PL212544B1 - Nowy proces syntezy kwasu (2s)-indolino-2-karboksylowego oraz jego zastosowanie do syntezy perindoprilu - Google Patents
Nowy proces syntezy kwasu (2s)-indolino-2-karboksylowego oraz jego zastosowanie do syntezy perindopriluInfo
- Publication number
- PL212544B1 PL212544B1 PL377832A PL37783204A PL212544B1 PL 212544 B1 PL212544 B1 PL 212544B1 PL 377832 A PL377832 A PL 377832A PL 37783204 A PL37783204 A PL 37783204A PL 212544 B1 PL212544 B1 PL 212544B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- indoline
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- QNRXNRGSOJZINA-MRVPVSSYSA-N (2r)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCC1 XBWOPGDJMAJJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N Caprolactam Natural products O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N dimethyl(1-phenylethyl)amine Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC=C1 BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego, i do jego zastosowania w syntezie perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do nowego procesu przemysłowej syntezy kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) otrzymany zgodnie z procesem według wynalazku znajduje zastosowanie w syntezie perindoprilu o wzorze (II) i w syntezie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Perindopril i jego sole posiadają cenne własności farmaceutyczne.
Ich główną cechą jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensyny I (lub kininazy II), co umożliwia, z jednej strony ochronę przed konwersją dekapeptidów angiotensyn I do oktapeptydów angiotensyn II (związek zwężający naczynia krwionośne) oraz, z drugiej strony, ma ochronę przed degradacją bradykininy (związek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnych peptydów.
Powyższe dwa działania przyczyniają się do korzystnych działań perindoprilu w schorzeniach układu krążenia, szczególnie w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności krążenia.
Perindopril, jego otrzymywanie i zastosowanie w terapii zostało już opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia wartości farmaceutycznej tego związku, istotne było uzyskanie otrzymywania pochodnej o wzorze (I) poprzez efektywny proces syntezy, który pozwala na selektywne otrzymywanie enancjomeru (S) z bardzo dobrą wydajnością i wybitną czystością.
Niektóre sposoby otrzymywania związku o wzorze (I) są już znane.
Tak więc, zgłoszenia patentowe EP 0 308 339 i EP 0 308 341 opisują otrzymywanie kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego przy pomocy rozpuszczania racemicznego kwasu indolino-2-karboksylowego z zastosowaniem (R)-a-metylobenzyloaminy. Sól (R)-a-metylobenzyloaminy z kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego izoluje się poprzez krystalizację frakcyjną, a następnie zakwaszenie, do otrzymania związku o wzorze (I).
Sposób ten jest korzystny ze względu na to, że stosowane w nim materiał wyjściowy i odczynniki mają ustalone ceny i są szeroko dostępne.
Z drugiej strony, wydajność związku o wzorze (I) zastosowanego w tym sposobie otrzymywania wynosi jedynie 35%.
Zgłaszający rozwinął proces syntezy związku o wzorze (I), w którym izomer (2R), powstający podczas reakcji rozpuszczania, poddaje się recyklingowi. Proces rozwinięty w ten sposób czyni możliwym otrzymywanie związku o wzorze (I) z wydajnością, rozpoczynając od racemicznego kwasu indolino-2-karboksylowego, która wynosi od 50% do 70%, zgodnie z liczbą przeprowadzonych operacji recyklingowych.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy związku o wzorze (I), który jest znamienny tym, że racemiczny kwas indolino-2-karboksylowy kwas o wzorze (III) poddaje się reakcji z chiralną aminą do otrzymania soli o wzorze (IV), którą odsącza się, oraz izoluje się w następujący sposób:
• z jednej strony izomer (2S) o wzorze (IVa) w postaci kryształów, który to związek o wzorze (IVa) następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym do otrzymania związku o wzorze (I), • i z drugiej strony mieszaninę izomeru (2S) o wzorze (IVa) i izomeru (2R) o wzorze (IVb), w której przeważa izomer (2R): przez odparowanie przesączu, którą to mieszaninę następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym do otrzymania mieszaniny kwasu (2R)-indolino-2-karboksylowego i kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego, w której przeważa kwas (2R), którą racemizuje się przez poddanie reakcji z roztworem wodorotlenku sodu, w temperaturze od 140 do 200°C, pod ciśnieniem od 5 do 15 barów, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (III), dla którego powtarza się serie działań opisanych powyżej, następnie, po przeprowadzeniu od 2 do 6 cykli, łączy się wszystkie części wytworzonego związku o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) otrzymuje się tym samym z wydajnością wynoszącą od 50% do 70%, zgodnie z liczbą przeprowadzonych cykli.
