ES2258466T3

ES2258466T3 - Metodo para producir hidroxiapatito cristalino de tamaño nanometrico.

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Publication number: ES2258466T3
Application number: ES00954822T
Authority: ES
Inventors: Vsevolod Nikolaevich Rudin; Vladimir Fedorovich Komarov; Igor Vitallevich Melikhov; Vladimir Vasillevich Minaev; Andrei Yurevich Orlov; Viktor Evgenievich Bozhevoinov
Original assignee: Aktsionernoe Obschestvo Zakrytogo Tipa "Ostim"
Current assignee: Aktsionernoe Obschestvo Zakrytogo Tipa "Ostim"
Priority date: 2000-07-03
Filing date: 2000-07-03
Publication date: 2006-09-01
Anticipated expiration: 2020-07-03
Also published as: EP1296888B1; US7169372B1; AU2000267174A1; DE60026038D1; EP1296888A1; DE60026038T2; WO2002002461A1

Abstract

Un método para producir partículas de hidroxiapatito, que implica una interacción de una suspensión de hidróxido de calcio con ácido fosfórico en una relación estequiométrica, que comprende los pasos de a) mezclar y homogeneizar una suspensión que comprende hidróxido de calcio con una cantidad de ácido fosfórico en un primer reactor ajustando de este modo un valor de pH alcalino definido de la mixtura resultante, b) alimentar la mixtura a un segundo reactor para causar transformaciones de fase de la mixtura, c) alimentar la mixtura a un tercer reactor para proporcionar una suspensión por adición de una suspensión de hidróxido de calcio a la mixtura para alimentar luego la suspensión al primer reactor, por el cual cada uno de los pasos a), b) y c) se lleva a cabo cíclicamente en condiciones periódicas continuas en al menos tres etapas produciéndose con ello partículas cristalinas de tamaño nanométrico de hidroxiapatito puro como una fase sólida.

Description

Método para producir hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico.

La invención se refiere a una tecnología para producir materiales inorgánicos en general y, en particular, a un método para producir hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico así como a un hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico propiamente dicho que puede producirse por dicho método.

El hidroxiapatito (Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2} - "HAP") es uno de un pequeño número de sustancias minerales biocompatibles que atraen un interés constante hacia su síntesis y propiedades. Se han desarrollado diferentes métodos para sintetizar HAP con diferentes forma y tamaño de los cristales. Los cristales de HAP producidos están destinados a uso en medicina, especialmente como cirugía de huesos, en estomatología o como sorbente para preparaciones medicinales, y por ejemplo como sorbente en química orgánica e inorgánica y en cromatografía gas-líquido. Sin embargo, las posibilidades de la síntesis de nuevas formas han demostrado no estar agotadas todavía.

Las áreas de aplicación mencionadas anteriormente del HAP producido determinan los requerimientos y propiedades principales que debería poseer el HAP producido. Dichos requerimientos y propiedades se refieren especialmente a su pureza química y de fases, es decir que el hidroxiapatito debería carecer de otros fosfatos de calcio. Adicionalmente, el HAP debería ser nano-cristalino, dado que debería ser de tamaño pequeño y tener una superficie específica elevada.

Un método conocido de producción de HAP descrito en la patente de Japón No. 62-43524, 1987, implica la mezcla de una suspensión de hidróxido de calcio con ácido fosfórico durante la molienda o un producto de reacción o mezcla obtenido después de la mezcladura que asegura una activación mecanoquímica de los reactivos. Para este método, se utilizan molinos y trituradoras de diferentes tipos como dispositivo de molienda y bolas de vidrio o aluminio como medio de molienda.

Sin embargo, una desventaja de este método es que da como resultado un producto cristalino grande. Además, dicho método de la técnica anterior no permite producir HAP aceptablemente puro.

El método más similar al método de inventiva propuesto teniendo en cuenta la esencia técnica y los resultados alcanzados es otro método conocido para producir hidroxiapatito descrito por el documento PCT/IB97/01414 o por el documento PCT/RU 93/00258 que es igual a la patente de la Federación Rusa No. 207745, 1997. El método conocido descrito en dicho lugar implica una interacción de una suspensión de hidróxido de calcio con ácido fosfórico en un circuito cerrado con un paso consecutivo de una suspensión de hidróxido de calcio a través de dos zonas con suministro continuo de ácido fosfórico a la primera zona realizado en la cantidad necesaria para alcanzar un valor de pH en el intervalo comprendido entre 10 y 11, dilución de la mezcla resultante de suspensión de hidróxido de calcio hasta 400 a 500 veces en la segunda zona y alimentación de la mezcla obtenida nuevamente a la primera zona. A continuación se repite el proceso asegurando una circulación de 4 a 5 veces del volumen total de mezcla durante 10 min a 15 min antes de terminar el suministro de ácido fosfórico, y la suspensión del producto obtenido se agita adicionalmente durante 10 min a 12 min. Como resultado, se produce una suspensión con 4,5% a 5,0% de HAP. Ulteriormente, la suspensión se dirige a un proceso de secado para producir HAP sólido o para deshidratación por centrifugación a fin de producir una suspensión con una concentración de 18% a 33%
de HAP.

