ES2246419T3 - Analogos de omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina e2 como agonistas del receptor ep-2. - Google Patents

Analogos de omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina e2 como agonistas del receptor ep-2.

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ES2246419T3 ES02791192T ES02791192T ES2246419T3 ES 2246419 T3 ES2246419 T3 ES 2246419T3 ES 02791192 T ES02791192 T ES 02791192T ES 02791192 T ES02791192 T ES 02791192T ES 2246419 T3 ES2246419 T3 ES 2246419T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: en la cual: el segmento con rayas verticales representa un enlace a; el triángulo sólido representa un enlace fi; el segmento ondulado representa un enlace a o fi; las líneas punteadas representan un enlace doble o un enlace simple; X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y radicales halógeno; R3 es heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un radical alquilo inferior, que tenga hasta seis átomos de carbono, o un radical acilo inferior, que tenga hasta seis átomos de carbono; R se selecciona del grupo que consiste en CO2R4, CONR42, CH2OR4, CONR4SO2R4, P(O)(OR4); y en la cual R4 se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo y alquilo inferior, que tenga entre uno y seis átomos de carbono, y n es 0 ó un número entero comprendido entre 1 y 4.

Description

Análogos de \omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina E_{2} como agonistas del receptor EP_{2}.
Antecedentes de la invención
Esta Solicitud se fundamenta en el documento de la Solicitud provisoria de los Estados Unidos, que lleva el número 60/338.838, presentada el día 5 de noviembre del 2001, y reclama los beneficios de la misma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los análogos E_{2} de \omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina, como agonistas del receptor EP_{2}. Estos compuestos son potentes hipotensivos oculares y resultan particularmente adecuados para el manejo del glaucoma.
Descripción de la técnica relacionada
Los agentes hipotensivos oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares posquirúrgicos y posteriores al tratamiento con láser por trabeculectomía, glaucoma y como adyuvantes prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo, caracterizada por el aumento de la presión intraocular. De acuerdo con su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o agudo o de ángulo cerrado crónico. El glaucoma secundario se origina a partir de enfermedades oculares preexistentes, tales como uveítis, tumor intraocular o un aumento del tamaño de las cataratas.
Se desconocen aún las causas subyacentes del glaucoma primario. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción en el drenaje del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas aparentan ser normales, pero el drenaje del humor acuoso se encuentra bloqueado. En el caso del glaucoma con cerramiento de ángulo agudo o crónico, la cámara anterior tiene poca profundidad, el ángulo de filtración se encuentra estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede desplazar la raíz del iris hacia delante, contra el ángulo, y puede producir bloqueo pupilar y, en consecuencia, provocar un ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos de las cámaras anteriores tienen predisposición a sufrir ataques de glaucoma agudos de ángulo cerrado con diversos grados de severidad.
El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar la salida acuosa causando una sinequia posterior completa en el iris abombado y puede obstruir el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, el aumento de tamaño de las cataratas, la oclusión venosa central de la retina, traumatismos en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.
Tomando en consideración todos los tipos a la vez, el glaucoma se observa en alrededor del 2% de todas las personas con más de 40 años de edad y puede ser asintomático durante años, antes de evolucionar hacia una rápida pérdida de la visión. En los casos en los que no se indica un procedimiento quirúrgico, las drogas tradicionalmente preferidas para el tratamiento del glaucoma han sido los antagonistas tópicos del adrenoreceptor \beta.
Se ha informado que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensiva ocular y se han recomendado para el uso en el manejo del glaucoma. Los eicosanoides y los derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes, tales como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas se pueden describir como derivados del ácido prostanoico, con la siguiente fórmula estructural:
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1
Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, según la estructura y los sustituyentes que lleva el anillo alicíclico del esqueleto del ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en la cantidad de enlaces insaturados en la cadena lateral, indicados por los subíndices numéricos después del tipo genérico de la prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E_{l} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})] y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicados mediante \alpha o \beta [por ejemplo, prostaglandina F_{2\alpha}(PGF_{2\alpha})].
Anteriormente, las prostaglandinas se consideraban como potentes hipertensivos oculares; no obstante, la evidencia reunida en la última década muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensivos oculares altamente eficaces e idealmente adecuadas para el manejo médico del glaucoma a largo plazo (véase, por ejemplo, Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins [Protección biológica con prostaglandinas], Cohen, M. M., ed., Boca Ratón, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas [Farmacología aplicada en el tratamiento de glaucomas], Drance, S. M. y Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505. Dichas prostaglandinas incluyen la PGF_{2\alpha}, PGF_{l\alpha}, PGE_{2} y ciertos ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo C_{l} a C_{2}, por ejemplo, éster de 1-isopropilo, de los mencionados compuestos.
