ES2257596T3 - Dispositivo de suministro de sustancias. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de suministro de sustancias que comprende (i) una capa (2) de sustrato impregnada con una o más sustancias activas, (ii) una capa exterior (1) que encierra la capa de sustrato y es sustancialmente impermeable a las una o más sustancias activas, y (iii) una o más aberturas (3) en la capa exterior que permiten liberar las una o más sustancias activas de la capa de sustrato en la atmósfera, estando presentes las aberturas solamente en una porción de la capa exterior que en uso está expuesta a la atmósfera, caracterizado porque la capa de sustrato está en comunicación de fluido directa con la atmósfera y porque el área de la superficie total de las aberturas es menor que el 2% del área de la superficie total de la capa exterior de modo que las una o más sustancias activas son liberadas en la atmósfera con un régimen sustancialmente lineal.

Description

Dispositivo de suministro de sustancias.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos para administrar sustancias activas en la atmósfera, tales como sustancias insecticidas o fragancias.

Antecedentes de la invención

Los dispositivos que emanan insecticidas calentados eléctricamente proporcionan alivio contra mosquitos y otros insectos en muchos hogares alrededor del globo, y cuando se usan son preferidos a los enrollamientos antimosquitos porque carecen de olor, humo y cenizas. Los dispositivos eléctricos ("eléctricos") comprenden una unidad de calentadora alimentada eléctricamente y una unidad de recarga desechable que contiene el insecticida. Ordinariamente se dispone de dos tipos de unidades de recarga, recargas de líquido embotellado ("líquidos") y esterillas de fibra de celulosa impregnadas de insecticida ("esterillas"). Se ha dispuesto de esterillas durante alrededor de treinta años, y ofrecen una protección de solo una noche. Los líquidos son una innovación más reciente, y proporcionan de 30 a 180 noches de protección, dependiendo del producto.

El beneficio principal que ofrecen los líquidos sobre las esterillas estándar es la duración de la protección. Esto repercute en un coste, siendo las unidades calentadoras que aceptan los rellenos de líquido diferentes de los calentadores de esterillas. Por lo tanto los usuarios de esterillas existentes han de comprar un nuevo dispositivo para conseguir este beneficio, y para muchos de los que usan estos productos el coste es demasiado alto para ser afrontado.

Estos dispositivos son, hablando en general, sistemas de suministro de sustancias activas químicas. Su efectividad depende del caudal de suministro activo que se requiere para obtener el nivel deseado de protección, y de la efectividad del dispositivo para proporcionar ese nivel. No obstante, resulta que tanto las caudales de suministro de estos dispositivos como loe regímenes de suministro requeridos son bastante bajos.

Los resultados presentados en esta memoria muestran que las esterillas insecticidas actuales son sistemas de suministro muy ineficaces, antieconómicos. El régimen de suministro de sustancia activa disminuye exponencialmente con el tiempo, con una corta vida media útil. Por lo tanto, para lograr una protección de solo una noche, ha de ser usada una cantidad considerable de sustancia activa. La mayor parte de esta es liberada muy pronto durante el funcionamiento de la esterilla pero este consumo es necesario para conseguir la protección durante el periodo requerido de 12 horas.

Un sistema de suministro eficiente, basado en un régimen de suministro más reducido, podría usar el 1% de la cantidad de producto activo que se usa actualmente y proporcionar todavía un producto eficaz.

Por estas mismas razones, los diseños de esterilla actuales no pueden suministrar una esterilla de larga duración. La cantidad de producto activo requerida aumenta exponencialmente con la vida útil deseada. La cantidad de producto activo requerida por una esterilla para 7 días sería tal que haría ese producto prohibitivamente caro.

Un sistema de suministro eficiente es por lo tanto necesario.

El documento US 4.158.440 describe un dispositivo para la liberación controlada de una sustancia volátil. El dispositivo comprende un material absorbente y una capa de material ultramicroporoso tal como un triacetato celulósico gelificado en una envuelta impermeable que tiene u orificio a través del cual se expone el material ultramicroporoso.

Sumario de la invención

Los autores de la invención hemos analizado la dinámica y los mecanismos implicados en la liberación de sustancias activas volátiles de un cierto número de sustratos de diversas configuraciones, que incluyen las esterillas insecticidas disponibles comercialmente.

Los autores de la invención hemos mostrado que la obturación del sustrato que contiene las sustancias activas con una capa exterior que es impermeable a la sustancia activa y que proporciona solamente un área limitada de liberación por medio de aberturas en la superficie de la capa exterior, de tamaño relativamente pequeño, en comparación con el área de la superficie total del sustrato, da como resultado características de liberación sustancialmente lineales en comparación con las características de liberación exponenciales presentadas por los dispositivos de suministro de sustancias existentes.

Los dispositivos de la presente invención son de construcción sencilla y no requieren capas de membrana semipermeables o la construcción de mecanismos físicamente complejos para lograr las características de suministro deseadas.

Consecuentemente, la presente invención, según la reivindicación 1, proporciona un dispositivo de suministro de sustancia activa que comprende: (i) una capa de sustrato impregnada con una o más sustancias activas, estando la capa de sustrato en comunicación de fluido directa con la atmósfera, (ii) una capa exterior que encierra la capa de sustrato y es sustancialmente impermeable a las una o más sustancias activas, y (iii) una o más aberturas en la capa exterior que permiten la liberación de las una o más sustancias activas de la capa de sustrato en la atmósfera, estando presentes las aberturas solamente en una porción de la capa exterior que en uso se expone a la atmósfera, en la que el área de la superficie total de las aberturas es menor del 2% del área de la superficie total de la capa exterior de modo que las una o más sustancias activas son liberadas en la atmósfera con un régimen sustancialmente lineal.

Las aberturas constituyen menos del 2% o, preferiblemente, del 1% del área superficial de la capa exterior.

Aunque en algunas realizaciones, puede haber una pluralidad de aberturas, se prefiere que haya solamente una abertura en el material. Las aberturas pueden ventajosamente estar sustancialmente en el centro de dicha porción.

En una realización, el sustrato comprende uno o más orificios que están al menos alineados parcialmente con las una o más aberturas. Los orificios pueden extenderse parcialmente a través de la capa de sustrato. Alternativamente, los orificios pueden extenderse completamente a través de la capa de sustrato.

En una realización preferida, la capa de sustrato es sustancialmente plana, tal como una esterilla fibrosa.

Las una o más sustancias activas pueden ser, por ejemplo, una sustancia insecticida (tal como un piretroide), una fragancia u otra sustancia volátil.

Preferiblemente, el sustrato sólido comprende uno o más solventes. Más preferiblemente, al menos uno de los solventes tiene una entalpía molar de vaporización mayor que 9 kcal/mol. La capa de sustrato puede comprender también una capa indicadora que comprenda un material con propiedades de transmisión de la luz que varíen en función de la cantidad de solvente presente en la sustancia.

El sustrato sólido puede comprender también uno o más tensioactivos, tintes, fragancias, preservativos y/o antioxidantes, etc.

En realizaciones preferidas, el dispositivo comprende además, medios de obturación desmontables para obturar dichas aberturas antes de la utilización.

La presente invención proporciona además un método según la reivindicación 17 para producir un dispositivo de la invención, cuyo método comprende: encerrar/obturar una capa de sustrato que comprende una o más sustancias activas en una capa exterior que es impermeable a dichas sustancias; y efectuar una o más aberturas en el material.

La presente invención proporciona además un método según la reivindicación 18 para producir un dispositivo de la invención, cuyo método comprende encerrar/obturar dicho sustrato que comprende una o más sustancias activas en una capa exterior que es impermeable a las una o más sustancias activas y que comprende una o más aberturas.

Los métodos anteriores pueden comprender además la obturación de dichas una o más aberturas con unos medios de obturación desmontables.

En particular, los dispositivos de la presente invención pueden ser usados con medios de calentamiento, tales como un dispositivo de calentamiento eléctrico.

Por tanto, la presente invención proporciona también un método según la reivindicación 20 para liberar una o más sustancias activas en la atmósfera, cuyo método comprende calentar la capa de sustrato del dispositivo de la invención para originar la liberación de las una o más sustancias activas en la atmósfera a través de las aberturas en la capa exterior.

La presente invención proporciona también un método según la reivindicación 21 para impedir que los insectos piquen, cuyo método comprende calentar la capa de sustrato del dispositivo de la invención para originar la liberación de una o más de las sustancias insecticidas contenidas en el sustrato en la atmósfera a través de las aberturas en el material del dispositivo.

