente, a una parte bidentada que comprende una parte de alquileno C_{5-20}, -alquileno-, unida a una parta arileno C_{1-7}, -arileno-, es decir, -alquileno-arileno-.
Entre los ejemplos de alquileno C_{5-20}-arileno C_{1-7} se incluyen, pero no se limitan a, metileno-fenileno, etileno-fenileno, propileno-fenileno y etenileno-fenileno (también conocido como vinileno-fenileno).
Incluidos entre los anteriores se incluyen las formas iónicas, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y formas protegidas conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico también incluye (-COOH) también incluye carboxilato (-COO^{-}). De forma similar, una referencia aun grupo amino incluye una sal, por ejemplo, una sal de hidrocloruro, del grupo amino. Una referencia a un grupo hidroxilo también incluye formas protegidas habituales de un grupo hidroxilo. De forma similar, una referencia a un grupo amino también incluye formas protegidas habituales de un grupo amino.
Acrónimos
Por comodidad, muchos grupos químicos se representan en la presente utilizando abreviaturas conocidas que incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), isopropilo (iPr), n-butilo (nBu), tert-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoílo (Bz) y acetilo (Ac).
Por comodidad, muchos compuestos químicos se representan en la presente utilizando abreviaturas conocidas que incluyen, pero no se limitan a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metil etil cetona (MEK), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF).
Isómeros, sales, hidratos, formas protegidas y profármacos
Un compuesto determinado puede existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas concretas, que incluyen, pero no se limitan a, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinal y anticlinal; formas \alpha y \beta; formas axial y ecuatorial; formas de barca, silla, "twist", sobre y media silla; y combinaciones de las mismas ; de aquí en adelante referidas colectivamente como "isómeros" (o "formas isoméricas").
Cabe destacar que, excepto tal y como se discutirá a continuación para las formas tautoméricas, específicamente excluidas del término "isómeros", tal y como se utiliza en la presente, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que se diferencian en las conexiones entre átomos en lugar de únicamente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH_{3}, no se interpreta como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH_{2}OH. De forma similar, una referencia a orto-clorofenilo no se interpreta como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir perfectamente formas estructuralmente isoméricas que están dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo C_{1-7} incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y tert-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxiilo).
La exclusión anterior no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (mostrada a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetonelenetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
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Cabe destacar que específicamente incluidos en el término "isómero" están compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{1}H, ^{2}H (D) y ^{3}H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{12}C, ^{13}C y ^{14}C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y ^{18}O; y similares.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo racémicos y mezclas de los mismos. Los procedimientos de preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de dichas formas isoméricas son conocidos en la técnica o pueden obtenerse fácilmente adaptando de una forma conocida los procedimientos descritos en la presente.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto también incluye formas iónicas, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos), formas protegidas y profármacos de las mismas, por ejemplo, tal y como se describe a continuación.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente al compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. En Berge y otros, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1.19. se describen ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO^{-}), entonces se puede formar una sal con el catión adecuado. Entre los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados se incluyen, pero no se limitan a, metales alcalinos, tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos, tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}, y otros cationes, tales como Al^{3+}. Entre los ejemplos de cationes orgánicos adecuados se incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH_{4}^{+}) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Ente los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos están aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario habitual es N(CH_{3})_{4}^{+}.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser
-NH_{3}^{+}), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Entre los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados se incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Entre los ejemplos de aniones orgánicos adecuados se incluyen, pero no se limitan a, aniones de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiçonico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y valérico.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente al compuesto activo. El término "solvato" se utiliza en la presente en el sentido habitual de referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede referirse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma protegida químicamente. El término "forma protegida químicamente", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas indeseables, es decir, están en la forma de un grupo protegido o protector (también conocido como grupo enmascarado o enmascarante). Mediante la protección del grupo funcional reactivo, se pueden realizar reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos, sin afectar el grupo protegido; el grupo protector se puede eliminar, habitualmente en la etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (t. Green y P. Wuts, Wiley, 1991) y Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ª Edición; John Wiley e Hijos, 1999).
Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un butil éter; un bencil, bencilhidril (difenilmetil), o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éter (-OC(=O)CH_{3}, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona se puede proteger como un acetal o cetal, respectivamente, en los que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en diéter (>C(OR)_{2}) mediante reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente mediante la hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amino puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: metil amida (-NHCO-CH_{3}); una benciloxi amida (-NHCO-OCH_{2}C_{6}H_{5}-, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH_{3})_{3}, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}C_{6}H_{5},
-NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una nitroveratriloxi amida (-NH-Voc), como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida
(-NH-Alloc), como una 2-(fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-O\cdot).
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede protegerse como un éster o una ámida, por ejemplo, como; un éster bencílico; un éster t-butílico; un éster metílico; o una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-CH_{2}NHC(=O)CH_{3}).
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de profármaco. El término "profármaco" tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza, produce el deseado compuesto activo. Habitualmente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración y metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo; durante la metabólisis, el grupo éster se divide para obtener el fármaco activo. Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado éster de aminoácido.
Síntesis
En la presente se describen diversos procedimientos para la síntesis química de compuestos de la presente invención, así como compuestos comparativos. Estos procedimientos pueden modificarse y/o adaptarse de varias formas conocidas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos pueden prepararse, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos en la presente, o adaptando éstos u otros procedimientos bien conocidos en las maneras bien conocidas.
En un procedimiento, se hace reaccionar una resina adecuada con grupos hidroxilo colgantes con un ácido carboxílico adecuado que tiene un grupo amino protegido, para formar un grupo colgante que está unido al soporte sólido a través de un grupo éster, y que tiene un grupo amino terminal protegido. A continuación, el grupo amino terminal protegido reacciona con un ácido aril carboxílico adecuado, para obtener una aril amida terminal. A continuación, el compuesto resultante se separa de la resina utilizando hidroxilamina para obtener el ácido carbámico deseado.
A continuación se ilustra un ejemplo de esta aproximación, en la que la resina es una resina ArgoGeIJ-OH y las condiciones de reacción son las siguientes: (i) DIC, DMAP, DCM, temperatura ambiente, 4 horas; (ii) DCM/TFA/TES (70:25:5, v/v), temperatura ambiente, 30 minutos; (iii) ácido aril carboxílico, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, temperatura ambiente, 16 horas; (iv) NH_{2}OH al 50%, dioxano, temperatura ambiente, 48 horas.
Esquema 1
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En otro procedimiento, se hace reaccionar un ácido aril-alquil-carboxílico con una amina adecuada que tiene un ácido carboxílico terminal protegido (por ejemplo, como un éster) para formar un producto que tiene, por un lado, una aril amida, y por otro lado, un ácido carboxílico protegido. A continuación, el ácido carboxílico protegido se desprotege y el producto reacciona con hidroxilamina para obtener el ácido carbámico deseado.
A continuación se muestra un ejemplo de esta aproximación, en el que las condiciones de reacción son las siguientes: (i) 1,1'-carbonil-diimidazola, TEA, THF, temperatura ambiente, 6 horas; (ii) NH_{2}OH, temperatura ambiente, 4 horas.
Esquema 2
88
En otro procedimiento, se hacen reaccionar un éster metílico del ácido m-aminofenilacrílico con cloruro de fenilacriloílo y el producto se hace de reaccionar con hidroxilamina e hidróxido sódico en metanol para obtener el ácido carbámico deseado.
A continuación se muestra un ejemplo de esta aproximación, en el que las condiciones de reacción son las siguientes: (i) NaHCO_{3}, H_{2}O, THF, temperatura ambiente, 1 hora;
(ii) NaOH/MeOH-H_{2}O, NH_{2}OH, temperatura ambiente, 1,5 horas.
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Esquema 3
89 
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A continuación se muestran procedimientos adicionales para la síntesis de compuestos de la presente invención, así como compuestos comparativos y se ejemplifican en los ejemplos.
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Esquema 4
90 
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Condiciones:
(i)
DCM/piridina (1:1, v/v), DMAP, RT, 16 h;
(ii)
NH_{2}R^{2}, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
(iii)
NH_{2}OH al 50%(ac), dioxano, RT, 48 h.
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Esquema 5
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Condiciones:
(i)
(A9), DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
(ii)
DCM/TFA/TES (70:25:5 v/v), RT, 30 min;
(iii)
NH_{2}R^{2}, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
(iv)
NH_{2}OH al 50%(ac), dioxano, RT, 48 h.
Esquema 6
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Condiciones:
(i)
N,N-dimetilformamida di-tert-butilacetal, tolueno, 115ºC, 1 hora;
(ii)
LiOH (ac) 1 M, dioxano, 0ºC-RT
Esquema 7
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Condiciones:
(i)
DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
(ii)
DCM/TFA/TES (70;25:5, v/v), RT, 30 min.
(iii)
Ácido 4-dimetilaminonaftaleno-1-carboxílico, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
(iv)
NH_{2}OH al 50%, dioxano, RT, 48 h.
Esquema 8
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Condiciones:
(i)
DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
(ii)
DCM/TFA/TES (70;25:5, v/v), RT, 30 min.
(iii)
Ácido carboxílico, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
(iv)
NH_{2}OH al 50%, dioxano, RT, 48 h.
Esquema 9
95
96
Condiciones:
(i)
DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
(ii)
DCM/TFA/TES (70;25:5, v/v), RT, 30 min.
(iii)
Ácido carboxílico, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
(iv)
NH_{2}OH al 50%, dioxano, RT, 48 h.
Esquema 10
97 
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Esquema 11
98 
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Esquema 12
99 
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Esquema 17
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Esquema 18
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Esquema 19
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Esquema 20
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Esquema 21
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Esquema 22
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Esquema 23
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Esquema 24
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Esquema 25
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Esquema X
113
Utilizaciones
La presente invención proporciona compuestos activos que son capaces de inhibir HDAC (por ejemplo, inhibiendo la actividad de la HDAC, inhibiendo la formación de complejos de HDAC, inhibiendo la actividad de complejos de HDAC), así como procedimientos para inhibir la actividad de HDAC, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, in vitro.
El término "activo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la actividad de HDAC, y específicamente incluyen ambos compuestos con actividad intrínseca (fármacos), así como profármacos de dichos compuestos, cuyos profármacos pueden mostrar por sí mismos una actividad intrínseca pequeña o nula.
Un experto en la materia es capaz de determinar fácilmente si un compuesto candidato es o no activo, es decir, capaz de inhibir la actividad de HDAC. Por ejemplo, en los siguientes ejemplos se describen ensayos que se pueden utilizar de forma práctica para valorar la inhibición ofrecida por un compuesto concreto.
Por ejemplo, se puede desarrollar una muestra de células (por ejemplo, de un tumor) in vitro y se pone en contacto un compuesto candidato con las células, y se observa el efecto del compuesto sobre las células. Como ejemplos de "efecto", se puede determinar el estado morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas), o los niveles de expresión regulados por HDAC. Allí donde se observa que el compuesto candidato ejerce una influencia sobre las células, esto puede utilizarse como un marcador prognóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en procedimientos de tratamiento de un paciente que tiene células del mismo tipo (por ejemplo, el tumor o un tumor del mismo tipo celular).
En un aspecto, la presente invención proporciona agentes antiproliferativos. El término "agente antiproliferativo", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que trata una condición proliferativa (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de una condición proliferativa).
Los términos "proliferación celular", "condición proliferativa", "trastorno proliferativo" y "enfermedad proliferativa", se utilizan indistintamente en la presente y se refieren a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células en exceso o anormales que no es deseable, tal como, crecimiento neoplástico o hiperplástico, tanto in vitro como in vivo. Entre los ejemplos de condiciones proliferativas se incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular premaligna y maligna, incluyendo, pero sin limitarse a, neoplasmas malignos y tumores, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos) y aterosclerosis. Se puede tratar cualquier tipo de células, que incluyen, pero no se limitan a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.
Los compuestos proliferativos de la presente invención tienen aplicación en el tratamiento del cáncer y, por lo tanto, la presente invención proporciona además agentes anticancerígenos. El término "agente anticancerígeno", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que trata un cáncer (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento del cáncer). El efecto anticancerígeno puede tener lugar a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limitan a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la extensión de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la extensión de células tumorales hacia estructuras normales próximas) o la provocación de apoptosis (muerte celular programada).
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en el tratamiento de condiciones que son conocidas porque son mediadas por HDAC, o que son conocidas para ser tratadas por los inhibidores de HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina A). Entre los ejemplos de dichas condiciones se incluyen, pero no se limitan a, las siguientes:
Cáncer (ver, por ejemplo, Vigushin y otros, 2001)
Psoriasis (ver, por ejemplo, Iavarone y otros, 1999)
Trastornos proliferativos (por ejemplo, fibrosis hepática) (ver, por ejemplo, Niki y otros, 1999; Corneil y otros, 1998).
Trastorno proliferativo del músculo liso (por ejemplo, aterosclerosis, restenosis) (ver, por ejemplo, Kimura y otros, 1994).
Enfermedades degenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, corea de Hungtington, esclerosis lateral amiotrópica, degeneración espino-cerebelosa) (ver, por ejemplo, Kuusisto y otros, 2001).
Enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide) (ver, por ejemplo, Dangond y otros, 1998; Takahashi y otros, 1996)
Enfermedades que implican angiogénesis (por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética) (ver, por ejemplo, Kim y otros, 2001).
Trastornos hematopoyéticos (por ejemplo, anemia, anemia falciforme, talasemia) (ver, por ejemplo, McCaffrey y otros, 1997).
Infección fúngica (ver, por ejemplo, Bernstein y otros, 2000; Tsuji y otros, 1976).
Infección parasítica (por ejemplo, tripanosomiasis, helmintiasis, infecciones por protozoos (ver, por ejemplo, Andrews y otros, 2000).
Infección bacteriana (ver, por ejemplo, Onishi y otros, 1996).
Infección viral (ver, por ejemplo, Chang y otros, 2000).
Condiciones tratables por regulación inmune (por ejemplo, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, lupus, dermatitis atópica, alergias, asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal; y para mejorar el injerto de trasplantes) (ver, por ejemplo, Dangond y otros, 1998; Takahashi y otros, 1996).
La invención proporciona además compuestos activos para su utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal. Dicho procedimiento puede comprender la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, en el contexto del tratamiento de una condición, se refiere, generalmente, al tratamiento y terapia, tanto de un humano como un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición e incluye una reducción en la velocidad de progreso, un detenimiento en la velocidad de progreso, una mejora de la condición, y la curación de la condición. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, proporcional con una proporción beneficio/riesgo razonable.
El término "tratamiento" incluye los tratamientos y terapias combinadas, en las que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, de forma secuencial o simultánea. Entre los ejemplos de tratamientos y terapias se incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (por ejemplo, como en la terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación y terapia génica.
La invención proporciona además la utilización de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento de una condición proliferativa, tal y como se ha descrito anteriormente.
La invención proporciona además la utilización de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento de condiciones que son conocidas porque están mediadas por HDAC, o que o que se sabe que son tratadas por inhibidores de HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina A), tal y como se ha descrito anteriormente.
La invención proporciona además un procedimiento para inhibir HDAC en una célula que comprende dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo.
También pueden utilizarse compuestos activos, tal y como se han descrito anteriormente, en terapias combinadas, es decir, junto con otros agentes, por ejemplo, agentes citotóxicos.
También pueden utilizarse compuestos activos como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si un huésped candidato tiene probabilidades de sacar ventaja del tratamiento con el compuesto en cuestión.
También pueden utilizarse compuestos activos como un patrón, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros compuestos activos, otros agentes antiproliferativos, etc.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en procedimientos para mejorar la producción de proteínas mediante células cultivadas (ver, por ejemplo, Furukawa y otros, 1998).
Vías de administración
El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía conveniente de administración, tanto sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el punto de acción deseada).
Entre las vías de administración se incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, un esparadrapo, etc.); transmuscosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, un esparadrapo, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o terapia de insuflación que se utiliza, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario), parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intrasternal; mediante implante de un depósito o reserva, por ejemplo, de forma subcutánea o intramuscular.
El Sujeto
El sujeto puede ser procariota (por ejemplo, bacteria) o eucariota (por ejemplo, protoctistas, hongos, plantas, animales).
El sujeto puede ser un protoctista, una alga o un protozoo.
El sujeto puede ser una planta, una angiosperma, una dicotiledonia, una monocotiledonia, una gimnosperma, una confiera, un ginkgo, una cycad, un helecho, cola de caballo, "clubmoss", hepática, o musgo.
El sujeto puede ser un animal.
El sujeto puede ser un cordado, un invertebrado, un equinodermo (por ejemplo, estrella de mar, erizo de mar, brittlestars), un artrópodo, un anélido (gusanos segmentados) (por ejemplo, gusanos de tierra, lombriz de mar, sanguijuelas), un molusco (cefalópodos (por ejemplo, calamares, pulpos), pelecípodos (por ejemplo, ostras, mejillones, almejas), gastrópodos (por ejemplo, caracoles, babosas)), un nematodo (gusanos redondos), un platelminto (gusanos planos) (por ejemplo, planario, "fluyes", tenia), un cnidaria (por ejemplo, medusa, anémonas de mar, corales), o una dorífera (por ejemplo, esponjas).
El sujeto puede ser un artrópodo, un insecto (por ejemplo, escarabajos, mariposas, polillas), una chilopoda (cienpiés), una diplopoda (milipiés), un crustáceo (por ejemplo, camarones, cangrejos, langostas), o un arácnido (por ejemplo, arañas, escorpiones, ácaros).
El sujeto puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un pájaro, un reptil (por ejemplo, serpientes, lagartos, cocodrilos), un anfibio (por ejemplo, ranas, sapos), un pez óseo (por ejemplo, salmón, platija, anguila, pez pulmón), un pez cartilaginoso (por ejemplo, tiburones, rayas) o un pez sin mandíbula (por ejemplo, lampreas, pez bruja).
El sujeto puede ser un mamífero, un mamífero placental, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un monotremo (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un ovino lagomorfo (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono, o un simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano.
Además, el sujeto puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, una espora, una semilla, un huevo, una larva, una crisálida o un feto.
En una realización preferida, el sujeto es un humano.
Formulaciones
Aunque es posible que se administre el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) que comprende por lo menos un principio activo, tal como se ha denifinido anteriormente, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, soluciones tampón, adyuvantes, estabilizantes, u otros materiales conocidos por los expertos en la materia y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos.
De este modo, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, tal y como se ha definido anteriormente, y procedimientos para realizar una composición farmacéutica que comprenden la mezcla de por lo menos un principio activo, tal y como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, soluciones tampón, adyuvantes, estabilizantes, u otros materiales, tal y como se describen en la presente.
El término "farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del juicio médico sensato, adecuados para su utilización en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano) sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, proporcional con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Cada portador, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en formas de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia. Entre dichos procedimientos se incluyen la etapa de asociación del principio activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación íntima y uniforme del principio activo con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o ambos y, a continuación, si es necesario, se da forma al producto.
