ES2258631T3

ES2258631T3 - Piranoindazoles y su uso para el tratamiento de glaucoma.

Info

Publication number: ES2258631T3
Application number: ES02734575T
Authority: ES
Inventors: Hwang-Hsing Chen; Jesse A. May; Bryon S. Severns
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2006-09-01
Anticipated expiration: 2022-05-30
Also published as: CA2447480A1; ATE318821T1; PL366636A1; DE60209486D1; MXPA03010807A; US20040106609A1; DE60209486T2; RU2003137825A; KR20040010669A; AR036044A1; PT1392292E; AU2002305732B2; CN1592619A; EP1392292A4; JP2004535418A; RU2273641C2; DK1392292T3; CN100384417C; WO2002098350A3; HK1061212A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: (Ver fórmula) en donde, R1 y R2, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, o un grupo alquilo; R3 y R4, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo; R3 y R4, y el átomo de carbono al cual éstas se encuentran unidas, pueden formar un anillo cicloalquilo, o adicionalmente, R2 y R3, conjuntamente, forman un heterociclo CH2)m, saturado; R5, se elige entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo, sustituido o insustituido; R6 y R7, son, de una forma independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, un alquiltio, o un alquilo sustituido o insustituido; R8 y R9, son, de una forma independiente, hidrógeno, hidroxilo, un grupo alquilo sustituido o insustituido, un alcoxi, =O, NR10R11, OC(=O)NR1R2, OC(=O)alquilo C1_4, ó un alquiltiol; R10 y R11, son, de una forma independiente, hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o insustituido, C(=O)alquilo C1_4, C(=O)O-alquilo C C1-4, C(=O)NR1R2, ó R10 y R11, conjuntamente, completanun anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, el cual incluye, opcionalmente, un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de un anillo de 6 miembros; A es (CH2)n, C=O, ó CH-alquilo C C1-4; B es, o bien un enlace simple, o bien un enlace doble, en donde, cuando B es un enlace doble, R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, o un grupo alquilo sustituido o insustituido; m = 2-4; n = 0-2; X e Y son, o bien N ó bien C, en donde, X e Y, son diferentes; y los enlaces de líneas punteadas, significan un simple y doble enlace apropiadamente señalado.

Description

Piranoindazoles y su uso para el tratamiento de glaucoma.

Antecedentes y trasfondo de la invención

La presente invención, se refiere a varios piranoindazoles. Estos nuevos compuestos, son de utilidad para reducir y controlar la presión intraocular (IOP) normal o elevada y para el tratamiento de glaucoma.

La condición de enfermedad o patología a la cual se le hace referencia como glaucoma, se caracteriza por una pérdida permanente de función visual, debido al daño irreversible en el nervio óptico. Los diversos tipos morfológicamente o funcionalmente distintos de glaucoma, se caracterizan, de una forma típica, por una IOP elevada, la cual se considera que se encuentra causalmente relacionada con el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular, es una condición, en donde, la presión intraocular, es elevada, pero en donde, no ha acontecido una pérdida aparente de función visual; tales tipos de pacientes, se consideran como siendo de alto riesgo para un desarrollo eventual de la pérdida de visión, asociada con glaucoma. Si el glaucoma o la hipertensión ocular se detecta de una forma temprana y se trata con prontitud con medicaciones que reducen de una forma efectiva la presión intraocular elevada, la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo, puede generalmente mejorarse. Las terapias basadas en fármacos que han probado ser efectivas para la reducción de la presión intraocular, incluyen a ambos tipos de agentes, agentes que hacen decrecer la producción de humor acuoso y agentes que incrementan la facilidad de flujo de salida hacia el exterior. Tales tipos de terapias, se administran, de una forma general, por una o dos rutas posibles, tópicamente (aplicación directa sobre los ojos), u oralmente.

Existen algunos individuos, los cuales no responden bien, cuando se tratan ciertas terapias existentes para el tratamiento del glaucoma. Existe, por lo tanto, una necesidad en cuanto al hecho de disponer de otros agentes terapéuticos tópicos, que controlen la IOP.

Los agonistas serotonérgicos 5-HT_{1A}, han sido reportados como siendo neuroprotectores en modelos animales y, muchos de estos agentes, se han evaluado para el tratamiento de la apoplejía o hemorragia cerebral, entre otras indicaciones. Esta clase de compuestos, han sido mencionados para el tratamiento de glucoma (reduciendo y controlando la IOP), véanse, por ejemplo, el documento de patente internacional WO 98/18 458 (DeSantis, et al.) y el documento de patente europea EP 0 771 563 A2 (Mano, et al.). Osborne, et al. (Ophtalmologica, Vol. 210 : 308-314, 1996), enseñan el hecho de que, la 8-hidroxidipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) (un agonista 5-HT_{1A}) reduce la IOP en los conejos. Wang, et al. (Current Eye Research, Vol. 16(8) : 769-775, Agosto de 1997, y IVOS, Vol. 39(4), S488, Marzo, 1998), indican el hecho de que, el 5-metilurapidilo, un antagonista \alpha_{1A} y agonista 5-HT_{1A}, reduce la IOP en el mono, pero, debido a su actividad receptora \alpha_{1A}. También, los antagonistas 5-HT_{1A}, se dan a conocer como siendo de utilidad en el tratamiento del glaucoma (IOP elevada)(véase, por ejemplo, el documento de patente internacional WO 92/0 338, McLees). Adicionalmente, DeSai, et al. documento de patente internacional WO 97/35 579) y Macor, et al. (documento de patente estadounidense US 5.578.612), se refieren al uso de agonistas 5-HT_{1} y 5-HT_{1-semejante}, para el tratamiento de glaucoma (IOP elevada). Estos compuestos antimigraña, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan, y los productos relacionados, son agonitas 5-HT_{1B,D,E,F}.

Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos serotonérgicos que poseen actividad agonista en los receptores HT_{2}, reducen de una forma efectiva y controlan la IOP normal y elevada y que son de utilidad para el tratamiento de glaucoma, véase a dicho efecto la solicitud de patente presentada al mismo tiempo que ésta por parte del solicitante PCT/US 99/19 888, incorporada aquí, en su integridad, a título de referencia. Los compuestos que actúan como agonistas en los receptores 5-HT_{2}, son bien conocidos, y han mostrado una variedad de utilidades, principalmente, para trastornos o condiciones asociadas con el sistema nervioso central (CNS). La patente estadounidense US nº 5.494.928, se refiere a ciertos derivados de 2-(indol-1-il)-etilamina, los cuales son agonistas 5-HT_{2c}, para el tratamiento de trastornos obsesivos compulsivos y otros trastornos de personalidad derivados del CNS. La patente estadounidense US nº 5.571.833, se refiere a derivados de triptamina que son agonistas 5-HT_{2}, para el tratamiento de la hipertensión portal y migraña. La patente estadounidense US nº 5.874.477, se refiere a un procedimiento para tratar malaria, utilizando agonistas 5-HT_{2A/2C}. La patente estadounidense US nº 5.902.815, se refiere al uso de agonistas 5-HT_{2A,} para prevenir los efectos adversos de la hipo-función receptora NMDA. El documento de patente internacional WO 98/31 354, se refiere a agonistas 5-HT_{2B}, para el tratamiento de la depresión o de otras condiciones o patologías del CNS. El documento de patente internacional WO 00/12 475, se refiere a derivado de indolina y, los documentos de patentes internacionales WO 00/12 510 y WO 00/44 753, se refieren a ciertos derivados de indol, como agonistas receptores 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C,} para el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central, pero, especialmente, para el tratamiento de la obesidad. El documento de patente internacional WO 00/35 922, se refiere a ciertos derivados de pirazino[1,2-a]quinoxalina, como agonistas 5-HT_{2c}, para el tratamiento del trastorno compulsivo obsesivo, la depresión, los trastornos alimenticios, y otros trastornos que involucran al CNS. Los documentos de patentes internacionales WO 00/77 002 y WO 00/77 010, se refieren a ciertos pirido[4,3-b]indoles tetracíclicos sustituidos, como agonistas 5-HT_{2c}, que son de utilidad para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo la obesidad, la ansiedad, la depresión, los trastornos del sueño, el dolor cefálico, y las fobias sociales, entre otros. La respuesta agonista, en el receptor 5-HT_{2A}, se reporta como siendo la primera actividad responsable par la actividad halucinogénica, con algún posible compromiso menor del receptor 5-HT_{2C} [Psychopharmocology, Vol. 121 : 337,
1995].

Se han reportado algunos pocos furanos o piranos, los cuales contienen indazoles fusionados. La síntesis química de los 7-metil y 1,7-dimetil-1H-furo[2,3-g]indazol [Gazz. Chim. Ital. 106, 1083 (1976)], así como la de la 3-metil- y 1-(4-aminofenil)-3-metil-1H-benzo[b]furo[2,3-g]indazol [An. Asoc. Quim. Argent. 59, 69 (1971)], se han reportado, sin discusión alguna, en cuanto a su utilidad. La solicitud de patente europea EP 990.650 (Número de publicación de patente internacional WO 98/56 768), se refiere a 2-(furo[2,3-g]indazol-1-il)-etilaminas sustituidas, tales como la (S)-2-furo[2,3-g]indazol-1-il)-1-metiletilamina, las cuales se reportan como teniendo una gran selectividad y afinidad para los receptores 5-HT_{2c} y que son potencialmente de utilidad para el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Se ha reportado la síntesis química de la 2-metil-1-H-pirano[2,3-g]indazol-7-ona y el correspondiente compuesto no metilado [Indian J. Chem. 26B, 436 (1987)], sin mención alguna sobre su utilidad.

Las patentes estadounidenses US nº 5.561.150 y US nº 5.646.173, se refieren a ciertos compuestos de derivados tricíclicos de pirazol, los cuales se han identificado como siendo agonistas 5-HT_{2C}, para el tratamiento de trastornos del CNS, y se dirigen, de una forma primaria, a los análogos lipofílicos que tienen una alta probabilidad de entrar en el cerebro. De una forma similar, el documento de patente internacional WO 98/56 768, se refiere a agonistas tricílicos 5-HT_{2C}, para el tratamiento de enfermedades del CNS. Todas las patentes y publicaciones mencionadas anteriormente, arriba, y en todos los lugares, se incorporan aquí, en su totalidad, a título de referencia.

La 5-hidroxitriptamina (serotonina), no atraviesa la barrera sanguínea del cerebro, y entra en el cerebro. No obstante, con objeto de incrementar la serotonina del cerebro, puede emplearse la administración de 5-hidroxi-triptofano. El transporte de 5-hidroxi-triptofano al interior del cerebro, acontece rápida y fácilmente y, una vez en el cerebro, el 5-hidroxi-triptofano, se descarboxiliza rápidamente, para proporcionar serotonina.

En concordancia con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad en cuanto al hecho de proporcionar nuevos compuestos, los cuales impidan las desventajas descritas anteriormente, arriba, y los cuales proporcionen una estabilidad química incrementada, y una deseada extensión de la actividad terapéutica, por ejemplo, en la reducción de la presión intraocular y en el tratamiento de glaucoma.

Resumen de la presente invención

Una característica de la presente invención, es la de proporcionar nuevos compuestos, tal y como se definen en la reivindicación 1. Las formas preferidas de presentación, se dan a conocer en las sub-reivindicaciones. Estos compuestos, son agonistas 5-HT_{2}.

Otra característica de la presente invención, es la de proporcionar compuestos que tengan una estabilidad química incrementada y que sean de utilidad en reducir y controlar la presión intraocular normal o elevada y/o tratar el glaucoma.

Otra característica de la presente invención, es la de proporcionar compuestos que proporcionen un deseado nivel de actividad terapéutica en la reducción y el control de la presión intraocular normal o elevada y/o el tratamiento del glaucoma.

Características y ventajas adicionales de la presente invención, se presentarán, en parte, en la descripción que se facilita a continuación y, en parte, serán evidentes, a raíz de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la presente invención. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención, se realizarán y se alcanzarán, por mediación de elementos y combinaciones particularmente enseñadas en la descripción y las reivindicaciones anexas.

Con objeto de lograr estas ventajas, y otras, y en concordancia con el propósito de la presente invención, como forma de presentación y extensamente descrita aquí, la presente invención, se refiere a compuesto que tienen la fórmu-
la I:

1

o sales o solvatos o formas de pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. En la fórmula, R^{1} y R^{2}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, o un grupo alquilo, tal como alquilo C_{1-4}.

