ES2259010T3

ES2259010T3 - Analogos de omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina e2 como agonistas del receptor ep2.

Info

Publication number: ES2259010T3
Application number: ES01273246T
Authority: ES
Inventors: Robert M. Burk; Mark Holoboski; Mari F. Posner
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2001-10-26
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2006-09-16
Anticipated expiration: 2021-10-26
Also published as: JP2005507413A; EP1438104B1; WO2003037433A1; CA2426785A1; HK1065735A1; EP1438104A1; DE60118628D1; DE60118628T2; AU2001297521B2; AU2001297521A1

Abstract

Uso de un compuesto representado por la fórmula II para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión ocular en un mamífero: en la que el segmento en forma de peine representa un enlace, el triángulo relleno representa un enlace , el segmento ondulado representa un enlace o, la línea punteada representa un enlace doble o un enlace sencillo, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un radical alquilo inferior que tiene hasta seis átomos de carbono, o un radical acilo inferior que tiene hasta seis átomos de carbono, R se selecciona del grupo que consiste en CO2R4, CONR42, CH2OR4, CONR4SO2R4, P(O)(OR4) y en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo y alquilo inferior que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono y n es 0 o un número entero de desde 1 hasta 4, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en O y S, A se selecciona del grupo que consiste en N, -CH, y C, R5 se selecciona del grupoque consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y alcoxilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno , alquilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o, junto con R6 y R7 forman un anillo arilo condensado.

Description

Análogos de \omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina E_{2} como agonistas del receptor EP_{2}.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a análogos de \omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina E_{2} como agonistas del receptor EP_{2}. Estos compuestos son hipotensores oculares potentes y son particularmente adecuados para el tratamiento del glaucoma.

Antecedentes de la invención 2. Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una gran variedad de estados hipertensivos oculares, tales como episodios hipertensivos oculares posquirúrgicos y postrabeculectomía con láser, glaucoma, y como complementos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo que se caracteriza por un aumento de la presión intraocular. Según su etiología, se ha clasificado el glaucoma como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o bien de ángulo abierto o agudo o bien de cierre angular crónico. El glaucoma secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveitis, tumor intraocular o cataratas intumescentes.

Todavía no se conocen las causas subyacentes del glaucoma primario. El aumento de la tensión ocular se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de cierre angular agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y precipitar así un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos son proclives a ataques de glaucoma de cierre angular agudos de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario se produce por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso produciendo una sinequia posterior completa en el iris abombado, y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas intumescentes, oclusión de la vena retiniana central, traumatismos del ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos en conjunto, el glaucoma se produce en aproximadamente un 2% de todas las persona de más de 40 años de edad y puede ser asintomático durante años antes de evolucionar hasta una rápida pérdida de visión. En casos en los que la cirugía no está indicada, los antagonistas de b-adrenoreceptores tópicos han sido tradicionalmente los fármacos de elección para el tratamiento del glaucoma.

Se ha notificado que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensora ocular, y se han recomendado para su uso en el tratamiento del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Pueden describirse las prostaglandinas como derivados del ácido prostanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:

1

Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y sustituyentes que porta el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos tras el tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})], y en la configuración de los sustituyentes del anillo alicíclico indicado por \alpha ó \beta [por ejemplo prostaglandina F_{2}_{\alpha} (PGF_{2}_{\alpha})].

Antes las prostaglandinas se consideraban como hipertensores oculares potentes, sin embargo, las evidencias acumuladas en la última década muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares sumamente efectivos, y se adecuan idealmente al tratamiento médico a largo plazo del glaucoma (véase, por ejemplo, Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, págs. 231-252; y Bito, Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, págs. 477-505). Tales prostaglandinas incluyen PGF_{2}_{\alpha}, PGF_{1}_{\alpha}, PGE_{2}, y ciertos ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres alquílicos de C_{1} a C_{2}, por ejemplo, éster 1-isopropílico, de tales compuestos.

Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto, los resultados experimentales indican que la reducción en la presión intraocular inducida por prostaglandinas resulta del aumento del flujo de salida uveoescleral [Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl), 284 (1987)].

Se ha demostrado que el éster isopropílico de PGF_{2}_{\alpha} tiene una potencia hipotensora significativamente superior al compuesto original, presumiblemente como resultado de su penetración más efectiva a través de la córnea. En 1987, se describió este compuesto como "el agente hipotensor ocular más potente notificado hasta ahora" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z. Arch. Ophthalmol. 105. 1036 (1987), y Siebold et al, Prodrug 5 3 (1989)].

Mientras que parecía que las prostaglandinas carecían de efectos secundarios intraoculares significativos, se ha asociado de manera constante la hiperemia y la sensación de cuerpo extraño en la superficie ocular (conjuntival) con el uso ocular tópico de tales compuestos, en particular PGF_{2}_{\alpha} y sus profármacos, por ejemplo, su éster 1-isopropílico, en seres humanos. Las posibilidades clínicas de las prostaglandinas en el tratamiento de estados asociados con un aumento de la presión ocular, por ejemplo, glaucoma, se limitan enormemente por estos efectos secundarios.

En una serie de solicitudes de patente de los Estados Unidos en tramitación asignadas a Allergan, Inc. se describen ésteres de prostaglandina con un aumento de la actividad hipotensora ocular acompañado de efectos secundarios sustancialmente reducidos o ausentes. El documento USSN 596.430 en tramitación (presentado el 10 de octubre de 1990), ahora la patente de los EE.UU. 5.446.041, se refiere a ciertas 11-acil-prostaglandinas, tales como, 11-pivaloil, 11-acetil, 11-isobutiril, 11-valeril y 11-isovaleril PGF_{2}_{\alpha}. En la solicitud USSN 175.476 en tramitación junto con la presente (presentada el 29 de diciembre de 1993) se describen 15-acil-prostaglandinas que reducen la presión intraocular. De manera similar, se sabe que 11,15- 9,15- y 9,11-diésteres de prostaglandinas, por ejemplo 11,15-dipivaloil PGF_{2}_{\alpha}, tienen una actividad hipotensora ocular. Véase las solicitudes de patente USSN en tramitación, números 385.645 (presentada el 7 de julio de 1989, ahora patente de los EE.UU. 4.994.274), 584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora patente de los EE.UU. 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, ahora patente de los EE.UU 5.034.413).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula II para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión ocular en un mamífero:

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en la que el segmento en forma de peine representa un enlace \alpha, el triángulo relleno representa un enlace \beta, el segmento ondulado representa un enlace \alpha o \beta, la línea punteada representa un enlace doble o un enlace sencillo, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un radical alquilo inferior que tiene hasta seis átomos de carbono, o un radical acilo inferior que tiene hasta seis átomos de carbono, R se selecciona del grupo que consiste en CO_{2}R^{4}, CONR^{4}_{2}, CH_{2}OR^{4}, CONR^{4}SO_{2}R^{4}, P(O)(OR^{4}) y

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en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo y alquilo inferior que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono y n es 0 o un número entero de desde 1 hasta 4,

en el que Z se selecciona del grupo que consiste en O y S, A se selecciona del grupo que consiste en N, -CH, y C, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y alcoxilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, R^{6} y R^{7} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxilo inferior que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o, junto con

4

R^{6} y R^{7} forman un anillo arilo condensado.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una solución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, en la que los símbolos tienen los significados anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en adición con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable, empaquetado en un envase adecuado para la aplicación dosificada.

Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico, que comprende un envase adaptado para administrar su contenido de forma dosificada; y

una solución oftálmica en el mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento.

Breve descripción de las figuras de dibujos

La figura 1 es un esquema de la síntesis química de ciertos compuestos de la invención específicamente descrita como ejemplos 12 H y L y 13 H y L.

