ES2260036T3 - Derivados de urea como inhibidores del receptor ccr-3. - Google Patents

Derivados de urea como inhibidores del receptor ccr-3.

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ES2260036T3
ES2260036T3 ES00950266T ES00950266T ES2260036T3 ES 2260036 T3 ES2260036 T3 ES 2260036T3 ES 00950266 T ES00950266 T ES 00950266T ES 00950266 T ES00950266 T ES 00950266T ES 2260036 T3 ES2260036 T3 ES 2260036T3
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ethyl
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Michael D. Hocker
Hiroshi Ohashi
Tsuyoshi Nishitoba
Eiji Sawa
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Kirin Brewery Co Ltd
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente **fórmula** o una sal, hidrato o complejo del mismo, en la que: m es 3, 4, 5 ó 6; Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, ciano, nitro, amino, carboxi, alquiloxicarbonilo, arilmetiloxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, ciano, nitro, amino y carboxi y ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, ciano, nitro, amino y carboxi.

Description

Derivados de urea como inhibidores del receptor CCR-3.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de urea que son inhibidores de la actividad del receptor CCR-3, a procedimientos para preparar estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a procedimientos para su uso.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que se producen mediante diversas células para atraer leucocitos a los sitios de inflamación o tejido linfoide. CCR-3 es un receptor de quimioquina que se expresa en diversas células, incluyendo, pero sin limitación, eosinófilos, basófilos, células T y células dendríticas. Véase Ponath, P.D. y col., J. Exp. Med (1996) 183, 2437-2448; Yamada, H. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. (1997) 231, 365-368; Sallusto, F. y col., Science (1997) 277, 2005-2007; Sato, K. y col., Blood (1999) 93, 34-42. CCR-3 también se conoce como un co-receptor para la infección del virus VIH. Véase He, J. y col., Nature (1997) 385, 645-649. Diversas quimioquinas que incluyen eotaxina, eotaxina-2, RANTES, MCP-2, MCP-3, MCP-4 se unen a CCR-3 y a funciones de células activas tales como movilización de Ca^{2+} intracelular, respuesta quimiotáctica, generación del anión superóxido y agregación celular. Véase Frossmann, U. y col., J. Exp. Med. (1997) 185, 2171-2176; Heath, H. y col., J. Clin. Invest. (1997) 99, 178-184; Uguccioni, M. y col., J. Exp. Med. (1996) 183, 2379-2384; Tenscher, K. y col., Blood (1996) 88, 3195-3199; Sato, K. y col., Blood (1999) 93, 34-42. En particular, la eotaxina muestra una actividad quimiotáctica potente y específica para eosinófilos mediante la unión a CCR-3, in vitro e in vivo. Véase Ponath, P.D. y col., J. Clin. Invest. (1996) 97, 604-612.
Se observa tejido eosinófilo en diversas afecciones patológicas tales como asma, rinitis, eccema, enfermedades inflamatorias del intestino e infecciones parasitarias. Véase Bousquest J. y col., N. Eng. J. Med. 323, 1033-1039; Middleton, Jr., E. y col., Capítulo 42, Allergy Principles and Practice 4ª ed. Vol. 2 Mosby-Year Book, Inc. 1993 Estados unidos. En el asma, las vías respiratorias de pacientes se infiltran mediante un gran número de eosinófilos, y se aumenta la producción de eotaxina en la mucosa bronquial y lavado broncoalveolar (BALF). Diversos estudios han sugerido una fuerte correlación entre el número de eosinófilos en BALF el nivel de eotaxina en BALF y los parámetros clínicos de la gravedad de la enfermedad. Véase Walker, C. y col., J. Allergy. Clin. Immunol. (1991) 88, 935-942; Ying, S. y col., Eur. J. Immunol. (1997) 27, 3507-3516. Además, se ha demostrado que el pretratamiento con un anticuerpo contra CCR-3 bloquea la quimiotaxis y la entrada de Ca^{2+} inducida por eotaxina, RANTES, MCP-3 o MCP-4, lo que sugiere que la mayoría de las respuestas eosinofílicas a estas quimioquinas en pacientes alérgicos y eosinofílicos está mediada a través de CCR-3. Véase Heath, H. y col., J. Clin. Invest. (1997) 99, 178-184. Asimismo, recientemente se ha establecido que ciertos derivados de amina cíclica son antagonistas de CCR-3 y pueden ser útiles para tratar enfermedades alérgicas mediadas por eosinófilos. Véase el documento EP 0903349A2. Además, la expresión de CCR-3 en células T de tipo Th2 humanas y células dendríticas cultivadas humanas median las funciones celulares tales como la respuesta quimiotáctica. Véase Sallusto, F. y col., Science (1997) 277, 2005-2007; Sato, K. y col., Blood (1999) 93, 34-42. Además, se ha demostrado que el anticuerpo anti-CCR-3 inhibe la agregación de células T y células dendríticas, lo que sugiere que CCR-3 puede regular la interacción de estas células durante el proceso de presentación de antígenos. Véase Sato, K. y col., Blood (1999) 93, 34-42. Por lo tanto, los inhibidores de CCR-3 también pueden ser útiles para regular respuestas inmunes.
Estos ejemplos sugieren que las enfermedades mediadas por CCR-3 pueden tratarse usando compuestos que inhiben la actividad de CCR-3. Sin embargo, como CCR-3 está presente en muchos tipos de células, y es responsable de diversos estados de enfermedad, y se requiere un gran número de compuestos que inhiban la actividad de CCR-3 para tratar eficazmente enfermedades mediadas por CCR-3.
Sumario de la invención
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiban la actividad del receptor CCR-3.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para tratar enfermedades mediadas por CCR-3.
Para llevar a cabo éstos y otros objetos de la invención, se proporciona, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I)
1
o una sal, hidrato o complejo del mismo, en la que:
m es 3, 4, 5 ó 6;
Ar es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, alquiloxicarbonilo, arilmetiloxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
y ariloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
Z es:
-- 
\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}
-- R_{1}
o
-- 
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{N ^{+} }{\uelm{\para}{R _{3} }}
-- R_{1}
donde R_{1} es:
2
3
4
5
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
R_{4} y R4’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, arilo, heteroarilo
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino y cianoguanidino;
y COR_{9}; donde R_{9} es hidroxi, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino o arilamino;
R_{5} es arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsufamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
y ariloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi.
Q, T, U, W y L se seleccionan independientemente entre el grupo de átomos constituido por C, N, O y S; donde los átomos adyacentes U-T, T-Q, U-W, W-L pueden formar uno o más dobles enlaces;
R_{2} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8}
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, aciloxi, acilamino, arilo
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5}, donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con carboxi o alquiloxicarbonilo, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, ariloxi, arilmetiloxi, acilamino, hidroxi y halógeno,
heteroarilo
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que están sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, acilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidroxi y halógeno,
alcoxi C_{1-5}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
arilmetiloxi
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que están sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidroxi y halógeno,
y cicloalquilo C_{3-7}
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que está sustituido con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida y arilsulfonamida.
R_{3} se selecciona entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, halógeno, aciloxi, hidroxi, nitro, amino, acilamino, alquilamino, ciano, arilo,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5}, donde el alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, ariloxi, arilmetiloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, ariloxi, arilmetiloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
alcoxi C_{1-5}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
arilmetiloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que está opcionalmente sustituido con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que está opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
y heterociclo;
con la condición de que ninguno de R_{1}, R_{2} y R_{3} se unan juntos;
con la condición adicional de que Ar no sea 2-hidroxi-5-metoxifenilo, 2-hidroxi-5-alcoxi (inferior)-fenilo, o cuando Ar es pireno, criseno o fenantreno; m \neq 3 y Z \neq N^{+}R_{1}R_{2}R_{3} con R_{1} = R_{2} = Me y R_{3} = BzCl, y con la condición adicional de que cuando Ar sea fenilo,
Z sea 
\hskip0,5cm
\uelm{R _{2} }{\uelm{\para}{  \hskip-0.45cm  --
N -- R _{1} }}
\hskip0,5cm
y R^{2} sea metilo, 
\vskip1.000000\baselineskip
entonces R^{1} no sea 6
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos descritos.
En otra realización más, se proporciona el uso de uno o más de los compuestos inventivos de la presente invención en la fabricación de de un medicamento para tratar enfermedades mediadas por CCR-3 en un paciente.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse que los ejemplos se dan únicamente a modo de ilustración.
Breve descripción de los dibujos
El Esquema 1 proporciona una representación esquemática de la síntesis de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-etil-1,3-diaminopropano (Compuesto Nº 1).
El Esquema 2 proporciona una representación esquemática de la síntesis de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-propil-1,3-diaminopropano (Compuesto Nº 10).
El Esquema 3 representa la síntesis de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (Compuesto Nº 29).
El Esquema 4 representa la síntesis de ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (Compuesto Nº 60).
El Esquema 5 representa la síntesis de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]-dietilamonio (Compuesto Nº 91).
El Esquema 6 representa la síntesis de Compuestos Activos por Síntesis de Fase Sólida.
El Esquema 7 representa la síntesis de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanamida (Compuesto Nº 193).
El Esquema 8 representa la síntesis de 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[(fe-
nilsulfonil)carbamoil]propano (Compuesto Nº 196).
El Esquema 9 representa la síntesis de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-butanol (Compuesto Nº 203).
El Esquema 10 representa la síntesis de 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-(1H-tetrazol-5-il)propano (Compuesto Nº 218).
El Esquema 11 representa la síntesis de 4-[[3-[4-(carboxi)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (Compuesto Nº 225).
El Esquema 12 representa la síntesis de ácido 4-[[3-[4-(etoxicarbonil)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (Compuesto Nº 228).
El Esquema 13 representa la síntesis de [3-(fenilureido)propil]bis[2-(4-clorofenil)etil]amina (Compuesto Nº 238).
El Esquema 14 representa la síntesis de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]bis(4-metilbencil)amonio (Compuesto Nº 296).