A pesar de que aún no se conoce el mecanismo preciso, los resultados de los experimentos indican que la reducción inducida por la prostaglandina en la presión intraocular es el resultado del aumento del drenaje uveoescleral [Nilsson y colaboradores. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl.), 284 (1987)].
Se ha demostrado que el éster isopropílico de PGF_{2\alpha} posee una potencia hipotensiva significativamente superior a la del compuesto madre, probablemente como resultado de su mayor eficacia en la penetración a través de la córnea. En el año 1987, este compuesto se describió como "el agente hipotensivo ocular más potente informado hasta el momento" [véase, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), y Siebold y colaboradores, Prodrug 5 3 (1989)].
Si bien las prostaglandinas parecen estar desprovistas de efectos colaterales intraoculares significativos, la sensación de un cuerpo extraño e hiperemia (conjuntival) de la superficie ocular se han asociado consistentemente con el uso ocular tópico de dichos compuestos, en particular PGF_{2\alpha} y sus prodrogas, por ejemplo, su éster de 1-isopropilo, en los seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en el manejo de las afecciones asociadas con el aumento de la presión ocular, por ejemplo, el glaucoma, se encuentran ampliamente limitados por estos efectos colaterales.
En una serie de Solicitudes de patente en trámite de los Estados Unidos, presentadas en forma conjunta con otras, cedidas a Allergan, Inc., se describen ésteres de prostaglandinas que denotan una mayor actividad ocular hipotensiva con efectos colaterales sustancialmente reducidos, o sin ellos. El documento de patente en trámite que lleva el número USSN 596.430 (presentado el 10 de octubre de 1990), actualmente, documento de patente de los Estados Unidos número 5.446.041, se refiere a ciertas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11-isovaleril-, 11-pivaloil-, 11-acetil-, 11-isobutiril- y 11-valeril-PGF_{2\alpha}. Las 15-acil-prostaglandinas que reducen la presión intraocular se describen en la solicitud en trámite que lleva el número USSN 175.476 (presentada el 29 de diciembre de 1993). Similarmente, se sabe que los 11,15- 9,15- y 9,11-diésteres de las prostaglandinas, por ejemplo, 11,15-dipivaloil-PGF_{2\alpha} tienen actividad ocular hipotensiva. Véanse los documentos de patente en trámite conjunto con otros, que llevan los números USSN 385.645 (presentada el 7 de julio de 1989, actualmente, el documento de patente de los Estados Unidos número 4.994.274), 584.370 (presentada el 18 de septiembre de 1990, actualmente, el documento de patente de los Estados Unidos número 5.028.624) y 585.284 (presentada el 18 de septiembre de 1990, actualmente, el documento de patente de los Estados Unidos número 5.034.413). Los documentos de patente de los Estados Unidos número 6.248.783 y WO 96/36599 describen derivados de prostaglandina del tipo F, con sustitución 17-heteroarilo, que exhiben actividad ocular hipotensiva].
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al compuesto con la siguiente fórmula I:
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2
en la cual: el segmento con rayas verticales representa un enlace \alpha; el triángulo sólido representa un enlace \beta; el segmento ondulado representa un enlace \alpha o \beta; las líneas punteadas representan un enlace doble o un enlace simple; X es hidrógeno o un radical halo, por ejemplo, un radical fluoro o cloro; R^{3} es heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un radical alquilo inferior, que tenga hasta seis átomos de carbono o un radical acilo inferior, que tenga hasta seis átomos de carbono; R se selecciona del grupo que consiste en CO_{2}R^{4}, CONR^{4}_{2}, CH_{2}OR^{4}, CONR^{4}SO_{2}R^{4}, P(O)(OR^{4}); y
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3
en la cual R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo y alquilo inferior, que tenga entre uno y seis átomos de carbono, y n es 0 ó un número entero comprendido entre 1 y 4.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una solución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), en la cual los símbolos significan lo indicado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo líquido oftálmicamente aceptable no tóxico, envasado en un recipiente adecuado para realizar su aplicación dosificada. En particular, los sustituyentes en el radical heteroarilo pueden seleccionarse del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo, alquilo C_{1} a C_{6}; OR^{4}; CO_{2}R^{4}; halógeno, por ejemplo, floro, cloro y bromo; trifluorometilo (CF_{3}); COR^{4}, por ejemplo, COCH_{3}; COCF_{3}; SO_{2}NR^{4}, por ejemplo, SO_{2}NH_{2}; NO_{2}; CN; etc.