La figura 2 es un esquema de la síntesis química de ciertos compuestos de la invención específicamente descrita como ejemplos 16 H y L y 17 H y L.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al uso de los análogos de \omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina E_{2} como agonistas del receptor EP_{2}. Los compuestos usados según la presente invención se engloban por la siguiente fórmula estructural II

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en la que los sustituyentes y los símbolos son tal como se definieron anteriormente en el presente documento. La línea de puntos en los enlaces entre los carbonos 5 y 6 (C-5) indica un enlace sencillo o doble. Si se utilizan líneas continuas en el C-5, o C-13, esto indica una configuración específica para ese doble enlace. Líneas sombreadas utilizadas en la posición C-8, C-9 y C-11 indican la configuración \alpha. Un triángulo en posición C-12 representa una orientación \beta.

Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención incluye compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural III:

6

En las fórmulas anteriores, los sustituyentes y los símbolos son tal como se definieron anteriormente en el presente documento.

Los compuestos anteriores de la presente invención pueden prepararse mediante métodos que se conocen en la técnica o según los ejemplos de trabajo a continuación. Los compuestos, a continuación, son representantes especialmente preferidos de los compuestos de la presente invención.

Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico

Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentil}
heptanoico

Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico

Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto original y no confiere ningún efecto perjudicial o indeseable sobre el sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra. De particular interés son las sales formadas con iones inorgánicos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y
zinc.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la presente invención, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, con excipientes oftálmicamente aceptables convencionales, y mediante la preparación de formas farmacéuticas unitarias adecuadas para el uso ocular tópico. Normalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz es de entre aproximadamente el 0,0001 y aproximadamente el 5% (p/v), preferiblemente de aproximadamente el 0,001 al 1,0% (p/v) en formulaciones líquidas.

Para la aplicación oftálmica, se preparan preferiblemente disoluciones que utilizan una solución salina fisiológica como vehículo principal. Preferiblemente, el pH de tales soluciones oftálmicas debe mantenerse entre 6,5 y 7,2 con un sistema tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener tensioactivos, estabilizantes y conservantes farmacéuticamente aceptables, convencionales.

Los conservantes preferidos que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio y nitrato de fenilmercurio. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden utilizarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.

Pueden añadirse reguladores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Éstos incluyen, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro regulador de tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.

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Pueden utilizarse diversos tampones y medios de regulación de pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Según esto, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden utilizarse ácidos o bases para regular el pH de estas formulaciones según sea necesario.

De manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para utilizar en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes de excipiente que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato de disodio, aunque también pueden utilizarse otros agentes quelantes en su lugar o junto con él.

Los componentes se utilizan normalmente en las cantidades siguientes:

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Componentes		Cantidad (% p/v)
principio activo		aproximadamente 0,001-5
conservante		0-0,10
vehículo		0-40
regulador de tonicidad		1-10
tampón		0,01-10
regulador de pH		en cantidad suficiente para pH 4,5-7,5
antioxidante		según sea necesario
tensioactivo		según sea necesario
agua purificada		según sea necesario para dar el 100%

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La dosis real de los principios activos de la presente invención depende del compuesto específico, y del estado que va a tratarse; la selección de la dosis apropiada es bien conocida por el experto en la técnica.

Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se empaquetan convenientemente en formas adecuadas para la aplicación dosificada, tal como en envases equipados con un cuentagotas, para facilitar la aplicación en el ojo. Normalmente, los envases adecuados para la aplicación gota a gota se fabrican de un material plástico no tóxico, inerte adecuado, y generalmente contienen aproximadamente entre 0,5 y aproximadamente 15 ml de la disolución.

La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, que se resumen en los esquemas de reacción de las figuras 1 y 2, en los que se identifica a los compuestos con la misma designación tanto en los ejemplos, como en las figuras.

Ejemplo 1 Éster etílico de ácido etilciclobutanocarboxílico (1)

Se compró el compuesto mencionado a Aldrih Chemical Co., P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201 EE.UU. de América.

