ES2258342T3 - Preparaciones para aplicacion topica de sustancias que tienen efecto antiandrogenico. - Google Patents

Preparaciones para aplicacion topica de sustancias que tienen efecto antiandrogenico.

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ES2258342T3 ES99953787T ES99953787T ES2258342T3 ES 2258342 T3 ES2258342 T3 ES 2258342T3 ES 99953787 T ES99953787 T ES 99953787T ES 99953787 T ES99953787 T ES 99953787T ES 2258342 T3 ES2258342 T3 ES 2258342T3
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Abstract

Agente para el tratamiento del cuero cabelludo, que contiene a) por lo menos un agente formador de película fisiológicamente tolerable, b) por lo menos un disolvente fisiológicamente tolerable, c) por lo menos un agente plastificante y d) un compuesto de la fórmula I y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que R1 representa 1) -CN, 2) -NO2, 3) halógeno o 4) -alquil-(C1-C4)-C(O)-OH, R2 representa 1) -CF3, 2) halógeno p 3) -CN, R3 representa 1) =O, 2) =S o 3) =NH, X representa 1) el radical de la fórmula parcial II 2) o el radical de la fórmula parcial III o, X e Y juntos forman la fórmula parcial IV en donde R4 representa 1) átomo de hidrógeno, 2) -alquil-(C1-C6)-, 3) -alquenil -(C2-C6)- o 4) -alquil -(C1-C6)-, estando alquilo sustituido una a tres veces por 4.1 -OH, 4.2 halógeno, 4.3 -O-alquil -(C1-C4), 4.4 -CN o 4.5 -SH, Y representa 1) el radical de la fórmula parcial V, donde R5 representa átomo de hidrógeno o -alquil-(C1-C4)-, estando alquilo no sustituido o sustituido una a tres veces por halógeno, y R6 representa -alquil-(C1-C4)-, estando alquilo sin sustituir o sustituido una a tres veces independientemente entre si por a) halógeno, b) fenil-(CH2)m-, estando fenilo sin sustituir o sustituido una a tres veces independientemente entre si, por -COOH, -CN o -CF3, y m significa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, c) -COOH, d) -CN o e) -CF3, o 2) representa el radical de la fórmula parcial VI, en la que R4 tiene el significado mencionado arriba, y Z representa 1) -O- o 2) el radical de la fórmula parcial VII.

Description

Preparaciones para aplicación tópica de sustancias que tienen efecto antiandrogénico.
La alopecia androgenética es la forma más frecuente de la pérdida del cabello, que puede presentarse tanto en hombres como también en mujeres. Por la expresión "alopecia androgenética" se entienden condiciones de escasez del cabello cuya causa es una hipersensibilidad, determinada genéticamente, de la raíz capilar a la 5\alpha-dihidrotestosterona.
Un ejemplo típico de la alopecia androgenética es la calvicie habitual del hombre. Sin embargo, una alopecia androgenética puede presentarse también en mujeres en edad de madurez sexual - con o sin las características clínicas de la calvicie masculina.
El tratamiento de la pérdida androgenética del cabello presupone la interrupción temprana de los procesos patógenos, que conducen a una regresión del folículo piloso. Para lograr una normalización del ciclo del cabello, es decir, una prolongación de la fase del crecimiento del cabello, es necesaria una disminución de la cantidad de andrógeno, biológicamente activo, en el folículo. Una vez que se han descartado las endocrinopatías y que se ha dejado de tomar medicamentos que contienen testosterona u otras sustancias andrógenas activas, es necesaria la inhibición de la estimulación de andrógeno en el órgano diana. Para lograr este objetivo pueden concebirse teóricamente dos vías: en primer término, la inhibición de la actividad de las 5\alpha-reductasa y con ello la reducción de la conversión de testosterona en 5\alpha-dihidrotestosterona, por ejemplo mediante estrógeno, y en segundo término un bloqueo de la proteína receptora sensible a la dihidrotestosterona, por ejemplo mediante antiandrógenos.