R^{3} y R^{4}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo, tal como alquilo C_{1-4} ó;

R^{3} y R^{4}, y el átomo de carbono al cual éstas se encuentran unidas, pueden formar un anillo cicloalquilo, o adicionalmente,

R^{2} y R^{3}, conjuntamente, pueden ser (CH_{2})_{m}, para formar un heterociclo saturado;

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo, tal como alquilo C_{1-6} ó alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno;

R^{6} y R^{7}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, halógeno, ciano, un alquiltio tal como alquiltio C_{1-4}, un alquilo, tal como alquilo C_{1-4}, o un alquilo sustituido, tal como alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno;

R^{8} y R^{9}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, hidroxilo, un alquilo tal como alquilo C_{1-6}, un alcoxi, tal como alcoxi C_{1-6}, =O, NR^{10}R^{11}, OC(=O)NR^{1}R^{2}, OC(=O)alquilo C_{1-4}, un alquiltiol, tal como alquiltiol C_{1-6}, un alquilo sustituido, tal como alquilo C_{1-6}, sustituido con halógeno, hidroxilo, ó NR^{10}R^{11};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, un grupo alquilo tal como alquilo C_{1-4}, C(=O)alquilo C_{1-4}, C(=O)O-alquilo C_{1-4}, C(=O)NR^{1}R^{2}, ó un alquilo sustituido, tal como alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, hidroxilo, NR^{1}R^{2}, ó

R^{10} y R^{11}, conjuntamente, pueden completar un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, el cual puede incluir una heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de un anillo de 6 miembros;

A es (CH_{2})_{n}, C=O, ó CH-alquilo C_{1-4};

B es, o bien un enlace simple, o bien un enlace doble, en donde, cuando B es un enlace doble, R^{8} y R^{9} se seleccionan entre hidrógeno, o un grupo alquilo sustituido o insustituido;

m = 2-4;

n = 0-2;

X e Y son, o bien N ó bien C, en donde, X e Y, son diferentes la una con respecto a la otra y, los enlaces de líneas punteadas, significan un simple y doble enlace apropiadamente señalado.

La presente invención, se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I.

La presente invención, se refiere además, adicionalmente, al uso de compuestos tal y como se definen aquí, en este documento, para reducir y/o controlar la presión intraocular normal o elevada, mediante la administración de una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la fórmula I, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, según se define en la reivindicación 9. Formas preferidas de presentación de éste, se definen en las reivindicaciones 10 a 16.

La presente invención, se refiere, también, al uso de los compuestos tal y como se definen aquí, en este documento, administrando una cantidad efectiva de una composición que contiene un compuesto que tiene la fórmula I, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, según se define en la reivindicación 17. Las formas preferidas de presentación de éste, se dan a conocer en las reivindicaciones 18 a 20.

Finalmente, la presente invención, proporciona el uso, según se define en la reivindicación 22.

Se entenderá también el hecho de que, ambas, la descripción general anterior, y la descripción detallada que se facilita a continuación, son únicamente a título de ejemplo y aclarativas, y se pretende, con ellas, el proporcionar una aclaración o explicación adicional de la presente invención, según se reivindica.

Descripción detallada de la presente invención

La presente invención, se refiere a una variedad de compuestos, los cuales son de utilidad, en concordancia con la presente invención. Estos compuestos, se representan de una forma general, mediante la siguiente fórmula I.

2

En la fórmula I,

R^{1} y R^{2}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, o un grupo arilo, tal como alquilo C_{1-4}.

R^{3} y R^{4}, y el átomo de carbono al cual éstas se encuentran unidas, pueden formar un anillo cicloalquilo (por ejemplo, un anillo ciclopropilo), o adicionalmente,

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo, sustituido o insustituido, tal como alquilo C_{1-6} ó alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno;

R^{8} y R^{9}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, hidroxilo, un alquilo tal como alquilo C_{1-6}, un alcoxi, tal como alcoxi C_{1-6}, =O, NR^{10}R^{11}, OC(=O)NR^{1}R^{2}, OC(=O)alquilo C_{1-4}, un alquiltiol, tal como alquiltiol C_{1-6}, un alquilo sustituido, tal como alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, hidroxilo, ó NR^{10}R^{11};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, un grupo alquilo tal como alquilo C_{1-4}, C(=O)alquilo C_{1-4}, C(=O)O-alquilo C_{1-4}, C(=O)NR^{1}R^{2}, ó un grupo alquilo sustituido, tal como alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, hidroxilo, NR^{1}R^{2}, ó

R^{10} y R^{11}, conjuntamente, pueden completar un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, el cual puede incluir un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de un anillo de 6 miembros;

A es (CH_{2})_{n}, C=O, ó CH-alquilo C_{1-4};

B es, o bien un enlace simple, o bien un enlace doble, en donde, cuando B es un enlace doble, R^{8} y R^{9} se seleccionan entre hidrógeno, un grupo alquilo, tal como alquilo C_{1-4}, o un grupo alquilo sustituido, tal como alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno, hidroxilo, ó NR^{10}R^{11};

m = 2-4;

n = 0-2;

Son también parte de la presente invención, sales o solvatos o formas de pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.

Son compuestos preferidos, aquéllos en donde:

R^{1} y R^{2}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno ó alquilo C_{1-4};

R^{3} y R^{4}, se eligen, de una independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ó R^{2} y R^{3}, conjuntamente, pueden ser
(CH_{2})_{m}, para formar un grupo heterociclo saturado;

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno ó alquilo C_{1-4};

R^{6} y R^{7}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ó alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno;

R^{8} y R^{9}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, ó alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, hidroxilo ó ^{} NR^{10}R^{11};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, C(=O)alquilo C_{1-4}, C(=O)O-alquilo C_{1-4}, C(=O)NR^{1}R^{2}, ó R^{10} y R^{11}, conjuntamente, pueden completar un anillo heterocíclico saturado, de 6 miembros, el cual puede incluir un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S.

A es (CH_{2})_{n}, ó CH-alquilo C_{1-4};

B es, o bien un enlace simple, o bien un enlace doble, en donde, cuando B es un enlace doble, R^{8} y R^{9} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ó alquilo C_{1-4} sustituido por halógeno, hidroxi, ó NR^{10}R^{11};

m = 3-4;

n = 1-2;

X e Y son, o bien N ó bien C, en donde, X e Y, son diferentes y, los enlaces de líneas punteadas, significan un simple y doble enlace apropiadamente señalado.

Son compuestos mayormente preferidos, aquéllos en donde:

R^{3}, es alquilo C_{1-2}, ó R^{2} y R^{3}, conjuntamente, pueden ser (CH_{2})_{m}, para formar pirrolidina;

R^{4}, es hidrógeno;

R^{5}, se elige entre hidrógeno ó alquilo C_{1-6};

R^{6} y R^{7}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, halógeno ó alquilo C_{1-4};

R^{8} y R^{9}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, ó alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxilo ó ^{} NR^{10}R^{11};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, C(=O)alquilo C_{1-4}, ó R^{10} y R^{11}, conjuntamente, pueden completar un anillo heterocíclico saturado, de 6 miembros, el cual puede incluir un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S.

A es (CH_{2})_{n};

B es un enlace simple;

n = 1

X es C, e Y es N; y,

los enlaces de líneas punteadas, significan un simple y doble enlace apropiadamente señalado.

Son ejemplos representativos de compuestos preferidos de la fórmula I:

1-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(S)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-(S)-1-pirrolidin-1-ilmetil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-5-fluoro-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ilamina;

[1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-il]-dimetilamina;

[1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-il]-metanol;

1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8,9-diol;

1-((S)-2-aminopropil)-9-metoxi-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-pirrolidin-2-ilmetil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol; ó

combinaciones de éstos.

Ciertos compuestos de la fórmula I, pueden contener uno ciertos centros quirales. La presente invención, contempla todos los anantiómeros, diastómeros, y mezclas de entre éstos.

En las definiciones facilitadas anteriormente, arriba, el número total de átomos de carbono, en un grupo sustituyente, viene indicado por el prefijo C_{i-j}, en donde, el número de i y j, define el número de átomos de carbono. Esta definición, incluye las cadenas lineales, las cadenas ramificadas, y los alquilos cíclicos (ciclo-alquilos) y grupos alquilos. Un sustituyente, puede encontrarse presente, bien ya sea individualmente, o bien ya sea de forma múltiple, cuando se incorpora en la indicada unidad estructural. Así, por ejemplo, el sustituyente halógeno, el cual significa flúor, cloro, bromo o yodo, indicaría el hecho de que, la unidad a la cual se encuentra unido, puede sustituirse con uno o más átomos de halógeno, los cuales pueden ser iguales o diferentes.

Síntesis

El compuesto de la fórmula I, puede prepararse procediendo a utilizar uno o varios procedimientos sintéticos. Así, por ejemplo, los 1-(2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-oles, pueden prepararse a partir de un 1-(6-hidroxiindazol-1-il)-propano-2-ol 1, tal y como se subraya en el esquema 1. Pg, significa un grupo protector apropiado, para asegurar el hecho de que, un átomo particular, no se modifica durante la reacción química indicada.

Esquema 1

3

Otros compuestos de la fórmula I, pueden prepararse a partir de 12, mediante transformaciones seleccionadas de grupos funcionales, siendo éstas bien conocidas en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, la protección inicial de un grupo de amina primaria, seguido de la activación del grupo hidroxilo, mediante la formación de un éster sulfonato, por ejemplo, metanosulfonilo, y la reacción subsiguiente con un nucleófilo deseado, tal como alquilaminas, dialquilaminas, arilo o alquiltioles, y por el estilo, proporcionará los compuestos 14 de la fórmula I. Adicionalmente, la oxidación directa de 13, con un agente oxidante apropiado, por ejemplo un reactivo de yodo hipervalente, tal como el ácido o-yodobenzóico, [J. Org. Chemie, 60, 7272 (1995)], proporciona la cetona 16, la cual puede funcionalizarse, con objeto de proporcionar todavía otros compuestos de la fórmula I, tales como el 17, vía alquilación reductora, y el 15, vía adición de Grinard.

Esquema 2

4

De una forma alternativa, los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse a partir de 5-propargiloxi-indazoles (19), vía reacciones de adaptación o disposición inicial de Claisen [Tetrahedron Lett. 33, 2179 (1992), ibid. 35, 45 (1994), ibid. 41, 3541 (2000], para proporcionar los intermediarios pirano[2,3-g]indazoles sustituidos 20 (Esquema 3). Una manipulación adicional sintética de 20, por ejemplo, tal y como se subraya en los esquemas 3-5, utilizando transformaciones de grupos funcionales que son bien conocidas, proporcionan todavía otros compuestos deseables de la fórmula I.

Esquema 3

5

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Esquema 4

6

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Esquema 5

7

Los 1-(hidroxialquil)indazoles de interés para la preparación de compuestos de la fórmula I, pueden preparase tal y como se subraya en el esquema 6, y en la solicitud de patente estadounidense US nº 60 7 295.427, presentada al mismo tiempo que esta solicitud, incorporada aquí, en su total integridad, a título de referencia. La reacción del fluorofenol activado 30, con el apropiado amino-alcohol 31, la cual, cuando A es nitrilo, se reduce para proporcionar el correspondiente aldehído 32. La nitrosación para proporcionar 33, seguido por ciclación reductora, proporciona los 1-(hidroxialquil)-indazoles 34.

Esquema 6

8

Los intermediarios piranoindazoles 34, pueden también prepararse mediante la alquilación del apropiado 6-hidroxi-indazol O-protegido (35), en donde, los grupos O-protectores apropiados son, por ejemplo, metilo o bencilo, mediante métodos que se conocen bien en el arte especializado de la técnica, y que se describen en el esquema 7 (patente estadounidense US nº 5.494.928 (1997), documento de patente internacional WO 98/30 548 (1998)], con el deseado epóxido, por ejemplo, óxido de propileno. De una forma alternativa, puede ser ventajoso, para la preparación de ciertos compuestos, el proceder a alquilar 35, utilizando cloroacetona, seguido de una reducción, por ejemplo, con NaBH_{4}, de la cetona intermediaria, para obtener el intermediario 34.