Las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pastillas, gránulos, polvos, cápsulas, cachets, píldoras, ampollas, supositorios, pesarios, pomadas, geles, pastas, cremas, pulverizadores, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o aerosoles.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, cachets o comprimidos, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; como un bolo; como un electuario; o como una pasta.
Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada del principio activo en una forma que no fluye, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante, (por ejemplo, almidón glicolato sódico, povidona reticulada, carboximetil celulosa reticulada reticulada), agente de superficie activa o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o rayar opcionalmente y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio acivo en el mismo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variantes para proporcionar el perfil de liberación deseada. Los comprimidos pueden suministrarse opcionalmente con una capa entérica para proporcionar una liberación en partes de la tripa diferentes al estómago.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, y sublingual) pueden formularse como una pomada, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, aerosol, o aceite. Alternativamente, una formulación puede comprender un parche o un vendaje, tal como una venda o esparadrapo adhesivo impregando con principios activos y, opcionalmente, uno o más excipientes o diluyentes.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca se incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; píldoras que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas para ojos, en las que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para el principio activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en las que el portador es un sólido, incluyen polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de, aproximadamente, 20 a, aproximadamente, 500 micras que se administra de manera que se esnifa, es decir, mediante una inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un contenedor del polvo dispuesto de forma próxima a la nariz. Entre las formulaciones adecuadas en las que el portador es un líquido para la administración como, por ejemplo, pulverizadores nasales, gotas nasales o mediante la administración de aerosoles por nebulizadores, se incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica a través de la piel se incluyen pomadas, cremas y emulsiones. Cuando se formula como un pomada, el principio activo puede utilizarse opcionalmente con una pomada base parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse como una crema con una crema base de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la crema base puede incluir, por ejemplo, por lo menos, aproximadamente, un 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol, 1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Entre los ejemplos de dichos potenciadores de penetración dérmica se incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase oleosa puede comprender opcionalmente meramente un emulsionante (conocido también como emulgente), o puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir ambos, un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizador o estabilizadores forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la denominada pomada base emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de cremas.
Entre los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados se incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que se usan probablemente en formulaciones de emulsiones farmacéuticas puede ser muy baja. De este modo, la crema debería ser preferiblemente un producto no graso, no manchable y lavable con una consistencia adecuada para evitar pérdidas en tubos u otros recipientes. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Éstos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden utilizarse lípidos de punto de fusión elevado, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal puede presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal puede presentarse como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen además del principio activo, los portadores que se conocen en la técnica como apropiados.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), se incluyen soluciones para inyección estériles, isotónicas acuosas y no acuosas, sin pirógenos, que pueden contener antioxidantes, soluciones tampón, conservantes, estabilizadores, bacterioestáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del recipiente de destino; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas que se diseñan para dirigir el compuesto a los componentes sanguíneos o uno o más órganos. Entre los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en dichas formulaciones se incluyen Inyección de Cloruro Sódico, Solución de Ringer, o Inyección de Ringer Lactado. Habitualmente, la concentración del principio activo en la solución varía desde aproximadamente 1 ng/ml hasta aproximadamente 10 \mug/ml, por ejemplo, desde aproximadamente 10 ng/ml hasta aproximadamente 1 \mug/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes cerrados de dosis unidad o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden guardar en condiciones liofilizadas que requieren únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente anterior a su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto activo a componentes sanguíneos o uno o más órganos.
Dosificación
Se valorará que las dosis apropiadas de los compuestos activos y composiciones que comprenden los compuestos activos puedan variar de paciente a paciente. La determinación de la dosificación óptima implicará generalmente el equilibrio del nivel de las ventajas terapéuticas frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de un conjunto de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto concreto, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales utilizados utilizados combinados, y la edad, sexo, peso, condición, salud general y el historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración quedarán en última instancia a opinión del médico, a pesar de que generalmente la dosificación será la que consigue concentraciones locales en el sitio de acción que alcanzan el efecto deseado.
La administración in vivo se puede realizar en una dosis, de forma continua o intermitente a lo largo del proceso del tratamiento. Los procedimientos de determinación de los medios más eficaces y dosificación de administración son bien conocidos para el experto en la materia y variará con la formulación utilizada para la terapia, el objetivo de la terapia, la célula diana en tratamiento y el sujeto en tratamiento. Las administraciones únicas o múltiples se pueden llevar a cabo con el nivel de dosis y patrones seleccionados por el médico encargado del tratamiento.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg por quilogramo de peso corporal del sujeto por día. Allí donde el principio activo es una sal, un éster, profármaco, o similar, la cantidad administrada se calcula en base del compuesto original y, por tanto, el peso real a utilizar se incrementa proporcionalmente.
Kits
Un aspecto de la invención se refiere a un kit que comprende (a) el principio activo, preferiblemente suministrado en un recipiente adecuado y/o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su utilización, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto activo.
Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las que el principio activo es un tratamiento adecuado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, tal y como se describen en la presente.
General
Los espectros ^{1}H RMN se registraron a temperatura ambiente con los espectrómetros WH-90/DS o Mercury 200 (Varian). Las medidas de HPLC se realizaron en un sistema Gilson Model 302 equipado con un espectrofotómetro. Los análisis elementales se obtuvieron con un instrumento Carlo Erba EA 1108. Los puntos de fusión se midieron en un aparato de punto de fusión micro "Boëtius" o "Fisher" y no se corrigen. Para la columna cromatográfica se utilizó gel de sílice, 0,035-0,070 mm, (Acros). Todos los disolventes se purificaron antes de su utilización mediante técnicas rutinarias. Para aislar los productos de reacción, los disolventes se extrajeron mediante evaporación utilizando un evaporador rotatorio al vacío, la temperatura del baño de agua no supera los 40ºC.
Se adquirieron varios reactivos de Sigma-Aldrich (The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, Reino Unido), Acros Organics (Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Bélgica), Lancaster Synthesis Ltd. (Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, Reino Unido), y Maybridge plc (Trevillet, Tingagel, Cornwall, PL340HW, Reino Unido).
Ejemplo 1 4-(3-(4-Dimetilamino-fenil)-acrioilamino)-N-hidroxi-butiramida (PX083447)
114
Se colocó resina ArgoGEIJ-OH (500 mg, 0,245 mmol) en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de diclorometano (2,5 ml). Se añadió una solución de ácido N-tert-butoxicarbonil-aminobutírico (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) (192 \mul, 1,225 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) en diclorometano (2,5 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1714 (uretano) y 1736 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la primera etapa se trató con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético/trietilsilano (70:25:5, v/v) (5 ml) a temperatura ambiente durante treinta minutos. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1733 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la segunda etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de 1-metilpirrolidina (2 ml). Se añadió una solución de ácido 4-dimetilaminocinámico (187 mg, 0,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-terametiluronio (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol) N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) en 1-metilpirrolidina (2 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dieciséis horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la tercera etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de dioxano (4 ml). Se añadió una solución al 50% en peso de hidroxilamina en agua (0,4 ml, 6,125 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta y ocho horas. La resina se filtró y se lavó con una meacla de dioxano y agua (1:1) (5 ml). Los filtrados se combinaron y se extrajo el disolvente a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante hplc preparativa utilizando una columna C_{18} 150 x 21,2 mm 5 \mum Hypersil7 Elite que eluye con un gradiente de 5% ACN/95% H_{2}O + 0,2% TFA a 95% ACN/5% H_{2}O + 0,2% TFA durante 10 minutos. La velocidad de flujo fue de 25 mlmin^{-1} y el detector se ajustó a 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se liofilizó a partir de una mezcla de dioxano y agua para obtener el producto deseado como un aceite amarillo (7,8 mg, 12%), t_{R} 1,35 (254 nm, 1,5 mlmin^{-1}, 10% ACN/90% H_{2}O + 0,2% TFA), m/z [ES] 314 [M + Na]^{+}.
Ejemplo 3 N-hidroxi-4-(3,4-(nitro-fenil)-acroilamino)-butiramida (PX083803).
115
Se colocó resina ArgoGEIJ-OH (500 mg, 0,245 mmol) en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de diclorometano (2,5 ml). Se añadió una solución de ácido N-tert-butoxicarbonil-aminobutírico (249 mg, 1,225 mmol),
N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) (192 \mul, 1,225 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) en diclorometano (2,5 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1714 (uretano) y 1736 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la primera etapa se trató con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético/trietilsilano (70:25:5, v/v) (5 ml) a temperatura ambiente durante treinta minutos. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (4 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1733 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la segunda etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de 1-metilpirrolidina (2 ml). Se añadió una solución de ácido 4-nitrocinámico (189 mg, 0,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-terametiluronio (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol) N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) en 1-metilpirrolidina (2 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dieciséis horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (4 x 5 ml).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la tercera etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de dioxano (4 ml). Se añadió una solución al 50% en peso de hidroxilamina en agua (0,4 ml, 6,125 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta y ocho horas. La resina se filtró y se lavó con una meacla de dioxano y agua (1:1) (5 ml). Los filtrados se combinaron y se extrajo el disolvente a presión reducida.
El producto crudo obtenido se purificó mediante hplc preparativa utilizando una columna C_{18} 150 x 21,2 mm 5 \mum Hypersil7 Elite que eluye con un gradiente de 5% ACN/95% H_{2}O + 0,2% TFA a 95% ACN/5% H_{2}O + 0,2% TFA durante 10 minutos. La velocidad de flujo fue de 25 mlmin^{-1} y el detector se ajustó a 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se liofilizó a partir de una mezcla de dioxano y agua para obtener el producto deseado como un aceite amarillo (24,1 mg, 34%), t_{R} 4,55 (254 nm, 1,5 mlmin^{-1}, 25% ACN/75% H_{2}O + 0,2% TFA), m/z [ES] 294 [M + H]^{+}.
Ejemplo 4 N-Hidroxi-4-(3-4-(trifluorometil-fenil)-acrioilamino)-butiramida (PX083804)
116
Se colocó resina ArgoGEIJ-OH (500 mg, 0,245 mmol) en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de diclorometano (2,5 ml). Se añadió una solución de ácido N-tert-butoxicarbonil-aminobutírico (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) (192 \mul, 1,225 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) en diclorometano (2,5 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1714 (uretano) y 1736 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la primera etapa se trató con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético/trietilsilano (70:25:5, v/v) (5 ml) a temperatura ambiente durante treinta minutos. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1733 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la segunda etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de 1-metilpirrolidina (2 ml). Se añadió una solución de ácido 4-trifluorometilcinámico (212 mg, 0,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-terametiluronio (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol) N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) en 1-metilpirrolidina (2 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dieciséis horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (4 x 5 ml).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la tercera etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de dioxano (4 ml). Se añadió una solución al 50% en peso de hidroxilamina en agua (0,4 ml, 6,125 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta y ocho horas. La resina se filtró y se lavó con una meacla de dioxano y agua (1:1) (5 ml). Los filtrados se combinaron y se extrajo el disolvente a presión reducida.
El producto crudo obtenido se purificó mediante hplc preparativa utilizando una columna C_{18} 150 x 21,2 mm 5 \mum Hypersil7 Elite que eluye con un gradiente de 5% ACN/95% H_{2}O + 0,2% TFA a 95% ACN/5% H_{2}O + 0,2% TFA durante 10 minutos. La velocidad de flujo fue de 25 mlmin^{-1} y el detector se ajustó a 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se liofilizó a partir de una mezcla de dioxano y agua para obtener el producto deseado como un aceite amarillo (20,8 mg, 27%), t_{R} 4,4 (254 nm, 1,5 mlmin^{-1}, 30% ACN/70% H_{2}O + 0,2% TFA), m/z [ES] 317 [M + H]^{+}.
Ejemplo 7 (2-hidroxicarbamoil-propil)amida del ácido 5-fenil-penta-2,4-dienoico (PX083808)
117
Se colocó resina ArgoGEIJ-OH (500 mg, 0,245 mmol) en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de diclorometano (2,5 ml). Se añadió una solución de ácido N-tert-butoxicarbonil-aminobutírico (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) (192 \mul, 1,225 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) en diclorometano (2,5 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1714 (uretano) y 1736 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la primera etapa se trató con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético/trietilsilano (70:25:5, v/v) (5 ml) a temperatura ambiente durante treinta minutos. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (4 x 5 ml). La resina se secó y se analizó una muestra mediante espectroscopia IR (IR(resina/cm^{-1}) 1733 (éster).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la segunda etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de 1-metilpirrolidina (2 ml). Se añadió una solución de ácido 5-fenilpenta-2,4-dienoico (171 mg, 0,98 mmol) (ver Villieras J., Rambaud M., 1983, Synthesis, pp. 300-303; y Vig B., Kanwar R., Singh V., 1977, Indian J. Chem. Soc., Vol. 15B, pp. 1048-1049), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-terametiluronio (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol) N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) en 1-metilpirrolidina (2 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante dieciséis horas. La resina se filtró y se lavó con 1-metilpirrolidina (5 ml) y alternativamente con metanol (4 x 5 ml) y diclorometano (4 x 5 ml).
La resina (500 mg, 0,245 mmol) obtenida de la tercera etapa se colocó en un recipiente de reacción y se expandió mediante la adición de dioxano (4 ml). Se añadió una solución al 50% en peso de hidroxilamina en agua (0,4 ml, 6,125 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta y ocho horas. La resina se filtró y se lavó con una meacla de dioxano y agua (1:1) (5 ml). Los filtrados se combinaron y se extrajo el disolvente a presión reducida.
El producto crudo obtenido se purificó mediante hplc preparativa utilizando una columna C_{18} 150 x 21,2 mm 5 \mum Hypersil7 Elite que eluye con un gradiente de 5% ACN/95% H_{2}O + 0,2% TFA a 95% ACN/5% H_{2}O + 0,2% TFA durante 10 minutos. La velocidad de flujo fue de 25 mlmin^{-1} y el detector se ajustó a 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se liofilizó a partir de una mezcla de dioxano y agua para obtener el producto deseado como un aceite amarillo (6,4 mg, 10%), t_{R} 3,99 (254 nm, 3,0 mlmin^{-1}, 5% ACN/95% H_{2}O + 0,2% TFA a 95%ACN/5% H_{2}O + 0,2% TFA durante 3,5 minutos y, a continuación, 2,5 minutos a 95% ACN/5% H_{2}O + 0,2% TFA), m/z [ES] 275 [M + H]^{+}.
Ejemplo 9 (2-hidroxicarbamoil-propil)amida del ácido 5-fenil-penta-2,4-dienoico (PX083808)
118
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazola (0,81 g, 5 mmol) a una solución de ácido 5-fenilpenta-2,4-dienoico (0,87 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano puro (10 ml) y la mezcla obtenida se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron trietilamina (0,76 g, 7,5 mmol) e hidrocloruro de metil 4-aminobutirato (0,84 g, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante seis horas a temperatura ambiente. El residuo se filtró, se lavó con agua y se secó.
El producto intermedio, éster metílico del ácido 4-((2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)butírico (0,93 g, 68%) se obtuvo como un sólido blanco, punto de fusión 153-155ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,47-1,89 (2H, m, CH_{2}); 2,34 (2H, t J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,83-7,65 (8H, m, C_{6}H_{5}, CH=CH-CH); 8,07 (1H, t no resuelto, NH).
Se añadió una solución de metilato sódico (18 mmol) en metanol (7 ml) a una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,83 g, 12 mmol) en metanol (10 ml). Se agitó una mezcla durante 10 minutos y el precipitado se filtró. Se añadió éster metílico del ácido 4-((2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)butírico (0,82 mg, 3 mmol) al filtrado y la mezcla se calentó hasta disolución completa. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el disolvente se extrajo a presión reducida. El producto se disolvió en agua (15 ml) y la solución se acidificó con HCl al 3%. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de etanol.
El producto deseado (0,58 g, 70%) se obtuvo como un sólido blanco, punto de fusión 178-179ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,55-1,81 (2H, m, CH_{2}); 1,98 (2H, t J = 7,2 Hz, CH_{2}); 3,13 (2H, q, J = 6,2 Hz, CH_{2}); 6,11 (1H, d, J = 14,4 Hz, CH); 6,81-7,77 (8H, m, C_{6}H_{5}, CH=CH-CH); 8,15 (1H, t no resuelto, NH); 8,73 (1H, s, NH), 10,40 (1H, s, OH).
El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 1 mg/ml). Análisis calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O_{3}, %: C 65,68, H 6,61, N 10,21. Observado %: C 65,63, H 6,60, N 10,17.
Ejemplo 10 Hidroxamida del ácido 4-[((2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)metil] ciclohexanocarboxílico (PX105552)
119
El producto intermedio, éster metílico del ácido 4-[((2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)metil] ciclohexanocarboxílico, se preparó de manera análoga al compuesto intermedio en el ejemplo anterior, utilizando hidrocloruro del éster metílico del ácido 4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico.
El producto intermedio se obtuvo como un sólido blanco (95%), punto de fusión 124-125ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,63-2,36 (10H, m, C_{6}H_{10}); 3,01 (2H, t J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,56 (3H, s, CH_{3}); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,83-7,18 (2H, m, CH=CH); 7,20-7,26 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,03 (1H, t no resuelto, NH).
El producto deseado se preparó de manera análoga al producto deseado en el ejemplo anterior.
El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (34%), punto de fusión 210-212ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,63-2,09 (10H, m, C_{6}H_{10}); 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}N); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,92-7,16 (2H, m, CH=CH); 7,23-7,69 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,03 (1H, t, J = 6,1 Hz, CH_{2}NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH).
El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 2,2% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,8 mg/ml). Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3} x 0,2H_{2}O %: C 68,73, H 7,41, N 8,44. Observado %: C 68,48, H 7,32, N 8,28.
Ejemplo 11 (5-hidroxicarbamoil-pentil)-amida del ácido 4-[((2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoico (PX105553)
120
El producto intermedio, éster metílico del ácido 6-((2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico, se preparó de manera análoga al compuesto intermedio en el ejemplo anterior, utilizando hidrocloruro del éster metílico del ácido 6-(amino)hexanoico.
El producto 3 se obtuvo como un sólido blanco (60%), punto de fusión 125-127ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,72 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,91-7,16 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,66 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,05 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH).
El producto deseado se preparó de manera análoga al producto deseado en el ejemplo anterior.
El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (78%), punto de fusión 160-161ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,81-2,07 (2H, m, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,14 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,89-7,14 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,65 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,05 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH).
El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 1 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{3} %: C 65,68, H 6,61, N 10,21. Observado %: C 65,63, H 6,60, N 10,17.
Ejemplo 13 (PX105668)
121
Este compuesto se preparó de manera análoga a la utilizada en los Ejemplos 9-11.