Este método asegura la obtención del producto puro de la composición predeterminada con un rendimiento incrementado hasta 99,5% a 99,8% del teórico, y mejora su adaptabilidad para la fabricación.

Sin embargo, una de las principales desventajas de este método conocido es un espesor relativamente grande h de los cristales obtenidos, que alcanza un cierto valor del orden de 0,05 \mum a 0,1 \mum y una superficie específica relativamente pequeña de aproximadamente 70 m^{2}/g hasta 100 m^{2}/g. Por consiguiente, las partículas dadas no son nano-cristalinas y son capaces de formar agregados de hasta 1 \mum que tienen actividad química y biológica, así como capacidad de sorción reducidas.

Un objeto de la presente invención es producir hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico cuyas partículas tienen nano-dimensiones en longitud "l", anchura "d" y espesor "h" en donde "h" es prácticamente correspondiente al tamaño de una transmisión de celdilla cristalográfica.

El objeto se resuelve por un método que incorpora las características de la reivindicación 1, así como por el hecho de que el hidroxiapatito incorpora las características de la reivindicación 10, 11 y 12 respectivamente.

De acuerdo con la invención, se describe un método, que implica una interacción de una suspensión de hidróxido de calcio con ácido fosfórico en una relación estequiométrica, que comprende los pasos de mezclar y homogeneizar una suspensión que comprende hidróxido de calcio con una cantidad de ácido fosfórico en un primer reactor, ajustando con ello un valor de pH alcalino definido de la mezcla resultante, alimentar la mezcla a un segundo reactor para causar transformaciones de fase de la mezcla y alimentar la mezcla a un tercer reactor para proporcionar una suspensión por adición de una suspensión de hidróxido de calcio a la mezcla para alimentar luego la suspensión al primer reactor, en el cual cada uno de estos pasos se lleva a cabo cíclicamente en condiciones periódicas continuas dentro de al menos tres etapas produciéndose con ello partículas cristalinas de tamaño nanométrico de hidroxiapatito puro como una fase sólida.

Como resultado, por dirigir la reacción de cristalización en la ruta de cristalización predeterminada mencionada anteriormente se obtiene hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico con dimensiones medias de longitud "l" igual a 0,06 \mum \pm 50%, de anchura "d" igual a 0,015 \mum \pm 50% y de espesor "h" dentro del intervalo comprendido entre 0,000688 \mum y 0,000814 \mum dependiendo de la dirección del eje de simetría (c) de una celdilla cristalográfica unidad.

Como consecuencia, dicho hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico que es un cristal plano altamente activo con una relación l:d = 1:4 y, desde el punto de vista físico, con un espesor de cristal mínimo posible "h" que predetermina la tendencia de la estructura de los cristales obtenidos puede designarse como hidroxiapatito cristalino bi-dimensional (THAP).

En la práctica se ha encontrado que se produce una interacción óptima de hidróxido de calcio y ácido fosfórico para una relación de Ca/P igual a aproximadamente 1,67 \pm 0,03.

En una realización preferida durante la primera etapa, el primer reactor, es decir, un primer reactor de mezcla, se llena con suspensión de hidróxido de calcio y ácido fosfórico en las cantidades necesarias para alcanzar un cierto valor de pH del orden de 8 a 9 con un tiempo de residencia de aproximadamente 0,2 s a 0,8 s y con una velocidad de flujo comprendida entre 10 m/s y 20 m/s.

Un tiempo de residencia mayor que 0,8 s puede dar como resultado una formación de fases intermedias adicionales, al aumentar el espesor h de los cristales finales en varias veces, y deterioro del producto final. Un tiempo de residencia menor que 0,2 s no es conveniente debido a que no se alcanza la homogeneidad de los flujos de mezcla, dando como resultado el deterioro de la calidad del HAP final.

Una velocidad de flujo menor que 10 m/s no asegura la homogeneización completa, dando como resultado asimismo el deterioro del HAP final. Una velocidad de flujo de la suspensión mayor que 20 m/s no es conveniente debido a que la misma da como resultado un consumo creciente de energía y una construcción técnica complicada del primer reactor aunque el aumento del caudal durante la mezcla no afecta a la calidad del producto final.

Cuando la mezcla se alimenta a la segunda etapa realizada en un reactor de reemplazamiento completo en el cual la suspensión sufre una serie de transformaciones consecutivas de fase que producen HAP con las dimensiones mencionadas anteriormente, la mezcla se mantiene ventajosamente en el mismo durante 10 s a 20 s con un valor de pH sustancialmente comprendido entre 8 y 9.

Si el tiempo de flujo en el reactor de reemplazamiento es menor que 10 s, no pueden llevarse a cabo una serie dada de transformaciones consecutivas desde DCP a OCP a TCP a HAP, y el proceso para producción de HAP se termina en la tercera etapa. En este caso los cristales de HAP no son bi-dimensionales y su espesor h aumenta en varias veces, es decir, que la calidad del producto se degrada. Por el contrario, si el tiempo de movimiento del flujo del reactor de reemplazamiento es mucho mayor que 20 s, se inicia un crecimiento activo de agregados de cristales debido a su crecimiento simultáneo a lo largo de los planos, lo cual da también como resultado el aumento de h en varias veces, es decir la degradación de la calidad.