El Esquema 15 representa la síntesis de trifluoroacetato de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-feniletil][3-(carboxi)propil]etilamonio (Compuesto Nº 315).
El Esquema 16 representa la síntesis de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-(carboxi)bencil]etilamonio (Compuesto Nº 322).
La Figura 1A demuestra los efectos inhibidores del Compuesto Nº 60 en la artritis inducida por colágeno.
La Figura 1B demuestra los efectos inhibidores del Compuesto Nº 298 en la artritis inducida por colágeno.
La Figura 2A muestra las curvas de dosis-respuesta de la broncoconstricción contra acetilcolina (modelo de asma murino) con y sin tratamiento del compuesto Nº 298.
La Figura 2B muestra el área bajo cada una de las curvas de dosis-respuesta de la Figura 2A.
La Figura 2C muestra la supresión del compuesto Nº 298 (COMP. Nº 298) en la infiltración de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF). Se contaron doscientas células en cada experimento.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que inhiben la actividad del receptor CCR-3. Como se entiende que el receptor CCR-3 media en diversas enfermedades, los compuestos descritos, que se obtienen de urea, son útiles para tratar enfermedades mediadas por CCR-3. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen enfermedades mediadas por eosinófilos tales como asma, rinitis, eccema, enfermedades inflamatorias del intestino, infecciones parasitarias y enfermedades que están mediadas por células T, mastocitos (Ochi H. y col., J. Exp. Med. (1999) 190:267-280, Romagnani P. y col., Am. J. Pathol. (1999) 155:1195-1204) y/o células dendríticas, tales como enfermedades autoinmunes e inflamatorias e infección por VIH.
En una realización de la presente invención, se proporcionan diversos compuestos que inhiben la función celular mediada por el receptor de quimioquina CCR-3. Estos compuestos son derivados de urea (Fórmula I) representados a continuación (donde Ar, Z y m son como se han definido anteriormente):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente, incluyen grupos variables tales como un grupo arilo, un grupo heteroarilo y un grupo heterocíclico.
Un grupo arilo se define como un resto carbocíclico aromático de 6-15 miembros. Éste incluye por ejemplo fenilo, naftilo, antrilo, indenilo o fenantrenilo.
Un grupo heteroarilo se define como un sistema de anillo aromático de 5-15 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O y S. Éstos incluyen pero sin limitación 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 3- ó 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 1,3,4-oxadiazolilo, 3- ó 5-(1,2,4-tiadiazolilo), 1,3,4-tiadiazolilo, 4- ó 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1H- o 2H-tetrazolilo, N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, N-óxido de 2-, 4- ó 5 pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, N-óxido de 3- ó 4-piridazinilo, benzofurilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, triazinilo, oxotriazinilo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, triazolo[4,5-b]piridazinilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1,8-naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
Un grupo heterocíclico se define como un sistema de anillo no aromático de 5-15 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por N, O, y S. Éstos incluyen pero sin limitación derivados hidrogenados de 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5 tiazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3-, 4- ó 5 -isoxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 3- ó 5-(1,2,4-oxadiazolilo), 1,3,4-oxadiazolilo, 3- ó 5-(1,2,4-tiadiazolilo), 1,3,4-tiadiazolilo, 4- ó 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1H- o 2H-tetrazolilo, N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, N-óxido de 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, N-óxido de 3- ó 4-piridazinilo, benzofurilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, triazinilo, oxotriazinilo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, triazolo[4,5-b]piridazinilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1,8-naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo. El resto heterocíclico también puede incluir dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos incluyendo por ejemplo una síntesis de fase líquida o basada en disolvente y la síntesis de fase sólida que implica una resina polimérica.
La síntesis de fase líquida generalmente implica la adición de una alquilamina sustituida o no sustituida que contiene un compuesto a una amina protegida que contiene el material de partida que tiene un grupo saliente (por ejemplo, Cl, Br, I, OT, OM). El producto resultante que tiene una amina protonada se hace reaccionar con un haluro de alquilo para producir una amina sustituida. Después, el resto amina protegido se desprotege mediante la adición de una base o por ejemplo hidrazina. La amina libre resultante se hace reaccionar con un compuesto que contiene un isocionato aromático para producir el derivado de urea aromático.
Una segunda síntesis implica la reacción de isocionato aromático con una haloalquilamina. Después, el producto resultante se hace reaccionar de forma adicional con una amina opcionalmente sustituida que contiene el compuesto, la amina de la amina opcionalmente sustituida que contiene el compuesto se sustituye mediante una reacción con un haluro de alquilo para producir el derivado de urea aromático.
Un procedimiento adicional que puede usarse para preparar los presentes compuestos implica la reacción de una amina protegida que contiene el compuesto de partida con una alquilamina. La diamina resultante se hace reaccionar con un éster que contiene un grupo saliente, después de la desprotección, el derivado de urea aromático se realiza mediante la reacción con un compuesto que contiene un isocionato aromático.
Los derivados urea aromáticos pueden derivatizarse de forma adicional mediante técnicas de síntesis orgánicas convencionales, por ejemplo, un éster puede convertirse en un ácido mediante la adición de un hidróxido de metal. Además, las sales de los compuestos pueden formarse mediante técnicas sintéticas convencionales, tales como la adición a un resto amina para formar una sal de amonio.
La síntesis de fase sólida implica el uso de resinas poliméricas. La aminación reductora del engarce a la resina se produce haciendo reaccionar una haloalquilamina con una resina polimérica. Después, la amina protonada se protege mediante la reacción con un cloruro de ácido sustituido o no sustituido. El halógeno de la haloalquilamina original se desplaza mediante la reacción con un compuesto alquilamina y la aminación reductora prosigue mediante la reacción con un aldehído. La amina protegida se desprotege mediante la reacción con, por ejemplo, cloruro de estaño, un ácido o una amina. La amina desprotegida se hace reaccionar posteriormente con un isocionato para producir el resto urea, el producto se aísla tratando la mezcla de reacción, por ejemplo, en gas HCl.
En una realización de la presente invención, una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos escritos se administra a un paciente que padece una enfermedad mediada por CCR-3. El compuesto activo de la composición farmacéutica puede administrarse de diversas formas, por ejemplo una sal o un hidrato. Además, la composición farmacéutica puede contener opcionalmente vehículos o excipientes adecuados.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en este documento, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
Como se usa en este documento, un "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no provoca una irritación significativa a un organismo y que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado.
Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar de forma adicional la administración de un compuesto. Los ejemplos de excipientes incluyen por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicol.
La forma del compuesto administrado depende, en parte, del uso y de la vía de entrada. Tales formas deben permitir que el agente alcance una célula diana independientemente de si la célula diana está presente en un huésped multicelular o en un cultivo. Por ejemplo, los agentes o composiciones farmacológicas inyectadas en el torrente circulatorio deben ser solubles en las concentraciones usadas. En la técnica se conocen otros factores, e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y formas que evitan que el compuesto o composición ejerza su efecto.
Un compuesto de la presente invención también puede formularse como una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sal de adición de ácidos y complejos de los mismos. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas del agente sin evitar su efecto fisiológico. Los ejemplos de alteraciones útiles en propiedades físicas incluyen por ejemplo disminuir el punto de fusión para facilitar la administración transmucosal y aumentar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones mayores del fármaco.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse a un mamífero, incluyendo un paciente humano, usando diversas técnicas. Por ejemplo, para la administración sistémica, puede usarse la administración oral o la inyección. Para la administración oral, un compuesto de la presente invención se formula en formas de dosificación de administración oral convencionales tales como cápsulas, comprimidos y tónicos. Por ejemplo, un compuesto se formula en soluciones líquidas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank o solución de Ringer. Además, un compuesto puede formularse en una forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de su uso. Las formas liofilizadas también pueden producirse. Los ejemplos de administraciones sistémicas mediante inyección incluyen vía intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea.
La administración también puede realizarse mediante medios transmucosales o transdérmicos. Mediante la administración transmucosal o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para que puedan permear la barrera. Tales penetrantes generalmente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, los detergentes pueden usarse para facilitar la permeación. La administración transmucosal también puede conseguir, por ejemplo, usando pulverizadores nasales o supositorios.
La administración de un compuesto de la presente invención puede conseguirse mediante cualquier medio que transporte el compuesto a las vías respiratorias y/o pulmones de un mamífero, incluyendo un paciente. En una realización preferida, un compuesto se administra generando un aerosol que comprende partículas respirables, que comprenden dicho compuesto. La administración se consigue mediante la inhalación por animal o paciente de partículas respirables. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas y, opcionalmente, pueden contener otros ingredientes terapéuticos.
Para la administración tópica, las moléculas de la invención se formulan en pomadas, ungüentos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.
En general, una cantidad terapéuticamente eficaz para un paciente humano está entre aproximadamente 10 mmol y 3 mmol del compuesto, preferiblemente de 1 \mumol a 1 mmol. Una cantidad terapéuticamente eficaz para un mamífero no humano está entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, preferiblemente entre 0,01 y 20 mg/kg. La optimización del tiempo y la dosificación de un compuesto descrito se adaptan por convenio a, entre otras cosas, las características particulares del paciente o del mamífero no humano y la naturaleza y alcance del estado de la enfermedad, y los valores EC50 o CI50 del compuesto. Tales adaptaciones son habituales y no requiere una experimentación o destreza anormal en la técnica.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un kit adecuado para tratar enfermedades mediadas por CCR-3 en un paciente, que comprende una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención, reactivos para realizar la administración de la composición farmacéutica al paciente e instrumentos para realizar la administración de la composición farmacéutica al paciente. Los ejemplos de tales instrumentos se incluyen, pero sin limitación dispositivos de aplicación, tales como jeringas o inhaladores.
En otra realización más, los productos reivindicados son útiles para el tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide. El tratamiento incluye por ejemplo la administración de los compuestos reivindicados a través de inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intramusculares, intraperitoneales, intravasculares, e intracraneales a seres humanos u otros cuerpos animales mamíferos.