En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende:
un recipiente adaptado para dispensar su contenido en forma dosificada; y
una solución oftálmica dentro del mismo, tal como se definió con anterioridad en el presente documento.
Breve descripción de las ilustraciones
La figura 1 es un esquema de la síntesis química de ciertos compuestos relacionados con los compuestos de la invención, tal como se los describe específicamente en los ejemplos 12 H y L y 13 H y L.
La figura 2 es un esquema de la síntesis química de ciertos compuestos relacionados con los compuestos de la invención, tal como se describen específicamente en los ejemplos 16 H y L y 17 H y L.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de análogos E_{2} de la \omega-cicloalquil-17-heteroaril-prostaglandina, como agonistas del receptor EP_{2}. La siguiente fórmula estructural I abarca los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención:
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4
en la cual los sustituyentes y los símbolos son tales como se los definió anteriormente en el presente documento. Las líneas punteadas en los enlaces entre los carbonos 5 y 6 (C-5) y los carbonos 13 y 14 (C-13) indican un enlace simple o doble. Si se emplean dos líneas sólidas en C-5 ó C-13, las mismas indican una configuración específica para ese doble enlace. Las líneas con rayas verticales utilizadas en la posición C-8, C-9 y C-11 indican la configuración \alpha. Un triángulo en la posición C-12 representa la orientación \beta.
\newpage
Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención incluye los compuestos que tienen la siguiente fórmula estructural II:
5
en la cual: Z se selecciona del grupo que consiste en O y S; A se selecciona del grupo que consiste en N, -CH, y C; R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono, y alcoxi inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{6} y R^{7} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono, y alcoxi inferior que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono; o, junto con
6
R^{6} y R^{7}, forma un anillo arilo condensado.
Otro grupo preferido incluye los compuestos que tienen la fórmula III:
7
En las fórmulas anteriores, los sustituyentes y los símbolos son tales como se los definió previamente en el presente documento.
Los compuestos antes citados de la presente invención se pueden preparar por métodos que son conocidos en la técnica o de conformidad con los siguientes ejemplos de trabajo.
Los compuestos que se encuentran a continuación son los representativos y especialmente preferidos de los compuestos de la presente invención.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]-5-cloro-ciclopentil}hept-5-enoico.
Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(l-(5-cloro-tiofen-2-il)-metilciclobutil)but-1-enil]-5-cloro-ciclopentil}hept-5-enoico.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclopentil}hept-5-enoico.
Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclopentil}hept-5-enoico.
Éster metílico de ácido (Z)-7 {(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]ciclopentenil}hept-5-enoico.
Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]ciclopentenil}hept-5-enoico.
Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que mantiene la actividad del compuesto madre y no imparte ningún efecto perjudicial o indeseable al sujeto que la recibe, ni al entorno en el cual se la administra. Resultan de particular interés las sales formadas con iones inorgánicos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y zinc.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, con excipientes farmacéuticos convencionales oftálmicamente aceptables, y preparando las formas de dosificación unitarias adecuadas para el uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz está comprendida típicamente entre alrededor de 0,001 y aproximadamente 5,0% (p/v, peso/volumen) en las formulaciones líquidas, preferiblemente entre alrededor de 0,001 y aproximadamente 1,0% (p/v) en las formulaciones líquidas.
Para la aplicación oftálmica, las soluciones se preparan preferiblemente empleando una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de dichas soluciones oftálmicas deberá mantenerse preferentemente entre 6,5 y 7,2 con un sistema amortiguador adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes estabilizadores y tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.
Los conservantes preferidos que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, aunque en forma no limitativa, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es Tween 80, por ejemplo. Del mismo modo, pueden utilizarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no en forma limitativa, polivinilalcohol, povidona, hidroxipropil-metilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden adicionarse reguladores de la tonicidad, tal como resulte necesario o conveniente. Los mismos incluyen, entre otros, sales, particularmente, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina o cualquier otro regulador adecuado de la tonicidad y oftálmicamente aceptable.
Se pueden emplear diversos tampones y medios para el ajuste del pH, siempre y cuando la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Consecuentemente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden emplearse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones, tal como sea preciso.
De un modo similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para emplear en la presente invención incluye, entre otros, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes del excipiente que se pueden incluir en las preparaciones oftálmicas son los agentes quelantes. El agente quelante preferido es el edetato disódico, aunque también pueden emplearse agentes quelantes en su lugar o conjuntamente con el mismo.