Descripción detallada de la invención Capa de sustrato y materiales de la envuelta

El sustrato que comprende una o más sustancias activas puede ser de cualquier forma. No obstante, es particularmente conveniente que el sustrato sea sustancialmente plano, por ejemplo, con la forma de una esterilla usada en dispositivos emanadores de insecticida, calentados eléctricamente, convencionales. El sustrato puede ser de cualquier tamaño. No obstante, un tamaño de sustrato que sea compatible con los dispositivos emanadores de insecticida, calentados eléctricamente, existentes puede ser convenientemente usado.

El sustrato es generalmente un sustrato sólido de un material que puede ser impregnado con una sustancia activa tal como una sustancia insecticida. Materiales adecuados son típicamente aquellos que son absorbentes y permiten la migración/circulación de las sustancias activas a través de todo el material. Ejemplos de materiales adecuados incluyen materiales fibrosos tales como fibra de celulosa, cartón, cartulina, esponja, papel, tablero de fibra, cartón de fibra de madera, tela, vidrio sinterizado, fibra de vidrio, fibra de metal, amianto, metal sinterizado y plástico sinterizado.

El sustrato puede ser una capa única o una pluralidad de capas. Las capas pueden ser del mismo o de diferentes materiales. En adición, el sustrato puede comprender una o más capas hechas de un material que sea sustancialmente impermeable a las una o más sustancias activas. Estas capas impermeables son internas en el sustrato, es decir, las capas más exteriores del sustrato serán permeables a las sustancias activas y disolventes. Tales materiales impermeables se describen más adelante en relación con el material que encierra el sustrato sólido.

En una realización, el sustrato puede comprender también una capa indicadora que incluye un material, cuyas propiedades de transmisión de la luz varían en función de la cantidad de disolvente presente en el sustrato, por ejemplo, de modo que a medida que el disolvente se agota la capa indicadora se hace más opaca. Ejemplos, de tales materiales incluyen membranas de inversión de fase tales como de fluoruro de polivinilideno, politetrafluoretileno nailon, polisulfonas tales como poli(fenilétersulfona) (es decir, poli(oxi-1-4-fenilenosulfonilo-1,4-fenileno)).

El sustrato sólido está envuelto por una capa exterior de un material que es sustancialmente impermeable a las una o más sustancias activas. Preferiblemente, el material, en ausencia de cualquier abertura, es completamente impermeable a las una o más sustancias activas. Materiales adecuados incluyen materiales flexibles tales como láminas de metal y películas polímeras tales como hojas de plástico metalizadas que pueden ser obturadas por calor, así como materiales rígidos tales como metales, plásticos o vidrio. Los materiales deben ser compatibles con las una o más sustancias activas y disolventes, etc., contenidos en el sustrato sólido. Cuando se usa, las una o más sustancias activas son volatilizadas por el calor generado por unos medios de calentamiento, siendo necesario que el material resista ese calor.

El material deberá encerrar completamente el sustrato, con la excepción de las aberturas presentes en el material, para permitir la liberación de las una o más sustancias activas en la atmósfera cuando se desee. Por tanto el término "encerrado" como se usa aquí, significa que en ausencia de cualquier abertura, la capa de sustrato está completamente obturada por la capa exterior. Además, la capa exterior está posicionada con relación a la capa de sustrato de modo que la capa exterior contacta directamente la capa de sustrato sobre sustancialmente todo el área de la superficie de la capa de sustrato. Por tanto, no hay más capas, tales como capas de materiales semipermeables, entre la capa exterior y el sustrato.

En el dispositivo ensamblado de la invención, la capa exterior comprenderá una o más aberturas en comunicación de fluido con la capa de sustrato. Puesto que no hay más capas o barreras entre la superficie del sustrato y las aberturas, el sustrato puede ser considerado que está en comunicación de fluido directa con las aberturas y la atmósfera. Esto contrasta con dispositivos conocidos anteriormente en los que se coloca una capa de material permeable o semipermeable entre las capas de sustrato. Las aberturas están presentes solamente sobre una superficie del dispositivo que cuando se usa está expuesta a la atmósfera, es decir, típicamente la más alta, a la atmósfera (véanse por ejemplo las aberturas mostradas en la Figura 1). Típicamente, donde está presente más de una abertura, todas las aberturas están en la misma superficie, siendo esa superficie la superficie que cuando se usa está expuesta a la atmósfera. Los resultados obtenidos muestran que aberturas presentes en otras superficies, tales como alrededor de los lados, originan mayores regímenes de liberación de las una o más sustancias activas, lo cual puede conducir a una dinámica de liberación inferior a la óptima en relación con la vida útil extendida por el dispositivo de la invención. Además, en el caso de sustratos planos con superficies opuestas, hemos mostrado que aberturas sobre ambas superficies conducen también a una dinámica de la liberación inferior a la óptima. Consecuentemente, cuando el sustrato es plano las aberturas deben estar presentes solamente en una superficie, siendo esa superficie la superficie que cuando se usa está expuesta a la atmósfera.

Consecuentemente, en una realización muy preferida, las una o más aberturas están presentes solamente sobre la superficie expuesta.

El área de la superficie total de las aberturas es de un tamaño tal que se logra una liberación sustancialmente lineal de las una o más sustancias activas de la capa de sustrato cuando se usa el dispositivo. El área de la superficie total de las aberturas es por lo tanto pequeña en relación con el área de la superficie total del sustrato, típicamente menor que 2, 1 ó 0,5% del área de la superficie total del sustrato. Con la máxima preferencia, el área de la superficie total es menor que el 1% del área de la superficie total del sustrato. Puesto que las aberturas se hacen en la capa exterior, el área de la superficie puede ser también calculada en relación con la capa exterior, que será muy similar a la del sustrato debido al diseño de los dispositivos. Por tanto el área de la superficie total de las aberturas es típicamente menor que 2, 1 ó 0,5% del área de la superficie total de la capa exterior. Con la máxima preferencia el área de la superficie total es menor que el 1% o el 0,5% del área de la superficie total de la capa exterior.

Otro modo de expresar el área de la superficie porcentual de las aberturas es en relación con el área de la superficie de la cara exterior que cuando se usa está expuesta a la atmósfera. No obstante, por simplicidad se prefiere calcular el porcentaje basándose en el área de la superficie total de la capa exterior/capa de sustrato.

El área de la superficie relativamente pequeña de las aberturas se requiere para conseguir características de suministro lineales de los dispositivos de la presente invención puesto que la exposición de una gran área de superficie del sustrato a la atmósfera permite la liberación directa de sustancia activa sobre una gran área, resultando una dinámica de liberación exponencial. Por contraste, restringiendo las regiones expuestas a pequeñas aberturas con un área de superficie total pequeña se origina una liberación controlada de las sustancias activas puesto que la mayoría de la sustancia activa necesita moverse desde las regiones no expuestas a la(s) abertura(s) antes de que el suministro por evaporación pueda producirse.

Aunque un cierto número de aberturas puede estar presente en el material, se prefiere que haya menos de 10 aberturas, tal como una o dos aberturas. Además, en una realización preferida, en la que hay solamente una abertura, la abertura está situada sustancialmente en el centro en la superficie expuesta (como se muestra por ejemplo en la Figura 1). En otra realización puede haber dos o más aberturas situadas descentradas, por ejemplo cerca del borde de un sustrato sólido sustancialmente plano, típicamente en una configuración simétrica.

En adición a las aberturas en la capa exterior que encierra el sustrato, puede ser conveniente que el sustrato comprenda uno o más orificios. Los orificios estarán típicamente al menos parcialmente alineados, preferiblemente sustancialmente alineados, con una correspondiente abertura en el material una vez que el dispositivo ha sido ensamblado. Los orificios pueden extenderse parcialmente, o completamente, a través del sustrato y pueden ser de cualquier geometría adecuada. No obstante, se prefiere que al menos un orificio se extienda de modo solamente parcial y no completamente a través del sustrato, particularmente donde el orificio está alineado con una abertura que está situada centrada. Donde el sustrato tiene una pluralidad de capas, siendo al menos una de ellas impermeable a las una o más sustancias activas, el orificio puede extenderse a través del sustrato de modo que haya un orificio que atraviese completamente la capa impermeable para permitir que las capas estén en contacto de fluido unas con
otras.

En general, se prefiere que la configuración de las aberturas sea tal que origine una liberación sustancialmente constante (dinámica de orden cero) de una o más sustancias activas.

En una realización, el sustrato comprende uno o más orificios, o discontinuidades en el sustrato, que no están alineados con una correspondiente abertura, es decir, no están expuestos a la atmósfera. Estos orificios pueden ser usados para modular la circulación de disolvente/sustancia activa hacia regiones del sustrato que estén alineadas con correspondientes aberturas en el material de la capa exterior impermeable. Por ejemplo, en el caso de una esterilla plana, los dos extremos de la esterilla pueden tener una porción recortada del sustrato de modo que el disolvente/sustancia activa circulará alrededor de la separación resultante.