Ejemplos Síntesis de compuestos activos Ejemplo 1 Síntesis de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-etil-1,3-diaminopropano (Compuesto 1)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 1.
Etapa 1
A una mezcla de 2-(4-clorofenil)etilamina (1,56 g, 10 mmol) y carbonato potásico (2,8 g, 20 mmol) en CH_{3}CN (50 ml) se le añadió N-(3-bromopropil)ftalimida (3,0 g, 11 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 16 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 2,5%/cloroformo), proporcionando N-[3-[2-(4-clorofenil)etilamino]propil]ftalimida (2,28 g, 67%): EM (CD) m/e 343 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Etapa 2
A una mezcla de N-[3-[2-(4-clorofenil)etilamino]propil]ftalimida (2,28 g, 6,65 mmol) y carbonato potásico (1,8 g, 13 mmol) en CH_{3}CN (50 ml) se le añadió yoduro de etilo (1,6 ml, 20 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 16 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 2%/cloroformo), proporcionando N-[3-[[2-(4-clorofenil)etil](etil)amino]propil]ftalimida (1,41 g, 57%): EM (EN^{+}) m/e 371 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3
A una solución de N-[3-[[2-(4-clorofenil)etil](etil)amino]propil]-ftalimida (1,41 g, 3,8 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió una solución de hidrazina monohidrato (1,5 g, 30 mmol) en EtOH (5 ml). La solución se agitó a TA durante 4 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La concentración al vacío dio N-[2-(4-clorofenil)etil]-N-etil-1,3-diaminopropano (903 mg, 99%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de N-[2-(4-clorofenil)etil]-N-etil-1,3-diaminopropano (30 mg, 0,125 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió isocianato de fenilo (18 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 2,5%/cloroformo), proporcionando N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofeniletil]-N’-etil-1,3-diaminopropano (38,7 mg, 86%): EM (EN^{+}) m/e 360 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,23 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,93 (a, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 8H), 1,76 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 33H).
El Compuesto 2, N-(4-Nitrofenilcarbamoil)-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-etil-1,3-diaminopropano, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 1 y contiene las siguientes características: EM (CD) m/e 405 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,65 (a, 1H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,38 (a, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 3, N-(4-Bromofenilcarbamoil)-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-etil-1,3-diaminopropano, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 1 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 438 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (a, 1H), 7,32 (d, J = 8,8, Hz, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,25 (a, 1H), 3,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,73 (m, 8H), 1,71 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Los Compuestos 4-9, 191, 192, 202, 204, 215, 230-234, 239-245, 274-276, 280, 291, 292 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 1.
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Ejemplo 2 Síntesis de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-propil-1,3-diaminopropano (Compuesto 10)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 2.
Etapa 1
Se añadió isocianato de fenilo (1,4 ml, 13 mmol) a una solución de bromhidrato de 3-bromopropilamina (2,5 g, 11 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) en DMF (50 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con 2,5% acetato de etilo/hexano a acetato de etilo al 50%/hexano), proporcionando N-fenilcarbamoil-3-bromopropilamina (2,7 g, 96%); EM (CD) m/e 256 M^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,26 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,45 (a, 2H), 3,46 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H).
Etapa 2
Se añadió 2-(4-clorofenil)etilamina (1,8 g, 12 mmol) a una mezcla de N-fenilcarbamoil-3-bromopropilamina (2,5 g, 9,7 mmol) y carbonato potásico (2,6 g, 19 mmol) en CH_{3}CN (50 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 4,5 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se disolvió con cloroformo, se lavó con agua, HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró al vacío a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 2%/cloroformo), proporcionando N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4- clorofenil)etil]-1,3-diaminopropano (1,43 g, 45%): EM (EN^{+}) m/e 332 M^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35-7,15 (m, 8H), 6,99 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,06 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Etapa 3
Se añadió yoduro de propilo (51 mg, 0,30 mmol) a una mezcla de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-1,3-diaminopropano (33 mg, 0,10 mmol) y carbonato potásico (28 mg, 0,20 mmol) en CH_{3}CN (2 ml). La mezcla se agitó a 75ºC durante 5 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase normal usando gradientes lineales de (A) cloroformo y (B) metanol (B al 0-5%, en 0-10 min; B al 5-10%, en 10-30 min; B al 10-15%, en 30-40 min) a un caudal de 10 ml/min. Las fracciones que contenían el pico mayor se reunieron y se concentraron, proporcionando N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-propil-1,3-diaminopropano (27 mg, 59%): EM (EN^{+}) m/e 374 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,07 (m, 3H), 5,98 (a, 1H), 5,00 (a, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,78 (m, 6H), 2,59 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Los Compuestos 11-28, 219-221 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 10.
Ejemplo 3 Síntesis de 4-[[3-(4-Bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (Compuesto 29)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 3.
Etapa 1
Se añadió N-(3-bromopropil)ftalimida (13,0 g, 48,5 mmol) a una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (6,96 ml, 48,5 mmol) y carbonato potásico (13,4 g, 97,0 mmol) en CH_{3}CN (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 21 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 1,5%/cloroformo), proporcionando N-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamino)propil]ftalimida (23,9 g, 74%): EM (EN^{+}) m/e 335 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 3,81 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,72 (m, 2H).
Etapa 2
Se añadió 4-bromobutilato de metilo (16,3 g, 89,8 mmol) a una mezcla de N-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamino)propil]ftalimida (10,0 g, 29,9 mmol) y carbonato potásico (8,28 g, 59,9 mmol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó a 130ºC durante 22 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 5%/cloroformo), proporcionando 4-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (4,62 g, 36%): EM (EN^{+}) m/e 435 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45-2,20 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,52 (m, 2H).
Etapa 3
Se añadió hidrazina monohidrato (1,03 ml, 21,3 mmol) a una solución de 4-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (4,62 g, 10,6 mmol) en EtOH (80 ml) a 0ºC. Después de agitar a TA durante 2 h, se añadió más hidrazina monohidrato (1,03 ml, 21,3 mmol). La solución se agitó a TA durante 2 h y se concentró al vacío a sequedad. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se disolvió con cloroformo y después se extrajo con HCl 1 N. La fase de agua se neutralizó con NaOH 1 N a 0ºC, se lavó con cloroformo, después se basificó con NaOH 1 N (pH = 14) y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La concentración al vacío dio 4-[(3-aminopropil)(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (1,05 g, 33%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
Se añadió isocianato de 4-bromofenilo (83 mg, 0,42 mmol) a una solución de 4-[(3-aminopropil)(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (106 mg, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y la placa se desarrolló con metanol al 6%/cloroformo, proporcionando 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (89 mg, 51%): EM (CD) m/e 502 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (a, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,13-7,01 (m, 3H), 6,09 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,43-2,25 (m, 6H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H).
El Compuesto 30, 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-feniletil]-amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 476 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (m, 1H), 7,38-7,21 (m, 8H), 7,08 (a, 1H), 5,47 (a, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,29(m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
El Compuesto 31, 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][2-(4-clorofenil)-etil]amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 510 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (a, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,99 (a, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,68 (a, 4H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
El Compuesto 32, 4-[[4-(4-bromofenilureido)butil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 516 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (a, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,51-2,29 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,68-1,40 (m, 6H).
El Compuesto 33, 4-[[5-(4-bromofenilureido)pentil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 530 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (a, 1H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,49-2,27 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 1,27 (m, 2H).
El Compuesto 34, 4-[[3-(4-metilfenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 438 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (a, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13-6,99 (m, 5H), 5,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,43-2,23 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 6H).
El Compuesto 35, 4-[[3-(3,4-diclorofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 492 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (a, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,19-7,07 (m, 3H), 6,27 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,57-2,29 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 6H).
El Compuesto 172, 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1-indanil)amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 490 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32 (s a, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 5,77 (a, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
El Compuesto 178, 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-indanil]amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 490 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (a, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 5,69(a, 1H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,52-2,26 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
El Compuesto 180, 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]amino]butilato de metilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 504 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,19 (a, 1H), 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,43 (a, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,55-2,36 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
El Compuesto 184, 4[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de etilo, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 29 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 516 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 (a, 2H), 4,06 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,61-2,31 (m, 5H), 2,22 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Los compuestos 36-49, 51-59, 174, 176, 182, 185, 187, 189, 194, 198, 200, 206, 208, 212, 213, 224 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 29.
Ejemplo 4 Síntesis de ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (Compuesto 60)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 4.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (14 mg, 0,33 mmol) a una solución de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (Compuesto 29, 83 mg, 0,17 mmol) en agua al 10%/metanol (2 ml). Después de agitar a TA durante 16 h, se añadió más hidróxido de litio monohidrato (14 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y después se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió con éter y agua y se repartió. La fase de agua se acidificó con HCl 1 N (pH = 1), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y la placa se desarrolló con metanol al 17%/cloroformo, proporcionando ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (44 mg, 53%): EM (EN^{+}) m/e 488 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,40 (a, 1H), 8,76 (a, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,23 (m, 3H), 0,35 (a, 1H), 4,92 (a, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,67 (m, 4H).
El Compuesto 61, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-feniletil]amino]-butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 462 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80 (a, 1H), 7,50 (a, 1H), 7,40-7,25 (m, 9H), 6,90 (a, 1H), 4,31 (a, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,50-2,21 (m, 6H), 1,74 (m, 4H), 1,27 (m, 3H).
El Compuesto 62, ácido 4-[[4-(4-bromofenilureido)butil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 502 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 7H), 5,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,20 (a, 2H), 2,92-2,76 (m, 4H), 2,45-2,29 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (a, 2H).