Un valor de pH comprendido en el intervalo de 8 a 9 en la segunda etapa es óptimo para que se produzcan las transformaciones consecutivas de DCP a OCP a TCP a HAP. A valores de pH menores que 8, el proceso de las transformaciones de fase no tiene tiempo para acabar, y en el caso de alimentar un flujo de suspensión con una transformación de fases incompleta a la tercera etapa, el espesor de los cristales h aumenta varias veces, dando como resultado la degradación de la calidad del producto. Para valores de pH mayores que 9, el proceso de las transformaciones de fase se completa antes de la descarga de la suspensión del segundo reactor, introduciendo un crecimiento activo de agregados de los cristales HAP con el crecimiento simultáneo a lo largo de los planos, lo que da también como resultado el aumento del espesor h de los cristales.

En una realización preferida adicional, el tercer reactor con un agitador que contiene una suspensión de hidróxido de calcio con una relación de fases sólido/líquido (s:l) que depende de la concentración final requerida comprende una relación de sólido a líquido de 1:40.

Una mezcla del HAP obtenido e hidróxido de calcio se dirige de nuevo a la primera etapa en la cual se alimenta ácido fosfórico mientras que se mantienen las condiciones mencionadas anteriormente. A continuación la mezcla se dirige de nuevo a las etapas segunda y tercera, con lo cual la realización de la circulación del volumen de reacción total a través de tres reactores o etapas se repite cíclicamente hasta que el hidróxido de calcio desaparece por completo y se forma HAP, es decir hasta que se obtiene una mezcla de fase sólida, que contiene hidróxido y HAP, y de fase líquida con una desaparición gradual de hidróxido de calcio durante su introducción en la reacción con ácido
fosfórico.

De ello resulta que, si la relación de circulación es menor que 10, la serie de transformaciones consecutivas de DCP a OCP a TCP a HAP mencionada no se cumple y el proceso de producción de HAP se acaba en la tercera etapa. En este caso, los cristales de HAP no son bi-dimensionales y cristalinos de tamaño nanométrico, y su espesor h aumenta varias veces, es decir que se produce una degradación de la calidad del producto. Si la relación de circulación es mayor que 20, comienza un crecimiento activo de agregados de cristales en el reactor de reemplazamiento debido a su crecimiento simultáneo a lo largo de los planos, que da también como resultado el aumento de h en varias veces, es decir la disminución de la calidad del producto.

La invención se describe con mayor detalle a la vista de los estudios experimentales en conexión con los dibujos del apéndice y teniendo en cuenta una realización preferida para la tecnología de producción de HAP de tamaño nanométrico.

En los dibujos:

Fig. 1A muestra nanoplacas bi-dimensionales de hidroxi-apatito en una microscopía electrónica de alta resolución con un tiempo t = s;

Fig. 1B muestra nanoplacas bi-dimensionales de hidroxi-apatito en un microscopio electrónico de alta resolución para un tiempo t = 40 s, en el cual, en las micrografías electrónicas:

: S1 corresponde al eje de la zona [1100] con espesor supuesto de 3,3 nm y 30 nm de desenfoque y

: S2 corresponde al eje de la zona [4223] con espesor supuesto de 2,0 nm y 33 nm de desenfoque;

Fig. 2 muestra tres funciones integrales de distribución 1, 2 y 3 de las nanoplacas de la anchura (d). \Theta -fracción de nanoplacas cuya anchura es menor que 1 y

: muestreándose la función 1 en el momento t = 10^{2} s, utilizando secado por sublimación,

: muestreándose la función 2 en el momento t = 10^{4} s, utilizando filtración a través de un filtro de traza y secado al aire, y

: la función 3 es un cálculo de acuerdo con un modelo dado en las fórmulas (3) a (6) subsiguientes para x_{1} = x_{2} = 1, m_{0} = m_{1} = m_{2}, \xi_{0} > 10^{3}, h_{0}\Omega_{10}C_{0}/(J\rho) = 38,98 nm^{2} (siendo \rho la densidad del cristal) y f_{10}/\Omega_{10} = 5,3\cdot10^{3} nm^{3};

Fig. 3 muestra una función de distribución del espesor de las nanoplacas después de secado por sublimación para t = 10 s.

Fig. 4 muestra el cambio de las propiedades de la masa sólida en el tiempo, siendo

: \nu la relación molar Ca/P en la fase sólida

: q la fracción de nanoplacas de fosfato octacálcico (OCP) transformadas en THAP.

Utilizando disposiciones experimentales que realizan la síntesis de hidroxiapatito (HAP) por un método de mezcla instantánea de las soluciones de reactivos en condiciones específicas de temperatura e hidrodinámica, se ha preparado HAP en forma cristalina bi-dimensional.