Dado que en el caso de la alopecia androgenética todas las medidas terapéuticas se orientan contra la acción de andrógenos, su utilización en el caso de las mujeres en edad fecunda sólo es posible simultáneamente con medidas anticonceptivas. Después de la introducción de los anticonceptivos orales se ha mostrado que en función de si se administra un preparado con estrógenos reforzados o un preparado con una actividad androgenética residual, se influye de manera favorable o desfavorable sobre el desarrollo de una alopecia androgenética y de sus síntomas concomitantes.
A falta de otra alternativa más eficaz e inocua, para el tratamiento de la alopecia androgenética en los hombres se han recetado hasta ahora lociones capilares que contienen estrógeno. En el caso de las mujeres se recomienda esta terapia local como medida de apoyo, y se pone énfasis en el tratamiento sistémico.
A todos los pacientes se les instruye tratar solamente la zona del cuero cabelludo todavía provista de cabello, y no aquellas regiones ya calvas. En muchos casos se logra, con ayuda de estas medidas locales, atenuar el progreso de la pérdida del cabello, o detenerla.
Antiandrógenos tópicamente eficaces se conocen del documento de la memoria de patente francesa 2 693 461 y del documento US 5.411.981, 4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo, así como de la Solicitud PCT WO 98/05654, 3-aril-2,4-dioxo-oxazolidina, pero en la actualidad todavía no están a disposición general para fines terapéuticos.
Ambas clases de sustancias muestran después de aplicación tópica una elevada afinidad de unión con respecto al receptor de andrógeno en la raíz capilar, junto con una actividad sistémica prácticamente ausente.
Debido al carácter teratógeno, inherente de las sustancias de los antiandrógenos, junto con una influencia sobre la diferenciación sexual en el estado avanzado del embarazo, no cabe utilizar las sustancias mencionadas en forma de lociones capilares acuosas/alcohólicas tradicionales, a causa de la presentación de precipitaciones de la sustancia en el lugar de la aplicación después de la volatilización del disolvente y a causa de los riesgos toxicológicos asociados de la transferencia de las sustancias en las embarazadas. Además, mediante los preparados convencionales para aplicar sobre el cuero cabelludo no está garantizada la liberación retardada de la sustancia activa a lo largo de un intervalo de tiempo más prolongado a efectos de evitar elevadas concentraciones sistémicas de la sustancia activa y la presentación acompañante de efectos antiandrógenos sistémicos.
Por ello, para poder poner a disposición de los pacientes mencionados arriba una terapia segura y eficaz, era necesario hallar formulaciones que no presenten las desventajas descritas de los agentes convencionales para el tratamiento del cuero cabelludo.
La misión se resuelve mediante los preparados conformes a la invención que contienen uno o más antiandrógenos tópicos de acuerdo con los documentos US 5.411.981 ó WO 98/05654, un disolvente o mezcla de disolventes volátil y fisiológicamente tolerable, un agente plastificante y uno o varios agentes formadores de película fisiológicamente inocuos, que una vez seco el preparado formen películas flexibles adheridas sobre el cuero cabelludo, que son adecuadas para entregar selectivamente las sustancias activas empleadas a lo largo de un intervalo de tiempo determinado. Además de ello, gracias a los preparados conformes a la invención se impide la precipitación indeseable de la sustancia activa en el lugar de aplicación.