Generalmente, los ingredientes se emplean en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (% p/v)
ingrediente activo alrededor de 0,001-5
conservante 0-0,10
vehículo 0-40
regulador de la tonicidad 1-10
tampón 0,01-10
regulador de pH q.s.(Quantity Sufficient, cantidad suficiente) pH 4,5-7,5
antioxidante tal como sea necesario
tensioactivo tal como sea necesario
agua purificada tal como sea necesario para completar el 100%
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la afección a tratar; la selección de la dosis adecuada es de amplio conocimiento para los expertos.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se envasan convenientemente en las formas adecuadas para realizar la aplicación dosificada, tal como en recipientes equipados con un gotero, de manera tal de facilitar la aplicación en el ojo. Generalmente, los recipientes adecuados para la aplicación en gotas se elaboran con material plástico no tóxico inerte y usualmente contienen entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de
solución.
Además, la invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que no son limitativos, que se resumen en los esquemas de reacción de las figuras 1 y 2, en las cuales los compuestos se identifican con el mismo indicador, tanto en los ejemplos como en las figuras.
Ejemplo 1 Éster etílico de ácido etil-ciclobutancarboxilato (1)
El compuesto mencionado se compró en Aldrich Chemical Co., P.O.Box 2060, Milwaukee, WI 53201 USA.
Ejemplo 2 Éster etílico de ácido 1-(1-hidroxi-1-tiofen-2-il-metil)ciclobutancarboxílico (2)
Se añadió mono(THF, tetrahidrofurano) de diisopropilamida litio (1,95 mL de una solución 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 3,90 mmol) a una solución del éster 1 (0,50 g, 3,9 mmol) en THF (6 mL) a -78ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió 2-tiofencarboxaldehído (667 mg, 5,95 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de evaluar la reacción como finalizada mediante el análisis TLC (Thin Layer Chromatography, cromatografía de capa delgada), se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y la reacción se entibió lentamente hasta llegar a los 23ºC. Se evaporó el THF y la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}(2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron al vacío. A continuación, se realizó la purificación del residuo mediante cromatografía de columna "flash" (FCC, Flash Column Chromatography) (gel de sílice, hexano al 100%, seguido por hexano/EtOAc 9:1), que brindó el compuesto 2, mencionado con anterioridad.
Ejemplo 3 Éster etílico de ácido 1-tiofen-2-il-metilciclobutancarboxílico (3)
Se añadió yoduro de trimetilsililo (20 g, 100 mmol) a CH_{3}CN (10 mL) a 0ºC y la mezcla se dejó en agitación durante 5 min. Se añadió una solución del alcohol 2 (5 g, 20 mmol) en CH_{3}CN (10 mL) lentamente, mientras la temperatura se mantuvo entre 4 y 10ºC y la reacción se dejó entibiar hasta llegar a los 23ºC. Después de mezclar durante 2 horas a 23ºC se evaluó que la reacción había finalizado mediante el análisis de TLC. La mezcla se vertió en NaOH 3N a 0ºC y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró al vacío. La FCC (gel de sílice, hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1) brindó 2,3 g del éster 3, al que se hizo referencia con anterioridad.
Ejemplo 4 (1-tiofen-2-il-metilciclobutil)metanol (4)
Se añadió borohidruro de litio (435 mg, 20 mmol) a una solución de éster 3 (2,3 g, 10 mmol) en Et_{2}O (20 mL), a 0ºC. Después de agitar durante 5 min, se añadió MeOH (640 mg, 20 mmol) por goteo y se continuó agitando a 0ºC, hasta que se terminó la efervescencia. La mezcla se entibió hasta llegar a los 23ºC y se dejó en agitación durante una hora más, momento en el cual la mezcla se vertió en NaOH 3N y se agitó durante 0,5 hora adicional. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró al vacío. El alcohol 4 en bruto se purificó mediante FCC (gel de sílice, hexano/CH_{2}Cl_{2}1:1).
Ejemplo 5 1-tiofen-2-il-metilciclobutancarbaldehído (5)
Se añadió cloruro de oxalilo (50 mL, 0,10 mmol) a CH_{2}Cl_{2} (150 mL) a 23ºC y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió DMSO (Dimetil Sulphoxide, sulfóxido de dimetilo) (16 g, 0,20 mmol) por goteo a la mezcla y la agitación continuó durante 15 min. Luego, se añadió por goteo una solución de alcohol 4 (7,9 g, 0,041 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), después de lo cual se añadió Et_{3}N (44 g, 0,44 mmol) y la mezcla se entibió hasta llegar a los 23ºC. Después de transcurrida 1 hora, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se separó. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron al vacío y se purificaron mediante FCC (gel de sílice, hexano al 100%, seguido por hexano/CH_{2}Cl_{2} 2:1) para obtener el aldehído 5, que se mencionó anteriormente.