El Compuesto 63, ácido 4-[[5-(4-bromofenilureido)pentil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 516 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 7H), 5,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,17 (a, 2H), 2,91-2,76 (m, 4H), 2,45-2,28 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
El Compuesto 64, ácido 4-[[3-(4-metilfenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 424 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,29 (a, 1H), 8,31 (a, 1H), 7,67 (a, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,02 (m, 3H), 6,15 (a, 1H), 4,90 (a, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,71-2,48 (m, 8H), 2,21 (s,3H), 2,20 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,64 (m, 4H).
El Compuesto 65, ácido 4-[[3-(3,4-diclorofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 478 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (a, 1H), 8,95 (a, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,69 (a, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,18 (m, 4H), 6,38 (a, 1H), 4,91 (a, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
El Compuesto 171, ácido 4-[[3-(4-clorofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 444 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,24 (m, 3H), 6,21 (a, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,72-2,49 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
El Compuesto 173, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1-indanil)amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 476 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 8,5, 3,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 3H), 2,03 (m, 2H).
El Compuesto 179, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-indanil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 476 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,27 (m, 11), 5,24 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,41 (m, 3H), 2,02 (m, 2H).
El Compuesto 181, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 490 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,24 (m, 6H), 2,91-2,76 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 2,02 (m, 4H).
El Compuesto 227, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 60 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 494 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,57 (s, 1H), 7,88 (a, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,90 (m, 4H), 4,24 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Los compuestos 66-80, 82-90, 175, 177, 183, 186, 188, 190, 195, 199, 201, 207, 209, 211, 214, 223, 226 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 60.
Ejemplo 5 Síntesis de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]-dietilamonio yoduro (Compuesto 91)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 5.
Una solución de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-etil-1,3-diaminopropano (Compuesto 1, 13,7 mg, 0,0381 mmol) en yoduro de etilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y la placa se desarrolló con metanol al 17%/cloroformo, proporcionando yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]dietilamonio (15,4 mg, 78%): EM (EN^{+}) m/e 388 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (a, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (m, 6H), 6,90 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
El Compuesto 92, yoduro de [3-(4-bromofenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]-dietilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 466 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (a, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
El Compuesto 298, yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](4-clorobencil)etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 484 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 6H), 6,87 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 302, yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](bencil)etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 450 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,48-3,30 (m, 8H), 3,18 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,51 (t, 1=7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 309, yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(3-clorofenil)etil]dietilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características. EM (EN^{+}) m/e 388 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 8,09 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (m, 5H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,24 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
El Compuesto 320, yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-(metoxicarbonil)butil]etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 474 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,36 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,36 (m, 3H).
El Compuesto 323, yoduro de [5-(fenilureido)pentil][2-(4-clorofenil)etil]dietilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 416 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (s a, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,89 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,43-3,28 (m, 10H), 3,01 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
El Compuesto 343, yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](2-clorobencil)etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 484 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23 (s a, 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,80 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 6H), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 351, yoduro de [3-(Fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](2,5-difluorobencil)etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 486 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s a, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,18-7,10 (m, 7H), 6,92-6,84 (m, 3H), 4,75 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,47-3,26 (m, 6H), 3,18 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 352, yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](3-fluorobencil)etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 470 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s a, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 6H), 6,91 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,73 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,45-3,11 (m, 8H), 2,08 (m, 2H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
El Compuesto 394, yoduro de [3-(4-cianofenilureido)propil][2-(3-clorofenil)etil][2-(2-metoxietoxi)etil]etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 487 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 11,2, 5,9 Hz, 2H), 3,66-3,35 (m, 12H), 3,23 (s, 3H), 3,07 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 438, yoduro de [3-(4-metoxifenilureido)propil][2-(3-clorofenil)etil][2-(2-metoxietoxi)etil]etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 91 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 492 [M-1]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (a, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,68 (m, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,46-3,37 (m, 8H), 3,23 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Los compuestos 294, 295, 297, 299-301, 303-308, 310-314, 317-319, 321, 324334, 337-342, 344-350, 353-393, 395-437, 439-453 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 91.
Ejemplo 6 Síntesis de Compuestos Activos por Síntesis de Fase Sólida
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 6.
Etapa 1
Aminación reductora del engarce a la resina
Se añadió resina de 2-(4-formil-3-metoxi)fenoxietilpoliestireno Novabiochem (0,5 mmol/g, 100 g, 50 mmol) a un matraz erlenmeyer de 500 ml. Al matraz se le añadieron clorhidrato de 3-cloropropilamina (35,03 g, 0,3 mol), 100 ml de HOAc al 1% en DMF y DIEA (53 ml, 0,3 mol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora, se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,3 mol) y la reacción se agitó durante cuatro horas.
La mezcla de reacción se vertió en un embudo de vidrio sinterizado de 1000 ml y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió DMF (500 ml) y la solución se mezcló minuciosamente durante cinco minutos. El disolvente se retiró de nuevo al vacío. Este procedimiento de lavado se repitió dos veces. Después, la resina se lavó de esta manera tres veces con MeOH, tres veces con DCM y tres veces con MeOH. La resina final se secó al vacío hasta un peso constante.
Etapa 2
Protección del engarce
La resina preparada anteriormente (30 g, 15 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 250 ml. A este matraz se le añadió DCM hasta que se obtuvo una suspensión pegajosa. Se añadió DIEA (31,3 ml, 90 mmol) seguido de cloroformiato de p-nitrobencilo, que se añadió en lotes de 5 g en forma de un sólido (19,4 g, 45 mmol) mientras se agitaba mecánicamente. La reacción se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de vidrio sinterizado de 1 l y el disolvente se retiró al vacío. La resina se suspendió de nuevo en DCM y se mezcló minuciosamente durante cinco minutos antes de retirar de nuevo el disolvente. Esto se repitió dos veces más con DCM y tres veces con MeOH. La resina se secó al vacío hasta un peso constante.
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Etapa 3
Desplazamiento de cloro con amina
La resina protegida preparada anteriormente se transfirió a una placa polifiltronics de 96 pocillos (80 mg, 0,04 mmol por pocillo). La placa se puso en un bloque de vacío y la resina se lavó en sus pocillos con DMSO. El disolvente se retiró al vacío. La placa se transfirió a un elemento de sujeción y el fondo se cerró herméticamente. A cada uno de los pocillos con resina se les añadió una solución de TBAI (300 \mul, 0,16 M) en DMSO y amina (R_{1}-NH_{2}, 0,26 mmol). La placa se cerró herméticamente desde la parte superior y se puso en un horno a 80ºC durante 48
horas.
La placa se soltó y se puso en el bloque de vacío donde el disolvente se retiró al vacío. La placa se puso sobre una bandeja de agarre y cada pocillo con resina recibió aproximadamente 1,5 ml de DMSO con un frasco a chorro. El disolvente se dejó drenar por gravedad y después el disolvente restante se retiró al vacío. Esto se repitió dos veces más con DMSO, tres veces con MeOH, tres veces con DCM y tres veces más con MeOH. La placa se secó al vacío.
Etapa 4
Aminación reductora de la amina secundaria
La placa se puso en el bloque de vacío y la resina se lavó con una solución de EtOH al 30% en DMF. El disolvente se retiró al vacío. El fondo de la placa se cerró herméticamente con el elemento de sujeción y a cada pocillo con resina se le añadió EtOH al 30% en DMF (300 \mul). Se añadieron aldehídos (R2-CHO, 0,2 mmol) a sus pocillos respectivos. La placa se cerró herméticamente desde la parte superior y se agitó durante 2 horas. La placa se soltó desde la parte superior y a cada uno de los pocillos con resina se les añadió BAP (0,2 mmol). Después, la placa se sujetó y se agitó durante 48 horas. La placa se soltó y el disolvente se retiró al vacío. Cada pocillo se lavó tres veces con DMF, tres veces MeOH y tres veces DCM.
Etapa 5
Desprotección del carbamato de p-nitrobencilo
Se preparó una solución de SnCl_{2} dihidrato en DMF (2,0 M). La placa sujetó de nuevo y a cada uno de los pocillos se les añadió esta solución (0,5 ml). La parte superior de la placa se cerró herméticamente y se dejó en reposo durante una noche. La placa se soltó y se lavó dos veces con DMF. Esta desprotección se repitió una segunda vez. Los disolventes de lavado finales fueron tres veces con DMF, tres veces con MeOH, tres veces con DMF, dos veces con MeOH y después tres veces con DCM.
Etapa 6
Acilación del engarce
A todos los pocillos que contenían resina de la placa desprotegida se les añadió una solución de DIEA en THF (150 \mul, 1,2 M). Cada uno de estos pocillos recibió los isocianatos respectivos (R3-NCO, 0,09 mmol) en THF (150 \mul). La placa se cerró herméticamente y se dejó en reposo durante tres horas. La placa se soltó y se lavó con los siguientes disolventes: tres veces con DCM, tres veces con MeOH, tres veces con DMF, tres veces con MeOH y después tres veces con DCM. La placa se secó al vacío.
Etapa 7
Aislamiento de los Productos Finales
La placa secada se puso en el aparato de escisión de gas HCl. El sistema se lavó abundantemente con nitrógeno durante diez minutos seguido de un lavado abundante de 10 minutos con gas HCl. El sistema se cerró herméticamente y la placa se dejó en reposo durante una hora en gas HCl. El sistema se recargó después de una hora y la placa se dejó en reposo durante una hora más. El sistema se lavó abundantemente con nitrógeno durante diez minutos y la placa se retiró. La placa se puso en una placa alquitranada de pocillos profundos de 2 ml y la resina se trató con un lavado de DCM (300 \mul). El disolvente se dejó drenar por gravedad se continuó por un lavado con MeOH (300 \mul). El procedimiento se repitió con un lavado de DCM y dos de MEOH. El filtrado recogido se dejó secar durante una noche. El material final se puso en un desecador y se secó al vacío. La placa secada se pesó y se calculó el rendimiento; cada pocillo tenía un peso medio de 12 mg.
Ejemplo 7 Síntesis de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanamida (Compuesto 193)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 7.