La invención se refiere por ello a un preparado farmacéutico que contiene por lo menos un agente formador de película fisiológicamente tolerable, por lo menos un disolvente fisiológicamente tolerable, por lo menos un agente plastificante, y un compuesto de la fórmula I
1
y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa
1)
-CN,
2)
-NO_{2},
3)
halógeno o
4)
-alquil-(C_{1}-C_{4})-C(O)-OH,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa
1)
-CF_{3},
2)
halógeno p
3)
-CN,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa
1)
=O,
2)
=S o
3)
=NH,
\vskip1.000000\baselineskip
X representa
1)
el radical de la fórmula parcial II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
2)
o el radical de la fórmula parcial III
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
o, X e Y juntos forman la fórmula parcial IV
(IV)--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{ \hskip-0,5cm  ---
N}}
--- S --- R^{4}
en donde
R^{4} representa
1)
átomo de hidrógeno,
2)
-alquil-(C_{1}-C_{6})-,
3)
-alquenil -(C_{2}-C_{6})- o
4)
-alquil -(C_{1}-C_{6})-, estando alquilo sustituido una a tres veces por
4.1
-OH,
4.2
halógeno
4.3
-O-alquil-(C_{1}-C_{4}),
4.4
-CN o
4.5
-SH,
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa
1) el radical de la fórmula parcial V,
4
donde R^{5} representa átomo de hidrógeno o alquil-(C_{1}-C_{4}), estando alquilo no sustituido o sustituido una a cuatro veces por halógeno, y R^{6} representa alquil-(C_{1}-C_{4}), estando alquilo sin sustituir o sustituido una a tres veces independientemente entre sí por
a) halógeno,
b) fenil-(CH_{2})_{m}-, estando fenilo sin sustituir o sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, por -COOH, -CN o -CF_{3}, y m significa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
c) –COOH,
d) –-CN o
e) –CF_{3}, o
2) representa el radical de la fórmula parcial VI,
5
en la que R^{4} tiene el significado mencionado arriba, y
\vskip1.000000\baselineskip
Z representa
1)
-O- o
2)
el radical de la fórmula parcial VII.
6
Se prefiere un preparado farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula I, en la que
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa
1)
-CN,
2)
-NO_{2} o
3)
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa
1)
-CF_{3} o
2)
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa
1)
=O o
2)
=S,
X representa el radical de la fórmula parcial II ó III o
X e Y juntos forman la fórmula parcial IV,
teniendo R^{4} el significado mencionado arriba,
Y representa el radical de la fórmula parcial VI,
teniendo R^{4} el significado mencionado arriba, y
Z representa el radical de la fórmula parcial VII.
Se prefiere en especial un preparado farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula I, en la que
R^{1} representa -CN,
R^{2} representa -CF_{3},
R^{3} representa =O,
X representa el radical de la fórmula parcial II,
Y representa el radical de la fórmula parcial VI y en la que R^{4} significa átomo de hidrógeno, y
Z representa -O- o el radical de la fórmula parcial VI.
Como muy especialmente preferidos se mencionan compuestos de la fórmula I, tales como [4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo) o 4-(5-metil-2,4-dioxo-5-(trifluormetil)-oxazolidín-3-il)-2-(trifluormetil)-benzonitrilo.
Por el término "halógeno" se entiende flúor, cloro, bromo o yodo. Por el término "alquilo" o "alquenilo" se entienden radicales hidrocarburo cuyas cadenas de átomos de carbono son lineales o ramificadas. Además, los radicales alquenilo puede también contener varios enlaces dobles. Por la expresión "disolvente fisiológicamente tolerable" se entienden por ejemplo agua, alcoholes-(C_{1}-C_{6}) como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol o hexanol. Sin embargo, también es posible emplear mezclas de los disolventes.
Los agentes plastificantes son sustancias que confieren a las masas quebradizas, por ejemplo, sustancias formadoras de películas, propiedades de suavidad y de flexibilidad. Además de ello, variando el tipo y cantidad de agente plastificante añadido, es posible controlar el perfil de liberación de las sustancias a partir de la película. Como agentes plastificantes se tienen en cuenta diversas clases de sustancias, en especial compuesto etoxilados, pantenol y éster de ácido adípico y sebácico.
Los agentes formadores de películas son sustancias de diversa composición que se caracterizan porque, disueltos en agua o en otros disolventes adecuados forman, después de la volatilización del agua o del disolvente, películas sobre la piel, y que son adecuados, entre otros, para liberar selectivamente sustancias activas incorporadas a lo largo de un período de tiempo determinado.
A diferencia de los agentes de espesamiento que se añaden a preparados líquidos a efectos de ajustar una viscosidad determinada, los agentes formadores de películas influyen sólo escasamente sobre la viscosidad de un líquido. La desventaja de los agentes de espesamiento es la mala aptitud de la forma de aplicación para la distri-
bución.
Los preparados de acuerdo con la invención se destacan en primera línea por una liberación que se desarrolla uniformemente a lo largo de un intervalo de tiempo determinado, del compuesto de la fórmula II, a partir de la película elástica que se adhiere bien sobre la piel, formada después de la aplicación del preparado. Con ello se asegura que concentraciones de antiandrógeno terapéuticamente eficaces, se administren al órgano diana- la raíz capilar - en un periodo de tiempo más prolongado, sin que se presenten a corto plazo elevadas concentraciones de los niveles en la sangre, que en función de su naturaleza conducen a una carga sistémica para el paciente.