Ejemplo 6 1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-2-in-1-ol(6)
Se añadió una solución de bromuro de propilmagnesio (360 mL de una solución 0,5M en THF, 0,180 mmol; 0,5 M en THF), por goteo, a una solución de aldehído 5 (7,0 g, 36 mmol), en THF (200 mL), mientras que la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a 23ºC, la reacción se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con Et_{2}O. La porción orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3}acuoso saturado, salmuera, luego se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La FCC (gel de sílice, hexano al 100%, seguido por hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1,) brindó 6,2 g del alquino 6, citado con anterioridad.
Ejemplo 7 1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-3-in-1-ol (7)
Se cargo un matraz de base redonda, seco, con hidruro de potasio (5,5 g, 48 mmol; 35% en peso de dispersión en aceite) y el aceite se extrajo mediante enjuagues con hexano (3 veces). Se añadió aminopropilamida (39 mL) a la mezcla y se agitó hasta que finalizó la efervescencia. Luego, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió el alquino 6 (2 g, 9,1 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 1 hora. La reacción se extinguió con MeOH (2 mL) y agua. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3x) y la capa orgánica combinada se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La FCC (gel de sílice, hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1) brindó 570 mg del alquino 7, al que se hizo referencia anteriormente.
Ejemplo 8 Terc-butildimetil[1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-3iniloxi]silano (8)
A una solución enfriada (0ºC) del alquino 7 (200 mg, 0,9 mmol), CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y trietilamina (275 mg, 2,72 mmol) se añadió trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo (360 mg, 1,36 mmol), por goteo. Después de agitar durante 5 minutos a 0ºC, la mezcla se entibió hasta llegar a los 23ºC y se agitó durante 5 horas más. Luego la reacción se extinguió con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Los orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N, NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, luego se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron al vacío. Con la FCC (gel de sílice, 100% hexano) se obtuvieron 695 mg del compuesto 8, mencionado con anterioridad.
Ejemplo 9 Terc-butil-[(E)-4-yodo-1-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-3-eniloxi]dimetilsilano (9)
Se añadió Cp_{2}ZrHCl (304 mg, 1,18 mmol) a una solución del alquino 8 (263 mg, 0,786 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL), a 23ºC y se mantuvo la agitación durante 20 minutos. Se añadió N-yodosuccinimida (247 mg, 1,18 mmol) a la mezcla y se continuó agitando durante 30 minutos más. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con hexano/Et_{2}O, se filtró y concentró al vacío. La FCC (gel de sílice, 100% hexano) suministró 360 mg del compuesto 9 que se citó anteriormente.
Ejemplo 10 Éster metílico de ácido 7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]heptanoico (10)
Nissan Chemical Industries, LTD, Tokyo 101-0054, Japón, fue el proveedor del compuesto mencionado.
Ejemplo 11 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-(terc-butildimetilsilaniloxi-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil)-3-[(dimetiletil)dimetilsilaniloxi]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico (11).
A una solución del yoduro de vinilo 9 (120 mg, 0,259 mmol) en Et_{2}O (1,5 mL) a -78ºC, se añadió t-BuLi (0,35 mL de una solución 1,5M en THF, 0,52 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a -78ºC, se añadió 2-tienil(ciano)cobre litio (1,14 mL, 0,285 mmol) y se continuó agitando durante 30 minutos más. Luego, la reacción se trató con una solución de la enona 10 (91,6 mg, 0,259 mmol) en Et_{2}O (1 mL). Después de haber transcurrido varios minutos, la reacción se solidificó y se añadió 0,5 mL de Et_{2}O. La reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC, se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado y luego se extrajo con EtOAc (3x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron y concentraron al vacío. La FCC (gel de sílice, hexano al 100%; hexano/EtOAc 9:1) brindó 63 mg del compuesto 11, mencionado con anterioridad.
Ejemplo 12 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metil-ciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}heptanoico (12H) Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5- oxo-ciclopentil}heptanoico (12L)
Se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0,091 mL) a una solución del éter bis-TBS 11 (63 mg, 0,912 mmol) en CH_{3}CN (3 mL) a 23ºC. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se extinguió con Na_{2}CO_{3}acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N, NaHCO_{3}acuoso saturado, salmuera, y luego se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron al vacío. La FCC (gel de sílice, hexano/EtOAc 3:2, seguido por hexano/EtOAc 1:1) proporcionó un R_{f} superior (10 mg) y un R_{f} inferior (30 mg), los que en adelante se designan como los compuestos 12H y 12L, respectivamente).