A una solución de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (40 mg, 0,080 mmol) y formamida (11 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió metóxido de sódico (solución 0,5 M en MeOH, 112 \mul, 0,056 mmol) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 2,5 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 10%/cloroformo, proporcionando 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanamida (17 mg, 43%): EM (EN^{+}) m/e 487 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (a, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,08 (a, 1H), 5,64 (a, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,39 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,64
(m, 4H).
Ejemplo 8 Síntesis de 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[(fenilsulfonil)carbamoil]propano (Compuesto 196)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 8.
A una mezcla de ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (20 mg,
0,041 mmol) y bencenosulfonamida (7,0 mg, 0,045 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadieron WSC.HCl (8,6 mg, 0,045 mmol) y DMAP (5,5 mg, 0,045 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase normal usando gradientes lineales de (A) cloroformo y (B) metanol (B al 2-4%, en 0-2 min; B al 4-5%, en 2-6 min; B al 5%, en 6-12 min) a un caudal de 12 ml/min. Las fracciones que contenían el pico mayor se reunieron y se concentraron, proporcionando 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[(fenilsulfonil)carbamoil]propano (5,4 mg, 21%): EM (EN^{+}) m/e 627 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,79-2,65 (m, 5H), 2,57 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,94-1,66 (m, 4H).
Los compuestos 197, 210 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 196.
Ejemplo 9 Síntesis de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-butanol (Compuesto 203)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 9.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (11 mg, 0,26 mmol) a una solución de acetato de 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilo (67 mg, 0,13 mmol) en 10% agua/metanol (1,1 ml). Después de agitar a TA durante 16 h, se añadió más hidróxido de litio monohidrato (22 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 17 h y después se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 10%/cloroformo, proporcionando 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-butanol (48 mg, 77%): EM (EN^{+}) m/e 476 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (a, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,10 (a, 1H), 4,33 (a, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,54-2,47 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,44 (m, 4H).
Los compuestos 205, 216 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 203.
Ejemplo 10 Síntesis de 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-(1H-tetrazol-5-il)propano (Compuesto 218)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 10.
Etapa 1
A una mezcla de N-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamino)propil]ftalimida (569 mg, 1,7 mmol), carbonato potásico (709 mg, 5,1 mmol) y yoduro potásico (280 mg, 1,7 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se le añadió 4-bromobutironitrilo (754 mg, 5,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 18 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 20%/cloroformo), proporcionando 4-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butironitrilo (336 mg, 50%): EM (EN^{+}) m/e 402 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (dd, J = 5,4, 2,9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,63 (m, 2H).
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Etapa 2
A una solución de 4-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butironitrilo (336 mg, 0,84 mmol) en xileno (5 ml) se le añadió azida de trimetilestaño (378 mg, 1,84 mmol). La mezcla se agitó a 115ºC durante 18 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se disolvió con THF al 17%/CH_{2}Cl_{2} (2,4 ml). A la solución se le añadió una solución 10 N de NAOH (107 \mul, 1,07 mmol). Después de agitar a TA durante 30 min, se añadió cloruro de trifenilmetilo (297 mg, 1,07 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 7 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La concentración al vacío dio 3-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[1-(trifenilmetil)tetrazol-5-il]propano (125 mg, 22%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de 3-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[1-(trifenilmetil)tetrazol-5-il]propano (50 mg, 0,073 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (17 \mul, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Al filtrado se le añadió isocianato de 4-bromofenilo (17 mg, 0,088 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 3%/cloroformo, proporcionando 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[1-(trifenilmetil)tetrazol-5-il]propano (Compuesto 217, 33 mg, 60%): EM (EN^{+}) m/e 756 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (m, 1H), 7,53 (a, 1H), 7,34 (m, 10H), 7,09 (m, 12H), 5,79 (a, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Etapa 4
A una solución de 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[1-(trifenilmetil)tetrazol-5-il]propano (30 mg, 0,04 mmol) en THF (2 ml) se le añadió una solución al 10% en peso de HCl (1 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 20%/cloroformo, proporcionando 3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-(1H-tetrazol-5-il)propano (12 mg, 57%): EM (EN^{+}) m/e 514 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,89 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,94-2,72 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,17-2,01 (m, 3H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,71 (m, 1H).
Los compuestos 222 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 218.
Ejemplo 11 Síntesis de 4-[[3-[4-(carboxi)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (Compuesto 225)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 11.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (2,5 mg, 0,060 mmol) a una solución de 4-[[3-[4-(etoxicarbonil)fenilureido]propil)(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (28 mg, 0,057 mmol) en agua al 7%/metanol (4,3 ml). Después de agitar a TA durante 24 h, se añadió más hidróxido de litio monohidrato (5 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h, y después se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 10%/cloroformo, proporcionando 4-[[3-[4-(carboxi)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo (12 mg, 51%): EM (EN^{+}) m/e 468 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85 (s a, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,61 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,33 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,71 (m, 2H).
El compuesto 235 puede obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 225 excepto por el uso del compuesto 228 como material de partida en lugar de 4-[[3-[4-(etoxicarbonil)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo.
Ejemplo 12 Síntesis de ácido 4-[[3-[4-(etoxicarbonil)fenilureido]propil](1,2,3,4 tetrahidro-1-naftil]amino]butanoico (Compuesto 228)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 12.
\newpage
Etapa 1
A una solución de N-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamino)propil]ftalimida (200 mg, 0,60 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadieron semialdehído succínico (solución al 15% en peso en agua, 0,45 ml, 0,72 mmol), HOAc (41 \mul, 0,72 mmol) y NaBH_{3}CN (45 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2,5 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 5%/cloroformo), proporcionando ácido 4-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (207 mg, 82%): EM (EN^{+}) m/e 421 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (dd, J = 5,6, 2,9 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H) 3,75 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,80-2,55 (m, 6H), 2,47 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,06-1,86 (m, 5H), 1,74-1,66 (m, 3H).
Etapa 2
A una solución de ácido 4-[[(3-ftalimido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (137 mg, 0,32 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (63 \mul, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Al filtrado se le añadió isocianato de 4-(etoxicarbonil)fenilo (62 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 17%/cloroformo, proporcionando ácido 4-[[3-[4-(etoxicarbonil)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico (25 mg, 16%): EM (EN^{+}) m/e 482 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,86 (s, 1H), 8,80 (a, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,61 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,02-1,78 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 229, ácido 4-[[3-(4-yodofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 228 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 536 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,50 (s a, 1H), 7,70 (a, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 4,69 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 16,6, 7,3 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,00-1,77 (m, 5H), 1,70 (m, 2H).
El Compuesto 237, ácido 4-[[3-[4-(butoxicarbonil)fenilureido]propil(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 228 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 510 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,70 (a, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (a, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,27 (t, J 6,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
El Compuesto 258, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-(4-bromofenil)etil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 228 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 542 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,29 (s a, 1H), 7,82 (a, 1H), 7,69 (a, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,84 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
El Compuesto 269, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][1-(4-fluorofenil)etil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 228 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 482 M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,47 (s, 1H), 7,68 (a, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,30 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,42 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 272, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][1-(4 clorofenil)etil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 228 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 498 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,38 (s a, 1H), 7,60 (a, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,43 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,59 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
El Compuesto 293, ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino]butanoico, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 228 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 542 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,37 (s a, 1H), 9,14 (a, 1H), 7,56 (a, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Los compuestos 236, 259-266, 268, 270, 271, 273, 277-279 pueden obtenerse de manera análoga a la del Compuesto 228.
Ejemplo 13 Síntesis de [3-Fenilureido)propil]bis[2-(4-clorofenil)etil]amina (Compuesto 238)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 13.
Etapa 1
A una mezcla de ácido 4-clorofenilacético (500 mg, 3,0 mmol) y 2-(4-clorofenil)etilamina (456 mg, 3,0 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron WSC.HCl (592 mg, 3,1 mmol), HOBt.H_{2}O (474 mg, 3,1 mmol) y trietilamina (0,43 ml, 3,1 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración al vacío dio N-[2-(4-clorofenil)etil]-(4-clorofenil)acetamida (819 mg, 89%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución de N-[2-(4-clorofenil)etil]-(4-clorofenil)acetamida (100 mg, 0,33 mmol) en THF (2 ml) se le añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (solución 2,0 M en THF, 1,6 ml, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 1,5 h. Después de añadir una solución 1 N de HCl (4 ml), la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de añadir una solución al 5% en peso de NaOH (4 ml), la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 10%/cloroformo), proporcionando bis[24-clorofenil)etil]amina (48 mg, 50%): EM (EN^{+}) m/e 294 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Etapa 3
A una mezcla de bis[2-(4-clorofenil)etil]amina (48 mg, 0,16 mmol), carbonato potásico (44 mg, 0,32 mmol) y yoduro potásico (26 mg, 0,16 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se le añadió N-fenilcarbamoil-3-bromopropilamina (215 mg, 0,64 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h y después se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 10%/cloroformo, proporcionando [3-(fenilureido)propil]bis[2-(4-clorofenil)etil]amina (10 mg, 13%): EM (EN^{+}) m/e 470 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (m, 9H), 7,03 (m, 5H), 6,59 (a, 1H), 3,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,73-2,61 (m, 8H), 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 14 Síntesis de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]bis(4-metilbencil)amonio (Compuesto 296)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 14.
A una mezcla de N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-1,3-diaminopropano (80 mg, 0,24 mmol) y carbonato potásico (100 mg, 0,72 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se le añadió bromuro de 4-metilbencilo (134 mg, 0,72 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 1,5 h y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 33%/cloroformo, proporcionando yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]bis(4-metilbencil)amonio (101 mg, 68%): EM (EN^{+}) m/e 540 [M-Br]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,19 (m, 8H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,81 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,60 (s, 6H).