En el caso de los preparados farmacéuticos se trata preferentemente de preparados líquidos tales como lociones capilares o tónicos capilares, que en calidad de componentes principales pueden contener agua, pero también alcohol-(C_{1}-C_{6}) acuoso, como por ejemplo etanol, propanol o isopropanol, y además lociones o preparados semisólidos tales como emulsiones, cremas, geles o pomadas. Los preparados pueden eventualmente también estar presentes en forma de aerosol.
Como formadores de películas son adecuadas por ejemplo sustancias naturales tales como ácido algínico / alginatos, colágeno / derivados de colágeno, proteínas de trigo hidrolizadas, carragenina, celulosa / derivados de celulosa, quitosano /derivados de quitosano, hidrolizados de queratina, hidrolizados de proteínas, gelatinas, guar / derivados de guar, elastina hidrolizada, proteínas de leche hidrolizadas, proteínas de seda hidrolizadas, proteína de soja hidrolizada, proteínas de avena hidrolizadas, copolímero de hidroxietilcelulosa y cloruro de dimetildiallilamonio, ácido hialurónico / hialuronatos, tragacanto, xantano, así como sustancias sintéticas, tales como copolímeros acrilato / acrilamida, copolímeros de acrilato, copolímeros de acrilato / octilacrilamida, copolímeros de ésteres de ácido acrílico, copolímero de ácido metacrílico, copolímeros de ácido adípico / dimetilaminohidroxipropildietilentriamina, copolímeros de ácido metacrílico / éster de ácido metacrílico neutralizado con 2-amino-2-metilpropanol, ácido poliacrílico reticulado transversalmente con éteres de pentaeritritol o de azucarallilo, copolímeros de polisiloxano / polialquilpolieter, polisiloxanos, copolímeros etileno / éster de ácido acrílico, copolímeros de etileno / acetato de vinilo, copolímeros de metacriloiletilbetaína / ácido metacrílico, copolímeros octilacrilamida / éster de ácido acrílico / ácido butilaminoetilmetacrílico, éster de ácido polivinilpirrolidonadimetilaminoetilmetacrílico cuaternizado, copolímeros polivinilpirrolidona / metocloruro de imidazolinio, copolímeros acrilato de sodio / cloruro de dimetildiallilamonio, terpolímero cloruro de dimetildiallilamonio/acrilato de sodio/acrilamida, poli(dimetilsiloxanopoliolfosfonopantenoato), poli(anhídrido metilviniletermaleico), poli(monoalquil éster de ácido metilviniletermaleico), poli(vinilpirrolidona), terpolímeros basados en pirrolidona y compuestos de ácido acrílico, poli (ácido vinilpirrolidonadimetilaminoetilmetacrílico), copolímero polivinilpirrolidona /eicoseno, terpolímero polivinilpirrolidona / éster de ácido metacrílico) / ácido metacrílico, copolímero polivinilpirrolidona / hexadeceno, polivinilpirrolidona / policarbamil poliglicolester, copolímero polivinilpirrolidona / acetato de vinilo, copolímero metocloruro de vinilimidazolio / vinilpirrolidona, copolímeros de ácido acrílico / éster de ácido acrílico, y terpolímeros de vinilpirrolidina, acetato de vinilo, y vinil-
propionato.