Jego chemiczna i enancjometryczna czystość jest bardzo dobra, co czyni ten związek szczególnie korzystnym przy zastosowaniu w syntezie perindoprilu o wzorze (I).
PL 212 544 B1
Dla zilustrowania, hydrogenizacja katalityczna związku o wzorze (I) otrzymanego zgodnie z procesem według wynalazku, poprzedzona sprzęgnięciem tak otrzymanego kwasu (2S,3aS,7aS)perhydroindolo-2-karboksylowego otrzymanego ze związkiem o wzorze (VI), umożliwia otrzymanie wzoru (jj) z bardzo dużą czystością i wydajnością.
Omawiany wynalazek odnosi się również do wariantu powyższego procesu, w którym poddaje się reakcji kwas (2R)-indolino-2-karboksylowy o wzorze (V), który racemizuje się przez poddanie reakcji z roztworem wodorotlenku sodu, w temperaturze od 140 do 200°C, pod ciśnieniem od 5 do 15 barów, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (iij), który poddaje się reakcji z chiralną aminą do otrzymania soli o wzorze (IV), którą odsącza się, oraz izoluje się w następujący sposób:
• z jednej strony izomer (2S) o wzorze (IVa) w postaci kryształów, który to związek o wzorze (IVa) następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym do otrzymania związku o wzorze (j), • a z drugiej strony mieszaninę izomeru (2S) o wzorze (IVa) i izomeru (2R) o wzorze (IVb), w której przeważa izomer (2R), przez odparowanie przesączu, którą to mieszaninę następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym do otrzymania mieszaniny kwasu (2R)-indolino-2-karboksylowego i kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego, w której przeważa kwas (2R), z którą powtarza się, gdy to pożądane, serie działań opisanych powyżej, następnie, po przeprowadzeniu od 1 do 6 cykli, wszystkie części wytworzonego związku o wzorze (j) łączy się.
Spośród chiralnych amin, które mogą zostać zastosowane w procesie zgodnie z wynalazkiem lub jego wariantami, należy wspomnieć, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, (R)-a-metylobenzyloaminę, 1-(1-naftylo)etylaminę, efedrynę, α-chymotrypsynę, sec-butyloaminę, 1-amino-2-metylobutanę, N,N-dwumetylo-1-fenyloetyloaminę, 1-cykloheksyloetylaminę, cykloserynę, 2-(metoksymetylo)pirolidynę, a-dwumetyloamino^-caprolactam, izobomyloaminę, 1-(4-nitrofenylo)etylaminę, a-amino-:;-caprolactam, 2-amino-1-butanol, 1-amino-2-propanol, cinchonidynę, cinchoninę, N-metyloefedrynę, fenyloalaninol, chinidynę, walinol, α-fenylo-glicynol, leucinol.
Korzystną chiralną aminą jest (R)-a-metylobenzyloamina.
Mieszaninę, w której przeważa izomer (2R) należy rozumieć w znaczeniu mieszaniny izomerów (2R) i (2S), w której izomer (2R) tworzy większą część tej mieszaniny.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d
Kwas (2S)-indolino-2-karboksylowy
Etap A
Roztwór racemicznego kwasu indolino-2-karboksylowego
3,7 kg (R) -α-metylobenzyloaminy dodaje się do roztworu 5 kg kwasu indolino-2-karboksylowego w etanolu, a następnie mieszaninę miesza się przez 2 godziny i odsącza.
Etap A1
Kwas (2S)-indolino-2-karboksylowy
Biały wytrącony osad zebrany w etapie A rekrystalizuje się z izopropanolu i następnie rozpuszcza w 13 litrach wody, i dodaje się 12 litrów roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 godziny, wytrącony osad odsącza się i następnie płucze i osusza do otrzymania kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego («pierwsza porcja») w postaci kryształów (1,80 kg) o czystości chemicznej wynoszącej 98% i z czystością enancjometryczną większą niż 99,5%.
Etap A2
Kwas indolino-2-karboksylowy (mieszanina, w której przeważa (2R))
Przesącz zebrany w etapie A odparowuje się i otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 13 litrach wody, a następnie dodaje się 12 litrów roztworu kwasu solnego. Po mieszaniu przez 2 godziny, wytrącony osad odsącza się, a następnie płucze i osusza do otrzymania kwasu indolino-2-karboksylowego w postaci mieszaniny enancjomerów (2R) i (2S) (2,6 kg), w której przeważa enancjomer (2R).
Etap B
Racemizacja
Do autoklawu wprowadza się wytrącony osad otrzymany w etapie A2 (2,6 kg), a następnie dodaje się 12 litrów wody i 3,1 litra roztworu 8,65N wodorotlenku sodu, po czym podgrzewa się do temperatury 170°C przez 3 godziny pod ciśnieniem 7 barów.