Ejemplo 2 Éster etílico de ácido 1-(1-hidroxi-1-tiofen-2-il-metil)ciclobutanocarboxílico (2)

Se añadió diisopropilamida de litio-mono(THF) (1,95 ml de una disolución 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 3,90 mmoles) a una disolución de éster 1 (0,50 g, 3,9 mmoles) en THF (6 ml) a -78ºC. Tras agitar 30 min, se añadió 2-tiofenocarboxaldehído (667 mg, 5,95 mmoles) y se agitó la mezcla durante 3 h. Después de considerar completa la reacción mediante análisis por cromatografía en capa fina (CCF), se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y se calentó la reacción lentamente hasta 23ºC. Se evaporó el THF y se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (2x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (FCC - flash column chromatography) (gel de sílice, hexano al 100% seguido de 9:1 de hexano/EtOAc) dio el compuesto 2 mencionado anteriormente.

Ejemplo 3 Éster etílico de ácido 1-tiofen-2-il-metilciclobutanocarboarílico (3)

Se añadió yoduro de trimetilsililo (20 g, 100 mmoles) a CH_{3}CN (10 ml) a 0ºC y se dejó agitar la mezcla 5 min. Se añadió lentamente una disolución de alcohol 2 (5 g, 20 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml) mientras que se mantuvo la temperatura entre 4-10ºC, y se dejó calentar la reacción hasta 23ºC. Tras agitar 2 h a 23ºC, se consideró la reacción completa mediante análisis por CCF. Se vertió la mezcla en NaOH 3 N a 0ºC y se añadió EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, 1:1, hexano / CH_{2}Cl_{2}) dio 2,3 g del éster 3 mencionado anteriormente.

Ejemplo 4 (1-tiofen-2-il-metilciclobutil)metanol (4)

Se añadió borohidruro de litio (435 mg, 20 mmoles) a una disolución de éster 3 (2,3 g, 10 mmoles) en Et_{2}O (20 ml) a 0ºC. Tras haber agitado durante 5 min, se añadió gota a gota MeOH (640 mg, 20 mmoles) y la agitación continuó a 0ºC hasta que cesó la efervescencia. Se calentó la mezcla hasta 23ºC y se dejó agitar una hora adicional, momento en el cual se vertió la mezcla en NaOH 3 N y se agitó 0,5 h adicionales. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el alcohol 4 bruto mediante FCC (gel de sílice, 1:1, hexano/CH_{2}Cl_{2}).

Ejemplo 5 1-tiofen-2-il-metilciclobutanocarbaldehído (5)

Se añadió cloruro de oxalilo (50 ml, 0,10 mmoles) a CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 23ºC y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota DMSO (16 g, 0,20 mmoles) a la mezcla y la agitación continuó durante 15 min. Entonces se añadió gota a gota una disolución de alcohol 4 (7,9 g, 0,041 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), tras lo cual se añadió Et_{3}N (44 g, 0,44 mmoles) y se calentó la mezcla hasta 23ºC. Tras 1 h, se vertió la mezcla en NaHCO_{3} acuoso saturado y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x) y se lavaron las partes orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron mediante FCC (gel de sílice, hexano; 2:1, hexano/CH_{2}Cl_{2}) para dar el aldehído 5 mencionado anteriormente.

Ejemplo 6 1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-2-in-1-ol (6)

Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de propilmagnesio (360 ml de una disolución 0,5 M en THF, 0,180 mmoles; 0,5 M en THF) a una disolución de un aldehído 5 (7,0 g, 36 mmoles) en THF (200 ml) mientras que se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente. Tras haber agitado 3 h a 23ºC, se vertió la reacción en NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con Et_{2}O. Se separó la parte orgánica y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, entonces se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, hexano; 1:1, hexano/CH_{2}Cl_{2}) dio 6,2 g del alquino 6 mencionado anteriormente.