La Fig. 1 presenta micrografías electrónicas de las partículas de fase sólida, producidas por inyección breve de un chorro de una solución de H_{3}PO_{4} en un reactor termostático lleno con una solución agitada de 0,02 moles/l de Ca(OH)_{2} a 298K y con una relación atómica de calcio y fósforo (Ca/P) igual a 1,67 \pm 0,01 con agitación adicional de la mezcla a 298K.

Las partículas se seleccionaron del reactor durante momentos t diferentes después de la inyección de ácido y se sometieron a secado por sublimación. Se encontró que para un análisis de fases por rayos X (Cu_{K\alpha}) la fase producida es amorfa por lo que las partículas se investigan por microscopía electrónica de transmisión (TEM). Las imágenes TEM de las partículas se han obtenido utilizando un microscopio SM-300 con una fuente auto-iónica de electrones en un modo de alta resolución descrito por Suvorova E.I. et al, Kristallografia (RUS), 2000, n. 4, v. 45, p. 40. Las micrografías electrónicas experimentales se han analizado con un programa denominado "Digital Micrograph" y se han comparado con micrografías teóricas calculadas con la ayuda del programa EMS, de acuerdo con Stadelmann P.A., Ultramicroscopy 1987, v. 21. n. 1, p. 131.

Se encontró que para t = 10^{4} s todas las partículas son nanoplacas y poseen la red cristalina de HAP. Una micrografía TEM de cualquier nanopartícula separada está punteada y los agregados de tales partículas producen un patrón difuso de difracción electrónica con dos anillos anchos. La distribución de la anchura (d) de las partículas de nanoplacas se da en Fig. 2.

El espesor "h" de las placas se ha determinado en un microcopio de túnel "STM NS 100-1v" (Moscú, Institute of Nanotechnology) con una precisión de determinación que se ha encontrado suficiente para estimar su función de distribución \Psi (h, t) sobre h para t = 10 s como se presenta en Fig. 3, que muestra la presencia de cristales con espesor de monoceldilla y asimismo agregados constituidos por 2, 3, 4 o más cristales.

De acuerdo con un análisis químico, una fase después del secado al aire a 293K hasta masa constante tiene una composición de

(1).Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2} 3H_{2}O

Una deshidratación reversible de esta fase tiene lugar a 400K. El análisis de fases realizado por difracción electrónica y micrografías electrónicas con inclusión de imágenes computerizadas ha señalado de modo definitivo la estructura de hidroxiapatito.

Así pues, las moléculas de agua en la fórmula (1) no son moléculas de hidrato cristalino y no entran en la estructura del hidroxiapatito. El agua esta adsorbida químicamente por las nanoplacas, cuya superficie es bastante grande.

Debido al espesor de las nanopartículas igual a los parámetros de una a tres celdillas unitarias, la sustancia sintetizada puede denominarse como un hidrato cristalino bi-dimensional de pseudo-cristales con la estructura de HAP o hidroxiapatito cristalino bi-dimensional (THAP).

Como han demostrado las investigaciones, durante una síntesis de THAP tiene lugar sustancialmente la reacción siguiente. Tan pronto como se inyecta ácido, aparecen nanoplacas que tienen la composición Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6} con la estructura del fosfato octacálcico (OCP) y tamaños como los presentados en Fig. 2 y 3. Dicha composición de nanoplacas se demuestra por un cambio en las cantidades de calcio y fósforo y el valor del pH de la solución a t = 10 s - 10^{2} s. No ha sido posible establecer si las nanoplacas dadas contienen agua sorbida químicamente, dado que su composición cambia después de la retirada del reactor.

En los estudios descritos después de la retirada de las nanoplacas, la muestra de ensayo de suspensión tomada del reactor se secó lentamente o se congeló inmediatamente con sublimación subsiguiente del hielo formado. Después de la evaporación del agua o formación de hielo, una parte de las nanoplacas se han transformado en THAP. Aquéllas que conservaban la composición de OCP se descomponían en el haz del microscopio. Sin embargo, antes de la descomposición algunas de ellas pueden identificarse por micrografías electrónicas y fue posible demostrar que las mismas tienen la estructura de OCP. Teniendo en cuenta que las nanoplacas se transforman en THAP, puede suponerse que las mismas contienen una gran cantidad de agua sorbida químicamente, es decir, que un primer producto de la síntesis es fosfato octacálcico bi-dimensional.

Las nanoplacas de OCP adsorben Ca(OH_{2}) de la solución, dando como resultado la reacción:

(2)Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6} + 2Ca(OH_{2}) \rightarrow Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2} + 2(H_{2}O)

La reacción (2) transcurre sin destrucción de la integridad de las nanoplacas y prácticamente sin cambio de su tamaño: en cada nanoplaca aparecen los núcleos de HAP que crecen de modo relativamente pronto en su volumen y pueden pasar también más allá a las nanoplacas próximas. Los núcleos de HAP no se forman en el mismo instante, por lo que la cantidad de las nanoplacas transformadas en THAP aumenta en el tiempo como se muestra en Fig. 4. Para t = 10^{4} s, prácticamente todas las nanoplacas se han transformado en THAP y el proceso (2) termina.