Ejemplo 14 (PX105669)
122
Este compuesto se preparó de manera análoga a la utilizada en los Ejemplos 9-11.
Ejemplo 15 (PX105670)
123
Este compuesto se preparó de manera análoga a la utilizada en los Ejemplos 9-11.
Ejemplo 16 (PX105554)
124
Este compuesto se preparó de manera análoga a la utilizada en los Ejemplos 9-11.
Ejemplo 17 Éster metílico del ácido m-aminofenilacrílico (7)
125
El compuesto del título se preparó a partir de ácido m-nitrocinámico (Acros), tal y como se describe en Bellamy y otros, 1984.
Ejemplo 18 Éster metílico del ácido 3-[3-(3-fenilacriloilamino)-fenil]-acrílico (8)
126
Se añadió una solución de fenilacriloilcloruro (0,47 g, 2,85 mmol) (Acros) en tetrahidrofurano (10,0 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido m-aminofenilacrílico (7) (0,44 g, 2,50 mmol) en tetrahidrofurano (15,0 ml) y NaHCO_{3} (0,37 g, 4,50 mmol) en agua (8,0 ml), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 2 N. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaCl saturado, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se extrajo y el residuó se cromatografió sobre gel de sílice con éter de petróleo-acetato de etilo (2:1, v/v) como eluyente. El producto obtenido se lavó con dietiléter para obtener el compuesto del título (0,54 g, 70%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 3,72 (3H, s); 6,52 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,83 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,29-7,85 (10H, m); 7,98 (1H, br s); 10,32 (1H, br s).
Ejemplo 19 N-hidroxi-3-[3-(3-fenilacriloilamino)-fenil]-acrilamida (PX106513)
127
A una suspensión de hidrocloruro de hidroxilamina (0,14 g, 2,01 mmol) (Acros) en metanol (2,0 ml) se añadió una solución de NaOH (0,16 g, 4,00 mmol) en H_{2}O (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de éster metílico del ácido 3-[3-(3-fenilacriloilamino)-fenil]-acrílico (8) (0,15 g, 0,49 mmol) en metanol (2,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y HCl 2 N. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y NaCl saturado, y se extrajo el disolvente. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-metanol obteniendo el compuesto del título puro (0,040 g, 26%), punto de fusión 178ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 7,14-7,76 (m, 10H); 8,00 (br s, 1H); 9,03 (br s, 1H); 10,32 (br s, 1H); 10,83 (br s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 4,5% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}, gradiente del 30 al 100%; concentración de la muestra 0,25 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 ml/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3} x 0,25 H_{2}O, %: C 69,11, H 5,32, N 8,95. Observado %: C 69,09, H 5,06, N 8,81.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10)
128
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 6-aminocaproico (Acros), tal y como se ha descrito en chin y otros, 1978 y Backer y otros, 1940.
Ejemplo 21 Hidrocloruro de 6-aminoheptanoato (11)
129
El compuesto del título se preparó a partir de 2-azaciclooctanona (Acros), tal y como se ha descrito en Chin y otros, 1978 y Backer y otros, 1940.
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 6-aminooctanoato (12)
130
El compuesto del título se preparó a partir de 2-azaciclononanona (Acros), tal y como se ha descrito en Chin y otros, 1978 y Backer y otros, 1940.
Ejemplo 23 Ácido (2E,4E)-5-(2-nitrofenil)penta-2,4-dienoico (9a)
131
El compuesto del título se sintetizó mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984), a partir de o-nitrocinamaldehído (Acros).
Ejemplo 24 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(2-nitrofenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13a)
132
A una solución de ácido (2E,4E)-5-(2-nitrofenil)penta-2,4-dienoico (9a) (0,44 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano puro (10,0 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazola (0,36 g, 2,2 mmol) (Sigma-Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se añadieron sucesivamente trietilamina (0,30 g, 3,0 mmol) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10) (0,40 g, 2,2 mmol) y la suspensión resultante se agitaron durante 6 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó; al residuo obtenido se añadió agua (15 ml) y el precipitado se filtró. El precipitado se lavó con una cantidad adicional de agua y se secó para obtener el compuesto del título (0,62 g, 89%) como un sólido amarillo, punto de fusión 115-117ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,10-1,79 (6H, m CH_{2}); 2,29 (2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,17 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,60 (3H, s); 6,24 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 7,04-8,10 (8H, m, CH-CH=CH), C_{6}H_{4}, NH).
Ejemplo 25 (5-hidroxicarbamoil-pentil)amida del ácido (2E,4E)-5-(2-nitrofenil)penta-2,4-dienoico (PX105830)
133
Se añadió una solución de metilato sódico (6,0 mmol) en metanol (5 ml) a una solución de hidrocoloruro de hidroxilamina (0,28 g, 4,0 mmol) (Acros) en metanol (8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se filtró. Al filtrado se añadió éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(2-nitrofenil)penta-2,4-dienoilamino] hexanoico (13a) (0,35 g, 1 mmol) y la mezcla obtenida se calentó hasta disolución completa. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se extrajo el disolvente a presión reducida. El producto se disolvió en agua (10 ml) y la solución se acidificó con HCl al 3%. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de acetonitrilo para obtener el compuesto del título (0,23 g, 66%) como un sólido amarillo. Punto de fusión 131-133ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,06-1,73 (6H, m CH_{2}); 1,87-2,09 (2H, m, CH_{2}); 3,15 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 6,26 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 7,00-8,06 (8H, m, CH-CH=CH), C_{6}H_{4}, NH); 8,06 (1H, t, J = 5,9 Hz, NH); 10,33 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas <1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,15 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{5}, %: C 58,78, H 6,09, N 12,10. Observado %: C 58,26, H 6,08, N 11,87.
Ejemplo 26 Ácido (2E,4E)-4-metil-5-fenil-2,4-pentadienoico (9b)
134
El compuesto del título se sintetizó mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984), a partir de \alpha-metil-trans-cinamaldehído (Sigma-Aldrich).
Ejemplo 27 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(4-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)-hexanoico (13b)
135
El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (2E,4E)-4-metil-5-fenil-2,4-pentadienoico (9b) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 49%, punto de fusión 53-55ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,01-1,69 (6H, m CH_{2}); 1,98 (3H, s, CH_{3}); 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 2,92-3,22 (2H, m, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,85 (1H, s, CH); 7,07-7,49 (6H, m, CH, C_{6}H_{5}); 7,98 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 28 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E,4E)-4-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoico (PX105829)
136
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(4-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)-hexanoico (13b) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 74%, punto de fusión 129-131ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,69 (6H, m CH_{2}); 1,82-2,06 (2H, m, CH_{2}); 1,98 (3H, s, CH_{3}); 3,12 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH_{2}N); 6,12 (1H, d, J = 14,9 Hz, CH); 6,83 (1H, s, CH); 7,21 (1H, d, J = 14,9 Hz, CH); 7,34 (5H, s, C_{6}H_{5}); 7,94 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH); 8,61 (1H, s, NH); 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,8% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{3} x H_{2}O, %: C 64,65, H 7,84, N 8,38. Observado %: C 64,65, H 7,82, N 8,28.
Ejemplo 29 Ácido (2E,4E)-5-(4-nitrofenil)-2,4-pentadienoico (9c)
137
El compuesto del título se sintetizó mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984), a partir de 4-nitrocinamaldehído (Lancaster).
Ejemplo 30 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-nitrofenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13c)
138
El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (2E,4E)-5-(4-nitrofenil)-2,4-pentadienoico (9c) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 82%, punto de fusión 178-180ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,99-1,69 (6H, m CH_{2}); 2,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}); 2,89-3,23 (2H, m, CH_{2}N); 3,61 (3H, s, CH_{3}O); 6,27 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,89-7,54 (3H, m, CH-CH=CH); 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 8,21 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{5}H_{2}); 8,23 (1H, t, NH, superpuesto con C_{6}H_{2}).
Ejemplo 31 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E,4E)-5-(4-nitrofenil)penta-2,4-dienoico (PX105847) 
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139 
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El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-nitrofenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13c) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 44%, punto de fusión 111-113ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,99-1,69 (6H, m CH_{2}); 1,76-2,29 (2H, m, CH_{2}); 2,91-3,29 (2H, m, CH_{2}N); 6,24 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,84-7,42 (4H, m, CH-CH=CH, NH); 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 8,20 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 8,13 (1H, t, NH, superpuesto con C_{6}H_{2}). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,15 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{5}, %: C 58,78, H 6,09, N 12,10. Observado %: C 58,38, H 6,16, N 12,15.
Ejemplo 32 Éster metílico del ácido (E)-6-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acriloilamino)hexanoico (13d) 
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El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido (E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-propenoico (9d) (Acros) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 70%, punto de fusión 73-75ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,95-1,70 (6H, m CH_{2}); 1,96 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH_{2}N); 3,60 (3H, s, CH_{3}O); 6,05 (2H, s, CH_{2}); 6,45 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,72-7,18 (3H, s, C_{6}H_{3}) ; 7,34 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,94 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH)
Ejemplo 33 (E)-3-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(5-hidroxicarbamoilpentil) acrilamida (PX105831) 
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El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (E)-6-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acriloilamino)hexanoico (13d) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 67%, punto de fusión 191-193ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,00-1,72 (6H, m CH_{2}); 1,81-2,05 (2H, t no resuelta, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH_{2}N); 6,05 (2H, s, CH_{2}); 6,45 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,72-7,18 (3H, s, C_{6}H_{3}); 7,34 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,94 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml). Análisis calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{5}, %: C 59,99, H 6,29, N 8,74. Observado %: C 59,87, H 6,29, N 8,60.
Ejemplo 34 Ácido (2E,4E)-5-[1,1'-bifenilo]-4-il-2,4-pentadienoico (9e)
142
El compuesto del título se sintetizó mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984), a partir de 4-bifenilcarboxaldehído (Acros).
Ejemplo 35 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(5-bifenil-4-il-penta-2,4-dienoilamino)-hexanoico (13e)
143
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-5-[1,1'-bifenilo]-4-il-2,4-pentadienoico (9e) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 81%, punto de fusión 168-170ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,93-1,76 (6H, m, CH_{2}); 2,11-2,42 (2H, m, CH_{2}); 2,91-3,36 (2H, m, CH_{2}N); 3,56 (3H, s, CH_{3}O); 6,20 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,87-7,25 (2H, m, CH-CH) ; 7,24-7,91 (10H, m, C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4}, CH); 8,05 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 36 (5-hidroxicarbamoil-pentil)-amida del ácido (2E,4E)-5-bifenil-4-il-penta-2,4-dienoico (PX105848)
144
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(5-bifenil-4-il-penta-2,4-dienoilamino)-hexanoico (13e) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 91%, punto de fusión 221-224ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,96-1,72 (6H, m, CH_{2}); 1,78-2,09 (2H, m, CH_{2}); 2,94-3,34 (2H, m, CH_{2}N); 6,18 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,82-7,21 (2H, m, CH-CH) ; 7,21-7,87 (10H, m, C_{6}H_{5}-C_{6}H_{4}, CH); 8,05 (1H, t no resuelto, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,36 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 3,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,07 mg/ml). Análisis calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{3} x 0,5 H_{2}O %: C 71,30, H 7,02, N 7,23. Observado %: C 71,08, H 6,73, N 6,94.
Ejemplo 37 Ácido (2Z,4E)-5-(4-clorofenil)-2,4-pentadienoico (9f)
145
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-clorobenzaldehído (Acros) tal y como se describe en Carbonnier y otros, 1981).
Ejemplo 38 Éster metílico del ácido (2Z,4E)-6-[5-(4-clorofenil)-penta-2,4-dienoilamino]-hexanoico (13f)
146
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2Z,4E)-5-(4-clorofenil)-2,4-pentadienoico (9f) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 62%, punto de fusión 83-85ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,74 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}O); 5,78 (1H, d, J = 11,2 Hz, CH); 6,58 (1H, t, J = 11,2 Hz, CH); 6,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,27-7,60 (4H, m, C_{6}H_{4}); 8,07 (1H, t no resuelto, NH); 8,29 (1H, dd, J = 11,2 Hz y 15,8 Hz, CH).
Ejemplo 39 (5-hidroxicarbamoilpentil)-amida del ácido (2Z,4E)-5-(4-clorofenil)penta-2,4-dienoico (PX105849)
147
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2Z,4E)-6-[5-(4-clorofenil)-penta-2,4-dienoilamino]-hexanoico (13f) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 56%, punto de fusión 158-160ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,92-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,74-2,09 (2H, m, CH_{2}); 2,82-3,36 (2H, m, CH_{2}N); 5,78 (1H, d, J = 11,0 Hz, CH); 6,56 (1H, t, J = 11,0 Hz, CH); 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,12-7,63 (4H, m, C_{6}H_{4}); 8,07 (1H, t no resuelto, NH); 8,26 (1H, dd, J = 11,0 Hz y 15,8 Hz, CH); 8,63 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 3,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,33 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{21}ClN_{2}O_{3}, %: C 60,62, H 6,28, N 8,32. Observado %: C 60,33, H 6,26, N 8,03.
Ejemplo 40 Ácido (2E,4E)-5-(4-clorofenil)-2,4-pentadienoico (9g)
148
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-clorobenzaldehído mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 41 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-clorofenil)penta-2,4-dienoilamino]-hexanoico (13g)
149
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-5-(4-clorofenil)-2,4-pentadienoico (9g) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 64%, punto de fusión 148-150ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,01-1,70 (6H, m, CH_{2}); 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}O); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,78-7,27 (3H, m, CH=CH-CH) ; 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz, C_{6}H_{2}); 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz, C_{6}H_{2}); 8,05 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 42 (5-hidroxicarbamoil-pentil)-amida del ácido (2E,4E)-5-(4-clorofenil)penta-2,4-dienoico (PX105850)
150
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-clorofenil)penta-2,4-dienoilamino]-hexanoico (13g) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 90%, punto de fusión 164-168ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,98-1,67 (6H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,94-3,50 (2H, m, CH_{2}N); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,83-7,22 (3H, m, CH=CH-CH) ; 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz C_{6}H_{2}); 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz, C_{6}H_{2}); 8,05 (1H, t no resuelto, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas <1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{21}ClN_{2}O_{3} %: C 60,62, H 6,28, N 8,32. Observado %: C 60,20, H 6,25, N 8,00.
Ejemplo 43 Ácido (2E,4E)-5-fenil-2,4-pentadienoico (9h)
151
El compuesto del título se sintetizó a partir de cinamaldehído mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 44 Éster metílico del ácido (2E,4E)-8-(5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)-octanoico (13h)
152
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-5-fenil-2,4-pentadienoico (9h) e hidrocloruro de 6-aminooctanoato de metilo (12), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 43%, punto de fusión 98-100ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,65 (10H, m, CH_{2}); 2,27 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH_{2}N); 3,59 (3H, s, CH_{3}O); 6,16 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,90-7,19 (2H, m, CH=CH); 7,24-7,70 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,04 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 45 (5-hidroxicarbamoilheptil)amida del ácido (2E,4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoico (PX105851)
153
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-8-(5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)-octanoico (13h) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 60%, punto de fusión 160-162ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,07-1,67 (10H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH_{2}N); 6,14 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,92-7,16 (2H, m, CH=CH) ; 7,23-7,67 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,03 (1H, t no resuelto, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 3,0% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil en gradiente de 10 minutos de 50-100% acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,3 mg/ml). Análisis calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O_{3} %: C 69,06, H 7,93, N 8,48. Observado %: C 68,81, H 7,97, N 8,36.
Ejemplo 46 Éster metílico del ácido (2E,4E)-7-(5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)heptanoico (13i)
154
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-5-fenil-2,4-pentadienoico (9h) e hidrocloruro de 6-aminoheptanoato de metilo (11), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 46%, punto de fusión 104-106ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,76-1,70 (8H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}O); 6,16 (1H, d, J = 15,1 Hz, CH); 6,70-7,23 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,67 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,04 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 47 (5-hidroxicarbamoilhexil)amida del ácido (2E,4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoico (PX106518)
155
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-7-(5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)heptanoico (13i) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 45%, punto de fusión 147-149ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,72-1,72 (8H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 6,14 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,72-7,21 (2H, m, CH-CH); 7,21-7,65 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,01 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 1,5% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil en gradiente de 10 minutos de 30-100% acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{3} %: C 68,33, H 7,65, N 8,85. Observado %: C 68,36, H 7,74, N 8,74.
Ejemplo 48 Ácido (2E,4E)-2-metil-5-fenil-2,4-pentadienoico (9j)
156
El compuesto del título se sintetizó a partir de cinamaldehído (Acros) mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 49 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(2-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico (13j)
157
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-2-metil-5-fenil-2,4-pentadienoico (9j) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 94%, punto de fusión 68-70ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,02-1,77 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (3H, s, CH_{3}), 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}O); 6,67-7,11 (3H, m, CH=CH-CH); 7,14-7,47 (3H, m, C_{6}H_{3}); 7,49-7,69 (2H, m, C_{6}H_{2}); 7,78 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH).
Ejemplo 50 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E,4E)-2-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoico (PX106520)
158
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(2-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico (13j) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 48%, punto de fusión 158-160ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,03-1,76 (6H, m, CH_{2}); 1,82-2,06 (2H, m, CH_{2}), 1,98 (3H, s, CH_{3}); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,67-7,09 (3H, m, CH=CH-CH); 7,09-7,41 (3H, m, C_{6}H_{3}); 7,41-7,63 (2H, m, C_{6}H_{2}); 7,76 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); 8,56 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas <1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{3} %: C 68,33, H 7,65, N 8,85. Observado %: C 68,32, H 7,63, N 8,87.
Ejemplo 51 Ácido (2E,4E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico (9k)
159
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-metoxicinamaldehído (Lancaster) mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 52 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-metoxifenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13k)
160
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico (9k) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 87%, punto de fusión 129-131ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,11-1,79 (6H, m, CH_{2}); 2,27 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}O); 3,75 (3H, s, CH_{3}O); 6,05 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,78-7,39 (3H, m, CH=CH-CH); 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,96 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 53 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E,4E)-(4-metoxifenil)penta-2,4-dienoico (PX106524)
161
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-metoxifenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13k) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 73%, punto de fusión 152-154ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,01-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,82-2,06 (2H, m, CH_{2}); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,76 (3H, s, CH_{3}); 6,05 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,76-7,36 (3H, m, CH=CH-CH); 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,98 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas <1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,33 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{4} %: C 65,04, H 7,28, N 8,43. Observado %: C 64,90, H 7,28, N 8,37.