Ejemplo 7 1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-3-in-1-ol (7)

Se cargó un matraz de fondo redondo seco con hidruro de potasio (5,5 g, 48 mmoles; dispersión al 35% en peso en aceite) y se eliminó el aceite mediante enjuague con hexano (3x). Se añadió aminopropilamida (39 ml) a la mezcla y se agitó hasta que cesó la efervescencia. Entonces se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió el alquino 6 (2 g, 9,1 mmoles) y se agitó la reacción a 23ºC durante 1 h. Se extinguió la reacción con MeOH (2 ml) y agua. Se extrajo la mezcla con Et_{2}O (3x) y se lavó la fase orgánica combinada con HCl 1N, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, 1:1 hexano/CH_{2}Cl_{2}) dio 570 mg del alquino 7 mencionado anteriormente.

Ejemplo 8 terc-butildimetil[1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-3-iniloxi]silano (8)

Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (360 mg, 1,36 mmoles) a una disolución enfriada (0ºC) de alquino 7 (200 mg, 0,9 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y trietilamina (275 mg, 2,72 mmoles). Tras haber agitado durante 5 min a 0ºC, se calentó la mezcla hasta 23ºC y se agitó una hora adicional. Entonces se extinguió la reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Se lavaron los productos orgánicos combinados con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, entonces se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se secaron a vacío. La FCC (gel de sílice, hexano al 100%) dio 695 mg del compuesto 8 mencionado anteriormente.

Ejemplo 9 terc-butil-[(E)-4-yodo-1-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-3-eniloxi]dimetilsilano (9)

Se añadió Cp_{2}ZrHCl (304 mg, 1,18 mmoles) a una disolución de alquino 8 (263 mg, 0,786 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 23ºC y se mantuvo la agitación durante 20 min. Se añadió N-yodosuccinimida (247 mg, 1,18 mmoles) a la mezcla y se continuó la agitación durante 30 min adicionales. Se concentró la mezcla a vacío, se diluyó con hexano/Et_{2}O, se filtró y se concentró a vacío. La FCC (gel de sílice, hexano al 100%) dio 360 mg del compuesto 9 mencionado anteriormente.

Ejemplo 10 Éster metílico de ácido 7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]heptanoico (10)

Se compró el compuesto mencionado a Nissan Chemical Industries, LTD, Tokio 101-0054 Japón.

Ejemplo 11 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-(terc-butildimetilsilaniloxi)-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-3-[(dimetiletil)dimetilsilaniloxi]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico (11)

Se añadió t-BuLi (0,35 ml de una disolución 1,5 M en THF, 0,52 mmoles) a una disolución de yoduro de vinilo 9 (120 mg, 0,259) en Et_{2}O (1,5 ml) a -78ºC. Después de que la mezcla se agitara 30 min a -78ºC, se añadió 2-tienil(ciano)cobre-litio (1,14 ml, 0,285 mmoles) y se continuó la agitación durante 30 min adicionales. Entonces se trató la reacción con una disolución de enona 10 (91,6 mg, 0,259 mmoles) en Et_{2}O (1 ml). Después de que pasaran varios minutos, la reacción se había solidificado y se añadieron 0,5 ml de Et_{2}O. Se agitó la reacción 1 h a -78ºC, se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado y entonces se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaron las partes orgánicas combinadas con salmuera, se filtraron y se concentraron a vacío. La FCC (gel de sílice, hexano al 100%; 9:1, hexano/EtOAc) dio 63 mg del compuesto 11 anteriormente mencionado.

Ejemplo 12 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico (12H) Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico (12L)

Se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0,091 ml) a una disolución de bis éter de TBS 11 (63 mg, 0,912 mmoles) en CH_{3}CN (3 ml) a 23ºC. Tras haber agitado durante 3 h, se extinguió la mezcla con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaron las partes orgánicas combinadas con HCl 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, y entonces se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La FCC (gel de sílice, 3:2 hexano/EtOAc seguido de 1:1, hexano/EtOAc) dio un diol de R_{f} superior (10 mg) y diol de R_{f} inferior, denominados en lo sucesivo en el presente documento, como los compuestos 12H y 12L mencionados, respectivamente).