Esquema 7

9

Puede ser ventajoso el proceder a preparar ciertos compuestos de la fórmula I, a partir de un 1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol apropiadamente sustituido, tal como 36, según se subraya en el esquema 8. Así, por ejemplo, la alquilación de 36, en concordancia con las condiciones descritas en el esquema 4 anterior, seguido de una activación apropiada del grupo hidroxilo, hacia el subsiguiente sulfonilo nucleofílico, por ejemplo, metanosulfonilo, toluenosulfonilo, bromofenilsulfonilo, o nitrofenilsulfonilo, y la reacción con la deseada amina, proporciona los compuestos 38 de la fórmula I.

Esquema 8

10

Adicionalmente, la reacción de indazoles 36, con el alaninol activado 39, proporciona 40, el cual, a continuación de la desprotección, proporciona los compuestos 38 de la fórmula I, tal y como se muestra en el esquema 9. El reemplazo de 39, en el esquema 9 con, por ejemplo, un éster sulfonato protegido, o el correspondiente haluro, ó pirrolidin-3-metanol N-protegido (por ejemplo con t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo), proporcionaría, a continuación de la eliminación del grupo amino protector, todavía otro compuesto de la fórmula I. Adicionalmente, el reemplazo de 39, en el esquema 9, con un éster sulfonato activado de N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-ftalimida [J. Amer. Chem. Soc., Vol. 108 : 3811, 1986], 2-[t-butiloxicarbonil)amino]-2-metilpropanol [J. Amer. Chem. Soc. Vol. 113 : 8879, 1991], 1-[(t-butiloxicarbonil)amino]-ciclopropil-1-metanol [J. Med. Chem. Vol. 31 : 1694, 1988], ó 2-metil-2-nitro-propanol-1-ol [J. Amer. Chem. Soc. Vol. 68 : 12, 1946], proporcionaría, a continuación de la eliminación de los grupos N-protectores, en los primeros tres casos, o reducción del grupo nitro, en el último caso, todavía otros ejemplos 38 de la fórmula I.

Esquema 9

11

Ciertos 1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazoles sustituidos, deseables, pueden prepararse a partir del 1H-indazol-6-ol (41), apropiadamente sustituido, tal y como se describe en la secuencia sintética subrayada en el esquema 10. La alquilación de indazoles 41, con yoduros de alilo, seguido de tratamiento bajo condiciones de adaptación o disposición de Claisen, proporciona 43. La protección del grupo hidroxilo, a partir de una reacción adicional mediante conversión a, por ejemplo, un éster tal como acetilo, e incorporación similar de un grupo protector en el átomo de nitrógeno, por ejemplo, mediante reacción con un isocianuro apropiado, para proporcionar ureídos, proporciona el deseado alil-indazol 45. La epoxidación de la olefina con, por ejemplo, ácido 3-cloro-perbenzóico, y ciclación subsiguiente, bajo condiciones básicas, proporciona el intermediario piranoindazol 47. La conversión del grupo hidroxilo del piranoindazol 47, en todavía otros grupos funcionales que estén en concordancia con la fórmula I, puede realizarse mediante la aplicación de transformaciones de grupos funcionales, bien conocidas en el arte especializado de la técnica.

Esquema 10

12

Las deseadas pirano[3,2-e]indazol-3-etilaminas 49 (esquema 11) de la fórmula I, pueden prepararse a partir de 3-(2-hidroxipropil)-1H-indazol-5-ol 48, apropiadamente sustituido, mediante procedimientos descritos en los esquemas 1 y 3, y tal y como se describe en el documento de solicitud de patente internacional nº PCT/US 00/31 143, el cual se incorpora aquí, en su integridad, a título de referencia.

Esquema 11

13

Los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse para reducir y controlar la IOP, incluyendo la IOP asociada con glaucoma normotensión, hipertensión ocular, y glaucoma, en animales de sangre caliente, incluyendo a los humanos. Puesto que, el tratamiento con glaucoma, se realiza, de una forma preferible, con compuestos que no entran en el CNS, los compuestos relativamente polares que son agonistas 5-HT_{2}, son de particular interés. Los compuestos, se formulan, de una forma preferible, en composiciones farmacéuticas, las cuales sean preferiblemente apropiadas para el suministro tópico al ojo del paciente.

Los compuestos de la presente invención, la fórmula I, pueden incorporarse en varios tipos de composiciones farmacéuticas, tales como las formulaciones oftálmicas, para ser suministradas al ojo (por ejemplo, tópicamente, intracameralmente, o vía un implante). Los compuestos, pueden combinarse con conservantes oftalmológicamente aceptables, mejoradores de la viscosidad, mejoradores de la penetración, tampones, cloruro sódico, y agua, para formar una suspensión o solución oftálmica estéril. Las formulaciones de soluciones oftálmicas, pueden prepararse procediendo a disolver un compuesto, en un tampón acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Adicionalmente, la solución oftálmica, puede incluir un tensioactivo o surfactante oftalmológicamente aceptable, para ayudar en la disolución del producto. Adicionalmente, la solución oftálmica, puede contener un agente para incrementar la viscosidad, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o por el estilo, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntivo. Pueden también utilizarse agente gelificantes, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la goma de gelano y de xantano. Con objeto de preparar formulaciones de ungüentos oftálmicos estériles, el ingrediente activo, se combina con un conservante, en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida, o vaselina blanca. Las formulaciones oftálmicas de gel, estériles, pueden prepararse procediendo a suspender el ingrediente activo, en una base hidrofílica, preparada a partir de una combinación de, por ejemplo, carbopol-974, ó por el estilo, en concordancia con las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; pueden incorporarse conservantes y agentes de tonificación.

Los compuestos, se formulan, de una forma preferible, como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un valor pH de aproximadamente 5 a 8. Los compuestos, se encontrarán normalmente comprendidos en estas formulaciones, en unas cantidades correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos márgenes que van de un 0,01% a un 5%, en peso, pero, de una forma preferible, éstos se encontrarán comprendidos dentro de unos márgenes correspondientes unos porcentajes que van del 0,25% a un 2%, en peso. Así, de esta forma, para la presentación tópica, se suministrarán de 1 a 2 gotas de estas formulaciones, a la superficie de los ojos, de 1 a 4 veces por día, en concordancia con la discreción del médico especialista.

Los compuestos, pueden también utilizarse en combinación con otros agentes para tratar glaucoma, tales como por ejemplo, aunque de no una forma limitativa, los \beta-bloqueantes (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propanolol), inhibidores carbónicos de anhidrasa (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida), antagonistas \alpha_{1}, (por ejemplo, nipradolol), agonistas \alpha_{2}, (por ejemplo, yopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina), análogos de prostaglandina (por ejemplo, Iatanprost, travoprost, unoprostona, y compuestos presentados en los documentos de patentes estadounidenses U.S. nº 5,889,052; U.S. nº 5,296.504; U.S. nº 5,422,368; y U.S. nº 5.151.444, "lípidos hipotensores" (por ejemplo, lumigran y compuestos presentados en la patente 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo, de la patente estadounidense U.S. nº 4.690.931, particularmente, iliprodil y R-eliprodil, tal y como se exponen en la solicitud de patente estadounidense U.S. nº 06/203,350, presentada al mismo tiempo que la presente solicitud, y compuestos apropiados del documento de patente internacional WO 94/13 275, incluyendo a la memantina.

En las formulaciones descritas anteriormente, arriba, el grupo alquilo, puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, y por el estilo. Halógeno, incluye a Cl, Br, F, ó I. Alcoxi, se entenderá como un grupo alquilo, unido mediante un átomo de oxígeno.

Los compuestos de la presente invención, funcionan, de una forma preferible, como agonistas 5-HT_{2} y, de una forma preferible, no entran en el CNS. En mayor detalle, los compuestos particulares de la presente invención, han incorporado, en su estructura, un grupo hidroxilo fenólico, el cual se considera comparable al de la serotonina y, así, de este modo, los compuestos de la presente invención, de una forma preferible, no cruzan la barrera sanguínea del cerebro y entran en el cerebro. Los compuestos que tienen la capacidad de ser agonistas 5-HT_{2}, son beneficiosos para controlar la IOP, así como también como tratamiento de glaucoma, tal y como se muestra en la publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 00/16 761, incorporada aquí, en este documento, en su integridad, a título de referencia.

Los compuestos de la presente invención, proporcionan, de una forma preferible, una estabilidad química incrementada y, de una forma preferible, logran el deseado nivel de actividad terapéutica, la cual incluye una reducción o un control de la IOP.

Los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse para controlar o reducir la IOP, en animales de sangre caliente, incluyendo a los humanos. De una forma preferible, se administra una cantidad efectiva del compuesto, al paciente, de tal forma que, la IOP, se controle o se reduzca, a unos niveles aceptables. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse para tratar glaucoma en animales de sangre caliente, incluyendo a los humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto, al paciente que se encuentra en necesidad de tal tipo de tratamiento, para tratar el glaucoma. Los ejemplos de cantidades farmacéuticamente aceptables, apropiadas, de los compuestos de la presente invención, incluyen a aquéllas cantidades que se muestran en los ejemplos.

Otra forma de presentación de la presente invención, es un procedimiento para activar o enlazar a los receptores de serotonina, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la presente invención, a un paciente, utilizando una cantidad efectiva para bloquear o enlazar a los receptores de serotonina, tal como los niveles de dosificación descritos aquí, aunque no de una forma limitada a éstos.

Los ejemplos que se facilitan a continuación, se proporcionan para ilustrar la preparación de compuestos que son el sujeto de la presente invención, pero no deben interpretarse como implicando cualquier tipo de limitaciones a las reivindicaciones. Los compuestos preferidos de la fórmula I, se describen en los ejemplos 4, y 5. El compuesto mayormente preferido, es el del ejemplo 4. El espectro de resonancia magnética del protón, de cada uno de estos compuestos de los ejemplos, era consistente con la estructura asignada.

Procedimiento 1

Ensayo de enlace del receptor 5-HT_{2}

Con objeto de determinar las afinidades de compuestos serotonérgicos a los receptores 5-HT_{2}, se procede a determinar su capacidad para competir para el enlace del radioligando agonista [^{125}I]DOI a los receptores T-TH_{2} del cerebro, tal y como se describe abajo, a continuación, con una modificación menor del procedimiento de la literatura [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. Se procede a incubar alícuotos "post mortem" de homogeneizados de la corteza cerebral de ratas o de humanos, (400 \mul), dispersados en tampón 50 mM TrisCHl (pH 7,4), con [^{125}I]DOI (80 pM finales), en ausencia o en presencia de metiotepina (10 \muM finales), para definir el enlace total y no específico, respectivamente, en un volumen total de 0,5 ml. La mezcla de ensayo, se incuba durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 23ºC, en tubos de polipropileno y, los ensayos, se terminan mediante filtración rápida al vacío, sobre filtros de fibra de vidrio del tipo Whatman GF/B, previamente empapados con polietilenimina al 0,3%, utilizando tampón enfriado con hielo. Los compuestos de test de ensayo (a diferentes concentraciones), se sustituyeron por metiotepina. Se procedió a determinar la radioactividad de enlace en el filtro, mediante espectrometría de centelleo, en un contador beta. Los datos, se analizan utilizando un programa de computadora, no lineal, iteractivo, de accesorios de introducción de curvas. La concentración de compuesto necesaria para inhibir el enlace de [^{125}I]DOI, a un 50% del máximo, se denomina IC_{50} ó valor K_{i}._{ }

Procedimiento 2

Ensayo funcional de 5-HT_{2}: Movilización [Ca^{2+}]_{i}

Se procedió a estudiar la movilización mediatizada por receptores en calcio intracelular [Ca^{2+}]_{i}, utilizando el instrumento lector de placas de fluorescencia, de formación de imágenes (FLIPR-[del inglés, Fluorescence Imaging Plate Reader]-). Se procedió a hacer crecer células del músculo vascular liso, de rata, A7r5, en un medio normal de DMEM/10% FBS y 10 \mug/ml de gentamicina. Las monocapas de células confluentes, se tripsinizaron, se granularon, y se re-suspendieron en medio normal. La células, se sembraron en un volumen de 50 \mul, a una densidad de 20.000 células/hoyo, en una placa de cultivo de tejidos, de 96 hoyos, de pared negra, y se dejaron crecer durante un transcurso de tiempo de 2 días.