Como aditivos, los preparados conformes a la invención pueden también contener por lo menos un compuesto que estimula la circulación sanguínea como Dihydralazin, Diisopropilamin, Diazoxid o antagonistas del calcio, tales como Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem, Nisoldipin, Nitrendipin, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Gallopamil, Fendilin, Flunarizin, Amlodipin, Diperdipin, Fluspirilen, Primozid, Fantofaron, Nicergolin o Ciclandelat, 6-amino-4-piperidino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-iminopirimidina (Minoxidil), inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina, tales como Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captotril, Ramipril, Fosinopril, Cifazapril o Trandoapril, compuestos de metilxantina, tales como Pentoxifillin, Propentofyllin, Torbafyllin, o sus mezclas. Aditivos adecuados son también por lo menos una sustancia que abre los canales de sodio, tal como 1-cian-2-(1,1-dimetil-propil)-3-(3-piridil)-guanidina o un inhibidor de 5\alpha-reductasa, tal como N-ter-butil-3-oxo-4aza-5\alpha-androst-1-en-17\beta-carboxamida. Otros aditivos adecuados son también por lo menos un compuesto que estimula el crecimiento del cabello tal como una sal interna de hidróxido de 2,4-diamino-6-alcoxi-3 sulfoxipirimidina con 1 a 6 átomos de carbono en el radical alcoxi, tal como se describe en el documento EP 0 427 625; por ejemplo, la sal interna de hidróxido de 2,4-diamino-6-butoxi-3-sulfoxipirimidina, o derivados de piridín-1-óxido como descritos en el documento WO 92213127; por ejemplo, 2, 6-diamino-4-piperidinopiridina, o derivados de 2, 6-diamino-1,3,5-diamino-1,3,5-triazina como descritos en el documento WO 91 19701; por ejemplo, 2,6-diamino-4-butoxi-1,3,5-triazin-1-óxido. Además, son adecuadas mezclas de los aditivos mencionados. En calidad de otros aditivos, los preparados conformes a la intención pueden contener sustancias para el cuidado del cabello y del cuero cabelludo, usuales en cosmética, y sustancias médicas activas, tales como por ejemplo agentes anticaspa, preparados antiseborreicos eficaces, materiales con acción queratolítica y queratoplástica, tales como ácido salicílico, alantoína, preparados de azufre, urea, ceramidas, antimicrobianos, vitaminas, extractos de plantas o de órganos, hormonas, corticoides, hiperémicos como ácido nicotínico y sus derivados, ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido orótico, ácido lipónico, aminoácidos, alcoholes grasos polietoxilados, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, fosfatos de alquilo y aceites, por ejemplo ésteres de ácidos grasos, así como también agentes de conservación, colorantes y aceites perfumados. Lo esencial es que estos aditivos sean compatibles con sustancias antiandrógenas y que no inhiban su acción sobre el crecimiento del crecimiento del
cabello.
\newpage
Mediante los preparados conformes a la invención es posible llevar a cabo el tratamiento de la alopecia androgenética de manera segura y eficaz. En comparación con las malas experiencias terapéuticas de hasta ahora, se trata de un hallazgo por demás importante.
Los preparados conformes a la invención son también adecuados para el tratamiento del hirsutismo, es decir, para el evitar el crecimiento capilar indeseado y para el tratamiento de la seborrea y del acné.
En los preparados conformes a la invención, la sustancia activa se halla por lo general contenida en una cantidad de 0,01 por ciento en peso a 10 por ciento en peso, preferentemente de 0,1 a 5 por ciento en peso.
En preparados líquidos, la cantidad de disolvente es de 85 por ciento en peso a 97,5 por ciento en peso, y la cantidad de agente plastificante es de 0,05 por ciento en peso a 2,5 por ciento en peso. Los preparados semisólidos contienen disolventes en una cantidad de 50 a 75 por ciento en peso, y la cantidad de agente plastificante es de 0,05 por ciento en peso a 2,5 por ciento en peso.
La invención se refiere además al empleo de los preparados conformes a la invención en cosmética.
Por lo general, la producción de los preparados conformes a la invención tiene lugar de manera en sí conocida mediante la disolución de las sustancias antiandrógenas activas en el vehículo considerado.
El preparado conforme a la invención presenta por ejemplo la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo 5,0%
Copolímero metocloruro de vinilimidazolio / vinilpirrolidona 2,5%
(Luviquart® FC 550)
Aceite de ricino hidrogenado polietoxilado 2,5%
Etanol al 96% 63,0%
Agua desmineralizada 27,0%
Los datos porcentuales relacionados con las cantidades se refieren al peso.