Ejemplo 15 Síntesis de trifluoroacetato de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-feniletil][3-(carboxi)propil]etilamonio (Compuesto 315)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 15.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (10 mg, 0,24 mmol) a una solución de yoduro de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-feniletil][3-(metoxicarbonil)propil]etilamonio (24 mg, 0,05 mmol) en agua al 10%/metanol (3,3 ml). Después de agitar a TA durante 4,5 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando gradientes lineales de (A) TFA al 0,05%/H_{2}O y (B) TFA al 0,05%/CH_{3}CN (B al 20-80%, en 0-15 min; B al 80%, en 15-18 min) a un caudal de 3 ml/min. Las fracciones que contenían el pico mayor se reunieron y se concentraron, proporcionando trifluoroacetato de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-feniletil][3-(carboxi)propil]etilamonio (6 mg, 20%): EM (EN^{+}) m/e 492 [M-CF_{3}COO]^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,47 (m, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 (m, 3H).
El Compuesto 316, trifluoroacetato de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-feniletil][3-(carboxi)propil]etilamonio, puede obtenerse de manera análoga a la que se ha descrito para el compuesto 315 y contiene las siguientes características: EM (EN^{+}) m/e 492 [M-CF_{3}COO)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,39(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,47 (m, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (m, 3H).
Ejemplo 16 Síntesis de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-(carboxi)bencil]etilamonio (Compuesto 322)
La siguiente síntesis se representa en el Esquema 16.
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (4 mg, 0,095 mmol) a una solución de yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-(metoxicarbonil)bencil]etilamonio (28 mg, 0,044 mmol) en agua al 10%/metanol (1,3 ml). Después de agitar a TA durante 26 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se adsorbió sobre una placa de gel de sílice y después se desarrolló con metanol al 33%/cloroformo, proporcionando yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-(carboxi)bencil]etilamonio (19 mg, 70%): EM (EN^{+}) m/e 496 [M-1]^{+};
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,31 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Abreviaturas
EtOH
etanol
CH_{2}Cl_{2}
diclorometano
DMSO
dimetilsulfóxido
MeOH
metanol
HOAc
ácido acético
DIEA
diisopropiletilamina
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
BAP
borano y piridina
TBAI
yoduro de tetrabutilamonio
SnCl_{2}
cloruro de estaño
Fmoc
9H-9-fluorenilmetoxicarbonilo
Asp
resto de ácido aspártico
tBu
terc-butilo
WSC
1-[3-(dietilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
DMAP
4-(dimetilamino)piridina
Las Tablas 1a y 1b muestran diversos compuestos que pueden sintetizarse usando uno de los procedimientos descritos anteriormente.
TABLA 1A
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
TABLA 1B
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
Ejemplo 17 Evaluación de la Inhibición de CCR-3 Usando un Ensayo de Movilización de Calcio
La actividad inhibidora de CCR-3 de los compuestos descritos se determinó midiendo la inhibición de la movilización de calcio inducida por eotaxina usando el ensayo descrito a continuación. Los compuestos 93-162 usados en este ensayo se sintetizaron usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
Se aislaron células transfectantes CCR-3 y se resuspendieron con tampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 125 mM, KCl 5 mM, glucosa 0,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, BSA al 0,1%). Después de lavar las células CCR-3/HEK293 con tampón de ensayo, las células se cargaron con Fura-2/AM en tampón de ensayo durante 1 hora a temperatura ambiente. Las células se lavaron y se resuspendieron con tampón de ensayo a 5 x 10^{6} células/ml en tampón de ensayo, y se colocaron en una placa de cultivo de tejidos (Falcon, Nº 3296). se añadieron compuestos de ensayo disueltos en DMSO a los pocillos, seguido de eotaxina (10 nM a concentración final). Las células se excitaron a 340 nm y a 380 nm en un fluorímetro (ARGUS50, ^{CD}SS2000, Hamamatsu Photonics) y se registró la relación relativa de la fluorescencia emitida a 510 nm. Para un control, se añadió DMSO sin un compuesto de ensayo. La movilización de calcio intracelular se calculó como se describe en Krogel C. y col., FEBS Let. (1989) 243, 41-46.
Los resultados mostrados en la Tabla 2a y en la Tabla 2b indican que los compuestos descritos inhiben la movilización de calcio.
TABLA 2a Efectos inhibidores de compuestos en la movilización de calcio intracelular inducida por eotaxina
Comp. Nº movilización de Ca^{2+} 6,25 \mug/ml (% de inhibición)
93 50
94 50
95 55
96 53
97 57
98 51
99 53
100 53
101 63
TABLA 2a (continuación)
Comp. Nº movilización de Ca^{2+} 6,25 \mug/ml (% de inhibición)
102 63
103 53
104 51
105 53
106 57
107 53
108 61
109 51
110 57
111 51
112 52
113 51
114 51
115 57
116 68
117 55
118 58
119 62
120 57
121 52
122 66
123 53
124 55
125 65
126 54
127 59
128 55
129 50
130 51
131 52
132 55
TABLA 2a (continuación)
Comp. Nº movilización de Ca^{2+} 6,25 \mug/ml (% de inhibición)
133 63
134 59
135 57
136 63
137 50
138 56
139 65
140 54
141 53
142 58
143 64
144 51
145 53
146 52
147 51
148 57
149 56
150 70
151 54
152 54
153 59
154 55
155 69
156 63
157 53
158 50
159 51
160 58
161 51
162 50
TABLA 2b Efectos inhibidores de compuestos en la movilización de calcio intracelular inducida por eotaxina
Comp. Nº movilización de Ca^{2+} 1,25 \mug/ml (% de inhibición)
355 63
356 57
357 57
358 63
361 70
362 49
363 56
364 66
365 65
366 46
367 50
393 56
394 76
395 69
396 67
397 69
398 70
399 58
400 68
401 57
435 62
436 57
437 64
438 70
440 62
441 71
442 63
443 69
444 72
445 63
446 76
447 65
Ejemplo 18 Evaluación de Quimiotaxis Inducida por Eotaxina de Células Transfectantes CCR-3
La actividad inhibidora de los compuestos contra la quimiotaxis inducida por eotaxina se determinó midiendo la inhibición de la migración de células transfectantes CCR-3 (CCR3/U937), usando una modificación menor del procedimiento descrito por Ohashi, H. y col., Int. Arch. Allergy. Immunol. (1999) 118, 44-50. Las células transfectantes CCR-3 se cultivaron en medio RPMI 1640 que contenía suero de ternero fetal al 10% (FCS) y Geneticina 418 (0,8 mg/ml). Para el ensayo, las células transfectantes CCR-3 se aislaron y resuspendieron en 1 x 10^{7} células/ml en medio de ensayo (medio RPMI 1640 que contenía albúmina de suero bovino al 0,1% (BSA)). El ensayo de quimiotaxis se realizó en una placa de cultivo de 24 pocillos. Se añadió eotaxina humana suspendida en medio de ensayo a los pocillos a 1 x 10^{-9} M junto con compuestos de ensayo a diversas concentraciones. Para un control positivo, se añadió eotaxina a los pocillos sin un compuesto de ensayo, y para un control negativo, no se añadió ni eotaxina ni un compuesto de ensayo a los pocillos. Las cámaras Chemotaxicell (Kurabo Co., Ltd.) que tienen un tamaño de poro de 5 micrómetros se insertaron en cada pocillo y se añadieron 10 microlitros de suspensión de células transfectantes CCR-3 a la cámara superior. Las placas se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Después de la incubación, se diluyeron células migradas en pocillos inferiores y se contabilizaron mediante un analizador de distribución del tamaño de partículas (CDP-500, Sysmex Co., Ltd.).
Los resultados mostrados en las Tablas 3a, 3b, 3c y 3d indican que los compuestos descritos inhiben la quimiotaxis inducida por eotaxina.