Ejemplo 54 Ácido (E)-5-fenil-2-penten-4-inoico (9l)
162
El compuesto del título se sintetizó a partir de fenilpropargil aldehído (Sigma-Aldrich) mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 55 Éster metílico del ácido (E)-6-[5-fenil-pent-2-en-4-inoilamino)-hexanoico (13l)
163
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (E)-5-fenil-2-penten-4-inoico (9l) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 53%, punto de fusión 87-89ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,70 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,55 (3H, s, CH_{3}O); 6,48 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 6,75 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,44 (5H, s, C_{6}H_{5}); 8,17 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 56 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (E)-5-fenilpent-2-en-4-inoico (PX106525)
164
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (E)-6-[5-fenil-pent-2-en-4-inoilamino)-hexanoico (13l) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 81%, punto de fusión 146-148ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,03-1,72 (6H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,47 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,45 (5H, s, C_{6}H_{5}); 8,16 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 1,5% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil en gradiente de 10 minutos de 30-100% acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{3} %: C 67,98, H 6,71, N 9,33. Observado %: C 67,83, H 6,71, N 9,16.
Ejemplo 57 Ácido (2E,4E)-3-metil-5-fenil-2,4-pentadienoico (9m)
165
El compuesto del título se sintetizó a partir de benzaldehído (Acros) y crotonato de etilo (Acros) tal y como se describe por Anghelova y otros, 1973.
Ejemplo 58 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(3-metil-5-fenil-penta-2,4-dienoilamino)-hexanoico (13m)
166
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-3-metil-5-fenil-2,4-pentadienoico (9m) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 90%, punto de fusión 83-85ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,01-1,78 (6H, m, CH_{2}); 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 2,29 (3H, s, CH_{3}); 3,09 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,55 (3H, s, CH_{3}O); 5,94 (1H, s, CH); 6,88 (2H, s, CH=CH); 7,21-7,67 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,96 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 59 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E,4E)-3-metil-5-fenilpenta-2,4-dienoico (PX106526)
167
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-(3-metil-5-fenil-penta-2,4-dienoilamino)-hexanoico (13m) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 60%, punto de fusión 147-149ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,01-1,74 (6H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH_{2}); 2,29 (3H, s CH_{3}); 3,09 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 5,94 (1H, s, CH); 6,89 (2H, s, CH=CH); 7,14-7,69 (5H, s, C_{6}H_{5}); 7,96 (1H, t no resuelto, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 45:55; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,22 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{3} %: C 68,33, H 7,65, N 8,85. Observado %: C 68,32, H 7,58, N 8,89.
Ejemplo 60 Ácido (2E,4E)-5-[4-(dimetilamino)fenil]-2,4-pentadienoico (9n)
168
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-dimetilaminocinamaldehído (Acros) mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 61 Éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-dimetilaminofenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13n)
169
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (2E,4E)-5-[4-(dimetilamino)fenil]-2,4-pentadienoico (9n) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. Rendimiento 88%, punto de fusión 118-120ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,97-1,64 (6H, m, CH_{2}); 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}), 2,94 (6H, s, CH_{3}); 3,13 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}O); 5,98 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,63-7,26 (3H, m, CH=CH-CH); 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz, C_{6}H_{2}); 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz, C_{6}H_{2}); 7,89 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 62 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E,4E)-5-(4-dimetilaminofenil)-penta-2,4-dienoico (PX106527)
170
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (2E,4E)-6-[5-(4-dimetilaminofenil)penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (13n) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 64%, punto de fusión 172-174ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 0,94-1,61 (6H, m, CH_{2}); 1,83-2,07 (2H, m, CH_{2}); 2,94 (6H, s, CH_{3}); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 5,96 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,61-7,25 (3H, m, CH=CH-CH); 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz, C_{6}H_{2}); 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz, C_{6}H_{2}); 7,87 (1H, t no resuelto, NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 2,6% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 25:75; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,12 mg/ml). Análisis calculado para C_{19}H_{27}N_{3}O_{3} %: C 66,06, H 7,88, N 12,16. Observado %: C 65,78, H 7,94, N 12,06.
Ejemplo 65 6-{[(E)-3-fenil-2-propenoilamino}hexanoato de metilo (13p)
171
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (E)-3-fenil-2-propenoico (9p) (Sigma-Aldrich (Dorset, Reino Unido)) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24 como un sólido blanco. Rendimiento 42%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,11-1,86 (6H, m, CH_{2}); 2,32 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}), 3,38 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,65 (3H, s, CH_{3}); 5,68 (1H, br s, NH); 6,37 (2H, d, J = 15,6 Hz, CH); 7,13-7,61 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,59 (2H, d, J = 15,6 Hz).
Ejemplo 66 N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-3-fenilacrilamida (PX106517)
172
El compuesto del título se obtuvo a partir del 6-{[(E)-3-fenil-2-propenoilamino}hexanoato de metilo (13p) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25. Rendimiento 60%, punto de fusión 154-155ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,74 (6H, m); 1,94 (2H, t, J = 6,4 Hz); 3,16 (2H, m); 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,16-7,66 (6H, m); 8,06 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,63 (1H, s); 10,32 (1H, s). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 4% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}, gradiente del 30:70 a 100:0; concentración de la muestra 0,2 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O_{3}, %: C 65,20, H 7,30, N 10,14. Observado %: C 64,93, H 7,33, N 10,21.
Ejemplo 67 Ácido (E)-3-(4-piridinil)-2-propenoico (9q)
173
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-piridincarboxaldehído (Acros) mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 68 Éster metílico del ácido (E)-6-(3-piridin-4-il-acriloilamino)hexanoico (13q)
174
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (E)-3-(4-piridinil)-2-propenoico (9q) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24. El producto se purificó sobre gel de sílice, fase móvil -acetonitrilo- agua, rendimiento 34%, punto de fusión 92-94ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,09-1,76 (6H, m, CH_{2}); 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}O); 6,81 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,41 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,52 (2H, d, J = 6,0 Hz, C_{5}H_{2}N); 8,23 (1H, t no resuelto, NH); 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz, C_{5}H_{2}N).
Ejemplo 69 Oxalato de (E)-N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-3-piridin-4-il-acrilamida (PX106521)
175
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (E)-6-(3-piridin-4-il-acriloilamino)hexanoico (13q) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25, y se disolvió en etanol. A la solución, se añadió una solución de ácido oxálico (2 equivalentes) (Sigma-Aldrich). El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de metanol. Rendimiento 50%, punto de fusión 168-170ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,09-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 6,81 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,38 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,51 (2H, d, J = 6,0 Hz, C_{5}H_{2}N); 8,19 (1H, t no resuelto, NH); 8,57 (2H, d, J = 6,0 Hz, C_{5}H_{2}N); 10,21 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 2,7% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 6,5:93,5; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3} x (COOH)_{2} x 0,25 H_{2}O, %: C 51,68, H 5,83, N 11,30. Observado %: C 51,44, H 5,62, N 11,23.
Ejemplo 70 Ácido (E)-3-(2-piridinil)-2-propenoico (9r)
176
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-piridincarboxaldehído (Acros) mediante los procedimientos descritos en la técnica (Villieras y otros, 1983; Vig y otros, 1977; Banerji y otros, 1984).
Ejemplo 71 Éster metílico del ácido (E)-6-(3-piridin-2-il-acriloilamino)hexanoico (13r)
177
El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido (E)-3-(2-piridinil)-2-propenoico (9r) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (10), de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 24, como un aceite, rendimiento del 45%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,02-1,72 (6H, m, CH_{2}); 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,56 (3H, s, CH_{3}O); 6,89 (1H, d, J = 15,2 Hz, CH); 7,21-7,42 (1H, m, C_{5}HN); 7,38 (1H, d, J = 15,2 Hz, CH); 7,49 (1H, dt, J = 1,9 Hz y J = 7,5 Hz, C_{5}HN); 7,76-7,99 (1H, m, C_{5}HN); 8,23 (1H, t, J = 5,6 Hz, NH); 8,50-8,74 (1H, m, C_{5}HN).
Ejemplo 72 Oxalato de (E)-N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-3-piridin-2-il-acrilamida (PX106528)
178
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster metílico del ácido (E)-6-(3-piridin-2-il-acriloilamino)hexanoico (13r) de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 25 y el Ejemplo 70. Rendimiento 46%, punto de fusión 126-128ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,15-1,65 (6H, m, CH_{2}); 1,94 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 7,08 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 7,32 (1H, dd, J = 4,8 Hz y J = 6,8 Hz, C_{5}HN); 7,42 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz, C_{5}HN); 7,83 (1H, dt, J = 1,8 Hz y J = 7,8 Hz, C_{5}HN); 8,28 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); 8,60 (1H, d, J =4,8 Hz, C_{5}HN); 10,35 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,8% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 8:92; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3} x (COOH)_{2} x 0,5 H_{2}O, %: C 51,06, H 5,89, N 11,16. Observado %: C 50,95, H 5,76, N 11,34.
Ejemplo 73 6-{[(E)-3-(2-furil)-2-propenoil]amino}hexanoato (2)
179
A una solución de ácido 3-furil-2-acrílico (0,389 g, 2,81 mmol) (Acros) en dimetilformamida (3 ml) a la temperatura de un baño de hielo se añadió carbonildiimidazola (0,490 g, 3,02 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, a continuación, se añadió sucesivamente trietilamina (1,0 ml, 7,17 mmol) y una solución de hidrocloruro de 6-aminocaproato de metilo (0,500 g, 2,75 mmol) en dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a la temperatura de un baño de hielo, a continuación se extrajo el baño de enfriamiento y se continuó la agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución saturada de NaCl (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó sucesivamente con una disolución saturada de NaCl, NaHCO_{3} al 5%, una disolución saturada de NaCl, KH_{2}PO_{4} saturado, una disolución saturada de NaCl, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo (0,526 g) se cromatografió sobre gel de sílice (20 g) con hexano-acetato de etilo (1,5:8,5) como eluyente proporcionando el compuesto del título puro (0,423 g, 57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,22-1,79 (m, 6H); 2,24 (t, J = 7,0 HZ, 2H); 3,17-3,44 (m, 2H); 5,51 (br s, 1H); 6,19 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,44 (dd, J = 3,6 y 1,8 Hz, 1H); 6,53 (d, J =3,6 HZ, 1H); 7,37 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Ejemplo 74 3-furan-2-il-N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-acrilamida (PX106491)
180
A una solución de 6-{[(E)-3-(2-furil)-2-propenoil]amino}hexanoato (0,200 g, 0,75 mmol) en metanol (2 ml) se añadieron una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,210 g, 3,02 mmol) en metanol (3 ml) y NaOH (242 mg, 6,04 mmol) en H_{2}O (1 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3 del medio de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo (0,172 g) se cristalizó a partir de acetonitrilo (5 ml) para obtener el compuesto del título (0,117 g, 58%). Punto de fusión 151-152,5ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,15-1,62 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,14-3,22 (m, 2H); 6,40 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 6,57 (dd, J = 1,6 y 3,2 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 3,2, 1H); 7,21 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 1% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}, gradiente del 25 al 100%; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 ml/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{4}, %: C 58,64, H 6,81, N 10,52. Observado %: C 58,64, H 6.
Ejemplo 90 Cloruro de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acriloilo (2a)
181
(Procedimiento G2) A una suspensión de ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acrílico (1a) (0,38 g, 1,98 mmol) en diclorometano (8,0 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (0,62 ml, 7,08 mmol) y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante una hora y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título crudo (0,41 g, 98%).
Ejemplo 91 Éster metílico del ácido 3-[3[[(E)-3(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-2-propenil]amino]fenil]-(E)-2-propenoico (3a)
182
(Procedimiento G3) Se añadió una solución de cloruro de 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-acriloilo (2a) (0,41 g, 1,95 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido m-aminofenilacrílico (0,35 g, 1,97 mmol) en tetrahidrofurano (12,0 ml) y NaHCO_{3} (0,25 g, 3,00 mmol) en agua (7,0 ml), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 2 N. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaCl saturado, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se extrajo y el residuó se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano-metanol (40:1, v/v) como eluyente. El producto obtenido se lavó con dietiléter para obtener el compuesto del título (0,50 g, 71%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 3,73 (3H, s); 6,09 (2H, s); 6,49 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,67 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,89-7,83 (8H, m); 7,98 (1H, br s); 10,23 ppm (1H, br s).
Ejemplo 92 Ácido 3-[3-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-2-propenil]amino]fenil]-(E)-2-propenoico (4a)
183
(Procedimiento G4) A una solución de éster metílico del ácido 3-[3[[(E)-3(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-2-propenil] amino]fenil]-(E)-2-propenoico (3a) (0,30 g, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se añadió una solución de NaOH 1 N (2,56 ml, 2,56 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con una solución de HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaCl saturada, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se extrajo y el residuo se lavó con dietil éter. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,24 g, 84%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 6,09 (2H, s); 6,43 (1H, d, J = 16,0 HZ); 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,89-7,76 (8H, m); 7,92 (1H, br s); 10,16 (1H, br s); 12,38 ppm (1H, brs).
Ejemplo 93 (E)-3(1,3-benzodioxol-5-il)-N-{3-[(E)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-propenil]fenil}-2-prepenamida (5a) (PX117711)
184
(Procedimiento G5) A una solución de ácido 3-[3-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxo-2-propenil]amino]fenil]-(E)-2-propenoico (4a) (0,24 g, 0,71 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a 0ºC de temperatura, se añadieron iso-butilcloroformato (0,1 ml, 0,80 mmol) y trietilamina (1,12 ml, 0,88 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A una solución de KOH (0,084 g, 1,43 mmol) en metanol (0,40 ml) a 0ºC, se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,10 g, 1,43 mmol) en metanol (1,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se extrajo el KCl precipitado y se añadió el filtrado a la primera solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, la mezcla se dividió entre KH_{2}PO_{4} 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaCl saturado y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con acetato de etilo caliente y metanol caliente para obtener el compuesto del título (0,13 g, 52%). Punto de fusión 128ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 6,49 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 6,67 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 6,87-7,76 (m, 8H), 7,98 (br s, 1H); 9,03 (br s, 1H); 10,18 (br s, 1H); 10,80 (br s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 3,2% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{19}H_{16}N_{2}O_{5} * H_{2}O, %: C 61,62, H 4,90, N 7,56. Observado %: C 61,93, H 5,03, N 7,24.
Ejemplo 94 Cloruro de 5-fenil-(2E,4E)-pentadienoilo (2b)
185
Utilizando un procedimiento análogo (G2), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-fenil-(2E,4E)-pentadienoico (1b) y cloruro oxalilo, el rendimiento del producto crudo aproximadamente de 100% (aceite amarillo).
Ejemplo 95
Éster metílico del ácido 3-[3[[(2E,4E)-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil]amino]fenil]-(2E)-propenoico (3b)
186
Utilizando un procedimiento análogo (G3), se obtuvo el compuesto del título a partir del cloruro de 5-fenil-(2E,4E)-pentadienoílo (2b) y el éster metílico del ácido 3-(3-aminofenil)acrílico como un sólido blanco, rendimiento del 67%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 3,74 (3H, s); 6,35 (1H, d, J = 15,0 Hz); 6,53 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,00-7,15 (2H, m), 7,28-7,73 (10H, m); 7,95 (1H, s); 10,24 (1H, s).
Ejemplo 96 Ácido 3-[3[[(2E,4E)-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil]amino] fenil]-(2E)-propenoico (4b)
187
Utilizando un procedimiento análogo (G4), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 3-[3[[(2E,4E)-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil]amino] fenil]-(2E)-propenoico (3b) e hidróxido sódico, el rendimiento del producto crudo es aproximadamente del 87%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 6,35 (1H, d, J = 15,4 Hz); 6,44 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,02 (1H, m); 7,30-7,55 (8H, m), 7,58-7,80 (2H, m); 7,96 (1H, s); 10,22 (1H, s), 12,48 (1H, br s).
Ejemplo 97 N-{3[(E)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-propenil]fenil}-(2E,4E)-pentadienamida (5b) (PX117706)
188
Utilizando un procedimiento análogo (G5), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-[3[[(2E,4E)-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil]amino]fenil]-(2E)-propenoico (4b), isobutilcloroformiato e hidrocloruro de hidroxilamina, rendimiento del 27%. Punto de fusión 192ºC (dec). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 6,38 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 6,45 (d, 1H, J = 15,2 Hz); 6,99-7,19 (m, 2H); 7,20-7,52 (m, 7H), 7,55-7,68 (m, 3H); 8,01 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,28 (s, 1H), 10,84 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 8% (es posible la presencia de otros isómeros Z,E en pequeñas cantidades) (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil metanol-0,1% H_{3}PO_{4}, gradiente de 50:50 a 90:10; concentración de la muestra 0,15 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 ml/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para C_{20}H_{18}N_{2}O_{3} x 0,25 EtOAc, %: C 70,77, H 5,66, N 7,86. Observado %: C 70,77, H 5,59, N 7,65.
Ejemplo 98 Cloruro de 5-fenil-4-metil-(2E,4E)-pentadienoilo (2c)
189
Utilizando un procedimiento análogo (G2), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-fenil-4-metil-(2E,4E)-pentadienoico (1c) y cloruro oxalilo, el rendimiento del producto crudo aproximadamente de 100% (aceite amarillo).
Ejemplo 99 Éster metílico del ácido 3-[3[[(2E,4E)-4-metil-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil]amino]fenil]-(2E)-propenoico (3c)
190
Utilizando un procedimiento análogo (G3), se obtuvo el compuesto del título a partir del cloruro de 5-fenil-4-metil-(2E,4E)-pentadienoílo (2b) y el éster metílico del ácido 3-(3-aminofenil)acrílico como un sólido blanco, rendimiento del 58%.
Ejemplo 100 Ácido 3-[3[[(2E,4E)-4-metil-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil] amino] fenil]-(2E)-propenoico (4c)
191
Utilizando un procedimiento análogo (G4), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 3-[3[[(2E,4E)-4-metil-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil] amino] fenil]-(2E)-propenoico (3c) e hidróxido sódico, el rendimiento del producto crudo es aproximadamente del 79%.
Ejemplo 101 N-{3[(E)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-propenil]fenil}-4-metil-5-fenil-(2E,4E)-pentadienamida (5c) (PX117707)
192
Utilizando un procedimiento análogo (G5), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-[3[[(2E,4E)-4-metil-1-oxo-5-fenil-2,4-pentadienil]amino]fenil]-(2E)-propenoico (4c), isobutilcloroformiato e hidrocloruro de hidroxilamina, rendimiento del 45%. Punto de fusión 145-148ºC (dec). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 2,07 (s, 3H), 6,35 (d, 1H, J = 15,5 Hz); 6,44 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 7,00 (s, 1H); 7,19-7,49 (m, 9H), 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,01 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,26 (s, 1H), 10,84 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 7,7% (es posible la presencia de otros isómeros Z,E en pequeñas cantidades) (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}, 50:50; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,25 ml/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{3} x 0,3 EtOAc, %: C 71,14, H 6,02, N 7,47. Observado %: C 70,91, H 5,93, N 7,42.