El preparado se produce por disolución de los diversos componentes en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo 1,0%
Colesterina etoxilada 1,0%
(Solulan® C-24)
Polivinilpirrolidona K 30 2,0%
Colágeno parcialmente hidrolizado 1,5%
(Lanasan CL®)
Alcohol etílico al 96% 20,0%
Agente de conservación
Agua desmineralizada 74,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo 0,5%
Alcohol etílico 25,0%
Copolímero metilviniléter/ éster butílico de ácido maleico 1,5%
(Gantrez® ES-425)
Tris(hidroximetilametil)aminometano 0,03%
Pantenol 0,5%
Agua desmineralizada 72,47%
Ejemplo 4
4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo 2,0%
Copolímero metocloruro de vinilimidazolio / vinilpirrolidona 2,0%
(Luviquart® FC 550)
Aceite de ricino hidrogenado polietoxilado 2,0%
(Cremophor® RH 410)
Etanol al 96% 40,0%
Agua desmineralizada 54,0% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
4-(5-metil-2, 4-dioxo-5-trifluormetil)-oxazolidín-3-il)-2-trifluormetilbenzo-nitrilo 2,0%
Copolímero metocloruro de vinilimidazolio / vinilpirrolidona 2,0%
(Luviquart® FC 550)
Aceite de ricino hidrogenado polietoxilado 2,0%
(Cremophor® RH 410)
Etanol al 96% 40,0%
Agua desmineralizada 54,0%
La liberación retardada de la sustancia activa a partir de los preparados conformes a la invención se comprueba en ensayos de permeación en piel humana con cabello y sin cabello. El método de medición empleado permite verificar la liberación de una sustancia activa a partir de un preparado determinado y la permeación inmediatamente posterior a través de la piel humana.
Como ejemplo de control se disuelve
4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo 5,0%
en etanol al 96% 66,5%
y en agua desmineralizada 28,5%
Ensayo de permeación en piel con cabello y sin cabello
La medición de la permeación de la sustancia activa se lleva a cabo mediante la técnica ART resuelta en el tiempo (Time resolved infrared attenuated total reflection - (reflexión total atenuada infrarroja resuelta en el tiempo)- véase Th. M. Bayerl et al.: J. Invest. Dermatol.) 105: 291 - 295, 1995.
Sobre la cara superior de piel humana con cabello y sin cabello, depositada sobre el cristal de medición, se aplica sobre una superficie definida 100 \mul del preparado de ensayo (ejemplo de control). La permeación de la sustancia activa puede observarse con ayuda de la banda infrarroja a 1.323 cm^{-1} característica para el 4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo.
En este caso se demostró que tanto a través de la piel con cabello como a través de la piel sin cabello, aproximadamente el 90% de la cantidad de sustancia activa aplicada permea en 24 horas.
Sin embargo, resultaron diferencias entre ambos fragmentos de piel en cuanto a la velocidad de la permeación. Mientras que en el caso de la utilización de piel con cabello la cantidad de sustancia activa permeada se acercaba ya al cabo de 7 horas asintóticamente al valor final, la sustancia permea a través de la piel sin cabello de manera aproximadamente uniforme durante 24 horas. Después de la aplicación de un preparado conforme a la invención, por ejemplo de acuerdo con el Ejemplo 1, sobre piel que contiene folículos pilosos- tal como se presenta en el caso de la alopecia androgenética-, también pudo lograrse una permeación uniforme de la sustancia activa durante 24 horas como después de la aplicación del preparado de control sobre piel sin cabello.
Además, en el caso de aplicación del preparado conforme a la invención, y a diferencia del preparado de control después de la volatilización del disolvente, no se presentó una precipitación de la sustancia activa sobre el lugar de la aplicación.

