ES2260585T3 - Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s)-indolin-2-carboxilico y su aplicacion a la sintesis de perindopril. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s)-indolin-2-carboxilico y su aplicacion a la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del ácido (2S)- indolin-2-carboxílico de fórmula (I): caracterizado porque se hace reaccionar el ácido indolin-2-carboxílico racémico de fórmula (III): con una amina quiral, para conducir a la sal de fórmula (IV): que se filtra y se aísla de la siguiente manera: u por una parte, el isómero (2S) de fórmula (IV a): en forma de cristales, compuesto de fórmula (IV a) que, .a continuación, se trata con ácido clorhídrico, para conducir al compuesto de fórmula (I), u y por otra parte, una mezcla mayoritariamente (2R) del isómero (2S) de fórmula (IV a) y del isómero (2R) de fórmula (IV b): por evaporación del filtrado, dicha mezcla se trata a continuación con ácido clorhídrico, para conducir a una mezcla mayoritariamente (2R) del ácido (2R)-indolin-2- carboxílico y del ácido (2S)-indolin-2-carboxílico, que se racemiza mediante reacción con hidróxido sódico, a una temperatura comprendida entre 140 y 200ºC, bajo una presión comprendida entre 5 y 15 bar, para conducir, después de aislarse, al compuesto de fórmula (III), sobre el cual se reitera la serie de operaciones anteriormente descritas, y, después de haber efectuado entre 2 y 6 ciclos, se agrupan todas las fracciones formadas del compuesto de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
y su aplicación a la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
y a su aplicación a la síntesis industrial del perindopril y de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
de fórmula (I):
El compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de perindopril,
de fórmula (II):
así como en la de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales, poseen
propiedades farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es la de inhibir la
enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que
permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor)
y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en enfermedades cardiovasculares, más
particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardíaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Considerando el interés farmacéutico de dicho
compuesto, resultaba importante poder acceder al intermedio de
fórmula (I) con un procedimiento de síntesis industrial eficaz, que
permitiera la obtención selectiva del enantiómero (S) con una
excelente pureza y un rendimiento muy bueno.
Ya se conocen diversos métodos de preparación
del compuesto de fórmula (I).
Así, las patentes EP 0 308 339 y EP 0 308 341
describen la obtención del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
por desdoblamiento del ácido
indolin-2-carboxílico racémico con
ayuda de
(R)-\alpha-metilbencilamina. La
sal (R)-\alpha-metilbencilamina
del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílica
se aísla por cristalización fraccionada y, a continuación, se
acidifica, para conducir al compuesto de fórmula (I).
Este método presenta la ventaja de utilizar
materias primas y reactivos de bajo coste y fácilmente
accesibles.
Sin embargo, sólo conduce al compuesto de
fórmula (I) con un rendimiento del 35%.
La Solicitante ha puesto ahora a punto un
procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I), en el cual
se recicla el isómero (2R) que se forma en el transcurso de la
reacción de desdoblamiento. Dicho procedimiento así logrado permite
obtener el compuesto de fórmula (I) a partir del ácido
indolin-2-carboxílico racémico con
un rendimiento que oscila entre el 50% y el 70%, según el número de
reciclajes efectuados.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de
fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar el ácido
indolin-2-carboxílico racémico de
fórmula (III):
con una amina
quiral,
para conducir a la sal de fórmula (IV):
que se filtra y se aísla de la
siguiente
manera:
- \bullet
- por una parte, el isómero (2S) de fórmula (IVa):
- en forma de cristales,
- compuesto de fórmula (IVa) que a continuación se trata con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (I),
- \bullet
- y por otra parte, una mezcla mayoritariamente (2R) del isómero (2S) de fórmula (IVa) y del isómero (2R) de fórmula (IVb):
- por evaporación del filtrado,
- dicha mezcla se trata a continuación con ácido clorhídrico, para conducir a una mezcla mayoritariamente (2R) del ácido (2R)-indolin-2-carboxílico y del ácido (2S)-indolin-2-carboxílico,
- que se racemiza por reacción con hidróxido sódico,
- a una temperatura comprendida entre 140 y 200ºC,
- bajo una presión comprendida entre 5 y 15 bar,
- para conducir, después de ser aislada, al compuesto de fórmula (III), sobre el cual se repite la serie de operaciones anteriormente descritas,
- y, después de haber efectuado entre 2 y 6 ciclos, se agrupan todas las fracciones formadas del compuesto de fórmula (I).