Ejemplo 13H

Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentil}hepta-noico (13H)

Se agitaron el éster metílico 12H (4,8 mg, 10,4 mmoles) y PLE (INVENTOR, ¿qué es PLE?) (0,134 mmoles, 45 mmoles) en tampón fosfato (2 ml, pH 7,2) a 23ºC a lo largo de 16 h. Tras estar completa la reacción, se filtró la mezcla y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La FCC (gel de sílice, 1:1, hexano/EtOAc; EtOAc) dio el ácido 13 H mencionado anteriormente.

Ejemplo 13L

Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hepta-noico (13L)

Se hizo reaccionar éster metílico 12L según el ejemplo 13H para dar el compuesto anteriormente mencionado.

Ejemplo 14 Éster metílico de ácido (Z)-7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]hept-5-enoico (14)

Ejemplo 15 Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-(terc-butildimetilsilaniloxi)-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-3-[(dimetiletil)dimetilsilaniloxi]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (15)

Se hizo reaccionar el compuesto del ejemplo 14, anterior, según el procedimiento del ejemplo 11 para dar el compuesto mencionado anteriormente.

Ejemplo 16 Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (16H) Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (16L)

Se hace reaccionar el compuesto del ejemplo 15 según el procedimiento del ejemplo 12 para dar un diol de R_{f} superior (6,0 mg) y un diol de R_{f} inferior (6,0 mg), denominados en lo sucesivo en el presente documento, como 16H y 16L, respectivamente.

Ejemplo 17H

Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (17H)

Se hace reaccionar el compuesto 16H del ejemplo 16 según el procedimiento del ejemplo 13H para dar el compuesto mencionado anteriormente.

Ejemplo 17L

Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (17L)

Se hace reaccionar el compuesto 16L del ejemplo 16 según el procedimiento del ejemplo 13H para dar el compuesto mencionado anteriormente.

Unión de radioligando

Receptor EP_{2} recombinante; se transfectaron de manera transitoria células COS-7 transfectantes transitorias utilizando lipofectina (Gibco-BRL life Technologies, Gaitherburg, MD, EE.UU. de América) según los protocolos del fabricante. Para los estudios de unión, se cultivaron en placa 2 x 10^{6} células sobre placas de 150 mm 24 h antes de la transfección. Se transfectó cada placa con 50 \mug de ADN plasmídico y 50 \mul de lipofectina. Se recogieron las células y se prepararon las membranas a las 48 h post-transfección, y se congelaron a -80ºC hasta su uso.

Se descongelaron las preparaciones de membrana plasmática a temperatura ambiente y se utilizaron a una concentración final de 1 mg/ml en un volumen de 500 \mul. Se determinó por duplicado la unión de [^{3}H]-PGE_{2} (actividad específica de 180 Ci mmoles^{-1}) y se reprodujeron los experimentos tres veces. Las incubaciones fueron durante 60 min a 25ºC y se terminaron mediante la adición de 4 ml de TRIS-HCl 50 \muM helado, seguido de filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados adicionales con 4 ml en un colector de células ("cell harvester") (Brandel). Se llevaron a cabo estudios de competición utilizando una concentración final de [^{3}H]-PGE_{2} 5 nM y se determinó la unión no específica con 10 \muM del prostanoide sin marcar respectivo.

Se probaron algunos de los compuestos anteriores para determinar la actividad en el ensayo del receptor EP_{2} humano recombinante descrito anteriormente y los resultados se notifican en la tabla 1, a continuación.

7

La actividad EP_{2} indica que los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento del asma, dismenorrea, así como el glaucoma y la reducción de la presión intraocular.

Otras aplicaciones terapéuticas posibles son osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y trastorno de la regulación inmunológica.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad del corazón isquémico, insuficiencia cardiaca congestiva, y angina de pecho, en cuyo caso los compuestos pueden administrarse por cualquier medio que ejerza vasodilatación y alivie así los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal.