Claims (14)

1. Agente para el tratamiento del cuero cabelludo, que contiene
a)
por lo menos un agente formador de película fisiológicamente tolerable,
b)
por lo menos un disolvente fisiológicamente tolerable,
c)
por lo menos un agente plastificante y
d)
un compuesto de la fórmula I
7
y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa
1)
-CN,
2)
-NO_{2},
3)
halógeno o
4)
-alquil-(C_{1}-C_{4})-C(O)-OH,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa
1)
-CF_{3},
2)
halógeno p
3)
-CN,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa
1)
=O,
2)
=S o
3)
=NH,
\vskip1.000000\baselineskip
X representa
1)
el radical de la fórmula parcial II
8
2)
o el radical de la fórmula parcial III
9
o, X e Y juntos forman la fórmula parcial IV
(IV)--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{ \hskip-0,5cm  ---
N}}
--- S --- R^{4}
en donde
R^{4} representa
1)
átomo de hidrógeno,
2)
-alquil-(C_{1}-C_{6})-,
3)
-alquenil -(C_{2}-C_{6})- o
4)
-alquil -(C_{1}-C_{6})-, estando alquilo sustituido una a tres veces por
4.1
-OH,
4.2
halógeno,
4.3
-O-alquil -(C_{1}-C_{4}),
4.4
-CN o
4.5
-SH,
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa
1) el radical de la fórmula parcial V,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} representa átomo de hidrógeno o -alquil-(C_{1}-C_{4})-, estando alquilo no sustituido o sustituido una a tres veces por halógeno, y
R^{6} representa -alquil-(C_{1}-C_{4})-, estando alquilo sin sustituir o sustituido una a tres veces independientemente entre si por
a)
halógeno,
b)
fenil-(CH_{2})_{m}-, estando fenilo sin sustituir o sustituido una a tres veces independientemente entre si, por -COOH, -CN o -CF_{3}, y m significa el número entero cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
c)
-COOH,
d)
-CN o
e)
-CF_{3}, o
2) representa el radical de la fórmula parcial VI,
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que R^{4} tiene el significado mencionado arriba, y
Z representa
1)
-O- o
2)
el radical de la fórmula parcial VII.
12
2. Agente para el tratamiento del cuero cabelludo, conforme a la reivindicación 1, que contiene un compuesto de la fórmula I, en donde
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa
1)
-CN,
2)
-NO_{2} o
3)
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} representa
1)
-CF_{3} o
2)
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} representa
1)
=O o
2)
=S,
X representa el radical de la fórmula parcial II ó III, o
X e Y juntos forman la fórmula parcial IV,
teniendo R^{4} el significado mencionado arriba,
Y representa el radical de la fórmula parcial VI,
teniendo R^{4} el significado mencionado arriba, y
Z representa el radical de la fórmula parcial VII.
3 Agente para el tratamiento del cuero cabelludo, conforme a la reivindicación 1, que contiene un compuesto de la fórmula I, en donde
R^{1} representa -CN,
R^{2} representa -CF_{3},
R^{3} representa =0,
X representa el radical de la fórmula parcial I,
Y representa el radical de la fórmula parcial VI y en la que R^{4} significa átomo de hidrógeno, y
Z representa -O- o el radical de la de la fórmula parcial VII.
4. Agente para el tratamiento del cuero cabelludo conforme a la reivindicación 1 ó 2, que contiene [4-(3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil]-2-(trifluormetil)-benzonitrilo o 4-(5-metil-2,4-dioxo-5-(trifluormetil)-oxazolidin-3-il)-2-(trifluormetil)-benzonitrilo.
5. Agente para el tratamiento del cuero conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que como agente plastificante contiene un compuesto etoxilado, pantenol o un éster de los ácidos adípico o sebácico, en especial aceite de ricino polioxietilado, colesterina etoxilada o pantenol.
6. Agente para el tratamiento del cuero cabelludo, conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que como disolvente contiene agua, alcoholes-(C_{1}-C_{6}) como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol o hexanol o mezclas de los disolventes.