El dispositivo de la invención, que comprende el sustrato encerrado por el material impermeable puede comprender también unos medios de obturación para garantizar que las sustancias activas no son liberadas en la atmósfera antes de la utilización. Se requiere que productos de consumo de este tipo tengan una larga vida útil y será por lo tanto típicamente necesario suministrar el producto completamente obturado para impedir la pérdida de sustancias activas y disolventes volátiles durante el almacenamiento. Los medios de obturación serán típicamente una película polímera adhesiva que cubra las aberturas, que puede ser arrancada por el usuario antes de la primera utilización.

Realizaciones particulares de los dispositivos de la presente invención se muestran en las Figuras 17, 18 y 19. Estos dispositivos son sustancialmente planos con una única capa (2) de sustrato completamente encerrada por una capa exterior única (1) que tiene una abertura (3) única o doble.

Sistemas de sustancias activas y disolventes

Las una o más sustancias activas pueden ser seleccionadas de cualquier sustancia que se desee suministrar a la atmósfera usando los dispositivos de la invención. Las sustancias activas adecuadas incluyen fragancias, acaricidas, repelentes, bactericidas espaciales y antibacteriales tales como alcoholes de hinokitiol, linalol, citral, pineno, mentol, terpeno, etc., fungicidas y sustancias insecticidas tales como piretroides. Ejemplos de piretroides incluyen praletrina, aletrina, s-bioaletrina, furametrina, tefurametrina (5-propargyl-2-furil metil 2,2,3,3-tetrametil ciclopropanocarboxilato), teraletrina, empentrina, 5-propargil-2-metil-3-furilmetil 2,2,3,3-tetrametil ciclopropano carboxilato y fenflutrín. Los anteriores pueden ser usados individualmente o en combinación.

La cantidad de sustancia activa presente en el sustrato está comprendida típicamente en el margen de 0,5 mg a 50 mg. Por ejemplo, una esterilla de tamaño estándar puede comprender de 5 a 50 mg de sustancia activa. No obstante, la cantidad real de sustancia activa necesaria para lograr el efecto deseado durante el periodo deseado variará de una sustancia a otra.

Para la aplicación al sustrato, las sustancias activas se disuelven típicamente en un disolvente compatible, tal como una mezcla de miristato isopropílico (IPM) y keroseno desodorizado, o se mezclan con un portador soluble para formar una suspensión o emulsión. Preferiblemente, al menos uno de los componentes solubles es de baja volatilidad de modo que haya todavía disolvente en el sustrato a lo largo de la vida útil del dispositivo en uso, más concretamente, se prefiere que al menos uno de los disolventes tenga una entalpía molar de vaporización mayor que 3,77 \times 10^{3} J/mol, preferiblemente mayor que 5,02 \times 10^{3} J/mol, con la máxima preferencia mayor que 6,07 \times 10^{3} J/mol.

En una realización, la volatilidad de al menos uno de los disolventes es similar a la de una o más de las sustancias activas.

El keroseno es muy volátil y tiende a ser perdido rápidamente por la sustancia. No obstante, los autores de la invención hemos comprobado que el miristato isopropílico tiene un régimen de evaporación mucho más lento y en las realizaciones preferidas de la presente invención se evapora esencialmente con un régimen lineal. También se ha observado que el miristato isopropílico tiene un régimen de evaporación ligeramente más rápido que la sustancia activa, por lo que la concentración de la sustancia activa en las aberturas aumenta a lo largo del tiempo.

Por tanto el suministro de las sustancias activas puede ser regulado por las características y/o la cantidad de los disolventes. Por ejemplo, las posibilidades incluyen variar la viscosidad del disolvente, cambiar el tipo de disolvente (es decir, usar disolventes con diferente volatilidad) y/o incluir un tensioactivo tal como oleato de poliglicerol para suavizar los gradientes de la tensión superficial.

Consecuentemente, las enseñanzas presentadas en esta memoria permiten que un experto diseñe un dispositivo con la vida útil y el régimen de suministro de sustancia activa deseados preparando un sustrato sólido impregnado con cantidades y tipos de disolventes y sustancias activas que varíen y encierre/obture el sustrato sólido con las sustancias activas en un material impermeable, cuyo material comprende al menos una abertura.

Un beneficio particular de los dispositivos de la presente invención consiste en que pueden ser diseñados para proporcionar un suministro económico de sustancia activa durante periodos comprendidos entre 2 y 30 días, periodos que no pueden ser generalmente ofrecidos por los dispositivos de tipo esterilla existentes, porque necesitarían demasiada sustancia activa, o por dispositivos emanadores de líquido porque no resultan económicos a lo largo de ese periodo de tiempo.

Fabricación de dispositivos

Los dispositivos de la invención pueden ser típicamente fabricados en una de dos maneras principales. En una realización, el sustrato sólido puede ser obturado dentro del material y luego el material perforado o troquelado para producir una o más aberturas. Al mismo tiempo, si se requieren orificios en el sustrato sólido, los medios usados para producir una o dos aberturas pueden ser usados para producir orificios en el sustrato. De esta manera, los orificios estarán sustancialmente alineados con las aberturas.

En otra realización, las aberturas se hacen en el material, o el material es configurado de modo que ya se incluyan las aberturas, y el sustrato sólido es obturado entonces dentro del material. Por ejemplo, en el caso de un sustrato de esterilla, las dos diferentes capas de material pueden ser usadas para obturar el sustrato, una para la superficie superior del sustrato y otra para la capa inferior. En una realización preferida, la capa superior comprende solamente aberturas. El sustrato se coloca entre las capas superior e inferior de material y las dos capas se obturan juntas, tal como mediante medios de obturación por calor o adhesivos.

Generalmente, las sustancias activas, típicamente disueltas en uno o más disolventes son suministradas al sustrato sólido y luego el sustrato impregnado se obtura dentro del material como se ha descrito. Tensioactivos y otros ingredientes adicionales pueden ser también aplicados al sustrato antes de la obturación.

Una vez obturado el sustrato dentro del material, se aplican típicamente medios de obturación separables, tales como una película polímera de adhesivo, a las aberturas para obturar completamente el sustrato.

Uso de los dispositivos

Los dispositivos de la invención están diseñados para liberar sustancias activas durante un periodo de tiempo típicamente mayor que siete días. Los usos incluyen aire puro en un espacio confinado y como un dispositivo insecticida, particularmente para inhibir la actividad de picar de los insectos. Los dispositivos de la invención pueden ser usados en dispositivos/difusores de transpiración de calor eléctricos en los que el dispositivo de la invención se inserta en un alojamiento que comprende medios de calentamiento. Cuando el dispositivo eléctrico se conecta al suministro eléctrico, los medios de calentamiento calientan el sustrato sólido originando la liberación de las sustancias activas en la atmósfera a través de las aberturas. Los medios de calentamiento proporcionan típicamente una temperatura de calentamiento de 70º a 170º.

Donde hay presentes medios de obturación separables sobre un dispositivo de la invención, los medios de obturación separables se retiran antes de la inserción en el alojamiento del dispositivo eléctrico.

Los dispositivos de la invención pueden ser usados en dispositivos emanadores eléctricos existentes que estén diseñados para ser usados con esterillas, o de otra manera.

No obstante, los dispositivos de la invención no necesitan ser usados con medios de calentamiento porque la volatilidad de los sustancias activas/disolventes es tal que el calentamiento no se requiere para obtener la liberación eficaz de la sustancia activa en la atmósfera, es decir, los dispositivos funcionan a la temperatura ambiente.

La presente invención se describirá mejor a continuación con referencia a los siguientes ejemplos, que son solamente ilustrativos y no limitativos. Los ejemplos se refieren a las Figuras:

Descripción de las figuras

Figura 1. Diseños de esterilla de insectos.

Figura 2. Cantidad de sustancia activa remanente sobre la esterilla G0 después de calentar durante un tiempo dado. El agotamiento es una función exponencial con la constante 0,547 h^{-1} de tiempo. Los grandes círculos son los datos promediados, los pequeños símbolos son los resultados de la esterilla individuales.

Figura 3. Cantidad de sustancia activa remanente sobre las esterillas G1, G2 y G3 después de calentar durante un tiempo dado. Las unidades de tiempo son "noches" de ocho horas. En las ecuaciones de regresión x = 8 horas. Cada punto de datos es una réplica única.

Figura 4. Cantidad de sustancia activa remanente sobre las esterillas G4 después de calentar durante un tiempo dado. Las unidades de tiempo son "noches" de ocho horas. En las ecuaciones de regresión x = 8 horas. Cada punto de datos es una réplica única. Se debe tener en cuenta que la escala es lineal, no logarítmica.