Se obtiene así el compuesto de fórmula (I) con
un rendimiento que va del 50% al 70% según la cantidad de ciclos
efectuada.
Su pureza química y enantiomérica es muy buena,
lo que hace que su utilización sea particularmente ventajosa en la
síntesis de perindopril, de fórmula (II).
A título ilustrativo, la hidrogenación
catalítica del compuesto de fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención, seguida de acoplamiento del ácido
(2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico
así obtenido con el compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
permite obtener el perindopril de
fórmula (II) con una pureza y un rendimiento muy
satisfactorios.
La presente invención se refiere igualmente a
una variante del procedimiento anterior, en la cual se hace
reaccionar el ácido
(2R)-indolin-2-carboxílico
de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se racemiza por reacción con
hidróxido
sódico,
a una temperatura comprendida entre 140 y
200ºC,
bajo una presión comprendida entre 5 y 15
bar,
para conducir, después aislarse, al compuesto de
fórmula (III):
que se hace reaccionar con una
amina
quiral,
para conducir a la sal de fórmula (IV):
que se filtra y se aísla de este
modo:
- \bullet
- por una parte, el isómero (2S) de fórmula (IVa):
- en forma de cristales,
- Compuesto de fórmula (IVa) que, a continuación, se trata con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (I),
- \bullet
- y por otra parte, una mezcla mayoritariamente (2R) del isómero (2S) de fórmula (IVa) y del isómero (2R) de fórmula (IVb):
- por evaporación del filtrado,
- dicha mezcla se trata a continuación con ácido clorhídrico, para conducir a una mezcla mayoritariamente (2R) del ácido (2R)-indolin-2-carboxílico y del ácido (2S)-indolin-2-carboxílico,
- sobre el cual se repite, cuando así se desea, la serie de operaciones anteriormente descritas,
- a continuación, después de haber efectuado entre 1 y 6 ciclos, se agrupan todas las fracciones formadas del compuesto de fórmula (I).
Entre las aminas quirales a utilizar en el
procedimiento según la invención o en su variante, se pueden citar,
a título no limitativo,
(R)-\alpha-metilbencilamina,
1-(1-naftil)etilamina, efedrina,
\alpha-quimotripsina,
sec-butilamina,
1-amino-2-metilbutano,
N,N-dimetil-1-feniletilamina,
1-ciclohexiletilamina, cicloserina,
2-(metoximetil)pirrolidina,
\alpha-dimetilamino-\varepsilon-caprolactama,
isobornilamina, 1-(4-nitrofenil)etilamina,
\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama,
2-amino-1-butanol,
1-amino-2-propanol,
cinconidina, cinconina, N-metilefedrina,
fenilalaninol, quinidina, valinol,
\alpha-fenil-glicinol,
leucinol.
La amina quiral preferente es
(R)-\alpha-metilbencilamina.
Por mezcla mayoritariamente (2R) se entiende una
mezcla de isómeros (2R) y (2S) en la cual el isómero (2R) es
mayoritario.
El ejemplo a continuación ilustra la invención
sin por ello limitarla de ningún modo.
Fase
A
Se añaden 3,7 kg de
(R)-\alpha-metilbencilamina a una
solución de 5 kg de ácido
indolin-2-carboxílico en etanol; a
continuación se agita la mezcla durante 2 horas y se filtra.
Fase
A_{1}
El precipitado blanco recogido en la fase A se
recristaliza en isopropanol y a continuación se disuelve en 13 l de
agua y se añaden 12 l de una disolución de ácido clorhídrico 1N.
Después de 2 horas de agitación, se filtra el
precipitado, se lava y se seca, para conducir al ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
("1era. Fracción") en forma de cristales (1,80 kg) con una
pureza química del 98% y una pureza enantiomérica superior al
99,5%.
Fase
A_{2}
Se evapora el filtrado recogido en la Fase A y
se disuelve el residuo obtenido en 13 l de agua, a continuación se
añaden 12 l de una disolución de ácido clorhídrico 1N.
Después de 2 horas de agitación, se filtra el
precipitado, se lava y se seca, para conducir al ácido
indolin-2-carboxílico bajo la forma
de mezcla mayoritariamente (2R) de los enantiómeros (2R) y (2S) (2,6
kg).