Los compuestos de la invención pueden formularse en una pomada que contenga aproximadamente del 0,10 al 10% del principio activo en una base adecuada de, por ejemplo, vaselina blanca, aceite mineral y alcohol de lanolina. Otras bases adecuadas serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.

Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, mediante la disolución o suspensión convencional de compuestos, que son todos o bien solubles en o bien pueden suspenderse en agua. Para la administración en el tratamiento de otros trastornos patofisiológicos mencionados. Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse oralmente incluyen cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener principios activos en forma líquida que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricante tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, preferiblemente los principios activos están disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como una solución salina tamponada. Además, pueden añadirse estabilizantes.

Además de proporcionarse en una forma líquida, por ejemplo en cápsula de gelatina u otro vehículo adecuado, las preparaciones farmacéuticas pueden contener excipientes adecuados para facilitar la preparación de los principios activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Así, pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral adhiriendo la disolución de los principios activos a un soporte sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y tratando la mezcla de gránulos, tras añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea o se necesita, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.

Excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, así como aglutinantes tales como almidón, pasta que utiliza por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, amiláceo rico, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ó ácido algénico o sal del mismo, tal como alginato de sodio. Agentes auxiliares son, sobre todo agentes regulantes del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados que si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este fin, pueden utilizarse disoluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas disolventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se utilizan disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de grageas, por ejemplo, para la identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis del principio activo.

Las formulaciones adecuadas para la administración intravenosa o parenteral incluyen disoluciones acuosas de los principios activos. Además, pueden administrarse suspensiones de los principios activos como suspensiones aceitosas de inyección. Las suspensiones acuosas de inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes.

La descripción precedente detalla métodos y composiciones específicos que pueden emplearse para practicar la presente invención, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, es evidente para alguien experto en la técnica que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas de una manera análoga, y que los compuestos descritos también pueden obtenerse a partir de diferentes compuestos de partida a través de diferentes reacciones químicas. De manera similar, pueden prepararse composiciones farmacéuticas diferentes y utilizarse sustancialmente con el mismo resultado.

Claims

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula II para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión ocular en un mamífero:

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8

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9

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10

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R^{6} y R^{7} forman un anillo arilo condensado.

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2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se representa por la fórmula III:

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11

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3. Uso según la reivindicación 2, en el que la línea punteada representa un enlace doble.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que la línea punteada representa un enlace sencillo.

5. Uso según la reivindicación 3, en el que R es CO_{2}R^{4} y R^{4} es H.

6. Uso según la reivindicación 4, en el que R es CO_{2}R^{4} y R^{4} es H.

7. Uso según la reivindicación 3, en el que R es CO_{2}R^{4} y R^{4} es metilo.

8. Uso según la reivindicación 4, en el que R es CO_{2}R^{4} y R^{4} es metilo.

9. Uso según la reivindicación 2, en el que R es CO_{2}R^{4}.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo inferior que tiene hasta seis átomos de carbono.

11. Uso según la reivindicación 2, en el que A es C, y R_{5}, R_{6} y R_{7} son H.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto es éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico.

13. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto es ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico.

14. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto es éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico.

15. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto es ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico.

16. Solución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en adición con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable, empaquetado en un envase adecuado para la aplicación dosificada.

17. Solución oftálmica según la reivindicación, 16, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula III.

18. Producto farmacéutico, que comprende un envase adaptado para administrar el contenido de dicho envase de forma dosificada; y una solución oftálmica en dicho envase que comprende un compuesto de fórmula II tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en adición con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable.

19. Producto según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula III.

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20. Compuesto representado por la fórmula II:

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13

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14

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R^{6} y R^{7} forman un anillo arilo condensado.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R es CO_{2}R^{4}.

22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo inferior que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono.

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23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho compuesto se representa por la fórmula III:

15

24. Compuesto según la reivindicación 23, en el que A es C, y R^{5}, R^{6} y R^{7} son H.

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en

éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico,

ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hep-
tanoico,

éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico,

y

ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}
hept-5-enoico.