Ejemplo 118 Éster metílico del ácido (2E)(4E)-6-(5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico (3/1)
193
(Método J1A) Se añadió 1,1'-carbonildiimidazola (0,36 g, 2,2 mmol) a una solución de ácido 5-fenilpenta-2E,4E-dienoico (1/1) (0,35 g, 2 mmol) en tetrahidrofurano puro (10 ml) y la mezcla obtenida se agitó durante una hora a temperatura ambiente. A la mezcla se añadieron trietilamina (0,30 g, 3,0 mmol) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c) (0,40 g, 2,2 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante seis horas a temperatura ambiente. El disolvente se extrajoa presión reducida, se añadió agua (15 ml) al residuo y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El compuesto del título (0,36 g, 60%) se obtuvo como un sólido blanco. Punto de fusión 125-127ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,72 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,91-7,16 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,66 (6H, m, C_{6}H_{5}); 8,05 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH).
Ejemplo 119 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoico (4/1) (PX105553)
194
(Método J1B) Se añadió una solución de metilato sódico (6 mmol) en metanol (5 ml) a una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,28 g, 4 mmol) en metanol (8 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y el precipitado se filtró. Se añadió éster metílico del ácido (2E)(4E)-6-(5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico (3/1) (0,30 mg, 1 mmol) al filtrado y la mezcla se calentó hasta disolución completa. La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el disolvente se extrajo a presión reducida. El producto se disolvió en agua (10 ml) y se acidificó con HCl al 3%. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de metanol. El compuesto del título (0,23 g, 66%) se obtuvo como un sólido blanco. Punto de fusión 160-161ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,05-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,81-2,07 (2H, m, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,14 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,89-7,14 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,65 (6H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,05 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,1 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}, %: C 65,68, H 6,61, N 10,21. Observado %: C 65,63, H 6,60, N 10,17.
Ejemplo 122 Éster metílico del ácido 4-[(2E)(4E)-5-(4-clorofenil)penta-2,4-dienoilamino]butírico (3/3)
195
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-(4-cloro-fenil)-penta-2E,4E-dienoico (1/3) e hidrocloruro de 4-aminobutirato de metilo (2a). Rendimiento del 66%. Punto de fusión 140-142ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,38-1,87 (2H, m, CH_{2}); 2,25 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,09 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 3,55 (3H, s, CH_{3}); 6,05 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,61-7,32 (3H, m, CH=CH-CH); 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz, C_{6}H_{2}); 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz, C_{6}H_{2}); 7,98 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH).
Ejemplo 123 (3-hidroxicarbamoilpropil)-amida del ácido (2E)(4E)-5-(4-clorofenil)penta-2,4-dienoico (4/3) (PX105845) 
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196
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 58%. Punto de fusión 164-166ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,41-1,85 (2H, m, CH_{2}); 2,01 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,61 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,72-7,29 (3H, m, CH=CH-CH); 7,38 (2H, d, J = 7,6 Hz, C_{6}H_{2}); 7,56 (2H, d, J = 7,6 Hz, C_{6}H_{2}); 8,09 (1H, t no resuelto, NH); 8,69 (1H, br s, NH); 10,38 (1H, br s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 25:75; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,33 mg/ml). Análisis calculado para C_{15}H_{17}ClN_{2}O_{3}, %: C 58,35, H 5,55, N 9,07. Observado %: C 57,99, H 5,50, N 8,87.
Ejemplo 124 Éster metílico del ácido 4-[(2E)(4E)-5-(4-bromofenil)penta-2,4-dienoilamino]butírico (3/4)
197
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-(4-bromo-fenil)-penta-2E,4E-dienoico (1/4) e hidrocloruro de 4-aminobutirato de metilo (2a). Rendimiento del 56%. Punto de fusión 149-151ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,40-1,86 (2H, m, CH_{2}); 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH_{2}); 3,27 (2H, q, J = 5,9 Hz, CH_{2}); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,12 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,70-7,41 (3H, m, CH=CH-CH); 7,57 (4H, s, C_{6}H_{4}); 8,10 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
Ejemplo 125 (3-hidroxicarbamoilpropil)-amida del ácido (2E)(4E)-5-(4-bromofenil)penta-2,4-dienoico (4/4) (PX105816)
198
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 63%. Punto de fusión 173-175ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,38-1,83 (2H, m, CH_{2}); 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,93-3,28 (2H, m, CH_{2}); 6,14 (1H, d, J = 14,9 Hz, CH); 6,72-7,38 (3H, m, CH=CH-CH); 7,54 (4H, s, C_{6}H_{4}); 8,07 (1H, t no resuelto, NH); 8,72 (1H, br s, NH); 10,18 (1H, br s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{15}H_{17}BrN_{2}O_{3}, %: C 51,01, H 4,85, N 7,93. Observado %: C 50,87, H 4,83, N 7,83.
Ejemplo 126 Éster metílico del ácido 4-[(2Z)(4E)-5-(4-bromofenil)penta-2,4-dienoilamino]butírico (3/5)
199
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-(4-bromo-fenil)-penta-2Z,4E-dienoico (1/5) e hidrocloruro de 4-aminobutirato de metilo (2a). Rendimiento del 56%. Punto de fusión 74-76ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,42-1,85 (2H, m, CH_{2}); 2,15 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}); 3,15 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}); 3,56 (3H, s, CH_{3}); 5,83 (1H, d, J = 11,1 Hz, CH); 6,58 (1H, t, J = 11,0 Hz, CH); 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,38 (2H, d, J = 7,0 Hz, C_{6}H_{2}); 7,55 (2H, d, J = 7,0 Hz, C_{6}H_{2}); 8,26 (1H, dd, J = 11,0 Hz y 16,0 Hz, CH); 8,12 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH).
Ejemplo 127 (3-hidroxicarbamoil-propil)amida del ácido (2Z)(4E)-5-(4-bromofenil)penta-2,4-dienoico (4/5) (PX105846)
200
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 79%. Punto de fusión 172-174ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,41-1,83 (2H, m, CH_{2}); 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH_{2}); 5,78 (1H, d, J = 11,2 Hz, CH); 6,56 (1H, t, J = 11,0 Hz, CH); 6,72 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,36 (2H, d, J = 7,0 Hz, C_{6}H_{2}); 7,54 (2H, d, J = 7,0 Hz, C_{6}H_{2}); 8,24 (1H, dd, J = 11,0 Hz y 15,8 Hz, CH); 8,09 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, br s, NH); 10,32 (1H, br s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 1,3% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml). Análisis calculado para C_{15}H_{17}BrN_{2}O_{3}, %: C 51,01, H 4,85, N 7,93. Observado %: C 50,91, H 4,74, N 7,84.
Ejemplo 128 Éster metílico del ácido 6-[(2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino]pentanoico (3/6)
201
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-fenilpenta-2E,4E-dienoico (1/6) e hidrocloruro de 5-aminopentanoato de metilo (2b). Rendimiento del 71%. Punto de fusión 113-115ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,05-1,72 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,11 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,61-7,74 (8H, m, C_{6}H_{5}CH=CH-CH); 8,07 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH)
Ejemplo 129 (4-hidroxicarbamoilbutil)-amida del ácido (2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoico (4/6) (PX105832)
202
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 77%. Punto de fusión 168-170ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,72 (4H, m, CH_{2}); 1,72-2,09 (2H, m, CH_{2}); 2,94-3,36 (2H, m, CH_{2}N); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,61-7,74 (8H, m, C_{6}H_{5}CH=CH-CH); 8,05 (1H, t no resuelto, NH); 8,72 (1H, s, NH); 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 1,5% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,08 mg/ml). Análisis calculado para C_{16}H_{28}N_{2}O_{3}, %: C 66,65, H 7,00, N 9,72. Observado %: C 67,15, H 7,18, N 9,33.
Ejemplo 134 Éster metílico del ácido 6-(E-3-naftalen-2-ilacriloilamino)hexanoico (3/10)
203
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-naftalen-2-il-acrílico (1/10) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 94%. Punto de fusión 74-76ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,78 (6H, m, CH_{2}); 2,25 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 3,21 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,78 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 7,46-8,23 (9H, m, C_{10}H_{7}, CH, NH).
Ejemplo 135 E-N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-3-naftalen-2-il-acrilamida (4/10) (PX116232)
204
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 74%. Punto de fusión 161-163ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,07-1,74 (6H, m, CH_{2}); 1,81-2,14 (2H, t no resuelto, CH_{2}); 3,03-3,41 (2H, m, CH_{2}N); 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,43-8,21 (9H, m, C_{10}H_{7}, CH, NH); 8,63 (1H, s, NH); 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,125 mg/ml). Análisis calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5} * H_{2}O, %: C 66,26, H 7,02, N 8,13. Observado %: C 66,51, H 7,11, N 8,01.
Ejemplo 136 Éster metílico del ácido 6-[(2E)(4E)-5-naftalen-1-il-penta-2,4-dienoilamino]hexanoico (3/11)
205
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-naftalen-2-il-penta-2E,4E-dienoico (1/11) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 77%. Punto de fusión 131-134ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,78 (6H, m, CH_{2}); 1,96 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,18 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}); 6,24 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 6,87-7,47 (2H, m, CH=CH); 7,47-7,71 (3H, m, C_{10}H_{3}); 7,71-8,18 (5H, m, C_{10}H_{3}, CH, NH); 8,18-8,45 (1H, m, C_{10}H).
Ejemplo 137 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E)(4E)-5-naftalen-1-il-penta-2,4-dienoico (4/11) (PX117237)
206
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 71%. Punto de fusión 143-1645ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,78 (6H, m, CH_{2}); 1,96 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,18 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 6,24 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 6,87-7,47 (2H, m, CH=CH); 7,47-7,71 (3H, m, C_{10}H_{3}); 7,71-8,18 (5H, m, C_{10}H_{3}, CH, NH); 8,18-8,45 (1H, m, C_{10}H); 8,72 (1H, s, NH); 10,31 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 2,5% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}, %: C 71,57, H 6,86, N 7,95. Observado %: C 71,38, H 6,91, N 7,98.
Ejemplo 138 Éster metílico del ácido 6-{E-3-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-il)acriloilamino}hexanoico (3/12)
207
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-[1-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il)-acrílico (1/12) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 81%, un aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,02-1,72 (6H, m, CH_{2}); 2,28 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}); 6,26-6,46 (1H, m, C_{4}HN); 6,33 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 6,60-6,78 (1H, m, C_{4}HN); 7,09 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 7,10-7,25 (1H, m, C_{4}HN); 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,95 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
Ejemplo 139 E-3-[1-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2-il]-N-(5-hidroxi carbamoilpentil)acrilamida (4/12) (PX116235)
208
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 85%. Punto de fusión 167-169ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,78-2,07 (2H, m, CH_{2}); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 6,27-6,45 (1H, m, C_{4}HN); 6,31 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 6,63-6,76 (1H, m, C_{4}HN); 7,07 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 7,08-7,23 (1H, m, C_{4}HN); 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz, C_{6}H_{2}); 7,93 (1H, t no resuelto, NH); 8,65 (1H, s, NH); 10,33 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 2,8% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,4 mg/ml). Análisis calculado para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{3},: C 60,72, H 5,90, N 11,18. Observado %: C 60,69, H 5,87, N 11,27.
Ejemplo 140 Éster metílico del ácido 6-{3-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]-acriloilamino}-hexanoico (3/13)
209
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-furan-2-il]acrílico (1/13) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 73%, sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,07-1,85 (6H, m, CH_{2}); 2,33 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}); 3,42 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,68 (3H, s, CH_{3}); 5,82 (1H, br t, J = 5,6 Hz, NH); 6,51 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH=); 6,62 (1H, d, J = 3,4 Hz, CH=); 6,88 (1H, d, J = 3,4 Hz, CH=); 7,46 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH=); 7,77 (1H, s, C_{6}H); 8,08 (2H, s, C_{6}H_{2})
Ejemplo 141 (E)-3-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-furil}-N-[6-(hidroxiamino)-6-oxohexil]-2-propenamida (4/13) (PX117224)
210
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 61%. Punto de fusión 186ºC (dec). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,20-1,36 (m, 2H); 1,36-1,58 (m, 4H); 1,95 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 3,08-3,23 (m, 2H); 6,64 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 6,96 (d, 1H, J = 3,4 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 7,56 (d, 1H, J = 3,4 Hz); 8,04 (s, 1H); 8,21 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 8,37 (s, 2H); 8,66 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 10,34 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,15 mg/ml). Análisis calculado para C_{21}H_{20}F_{6}N_{2}O_{4},: C 52,73, H 4,21, N 5,86. Observado %: C 52,75, H 4,11, N 5,82.
Ejemplo 142 Éster metílico del ácido 6-(E-3-fenilbut-2-enoilamino)-hexanoico (3/14)
211
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-fenil-but-2E-enoico (1/14) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 71%. Punto de fusión 131-133ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,93-1,66 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 2,47 (3H, c, CH_{3}, solapada con DMSO); 3,09 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH_{2}N); 6,18 (1H, s, CH); 7,07-7,65 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,97 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH).
Ejemplo 143 (5-hidroxicarbamoilpentil)-amida del ácido E-3-fenilbut-2-enoico (4/14) (PX117254)
212
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 82%. Punto de fusión 131-133ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,83-1,69 (6H, m, 2H); 1,78-2,12 (2H, m, CH_{2}); 2,47 (3H, c, CH_{3}, solapada con DMSO); 2,89-3,34 (2H, m, CH_{2}N); 6,23 (1H, s, CH); 7,05-7,62 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,97 (1H, t no resuelto, NH); 8,76 (1H, br s, NH); 10,31 (1H, br s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,1 mg/ml). Análisis calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{3},: C 66,19, H 7,64, N 9,65. Observado %: C 66,19, H 7,66, N 9,68.
Ejemplo 144 Éster metílico del ácido 6-[E-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)acriloilamino]hexanoico (3/15)
213
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-acrílico (1/15) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 64%, un aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,03-1,74 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 3,65 (3H, s, CH_{3}); 6,05 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 3,8 Hz, CH); 6,27 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,47 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J =3,8 Hz, CH); 6,87 (1H, t, J = 2,0 Hz); 7,32 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,87 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
Ejemplo 145 E-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-acrilamida (4/15) (PX117239)
214
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 48%. Punto de fusión 103-105ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,05-1,72 (6H, m, 2H); 1,94 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH_{2}N); 3,66 (3H, s, CH_{3}); 6,07 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 3,8 Hz, CH); 6,27 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 6,49 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J =3,8 Hz, CH); 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz); 7,16 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,89 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH), 8,65 (1H, s, NH); 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 3% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 20:80; detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{3},: C 60,20, H 7,58, N 15,04. Observado %: C 60,07, H 7,54, N 15,20.
Ejemplo 146 Éster metílico del ácido 6-(E-4-fenilbut-2-enoilamino)hexanoico (3/16)
215
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 4-fenil-but-2E-enoico (1/16) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 49%. Punto de fusión 49-51ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,98-1,70 (6H, m, CH_{2}); 2,25 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH_{2}); 2,91-3,13 (4H, m, CH_{2}); 3,57 (3H, s, CH_{3}); 6,09-6,58 (2H, m, CH=CH); 7,03-7,75 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,85 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 147 (5-hidroxicarbamoilpentil)-amida del ácido E-4-fenilbut-2-enoico (4/16) (PX116211)
216
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 52%. Punto de fusión 126-128ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,65 (6H, m, CH_{2}); 1,92 (2H, t, J =6,8 Hz, CH_{2}); 2,90-3,11 (4H, m, CH_{2}); 6,12-6,63 (2H, m, CH=CH); 7,05-7,72 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,83 (1H, t no resuelto, NH); 8,61 (1H, br s, NH); 10,29 (1H, br s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,8 mg/ml). Análisis calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{3},: C 66,19, H 7,64, N 9,65. Observado %: C 66,18, H 7,74, N 9,56.
Ejemplo 148 Éster metílico del ácido 4-[(2E)(4E)-5-(2-clorofenil)penta-2,4-dienoilamino]butírico (3/17)
217
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-(2-cloro-fenil)-penta-2E,4E-dienoico (1/17) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 61%. Punto de fusión 110-112ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,10-1,70 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH_{2}N); 3,56 (3H, s, CH_{3}); 6,25 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH); 7,03-7,64 (6H, m, CH=CH-CH, C_{6}H_{3}); 7,72-7,96 (1H, m, C_{6}H); 8,09 (1H, d, J = 5,7 Hz, NH).
Ejemplo 149 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E)(4E)-5-(2-clorofenilfenil)penta-2,4-dienoico (4/17) (PX117255)
218
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 87%. Punto de fusión 126-131ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,05-1,67 (6H, m, CH_{2}); 1,95 (2H, t, J =6,6 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,22 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,01-7,61 (6H, m, CH=CH-CH, C_{6}H_{3}); 7,74-7,94 (1H, m, C_{6}H); 8,07 (1H, d, J = 5,5 Hz, NH); 8,61 (1H, s, NH); 10,29 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 2,5% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 40:60; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,7 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{21}ClN_{2}O_{3},: C 60,62, H 6,28, N 8,32. Observado %: C 60,37, H 6,22, N 8,07.
Ejemplo 150 Éster metílico del ácido 6-[E-3-(3-fenoxifenil) acriloilamino]hexanoico (3/18)
219
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-(3-fenoxi-fenil)-acrílico (1/18) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 84%, un aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,71 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}); 3,18 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH_{2}N); 3,59 (3H, s, CH_{3}); 6,53 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH); 6,78-7,60 (10H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,01 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH).
Ejemplo 151 E-N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-3-(3-fenoxifenil)acrilamida (4/18) (PX117430)
220
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 45%. Punto de fusión 113-115ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,03-1,68 (6H, m, 2H); 1,93 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,57 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 6,81-7,58 (10H, m, C_{6}H_{5}, CH); 8,04 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,79 (1H, s, NH); 10,33 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 45:55; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{4},: C 68,46, H 6,57, N 7,60. Observado %: C 68,28, H 6,57, N 7,60.
Ejemplo 152 Éster metílico del ácido 6-(E-3,3-difenil-acriloilamino)hexanoico (3/19)
221
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3,3-difenil-acrílico (1/19) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 82%, un aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,91-1,70 (6H, m, CH_{2}); 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH_{2}); 3,01 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,59 (3H, s, CH_{3}); 6,45 (1H, s, CH); 7,03-7,50 (10H, m, C_{6}H_{5}); 7,80 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
Ejemplo 153 E-N-(5-hidroxicarbamoilpentil)-3,3-difenilacrilamida (4/19) (PX117436)
222
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 63%. Punto de fusión 123-125ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,90-1,63 (6H, m, 2H); 2,01 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,97 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH_{2}N); 6,43 (1H, s, CH); 7,01-7,47 (10H, m, C_{6}H_{5},); 7,78 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,63 (1H, s, NH); 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 30:70; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{3},: C 71,57, H 6,86, N 7,95. Observado %: C 71,56, H 6,87, N 7,98.