Fase
B
En un autoclave se carga el precipitado obtenido
en la Fase A_{2} (2,6 kg) y, a continuación, 12 l de agua y 3,1 l
de una disolución de hidróxido sódico 8,65N, y se lleva a 170ºC
durante 3 horas bajo una presión de 7 bar.
A continuación se lleva la mezcla reactiva a
temperatura ambiente y se trasvasa a un reactor, se añade ácido
clorhídrico concentrado hasta pH = 3,4 manteniendo la temperatura
entre 20 y 25ºC.
A continuación se agita la mezcla durante 1 hora
y se filtra el precipitado, se lava y se seca, para conducir al
ácido indolin-2-carboxílico racémico
con un rendimiento del 90% (2,34 kg).
Fase
C
Se desdobla el ácido
indolin-2-carboxílico racémico
obtenido en la Fase B (2,34 kg) según el procedimiento de la Fase
A.
La sal de
(R)-\alpha-metilbencilamina de
ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
así formada se aísla y se trata con ácido clorhídrico según el
procedimiento de la Fase A_{1}, para conducir al ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
("2da. fracción") en forma de cristales (0,84 kg) con una
pureza química del 98% y una pureza enantiomérica superior al
99,5%.
A continuación se agrupa la primera fracción,
obtenida en la fase A_{1}, y la segunda fracción, obtenida en la
fase C.
El ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
se obtiene de este modo con un rendimiento global del 52,8%, una
pureza química del 98% y una pureza enantiomérica superior al
99,5%.
Claims (4)
1. Procedimiento de síntesis industrial
del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
de fórmula (I):
caracterizado porque se hace reaccionar
el ácido indolin-2-carboxílico
racémico de fórmula (III):
con una amina
quiral,
para conducir a la sal de fórmula (IV):
que se filtra y se aísla de la
siguiente
manera:
\bullet por una parte, el isómero (2S) de
fórmula (IVa):
en forma de
cristales,
compuesto de fórmula (IVa) que, a continuación,
se trata con ácido clorhídrico, para conducir al
compuesto de fórmula (I),
\bullet y por otra parte, una mezcla
mayoritariamente (2R) del isómero (2S) de fórmula (IVa) y del
isómero (2R) de fórmula (IVb):
por evaporación del
filtrado,
dicha mezcla se trata a continuación con ácido
clorhídrico, para conducir a una mezcla mayoritariamente (2R) del
ácido
(2R)-indolin-2-carboxílico
y del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico,
que se racemiza mediante reacción con hidróxido
sódico,
a una temperatura comprendida entre 140 y
200ºC,
bajo una presión comprendida entre 5 y 15
bar,
para conducir, después de aislarse, al compuesto
de fórmula (III), sobre el cual se reitera la serie de operaciones
anteriormente descritas,
y, después de haber efectuado entre 2 y 6
ciclos, se agrupan todas las fracciones formadas del
compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis industrial
del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico
de fórmula (I):
caracterizado porque se hace reaccionar
el ácido
(2R)-indolin-2-carboxílico
de fórmula (V):
que se racemiza mediante reacción
con hidróxido
sódico,
a una temperatura comprendida entre 140 y
200ºC,
bajo una presión comprendida entre 5 y 15
bar,
para conducir, después de aislarse, al compuesto
de fórmula (III):
que se hace reaccionar con una
amina
quiral,
para conducir a la sal de fórmula (IV):
que se filtra y se aísla de este
modo:
\bullet por una parte, el isómero (2S) de
fórmula (IVa):
en forma de
cristales,
compuesto de fórmula (IVa) que se trata a
continuación con ácido clorhídrico para conducir al compuesto de
fórmula (I),
\bullet y, por otra parte, una mezcla
mayoritariamente (2R) del isómero (2S) de fórmula (IVa) y del
isómero (2R) de fórmula (IVb):
por evaporación del
filtrado,
dicha mezcla se trata a continuación con ácido
clorhídrico, para conducir a una mezcla mayoritariamente (2R) del
ácido
(2R)-indolin-2-carboxílico
y del ácido
(2S)-indolin-2-carboxílico,
sobre el cual se repite, cuando así se desea, la
serie de operaciones anteriormente descritas,
y, después de haber efectuado entre 1 y 6
ciclos, se agrupan todas las fracciones formadas del
compuesto de fórmula (I).
3. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado
porque la amina quiral es
(R)-\alpha-metilbencilamina.
4. Procedimiento de síntesis de
perindopril o de sus sales farmacéuticamente aceptables a partir
del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque dicho
compuesto de fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
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