Ejemplo 13H Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxociclopentil} heptanoico (13H)
Se agitaron el éster metílico 12H (4,3 mg, 10,4 mmol) y PLE (0,134 mmol, 45 mmol) en tampón de fosfato (2 mL, pH 7,2) a 23ºC, durante 16 horas. Después de finalizada la reacción, la mezcla se filtró y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron al vacío. Como resultado de la FCC (gel de sílice, 1:1 hexano/EtOAc; EtOAc) se obtuvo el ácido 13H anteriormente citado.
Ejemplo 13L Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hepta- noico (13L)
Se hizo reaccionar el éster metílico 12L de acuerdo con el Ejemplo 13H, para obtener el compuesto mencionado con anterioridad.
Ejemplo 14 Éster metílico de ácido (Z)-7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]hept-5-enoico (14)
El compuesto mencionado fue adquirido en Nissan Chemical Industries, LTD, Tokyo 101-0054, Japón.
Ejemplo 15 Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(E)-(terc-butildimetilsilaniloxi)-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-3-[(dimetiletil)dimetilsilaniloxi]-5-oxociclopentil}hept-5-enoico (15)
El compuesto del Ejemplo 14 anterior, se hizo reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 11, para obtener el compuesto citado con anterioridad.
Ejemplo 16 Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (16H) Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-ilmetilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (16L)
El compuesto del Ejemplo 15 se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 12 para obtener un R_{f}diolsuperior (6,0 mg) y un R_{f} inferior (6,0 mg), los que en adelante se designan como los compuestos denominados 16H y 16L, respectivamente.
Ejemplo 17H Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil} hept-5-enoico (17H)
El compuesto 16H del Ejemplo 16 se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13H, para obtener el compuesto mencionado con anterioridad.
Ejemplo 17L Ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)4-hidroxi-4-(1-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (17L)
El compuesto 16L del Ejemplo 16 se hace reaccionar de conformidad con el procesamiento del Ejemplo 13H, para obtener el compuesto que se citó anteriormente.
Ejemplo 18 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-5-cloro-ciclopentil}hept-5-enoico (18H y 18L)
Se repiten los Ejemplos 14 a 16, donde el derivado de cloro adecuado reemplaza al éster metílico de ácido (Z)-7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]hept-5-enoico 14 y el derivado de clorotienilo adecuado reemplaza al 2-tienil(ciano)cobre litio, para obtener un producto que se separa para brindar un R_{f} diol superior y un R_{f} diol inferior, denominados 18H y 18L, respectivamente.
Ejemplo 19H Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-5-cloro-ciclo- pentil}hept-5-enoico (19H)
El compuesto del Ejemplo 18H se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13H, para obtener el citado compuesto.
Ejemplo 19L Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-5-cloro-ciclo- pentil}hept-5-enoico (19L)
El compuesto del Ejemplo 18L se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13L, para obtener el citado compuesto.
Ejemplo 20 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclopentil}hept-5-enoico (20H y 20L)
Se repiten los Ejemplos 14 a 16, donde el derivado de flúor adecuado reemplaza al éster metílico de ácido (Z)-7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil}hept-5-enoico 14 y el derivado de clorotienilo adecuado reemplaza al 2-tienil(ciano)cobre litio, para obtener un producto que se separa para suministrar un R_{f} diol superior y un R_{f} diol inferior, denominados como 20H y 20L, respectivamente.
Ejemplo 21H Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclo- pentil}hept-5-enoico (21 H)
El compuesto del Ejemplo 20H se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13H, para obtener el citado compuesto.
Ejemplo 21L Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclo- pentil}hept-5-enoico (21L)
El compuesto del Ejemplo 20L se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13L, para obtener el citado compuesto.
Ejemplo 22 Éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]-ciclopentenil}hept-5-enoico
Se repiten los Ejemplo 14 a 16, donde el derivado norceto adecuado reemplaza al éster metílico de ácido (Z)-7-[(R)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]hept-5-enoico 14 y el derivado de clorotienilo adecuado reemplaza al 2-tienil(ciano)cobre litio, para obtener un producto que se separa para suministrar un R_{f} diol superior y un R_{f} diol inferior, denominados como 22H y 22L, respectivamente.