Figura 5. Cantidad de sustancia activa remanente sobre las esterillas G5 (orificio en el borde) después de calentar durante un tiempo dado. Las unidades de tiempo son "noches" de doce horas.

Figura 6. Cantidad de sustancia activa remanente sobre las esterillas G6 (dos orificios) después de calentar durante un tiempo dado. Las unidades de tiempo son "noches" de doce horas.

Figura 7. Trazado del contorno de la concentración de sustancia activa a través del plano x-y de una esterilla no calentada. La sustancia activa está inicialmente distribuida uniformemente.

Figura 8. Trazado del contorno de la concentración de sustancia activa a través del plano x-y de una esterilla (G0) no obturada después de 2 horas de calentamiento. Un pequeño gradiente en una dirección es evidente, pero no hay pérdidas preferenciales significativas desde las esquinas o bordes.

Figura 9. Trazado del contorno de la concentración de sustancia activa a través del plano x-y de una esterilla (G4) obturada después de calentar durante 24 horas. La distribución tiene un pico elevado debajo del orificio.

Figura 10. Cantidad de sustancia activa y de dos disolventes remanente sobre la esterilla tras 7 \times 8 h noches.

Figura 11. Relación de masas de praletrina a IPM a través de la vida de la esterilla.

Figura 12. Efecto de la carga de sustancia activa sobre el régimen de liberación para la esterilla G4.

Figura 13. KD50 contra Culex pipiens en función del tiempo de calentamiento para esterillas de praletrina de 10 mg comerciales.

Figura 14. KD50 contra "noches" de 8 horas para el diseño G4 de 10 mg, para Aedes aegypti. La eficacia es constante durante 6 noches y cae en la séptima, como puede esperarse del perfil de liberación de la Figura 4.

Figura 15. Bioeficacia de la esterilla G4 en función de Culex quinquefasciatus. El gráfico muestra KD50 tras 7 noches de 8 h.

Figura 16. Bioeficacia de la esterilla G4 en función de Culex quinquefasciatus. El gráfico muestra 24 h de mortalidad tras 7 noches de 8 h.

Las Figuras 17, 18, 19 muestran representaciones esquemáticas de realizaciones particulares de la invención (correspondientes a las esterillas G4, G5 y G6).

Ejemplos Materiales y Métodos

La mayoría de los materiales usados para preparar los prototipos experimentales en este estudio se obtuvieron de los talleres y laboratorios de Reckitt Benckiser, y son típicamente los materiales usados en la preparación de los artículos comerciales.

Las esterillas insecticidas fueron preparadas tratando pequeñas esterillas de fibra de celulosa comprimida con una solución de insecticida. Estas esterillas medían 35 \times 22 \times 2 mm, pesaban aproximadamente 0,85 g y su marca de fábrica fue "Shieldtox". Cada esterilla fue dosificada usando Transferpette con 120 \pm 2 mg de la solución insecticida de la Tabla 1, para obtener una esterilla que contenía 10,0 mg de praletrina. La solución necesitó varias horas para humedecer completamente la esterilla, pero finalmente se distribuyó uniformemente. El artículo resultante es idéntico al producto comercial "King Mat".

TABLA 1 Formulación de insecticidas para esterillas

Ingrediente	Porcentaje	Descripción
Praletrina 90%	9,26	Grado técnico ex Sumitomo
Exxol D80	23,94	Keroseno desaromatizado
Miristato Isopropílico	61,20	Solvente alto punto de ebullición
Butylhidroxitolueno	5,00	Antioxidante
Solución aceitosa roja	0,60	Tinte rojo soluble en aceite

\vskip1.000000\baselineskip

Las esterillas tratadas fueron obturadas de cierto número de maneras, presentando barreras de transporte de masa de diferentes geometrías. La esterilla desnuda, no obturada, es denominada de "geometría cero", o G0. Más geometrías fueron preparadas obturando las esterillas tratadas con cinta metálica respaldada por adhesivo, o con lámina de empaquetado obturable por calor.

La primera geometría, G1, se componía de una esterilla con cinta metálica aplicada a las superficies superior e inferior, formando un emparedado con los bordes abiertos. G2 fue igual a G1 a excepción de un orificio de 3 mm de diámetro perforado a través del punto medio del conjunto completo. G3 se componía de una esterilla completamente obturada dentro de cinta metálica, parte superior, inferior y todos los bordes, pero con un orificio de 3 mm perforado directamente a través del montaje completo. Los orificios fueron perforados usado una herramienta para perforar cuero manual.

G4 fue preparada usando el estratificado plástico que se usa normalmente para envasar el artículo de consumo. Este es una hoja de plástico metalizada que puede ser obturada por calor, comprimiendo dos hojas juntas en una plegagora caliente. G4 fue preparada emparedando una esterilla entre dos hojas de estratificado y obturando en caliente por recubrimiento y apriete muy cerca de los bordes de la esterilla, obturando por tanto completamente la esterilla. Un orificio de 3 mm de diámetro fue cortado solamente en el punto medio de la hoja superior (no completamente a través como en G2 y G3) para exponer la esterilla subyacente.

Estos diversos diseños se resumen en la Figura 1.

Dos variantes del diseño G4 fueron también examinadas. El diseño de G5 fue idéntico al diseño G4 a excepción de la colocación del orificio en la hoja superior. En vez de estar en el punto medio de la esterilla fue cortado de modo que el centro del orificio estaba a 2,5 mm de uno de los bordes más cortos y equidistante de cada uno de los bordes longitudinales. El diseño G6 fue idéntico al diseño G4 a excepción de la colocación y del número de orificios en la hoja superior. En vez de tener un orificio en el punto medio de la esterilla, los orificios fueron cortados de tal modo que el centro de cada orificio estaba a 2,5 mm de uno de los bordes más cortos y equidistante de cada uno de los bordes más largos.

Las esterillas G0, G1, G2 y G3 no están dentro del alcance de la presente invención mientras que las G4, G5 y G6 representan realizaciones particulares de los dispositivos de la presente invención.

El contenido de sustancia activa de las esterillas nuevas y usadas fue determinado picando la esterilla y cualquier envase asociado, sónicamente en acetona y analizando el contenido de sustancia activa mediante cromatografía gaseosa (Hewlett Packard 6890, Método 31385 de Ensayo de Reckitt Benckiser).

La bioeficacia fue determinada en algunos experimentos como el KD50 (tiempo para derribar el 50% de una población) en función de especies dadas de mosquitos en una cámara de ensayo. Las especies de mosquitos fueron Aedes Aegypti y Culex Quinquefasciatus. Las dimensiones de la cámara de ensayo fueron 70 \times 70 \times 70 cm (0,343 m^{3}). Las esterillas fueron calentadas en las unidades de calentamiento en una campana de humos durante una hora antes del ensayo, luego fueron introducidas en la cámara de ensayo durante 3,0 minutos, luego fueron retiradas. Aproximadamente 20 mosquitos fueron introducidos entonces en la cámara, y el número de derribos fue registrado a intervalos adecuados. Los tiempos KD50s fueron determinados mediante el análisis de unidades de probabilidad (desviación equivalente normal + 5) basado en 5 repeticiones por tratamiento.

La bioeficacia fue también determinada midiendo la inhibición para posarse y picar mediante el Aaedes Aegypti. La inhibición de posarse y picar fue medida en una cámara ventilada de 29 metros cúbicos, dividida por la mitad mediante una pared que contenía una puerta estable, cuya mitad superior fue abierta durante el ensayo. Una persona voluntaria se sentó en un lado de la pared con el dispositivo de ensayo, y varios cientos de mosquitos fueron liberados en el otro lado. La inhibición para picar fue determinada como la reducción del porcentaje medio en el número de picaduras con relación a un control con ningún dispositivo funcionando, basada en cinco repeticiones. La inhibición de posarse fue determinada como la reducción del porcentaje medio en el número de aterrizajes sobre el sujeto con relación a un control sin dispositivo alguno funcionando, basada en cinco repeticiones.

Ejemplo 1 Dinámica de Suministro a. Dinámica de suministro para la esterilla de praletrina de 10 mg comercial

El régimen de liberación de sustancia activa del artículo ordinario de comercio fue determinado mediante una esterilla que funcionaba en la unidad calentadora durante varios periodos de tiempo de hasta 12 horas, analizando entonces en cuanto a sustancia activa. Tres repeticiones fueron realizadas para cada uno de estos puntos de tiempo, y los resultados de muestran en la Figura 2 y la Tabla 2.