Adicionalmente, las placas perfeccionan su corte y se hacen más gruesas y junto con el espesamiento un patrón de difracción de la fase sólida extraída del reactor cambia desde uno típico para sustancias amorfas por rayos X a uno típico para HAP cristalino tridimensional. El espesamiento de las placas se hace más acusado para t > 10^{5} s. En un intervalo de t = 20 s a t = 10^{5} s, el tamaño y la forma de las nanoplacas no cambian prácticamente. Así pues, se forma THAP sustancialmente por medio del OCP precursor del cual se hereda el estado bi-dimensional que ha demostrado ser suficientemente estable en la solución acuosa.

Fracciones de la estabilidad relativa de OCP y THAP pueden ser descritas por medio del modelo siguiente. Para t =
0 s, a t = 10^{2} s, la función de distribución

\varphi\left(x_{i}, t\right) = \frac{\partial^{3}N}{\partial x_{1}\partial x_{2}\partial x_{3}}

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de los cristales de OCP para la dimensión {x_{i}} cambia de acuerdo con la ecuación de Fokker-Plank en la forma

(3)\frac{\partial \varphi}{\partial t} = \sum\limits^{3}_{i=1}\frac{\partial}{\partial x_{i}} \left[\frac{\partial}{\partial x_{i}}(D_{i}\varphi) - G_{i}\varphi \right]- W\varphi

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para (x_{i}, 0) = \varphi (\infty, t) = 0 y

(4)\int\limits^{\infty}_{0}\int\limits^{\infty}_{0}\left\{G_{i}\varphi - \frac{\partial}{\partial x_{i}} (D_{i}\varphi) \right\}_{x_{i}\rightarrow 0} dx_{2}dx_{3} = J(\xi^{m_{o}} - 1 )

En este caso, el término N es la concentración de los cristales cuyas dimensiones son menores que {x_{i}}, G_{i} y D_{i} son la velocidad del cambio de dirección de {x_{i}}, y un coeficiente de su fluctuación, W es la frecuencia de transformación de los cristales en agregados, J es la velocidad característica de la formación de núcleos, \xi = C/C_{\infty} C y C_{\infty} son las concentraciones totales de todas las formas de fósforo que se encuentran en soluciones saturadas y sobre-saturadas y m_{0} es el orden cinético de formación de núcleos.

Durante el crecimiento de los cristales, las agrupaciones superficiales iónicas se forman en cada cara con una frecuencia \Omega_{i} que contiene uno o varios grupos PO_{4}. Estas agrupaciones crecen a lo largo de la cara con la velocidad f_{i} formando nuevas capas del sólido. Según la definición dada por Melikhov I.V., Zh. fiz. Khimii (en ruso), 1987, v. 63, n. 2, p. 476:

(5)G_{i} = h_{0} \Omega_{i}S_{i}/P, \hskip0,5cm y \hskip0,5cm D_{i} = (1/2)\Omega_{i}S_{i}(h_{0}/P)^{2}

siendo s_{i} la superficie de la cara, siendo h_{0} el espesor de la capa, siendo h_{0}/P un incremento medio x_{i} como resultado de la formación y el crecimiento de una sola agrupación,

P = 1 + s_{i} (\Omega_{i}/f_{i})^{2/3} (de acuerdo con Obretenev W. et al., Cristal Growth, 1992, v. 121, p. 495) y

(6).\Omega_{i} = \Omega_{i0}[\xi^{m_{1}} - \xi_{n}^{m_{1}}], \hskip0,5cm f_{i} = f_{i0}[\xi^{m_{2}} - \xi^{m_{2}}_{n}]

En esta fórmula, \Omega_{i0} y f_{i0} son valores específicos de \Omega_{i}; y f_{i}, m_{1} y m_{2} son ordenes cinéticos de la formación y crecimiento de la agrupación, la \xi_{n} = C_{n}/C_{\infty}, siendo C_{n} la solubilidad de los cristales determinada por la fórmula de Gibbs-Thompson (con la corrección de Tolman).

Supóngase que algunas caras tienen una frecuencia \Omega_{i} alta tal que P = s_{i} (\Omega_{i}/f_{i})^{2/3}, y otras caras tienen una frecuencia Q_{i} tan pequeña que P = 1. En este caso

(7),\Omega^{1/3}_{10} \ f^{2/3}_{10} \ \xi^{(2/3)(m_{2} - m_{1})}/(\Omega_{20}b^{2})\geq 10^{6}

en donde b es el tamaño de una celdilla unitaria longitudinalmente perpendicular a la cara con frecuencia pequeña \Omega_{i} y \xi_{0} = C_{0}/C_{\infty}, C_{0} son concentraciones iniciales de la solución.