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Ejemplo 23H Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-ciclopentenil} hept-5-enoico (23H)
El compuesto del Ejemplo 22H se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13H, para obtener el citado compuesto.
Ejemplo 23L Ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil)but-1-enil]-ciclopentenil} hept-5-enoico (23L)
El compuesto del Ejemplo 22L se hace reaccionar de acuerdo con el procesamiento del Ejemplo 13L, para obtener el citado compuesto.
Unión de radioligandos
Receptor EP_{2} recombinante: las células COS-7 transfectantes transitorias se transfectaron transitoriamente empleando Lipofectina (Gibco-BRL life Technologies, Gaitherburg, MD, U.S.A.) de conformidad con los protocolos del fabricante. Con el propósito de utilizarlos en los estudios sobre la unión, se colocaron 2 X 10^{6} células en placas, sobre discos de 150 mm, 24 horas antes de la transfección. Cada placa se transfectó con 50 \mug de ADN plasmídico y 50 gL de lipofectina. Se recolectaron las células y se prepararon las membranas a las 48 horas posteriores a la transfección y se las congeló a 80ºC bajo cero hasta el momento de utilizarlas.
Las preparaciones de la membrana plasmática se descongelaron a temperatura ambiente y se emplearon con una concentración final de 1 mg/mL en un volumen de 500 \muL. La unión de [^{3}H]-PGE_{2} (actividad específica de 180 Ci mmol^{-1}) se determinó por duplicado y los experimentos se repitieron tres veces. Las incubaciones fueron de 60 minutos de duración, a 25ºC, y se finalizaron con la adición de 4 mL de TRIS-HCl 50 \muM helado, seguido por filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados más con 4 mL en un cosechador celular (Brandel). Los estudios de competencia se realizaron empleando una concentración final de [^{3}H]-PGE_{2} 5 nM y se determinó una unión no específica con 10 \muM del prostanoide no marcado respectivo.
Algunos de los compuestos mencionados con anterioridad se sometieron a prueba para determinar la actividad en el ensayo del receptor EP_{2} recombinante humano que se describió previamente y la siguiente tabla 1 muestra los resultados. Obsérvese que los Ejemplos 20 y 21 son las mezclas sin separar de los Ejemplos 20H y 20L y 21H y 21L, respectivamente.
8
9
La actividad EP_{2} indica que los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento del asma, de la dismenorrea, como así también, para el glaucoma y para bajar la presión intraocular.
Otras aplicaciones terapéuticas potenciales son: osteoporosis, constipación, trastornos renales, disfunción sexual, alopecia, diabetes, cáncer y el trastorno de la regulación inmune.
Los compuestos de la invención también pueden resultar útiles en el tratamiento de diversas enfermedades patofisiológicas, que incluyen el infarto de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva y angina de pecho, en cuyo caso los compuestos podrán administrarse por cualquier medio que provoque vasodilatación y mediante la cual alivie los síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal.
Los compuestos de la invención se pueden formular como un ungüento, con un contenido aproximado de 0,10 a 10% del ingrediente activo en una base adecuada, por ejemplo, de petrolato blanco, aceite mineral y alcohol de lanolina y petrolato. Otras bases adecuadas resultarán obvias para los expertos en la técnica.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican en una forma que es conocida en sí, por ejemplo, por medio de la disolución o suspensión convencional de los compuestos, los cuales se pueden suspender o bien, disolver en agua. Para la administración en el tratamiento de otros trastornos patofisiológicos mencionados, las preparaciones farmacéuticas que se pueden emplear oralmente incluyen las cápsulas del tipo "push-fit" [con doble envuelta] elaboradas con gelatina, como así también las cápsulas blandas selladas, elaboradas con gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas push-fit pueden contener los compuestos activos en forma líquida, que pueden estar mezclados con: cargas, tales como lactosa; aglutinante, tales como almidones; y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferentemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como en solución salina tamponada. También se pueden añadir estabilizadores.