En el producto comercial ordinario, la sustancia activa se agota exponencialmente, con una disminución constante de 0,574 h^{-1}, o una vida media de 1,2 horas. Este comportamiento se mantiene sobre al menos tres décadas (intervalos de 10:1) de la concentración y es indicativo de un simple procedimiento de pérdidas de primer orden.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Agotamiento de la sustancia activa de las esterillas de praletrina G0 de 10 mg

Tiempo de calentamiento/h	Esterilla 1	Esterilla 2	Esterilla 3	Valor medio/mg
0	12,46	10,710	8,705	10,6
2	5,75	2,590	3,909	4,1
4	1,261	1,460	0,565	1,1
6	0,061	0,050	0,402	0,2
8	0,052	0,038	0,230	0,1
10	0,030	0,036	0,043	0,0
12	0,022	0,020	0,000	0,0

\vskip1.000000\baselineskip

b. Dinámica de suministro para los diseños G1, G2 y G3 obturados

También fueron medidos los regímenes de liberación de sustancia activa de los diseños obturados G1, G2 y G3. Fueron preparados ejemplos de la esterilla de praletrina de 10 mg estándar y luego envueltos en lámina de metal adhesiva y taladrados orificios para crear los diseños G1, G2 y G3. Estos fueron también calentados durante ciclos de doce horas controlados por reguladores automáticos con ocho horas de calentamiento y cuatro horas de descanso, aproximadamente utilización de noche única. Las esterillas fueron analizadas en cuanto a sustancia activa después del número de ciclos de calentamiento requeridos. Los resultados se muestran en la Figura 3 y la
Tabla 3.

Estos diseños de esterilla obturados muestran también un agotamiento exponencial de la sustancia activa,
con vidas medias para G1, G2 y G3 de 6,7 horas, 6,9 horas y 11,1 horas, respectivamente (ignorando cualquier contribución de los efectos de inicio/detención en el ciclo de calentamiento). G1 y G2 tienen un comporta-
miento similar, pues el área abierta por el orificio taladrado es pequeña con relación al área abierta alrededor de los bordes. En cambio, G3, con solamente el pequeño orificio, tiene un régimen de liberación significativamente
menor.

TABLA 3 Agotamiento de la sustancia activa de las esterillas de 10 mg de praletrina obturadas

Tiempo de calentamiento/ciclos de 8 horas	G1	G2	G3
0	10	10	10
1	3,8	2,44	7,45
2	1,42	0,73	6,67
3	1,49	0,83	6,78
4	0,16	0,36	1,35
5	0,13	0,06	0,59
6	0,05	0,18	0,34
7	0,07	0,07	0,28

\vskip1.000000\baselineskip

c. Dinámica de suministro para G4

El régimen de liberación de sustancia activa desde el diseño cerrado G4 fue determinado a lo largo de un periodo de 7 noches. Este diseño es similar al G3, pero el orificio está solamente perforado a través de la obturación superior en vez de estar taladrado a través de todo el montaje. Sorprendentemente, la liberación de sustancia activa desde este diseño fue lineal, no exponencial. La dinámica de la liberación está detallada en la Figura 4 y la
Tabla 4.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4 Agotamiento de la sustancia activa de la esterilla de praletrina de 10 mg obturada

Tiempo de calentamiento/ciclos de 8 horas	G4
0	9,75
1	8,63
2	8,03
3	7,09
4	6,89
5	2,48
6	3,79
7	1,75

\vskip1.000000\baselineskip

d. Dinámica de suministro para G5

El régimen de liberación de sustancia activa desde el diseño obturado G5 fue determinado a lo largo de 12 "noches" de doce horas. Este diseño es similar a G4, a excepción de que el orificio no se extiende en el centro sino hacia el borde de la esterilla. La dinámica de la liberación se ilustra en la figura 5. La dinámica es similar a la del diseño G4, siendo lineal durante aproximadamente 7 noches, con una pequeña cantidad de sustancia activa remanente durante algún tiempo, presumiblemente porque se ha desplazado más a través de la esterilla que en otros
diseños.

e. Dinámica de suministro para G6

El régimen de liberación de sustancia activa desde el diseño obturado G6 fue determinado a lo largo de 7 "noches" de doce horas. Este diseño es similar a G5, a excepción de que hay dos orificios, cada uno de los cuales es adyacente a un borde corto de la esterilla. La dinámica de la liberación se ilustra en la figura 6. La dinámica es similar a la del diseño G4, siendo lineal durante aproximadamente 7 noches.

Ejemplo 2 Consideraciones sobre el Transporte de Masas a. Distribución Inicial de Sustancia Activa Dentro de una Esterilla

Hay un cierto número de posibles mecanismos de transporte de masas que podrían determinar el régimen de suministro de sustancia activa desde una esterilla. La sustancia activa podría evaporarse uniformemente desde la masa de la esterilla, o desde el lado superior de la esterilla primero, o desde el lado inferior más caliente primero. La sustancia activa podría ser liberada más deprisa desde las esquinas y bordes, etc. Un conocimiento de los mecanismos de transporte de masas dentro y fuera de la esterilla es necesario si el régimen de liberación de sustancia activa ha de ser controlado. Este se puede hallar analizando la concentración de sustancia activa en diferentes lugares después de haber sido calentada la esterilla durante cierto tiempo.

Una esterilla de praletrina de 10 mg reciente fue cortada en 15 segmentos (3 \times 5 segmentos aproximadamente rectangulares de aproximadamente 5 \times 5 mm configurado cada uno mediante cortes igualmente espaciados paralelos a los bordes de la esterilla). Estos fueron analizados para obtener un mapa x, y de distribución de la sustancia activa (figura 7). La distribución de sustancia activa inicial es esencialmente uniforme.

b. Movimiento de la Sustancia Activa en una Esterilla No Obturada.

Dos esterillas de praletrina de 10 mg (configuración abierta convencional, G0) fueron calentadas cada una durante dos horas en los calentadores de esterillas. Una fue analizada como las esterillas recientes, y la distribución de sustancia activa se muestra en la figura 8. La otra fue bisectada lateralmente para separar la cara superior de la esterilla de la inferior. El análisis indicó la distribución en la dirección z.

El mapa de contorno de la figura 8 muestra una concentración de sustancia activa aproximadamente uniforme, con un gradiente menor a través de la cara de la esterilla. Esta es probablemente una irregularidad debida al calentamiento no uniforme de la placa de base. Aparte de esto el régimen de pérdida de sustancia activa aparenta ser sustancialmente uniforme a través de la superficie de la esterilla.

No hay pérdida preferencial alguna de sustancia activa desde los bordes o esquinas de la esterilla, como se esperaría si el suministro fuese controlado simplemente por difusión desde las superficies exteriores de la esterilla.

No obstante, el análisis de la esterilla dividida encontró el 96% de la sustancia activa remanente en la mitad superior de la esterilla. La mitad superior de la esterilla, que pesaba 0,42 g, contenía 6,4 mg de sustancia activa, mientras que la mitad inferior, que pesaba 0,46 g contenía 0,26 mg de sustancia activa. Ahora, si la sustancia activa se hubiera simplemente evaporado de la parte inferior hacia arriba, sin movimiento interior de la sustancia activa, la porción superior podría mantener 4,8 mg y la porción inferior 1,9 mg. Las figuras experimentales indican un movimiento considerable de sustancia activa dentro de la esterilla.

La formulación presumiblemente ascendió y salió de la placa calentada, probablemente en respuesta a un gradiente de la tensión superficial inducido por calor que originó la deshumedecimiento de las fibras de celulosa. La tensión superficial entre dos fases depende de la temperatura, y con un gradiente de temperatura a través de la esterilla, la tensión superficial del aceite contra la celulosa cambia también continuamente. Sometido a estas condiciones el aceite puede desaparecer de las regiones de energía superficial más alta y emigrar hacia las regiones de menor energía superficial.

c. Movimiento de la Sustancia Activa en una Esterilla Obturada

Dos esterillas de praletrina de 10 mg obturadas (configuración G4) fueron calentadas cada una durante 24 horas (nominalmente dos noches de 12 horas) en los calentadores de esterillas. Una fue analizada como una esterilla reciente, y la distribución de sustancia activa se muestra en la figura 9. La otra fue bisectada lateralmente para separar la cara superior de la esterilla de la inferior. El análisis dio una indicación de la distribución en la dirección z.

El análisis de la esterilla dividida halló el 93% de la sustancia activa remanente en la porción superior de la esterilla. La porción superior de la esterilla, que pesaba 0,60 g mantenía 6,4 mg de sustancia activa, mientras que la mitad inferior, que pesaba 0,48 g, mantenía 0,46 mg de sustancia activa. Esta distribución es similar a la observada para la esterilla no obturada.

\newpage

La distribución de sustancia activa a través de la superficie es bastante poco uniforme, con el pico de la concentración de sustancia activa en el centro de la esterilla debajo del orificio y disminuyendo al alejarse hasta cerca de cero en los bordes. La concentración de sustancia activa en su pico es aproximadamente el doble de la concentración inicial.