A continuación, como muestra el cálculo, inmediatamente después de la formación de núcleos cada cristal se transforma en placas cuyas bases están compuestas por caras molecularmente lisas y cuyas superficies laterales están formadas por caras molecularmente rugosas, como se muestra en Fig. 1. Las bases de las placas crecen tan lentamente y las superficies laterales tan rápidamente que las placas se ensanchan prácticamente sin aumentar de espesor. Su crecimiento da como resultado un valor decreciente de C a C_{n} durante un período del orden

(8).\tau = 10^{2} b/\left[h_{0}\Omega^{1/3}_{10} \ f^{2/3}_{10} \ \xi_{0}^{(m_{1}+2m_{2})/3}\right]

Durante este tiempo, cada placa tiene tiempo para crecer hasta x_{i} = d > 10^{2} b y llega a engrosar solamente hasta X_{2} =
h\simb. Ulteriormente, el tamaño de placa cambia de modo relativamente lento debido a la recristalización, durante la cual la concentración C disminuye desde C_{n} a C_{\infty} y debido al efecto de agregación que ocurre con baja intensidad W.

Como resultado del momento t \rightarrow \tau de distribuciones

\Theta = \left(1/N_{0}\right)\int\limits^{x1}_{0}dx_{1}\int\limits^{\infty}_{0}dx_{2}\int\limits^{\infty}_{0}\varphi (x_{i},t)dx_{3},

donde N_{0} es la concentración de las nanoplacas y

(9)\Psi\left(h,t\right) = \int\limits^{\infty}_{0}\int\limits^{\infty}_{0}\varphi\left(x_{1},t\right)dx_{1}...dx_{3}

asumen un aspecto que se observa en los experimentos.

\newpage

Se ha demostrado que por medio de resolución digital de las ecuaciones (3) a (7) (de acuerdo con métodos descritos por Berliner L.B. et al, Teor. osnovy khim. tekhol. (en ruso), 1985, v. 19, n. 1, p. 24 y por Samarskii A.A. et al, Computational Heat Transfer, v. 1,2, Chichester, Wiley, 1995) para W = 0 y ajuste de los parámetros J, \Omega_{i0}, h_{0}, f_{i0}, es posible obtener una correspondencia de detalle del cálculo y los experimentos, como se muestra en Fig. 2.

La coincidencia de la computación y los experimentos indica que la causa originaria de las nanoplacas es en sustancia una anisotropía brusca de crecimiento para caras diferentes de los cristales de OCP. En las caras de las bases bloqueadas por agua sorbida químicamente, la formación de las agrupaciones superficiales tiene lugar para cinco órdenes más raramente que en las superficies laterales. Por esta razón, los cristales crecen casi sin disminución del espesor C hasta el nivel C_{n}, para el cual las caras de las bases carecen de la posibilidad de crecer debido a una solubilidad incrementada de los cristales. Como consecuencia de la condición C \rightarrow C_{n}, las nanoplacas llegan a ser metaestables debido a que para t > 10^{2} s, las mismas pueden engrosar únicamente como resultado de la maduración o agregación que proceden lentamente.

Los datos obtenidos han permitido reconocer que los fosfatos de calcio pueden presentar como máximo un estado cristalino bi-dimensional para el cual todos los cristales tienen un espesor h = b para d \may{2} b.

THAP (b = 0,82 nm) preparado en los experimentos de los autores de la invención no se encontraba en el estado óptimo debido a la adherencia de las nanoplacas por las caras de las bases. El papel de la adherencia se descubre en los estudios especiales la dependencia de las propiedades de OCP y THP sobre la presencia de colágeno en el reactor. Se estableció que si se introduce tropocolágeno (M = 5\cdot10^{3}) en el reactor junto con una solución de Ca(OH)_{2}, es posible determinar la superficie específica de las nanoplacas in situ por medida de una cantidad de colágeno, que se separa junto con la fase sólida después de su retirada del reactor. En las condiciones experimentales, para t = 40 s, se encuentra que la superficie específica es igual a 900 \pm 50 m^{2}/g y está próxima a la superficie de 920 \pm 20 m^{2}/g calculada a partir de la suposición de que todas las nanoplacas distribuidas de acuerdo con el tamaño, como se muestra en Fig. 2, tienen el mismo espesor h = b. Este hecho indica que el OCP inmediatamente después de su formación se encontraba en el estado bi-dimensional máximo que está estabilizado por el colágeno.

Por consiguiente, se ha sintetizado hidroxiapatito cristalino de tamaño nanométrico con tamaño medio de partícula de 50 nm y un espesor cualquiera comprendido dentro del orden de los parámetros de celdilla. La morfología y estructura de los cristales de tamaño nanométrico se han estudiado con métodos de microscopía electrónica de alta resolución y microscopía de barrido de túnel. Se estableció que los fosfatos de calcio son susceptibles de las transformaciones de fase sin pérdida del estado cristalino bi-dimensional de tal modo que podría describirse un mecanismo de la formación de fases de fosfato bi-dimensionales.

Subsiguientemente, la invención se describe con mayor detalle considerando una realización preferida de la tecnología desarrollada por la invención para la síntesis de THAP basándose en los resultados de los estudios anteriores.