Ejemplo 154 Éster metílico del ácido 2E-6-(5,5-difenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico (3/20)
223
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5,5-difenil-penta-2E,4-dienoico (1/20) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 84%, un aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,00-1,61 (6H, m, CH_{2}); 2,25 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,06 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,59 (3H, s, CH_{3}); 6,16-6,36 (1H, m, CH); 6,86-7,04 (2H, m, CH-CH); 7,11-7,60 (5H, m, C_{6}H_{5}); 8,03 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH).
Ejemplo 155 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido 2E-5,5-difenilpenta-2,4-dienoico (4/20) (PX117437)
224
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 91%. Punto de fusión 167-169ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,02-1,58 (6H, m, CH_{2}); 1,93 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH_{2}); 3,06 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 6,15-6,35 (1H, m, CH); 6,88-7,02 (2H, m, CH-CH); 7,10-7,58 (5H, m, C_{6}H_{5}); 8,07 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,67 (1H, s, NH); 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{3},: C 72,99, H 6,92, N 7,40. Observado %: C 72,64, H 6,89, N 7,32.
Ejemplo 156 Éster metílico del ácido 6-[E-2-metil-5-fenilpent-2-en-4-inoilamino]hexanoico (3/21)
225
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 2-metil-5-fenil-pent-2E-en-4-inoico (1/21) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 62%. Punto de fusión 62-64ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,03-1,70 (6H, m, CH_{2}); 2,26 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}); 2,09 (3H, s, CH_{3}); 3,14 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,56 (3H, s, CH_{3}); 6,50 (1H, s, CH); 7,30-7,74 (5H, m, C_{6}H_{5}); 8,06 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
Ejemplo 157 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido E-2-metil-5-fenilpent-2-en-4-inoico (4/21) (PX117451) 
\vskip1.000000\baselineskip
226
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 85%. Punto de fusión 135-137ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,72 (6H, m, CH_{2}); 1,96 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 2,08 (3H, s, CH_{3}); 3,15 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH_{2}N); 6,49 (1H, s, CH); 7,33-7,72 (5H, m, C_{6}H_{5}); 8,03 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 9,52 (2H, br s, NH, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C18: impurezas 1,4% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,3 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{3},: C 68,77, H 7,05, N 8,91. Observado %: C 68,61, H 7,12, N 8,84.
Ejemplo 158 Éster metílico del ácido 6-(E-4,4-difenilbut-3-enoilamino)hexanoico (3/22)
227
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 4,4-difenil-but-3-enoico (1/22) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 60%, un aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,94-1,65 (6H, m, CH_{2}); 2,25 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH_{2}); 2,94 (2H, d, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,04 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,58 (3H, s, CH_{3}); 6,27 (1H, t, J = 7,0 Hz, CH); 6,94-7,69 (11H, m, C_{6}H_{5}, CH); 7,76 (1H, t no resuelto, NH).
Ejemplo 159 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido E-4,4-difenilbut-3-enoico (4/22)
228
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 63%. Punto de fusión 101-103ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,94-1,65 (6H, m, CH_{2}); 1,92 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,72-3,16 (4H, m, CH_{2}); 6,24 (1H, t, J = 7,5 Hz, CH); 6,98-7,56 (11H, m, C_{6}H_{5}, CH); 7,79 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 9,49 (1H, br s, NH, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{22}H_{26}N_{2}O_{3},: C 71,57, H 6,86, N 7,95. Observado %: C 71,56, H 6,87, N 7,98.
Ejemplo 160 Éster metílico del ácido 6-(E-2-metil-3-fenilbut-2-enoilamino)hexanoico (3/23)
229
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 2-metil-3-fenil-but-2E-enoico (1/23) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 52%. Punto de fusión 104-106ºC ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,07-1,76 (6H, m, CH_{2}); 1,72 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH_{3}); 2,01 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH_{2}); 2,34 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}); 3,15 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH_{2}N); 3,63 (3H, s, CH_{3}); 7,15-7,64 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,98 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
Ejemplo 161 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido E-2-metil-3-fenilbut-2-enoico (4/23) (PX117737)
230
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 71%. Punto de fusión 129-131ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,07-1,69 (6H, m, CH_{2}); 1,63 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH_{3}); 1,78-2,05 (2H, m, CH_{2}); 1,94 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH_{3}); 3,13 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH_{2}N); 7,07-7,58 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,93 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,31 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,5% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3},: C 67,08, H 7,95, N 9,20. Observado %: C 66,74, H 7,98, N 9,20.
Ejemplo 162 Éster metílico del ácido 6-[(2E)(4E)-2,4-dimetil-5-fenilpenta-2,4-dienoilamino)hexanoico (3/24)
231
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 2,4-dimetil-5-fenil-penta-2E,4E-dienoico (1/24) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 92%. Punto de fusión 58-60ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,05-1,74 (6H, m, CH_{2}); 1,94-2,09 (6H, m, CH_{3}); 2,29 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}); 3,14 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH_{2}N); 3,61 (3H, s, CH_{3}); 6,55 (1H, s, CH); 6,77 (1H, s, CH); 7,21-7,49 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,87 (1H, t, J =5,2 Hz, NH).
Ejemplo 163 (5-hidroxicarbamoilpentil)amida del ácido (2E)(4E)-2,4-dimetil-5-fenilpenta-2,4-dienoico (4/24) (PX117738)
232
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 86%. Punto de fusión 120-122ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,10-1,34 (2H, m, CH_{2}); 1,34-1,58 (4H, m, CH_{2}); 1,95 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH_{2}); 2,00 (3H, s, CH_{3}); 2,04 (3H, s, CH_{3}); 3,11 (2H, q, J = 6,1 Hz, CH_{2}N); 6,55 (1H, s, CH); 6,77 (1H, s, CH); 7,20-7,46 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,89 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,5% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 50:50; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml). Análisis calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O_{3},: C 69,06, H 7,93, N 8,48. Observado %: C 68,63, H 7,91, N 8,58.
Ejemplo 164 Éster metílico del ácido 6-(2-fluoren-9-ilidenacetilamino)hexanoico (3/25)
233
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido fluoren-9-iliden-acético (1/25) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 73%. Punto de fusión 54-56ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,05-1,76 (6H, m, CH_{2}); 2,28 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH_{2}); 3,27 (2H, q, J = 6,1 Hz, CH_{2}); 3,59 (3H, s, CH_{3}); 7,11 (1H, s, CH); 7,22-7,59 (4H, m, C_{13}H_{14}); 7,64-7,95 (3H, m, C_{13}H_{3}); 8,51 (1H, t, J =5,2 Hz, NH); 8,62-8,84 (1H, m, C_{13}H).
Ejemplo 165 hidroxiamida del ácido 6-(2-fluoren-9-ilidenacetil amino)hexanoico (4/25) (PX117456)
234
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se obtuvo el compuesto del título. Rendimiento del 84%. Punto de fusión 174-176ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,74 (6H, m, CH_{2}); 1,97 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH_{2}); 3,25 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}); 7,09 (1H, s, CH); 7,21-7,56 (4H, m, C_{13}H_{4}); 7,69-7,94 (3H, m, C_{13}H_{3}); 8,49 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,59-8,81 (1H, m, C_{13}H); 8,65 (1H, s, NH); 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 2,0% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 45:55; detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml). Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{3},: C 71,98, H 6,33, N 7,99. Observado %: C 71,91, H 6,37, N 8,03.
Ejemplo 166 Éster metílico del ácido 6-(E-3-piridin-3-il-acriloilamino)hexanoico (3/26)
235
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-piridin-3-il-acrílico (1/26) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 52%. Punto de fusión 75-77ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,01-1,78 (6H, m, CH_{2}); 2,25 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH_{2}); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 3,57 (3H, s, CH_{3}); 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,49 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,49 (1H, dd, J = 3,2 Hz y J = 8,6 Hz, C_{5}HN), 7,98 (1H, dt, J = 3,2 Hz y J = 8,6 Hz, C_{5}HN); 8,14 (1H, t, J =5,3 Hz, NH); 8,56 (1H, dd, J = 1,6 Hz y J = 4,4 Hz, C_{5}HN); 8,76 (1H, d, J = 1,6 Hz, C_{5}HN).
Ejemplo 167 Oxalato de E-N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-3-piridin-3-il-acrilamida (4/26) (PX116231) (aislado en forma de una sal con ácido oxálico)
236
Se añadió una solución de metilato sódico (6 mmol) en metanol (5 ml) a una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,28 g, 4 mmol) en metanol (8 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y el precipitado de NaCl se filtró. Se añadió éster metílico del ácido 6-(E-3-piridin-3-il-acriloilamino)hexanoico (3/26) (0,28 g, 1 mmol) al filtrado y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se extrajo a presión reducida, el producto se disolvió en etanol (10 ml) y, a continuación, se añadió ácido oxálico (0,36 g, 4 mmol) a la solución. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de agua. El compuesto del título (0,22 g, 68%) se obtuvo como un sólido blanco, punto de fusión 157-159ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 1,03-1,72 (6H, m, CH_{2}); 1,96 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH_{2}); 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH_{2}N); 6,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,45 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,49 (1H, dd, J = 3,0 Hz y J = 8,5 Hz, C_{5}HN); 7,98 (1H, dt, J = 3,0 Hz y J = 8,5 Hz, C_{5}HN); 8,18 (1H, t, J =5,2 Hz, NH); 8,54 (1H, dd, J =1,6 Hz y J = 4,4 Hz, C_{5}HN); 8,75 (1H, d, J =1,6 Hz, C_{5}HN); 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 2,0% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil gradiente de 10 minutos de 5-100% acetonitrilo-0,1% H_{3}PO_{4}; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; detector UV 220 nm). Análisis calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3} x 0,5 (COOH)_{2} * 2H_{2}O, %: C 50,27, H 6,75, N 11,73. Observado %: C 50,28, H 6,71, N 11,60.
Ejemplo 168 Éster metílico del ácido 6-{metil-[(2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoil]amino}hexanoico (3/27)
237
Utilizando un procedimiento análogo (J1A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-fenil-penta-2E,4E-dienoico (1/1) e hidrocloruro de 6-M-metilaminohexanoato de metilo (2d) mediante el procedimiento del ejemplo 1. Rendimiento del 69%, aceite. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,98-1,77 (6H, m, CH_{2}); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH_{2}); 2,87 y 3,03 (3H, s, s, CH_{3}); 3,38 (2H, t no resuelto, CH_{2}N); 3,56 (3H, s, CH_{3}); 6,78 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 6,85-7,75 (8H, m, C_{6}H_{5}, CH-CH=CH).
Ejemplo 169 (5-hidroxicarbamoilpentil)metilamida del ácido [(2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoico (4/28) (PX116234)
238
Utilizando un procedimiento análogo (J1B), se preparó el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-{metil-[(2E)(4E)-5-fenilpenta-2,4-dienoil] amino}hexanoico (3/27) mediante el método del ejemplo 1. Rendimiento del 40%. Punto de fusión 145-147ºC. ^{1}H RMN (90 MHz, DMSO-d_{6}), \delta: 0,96-1,74 (6H, m, CH_{2}); 1,78-2,06 (2H, m, CH_{2}); 2,89 y 3,05 (3H, s, s, CH_{3}); 3,35 (2H, t no resuelto, CH_{2}N); 6,64 (1H, d, J = 14,5 Hz, CH); 6,83-7,72 (8H, m, C_{6}H_{5}, CH-CH=CH)); 8,69 (1H, s, NH); 10,36 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas <1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5), 35:65; detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml). Análisis calculado para C_{18}H_{24}N_{2}O_{3},: C 68,3, H 7,65, N 8,85. Observado C 68,15, H 7,67, N 8,88.
Ejemplo 184 Éster metílico del ácido 6-(3-1H-indol-3-il-acriloilamino)-hexanoico (3/40)
239
Utilizando un procedimiento análogo (J4A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-(1H-indol-3-il)-acrílico (1/40). Rendimiento del 42%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,01-1,69 (m, 6H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, parcialmente solapada con la señal de DMSO); 3,00-3,32 (m, solapada con la señal de H_{2}O); 3,51 (s, 3H); 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,00-7,45 (m, 3H); 7,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,69-7,94 (m, 3H); 10,47 (s, 1H).
Ejemplo 185 N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-3-(1-N-indol-3-il)-acrilamida (PX116220)
240
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-(3-1H-indol-3-il-acriloilamino)-hexanoico (3/40), rendimiento del 32%, punto de fusión 92-94ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,20-1,62 (m, 6H); 1,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,16 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,10-7,24 (m, 2H); 7,39-7,50 (m, 1H); 7,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,80-7,94 (m, 2H); 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H); 11,52 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 3,4% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 25% acetonitrilo-75% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,25 mg/ml; velocidad de flujo 1,3 ml/min). Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{3} * H_{2}O: C 61,25, H 6,95, N 12,60. Observado C 61,49, H 6,84, N 13,04.
Ejemplo 188 Éster metílico del ácido 6-(3-tiofen-2-il-acriloilamino)-hexanoico (3/42)
241
Utilizando un procedimiento análogo (J4A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-tiofen-2-il-acrílico (1/42), rendimiento del 63%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,16-1,75 (m, 6H); 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,37 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,92 (br s, 1H); 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 4 y 2,0 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
Ejemplo 189 N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-3-tiofen-2-il-acrilamida (PX117247)
242
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-(3-tiofen-2-il-acriloilamino)-hexanoico (3/42), rendimiento del 73%, punto de fusión 151-153ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,16-1,60 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H); 6,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,09 (dd, J = 5,2 y 3,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 8,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{8}: impurezas 4% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 30% acetonitrilo-70% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 270 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}S: C 55,30, H 6,43, N 9,92. Observado C 55,56, H 6,41, N 9,75.
Ejemplo 190 Éster metílico del ácido 6-(3-fenil-propinoilamino)-hexanoico (3/43)
243
Utilizando un procedimiento análogo (J4A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido fenil-propiónico (1/43), rendimiento del 89%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,25-1,92 (m, 6H); 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,34 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 7,27-7,63 (m, 5H).
Ejemplo 191 (5-hidroxicarbamoil-pentil)-amida del ácido 3-fenil-propiónico (PX117415)
244
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-(3-fenil-propinoilamino)-hexanoico (3/43), rendimiento del 70%, punto de fusión 112-113ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,15-1,55 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,10 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 7,39-7,61 (m, 5H); 8,66 (s, 1H); 8,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,5% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 30% acetonitrilo-70% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O_{3}S: C 65,68, H 6,61, N 10,21. Observado C 65,49, H 6,61, N 10,24.
Ejemplo 194 Éster metílico del ácido 6-(3-naftalen-1-il-acriloilamino)-hexanoico (3/45)
245
Utilizando un procedimiento análogo (J4A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-naftalen-1-il-acrílico (1/45), rendimiento del 65%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,13-1,87 (m, 6H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,90 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,63 (s, 3H); 6,00 (br s, 1H); 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,29-7,94 (m, 6H); 8,00-8,27 (m, 1H); 8,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
Ejemplo 195 N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-3-naftalen-1-il-acrilamida (PX117441)
246
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-(3-naftalen-1-il-acriloilamino)-hexanoico (3/45), rendimiento del 89%, punto de fusión 135-137ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,19-1,37 (m, 2H); 1,39-1,62 (m, 4H); 1,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,12-3,27 (m, 2H); 6,68 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,50-7,68 (m, 3H); 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,92-8,20 (m, 2H); 8,19 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 8,12-8,31 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 10,37 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 3,2% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 50%-100% MeOH + 0,1% H_{3}PO_{4}; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min; detector UV 270 nm). Análisis calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}, %: C 69,92, H 6,79, N 8,58. Observado %: C 69,73, H 6,78, N 8,54.
Ejemplo 206 Éster metílico del ácido 6-(5-fenil-pent-4Z-enoilamino)-hexanoico (3/51)
247
Utilizando un procedimiento análogo (J4A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-fenil-pent-4Z-enoico (1/51), rendimiento del 29%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,14-1,81 (m, 6H); 2,16-2,38 (m, 4H); 2,52-2,83 (m, 2H); 3,22 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,63 (dt, 1H, J = 11,4 y 7,0 Hz); 6,47 (d, 1H, J = 11,4 Hz); 7,17-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 207 (Z)-N-[6-(hidroxiamino)-6-oxohexil]-5-fenil-4-pentenamida (PX117444)
248
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-(5-fenil-pent-4Z-enoilamino)-hexanoico (3/51), rendimiento del 50%, punto de fusión 101-103ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,12-1,56 (8H, m, CH_{2}); 1,92 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}); 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH_{2}); 3,00 (2H, q, J = 6,0 Hz, NCH_{2}); 5,60 (1H, dt, J = 11,6 y 5,8 Hz, CH=); 6,41 (1H, d, J =11,6 Hz, CH=); 7,18-7,42 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,84 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH); 8,67 (1H, s, NH); 10,34 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas ~1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (40:60), (pH 2,5); detector UV 230 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 0,8 ml/min). Análisis calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}: C 67,08, H 7,95, N 9,20. Observado %: C 66,96, H 7,91, N 9,10.
Ejemplo 208 Éster metílico del ácido 6-(5-fenil-pent-4E-enoilamino)-hexanoico (3/52)
249
Utilizando un procedimiento análogo (J4A), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 5-fenil-pent-4E-enoico (1/52), rendimiento del 82%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,10-1,78 (m, 6H); 2,07-2,69 (m, 6H); 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,53 (br s, 1H); 6,20 (dt, 1H, J = 16,0 y 6,0 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 7,07-7,45 (m, 5H).
Ejemplo 209 (E)-N-[6-(hidroxiamino)-6-oxohexil]-5-fenil-4-pentenamida (PX117797)
250
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-(5-fenil-pent-4E-enoilamino)-hexanoico (3/52), rendimiento del 10%, punto de fusión 131-133ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,12-1,54 (8H, m, 4CH_{2}); 1,90 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}); 2,10-2,40 (2H, m, CH_{2}); 3,00 (2H, m, CH_{2}); 3,00 (2H, m, NCH_{2}); 6,25-6,50 (2H, m, 2CH=); 7,18-7,42 (5H, m, C_{6}H_{5}); 7,81 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH); 8,65 (1H, s, NH); 10,32 (1H, s, OH). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas \sim1% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil acetonitrilo-tampón fosfato 0,1 M (40:60), (pH 2,5); detector UV 220 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3},: C 67,08, H 7,95, N 9,20. Observado %: C 66,67, H 7,94, N 9,17.
Ejemplo 219 Éster metílico del ácido 6-(4-fenil-but-3-enoilamino)-hexanoico (3/57)
251
Utilizando un procedimiento análogo (J6), se obtuvo el compuesto del título a partir del cloruro de 4-fenil-but-3-enoílo (1/57) e hidrocloruro de 6-amino hexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 48%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,12-1,81 (6H, m); 2,29 (2H, t, J = 7,0 Hz); 3,14 (2H, d, J = 6,2 Hz); 3,26 (2H, q, J = 6,5 Hz); 3,64 (3H, s); 5,65 (1H, br s); 6,27 (1H, dt, J = 6,2 y 16,0 Hz); 6,57 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,21-7,52 (5H, m).