En el día del experimento, se procedió a resuspender un vial del equipo a modo de Kit, de ensayo de calcio, FLIPR, en 50 ml de tampón FLIPR, consistente en solución de sal equilibrada de Hank (HBSS -[del inglés, Hank's Balanced Salt Solution]-), HEPES 20 mM, y probenecid 2,5 mM, pH 7,4. Se procedió a cargar las células, con el colorante sensible al calcio, mediante la adición de un volumen igual (50 \mul), a cada hoyo, de la placa de 96 hoyos, y se incubó con colorante, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 23ºC.

De una forma típica, los compuestos de test de ensayo, se almacenaron a 25 \muM, en disolvente consistente en 50% DMSO/50% etanol. Los compuestos, se diluyeron a un valor de 1 : 50, en 20% DMSO/20% etanol. Para un rastreo "certero", los compuestos, se diluyeron adicionalmente a un valor de 1 : 10, en tampón FLIPR, y se sometieron a test de ensayo, a una concentración final de 10 \muM. Para los experimentos de respuesta a la dosis, los compuestos se diluyeron a un valor de 1 : 50, en tampón FLIPR, se diluyeron en series, a un valor de 1 : 10, para proporcionar una curva de respuesta a la dosis, de 5 u 8 puntos.

La placa de compuestos y la placa de células, se emplazaron en el instrumento FLIPR. Al inicio de un ensayo experimental, se realizó un test de ensayo de señal, para chequear la señal de fluorescencia basal, procedente de las células cargadas con colorante, y la uniformidad de la señal, a través de la placa. La fluorescencia basal, se ajustó a un valor comprendido entre 8000-12000 cuentas, procediendo a modificar el tiempo de exposición, el paro de la cámara F, y la potencia del láser. Los ajustes del instrumento, para un ensayo típico, eran los siguientes: potencia del láser, 0,3-0,6 W, paro de la cámara F, F/2, y tiempo de exposición 0,4 segundos. Se procedió a añadir un alícuoto (25 \mul), del compuesto de test de ensayo, a los 100 \mul existentes de células cargadas con colorante, a una velocidad de dispensación de 50 \mul/segundo. Se procedió a recolectar los datos de fluorescencia a tiempo real, a intervalos de 1,0 segundos, durante los primeros 60 segundos, y a intervalos de 6,0 segundos, durante un transcurso de tiempo adicional de 120 segundos. Las respuestas, se midieron como intensidad de fluorescencia pico, menos basal y, allí en donde era apropiado, se expresaron como un porcentaje de una respuesta máxima 5HT-inducida. Cuando los compuestos se sometieron a test de ensayo, contra 10 \muM 5-HT, éstos se incubaron con las células, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, previamente a la adición de 5-HT.

Los procedimientos descritos anteriormente, arriba, se utilizaron para generar los datos que se muestran en la tabla 1.

TABLA 1 Enlace del receptor 5-HT_{2A} y datos funcionales

Ejemplo	IC_{50}, nM	EC_{50}, nM	Eficacia
			(E_{máx.}%)
3	2,19	145	85
4	2,25	65,3	92
5	3,44	226	70
6	6,56	175	87
7	3,73	194	85
8	0,686	90	85
9	0,274	41,4	91
5-HT	0,941	64,2	101

TABLA 2 Respuesta de la IOP, en monos Conscious Cynomolgus

Ejemplo	Dosis	IOP vaselina	Porcentaje de reducción de IOP \pm SEM
	Mg	(mmHg)	Horas después de la dosis
			1	3	6
4	300	35,1	7,68 \pm 3,53	25,8 \pm 3,53	30,2 \pm 4,48
5	300	34,3	7,9 \pm 4,06	17,3 \pm 3,87	25,1 \pm 4,76
(R)DOI	100	31,9	11,0 \pm 4,98	25,3 \pm 2,97	34,4 \pm 4,98

Preparación 1

1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Etapa A

6-alcoxi-1H-indazol

A una solución de 1H-indazol-6-ol (20,0 g, 150 mmol), en acetona 450 ml), se le añadió carbonato potásico pulverizado (22,4 g, 162 mmol), carbonato de cesio (2,00 g, 5,7 mmol), y yoduro de alilo (14,63 ml, 160 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. Se procedió a añadir cantidades adicionales de carbonato potásico (5,00 g, 36 mmol) y de yoduro de alilo (1,4 ml, 15 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 3 horas, seguido de filtración. Se añadió agua (200 ml) al filtrado y, el volumen de la mezcla, se redujo a aproximadamente la mitad, "in vacuo", y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, a un residuo, el cual, se purificó mediante cromatografía (sílice, 20% a 50% de EtOAc/hexano), para proporcionar un sólido de color blanco (14,7 g, 56%): punto de fusión 110-112ºC; LC/MS (+APCI) m/z 175 (M + H). Se recuperó el material de partida no reaccionado (4,71 g).

Etapa B

7-alil-1H-indazol-6-ol

Se procedió a someter a flujo, una solución del producto procedente de la etapa A (14,2 g, 82 mmol), en 1,2-diclorometano (90 ml), durante un tiempo de 6 horas y, la mezcla de reacción, se evaporó a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc), para proporcionar un sólido de color tostado (8,59 g, 60%), el cual se utilizó en la siguiente etapa: LC/MS (+APCI), m/z 175 (M + H).

Etapa C

Éster 7-alil-1H-indazol-6-ílico del ácido acético

Se procedió a agitar una solución del producto procedente de la etapa B (6,35 g, 37 mmol) en THF (100 ml) que contenía trietilamina (7,6 ml, 55 mmol), durante un tiempo de 5 minutos, a la temperatura ambiente, se enfrió a una temperatura de 0ºC (baño de hielo), y se añadió cloruro de acetilo (2,63 ml, 37 mmol). La mezcla, se agitó a una temperatura de 0ºC, durante un tiempo de 2 horas, se añadió cloruro de acetilo adicional (0,26 ml, 3,7 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 10 minutos, en cuyo instante, se añadió otra porción de cloruro de acetilo (0,26 ml, 3,7 mmol), y se continuó con el régimen de agitación durante un tiempo de 15 minutos. La reacción, se extinguió con trietilamina (1 ml), y bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, a un aceite (9,27 g), el cual, se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% a 50% de EtOAc/hexano), para proporcionar un sólido de color blanco (3,50 g, 44%): LC/MS (+APCI) m/z 217
(M + H).

Etapa D

Éster 1-etilcarbamoil-7-1H-indazol-6-ílico del ácido acético

A una solución procedente de la etapa C (2,5 g, 11,6 mmol), se le añadió isocianato de etilo (1,01 ml, 13 mmol) y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 70ºC, durante un tiempo de 18 horas. La mezcla de reacción, se evaporó a un residuo, el cual, se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% a 50% de EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite incoloro (2,70 g, 81%): LC/MS (+APCI) m/z 288 (M + H).

Etapa E

Éster 1-etilcarbamoil-7-oxiranilmetil-1H-indazol-6-ílico del ácido acético

A una solución procedente de la etapa D (2,70 g, 9,4 mmol), se le añadió ácido 3-cloro-perbenzóico (2,31 g, 10,3 mmol, 77% puro) y, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un tiempo de 1 hora. Se procedió a añadir una cantidad adicional de ácido 3-cloro-perbenzóico (0,2 g, 0,9 mmol) y, la reacción, continuó durante 3 horas. La reacción, se extinguió con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), y se extrajo con diclorometano (50 ml). El extracto, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, a un sólido de color blanco (1,59 g, 56%): punto de fusión: 110-111ºC); LC/MS (+APCI) m/z 304 (M + H).

Etapa F

1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol

A una solución del producto de la etapa E (1,44 g, 4,75 mmol) en metanol (100 ml), se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato potásico (10 ml) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. Se procedió a añadir agua (200 ml) a la mezcla de reacción y, el pH, se ajustó a un valor de 7, con HCl, seguido de extracción con acetato de etilo (5 x 100 ml). Se procedió a secar los extractos combinados (MgSO_{4}), y se evaporaron a un sólido de color tostado (0,84 g, 93%):

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,77 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,9-3,4 (m, 2H); LC/MS (+APCI) m/z (M + H).

Preparación 2

1-(6-benziloxiindaozol-1-il)-propan-2-ol

Etapa A

(6-benciloxi-indol-1-il)-propan-2-ol

A una suspensión agitada y enfriada (10ºC) de hidruro sódico (80,7 g, de una dispersión al 60% en aceite mineral), 2,02 mol), en THF anhidro (1,9), se le añadió una solución de 6-benciloxiindol (2,75 g, 1,68 mol) en THF anhidro (1,9 l), manteniendo la temperatura a un nivel por debajo de 25ºC. Después de un tiempo de 2 horas, a una temperatura de 10ºC, se añadió óxido de propileno (140 ml, 2,0 mol), mediante goteo, manteniendo la temperatura a un nivel por debajo de 25ºC. Después de un tiempo de 48 horas a 10ºC, se añadió óxido de propileno (71 ml, 1,0 mol). Después de un tiempo de 96 horas a 10ºC, se añadió una solución acuosa saturada de dihidrógenofosfato de potasio (3,8 l) y se añadió acetato de etilo (3,8 l), de una forma cuidadosa, se separaron las capas y, la solución acuosa, se extrajo con 3,8 l de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron "in vacuo", para proporcionar un sólido de color amarillo (520 g, 110% de contenidos de aceite mineral).

\newpage

Etapa B

N-(5-benciloxi-2-formilfenil)-N-(2-hidroxipropil)-formamida

Una solución del producto procedente de la etapa A (172 g) en 1,5 l de diclorometano, se enfrió a una temperatura de -78ºC y se ozonizó (4% de ozono en oxígeno). El exceso de ozono, se desplazó con oxígeno, durante un tiempo de 5 minutos, seguido de la adición de sulfuro de dimetilo (78 ml), y se calentó a una temperatura de 25ºC. La solución, se concentró, a la mitad de volumen, se eluyó con Florisil, procediendo a lavar con acetato de éter-etilo y se concentró "in vacuo". El procedimiento, se repitió cuatro veces: un lote de 172 g y tres lotes de 58 g. Los productos combinados, se hicieron pasar a través de sílice (2,5 kg), con un gradiente de un 10%-80% de acetato de etilo-hexano, para proporcionar, después de concentración "in vacuo", un aceite (35 kg, 70%).

Etapa C

4-benciloxi-2-(2-hidroxi-propilamino)benzaldehído

Se procedió a tratar una solución de producto procedente de la etapa B (2,98 g, 1,9 mol), enfriada con hielo, con una solución acuosa de hidróxido sódico 1M (1,95 l, 1,9 mol), manteniendo la temperatura, a un nivel por debajo de 8ºC. Después de que se hubiera consumido el material de partida, la mezcla, se diluyó con salmuera, y se extrajo dos veces con éter etílico. La solución orgánica, se lavó con agua, hasta que fuera neutra y, a continuación, con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se trató con carbón vegetal, y se hizo pasar a través de sílice (1 Kg), con éter, y con acetato de etilo-hexano 1 : 1, para proporcionar, después de concentración al vacío, un sólido de color amarillo (207 g, 76%).

Etapa D

1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propan-2-ol

Se procedió a tratar el producto de la etapa C (202,7 g, 0,71 mol), según se describe para las etapas C y D de la preparación 3. Después de que el intermediario nitrosamina se hubiera convertido en una mezcla del deseado producto indazol y material de partida no reaccionado (5 : 1), se procedió a añadir nitrito sódico (29,5 g, 0,43 mol), para renitrosizar el material de partida. Se procedió, a continuación, a añadir zinc en forma de materia en polvo, en porciones, enfriando de la forma que se describe. Cuando el material de partida se hubo consumido, la mezcla de reacción, se procesó según se describe, y se combinó con el producto procedente de otro lote que se inició con 176 g del producto de la etapa C. Los productos crudos combinados, se purificaron mediante cromatografía (Biotage Kiloprep-250), para proporcionar un sólido (226 g, 60%): 99% de pureza mediante HPLC.

Preparación 3

(R)-1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propan-2-ol

Etapa A

4-benciloxi-2-fluorobenzonitrilo

Se procedió a añadir bromuro de bencilo (467 ml, 3,93 mol) y carbonato potásico (1,4 kg, 10,1 mol), a una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (49 g, 3,57 mol), en acetona (3,4 l). La mezcla en régimen de agitación, se calentó a una temperatura de 60ºC, durante un tiempo de 20 horas y, a continuación, se enfrió y se filtró. El filtrado, se concentró y, el sólido resultante, se trituró con acetato de etilo-hexano al 10% (5 l), y se secó al vacío, a una temperatura de 35ºC, para proporcionar el producto deseado (787 g, 97%).