TABLA 3a Efectos inhibidores de compuestos en la quimiotaxis inducida por eotoxina de transfectantes CCR-3
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
1 100
2 100
3 100
5 99
6 100
7 99
8 94
9 100
10 99
11 86
14 97
16 63
17 51
18 58
19 47
20 26
21 40
22 25
23 82
TABLA 3a (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
24 100
25 88
27 97
28 76
29 100
30 100
31 97
32 99
33 95
34 96
35 100
36 34
37 100
38 46
39 78
40 88
41 20
42 96
43 50
45 62
47 58
48 34
49 100
51 100
52 100
53 93
54 19
55 38
56 100
57 100
58 100
TABLA 3a (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
59 87
60 98
61 100
62 98
63 100
64 100
65 100
66 32
67 100
68 31
69 81
70 89
71 64
72 68
73 44
74 50
75 68
76 44
77 76
79 78
80 65
82 100
83 100
84 100
85 19
86 37
87 97
88 100
89 89
90 100
171 100
TABLA 3a (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
172 100
173 100
174 100
175 100
176 75
111 89
178 100
179 100
180 100
181 100
182 97
183 94
184 100
185 100
186 69
187 100
188 100
189 94
190 90
191 100
192 100
193 100
194 100
195 100
196 100
197 100
198 100
199 100
200 100
201 100
202 100
TABLA 3a (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
203 100
204 78
205 97
206 64
207 50
208 63
209 94
210 100
211 67
212 100
213 92
214 99
215 89
216 100
217 87
218 99
219 86
220 77
221 100
222 79
223 86
224 75
225 100
226 100
227 100
228 100
229 100
230 100
231 90
232 100
233 100
TABLA 3a (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
234 89
235 91
236 97
237 100
238 69
239 100
240 86
241 100
242 73
243 84
244 81
245 100
258 100
259 100
260 100
261 100
262 62
263 100
264 100
265 95
266 100
268 100
269 100
270 100
271 100
272 89
273 88
274 60
275 100
276 100
277 76
TABLA 3a (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
278 100
280 60
291 53
292 56
293 95 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3b Efectos inhibidores de compuestos en la quimiotaxis inducida por eotoxina de transfectantes CCR-3
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis Transfectante de CCR-3
6,25 \mug/ml (% de inhibición)
97 21
99 47
100 54
102 19
106 47
107 55
108 23
109 12
110 32
111 44
112 26
113 66
114 22
115 62
116 82
118 62
119 65
120 34
121 64
122 92
125 90
TABLA 3b (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis Transfectante de CCR-3
6,25 \mug/ml (% de inhibición)
126 54
128 33
132 11
133 21
135 12
136 32
137 40
138 31
149 31
155 56 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3c Efectos inhibidores de compuestos en la quimiotaxis inducida por eotoxina de transfectantes CCR-3
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
91 100
92 100
294 100
295 100
296 67
297 100
298 100
299 100
300 100
301 100
302 100
303 100
304 66
305 100
306 100
307 92
TABLA 3c (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
308 100
309 100
310 100
311 93
312 97
313 86
314 100
315 63
316 82
317 100
318 100
319 100
320 100
321 100
322 93
323 100
324 100
325 100
326 100
327 100
328 100
329 100
330 100
331 100
332 100
333 100
334 100
337 99
338 100
339 100
340 100
TABLA 3c (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 10 \muM (% de inhibición)
341 100
342 97
343 100
344 100
345 100
346 100
347 100
348 100
349 100
350 59
351 100
352 100
353 100
354 100 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3d Efectos inhibidores de compuestos en la quimiotaxis inducida por eotoxina de transfectantes CCR-3
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 0,1 \mug/ml (% de inhibición)
359 49
360 70
368 88
369 82
370 64
371 86
372 76
373 100
374 100
375 91
376 87
377 46
378 81
TABLA 3d (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 0,1 \mug/ml (% de inhibición)
379 80
380 46
381 68
382 98
383 43
384 76
385 68
386 43
387 94
388 56
389 65
390 51
391 47
392 45
402 71
403 77
404 47
405 57
406 43
407 52
408 74
409 53
410 50
411 42
412 84
413 95
414 98
415 99
416 69
417 59
418 89
TABLA 3d (continuación)
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis 0,1 \mug/ml (% de inhibición)
419 76
420 99
421 66
422 42
423 92
424 95
425 93
426 44
427 67
428 93
429 64
430 76
431 96
432 96
433 76
434 100
439 51
448 82
449 96
450 35
451 92
452 59
453 87
Ejemplo 19 Evaluación de Quimiotaxis inducida por Eotaxina de Eosinófilos
La actividad inhibidora de los compuestos contra quimiotaxis mediada por eotaxina de eosinófilos obtenidos de seres humanos se determinó mediante el ensayo descrito a continuación.
Los eosinófilos se prepararon a partir del cultivo de células mononucleares sanguíneas del cordón humanas, como se describe por Ohashi, H. y col., Int. Arch. Allergy. Immunol. (1999) 118, 44-50. Para el ensayo, se resuspendieron eosinófilos a 1 x 10^{7} células/ml en medio de ensayo (medio RPMI 1640 que contenía albúmina de suero bovino al 0,1% (BCA)). El ensayo de Quimiotaxis se realizó en una placa de cultivo de 24 pocillos. Se añadió eotoxina humana suspendida en medio de ensayo en pocillos a 1 x 10^{-9} M con compuestos de ensayo a diversas concentraciones. Para un control positivo, se añadió eotaxina sin un compuesto de ensayo, y para un control negativo, no se añadió ni eotaxina ni un compuesto de ensayo a los pocillos. Se insertó una cámara Chemotaxicell (Kurabo Co., Ltd.) que tenía un tamaño de poro de 5 micrómetros en cada pocillo y se añadieron 100 microlitros de suspensión de eosinófilos a la cámara superior. Las placas se incubaron a 37ºC durante una hora. Después de la incubación, se diluyeron células migradas en los pocillos inferiores y se contabilizaron mediante un analizador de distribución del tamaño de partícula (CDP-500 Sysmex Co., Ltd.).
Los resultados mostrados en la Tabla 4 indican que los compuestos descritos inhiben la quimiotaxis inducida por eotaxina en eosinófilos cultivados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Efectos inhibidores de compuestos en la quimiotaxis inducida por eotaxina de eosinófilos cultivados
Comp. Nº Ensayo de Quimiotaxis de Eosinófilos cultivados
10,0 \muM (% de inhibición)
1 100
3 100
36 31
38 11
60 100
61 100
65 100
66 44
67 71
91 100
92 100
Ejemplo 20 Uso de un Derivado de Urea para Tratar una Enfermedad Mediada por CCR-3
A un paciente que padece asma se le administra N-fenilcarbamoil-N’-[2-(4-clorofenil)etil]-N’-etil-1,3-diaminopropano (Compuesto 1). Se administró al paciente aproximadamente 1 mmol del compuesto mediante inhalación de un aerosol que comprendía el compuesto 1. La cantidad de compuesto administrada debe estar entre 0,01 y 20 mg/kg del peso del paciente.
Ejemplo 21 Supresión de la Artritis Inducida por Colágeno de Tipo II en Ratones Mediante el Compuesto Nº 60 y el Compuesto Nº 298
Se evaluaron en ratones los efectos inhibidores del Compuesto Nº 60 (CPD Nº 60) y del Compuesto Nº 298 (CPD Nº 298) en artritis inducida por colágeno.
Se adquirieron ratones macho DBA/1 de Japan Charles River Inc. (Kanagawa, Japón) y se usaron con 5 semanas de edad. Se inmunizaron ratones por vía intradérmica en la base de la cola con mezcla de 100 \mug de de colágeno de tipo II bovino (Collagen Gijyutsu-Kenshukai, Japón) y 100 \mug de Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco, Detroit, MI) en adyuvante de Freaund incompleto en la base de la cola, y después se reforzaron 21 días después con la misma emulsión. El compuesto a estudiar (20 mg/kg al día) se administró por vía subcutánea comenzando el segundo día de la inmunización. En el experimento de control, se administró vehículo de control (DMSO al 10% y Cremophor EL al 10% en solución salina) en lugar del compuesto a estudiar. La puntuación clínica para cada pata se evaluó mediante la referencia a la siguiente escala: 0 = normal, 1 = hinchazón y/o eritema de un dedo de la pata, 2 = hinchazón y/o eritema de dos o más dedos de la pata, 3 = hinchazón y eritema de toda la pata, 4 = hinchazón completa y eritema de toda la pata e incapacidad para doblar el tobillo. La puntuación clínica para todo el animal se expresó como el valor acumulado para todas las patas, con un máximo de 16. Cada grupo consta de 10 animales.
Los efectos inhibidores del Compuesto Nº 60 y del Compuesto Nº 298 en artritis inducida por colágeno se mostraron en la Figura 1A y 1B, respectivamente. Se observó una prevención marcada en la puntuación clínica mediante la administración del Compuesto Nº 60 o del Compuesto Nº 298, a diferencia de la administración del vehículo de control.
Ejemplo 22 Supresión de la Hiperreactividad de las Vías Respiratorias e Infiltración de Eosinófilos en el Líquido de lavado broncoalveolar (BALF) mediante el Compuesto Nº 298
Se inmunizaron ratones macho BALB/c mediante una inyección intraperitoneal de 10 \mug de OVA adsorbido a 1 mg de gel de hidróxido de aluminio (alum). Se aplicó una inyección de refuerzo de la misma dosis de OVA adsorbido con alum 2 días después. Los ratones de control no inmunizados recibieron solución salina.
Doce días después de la inmunización primaria, se expusieron a antígeno aerosolizado los ratones tanto inmunizados como no inmunizados. La aerosolización de OVA se realizó usando una cámara de aerosol sólo para nariz adaptada para ratones. Los animales se expusieron durante 10 minutos a 5 mg/ml de OVA aerosolizado mediante un nebulizador ultrasónico (NE-U12, Omron, Tokyo, Japón) realizado mediante una bomba de vacío. La broncoprovocación de antígenos se repitió el día 16 y el día 20 en las mismas condiciones. El Compuesto Nº 298 (CPD Nº 298) se disolvió en solución salina que contenía DMSO al 2% y cremóforo al 2% y se administró por vía intraperitoneal durante 9 días, comenzando el primer día de la inhalación del antígeno.
Veinticuatro horas después de la exposición final al aerosol, se midió la broncoconstricción mediante un procedimiento de sobreflujo de Konzett y Rössler. Los ratones se anestesiaron mediante una inyección intraperitoneal de pentabarbitona sódica (50 mg/kg), y las ratas se expusieron quirúrgicamente, se canularon y se conectaron a un ventilador para roedores (Modelo 683, Harvard Apparatus, South Natick, MA) y un transductor de broncoespasmos (Model 7020, Ugo Basile, Comerio-Varese, Italia). A los animales se les ventiló mecánicamente con aire a 60 pulsos/min con un volumen de pulso de 0,6 ml. Se administró un agente paralítico, bromuro de pancuronio, 0,1 mg/kg, para eliminar la respiración espontánea. Después de establecerse la presión de la vía respiratoria inicial estable, se inyectó cloruro de acetilcolina por vía intravenosa en un volumen de 1 \mul/g de ratón por dosis, comenzando con 31,3 \mug/kg y aumentando la concentración dos veces para cada dosis posterior. La broncoconstricción se registró en un registrador flatbed (Model FBR-252A, TOA Electronics Ltd., Tokyo, Japón). La broncoconstricción (%) representa el volumen de sobreflujo respiratorio provocado por la acetilcolina como porcentaje de volumen de sobreflujo máximo (100%) obtenido ocluyendo completamente la cánula de la traquea. Véase la Figura 2A. La inhibición de la broncoconstricción provocada por acetilcolina (Modelo de Asma Murino) mediante el Compuesto Nº 298 se mostró en la Figura 2A. En algunos experimentos, la reactividad de las vías respiratorias se expresó mediante el área bajo la curva de dosis-respuesta (las curvas en la Figura 2A) de la broncoconstricción contra la concentración de acetilcolina. Véase la Figura 2B.