Ejemplo 220 (E)-N-[6-(hidroxiamino)-6-oxohexil]-4-fenil-3-butenamida (PX116211)
252
(Método J7) Se añadió una solución de metilato sódico 3,43 N (0,61 ml, 2,1 mmol) en metanol a una mezcla de éster metílico del ácido 6-(4-fenil-but-3-enoilamino)-hexanoico (3/57) (100 mg, 0,35 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (96 mg, 1,38 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó con NaH_{2}PO_{4} saturado (10 ml), y se extajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una disolución de Nacl saturada, y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el producto del título, rendimiento 66%. Punto de fusión 127-128ºC (a partir de acetato de etilo). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,07-1,68 (m, 6H); 1,78-2,06 (m, 2H); 2,03 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 2,85-3,18 (m, 4H); 6,30 (dd, 1H, J = 16,1 y 6,0 Hz); 6,48 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 7,14-7,53 (m, 5H); 7,85 (t, 1H, J = 5,8 Hz); 8,63 (br s, 1H); 10,32 (br s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Zorbax SB-C_{18}: impurezas 2% (tamaño de columna 4,6 x 150 mm; fase móvil 0,1% H_{3}PO_{4}, gradiente de 50:50 a 90:10; concentración de la muestra 0,75 mg/ml; velocidad de flujo 1,5 ml/min; detector UV 254 nm). Análisis calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{3}: C 66,19, H 7,64, N 9,65. Observado %: C 66,19, H 7,69, N 9,67.
Ejemplo 223 Éster metílico del ácido 6-[3-(4-trifluorometil-fenil)acriloilamino)-hexanoico (3/59)
253
Utilizando un procedimiento análogo (J8), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico (1/59) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 80%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,14-1,87 (m, 6H); 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,78 (bs, 1H); 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,56-7,72 (m, 4H); 7,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
Ejemplo 224 N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-acrilamida (PX117717)
254
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-[3-(4-trifluorometil-fenil)acriloilamino)-hexanoico (3/59), rendimiento del 37%, punto de fusión 132-134ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,15-1,62 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,16 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 6,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,77 (s, 4H); 8,20 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,2% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 40% acetonitrilo-60% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{16}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3},: C 55,81, H 5,56, N 8,14. Observado %: C 55,50, H 5,58, N 8,19.
Ejemplo 225 Éster metílico del ácido 6-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-acriloilamino]-hexanoico (3/60)
255
Utilizando un procedimiento análogo (J8), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-(3-trifluorometoxi-fenil)-acrílico (1/60) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 83%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,20-1,85 (m, 6H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,88 (bs, 1H); 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,18-7,49 (m, 4H); 7,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
Ejemplo 226 N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-acrilamida (PX11771)
256
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-acriloilamino]-hexanoico (3/60). Rendimiento del 30%. Punto de fusión 109-111ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,14-1,62 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,15 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 6,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,30-7,44 (m, 1H); 7,44 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,46-7,66 (m, 3H); 8,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,2% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 40% acetonitrilo-60% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 215 nm; concentración de la muestra 0,5 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{16}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4},: C 53,33, H 5,31, N 7,77. Observado %: C 53,47, H 5,45, N 7,77.
Ejemplo 227
Éster metílico del ácido 6-[3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acriloilamino]-hexanoico (3/61)
257
Utilizando un procedimiento análogo (J8), se obtuvo el compuesto del título a partir del ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acrílico (1/61) e hidrocloruro de 6-aminohexanoato de metilo (2c). Rendimiento del 76%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,16-1,85 (m, 6H); 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,40 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,80 (bs, 1H); 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,00-7,54 (m, 3H); 7,56 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Ejemplo 228 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-N-(5-hidroxicarbamoil-pentil)-acrilamida (PX117719)
258
Utilizando un procedimiento análogo (J4B), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 6-[3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-acriloilamino]-hexanoico (3/61). Rendimiento del 27%. Punto de fusión 155-157ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,16-1,60 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,15 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 6,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8,4 y 2,2 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 11,0 y 2,2 Hz, 1H); 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 8,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,2% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 50-100% acetonitrilo + 0,1% H_{3}PO_{4}; detector UV 270 nm; concentración de la muestra 1,0 mg/ml; velocidad de flujo 1,0 ml/min). Análisis calculado para C_{15}H_{18}ClFN_{2}O_{3},: C 54,80, H 5,52, N 8,52. Observado: C 54,60, H 5,55, N 8,60.
Ejemplo 277 Éster metílico del ácido 7-(3-fenil-alilcarbamoil)-heptanoico (7/79)
259
Utilizando un procedimiento análogo (), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster monometílico del ácido subérico (6c) y 3-fenil-alilamina (1/79) mediante el procedimiento del ejemplo 12, rendimiento del 64%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, HMDSO), \delta: 1,16-1,83 (m, 8H); 2,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,03 (t, J = 6,0, 2H); 5,56 (br s, 1H); 6,14 (dt, J = 16,0 y 6,0 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,29 (s, 5H).
Ejemplo 278 Hidroxamida (3-fenil-alil)-amida del ácido octadienoico (PX117416)
260
Utilizando un procedimiento análogo (), se obtuvo el compuesto del título a partir del éster metílico del ácido 7-(3-fenil-alilcarbamoil)-heptanoico (7/79) mediante el método del ejemplo 12, rendimiento del 64%. Punto de fusión 133-133,5ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, HMDSO), \delta: 1,26-1,35 (m, 4H); 1,37-1,59 (m, 4H); 1,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,22 (dt, J = 16,0 y 5,6 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,18-7,44 (m, 5H); 8,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H). El análisis por HPLC en una columna Symmetry C_{18}: impurezas 1,6% (tamaño de columna 3,9 x 150 mm; fase móvil 35% acetonitrilo-65% tampón fosfato 0,1 M (pH 2,5); detector UV 254 nm; concentración de la muestra 0,4 mg/ml; velocidad de flujo 1,1 ml/min). Análisis calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{3}, * 0,5 H_{2}O que contiene un 1% de material inorgánico: C 64,50, H 7,96, N 8,85. Observado: C 64,31, H 7,54, N 8,88.
Actividad biológica
Los compuestos candidato se valoraron por su capacidad de inhibir la actividad de la desacetilasa (ensayos bioquímicos) y de inhibir la proliferación celular (ensayos de antiproliferación basadas en células), tal y como se describen a continuación.
Ensayo primario
Actividad de la desacetilasa
Brevemente, el ensayo se refiere a la liberación de acetato radioactivo de un fragmento de histona marcado radioactivamente mediante la acción de la enzima HDAC. Los compuestos de prueba, que inhiben la HDAC, reducen el rendimiento de acetato radioactivo. La señal (por ejemplo, recuento por centelleo) medida en presencia y ausencia de un compuesto de prueba proporciona una indicación de la capacidad del compuesto para inhibir la actividad de la HDAC.
Una disminución de la actividad indica un inhibición por parte del compuesto de prueba.
El fragmento de histona era una secuencia N-terminal de la histona H4 y estaba marcada con grupos acetilo marcados radioactivamente utilizando acetilcoenzima A (coA) tritiada junto con una enzima que es el dominio de la histona acetiltransferasa del coactivador transcripcional p300. Se incubaron 0,33 mg de péptido H4 (los 20 aminoácido N-terminal de la histona H4, sintetizada utilizando métodos convencionales) con el dominio de la histona acetiltransferasa de p300 marcada en His-6 (aminoácidos 1195-1673, expresados en la cepa de E. Coli BLR(DE3)pLysS (Novagen, Cat. No. 69451-3) y 3H-acetil coA (10 \mul de 3,95 Ci/mmol; de Amersham) en un volumen total de 300 \mul de tampón HAT (50 mM de TrisCl pH 8, glicerol al 5%, KCl 50 mM, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,1 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM y fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo (AEBSF)). La mezcla se incubó a 30ºC durante 45 minutos, después de los cuales se extrajo la His-p300 utilizando agarosa níquel-ácido trinitriloacético (Qiagen, Cat No. 30210). A continuación, el péptido acetilado se separó del acetil coA libre mediante cromatografía por exclusión de tamaño en Sephadex G-15 (Sigma G-15-120), utilizando H_{2}O destilada como fase móvil.
Después de la purificación del fragmento de histona radiomarcada, se incubó con una fuente de HDAC (por ejemplo, un extracto de células HeLa (una fuente rica en HDAC) produjo recombinantemente HDAC1 o HDAC2) y se extrajo cualquier acetato liberado en una fase orgánica y se determinó cuantitativamente utilizando el recuento por centelleo. Mediante la inclusión de un compuesto de prueba con la fuente de HDAC, se determinó la capacidad del compuesto para inhibir la HDAC.
Extracto de células HeLa
El extracto de células HeLa se realizó a partir de células HeLa (ATCC Ref. No. CCL-2) mediante congelación-descongelación tres veces en TrisCl 60 mM pH 8,0, NaCl 450 mM, glicerol al 30%. Se utilizaron dos volúmenes de células de tampón de extracción y el material particulado se centrífugo (20800 g, 4ºC, 10 minutos). El extracto sobrenadante que tenía actividad de desacetilasa se separó y se congeló para su almacenamiento.
HDAC1 y HDAC2 producidos recombinantemente
Los plásmidos recombinantes se prepararon según se indica a continuación.
Se clonó la HDAC1 humana de longitud completa mediante PCR utilizando una biblioteca de ADNC de Jurkat \lambdagt11 (Clontech-HL5012b). El fragmento amplificado se insertó en los sitios EcoRI-Sall del vector pFlag-CTC (Sigma-E5394), en el marco con la "Flagtag". Se realizó una segunda PCR para amplificar un fragmento que contenía la secuencia de HDAC1 fusionada a la "Flag tag". El fragmento resultante se subclonó en los sitios EcoRI-Sac1 del vector de transferencia de baculovirus pAcHTL-C (Pharmingen-21466P).
La HDAC2 humana de longitud completa se subclonó en el vector de transferencia de baculovirus pAcHTL-A (Pharmingen-21464P) mediante amplificación por PCR del fragmento EcoRI-Sac1 de una construcción HDAC2-pFlag-CTC.
La expresión y la purificación de la proteína recombinante se realizó tal y como se indica a continuación.
Los baculovirus con HDAC1 y HDAC2 recombinantes se utilizaron construyendo un Kit de Transfección BaculoGold (Pharmingen-554740). Los vectores de transferencia se cotransfectaron en células SF9 de insectos (Pharmingen-21300C). La amplificación de los virus recombinantesse realizó según el Manual de Instrucciones de Pharmingen. Las células SF9 se mantuvieron en un medio SF900 sin suero (Gibco 10902-096).
Para la producción de proteínas, se infectaron 2 x 10^{7} células con el virus recombinante adecuado durante 3 días. A continuación, las células se recogieron y se centrifugaron a 3000 rpm durante 5 minutos. A continuación, se lavaron dos veces en PBS y se resuspendieron en 2 volúmenes de pélet de tampón de lisis (HEPES 25 mM pH 7,9, EDTA 0,1 mM, KCl 400 mM, glicerol al 10%, NP-40 al 0,1%, AEBSF 1 mM). Las células resuspendidas se congelaron sobre hielo seco y se descongelaron a 37ºC 3 veces y se centrifugaron durante 10 minutos a 14000 rpm. El sobrenadante se recogió y se incubó con 300 \mul de una emulsión de perlas de agarosa Ni-NTA al 50% (Qiagen-30210). La incubación se llevó a cabo a 4ºC durante 1 hora en una rueda giratoria. A continuación, la emulsión se centrífugo a 500 g durante 5 minutos. Las perlas se lavaron dos veces en 1 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM pH 7,9, EDTA 0,1 mM, KCl 150 mM, glicerol al 10%, NP-40 al 0,1%, AEBSF 1 mM). La proteína se eluyó 3 veces en 300 \mul de tampón de elución (HEPES 25 mM pH 7,9, EDTA 0,1 mM, KCl 250 mM, glicerol al 10%, NP-40 al 0,1%, AEBSF 1 mM) que contenía concentraciones crecientes de imidazola: 0,2 M, 0,5 M y 1 M. Cada elución se realizó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La proteína eluida se guardó en glicerol al 50% a -70ºC.
Método de ensayo
Una fuente de HDAC (por ejemplo, 2 \mul de extracto de HeLa crudo, 5 \mul de HDAC1 o HDAC2; en un tampón de elución, tal y como se ha indicado anteriormente) se incubó con 3 \mul de péptido marcado radioactivamente junto con diluciones apropiadas de compuestos candidatos (1,5 \mul) en un volumen total de 150 \mul de tampón (Tris 20 mM pH 7,4, glicerol al 10%). La reacción se llevó a cabo a 37ºC durante una hora, después de lo cual se paró mediante la adición de 20 \mul de HCl 1 M/acetato sódico 0,4 M. A continuación, se añadieron 750 \mul de acetato de etilo, las muestras se sometieron a rotación y, tras centrifugación (14000 rpm, 5 minutos), se transfirieron 600 \mul de la fase superior a un vial que contenía 3 ml de líquido de centelleo (UltimaGold, Packard, Cat. No. 6013329). Se midió la radioactividad utilizando un Analizador de Centelleo Líquido Tri-Carb 2100TR (Packard).
El porcentaje de actividad (% actividad) para cada compuesto de prueba se calculó como:
% actividad = {(S^{C}-B)/(S^{o}-B)} x 100
en la que S^{C} indica la señal medida en presencia de enzima y el compuesto a estudiar, Sº indica la señal medida en presencia de enzima pero en ausencia del compuesto a estudiar, y B indica la señal de fondo medida en ausencia de enzima y del compuesto a estudiar. La IC50 corresponde a la concentración a la que se consigue el 50% de actividad.
En la siguiente Tabla 1 se muestran los datos de IC50 para varios compuestos de la presente invención según se han determinado utilizando este ensayo.
La medición de la viabilidad celular en presencia de una concentración creciente del compuesto de prueba a diferentes puntos de tiempo se utiliza para calcular la toxicidad y el efecto del compuesto sobre la proliferación celular.
Ensayo secundario
Proliferación celular
Los compuestos con actividad de inhibición de HDAC, según se han determinado utilizando el ensayo primario, se evaluaron posteriormente utilizando ensayos secundarios basados en células. Se utilizaron las siguientes líneas celulares:
Hela - Línea de células de adenocarcinoma cervical humano (ATCC ref. No. CCL-2).
K11 - Línea de queratinocitos humanos transformados por HPV E7 suministrados por Pidder Jansen-Duerr, Institut für Biomedizinische Alternsforschung, Innsbruck, Austria.
NHEK-Ad - Línea de queratinocitos adultos humanos primarios (Cambrex Corp., East Rutherford, NJ, EEUU).
JURKAT - Línea de células T humanas (ATCC No. TIB-152).
Método de ensayo
La células se cultivaron, se expusieron a los compuestos candidatos, y se incubaron durante un tiempo y, a continuación, se calculó el número de células viables utilizando el Reactivo de Proliferación Celular WST-1 de Boehringer Mannheim (Cat. No. 1644807), descrito a continuación.
Las células se colocaron en placas de 96 pocillos a 3-10x10^{3} células/pocillo en 100 \mul de medio de cultivo. Al día siguiente, se añadieron concentraciones diferentes de los compuestos candidatos y las células se incubaron a 37ºC durante 48 horas. Posteriormente, se añadieron 10 \mul/pocillo de reactivo WST-1 y las células se reincubaron durante 1 hora. Después del tiempo de incubación, se midió la absorbancia.
WST-1 es una sal de tetrazolio que se divide mediante enzimas celulares para formar colorante formazán. Un aumento en el número de células viables da lugar a un incremento en la actividad global de deshidrogenasas mitocondriales en la muestra. Este aumento en la actividad de las enzimas conlleva a un incremento en la cantidad de colorante formazán formado, que directamente se correlaciona con el número de células metabólicamente activas en el cultivo. El colorante formazán producido se cuantifica mediante un espectrómetro de barrido multipocillo midiendo la absorbancia de la solución colorante a una longitud de 450 nm (longitud de onda de referencia 690 nm).
El porcentaje de actividad (% actividad) en la reducción de células viables se calculó para cada compuesto de prueba como:
% actividad = {(S^{C}-B)/(S^{o}-B)} x 100
en la que S^{C} indica la señal medida en presencia del compuesto a estudiar, Sº indica la señal medida en ausencia del compuesto a estudiar, y B indica la señal de fondo medida en pocillos de blanco que contenían sólo medio. La IC50 corresponde a la concentración a la que se consigue el 50% de actividad.
Los valores de IC50 se calcularon utilizando el paquete de software Prism 3.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA), ajustando el valor máximo en 100 y el valor mínimo en 0.
En la siguiente Tabla 2 se muestran los datos de IC50 para varios compuestos de la presente invención según se han determinado utilizando este ensayo.
La medición de la viabilidad celular en presencia de una concentración creciente del compuesto de prueba a diferentes puntos de tiempo se utiliza para calcular la toxicidad y el efecto del compuesto sobre la proliferación celular.
Datos biológicos
Los datos IC_{50} (o porcentaje de actividad) para varios compuestos de la presente invención, así como compuestos comparativos, según se han determinado utilizando los ensayos descritos anteriormente, se resumen en las siguientes Tabla 1 y Tabla 2.