El proceso tecnológico de la invención para sintetizar HAP cristalino de tamaño nanométrico o denominado también THAP se lleva a cabo en particular por creación de condiciones tecnológicas químicas especiales y con condiciones continuas-periódicas en tres etapas que utilizan tres reactores interconectados que producen THAP por interacción de una suspensión acuosa de hidróxido de calcio con ácido fosfórico considerados en la relación Ca/P = 1,67 \pm 0,03.

Durante la primera etapa, el primer reactor, es decir un primer reactor de mezcla, se llena con suspensión de hidróxido de calcio y ácido fosfórico en las cantidades necesarias para alcanzar un valor de pH de 8 a 9. Este primer reactor de mezcla tiene por objeto la mezcla y homogeneización completas de la mixtura que comprende hidróxido de calcio y ácido fosfórico.

El tiempo de residencia en el primer reactor es aproximadamente 0,2 s a 0,8 s y se lleva a cabo agitación con una velocidad de flujo de la suspensión que tiene cualquier valor del orden de 10 m/s a 20 m/s. Con las velocidades seleccionadas del flujo de la suspensión, este tiempo de residencia es suficiente tanto para la homogeneización completa de la mixtura como para impedir que se forme cualquier otra fase sólida, tal como fosfato dicálcico (DCP), fosfato octacálcico (OCP) o fosfato tricálcico (TCP) durante esta etapa.

La suspensión se alimenta luego a la segunda etapa que tiene lugar en un reactor de reemplazamiento completo en el cual la mixtura formada durante la primera etapa sufre una serie de transformaciones consecutivas de fase que producen HAP con las dimensiones mencionadas anteriormente. Dado que durante esta etapa se presentan condiciones particulares de cristalización que permiten dirigir la cristalización del HAP según una ruta de cristalización predeterminada, esta etapa de síntesis es la más crucial para la producción de HAP nanocristalino bi-dimensional cuyos cristales tienen dimensiones medias de longitud "l" \approx 0,06 \mum, anchura "d" \approx 0,015 \mum y espesor "h" que tiene cualquier valor dentro del orden del parámetro de una celdilla unidad, a saber h = 0,000688 \mum o
0,000814 \mum.

Se ha encontrado que en las condiciones preferidas en que se mantiene la suspensión dentro del segundo reactor durante 10 s a 20 s para el valor de pH de 8 a 9, se forma al principio DCP que se transforma en OCP con su transformación ulterior en TCP amorfo y posteriormente el TCP se transforma en HAP cristalino con los parámetros medios "l", "d" y "h" mencionados anteriormente.

Cuando las etapas primera y segunda tienen lugar de la manera adecuada, la mixtura de reacción que comprende las partículas de HAP cristalino bi-dimensional con los parámetros medios "l", "d" y "h" necesarios mencionados anteriormente se inyecta en la tercera etapa, es decir en un segundo reactor de mezcla. El segundo reactor de mezcla comprende un agitador que contiene una suspensión de hidróxido de calcio con una relación de fases sólida/líquida (S:L) que alcanza un valor del orden de 1:15 hasta 1:1000. Dicho de otro modo, el flujo de la suspensión después de la segunda etapa se hace pasar a la tercera etapa en la cual se establece una suspensión de hidróxido de calcio con una relación de fases sólida/líquido S:L = 1:15 a 1:1000, dependiendo de la concentración final de HAP requerida.

Subsiguientemente, una mixtura diluida del HAP obtenido e hidróxido de calcio se dirige de nuevo a la primera etapa, es decir, al primer reactor de mezcla al cual se alimenta ácido fosfórico mientras se mantienen las condiciones indicadas anteriormente. A continuación la mixtura se dirige de nuevo a las etapas segunda y tercera.

Este proceso se repite cíclicamente hasta que desaparece por completo el hidróxido de calcio y se forma HAP. Las condiciones del proceso mencionadas anteriormente se mantienen para cada etapa, asegurando así una circulación de 10 a 20 veces del volumen total de la mezcla durante la síntesis. El proceso completo se lleva a cabo a una temperatura de 40ºC a 60ºC. Sin embargo, la temperatura no parece afectar prácticamente a los procesos de las transformaciones de fase y al resultado final.

El suministro del ácido se interrumpe cuando se alcanza una equimolaridad completa manteniendo el valor de pH en un nivel de 8 a 9 durante el proceso tecnológico completo. La suspensión obtenida con una concentración de hasta 10% de HAP se utiliza con producto acabado, que se somete a separación, concentración y secado para obtener un producto final en la forma de suspensión, pasta o polvo seco, estando comprendida la concentración en un intervalo de 0,1% a 100% de HAP.

Como resultado, la realización de la circulación del volumen total de reacción a través de tres reactores o etapas causa (a) la formación de una mixtura de fase sólida, que contiene hidróxido y HAP, y de fase líquida con una desaparición gradual de hidróxido de calcio durante su introducción en la reacción con ácido fosfórico y (b) la producción de una suspensión de HAP con una concentración igual a o menor que 10% de HAP, que, como se ha dicho arriba, se somete al tratamiento correspondiente.