La pérdida de sustancia activa de los lados podría indicar la pérdida a través de una obturación imperfecta alrededor del borde. No obstante, si ese fuera el caso la concentración en el punto medio no sería mayor que la concentración de esterilla inicial. Ese no es el caso.

La pérdida global de sustancia activa podría ser el resultado de la difusión de sustancia activa dentro de la esterilla hacia el orificio. No obstante, si ese fuera el caso habría una zona de empobrecimiento de sustancia activa debajo del orificio, con la concentración elevándose fuera hacia los bordes. Este tampoco es el caso.

La interpretación preferida de este experimento es que el incremento en la concentración de sustancia activa debajo del orificio hasta un nivel mayor que el de la concentración inicial es una señal del intenso movimiento de líquidos dentro de la esterilla, pues el movimiento del líquido puede actuar incrementando la concentración en un punto dado mientras la difusión puede solamente disminuir la concentración de sustancia activa en cualquier punto.

Por lo tanto, se cree que el transporte de masas en la esterilla obturada se produce por tanto: en respuesta a que el calentamiento del líquido mantenido dentro de la esterilla inicialmente lo mueve separándolo de la fuente de calentamiento, y luego lo mueve lentamente hacia el interior hacia el área situada bajo el orificio, en la que la liberación de solvente y sustancia activa a la atmósfera se produce por evaporación.

d. Dinámica de Suministro de los Disolventes

La sustancia activa está disuelta en dos disolventes: miristato isopropílico ("IPM") y keroseno desodorificado. El papel del disolvente es crítico al mediar en el suministro de sustancia activa, por tanto es importante comprender algo del suministro simultáneo de los disolventes.

La pérdida de los dos disolventes, junto con la sustancia activa se muestra en la figura 10 (10 mg de praletrina en la configuración G4).

El keroseno por ser el más volátil se pierde rápidamente, y no desempeña papel alguno después de alrededor del primer día. El miristato isopropílico, no obstante, se agota linealmente a lo largo del mismo tiempo que la sustancia activa. El IPM y la sustancia activa escapan casi al mismo tiempo. Esto probablemente no es accidental, si el transporte de masas en la esterilla es dominado por la circulación de líquidos, entonces la sustancia activa y el IPM deben moverse juntos.

Estos datos pueden ser analizados para ver si la sustancia activa y el IPM son suministrados con regímenes proporcionales a sus proporciones en la formulación. La figura 11 muestra la relación de praletrina a IPM a lo largo de la vida de la esterilla. Se muestra que en efecto hay un desplazamiento significativo con el tiempo, que indica que el disolvente se evapora a un régimen intrínseco más rápido que la sustancia activa.

El cambio de composición del líquido remanente en la esterilla se espera que influencie el régimen de suministro. Esto ocurre porque el régimen de suministro depende de la composición de los vapores producidos por la esterilla caliente, que a su vez es una función de la composición de la mezcla líquida dentro de la esterilla. Consecuentemente, se considera que el régimen de suministro de sustancia activa puede ser modulado por medio de la utilización de disolventes de diferentes volatilidades, con el uso de disolventes menor volatilidad que conduzca a regímenes inferiores de suministro de sustancia activa.

e. Efecto del Tamaño de Orificio en la dinámica de Suministro

Para determinar el efecto del tamaño de orificio en la dinámica de suministro, fueron preparados tres juegos de esterillas G4. La construcción física de las esterillas fue la descrita anteriormente a excepción de los tamaños de los orificios, que en el primer juego fue de 1 mm de diámetro, en el segundo juego el usual de 3 mm de diámetro, y en el tercer juego de 6 mm de diámetro. La dinámica de suministro fue sustancialmente lineal en el caso de los orificios de 1 mm y 3 mm pero volvió a ser una dinámica exponencial en el caso de los orificios de 6 mm. Hubo poca diferencia en la dinámica de suministro entre los orificios de 1 mm y 3 mm. Dentro de ciertos límites parece ser que el tamaño de orificio tiene poco efecto en el régimen de suministro. No obstante, una vez que el tamaño de orificio aumenta más allá de un cierto tamaño, la dinámica de suministro cambia de lineal a exponencial.

f. Efecto de la Concentración de la Sustancia Activa en la dinámica de Suministro

Para determinar el efecto de la concentración de sustancia activa sobre la dinámica de suministro, fueron preparados tres juegos de esterillas G4. La construcción física de la esterilla fue la descrita anteriormente. Un juego fue cargado con 5 mg de praletrina, el segundo juego con 10 mg de praletrina, y el tercer juego con 30 mg de praletrina. En todos los casos la sustancia activa suministrada fue de 120 mg de formulación. La formulación estuvo basada en la dada en la Tabla 1, pero con las cantidades de ingredientes no activos ajustadas de modo que están en las mismas proporciones unos con otros para acomodar la cantidad menor o mayor requerida de praletrina.

La dinámica de suministro se halló que era lineal en cada caso. El régimen de suministro está representado en función de la carga de sustancia activa en la figura 12. El régimen de suministro se halló que era proporcional a la cantidad de sustancia activa presente. Por lo tanto, incrementando la concentración de la sustancia activa en la formulación con una carga de formulación constante no cambia la duración de la acción de la esterilla, pero cambia la potencia del vapor insecticida desprendido por la esterilla.

Ejemplo 3 Resultados Experimentales - Bioeficacia

Los siguientes estudios de bioeficacia fueron realizados usando varios diferentes protocolos y diferentes poblaciones de insectos, siendo necesario por tanto cuidado en la interpretación pues las medidas de la bioeficacia no pueden ser comparadas directamente en todos los casos.

a. Bioeficacia de la Esterilla de Praletrina de 10 mg comercial

La bioeficacia de muestras de la esterilla de praletrina de 10 mg convencional fue determinada. Estas esterillas habían sido precalentadas durante 0,5, 2, 4, 8, 10 y 12 horas antes del ensayo. Los KD50 fueron medidos en un protocolo que colocaba un grupo de mosquitos (Culex pipiens) enjaulados dentro de una cámara de vidrio cerrada de un volumen de 0,343 m^{3} en la que el dispositivo funcionó. Hay que tener en cuenta que la taxonomía de los mosquitos ha cambiado, y que C. pipiens es un nombre antiguo para la especie ahora conocida como C. quinquefasciatus.

Los KD50 de estas esterillas no cambió con el tiempo (Figura 13), permaneciendo durante aproximadamente 4,0 minutos. Como se ha determinado que la sustancia activa remanente en la esterilla desciende transcurridas de 10 a 12 horas (figura 2), esto indica que las esterillas permanecen eficaces con niveles muy bajos de sustancia activa.

Esta esterilla fue también ensayada en un punto único del tiempo (la esterilla nueva). El KD50 en función de A. Aegypti fue de 38 s. Los Aedes sp. son mucho más susceptibles a los insecticidas que los Culex sp. Estas figuras dan alguna idea de la comparación entre las dos especies, aunque los protocolos de ensayo son diferentes.

b. Bioeficacia del Prototipo G4 mediante el Tiempo de Derribo

La bioeficacia del diseño G4 de esterilla obturada con 10 mg de praletrina contra el Aedes Aegypti fue determinada mediante la medición del KD50 en el protocolo de la pequeña cámara. Las esterillas estuvieron sometidas de cero a siete noches de ocho horas. Los KD50 en cada punto del tiempo se muestran en la figura 14, y es una constante de 1 minuto a través de 6 días, con el inicio una disminución de la eficacia en el séptimo día.

La bioeficacia contra el Culex quinquefasciatus fue también establecida, en el mismo protocolo (Figuras 15 y 16). Las mismas esterillas usadas para Aedes sp. fueron reutilizadas para el ensayo de los Culex, de modo que los puntos de tiempo llevaron 2 horas adicionales, aproximadamente. El KD50 para Culex es de alrededor de 4 minutos, más largo que el tiempo de derribo para el Aedes como se esperaba para el mosquito mayor, pero idéntico al resultado para la esterilla G0, e incluso mostró una ligera mejoría en la eficacia después de muchas horas de utilización.

c. Bioeficacia del Prototipo G4 mediante la Inhibición de Picar

La inhibición de picar y la inhibición de posarse fueron determinadas a lo largo de 7 días (ciclos de calentamiento de 12 horas) para un prototipo G4 que contenía 20 mg de praletrina. La sustancia activa fue suministrada en 120 mg de una formulación basada en la de la Tabla 1, pero que contenía 20 mg de sustancia activa, con los otros ingredientes reducidos proporcionalmente. También fue determinada la inhibición de picar y la inhibición de posarse de una esterilla (que contenía 10 mg de sustancia activa, suministrados en 120 mg de la formulación de la Tabla 1). Los resultados se presentan en la Tabla 5.