Etapa B

4-benciloxi-2-((R)-2-hidroxi-propilamino)benzonitrilo

Se procedió a añadir una solución de (R)-(-)-1-amino-propan-2-ol (383 g, 5,19 mol), en dimetilsulfóxido (600 ml), a una solución del producto procedente de la etapa A (786 g, 3,46 mol), alúmina básica (786 g) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (131 g). La mezcla agitada, se calentó a una temperatura de 110-140ºC, durante un tiempo de 24 horas, se enfrió y se filtró y, el auxiliar de filtro se lavó con 10 l de éter : acetato de etilo 4 : 1, seguido de 4 l de acetato de etilo : hexano 3 : 2. Los lavados orgánicos, se extrajeron con agua (5 l), y, la fase acuosa, se extrajo con acetato de etilo : hexano al 25% (4 x 2 l). Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron a aproximadamente 3 l, y se dejaron en reposo durante un tiempo de 48 horas. El sólido precipitado, se recolectó mediante filtración, se lavó con hexano, y se secó al vacío, para proporcionar el producto deseado, en dos cosechas (619 g y 86 g). El sobrenadante concentrado, se aplicó a 5 kg de un tampón de gel de sílice, y se eluyó con un gradiente del 10-50% de acetato de etilo-hexano, para proporcionar, después de la concentración al vacío, producto adicional (119 g): el rendimiento productivo total, era de 791 g (81%).

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Etapa C

4-benciloxi-2-((R)-2-hidroxi-propilamino)benzaldehído

Se procedió a añadir hipofosfito sódico hidratado (986 g, 11,2 mol) y níquel Raney (500 g de una suspensión acuosa al 50%), a una solución del producto procedente de la etapa B (790 g, 2,8 mol), en una mezcla de 2 : 1 : 1, de piridina-ácido acético-agua (7 l). La mezcla, se agitó a una temperatura de 45ºC, durante un tiempo de 7 horas, a continuación, se enfrió a una temperatura de 25ºC, durante el transcurso de toda la noche, y se filtró a través de un auxiliar de filtro, procediendo a lavar con agua y acetato de etilo. El filtrado, se lavó con hidrógenofosfato sódico saturado, a un pH 5, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. Durante la concentración, se añadieron 4 l de heptano, para eliminar azeotrópicamente la piridina. Después de haber procedido a eliminar 8 litros de disolvente, el producto, solidificó. Se añadió heptano (5 l) y, el sólido, se trituró, se aisló mediante filtración, y se secó al vacío, a una temperatura de 35ºC, para proporcionar el producto deseado (722 g, 90%).

Etapa D

(R)-1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propan-1-ol

Se procedió a añadir nitrito sódico (209 g, 3,03 mol), durante un tiempo de 25 minutos, a una solución agitada del producto procedente de la etapa C (720 g, 0,253 mol) en ácido acético (5,6 l) y agua (1,4 l), manteniendo la temperatura a un nivel por debajo de 25ºC. La solución resultante del intermediario nitrosamina, se enfrió en un baño de hielo, y se procedió a añadir zinc en forma de materia en polvo (595 g, 9,10 mol), en porciones de 25 g, en un tiempo de 3,5 horas, manteniendo la temperatura a un nivel por debajo de 35ºC. Se procedió a añadir acetato de etilo (7 l) y, la suspensión espesa, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, procediendo a lavar con acetato de etilo (7,5 l). Se procedió a añadir Reactivo T de Girald (98 g, 0,58 mol), al filtrado que contenía una mezcla 5 : 1 del deseado producto indazol y material de partida regenerado. Después de un transcurso de tiempo de más de tres días, la totalidad del material de partida, se había consumido. La mezcla, se extrajo dos veces con agua, con hidrógenofosfato sódico acuoso, para eliminar el ácido acético, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de Florisil, y se concentró. El residuo, se hizo pasar a través de 5 kg de sílice, con acetato de etilo-hexano 1 : 1. Se procedió a combinar y a concentrar las fracciones apropiadas, y se añadió heptano (4 l), para precipitar el producto de indazol. El sólido, se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo-hexano 1 : 1, y se secó al vacío, a una temperatura de 35ºC, para proporcionar un sólido de color amarillo (417 g, 58%): Análisis de HPLC : (R)- 96,7%; (S)- 0,3%; material de partida 3%. La concentración del sobrenadante, proporcionó 141 g adicionales (20% del producto deseado.

Preparación 4

(S)-1-(6-benciloxiindol-1-il)-propan-2-ol

Método 1

Este estereoisómero S, se preparó de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba, para la preparación de 1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propan-2-ol racémico, pero procediendo a utilizar (S)-1-amino-2-propanol, en lugar el aminoalcohol racémico.

Método 2

Etapa A

4-benciloxi-2-fluoro-benzonitrilo

Se procedió a calentar una mezcla de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (15,0 g, 109 mmol), carbonato potásico (21,0 g, 152 mmol), y bromuro de bencilo (19,6 g, 109 mmol) en acetona (150 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de 50ºC, durante el transcurso de toda la noche. El sólido, se eliminó mediante filtración y, el filtrado, se evaporó a un residuo, el cual se mezcló con acetato de etilo (500 ml). Esta solución, se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó, para proporcionar un sólido amorfo: (24 g, 100%).

Etapa B

4-benciloxi-2-((S)-2-hidroxi-propilamino)-benzonitrilo

Se procedió a calentar una mezcla del producto procedente de la etapa A (24,8 g, 109 mmol), (S)-1-amino-2-propanol (12,3 g, 164 mmol), tamices moleculares de 4 \ring{A} (4,0 g), y alúmina básica (321 g) en dimetilsulfóxido anhídrido (100 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de 95ºC, durante un tiempo de 40 horas. La suspensión, se calentó a la temperatura ambiente, se filtró a través de un auxiliar de filtro, el cual se lavó con acetato de etilo (2 x 300 ml) y agua (300 ml). La capa acuosa del filtrado, se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y, los orgánicos combinados, se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se purificaron mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite viscoso (24,9 g, 81%).

Etapa C

4-benciloxi-2-((S)-2-hidroxi-propilamino)-benzaldehído

A una solución del producto procedente de la etapa B (19,3 g, 68 mmol) en una mezcla de ciclohexano anhidro y THF (200 ml, 40 ml), a una temperatura de 0ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de diisobutilamonio (solución 1 M en hexano, 239 ml, 239 mmol), en un tiempo de 30 minutos. La mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente, se añadió una cantidad adicional de hidruro de diisobutilamonio (40 ml, 40 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo adicional de 24 horas. La mezcla de reacción, se enfrió sobre un baño de hielo y, la reacción, se extinguió mediante la adición de MeOH (exotérmico) y HCl 2N, para mantener un valor pH de 1. La mezcla, se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml) y, los extractos, se secaron y se concentraron a un aceite de color marrón (18,5 g). El aceite crudo, se trituró con EtOAc/hexano, y se filtró, para proporcionar un aceite (16,1 g, 83% de aceite crudo). Se procedió a purificar una pequeña porción de este material, mediante cromatografía (sílice, 20% a 50% de EtOAc/hexano), para proporcionar un sólido: punto de fusión: 68-69ºC.

Etapa D

(S)-1-(6-benciloxiindazol-il)-propan-2-ol (4)

Se procedió a añadir, al producto procedente de la etapa C (16,0 g, 56,1 mmol) en ácido acético/agua (150 ml/30 ml), a una temperatura de 0ºC, nitrito sódico (7,75 g, 112 mmol), en porciones, en un transcurso de tiempo de 40 minutos. La mezcla, se agitó durante un tiempo de 50 minutos, se enfrió (baño de hielo), y se añadió zinc (14,7 g, 224 mmol), en porciones. Después de un tiempo de 1 hora, la suspensión, se calentó a la temperatura ambiente, y se añadió más zinc (14,7 g, 224 mmol). La mezcla, se agitó durante un tiempo de 1 hora, se concentró, y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos, se filtraron a través de un auxiliar de filtro y, el filtrado, se lavó con hidrógenofosfato disódico acuoso saturado (a un valor pH de 8), y salmuera, se secó, y se purificó mediante cromatografía (sílice, 25% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (7,01 g, 44%).

Ejemplo 1 1-(2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol

Etapa A

6-benciloxi-1-[2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)propil]-1H-indazol

Se procedió a añadir, a una mezcla de 1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propano-2-ol (10 g, 35 mmol) en THF (100 ml) e imidazol (3,4 g, 500 mmol), tert.-butil-cloro-dimetilsilano (6,42 g, 42,6 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 15 minutos, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se vertió por colada, a una solución acuosa de acetato amónico (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La purificación mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexano), proporcionó un sólido de color amarillo (10,6 g, 76%): punto de fusión 56-58ºC; LC/MS (+APCI) m/z 397 (M + H).

Etapa B

1-[2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol-6-ol

Se procedió agitar una mezcla del producto procedente de la etapa A (10,6 g, 27 mmol) y paladio - sobre - carbono (10%, 0,26 g) en metanol (250 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, durante un tiempo de 6 horas, se añadió diclorometano (100 ml) y, la mezcla, se filtró. La evaporación del filtrado, proporcionó un sólido de color blanquecino (7,0 g, 85% : punto de fusión 169-174ºC; LC/MS (+APCI) m/z 307 (M + H).

Etapa C

7-bromo-1-[2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol-6-ol

Se procedió a añadir, al producto de la etapa B (6,00 g, 19,6 mmol) en THF anhidro (300 ml), a una temperatura de 0ºC, N-bromosuccinimida (3,49 g, 19,6 mmol) en 10 porciones, en un tiempo de 20 minutos. La mezcla, se vertió, por colada, en una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, a un residuo (6,39 g). La purificación mediante cromatografía (sílice, 10% EtOAc/hexano), proporcionó un sólido (4,95 g, 66%): LC/MS (+APCI) m/z 385, 387 (M + H).

Etapa D

7-bromo-1-[2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-6-oxiranilmetoxi-1H-indazol

Se procedió a calentar a reflujo, una suspensión del producto procedente de la etapa C (4,47 g, 11,6 mmol), carbonato potásico (2,25 g, 16 mmol) y epibromohidrina (1,59 ml, 19 mmol) en acetona (230 ml), durante un tiempo de 20 horas. Se procedió a añadir una cantidad adicional de epibromohidrina (1,5 ml, 17,9 mmol) y, la mezcla, se calentó a reflujo durante un tiempo de 18 horas. El sólido, se retiró mediante filtración y, el filtrado, se concentró a un aceite, el cual se disolvió en EtOAc (150 ml). Esta solución, se lavó con acetato amónico acuoso saturado (150 ml), se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 2% a 10% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (3,77 g, 74%): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M + H).

Etapa E

1-bromo-3-[7-bromo-1-[2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol-6-iloxi]-propan-2-ol

Se procedió a añadir dibromoetano (1,09 ml, 12,6 mmol), mediante goteo, a una suspensión de magnesio en forma de polvo (0,81 g, 33,5 mmol) en THF anhidro (150 ml), bajo atmósfera de nitrógeno. Durante este período de tiempo, la mezcla, se calentó a una temperatura de aproximadamente 50ºC, hasta que se observó evolución de gas, y se dejó enfriar a una temperatura de 40ºC. Se procedió a añadir una cantidad adicional de dibromoetano (0,05 ml) y, la mezcla, se calentó a reflujo durante un tiempo de 20 minutos, y se emplazó en un baño de hielo. A la mezcla enfriada, se le añadió una solución del producto procedente de la etapa D (3,70 g, 8,38 mmol) en THF (50 ml). Después de proceder a agitar durante un tiempo de 20 minutos, a la temperatura ambiente, la reacción, se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml) y, la mezcla, se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La evaporación de los extractos, proporcionó un aceite crudo (3,78 g, 86%): LC/MS (+APCI) m/z 521, 523, 525 (M + H).