Inmediatamente después de la medición de la reactividad de las vías respiratorias a acetilcolina, se recogió BALF lavando tres veces el pulmón completo con 0,7 ml de alícuotas de solución salina fisiológica que contenía BSA al 0,1% mediante la cánula de la traquea masajeando suavemente al mismo tiempo el tórax. EL BALF recuperado de un ratón se recopiló, centrifugó y las células se resuspendieron en 100 \mul de solución salina que contenía BSA al 0,1%. Se determinó el número de células usando un hemocitómetro y 2 x 10^{4} células se citocentrifugaron en un portaobjetos de vidrio. Las células se mancharon con Diff-Quik (reactivo internacional, Kobe, Japón), y los tipos de células se identificaron mediante criterios morfológicos. Se examinaron doscientas células por portaobjetos para el recuento diferencial. Véase la Figura 2C. Como se muestra en la Figura 2C, el Compuesto Nº 298 (CPD Nº 298) suprimió significativamente la infiltración de eosinófilos al líquido del lavado broncoalveolar (BALF).

Claims (21)

1. Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):
31
o una sal, hidrato o complejo del mismo, en la que:
m es 3, 4, 5 ó 6;
Ar es arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, alquiloxicarbonilo, arilmetiloxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
y ariloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
Z es:
-- 
\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}
-- R_{1}
o
-- 
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{N ^{+} }{\uelm{\para}{R _{3} }}
-- R_{1}
donde R_{1} es:
32
33
34
35
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1 ó 2;
R_{4} y R4’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-5}, arilo, heteroarilo
donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino y cianoguanidino;
y COR_{9}; donde R_{9} es hidroxi, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, amino, alquilamino o arilamino;
R_{5} es arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsufamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
y ariloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
R_{6} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi.
Q, T, U, W y L se seleccionan independientemente entre el grupo de átomos constituido por C, N, O y S; donde los átomos adyacentes U-T, T-Q, U-W, W-L pueden formar uno o más dobles enlaces;
R_{2} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8}
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, aciloxi, acilamino, arilo
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5}, donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con carboxi o alquiloxicarbonilo, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, ariloxi, arilmetiloxi, acilamino, hidroxi y halógeno,
heteroarilo
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que están sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, acilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidroxi y halógeno,
alcoxi C_{1-5}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
arilmetiloxi
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que están sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, acilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidroxi y halógeno,
y cicloalquilo C_{3-7}
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que está sustituido con carboxi o alquiloxicarbonilo, acilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida y arilsulfonamida.
R_{3} se selecciona entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, halógeno, aciloxi, hidroxi, nitro, amino, acilamino, alquilamino, ciano, arilo,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5}, donde el alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, ariloxi, arilmetiloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, ariloxi, arilmetiloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
alcoxi C_{1-5}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que pueden estar opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
arilmetiloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que está opcionalmente sustituido con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-5} que está opcionalmente sustituidos con carboxi o alquiloxicarbonilo, ciano, nitro, amino, acilamino, alquilamino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, alquiltio, acilo, aciloxi, hidrazino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, hidroxi y halógeno,
y heterociclo;
con la condición de que ninguno de R_{1}, R_{2} y R_{3} se unan juntos;
con la condición adicional de que Ar no sea 2-hidroxi-5-metoxifenilo, 2-hidroxi-5-alcoxi (inferior)-fenilo, y cuando Ar es pireno, criseno o fenantreno entonces m \neq 3 y Z \neq N^{+}R_{1}R_{2}R_{3} con R_{1} = R_{2} = Me y R_{3} = B, y con la condición adicional de que cuando Ar sea fenilo,
Z sea 
\hskip0,5cm
\uelm{R _{2} }{\uelm{\para}{  \hskip-0.45cm  --
N -- R _{1} }}
\hskip0,5cm
y R^{2} sea metilo,
entonces R^{1} no sea 36
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es
-- 
\delm{N}{\delm{\para}{R _{2} }}
-- R_{1}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m es 3, 4 ó 5.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que m es 3 ó 4.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8}
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alquiloxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida y acilamino.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{2} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8} sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre carboxi y alquiloxicarbonilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es
-- 
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{N ^{+} }{\uelm{\para}{R _{3} }}
-- R_{1}.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que m es 3, 4 ó 5.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que m es 3 ó 4.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R_{3} es alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
Ar es como se ha definido en la reivindicación 1 excepto para arilo sustituido con trihalometoxi;
R_{2} se selecciona entre alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alquinilo C_{1-8}, sustituido con uno o más grupos como se ha definido en la reivindicación 1, excepto para
(i) aciloxi sustituido,
(ii) carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilamino, arilo, cada uno sustituido con acilamino, ariloxi, arilmetiloxi y
(iii) alcoxi C_{1-5}, opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} se selecciona entra alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, y C_{1-8}, alquinilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se han definido en la reivindicación 1, excepto para
(i) aciloxi opcionalmente sustituido, y
(ii) carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilsulfonilcarbamoílo, arilsulfonilcarbamoílo, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilamino, arilo, cada uno sustituido con ariloxi, arilmetiloxi y
(iii) alcoxi C_{1-5}, opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} es hidrógeno.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que Ar es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, acilo, aciloxi, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, arilsulfamoílo, alquiltio, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, hidrazino, acilamino, alquilamino, hidroxiamino, amidino, guanidino, cianoguanidino, arilo
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi
y ariloxi
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, trihalometilo, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, ciano, nitro, amino y carboxi.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre
N-fenilcarbamoil-N'-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-etil-1,3-diaminopropano;
N-(4-nitrofenilcarbamoil-N'-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-etil-1,3-diaminopropano;
N-(4-bromofenilcarbamoil-N'-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-etil-1,3-diaminopropano;
N-fenilcarbamoílo-N'-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-propil-1,3-diaminopropano;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-feniletil]amino]butilato de metilo;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]amino]butilato de metilo;
4-[[4-(4-bromofenilureido)butil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
4-[[5-(4-bromofenilureido)pentilo](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
4-[[3-(4-metilfenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
4-[[3-(3,4-diclorofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-feniletil]amino]butanoico;
ácido 4-[[4-(4-bromofenilureido)butil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[5-(4-bromofenilureido)pentil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-metilfenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(3,4-diclorofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]dietilamonio;
yoduro de [3-(4-bromofenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]dietilamonio;
N-fenilcarbamoílo-N'-[2-(4-clorofenil)etil]-N'-etil-2-hidroxi-1,3-diaminopropano;
ácido 4-[[(3S)-3-(4-bromofenilureido)-3-(terc-butoxicarbonil)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)-2-hidroxipropil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-clorofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1-indanil)amino]butilato de metilo;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1-indanil)amino]butanoico;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-indanil]amino]butilato de metilo;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-indanil]amino]butanoico;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]amino]butilato;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]amino]butanoico;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]amino]butilato de etilo;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil]amino]butanamida;
3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[(fenilsulfonil)carbamoil]propano;
4-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-butanol;
3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[1-(trifenilmetil)tetrazol-5-il]propano;
3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-(1H-tetrazol-5-il]propano;
3-[[3-(4-bromofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]-1-[1-(trifenilmetil)tetrazol-5-il]propano;
4-[[3-[4-(carboxi)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
ácido 4-[[3-[4-bromofenilureido]propil][(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]amino]butanoico;
ácido 4-[[3-[4-(etoxicarbonil)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-yodofenilureido)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-butoxicarbonil)fenilureido]propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
[3-(fenilureido)propil]bis[2-(4-clorofenil)etil]amina;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-(4-bromofenil)etil]amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][1-(4-fluorofenil)etil]amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][1-(4-clorofenil)etil]amino]butanoico;
4-[[(3S)-3-(4-bromofenilureido)-3-(terc-butoxicarbonil)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
4-[[(3S)-3-(4-bromofenilureido)-3-(isopropilcarbamoil)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
4-[[(3S)-3-(4-bromofenilureido)-3-(bencilcarbamoil)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butilato de metilo;
ácido 4-[[(3S)-3-(4-bromofenilureido)-3-(isopropilcarbamoil)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[(3S)-3-(4-bromofenilureido)-3-(bencilcarbamoil)propil](1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)amino]butanoico;
ácido 4-[[3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amino]butanoico;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]bis(4-metilbencil)amonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](4-clorobencil)etilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](bencil)etilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(3-clorofenil)etil])dietiamonio;
trifluoroacetato de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1S)-1-feniletil][3-(carboxi)propil]etilamonio;
trifluoroacetato de [3-(4-bromofenilureido)propil][(1R)-1-feniletil][3-(carboxi)propil]etilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-metoxicarbonil)butil]etilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil][4-(carboxi)bencil]etilamonio;
yoduro de [5-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil]dietilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](2-clorobencil)etilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](2,5-difluorobencil)etilamonio;
yoduro de [3-(fenilureido)propil][2-(4-clorofenil)etil](3-fluorobencil)etilamonio;
yoduro de [3-(4-cianofenilureido)propil][2-(3-clorofenil)etil][2-(2-metoxietoxi)etil]etilamonio; y
yoduro de [3-(4-metoxifenilureido)propil][2-(3-clorofenil)etil][2-(2-metoxicarbonil)etil]etilamonio.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre las siguientes fórmulas
37
en las que Ar, R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y y m se definen como se muestra en las siguientes Tablas:
38
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40
41
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por CCR-3.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el medicamento es para tratar una enfermedad mediada por CCR-3 en un mamífero.
18. Uso de la reivindicación 16 ó 17, en el que la enfermedad mediada por CCR-3 es una enfermedad alérgica mediada por eosinófilos.
19. Uso de la reivindicación 18, en el que la enfermedad se selecciona entre asma, rinitis, eccema, enfermedades inflamatorias del intestino e infecciones parasitarias.
20. Uso de la reivindicación 16 ó 17, en el que la enfermedad mediada por CCR-3 es una célula T o una enfermedad mediada por células dendríticas.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que la enfermedad se selecciona entre enfermedades autoinmunes y VIH.
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