TABLA 5 Inhibición de picaduras de la esterilla estándar y el prototipo G4

Tratamiento	Tiempo de calentamiento	Inhibición de posarse	Inhibición de picadura
Esterilla estándar	0 horas	99,6	100%
	3 horas	99,6	100%
	6 horas	98,0	99,9%
	9 horas	97,5	99,9%
	12 horas	70,2	91,9%

TABLA 5 (continuación)

Tratamiento	Tiempo de calentamiento	Inhibición de posarse	Inhibición de picadura
Prototipo G4	0 horas	93,2	98,9%
	1 \times 12 horas	93,1	98,9%
	3 \times 12 horas	95,5	99,8%
	5 \times 12 horas	95,5	100%
	7 \times 12 horas	91,4	99%

Ambos tipos de esterilla proporcionan una inhibición casi completa de picadura, pero mientras la esterilla estándar pierde su eficacia a las doce horas, el prototipo G4 muestra que continúa siendo eficaz hasta al menos 7 días.

Discusión a. Transporte de Masas dentro y fuera de una Esterilla convencional

Los diseños de esterillas no obturadas (es decir los productos comerciales existentes y los prototipos relacionados) muestran todos un régimen de liberación de sustancia activa que se agota exponencialmente. La Figura 2 ejemplifica esto, y ejemplos similares pueden hallarse en la literatura de los suministradores. El agotamiento exponencial, es bastante exacto, extendiéndose sobre al menos cuatro décadas de concentración.

Un agotamiento exponencial de esta clase indica un mecanismo de pérdidas de primer orden, análogo, por ejemplo, a la ley de Newton de enfriamiento. Es decir, el régimen de suministro de sustancia activa es proporcional a la cantidad de sustancia activa remanente en la esterilla,

\frac{dM}{dt} = - kM

de donde

M = M_{o} \ exp(-kt)

donde M es la masa de sustancia activa sobre la esterilla y k es la constante de agotamiento. La vida media es:

t_{1/2} = ln(2)/k

La dinámica de primer orden tiene lugar en muchas situaciones. Una situación pertinente es la evaporación de un soluto volátil de una mezcla ideal con un disolvente no volátil, bien mezclados, en un vaso abierto. Resulta pues razonable determinar el suministro de vapor desde la esterilla como evaporación de un disolvente de la masa, donde el disolvente puede ser el disolvente en la formulación, o posiblemente las fibras de celulosa de la esterilla. El proceso básico se compone de una operación única:

praletrina_{ESTERILLA} \rightarrow praletrina_{VAPOR}

Este proceso persistirá a través de pequeños y evidentes cambios en el diseño de la esterilla estándar, tales como cambios en la cantidad total de la sustancia activa en la esterilla. Un suministro sustancialmente exponencial será el resultado, por lo tanto estos simples cambios será improbable que conduzcan a un sistema de suministro eficiente capaz de tener la larga vida útil deseada. Para conseguir esta finalidad, han de interponerse procedimientos adicionales en el procedimiento anterior. El diseño de G4 introduce un procedimiento adicional de movimiento de sustancia activa dentro del plano x-y de la esterilla con el orificio. La sustancia activa debe moverse primero de algún lugar en la esterilla
alejado del orificio, a un lugar en la esterilla debajo del orificio, y luego escapar de la esterilla en forma de vapor:

praletrina_{ESTERILLA} \rightarrow praletrina_{ORIFICIO} \rightarrow praletrina_{VAPOR}

Esto rompe la dependencia de tiempo exponencial del régimen de suministro. La dinámica de la liberación global del mecanismo más complicado es sustancialmente lineal en el tiempo.

b. Duración de la Acción Insecticida

Las diversas soluciones para obturar las superficies de la esterilla fueron diseñadas en un intento de interponer operaciones adicionales en el procedimiento de liberación descrito anteriormente, para determinar si la liberación activa podía ser lineal, o al menos retardada. Las figuras 2, 3 y 4 muestran que este es ciertamente el caso, con mayor confinamiento correspondiente a la liberación más lenta.

La mayoría de estos resultados son disminuciones exponenciales y están mejor caracterizados por sus vidas medias, estas se exponen en la Tabla 6. No obstante, G4 mantiene una reducción razonablemente lineal en el nivel de sustancia activa, y consecuentemente no se define una vida media. Para este diseño la "vida media" citada es el tiempo que tarda M_{0} en pasar de 10 mg a 5 mg.

También se muestra en la Tabla 6 el área abierta de la esterilla, el área de la superficie de la alfombrilla de fibra de celulosa expuesta al aire. Esto incluye los lados del orificio interior pero excluye el área de la cara que contacta la placa calentadora.

Las vidas medias para las esterillas comerciales son muy cortas. Incluso una dosis inicial muy grande no consigue una larga duración de la acción debido a la naturaleza exponencial del agotamiento. La vida media puede ser interpretada como el tiempo de vida adicional adquirido duplicando la dosis inicial. Por tanto, el incremento de la dosis en la esterilla comercial a 20 mg solamente aportaría una hora extra de actividad.

Asimismo, aunque la vida media es más larga para los diseños G1 y G2 el agotamiento es todavía exponencial. El área abierta alrededor del borde es comparativamente grande, siendo alrededor del 25% del área expuesta de la esterilla estándar, por tanto estos diseños no ofrecen mucha resistencia al transporte de masa fuera de la esterilla.

El diseño más interesante es el G4, que no presenta un agotamiento exponencial, sino un agotamiento lineal de sustancia activa, y consecuentemente un régimen de suministro constante de sustancia activa. Este diseño por lo tanto tiene el potencial para conseguir una vida útil bastante larga. Por ejemplo, doblando la dosis de esta esterilla se conseguiría una semana extra, en teoría, no justamente una hora extra como para G0.

El diseño G4 representa por lo tanto una salida cualitativa de los sistemas de suministro de las esterillas comerciales existentes, y prototipos conocidos, en el que se rompe el perfil de liberación de agotamiento exponencial, facilitando un producto de larga duración que puede ser producido con un modesto incremento en la carga activa.

El suministro lineal de sustancia activa es una consecuencia de la geometría. Esto podría ser explotado para conseguir la liberación lineal de fragancias y de otros volátiles, así como de insecticidas.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 6 Vidas medias

Código	Producto	Área abierta	Vida media/h
G0	Comercial de praletrina 10 mg	1004 mm^{2}	1,2 horas
G1	Prototipo de praletrina 10 mg	228 mm^{2}	6,7 horas
G2	Prototipo de praletrina 10 mg	242 mm^{2}	6,9 horas
G3	Prototipo de praletrina 10 mg	14 mm^{2}	11,1 horas
G4	Prototipo de praletrina 10 mg	7 mm^{2}	35 horasª
ªTiempo para 5 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Regímenes de Suministro de Sustancia Activa Eficaces a. Régimen de Suministro Eficaz Mínimo de Praletrina y Transflutrina

Para aquellos experimentos en los que tenemos un tiempo dependiente de los datos de bioeficacia y un tiempo dependiente de los análisis de las sustancias activas para las esterillas, el régimen de suministro eficaz mínimo se puede determinar por la sección insecticida. Actualmente estamos trabajando en estos dos conjuntos: los experimentos con la esterilla de praletrina comercial (Figuras 2 y 10), y los experimentos con el diseño de G4 (Figuras 4 y 11).

La cantidad de sustancia activa remanente sobre la esterilla estándar (G0) en cualquier instante se ha hallado que es:

m(t) = M_{o} \ exp(-0.574t)

donde t es en horas y M_{o} en este caso son 10 mg de praletrina. El régimen de suministro en cualquier instante es por tanto:

\frac{\partial m}{\partial t} = 5.7 \ exp(-0.574t)

\hskip0,5cm

mg/h

Esta esterilla mostró una bioeficacia (y efectividad) durante al menos 12 horas. Al cabo de 12 horas, el régimen de suministro es

\frac{\partial m}{\partial t} = 0.006

\hskip0,5cm

mg/h

Este es el régimen de suministro eficaz verificado más bajo para la praletrina. Cualquier dispositivo que consiga este régimen de suministro debe proporcionar un KD50 para el Culex pipiens de alrededor de 4 minutos en el protocolo de derribo descrito anteriormente.

b. Régimen de suministro del Diseño de Esterilla G4

El régimen de suministro de praletrina puede ser también calculado para el diseño G4. De la Figura 4 se deduce que el régimen de suministro es una constante

\frac{\partial m}{\partial t} = 0.14

\hskip0,5cm

mg/hora

hasta el agotamiento de la sustancia activa

Para poner esta figura en perspectiva, el régimen de liberación de la esterilla G4 es el mismo que el de una esterilla estándar que ha estado funcionando 6,5 horas, es decir, una esterilla G4 es alrededor de tan eficaz como una esterilla estándar semiusada. No obstante, este régimen de liberación puede ser mantenido durante muchos días.