Etapa F

7-bromo-6-[3-bromo-2-(1-etoxietoxi)-propoxi]-1-[2-tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil)-1H-indazol

A una solución del producto procedente de la etapa E (3,78 g, 7,2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,14 g) en diclorometano (50 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió éter de etilo y vinilo (2,75 ml, 28,8 mmol). Después de un tiempo de 30 minutos, la reacción, se extinguió con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y, la mezcla, se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml). La evaporación y purificación mediante cromatografía (sílice, 1% a 8% de ETOAc/hexano), proporcionó un aceite viscoso (3,30 g, 77%): LC/MS (+APCI) m/z 593, 595, 597 (M + H).

Etapa G

1-[8-(1-etoxietoxi)-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]indazol-1-il]propan-2-ol

A una solución del producto procedente de la etapa F (3,3 g, 5,5 mmol) y THF anhidro (100 ml), a una temperatura de -78ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-butil-litio-litio (2,5 M en hexanos, 2,76 ml, 6,90 mmol). Después de un tiempo de 30 minutos, la reacción, se extinguió con una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y, la mezcla, se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a un residuo, el cual se sometió a cromatografía (sílice, 10% ETOAc/hexano), proporcionando un aceite (1,06 g), el cual se disolvió en THF (50 ml); a esta solución, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 3,84 ml, 13,8 mmol). La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche a la temperatura ambiente, se vertió por colada en una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se cromatografiaron (sílice, 20% a 50% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (0,52 g, 29%): LC/MS (+APCI) mz 321 (M + H).

Etapa H

1-(2-azidopropil)-8-(1-etoxietoxi)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol

A una solución procedente de la etapa G (0,52 g, 1,6 mmol) y trietilamina (1,12 ml, 8,1 mmol) en THF anhidro (75 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió anhídrido metanosulfónico (0,71 g, 4,05 mmol). La mezcla, se agitó durante un tiempo de 20 minutos, y se añadió azida sódica (2,11 g, 32,4 mmol), conjuntamente con DMSO (20 ml). Se procedió a retirar el THF ("in vacuo") y, la mezcla de reacción, se calentó a una temperatura de 90ºC, durante un tiempo de 3 horas. La mezcla, se enfrió, se vertió mediante colada en una solución saturada bicarbonato sódico (150 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (0,40 g, 72%): LC/MS (+APCI) mz 346 (M + H).

Etapa I

1-(2-azidopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

A una solución procedente de la etapa H (0,40 g, 1,1 mmol) en THF (60 ml), se le añadió HCl 1N (26 ml). Después de proceder a agitar durante un tiempo de 40 minutos, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml), y, la mezcla, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 50% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (0,29 g, 92%): LC/MS (+APCI) m/z 374 (M + H).

Etapa J

Hidrocloruro de 1-(2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

Se procedió a agitar una mezcla del producto procedente de la etapa I (0,27 g, 0,99 mmol) y de paladio - sobre - carbono (10%, 0,03 g) en EtOH (20 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, durante un tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se filtró y, el filtrado, se evaporó a un residuo, el cual se disolvió en EtOAc/hexano (1:1) (10 ml). Después de reposar durante un tiempo de 18 horas, el precipitado, se recolectó como un sólido incoloro (0,14 g, 57%): punto de fusión 124-125ºC; LC/MS (+APCI) mz 248 (M + H). Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot 0,33 H_{2}O: C, 61,64; H, 7,03; N, 16,59. Encontrado: C, 61,62; H, 6,83; N, 16,43.

Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-((R)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol

Etapa A

6-benciloxi-1-[((S)-2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol

Se procedió a añadir, a una mezcla de (S)-1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propano-2-ol (2,03 g, 7,20 mmol) en THF/
DMH anhídrido (100 ml/35 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0,40 g, 10,0 mmol). Después de un tiempo de 30 minutos, se añadió tert.-butil-cloro-dimetilsilano (1,52 g, 10 mmol) y una cantidad catalítica de NaI y, la mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional de NaH (5 mmol) y de tert.-butil-cloro-dimetilsilano (5 mmol), a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante un tiempo de 6 horas. La mezcla de reacción, se evaporó a un residuo, el cual se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La purificación mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexano), proporcionó un aceite (2,81 g, 99%).

Etapa B

1-[(S)-2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol-6-ol

Se procedió agitar una mezcla del producto procedente de la etapa A (5,44 g, 13,7 mmol) y paladio - sobre -carbono (10%, 0,50 g) en metanol (200 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, durante un tiempo de 18 horas y, la mezcla, se filtró y se evaporó, para proporcionar un sólido de color blanquecino (3,80 g, 90%): punto de fusión 171-172ºC.

Etapa C

7-bromo-1-[(S)2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol-6-ol

Se procedió a añadir, al producto procedente de la etapa B (3,79 g, 12,4 mmol) en THF anhidro (100 ml), a una temperatura de 0ºC, N-bromosuccinimida (2,20 g, 12,4 mmol) en 3 porciones, en un tiempo de 10 minutos. Después de un tiempo de 20 minutos, la mezcla, se vertió, por colada, en una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, a un residuo (4,79 g). La purificación mediante cromatografía (sílice, 10% EtOAc/hexano), proporcionó un sólido (3,66 g, 77%): punto de fusión 103-105ºC.

Etapa D

7-bromo-1-[(S)-2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-6-oxiranilmetoxi-1H-indazol

Se procedió a calentar a reflujo, una suspensión del producto procedente de la etapa C (3,66 g, 9,51 mmol), carbonato potásico (1,92 g, 1,46 mmol) y epibromohidrina (1,32 ml, 1,60 mmol) en acetona (200 ml), durante un tiempo de 30 horas. El sólido, se retiró mediante filtración y, el filtrado, se concentró a un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 2% a 10% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (3,33 g, 79%): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M + H).

Etapa E

1-bromo-3-[7-bromo-1-[(S)-2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil)-1H-indazol-6-iloxi]-propan-2-ol

Se procedió a añadir dibromoetano (2,13 g, 0,98 ml, 11,3 mmol), en porciones, a una suspensión de magnesio en forma de polvo (0,73 g, 30,02 mmol) en THF anhidro (50 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, en un tiempo de aproximadamente 30 minutos. Durante este período de tiempo, la mezcla, se calentó a una temperatura de aproximadamente 50ºC, hasta que se observó evolución de gas. La mezcla, se agitó durante un tiempo adicional de 1 hora, se emplazó en un baño de hielo, y se añadió una solución del producto de la etapa D (3,33 g, 7,55 mmol) en THF (10 ml. Después de proceder a agitar durante un tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se extinguió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La evaporación de los extractos, proporcionó un aceite crudo (3,76 g, 95%): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M + H).

Etapa F

7-bromo-6-[3-bromo-2-(1-etoxietoxi)-propoxi]-1-[(S)-2-tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil)-1H-indazol

A una solución del producto procedente de la etapa E (1,85 g, 3,54 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,01 g) en diclorometano (50 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió éter de etilo y vinilo (1 ml, 10,5 mmol). Después de un tiempo de 30 minutos, la reacción, se extinguió con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y, la mezcla, se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La evaporación y purificación mediante cromatografía (sílice, 1% a 8% de ETOAc/hexano), proporcionó un aceite viscoso (1,79 g, 81%): LC/MS (+APCI) m/z 595 (M + H).

Etapa G

(S)-1-[8-(1-etoxietoxi)-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]indazol-1-il]propan-2-ol

A una solución del producto procedente de la etapa F (0,90 g, 2,07 mmol) y THF anhidro (50 ml), a una temperatura de -78ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-butil-litio-litio (2,5 M en hexanos, 1,56 ml, 3,90 mmol), en un tiempo de 3 minutos. Después de un tiempo de 30 minutos, la reacción, se extinguió con una solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml) y, la mezcla, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar un aceite (1,30 g), el cual se disolvió en THF (50 ml); a esta solución, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF). La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche a la temperatura ambiente, se vertió por colada en una solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se evaporaron y se cromatografiaron (sílice, 10% a 40% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (0,35 g, 53%): LC/MS (+ES) m/z 321 (M + H).

Etapa H

1-((R)-2-azidopropil)-8-(1-etoxietoxi)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol

A una solución procedente de la etapa G (0,35 g, 1,09 mmol) y trietilamina (0,55 g, 5,47 mmol) en THF anhidro (50 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió anhídrido metanosulfónico (0,47 g, 2,73 mmol). La mezcla, se agitó durante un tiempo de 1 hora, y se añadió azida sódica (0,71 g, 10,9 mmol). La mezcla de reacción, se evaporó a un residuo que se disolvió en DMF anhidra (80 ml) y se calentó a una temperatura de 95ºC durante un tiempo de 3 horas. La mezcla, se enfrió, se vertió mediante colada en una solución saturada bicarbonato sódico (80 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (0,30 g, 80%): LC/MS (+APCI) m/z 346 (M + H).

Etapa I

1-((R)-2-azidopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

A una solución procedente de la etapa H (0,30 g, 0,87 mmol) en THF (50 ml), se le añadió HCl 1N (20 ml). Después de proceder a agitar durante un tiempo de 40 minutos, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml), y, la mezcla, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados, se secaron y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 20% a 50% EtOAc/hexano), para proporcionar un aceite (0,22 g, 92%).

Etapa J

Hidrocloruro de 1-((R)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

Se procedió a agitar una mezcla del producto procedente de la etapa I (0,21 g, 0,77 mmol) y de paladio - sobre - carbono (10%, 0,02 g) en MeOH (30 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, durante un tiempo de 18 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se filtró y, el filtrado, se combinó con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (2 N, 1 ml); esta solución, se evaporó a una temperatura de 60ºC, bajo la acción de alto vacío, para proporcionar un sólido (0,13 g, 59%): punto de fusión 82-86ºC; LC/MS (+APCI) mz 248 (M + H). Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot HCl \cdot 0,33 H_{2}O: C, 54,17; H, 6,72; N, 15,12. Encontrado: C, 54,06; H, 6,76; N, 14,98.

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Ejemplo 3 1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Etapa A

1-((S)-2-azidopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Este compuesto, se sintetizó procediendo a seguir el procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapa 1, pero utilizando 1((S)-2-azidopropil)-8-(1-etoxietoxi)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol, el cual se preparó a partir de (S)-1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propan-2-ol, en lugar de (R)-1-(6-benciloxiindazol-1-il)-propan-2-ol, tal y como se describe: aceite (0,45 g, 79%); LC/MS (+APCI) m/z 277 (M+H).

Etapa B

1-[(S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Se procedió a tratar una solución del producto procedente de la etapa A en metanol, tal y como se describe en el ejemplo 2, etapa J, para proporcionar la base libre, como un sólido amorfo (0,36 g, 88%); punto de fusión 46-51ºC; GCMS (Cl+) m/z (M + H). Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot 0,1 H_{2}O: C, 62,68; H, 6,96; N, 16,97. Encontrado: C, 62,55; H, 7,03; N, 16,64.

Ejemplo 4 (R)-1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Etapa A

1-[2-((R)-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-6-prop-2-iniloxi-1H-indazol

A una solución de 1-[(R)-2-tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1H-indazol-6-ol (10,93 g, 35,7 mmol), preparada a partir de (R)-1-(6-benciloxiindazol-1-il)propan-2-ol, mediante el método del ejemplo 2, etapa B, en ecetona (250 ml), se le añadió carbonato potásico (6,90 g, 35,7 mmol) y bromuro de propargilo (5,19 ml, 46,4 mmol) y, la mezcla, se calentó a reflujo, durante un tiempo de 18 horas. Se procedió a añadir cantidades adicionales de carbonato potásico (1,97 g, 14 mmol) y de bromuro de propargilo (1,2 ml, 10,7 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo durante un tiempo de 2 horas. El sólido, se eliminó mediante filtración y, el filtrado, se concentró a un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 5% acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite (1,40 g, 96%): LCMS (+APCI) m/z 345 (M + H).

Etapa B

1-[(R)-2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1,7-dihidro-pirano[2,3-g]indazol

Se procedió a emplazar una solución del producto procedente de la etapa A (10,9 g, 31,8 mmol en metilsileno (60 ml), en un tubo de presión, y desgasificó bajo la acción de vacío. El tubo, se selló y se calentó a una temperatura de 190ºC, durante un tiempo de 20 horas. La solución, se enfrió y se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% acetato de etilo en hexano), para proporcionar un sólido (9,53 g, 87%): punto de fusión 58-59ºC; LC/MS (+APCI) m/z 345 (M + H).