Mieszaninę reakcyjną następnie doprowadza się do temperatury otoczenia, a następnie przenosi do reaktora, po czym dodaje się stężony kwas solny aż do uzyskania pH na poziomie 3,4 przy utrzymywaniu temperatury pomiędzy 20 i 25°C.
PL 212 544 B1
Mieszaninę następnie miesza się przez 1 godzinę, a wytrącony osad następnie odsącza się, płucze i osusza do otrzymania racemicznego kwasu indolino-2-karboksylowego z wydajnością 90% (2,34 kg).
Etap C
Recykling kwasu indolino-2-karboksylowego
Racemiczny kwas indolino-2-karboksylowy otrzymany w etapie B (2,34 kg) uzyskuje się zgodnie z procedurą w etapie A.
Z tak utworzonego kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego wyodrębnia się sól (R)-a-metylobenzyloaminy, a następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym zgodnie z procedurą w etapie A1 do otrzymania kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego («druga porcja») w postaci kryształów (0,84 kg) o czystości chemicznej 98%, a z czystością enancjometryczną większą niż 99,5%.
Następnie łączy się pierwszą porcję, otrzymaną w etapie A1, i drugą porcję, otrzymaną w etapie C, otrzymując tym samym kwas (2S)-indolino-2-karboksylowy z całkowitą wydajnością 52,8%, oraz z czystością chemiczną 98% i z czystością enancjometryczną większą niż 99,5%.
Claims (4)
1. Proces syntezy kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego o wzorze (I), znamienny tym, że racemiczny kwas indolino-2-karboksylowy o wzorze (Iil·), poddaje się reakcji z chiralną aminą do otrzymania soli o wzorze (IV), którą odsącza się, oraz izoluje się w następujący sposób:
• z jednej strony izomer (2S) o wzorze (IVa) w postaci kryształów, który to związek o wzorze (IVa) następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym do otrzymania związku o wzorze (I), • a z drugiej strony mieszaninę izomeru (2S) o wzorze (IVa) i izomeru (2R) o wzorze (IVb), w której przeważa izomer (2R): przez odparowanie przesączu, którą to mieszaninę następnie poddaje się reakcji z kwasem solnym do otrzymania mieszaniny kwasu (2R)-indolino-2-karboksylowego i kwasu (2S)-indolino-2-karboksylowego, w której przeważa kwas (2R), którą to mieszaninę racemizuje się przez poddanie reakcji z roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze od 140 do 200°C pod ciśnieniem od 5 do 15 barów, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (III), dla której to mieszaniny powtarza się serie działań opisanych powyżej, a następnie, po przeprowadzeniu od 2 do 6 cykli, łączy się wszystkie części wytworzonego związku o wzorze (I).
2. Proces według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas (2R)-indolino-2-karboksylowy o wzorze (V) racemizuje się przez poddanie działaniu roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze od 140 do 200°C, pod ciśnieniem od 5 do 15 barów, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (III), który poddaje się reakcji według zastrz. 1.
3. Proces syntezy według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że chiralną aminą jest (R) -α-metylobenzyloamina.
4. Proces według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze (I) przekształca się w perindopril lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w wyniku uwodornienia, a następnie sprzężenia uzyskanego kwasu (S3aS,7aS)-perhydroindolo-2-karboksylowego ze związkiem o wzorze (VI).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03290879A EP1348684B1 (fr) | 2003-04-09 | 2003-04-09 | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S)-indoline-2-carboxilique, et application à la synthèse du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377832A1 PL377832A1 (pl) | 2006-02-20 |
| PL212544B1 true PL212544B1 (pl) | 2012-10-31 |
Family
ID=27798985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377832A PL212544B1 (pl) | 2003-04-09 | 2004-04-07 | Nowy proces syntezy kwasu (2s)-indolino-2-karboksylowego oraz jego zastosowanie do syntezy perindoprilu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7196204B2 (pl) |
| EP (1) | EP1348684B1 (pl) |
| JP (1) | JP5111849B2 (pl) |
| KR (1) | KR100722079B1 (pl) |
| CN (1) | CN100337996C (pl) |
| AR (1) | AR043993A1 (pl) |
| AT (1) | ATE319668T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004230294B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0409095B1 (pl) |
| CA (1) | CA2521877C (pl) |
| DE (1) | DE60303904T2 (pl) |
| DK (1) | DK1348684T3 (pl) |
| EA (1) | EA008929B1 (pl) |
| EG (1) | EG24152A (pl) |
| ES (1) | ES2260585T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20074257B (pl) |