Sumario y Conclusiones

Este estudio proporciona nueva información sobre el funcionamiento de las esterillas insecticidas, sus actuales limitaciones, y maneras de diseño teniendo en cuenta tales limitaciones. Resumiendo brevemente:

Las esterillas insecticidas actuales son sistemas de suministro derrochadores muy ineficaces. El régimen de suministro de sustancia activa se agota exponencialmente en función del tiempo, con una corta vida útil. Por lo tanto, para lograr una noche completa de protección debe ser usada una cantidad enorme de sustancia activa. La mayoría de esta es liberada muy pronto en el funcionamiento de la esterilla, pero este derroche es necesario para que funcione el tiempo requerido de 12 horas.

Un sistema de suministro eficiente basado en el menor régimen de liberación eficaz conocido podría usar el 1% de la cantidad de sustancia activa actualmente usada, y proporcionar todavía un producto eficaz.

Por la misma razón, los diseños de esterilla actuales no pueden suministrar una esterilla de larga duración. La cantidad de sustancia activa aumenta exponencialmente con la vida útil deseada. La cantidad de sustancia activa que se necesitaría para que una esterilla durase 7 días haría tal producto prohibitivamente caro.

Se necesita, por lo tanto, un sistema de suministro eficiente. En este caso, "eficiente" significa que el dispositivo puede emitir sustancia activa a un régimen justamente superior al mínimo régimen eficaz durante un largo periodo de tiempo. En otras palabras, ha de conseguirse un régimen de suministro constante, es decir, se requiere una dinámica de suministro lineal.

Un modo de retardar el suministro de sustancia activa sería obturar parcialmente la esterilla dentro de una barrera impermeable. Fueron preparadas esterillas con cuatro geometrías de barrera diferentes (G1-G4). Todas mostraron un régimen de liberación retardado, pero las G1 a G3 mostraron todavía un régimen de suministro exponencial. Por las razones expuestas anteriormente, estas no tienen un diseño eficiente para una larga vida útil.

No obstante, el diseño G4 con la barrera más restrictiva mostró un régimen de liberación lineal. El diseño de la barrera ha cambiado el mecanismo de liberación fundamental, y este diseño es capaz suministrar eficientemente sustancia activa durante una larga vida útil. Se mostró que el primer prototipo suministra sustancia activa con el mismo régimen durante alrededor de 8 días, antes del agotamiento.

Sin el deseo de verse limitado por la teoría, la explicación probable para el cambio en la dinámica de la liberación radica en que la geometría del diseño de la barrera es la clave en vez de su área total. El valor del gradiente que origina el transporte de masas en una geometría radial es diferente al de una geometría rectilínea. Un simple argumento de escala geométrico crea la forma lineal de la liberación.

El diseño G4 ha sido ensayado en cuanto a eficacia contra dos especies de mosquitos: Aedes aegypti y Culex quinquefasciatus. En cada caso se observó una bioeficacia constante y eficaz durante alrededor de 7 días. Esto fue lo más notable porque la cantidad de sustancia activa usada fue la misma que usa en la actualidad una esterilla en una sola noche. Este diseño es por lo tanto adecuado para el desarrollo de un producto comercial.

Volviendo a los experimentos de bioeficacia, en algunos casos en los que tenemos datos de bioeficacia y cinética pareados podemos estimar los regímenes de suministro mínimos requeridos por la eficacia. Estos parecen ser mucho menores que los mantenidos ordinariamente. Por ejemplo, hay bobinas que suministran un equivalente del orden de alrededor de 1 mg/hora de praletrina. El régimen de suministro eficaz que reivindica S.C. Jonson que para la transflutrina (de actividad similar a la praletrina) es de 0,2 mg/hora.

No obstante, analizando el régimen de suministro de una esterilla estándar eficaz al final de su vida útil, hemos hallado que un régimen de suministro de 0,006 mg/hora es todavía eficaz. Esta discrepancia en los regímenes puede ser explotada para mejorar los márgenes de modo significativo, reduciendo la sustancia activa que se usa consecuentemente. El mínimo régimen eficaz conocido puede ser usado también para diseñar un producto de larga vida si la dinámica de liberación se comprende.

El análisis dinámico muestra también que la esterilla G4 es aproximadamente equivalente a la esterilla estándar después de 6 horas de calentamiento, es decir, en el punto medio de su vida útil.

De lo expuesto se deduce que hay un campo significativo para optimizar los diseños de esterilla bastante antiguos existentes, consiguiendo una mayor economía de la sustancia activa que se usa y duraciones más largas del efecto al mismo tiempo.

Diversas modificaciones y variaciones de los métodos descritos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica sin salirse del alcance de la invención. Aunque la invención ha sido descrita en relación con realizaciones preferidas concretas, se ha de tener en cuenta que la invención que se reivindica no deberá ser limitada indebidamente a tales realizaciones concretas. Ciertamente, varias modificaciones de los modos descritos para poner en práctica la invención que son evidentes para los expertos en la técnica están destinados a quedar dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (21)

1. Un dispositivo de suministro de sustancias que comprende (i) una capa (2) de sustrato impregnada con una o más sustancias activas, (ii) una capa exterior (1) que encierra la capa de sustrato y es sustancialmente impermeable a las una o más sustancias activas, y (iii) una o más aberturas (3) en la capa exterior que permiten liberar las una o más sustancias activas de la capa de sustrato en la atmósfera, estando presentes las aberturas solamente en una porción de la capa exterior que en uso está expuesta a la atmósfera, caracterizado porque la capa de sustrato está en comunicación de fluido directa con la atmósfera y porque el área de la superficie total de las aberturas es menor que el 2% del área de la superficie total de la capa exterior de modo que las una o más sustancias activas son liberadas en la atmósfera con un régimen sustancialmente lineal.

2. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que el área de la superficie total de las aberturas es menor que el 1% del área de la superficie total de la capa exterior.

3. Un dispositivo según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la capa de sustrato comprende además uno o más disolventes.

4. Un dispositivo según la reivindicación 3, en el que al menos uno de los disolventes tiene una entalpía molar de vaporización mayor que 3,77 \times 10^{3} J/mol.

5. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que una o más sustancias activas en la capa de sustrato pueden evaporarse durante el calentamiento de la capa de sustrato.

6. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos una de las aberturas está presente sustancialmente en el centro de dicha porción que en uso está expuesta a la atmósfera.

7. Un dispositivo según la reivindicación 6, en el que hay solamente una abertura en la capa exterior.

8. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la capa de sustrato comprende uno o más orificios que están al menos parcialmente alineados con las una o más aberturas.

9. Un dispositivo según la reivindicación 8, en el que el orificio, u orificios, se extienden parcialmente a través de la capa de sustrato.

10. Un dispositivo según la reivindicación 8, en el que el orificio, u orificios, se extienden completamente a través de la capa de sustrato.

11. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es sustancialmente plano.

12. Un dispositivo según la reivindicación 11, en el que la capa de sustrato es una esterilla fibrosa.

13. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que al menos una de las sustancias activas es una sustancia insecticida.

14. Un dispositivo según la reivindicación 13, en el que la sustancia insecticida es un piretroide.

15. Un dispositivo según las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la capa de sustrato comprende una capa indicadora compuesta de un material que transmite propiedades a la luz que varían dependiendo de la cantidad de solvente presente en el sustrato.

16. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además medios de obturación separables para obturar dichas aberturas antes de su utilización.

17. Un método para producir un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, cuyo método comprende obturar una capa de sustrato que comprende una o más sustancias activas en una capa exterior que es impermeable a una o más sustancias; y efectuar una o más aberturas en la capa exterior.

18. Un método para producir un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende obturar una capa de sustrato que contiene una o más sustancias activas en una capa exterior que es impermeable a las una o más sustancias y que comprende una o más aberturas.

19. Un método según las reivindicaciones 17 ó 18, que comprende además obturar dichas una o más aberturas con unos medios de obturación separables.

20. Un método para liberar una o más sustancias activas en la atmósfera, cuyo método comprende calentar el dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para originar la liberación de una o más sustancias activas en la atmósfera a través de las aberturas en la capa exterior.

21. Un método para inhibir la picadura de insectos, cuyo método comprende calentar el dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que al menos una de las una o más sustancias activas es una sustancia insecticida, para originar la liberación de las una o más sustancias insecticidas en la atmósfera a través de las aberturas en la capa exterior.