Además de obtenerse en forma líquida, por ejemplo en cápsula de gelatina u otro vehículo adecuado, las preparaciones farmacéuticas pueden contener excipientes adecuados para facilitar el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden emplear farmacéuticamente. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener adicionando la solución de los compuestos activos a un soporte sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir los auxiliares adecuados, si es que se lo desea o resulta necesario, a los efectos de obtener comprimidos o núcleos de las grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular: cargas, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio; al igual que aglutinantes, tales como almidón, una pasta que emplee, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, sustancias ricas en almidón, almidón de papa, gelatina, tragacantos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxmetilcelulosa de sodio, y/o polivinil pirrolidona. Si se lo desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como los almidones que se citaron anteriormente e incluso, almidón carboximetílico, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algénico o una sal de los mismos, tales como alginato de sodio. Los auxiliares son, ante todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o las sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de las grageas se recubren con coberturas adecuadas que, en el caso en que se desee, son resistentes a los jugos gástricos. A tal efecto, se pueden utilizar soluciones azucaradas concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir coberturas resistentes a los jugos gástricos, se emplean soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa. Pueden añadirse cargas de colorantes o pigmentos a los comprimidos o a las coberturas de las grageas, por ejemplo, para identificarlos o caracterizar las combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración intravenosa o parenteral incluyen las soluciones acuosas de los compuestos activos. Además, se pueden administrar las suspensiones de los compuestos activos como inyecciones oleosas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión y que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrán. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.
La descripción citada anteriormente detalla las composiciones y los métodos específicos que se pueden utilizar para llevar a la práctica la presente invención y representa el mejor modo contemplado. No obstante, resultará evidente para los expertos en la técnica que se pueden preparar otros compuestos con las propiedades farmacológicas deseadas en una forma análoga y, que los compuestos descriptos también se pueden obtener con compuestos de partida diferentes, a través de reacciones químicas distintas. Similarmente, se pueden preparar composiciones farmacéuticas diferentes y emplearlas logrando sustancialmente los mismos resultados. Por lo tanto, independientemente de lo detallado que pueda parecer lo antedicho en el texto, no debe interpretarse como limitativo del alcance general de este documento, sino que el ámbito de la presente invención debe regirse solamente por la legítima interpretación de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

1. Un compuesto representado por la fórmula I:
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10
en la cual: el segmento con rayas verticales representa un enlace \alpha; el triángulo sólido representa un enlace \beta; el segmento ondulado representa un enlace \alpha o \beta; las líneas punteadas representan un enlace doble o un enlace simple; X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y radicales halógeno; R^{3} es heteroarilo o un radical heteroarilo sustituido; R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno o un radical alquilo inferior, que tenga hasta seis átomos de carbono, o un radical acilo inferior, que tenga hasta seis átomos de carbono; R se selecciona del grupo que consiste en CO_{2}R^{4}, CONR^{4}_{2}, CH_{2}OR^{4}, CONR^{4}SO_{2}R^{4}, P(O)(OR^{4}); y
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11
en la cual R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, fenilo y alquilo inferior, que tenga entre uno y seis átomos de carbono, y n es 0 ó un número entero comprendido entre 1 y 4.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el sustituyente en el radical heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1} a C_{6}, OR^{4}, CO_{2}R^{4}, halógeno, trifluorometilo, COR^{4}, COCF_{3}, SO_{2}NR^{4}, NO_{2}, y CN.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que se representa con la fórmula II:
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en la cual Z se selecciona del grupo que consiste en O y S; A se selecciona del grupo que consiste en N, -CH, y C; R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono, y alcoxi inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{6} y R^{7} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono, y alcoxi inferior, que tenga entre 1 y 6 átomos de carbono, o, junto con
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13
R^{6} y R^{7}, forma un anillo arilo condensado.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual dicho compuesto se representa con la fórmula III:
14
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual la línea punteada representa un doble enlace.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual la línea punteada representa un enlace simple.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6 en el cual R es CO_{2}R^{4}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual R^{4} es H o alquilo inferior.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual R^{4} es metilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual A es C y R_{5}, R_{6} y R_{7} son H.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación l, en el cual X se selecciona del grupo que consiste en radicales hidrógeno, fluoro y cloro.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el éster metílico de ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metil-ciclobutil) but-1-enil]-5-cloro-ciclopentil}hept-5-enoico; ácido 7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]-5-clorociclopentil}hept-5-enoico; éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il)metilciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclopentil}hept-5-enoico, o ácido (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-4-hidroxi-4-(1-(5-cloro-tiofen-2-il-metilciclobutil)but-1-enil]-5-fluoro-ciclopentil}hept-5-enoico.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su uso como un medicamento.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión ocular.
15. Una solución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable, envasado en un recipiente adecuado para una aplicación dosificada.
16. Un producto farmacéutico, que comprende un recipiente adaptado para dispensar el contenido de dicho recipiente en forma dosificada; y una solución oftálmica dentro de dicho recipiente, que comprende un compuesto de la fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un vehículo líquido no tóxico, oftálmicamente aceptable.
17. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 15 o el producto de acuerdo con la reivindicación 16, en los cuales dicho compuesto es un compuesto de la fórmula III.
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