Etapa C

(R)-1-[(R)-2-(tert.-butildimetil-silaniloxi)-propil]-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol

Se procedió a añadir 9-BBN (0,5 M en THF, 13 ml, 6,4 mmol) al producto procedente de la etapa B (1,00 g, 2,91 mmol), bajo atmósfera de nitrógeno y mediante agitación. La solución, se calentó a una temperatura de 70ºC, durante un tiempo de 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y, la reacción, se extinguió con metanol (5 ml) y peróxido de hidrógeno (30%, 5 ml). Después de proceder a agitar durante un tiempo de 30 minutos, la mezcla, se evaporó a un resido, el cual se combinó con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y, esta mezcla, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados, se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% a 30% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite viscoso (0,56 g, 75%) y una mezcla (0,22 g) de diastómeros no separados: LCMS (+APCI) m/z 363 (M + H). cromatografía (sílice, 5% acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite (1,40 g, 96%). LCMS (+APCI) m/z 345 (M + H).

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Etapa D

(R)-1-((S)-2-azido-propil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

Se procedió a agitar una solución el producto procedente de la etapa C (0,56 g, 1,55 mmol), piridinio-p-toluenosulfonato (50 mg) y éter de etilo y vinilo (1 ml), en diclorometano anhidro (50 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de 0ºC, durante un tiempo de 1 hora. Se procedió a retirar el baño de enfriamiento y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 1 hora, y se añadió trietilamina (1 ml). Esta mezcla, se evaporó a un residuo, el cual se combinó con THF (10 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 3,1 ml, 3,1 mmol) y se agitó durante un tiempo de 1 hora. La mezcla de reacción, se evaporó a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% a 30% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar el intermediario hidroxi-éter, como un aceite (0,47 g, 96%). A una solución de este aceite (0,46 g, 1,44 mmol) en THF anhidro (50 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió trietilamina (0,726 g, 7,19 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,50 g, 2,88 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 30 minutos. Se procedió a añadir azida sódica (0,936 g, 14,4 mmol) y, el disolvente, se eliminó mediante evaporación. Se añadió DMF (50 ml) y, la suspensión, se calentó a una temperatura de 100ºC, durante un tiempo de 4 horas, se enfrió, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos combinados, se lavaron con agua, se secaron, y se purificaron mediante cromatografía (1% a 10% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar el azido-éster, como un aceite (0,38 g, 77%). El aceite, se disolvió en metanol (10 ml), y se añadió ácido p-toluenosulfónico (50 mg); esta solución, se agitó durante un tiempo de 1 hora. Se procedió a añadir trietilamina (0,1 ml) y, la mezcla, se evaporó a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (10% a 35% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar el deseado azido-alcohol, como un sólido (0,27 g, 99%); %). LCMS (+APCI) m/z 274 (M + H).

Etapa E

(R)-1-((S)-2-aminopropil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

Se procedió a tratar el producto procedente de la etapa D, de la forma que se ha descrito en la etapa J del ejemplo 2, para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de color amarillento (0,26 g, 65%); punto de fusión 126-128ºC; [\alpha]_{D} = + 47,7º (c 0,352, CH_{3}OH); [\alpha]_{405} = +115º (c 0,352, CH_{3}OH); LC/MS (+APCI) m/z 248 (M + H); Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} : C, 63,14; H, 6,93; N, 16,99. Encontrado: C, 63,37; H, 6,79; N, 16,93.

Ejemplo 5 (S)-1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Etapa A

1-(S)-1-((S)-2-azido-propil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

El producto procedente del ejemplo 3, etapa A (1,35 g), se aplicó a una columna de cromatografía, cargada con un adsorbente quirálico (Chiracel OJ). La elución con una mezcla de hexano y 2-propanol (9:1), proporcionó a separación de la mezcla, para proporcionar dos diastómeros: diastómero S,8S (0,68 g) y diastómero S,8R (0,65 g).

Etapa B

(S)-1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol

Se procedió a tratar una solución del diastómero S-8S (0,23 g) procedente de la etapa A, en metanol, de la forma que se ha descrito en la etapa B del ejemplo 3, para proporcionar un aceite (0,18 g, 87%); [\alpha]_{D} = -6,21º (c 0,467, CH_{3}OH); [\alpha]_{405} = -3,5º (c 0,467, CH_{3}OH). Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 62,22; H, 7,03; N, 16,74. Encontrado: C, 62,36; H, 7,06; N, 16,93.

Ejemplo 6 Trihidrocloruro de (R)-1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ilamina

Etapa A

1-(S)-8-azido-1-((R)-2-azido-propil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol

A una solución de diastómero S,8S del ejemplo 5, etapa A (0,44 g, 1,61 mmol) y trietilamina (0,90 ml), 6,44 mmol) en THF anhidro (50 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió anhídrido metanosulfónico (0,56 g, 3,22 mmol); esta mezcla, se agitó durante un tiempo de 30 minutos, se retiró el baño de hielo y, la mezcla, se agitó durante un tiempo adicional de 20 minutos. La mezcla de reacción, se evaporó a un resido, al cual se le añadió DMSO (50 ml) y azida sódica (1,05 g, 16,1 mmol), seguido de calentamiento, a una temperatura de 90ºC, durante un tiempo de 5 horas. La mezcla se enfrió, se vertió por colada, en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos combinados, se secaron, se filtraron, y se evaporaron hasta secado. La purificación mediante cromatografía (sílice, 5% a 25% de acetato de etilo en hexano), proporcionó un aceite (0,19 g, 66%): LC/MS (+APCI) m/z 299 (M + H).

Etapa B

Tetrahidrocloruro de (R)-1-((S)-2-amino-propil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ilamina

Se procedió a tratar una solución del producto procedente de la etapa A, en metanol, de la forma que se ha descrito en la etapa J del ejemplo 2, para proporcionar un sólido de color amarillento (0,16 g, 78%): punto de fusión > 300ºC; LC/MS (+APCI) m/z 247 (M + H). Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot 0,33 C_{2}H_{2}OH \cdot 0,5 H_{2}O: C, 43,14; H, 6,35; N, 14,72. Encontrado: C, 43,52; H, 6,39; N, 14,51.

Ejemplo 7 (8R*,9S*)-1-((S)-2-amino-propil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8,9-diol

Etapa A

(S)-2-(6-hidroxi-1H-indazol-1-il)-1-metiletilcarbamato de bencilo

A una suspensión de 1-((S)-2-aminopropil)-1H-indazol-6-ol (2,00 g, 10,5 mmol) en THF (20 ml), se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y cloroformiato de bencilo (1,50 ml, 1,5 mmol). La mezcla, se agitó hasta que se hubo disuelto la totalidad de la amina sólida de partida. Después de proceder a agitar a la temperatura ambiente, durante un tiempo de 45 minutos, se procedió a añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron, para proporcionar una espuma (2,65 g, 78%). LC/MS (+APCI) m/z 326 (M + H).

Etapa B

(S)-1-metil-2-(6-prop-2-iniloxi-indazol-1-il)-etilcarbamato de bencilo

Se procedió a desgasificar una suspensión del producto procedente de la etapa A (2,88 g, 8,86 mmol) en acetona (100 ml), con presión reducida y nitrógeno. Se procedió a añadir carbonato potásico en forma de polvo (1,35 g, 9,75 mmol), y bromuro de propargilo (80%, en peso, en tolueno, 0,99 ml, 8,86 mmol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un tiempo de 24 horas. Se procedió a filtrar la mezcla de reacción enfriada y, el filtrado, se evaporó a un aceite de color amarillo (3,15 g), el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 20% a 50% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar un sólido de color blanco (2,37 g, 74%); punto de fusión 104-106ºC; LC/MS (+APCI) m/z 364 (M + H).

Etapa C

(S)-1-metil-2-(7H-pirano[2,3-g]indazol-1-il)-etilcarbamato de bencilo

Se procedió a calentar el producto procedente de la etapa B (2,37 g, 6,53 mmol) en mesitileno (40 ml), de una forma similar a la descrita en el ejemplo 4, etapa B, para proporcionar, a continuación de la purificación (sílice, 20% a 50% de acetato de etilo en hexano), un aceite (1,01 g, 43%); LC/MS (+APCI) m/z 364 (M + H).

Etapa D

(S)-2-(8R*,9S*)-8,9-dihidroxi-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]indazol-1-il)-1-metil-etilcarbamato de bencilo

Se procedió a añadir una solución del producto procedente de la etapa C (1,01 g, 2,78 mmol) en una mezcla de alcohol tert.-butílico (20 ml) y agua (20 ml), a una mezcla de alcohol tert.-butílico (25 ml), agua (25 ml) AD-mix-_{\alpha} (4,2 g), y metanosulfonamida (0,26 g, 2,8 mmol), a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se agitó durante un tiempo de 24 horas, seguido de la adición de sulfito sódico en forma de polvo (5 g) y se agitó durante un tiempo adicional de 1 hora. A la mezcla, se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (150 ml), el cual se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados (sílice, 50% de acetato de etilo en hexano, a acetato de etilo), para proporcionar dos productos. El producto A, se obtuvo como una espuma de color blanco (0,16 g, 15%), factor de relación diastomérico 4 : 1; LC/MS (+APCI) m/z 398 (M + H). El producto B, era un sólido amorfo, incoloro (0,18 g, 16%); punto de fusión 64-67ºC; factor de relación diastomérico 1 : 4; LC/MS (+APCI) m/z 398 (M + H).

Etapa E

(8R*,9S*)-1-[(2S)-2-aminopropil]-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8,9-diol

Se procedió a tratar un producto procedente de la etapa D (0,14 g, 0,354 mmol) en THF (20 ml), de la forma que se describe en el ejemplo 2, etapa J, para proporcionar la base libre, como un sólido incoloro (50 mg, 54%); punto de fusión 115-117ºC; [\alpha]_{D}-79,3º (c 0,27, THF), factor de relación diastomérico 1 : 4; LC/MS (+APCI) m/z 264 (M + H) y 246 (M + H).

Ejemplo 8 Dihidrocloruro de (S)-2-(8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]-indazol-1-il)-1-metil-etilamina

Etapa A

(R)-1-(7H-pirano[2,3-g]indazol-il)-propan-2-ol

Se procedió a agitar, a la temperatura ambiente, durante un tiempo de 4 horas, una mezcla del producto procedente del ejemplo 4, etapa B (0,26 g, 0,76 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1M, 1,52 mmol) en THF (3ml). La mezcla de reacción, se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y, esta mezcla, se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados, se secaron y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% a 40% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar el alcohol, como un aceite (0,14 g, 81%); LC/MS (+APCI) m/z 231 (M + H).

Etapa B

1-((S)-2-azido-propil)-1,7-dihidro-pirano[2,3-g]-indazol

A una solución del producto procedente de la etapa A (0,14 g, 0,61 mmol) y trietilamina (0,18 g, 1,8 mmol) en THF anhidro (50 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió anhídrido metanosulfónico (0,16 g, 0,92 mmol). La mezcla, se agitó durante un tiempo de 10 minutos, y se añadió azida sódica (0,40 g, 6,1 mmol); el disolvente, se avaporó, y se añadió DMF anhidra (50 ml), seguido de calentamiento, a una temperatura de 110ºC, durante un tiempo de 3 horas. La mezcla, se enfrió, se vertió por colada en una solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos combinados, se secaron y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 10% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite (0,06 g, 39%); LC/MS (+APCI) m/z 256 (M + H).

Etapa C

Dihidrocloruro de ((S)-2-(8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]-indazol-1-il)-1-metil-etilamina

Se procedió a tratar una solución del producto procedente de la etapa B, en metanol, de la forma que se ha descrito en la etapa J del ejemplo 2, para proporcionar un sólido de color amarillento (0,07 g, 77%): punto de fusión > 120ºC; LC/MS (+APCI) m/z 232 (M + H). La forma de base libre, se obtuvo como un sólido incoloro; punto de fusión 95-98ºC; [\alpha]_{D} -66,7º (0,445, THF). Análisis. Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O: C, 67,51; H, 7,41; N, 18,17. Encontrado: C, 67,47; H, 7,51; N, 17,91.