7. Agente para el tratamiento del cuero cabelludo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, que como agente formador de película contiene sustancias naturales tales como ácido algínico / alginatos, colágeno / derivados de colágeno, proteínas de trigo hidrolizadas, carragenina, celulosa / derivados de celulosa, quitosano /derivados de quitosano, hidrolizados de queratina, hidrolizados de proteínas, gelatinas, guar / derivados de guar, elastina hidrolizada, proteínas de leche hidrolizadas, proteínas de seda hidrolizadas, proteína de soja hidrolizada, proteínas de avena hidrolizadas, copolímero de hidroxietilcelulosa y cloruro de dimetildiallilamonio, ácido hialurónico / hialuronatos, tragacanto, xantano, así como sustancias sintéticas, tales como copolímeros acrilato / acrilamida, copolímeros de acrilato, copolímeros de acrilato / octilacrilamida, copolímeros de ésteres de ácido acrílico, copolímero de ácido metacrílico, copolímeros de ácido adípico / dimetilaminohidroxipropildietilentriamina, copolímeros de ácido metacrílico / éster de ácido metacrílico neutralizado con 2-amino-2-metilpropanol, ácido poliacrílico reticulado transversalmente con éteres de pentaeritritol o de azucarallilo, copolímeros de polisiloxano / polialquilpolieter, polisiloxanos, copolímeros etileno /
éster de ácido acrílico, copolímeros de etileno / acetato de vinilo, copolímeros de metacriloiletilbetaína / ácido metacrílico, copolímeros octilacrilamida / éster de ácido acrílico / ácido butilaminoetilmetacrílico, éster de ácido polivinilpirrolidonadimetilaminoetilmetacrílico cuaternizado, copolímeros polivinilpirrolidona / metocloruro de imidazolinio, copolímeros acrilato de sodio / cloruro de dimetildiallilamonio, terpolímero cloruro de dimetildiallilamonio/acrilato de sodio/acrilamida, poli(dimetilsiloxanopoliolfosfonopantenoato), poli(anhídrido metilviniletermaleico), poli(monoalquil éster de ácido metilviniletermaleico), poli(vinilpirrolidona), terpolímeros basados en pirrolidona y compuestos de ácido acrílico, poli (ácido vinilpirrolidonadimetilaminoetilmetacrílico), copolímero polivinilpirrolidona /eicoseno, terpolímero polivinilpirrolidona / éster de ácido metacrílico) / ácido metacrílico, copolímero polivinilpirrolidona / hexadeceno, polivinilpirrolidona / policarbamil poliglicolester, copolímero polivinilpirrolidona / acetato de vinilo, copolímero metocloruro de vinilimidazolio / vinilpirrolidona, copolímeros de ácido acrílico / éster de ácido acrílico, y terpolímeros de vinilpirrolidona, acetato de vinilo, y vinilpropionato.
8. Agente para el tratamiento del cuero cabelludo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, que como aditivo contiene por lo menos un compuesto que estimula la circulación sanguínea, tales como Dihydralazin, Diisopropilamin, Diazoxid o antagonistas del calcio como Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem, Nisoldipin, Nitrendipin, Isradipin, Felodipin, Nimodipin, Gallopamil, Fendilin, Flunarizin, Amlodipin, Diperdipin, Fluspirilen, Primozid, Fantofaron, Nicergolin o Ciclandelat, 6-amino-4-piperidino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-iminopirimidina (Minoxidil), inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina, tales como Quinapril, Lisinopril, Benzazepril, Captotril, Ramipril, Fosinopril, Cifazapril o Trandoapril, compuestos de metilxantina, tales como Pentoxifillin, Propentofyllin o Torbafyllin, o su mezcla, o por lo menos una sustancia que abre los canales de sodio, tal como 1-cian-2-(1,1-dimetil-propil)-3-(3-piridil)-guanidina o inhibidores de 5\alpha-reductasa, tales como N-ter-butil-3-oxo-4aza-5\alpha-androst-1-en-17\beta-carboxamida o por lo menos un compuesto que estimula el crecimiento del cabello, tal como sales internas de hidróxido de 2,4-diamino-6-alcoxi-3 sulfoxipirimidina con 1 a 6 átomos de carbono en el anillo alcoxi, tal como la sal interna de hidróxido de 2,4-diamino-6-butoxi-3-sulfoxipirimidina, o derivados de piridín-1-óxido, tales como 2, 6-diamino-4-piperidinopiridina, o derivados de 2, 6-diamino-1,3,5-diamino-1,3,5-triazina, tales como 2, 6-diamino-4-butoxi-1,3,5-trazin-1-óxido o mezclas de los mismos.
9. Uso de un agente para el tratamiento del cuero cabelludo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, para la producción de un medicamento para el tratamiento de la alopecia androgenética, del hirsutismo, es decir para evitar el crecimiento indeseado del cabello y para el tratamiento de seborrea y acné.
10. Uso no terapéutico de un agente para el tratamiento del cuero cabelludo conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en cosmética.
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