Sin embargo, resulta digno de mención que si se produce una suspensión con una concentración superior a 10% de HAP, tiene lugar una violación de la ruta de cristalizaicón, especialmente en la segunda etapa, dando como resultado una formación de agregados de HAP que, a su vez, degrada la calidad del producto.

Para poner un ejemplo en la realización del proceso de síntesis de acuerdo con las condiciones mencionadas anteriormente, en el segundo reactor de mezcla con un agitador operativo que contiene agua destilada, se introducen 624 g de óxido de calcio hasta que se obtiene una suspensión con una relación sólido/líquido S:L de 1:40.

A continuación, se inicia la circulación del flujo de suspensión con una relación de circulación de 16. Después de ello se suministra ácido fosfórico a la primera etapa en la cual el valor de pH se mantiene igual a 8,5. El tiempo de residencia en la primera etapa, es decir el primer reactor de mezcla es 0,6 s con una velocidad de flujo de la suspensión durante la agitación de 17 m/s. La mezcla se alimenta luego a la segunda etapa del proceso, es decir al reactor de reemplazamiento completo, en el que el tiempo de residencia para una mixtura es 16 s a un valor de pH de 8,5. Después de ello, la mixtura debida a la circulación (la relación de circulación era 16) se suministra a la tercera etapa.

El proceso se recicló hasta que se produjo una fase pura de hidroxiapatito, en la cual el valor de pH se mantuvo en el circuito tecnológico completo a un nivel de 8,5. La suspensión de hidroxiapatito producida se concentró y se secó para obtener una pasta acuosa con un contenido de hidroxiapatito de 30%.

Como resultado, se produjo HAP cristalino de tamaño nanométrico estequiométricamente puro con una relación Ca/P = 1,66. La superficie específica era 900 m^{2}/g y las dimensiones medias de los cristales nanométricos eran l = 0,062 \mum, d = 0,017 \mum y h = 0,0075 \mum.

Claims

1. Un método para producir partículas de hidroxiapatito, que implica una interacción de una suspensión de hidróxido de calcio con ácido fosfórico en una relación estequiométrica, que comprende los pasos de

a): mezclar y homogeneizar una suspensión que comprende hidróxido de calcio con una cantidad de ácido fosfórico en un primer reactor ajustando de este modo un valor de pH alcalino definido de la mixtura resultante,

b): alimentar la mixtura a un segundo reactor para causar transformaciones de fase de la mixtura,

c): alimentar la mixtura a un tercer reactor para proporcionar una suspensión por adición de una suspensión de hidróxido de calcio a la mixtura para alimentar luego la suspensión al primer reactor,

por el cual cada uno de los pasos a), b) y c) se lleva a cabo cíclicamente en condiciones periódicas continuas en al menos tres etapas produciéndose con ello partículas cristalinas de tamaño nanométrico de hidroxiapatito puro como una fase sólida.

2. El método de la reivindicación 1, que implica una interacción de hidróxido de calcio y ácido fosfórico en una relación Ca/P = 1,67 \pm 0,03.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el tiempo de residencia en la primera etapa es 0,2 s a 0,8 s, el valor de pH se ajusta entre 8 y 9, y la mixtura se agita con una velocidad de flujo igual a 10 m/s - 20 m/s.

4. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque la mixtura se mantiene en la segunda etapa durante 10 s - 20 m/s a un pH de 8 a 9 para transformación en hidroxiapatito nanométrico.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se asegura una circulación de 10 a 20 veces el volumen total de la mixtura repitiendo cíclicamente los pasos a), b) y c).

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el método se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20ºC y 60ºC.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la suspensión de hidróxido de calcio se prepara durante la mezcla de óxido de calcio en agua con una relación sólido:líquido de 1:15 a 1:1000, especialmente con una relación de 1:40, dependiendo de la concentración final requerida de nanocristales de hidroxiapatito.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la circulación entre las etapas primera, segunda y tercera se detienen cuando la concentración del hidroxiapatito en la suspensión es menor que o igual a 10%.

9. El método de la reivindicación 8, caracterizado porque la suspensión preparada se utiliza como el producto acabado que puede someterse a separación, concentración y secado con producción del producto final en forma de suspensión, pasta o polvo seco con una concentración que alcanza un cierto valor del orden de 0,1-100% de hidroxiapatito.

10. Una composición de hidroxiapatito caracterizada porque la misma se produce por realización del método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, teniendo dimensiones medias con una longitud igual a 0,06 \mum \pm 50% y una anchura igual a 0,015 \mum \pm 50%, con lo cual el hidroxiapatito se produce en forma cristalina de tamaño nanométrico, teniendo cada cristal un espesor igual a una transmisión de la red cristalina de hidroxiapatito, en particular a 0,000688 \mum o 0,000814 \mum dependiendo de la dirección del eje de simetría de la celdilla del cristal.

11. La composición de hidroxiapatito de la reivindicación 10, en la cual los cristales de hidroxiapatito tienen cada uno una superficie específica de 800 m^{2}/g a 950 m^{2}/g.

12. Una composición de hidroxiapatito, especialmente producida por el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por superficies específicas de los cristales de 800 m^{2}/g a 950 m^{2}/g.