TABLA 1-A
Datos de Ensayos Bioquímicos
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
TSA 5 15 17
1 PX082530 13%@ 1 \muM 18%@ 5 \muM
2 PX082531 16%@ 1 \muM
3 PX082533 2%@ 1 \muM
4 PX082534 1500
5 PX082546 36%@ 1 \muM
6 PX082548 41%@ 1 \muM
7 PX082549 43%@ 1 \muM
8 PX083449 238 688
9 PX089048 34%@ 1 \muM
10 PX089049 >1000
TABLA 1-A (continuación)
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
11 PX089274 109 206
12 PX089275 466 175 480
13 PX089276 165 250 312
14 PX105687 21 33 29
15 PX105824 69 69
16 PX105826 396
17 PX105828 333
18 PX106492 42%@ 500 nM
19 PX106493 20 25
20 PX106494 100
21 PX106495 34%@ 500 nM
22 PX106496 82
23 PX106497 30%@ 500 nM
24 PX106515 27,7
25 PX106519 46%@ 500 nM
26 PX116213 48%@ 500 nM
27 PX116215 70%@ 500 nM
28 PX116218 33
29 PX116219 26%@ 500 nM
30 PX116221 72%@ 500 nM
31 PX116223 <12,5
32 PX116246 52%@ 500 nM
33 PX117231 72%@ 500 nM
34 PX117232 43%@ 500 nM
35 PX117421 85
36 PX117461 20
37 PX117720 40
38 PX117723 46%@ 500 nM
39 PX117726 35%@ 500 nM
TABLA 1-B
Datos de Ensayos Bioquímicos
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
40 PX082532 21%@ 1 \muM
41 PX106488 51%@ 500 nM
42 PX106489 3300 4000
43 PX116214 35%@ 500 nM
44 PX116244 22
45 PX117417 56%@ 500 nM
46 PX117418 39%@ 500 nM
47 PX117442 31%@ 500 nM
48 PX117458 9%@ 500 nM
49 PX117459 63%@ 500 nM
50 PX117721 10%@ 100 nM
51 PX117722 >100
52 PX117728 >100
TABLA 1-C
Datos de Ensayos Bioquímicos
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
53 PX083447 15%@ 1 \muM
54 PX083448 >1000
55 PX083803 15%@ 1 \muM
56 PX083804 14%@ 1 \muM
57 PX083806 19%@ 1 \muM
58 PX083807 9%@ 1 \muM
59 PX083808 20000
60 PX089283 21%@ 1 \muM
61 PX099268 18%@ 1 \muM
62 PX105552 500 967
TABLA 1-C (continuación)
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
63 PX105553 18 38 47
64 PX105554 21900 31000
65 PX105668 >10000
66 PX105669 28000
67 PX105670 29%@ 1 \muM
68 PX105816 20%@ 500 nM
69 PX105827 34%@ 500 nM
70 PX105829 54 31 38
71 PX105830 82
72 PX105831 33 64 69
73 PX105832 438
74 PX105845 22%@ 500 nM
75 PX105846 46%@ 500 nM
76 PX105847 75
77 PX105848 22 25 56
78 PX105849 29 50 63
79 PX105850 28 25 75
80 PX105851 18 12 50
81 PX106491 83
82 PX106513 43%@ 500 nM 438
83 PX106516 27%@ 500 nM
84 PX106517 83
85 PX106518 62
86 PX106520 63
87 PX106521 138
88 PX106524 57%@ 500 nM
89 PX106525 28 37
90 PX106526 9,1
91 PX106527 24
TABLA 1-C (continuación)
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
92 PX106528 67%@ 500 nM
93 PX116210 19%@ 500 nM
94 PX116211 53%@ 500 nM
95 PX116212 72%@ 500 nM
96 PX116216 100
97 PX116217 17%@ 500 nM
98 PX116220 6,3
99 PX116224 78%@ 500 nM
100 PX116226 562
101 PX116230 Insoluble
102 PX116231 51%@ 500 nM
103 PX116232 10
104 PX116234 15
105 PX116235 10
106 PX116241 39%@ 500 nM
107 PX117224 81%@ 500 nM
108 PX117237 63
109 PX117239 85%@ 500 nM
110 PX117247 19
111 PX117249 64%@ 500 nM
112 PX117254 40
113 PX117255 50
114 PX117261 51%@ 500 nM
115 PX117406 48%@ 500 nM
116 PX117407 40%@ 500 nM
117 PX117408 41%@ 500 nM
118 PX117415 62
119 PX117416 75%@ 500 nM
120 PX117419 46%@ 500 nM
TABLA 1-C (continuación)
Compuesto Inhibición de HDAC (IC50, a menos que se
especifique lo contrario)
No Ref HeLa HDAC1 HDAC2
121 PX117420 73%@ 500 nM
122 PX117430 85
123 PX117436 64%@ 500 nM
124 PX117437 95%@ 500 nM
125 PX117441 48
126 PX117444 688
127 PX117451 31
128 PX117454 263
129 PX117456 3
130 PX117706 320
131 PX117707 235
133 PX117711 440
134 PX117717 22
135 PX117718 67
136 PX117719 15
137 PX117729 13%@ 100 nM
138 PX117737 1200
139 PX117738 131
140 PX117767 90
141 PX117783 100
142 PX117785 192
143 PX117797 688
TABLA 2-A
Datos de Ensayos de Antiproliferación Basados en Células
Compuesto Inhibición de la Proliferación Celular por WST-1 (IC50 a menos
que se especifique lo contrario)
No. Ref. HeLa K11 NHEK-AD Jurkat
TSA 0,350 0,38 0,2 0,042
Oxamflatina 1,1 4,456 3,53 0,260
MS-275 9,16 3,1 0,365
SAHA 2,2 6,82 5,3 0,750
4 PX082534 24
8 PX083449 6,3
11 PX089274 4,4
12 PX089275 2,3
13 PX089276 6,3
14 PX105687 1,1 2,6 0,40
15 PX105824 5,2
16 PX105826 18
17 PX105828 17
19 PX106493 0,36 2,1 0,40
22 PX106496 5,8
24 PX106515 3,6 1,8 2,7
31 PX116223 <0,310 1,7 1,3 0,22
35 PX117421 3,1
36 PX117461 >5
37 PX117720 1,8 2,5 0,26
38 PX117723 10,0 1,2
39 PX117726 4,1 9,9
42 PX106489 60
44 PX116244 <0,310 0,26
50 PX117721 20 12 1,2
51 PX117722 >30 8,8
52 PX117728 28 4,1
TABLA 2-C
Datos de Ensayos de Antiproliferación Basados en Células
Compuesto Inhibición de la Proliferación Celular por WST-1 (IC50 a menos
que se especifique lo contrario)
No. Ref. HeLa K11 NHEK-AD Jurkat
62 PX105552 10 10 7,9
63 PX105553 5,7 7,5 2,4 3,7
64 PX105554 114 20
70 PX105829 3,8
71 PX105830 14
72 PX105831 9
76 PX105847 8,3
77 PX105848 4,3
78 PX105849 5,3
79 PX105850 6,3
80 PX105851 4,2
81 PX106491 0,52
84 PX106517 0,47
85 PX106518 0,65
86 PX106520 8,4
87 PX106521 46
89 PX106525 4,7 2,8 3,6
90 PX106526 2,1
91 PX106527 1,0
96 PX116216 6,0
98 PX116220 3,7 9,5 2,4 4,5
100 PX116226 4,1 5,1 3,2
103 PX116232 18,3 2,7 1,7 7,3
104 PX116234 3,4 3,6 2,7
105 PX116235 1,0 2,6 0,70
106 PX116241 56,0
107 PX117224 26,0
108 PX117237 17,0
TABLA 2-C (continuación)
Compuesto Inhibición de la Proliferación Celular por WST-1 (IC50 a menos
que se especifique lo contrario)
No. Ref. HeLa K11 NHEK-AD Jurkat
109 PX117239 10,0
110 PX117247 0,57
111 PX117249 11
112 PX117254 6,6
113 PX117255 18
114 PX117261 71
115 PX117406 6,9
116 PX117407 13
117 PX117408 11
118 PX117415 11
119 PX117416 7,4 8,5 3,6
120 PX117419 13 >30 3,5
121 PX117420 15 23,5 5,3
122 PX117430 27 4,4 4,6
123 PX117436 8,5 >30 3,5
124 PX117437 3,7 3,4 1,4
125 PX117441 17 4,9 4,3
126 PX117444 45
127 PX117451 22 12
128 PX117454 15 13 3,4
129 PX117456 0,65 0,74 0,25 0,18
130 PX117706 30 6,9 1,8
131 PX117707 43 7,7 1,5
133 PX117711 9,8 7,9 0,92
134 PX117717 5,9 2,34 0,41
135 PX117718 39 3,7 4,4
136 PX117719 6,8 0,94 0,56
137 PX117729 33 23 2,8
138 PX117737 32 >30 2,2
TABLA 2-C (continuación)
Compuesto Inhibición de la Proliferación Celular por WST-1 (IC50 a menos
que se especifique lo contrario)
No. Ref. HeLa K11 NHEK-AD Jurkat
139 PX117738 24 3,2 1,7
140 PX117767 15 6,2 3,0
141 PX117783 6 \muM 9,7 \muM 1,6 \muM
142 PX117785 Inactivo Inactivo
143 PX117797 21 21 5,6
Datos comparativos para el Arilo Principal, Q^{1}
A continuación se muestran datos comparativos para grupos de compuestos en los que la única diferencia en la estructura química en el arilo principal.
Los compuestos que utilizan como Q^{1} o bien, un enlace covalente, o bien, un arilo principal que tiene un esqueleto de por lo menos 2 átomos de carbono, de forma sorprendente e inesperada, tienen una actividad superior en comparación con sus análogos que comprenden, como Q^{1}, un arilo principal que tiene un esqueleto de 1 átomo de carbono. La observación de que, como Q^{1}, un esqueleto de 1 átomo produce una actividad sustancialmente reducida en comparación con un enlace covalente, pero que un esqueleto de 2 átomos produce una actividad sustancialmente mejorada en comparación con un esqueleto de 1 átomo, es sorprendente e inesperada.
Compuesto Q^{1} J HeLa IC50
PX89274 - -CONH- 110 nM
PX117458 -CH_{2}- -CONH- 9%@ 500 nM
PX106527 -CH=CHCH=CH- -CONH- 24 nM
Compuesto Q^{1} J HeLa IC50
PX106488 -CH_{2}- -CONH- 51%@ 500 nM
PX105848 -CH=CHCH=CH- -CONH- 22 nM
Compuesto Q^{1} J HeLa IC50
PX105828 - -CONH- 333 nM
PX117441 -CH=CH- -CONH- 48 nM
PX117237 -CH=CHCH=CH- -CONH- 63 nM
Compuesto Q^{1} J HeLa IC50
PX105826 - -CONH- 400 nM
PX105827 -CH_{2}CH_{2}- -CONH- 34%@ 500 nM
PX106491 -CH=CH- -CONH- 83 nM
Datos comparativos para ácido principal, Q^{2}
A continuación se muestran datos comparativos para grupos de compuestos en los que la única diferencia en la estructura química en el ácido principal.
Los compuestos que utilizan como Q^{2} un grupo alquileno (por ejemplo, que tiene un esqueleto de por lo menos 3, 4, 5 átomos de carbono), de forma sorprendente e inesperada, tienen una actividad superior en comparación con sus análogos que comprenden, como Q^{1}, un arilo principal que comprende un grupo arileno (por ejemplo, arileno-alquileno).
Compuesto J Q^{2} HeLa IC50
PX117231 -CONH- -PhCH=CH- 72%@ 1 \muM
PX117232 -CONH- -PhCH_{2}CH_{2}- 43%@ 1 \muM
PX83449 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2-} 238 nM 
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto J Q^{2} 6 HeLa IC50
PX106513 -CONH- -PhCH=CH- 43%@ 1 \muM
PX106517 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2-} 83 nM
Los compuestos que utilizan como Q^{2} un grupo alquileno que tiene un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono, por lo menos 5 átomos de carbono, de forma sorprendente e inesperada, tienen una actividad superior en comparación con sus análogos que comprenden, como Q^{1}, longitudes de esqueleto más cortas.
Compuesto J Q^{2} HeLa IC50
PX082530 -CONH- -CH_{2}CH_{2}- 13% @ 1 \muM
PX082533 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 13% @ 1 \muM
PX082534 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 1500 nM
PX089275 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 466
Compuesto J Q^{2} HeLa IC50
PX083448 -CONH- -CH_{2}CH_{2}- >1000
PX083808 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- >20000
PX105832 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 438
PX105833 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 18
PX106518 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 62
PX105851 -CONH- -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 18 
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias
En la presente se citan un conjunto de patentes y publicaciones con el fin de describir y dar a conocer la invención de forma más completa y el estado de la técnica a la que la invención pertenece. Todas las citas para estas referencias se proporcionan en la presente.
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Claims (86)

1. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(1)A --- Q^{1} --- J --- Q^{2} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{H}
--- OH
en la que:
A es un grupo arilo:
Q^{1} es un grupo arilo principal que tiene un esqueleto de por lo menos dos átomos de carbono;
J es un enlace amida seleccionado de:
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\hskip1cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
---
R^{1} es un sustituyente amido; y,
Q^{2} es un grupo ácido principal;
y en la que:
A, es un grupo arilo C_{5-20}, y está no sustituido, o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo;
el grupo arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno C_{2-7} parcialmente insaturado y no está sustituido, o está sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: halógeno, hidroxilo, éter, arilo C_{5-20}, acilo, amido, y oxo;
el sustituyente amido, R^{1}, es:
hidrógeno,
alquilo C_{1-7},
heterociclilo C_{3-20}, o
arilo C_{5-20};
el grupo arilo principal, Q^{2}, es:
alquileno C_{3-7};
arileno C_{5-20};
arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}; o
alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20}:
y el grupo arileno está no sustituido, o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro, y fenilo; y,
el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono; en el que:
si Q^{2} es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7},
\newpage
entonces:
(i)
la parte alquileno C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono; o
(ii)
Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono;
y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en la que J es -C(=O)NR^{1}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en la que J es -NR^{1}C(=O)-.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno alifático C_{2-7} no saturado.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno lineal C_{2-7} no saturado.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, es un grupo alquileno ramificado C_{2-7} no saturado.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, no está saturado en el átomo de carbono adyacente a J.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de por lo menos 3 átomos de carbono.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de 2 a 7 átomos de carbono.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de 3 a 7 átomos de carbono.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de 2 átomos de carbono.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de 3 átomos de carbono.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, tiene un esqueleto de 4 átomos de carbono.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, está no sustituido, o está sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -Ome, -OEt, -Opr, -Ph, y =O.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, está no sustituido.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, se selecciona de entre:
315
316
317
318
319
320
321
322
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, se selecciona de entre:
323
324
325
326
327
328
329
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, se selecciona de entre:
-CH=CH-
-CH_{2}CH=CH-
-CH=CH-CH=CH-
-CH=CHC(CH_{3})=CH-
-C=C-CH=CH-, y
-C=C-CH=C(CH_{3})-
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, se selecciona de entre:
-CH=CH-
-CH_{2}CH=CH-
-CH=CH-CH=CH-, y
-CH=CHC(CH_{3})=CH-
21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo arilo principal, Q^{1}, se selecciona de entre:
-CH=CH-, y
-CH=CH-CH=CH-
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno C_{3-10} saturado.
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno C_{3-7} saturado.
24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno C_{3-10} parcialmente insaturado.
25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno C_{3-7} parcialmente insaturado.
26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno alifático C_{3-10}.
27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno lineal C_{3-10}.
28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno ramificado C_{4-10}.
29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno alicíclico C_{4-10}.
30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno lineal C_{3-10} saturado.
31. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno alifático C_{3-7} saturado.
32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno lineal C_{3-7} saturado.
33. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno ramificado C_{4-7} saturado.
34. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es un grupo alquileno alicíclico C_{4-7} saturado.
35. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de por lo menos 4 átomos de carbono.
36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de 3 a 7 átomos de carbono.
37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de 4 a 7 átomos de carbono.
38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de 4 átomos de carbono.
39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de 5 átomos de carbono.
40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, tiene un esqueleto de 6 átomos de carbono.
41. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, no está sustituido.
42. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, se selecciona de entre: -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-.
43. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, se selecciona de entre: -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}- y -(CH_{2})_{7}-.
44. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, se selecciona de entre: -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}- y -(CH_{2})_{6}-.
45. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-20}, y está no sustituido o sustituido con uno o más de entre: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y fenilo.
46. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es fenileno, y está no sustituido o está sustituido con uno o más de entre: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y fenilo.
47. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, y
(i) la parte C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono; o
(ii) Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 7 átomos de carbono.
48. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7}, y
(i) la parte C_{1-7} no comprende un triple enlace carbono-carbono; o
(ii) Q^{2} tiene un esqueleto de menos de 6 átomos de carbono.
49. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, 47, y 48, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-20}-alquileno C_{1-7} o alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-20} y el grupo arileno está no sustituido, o está sustituido con uno o más de entre: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y fenilo.
50. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, 47, y 48, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es arileno C_{5-6}-alquileno C_{1-7} o alquileno C_{1-7}-arileno C_{5-6} y el grupo arileno está no sustituido, o está sustituido con uno o más de entre: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y fenilo.
51. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, 47, y 48, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es fenileno-alquileno C_{1-7} y el grupo fenileno está no sustituido, o está sustituido con uno o más de entre: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y fenilo.
52. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, 47, y 48, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es fenileno-meta-alquileno C_{1-7} o fenileno-para-alquileno C_{1-7} y el grupo fenileno está no sustituido, o está sustituido con uno o más de entre: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, acetamido, nitro y fenilo.
53. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y 47 a 52, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, no está sustituido.
54. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, se selecciona entre:
330 
\vskip1.000000\baselineskip
55. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo ácido principal, Q^{2}, es:
331
56. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es heteroarilo C_{5-20} o carboarilo C_{5-20}, y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
57. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo arilo C_{5-20} derivado de uno de los siguientes: benceno, piridina, furano, indola, pirrola, imidazola, naftaleno, quinolina, bencimidazola, benzotiofurano, fluoreno, acridina, y carbazola.
58. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo furanilo y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
59. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo tiofenilo y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo indolilo y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
61. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo naftilo y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
62. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo bencimidazolilo y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
63. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo fenilo y está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenoxi, metiltio, trifluorometiltio, hidroximetilo, amino, dimetilamino, dietilamino, morfolino, amido, acetamido, acetilo, nitro, sulfonamido, y fenilo.
64. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A es un grupo fenilo que está no sustituido o está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, y nitro.
\newpage
65. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, en el que A se selecciona de entre:
332
66. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, en el que el sustituyente amido, R^{1}, es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o arilo C_{5-20}.
67. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, en el que el sustituyente amido, R^{1}, es hidrógeno o alquilo C_{1-7}.
68. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, en el que el sustituyente amido, R^{1}, es -H.
69. Compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308 
\vskip1.000000\baselineskip
70. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de la siguiente fórmula, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\newpage
71. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de la siguiente fórmula, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
310
72. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de la siguiente fórmula, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
311
73. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de la siguiente fórmula, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
312
74. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de la siguiente fórmula, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
313
75. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de un compuesto de la siguiente fórmula, y sales, solvatos, amidas, ésteres y éteres del mismo farmacéuticamente aceptables:
314
76. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
77. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para su utilización en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
78. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para su utilización en un método de tratamiento de una condición mediada por HDAC del cuerpo humano o animal.
79. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para su utilización en un método de tratamiento de una condición proliferativa del cuerpo humano o animal.
80. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para su utilización en un método de tratamiento de cáncer del cuerpo humano o animal.
81. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para su utilización en un método de tratamiento de psoriasis del cuerpo humano o animal
82. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de una condición mediada por HDAC.
83. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de una condición mediada proliferativa.
84. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del cáncer.
85. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de la psoriasis.
86. Procedimiento de inhibición de HDAC en una célula in vitro que comprende dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75.
ES01970014T 2000-09-29 2001-09-27 Compuestos de acido carbonico que comprenden un enlace amino como inhibidores hdac. Expired - Lifetime ES2257441T3 (es)

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