Ejemplo 9 (S)-1-metil-2-(7H-pirano[2,3-g]-indazol-1-il)-etilamina

A una solución del producto procedente de la etapa B del ejemplo 8 (0,10 g, 0,39 mmol) en THF seco (20 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió una solución de hidruro de litio-aluminio (0,39 ml, 1,56 mmol de una solución 1 M en THF) y, la mezcla, se dejó que se calentara a la temperatura ambiente (1 hora), en régimen de agitación. Se procedió a añadir hidróxido potásico acuoso (2 M, 0,02 ml), a la mezcla de reacción y, los sólidos que se formaron, se retiraron mediante filtración. El filtrado, se evaporó a un aceite de color amarillo (0,05 g, 56%): LC/MS (+APCI) m/z 230. Análisis. Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}O \cdot 0,117 H_{2}O: C, 67,26; H, 6,60; N, 18,10. Encontrado: C, 67,35; H, 6,46; N, 17,76.

Ejemplo 10 Trifluoroacetato de 1-((S)-2-aminopropil)-1H-pirano[2,3-g]-indazol-7-ona

Se procedió a calentar una suspensión de 1-((S)-2-amino-propil)-1H-indazol-6-ol (1,00 g, 5,23 mmol) y ácido málico (0,74 g, 5,5 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (3 ml), a una temperatura de 80ºC, durante un tiempo de 48 horas y a una temperatura de 90ºC durante un tiempo de 24 horas. La mezcla de reacción, se neutralizó con fosfato sódico (dibásico, a un pH 7), y se procedió a añadir salmuera (100 ml), seguido de extracción de esta mezcla con THF (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, para proporcionar un residuo de color amarillo (0,54 g ), el cual se purificó, utilizando cromatografía de fase inversa (C-18, agua/acetonitrilo, 0,1% de ácido trifluoroacético), para proporcionar un aceite amarillo (70 mg): LC/MS (+APCI) m/z (M + H).

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Ejemplo 11 9-amino-1-((S)-2-amino-propil),1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol

Etapa A

(S)-2-(8-bromo-9-hidroxi-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]-indazol-1-il)-1-metilcarbamato de bencilo

A una solución del producto procedente del ejemplo 7, etapa C (1,35 g, 3,71 mmol) en una mezcla de dimetilsulfóxido y agua (20 ml : 2 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió N-bromosuccinimida (0,69 g, 3,89 mmol). Esta mezcla, se agitó durante un tiempo de 2 horas, se combinó con agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados, se secaron y se concentraron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 20% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite (1,18 g, 69%): LC/MS m/z 460, 462 (M + H).

Etapa B

(S)-2-(9-azido-8-bromo-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]-indazol-1-il)-1-metilcarbamato de bencilo

Se procedió a calentar una mezcla del producto procedente de la etapa A (0,31 g, 0,67 mmol) y azida sódica (0,65 g, 10 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml), a una temperatura de 80ºC, durante un tiempo de 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados, se secaron y se concentraron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 30% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite (0,26 g, 68%): LC/MS (+APCI) m/z 423 (M + H).

Etapa C

9-amino-1-((S)-2-amino-propil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Se procedió a mezclar el producto procedente de la etapa B (0,26 g, 0,30 mmol) y Pd/C (10%, 0,026 g), con metanol (5 ml), y se emplazó bajo atmósfera de nitrógeno, durante un tiempo de 18 horas, La mezcla, se filtró y se evaporó, para proporcionar un sólido de color amarillento (0,155 g, 96%): punto de fusión 84-88ºC: LC/MS (+APCI) m/z 263 (M + H).

Ejemplo 12 1-((S)-2-amino-propil)-9-metoxi1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

Etapa A

(S)-2-(8-hidroxi-9-metoxi-8,9-dihidro-7H-pirano[2,3-g]-indazol-1-il)-1-metilcarbamato de bencilo

A una solución del producto procedente del ejemplo 11, etapa A (0,46 g, 1,12 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), se le añadió hidróxido sódico 2 N (6 ml). Después de proceder a agitar durante un tiempo de 10 minutos, se añadió metanol (10 ml) y, la mezcla, se agitó durante un tiempo de 1 hora, seguido de evaporación a un residuo, el cual se mezcló con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se evaporaron a un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía (sílice, 20 a 35% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar un aceite (0,45 g): LC/MS (+APCI) m/z 378 (M + H).

Etapa B

1-((S)-2-aminopropil)-9-metoxi-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol

A una solución del producto procedente de la etapa A (0,22 g, 0,58 mmol) en metanol (5 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un tiempo de 2 días. La mezcla, se evaporó a un residuo, el cual se agitó con una solución 2 N de cloruro de hidrógeno en etanol (5 ml), y se evaporó, para proporcionar un sólido (0,21 g): punto de fusión 105-108ºC; LC/MS (+APCI) m/z 278 (M + H).

Las formulaciones oftálmicas, tópicas, que se facilitan a continuación, son de utilidad, en concordancia con la presente invención, administradas 1-4 veces al día, a discreción del médico especializado.

Ejemplo 13

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Ingredientes	Cantidad (% en peso)
Compuesto del ejemplo 3	0,01-2%
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,5%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódica (acetato, disódico)	0,01%
Polysorbate 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico/ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3-7,4
Agua purificada	q.s. a 100%

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Ejemplo 14

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Ingredientes	Cantidad (% en peso)
Compuesto del ejemplo 3	0,01-2%
Metilcelulosa	4,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódica (acetato, disódico)	0,01%
Polysorbate 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico/ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3-7,4
Agua purificada	q.s. a 100%

Ejemplo 15

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Ingredientes	Cantidad (% en peso)
Compuesto del ejemplo 3	0,01-2%
Goma de guar	0,4-6,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódica (acetato, disódico)	0,01%
Polysorbate 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico/ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3-7,4
Agua purificada	q.s. a 100%

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Ejemplo 16

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Ingredientes	Cantidad (% en peso)
Compuesto del ejemplo 3	0,01-2%
Vaselina blanca y aceite mineral y lanolina	Consistencia de ungüento
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódica (acetato, disódico)	0,01%
Polysorbate 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico/ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3-7,4

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula I:

14

en donde,

R^{1} y R^{2}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, o un grupo alquilo;

R^{3} y R^{4}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo;

R^{2} y R^{3}, conjuntamente, forman un heterociclo CH_{2})_{m}, saturado;

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo, sustituido o insustituido;

R^{6} y R^{7}, son, de una forma independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, un alquiltio, o un alquilo sustituido o insustituido;

R^{8} y R^{9}, son, de una forma independiente, hidrógeno, hidroxilo, un grupo alquilo sustituido o insustituido, un alcoxi, =O, NR^{10}R^{11}, OC(=O)NR^{1}R^{2}, OC(=O)alquilo C_{1-4}, ó un alquiltiol;

R^{10} y R^{11}, son, de una forma independiente, hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o insustituido, C(=O)alquilo C_{1-4}, C(=O)O-alquilo C_{1-4}, C(=O)NR^{1}R^{2}, ó

R^{10} y R^{11}, conjuntamente, completan un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, el cual incluye, opcionalmente, un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de un anillo de 6 miembros;

A es (CH_{2})_{n}, C=O, ó CH-alquilo C_{1-4};

m = 2-4;

n = 0-2;

X e Y son, o bien N ó bien C, en donde, X e Y, son diferentes; y los enlaces de líneas punteadas, significan un simple y doble enlace apropiadamente señalado.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R^{2} y R^{3}, forman un heterociclo (CH_{2})_{m}, saturado.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R^{3} y R^{4}, conjuntamente, forman un anillo ciclopropilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde,

R^{3} y R^{4}, se eligen, de una independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ó R^{2} y R^{3}, conjuntamente, forman un heterociclo (CH_{2})_{m}, saturado;

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno ó alquilo C_{1-4};

R^{8} y R^{9}, se eligen entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, NR^{10}R^{11}, ó alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, hidroxilo ó ^{} NR^{10}R^{11};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, ó C(=O)alquilo C_{1-4}, ó R^{10} y R^{11}, conjuntamente, completan un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, el cual incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de una anillo de 6 miembros.

A es (CH_{2})_{n}, ó CH-alquilo C_{1-4};

m = 3-4;

n = 1-2;

X e Y son, o bien N ó bien C, en donde, X e Y, no pueden ser iguales; y los enlaces de líneas punteadas, significan un simple y doble enlace apropiadamente señalado.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde,

R^{3}, es alquilo C_{1-2}, ó R^{2} y R^{3}, conjuntamente, son (CH_{2})_{m}, para formar pirrolidina;

R^{4}, es hidrógeno;

R^{5}, se elige entre hidrógeno ó alquilo C_{1-6};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, C(=O)alquilo C_{1-4}, ó R^{10} y R^{11}, conjuntamente, completan un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, el cual incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de un anillo de 6 miembros.

A es (CH_{2})_{n};

B es un enlace simple;

n = 1

X es C, e Y es N; y,

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, el citado compuesto, es:

1-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(S)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-(S)-1-pirrolidin-1-ilmetil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-5-fluoro-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ilamina;

[1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-il]-metanol;

1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8,9-diol;

1-((S)-2-aminopropil)-9-metoxi-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-pirrolidin-2-ilmetil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol; ó

combinaciones de éstos.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, la citada X, es N.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde, la citada X, es C.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la presión intraocular normal o elevada.

10. El uso de la reivindicación 9, en donde, R^{2} y R^{3}, forman un heterociclo (CH_{2})_{m}, saturado.

11. El uso de la reivindicación 9, en donde, R^{3} y R^{4}, conjuntamente, forman un anillo ciclopropilo.

12. El uso de la reivindicación 9, en donde,

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno ó alquilo C_{1-4};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, ó alquilo C_{1-4}, ó C(=O)alquilo C_{1-4}, ó R^{10} y R^{11}, conjuntamente, pueden completar un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, el cual incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de una anillo de 6 miembros.

A es (CH_{2})_{n}, ó CH-alquilo C_{1-4};

m = 3-4;

n = 1-2;

13. El uso de la reivindicación 9, en donde,

R^{4}, es hidrógeno;

R^{5}, se elige entre hidrógeno ó alquilo C_{1-6};

A es (CH_{2})_{n};

B es un enlace simple;

n = 1

X es C, e Y es N; y,

14. El uso de la reivindicación 9, en donde, el citado compuesto, es:

1-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(S)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-(S)-1-pirrolidin-1-ilmetil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-5-fluoro-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ilamina;

[1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-il]-metanol;

1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8,9-diol;

1-((S)-2-aminopropil)-9-metoxi-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-pirrolidin-2-ilmetil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol; ó

combinaciones de éstos.

15. El uso de la reivindicación 9, en donde, la citada X, es N.

16. El uso de la reivindicación 9, en donde, la citada X, es C.

17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma.

18. El uso de la reivindicación 17, en donde,

R^{5}, se elige entre hidrógeno, halógeno ó alquilo C_{1-4};

R^{10} y R^{11}, se eligen, de una forma independiente, entre hidrógeno, ó alquilo C_{1-4}, ó C(=O)alquilo C_{1-4}, ó R^{10} y R^{11}, conjuntamente, pueden completar un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, el cual puede incluir un heteroátomo adicional, seleccionado entre N, O, ó S, cuando se trata de una anillo de 6 miembros.

A es (CH_{2})_{n}, ó CH-alquilo C_{1-4};

m = 3-4;

n = 1-2;

19. El uso de la reivindicación 17, en donde,

R^{4}, es hidrógeno;

R^{5}, se elige entre hidrógeno ó alquilo C_{1-6};

A es (CH_{2})_{n};

B es un enlace simple;

n = 1

X es C, e Y es N; y,

20. El uso de la reivindicación 1, en donde, el citado compuesto, es:

1-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(S)-1-((S)-2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-(S)-1-pirrolidin-1-ilmetil-1,7,8,9-tetrahidro-pirano-[2,3-g]indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-5-fluoro-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ol;

(R)-1-((S)-(2-aminopropil)1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indazol-8-ilamina;

[1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-il]-metanol;

1-((S)-2-aminopropil)-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8,9-diol;

1-((S)-2-aminopropil)-9-metoxi-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]-indazol-8-ol;

1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-pirrolidin-2-ilmetil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol;

1-((S)-2-aminopropil)-3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]-indazol-8-ol; ó

combinaciones de éstos.

21. Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de la reivindicación 1, y por lo menos un portador o vehículo.

22. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento, para activar o enlazar a los receptores de serotonina.