| MA (1) | MA27633A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05010398A (pl) |
| MY (1) | MY138698A (pl) |
| NO (1) | NO334199B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ542396A (pl) |
| PL (1) | PL212544B1 (pl) |
| PT (1) | PT1348684E (pl) |
| SI (1) | SI1348684T1 (pl) |
| UA (1) | UA80040C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004092095A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200507567B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2742971B2 (ja) | 1992-04-23 | 1998-04-22 | 建設省土木研究所長 | 道路橋用ノックオフ装置の構造 |
| JP2742970B2 (ja) | 1992-04-23 | 1998-04-22 | 建設省土木研究所長 | 道路橋用ノックオフ装置の構造 |
| DK1348684T3 (da) * | 2003-04-09 | 2006-07-03 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S)-indolin-2-carboxylsyre og anvendelse heraf til syntese af perindopril |
| CA2575912C (en) * | 2004-11-22 | 2011-10-11 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid |
| CN100391945C (zh) * | 2005-05-31 | 2008-06-04 | 浙江大学 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法 |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| JP5176452B2 (ja) * | 2007-09-27 | 2013-04-03 | 住友化学株式会社 | 光学活性なテトラヒドロピラニルグリシン化合物の製造方法 |
| CN101774960B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-08-03 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种(2s)-二氢吲哚-2-甲酸的制备方法 |
| CN101823993A (zh) * | 2010-03-31 | 2010-09-08 | 安徽世华化工有限公司 | L-八氢吲哚啉-2-甲酸的制备方法 |
| CN104672124B (zh) * | 2014-12-31 | 2017-08-22 | 浙江昌明药业有限公司 | 对映体富集的二氢吲哚‑2‑甲酸的合成方法 |
| CN112321538A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-02-05 | 都创(上海)医药开发有限公司 | 一种合成单胺保护的哌嗪-（r/s）2-甲酸酯的方法 |
| CN112375028A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-02-19 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 合成（2s）-二氢吲哚-甲酸的方法 |
| CN116655519A (zh) * | 2023-06-13 | 2023-08-29 | 上海吉奉生物科技有限公司 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS535134A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | Racemization of optical active 2-(4)chlorophenyl)-3-methylbutylic acid |
| JPS58216147A (ja) * | 1982-06-11 | 1983-12-15 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 光学活性なｎ−アセチル−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フエニルグリシンのラセミ化方法 |
| DE3571969D1 (en) * | 1984-05-30 | 1989-09-07 | Du Pont | Preparation of optically-active alpha-substituted phenylacetic acids |
| DE3727411A1 (de) * | 1986-08-19 | 1988-03-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von 2-indolincarbonsaeure |
| JPH0780823B2 (ja) * | 1986-08-26 | 1995-08-30 | 東ソー株式会社 | 光学活性フェニルアラニンのラセミ化方法 |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| JP2513001B2 (ja) * | 1988-11-01 | 1996-07-03 | 山川薬品工業株式会社 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
| JP3010694B2 (ja) * | 1990-07-09 | 2000-02-21 | 日産化学工業株式会社 | ２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法 |
| NL9001703A (nl) * | 1990-07-27 | 1992-02-17 | Westspur Investment Ltd | Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur. |
| US5220053A (en) * | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| ES2061403B1 (es) * | 1993-04-16 | 1995-06-16 | Medichem Sa | Procedimiento de obtencion del acido d-(-) -3 acetiltio-2- metilpropionico. |
| JPH08151344A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-06-11 | Nagase & Co Ltd | ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
| US5677469A (en) * | 1995-05-18 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols |
| DK1348684T3 (da) * | 2003-04-09 | 2006-07-03 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S)-indolin-2-carboxylsyre og anvendelse heraf til syntese af perindopril |
-
2003
- 2003-04-09 DK DK03290879T patent/DK1348684T3/da active
- 2003-04-09 ES ES03290879T patent/ES2260585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 EP EP03290879A patent/EP1348684B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 AT AT03290879T patent/ATE319668T1/de active
- 2003-04-09 PT PT03290879T patent/PT1348684E/pt unknown
- 2003-04-09 DE DE60303904T patent/DE60303904T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 SI SI200330204T patent/SI1348684T1/sl unknown
-
2004
- 2004-04-07 PL PL377832A patent/PL212544B1/pl unknown
- 2004-04-07 AU AU2004230294A patent/AU2004230294B2/en not_active Ceased
- 2004-04-07 CA CA2521877A patent/CA2521877C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 ZA ZA200507567A patent/ZA200507567B/xx unknown
- 2004-04-07 CN CNB200480009239XA patent/CN100337996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 MX MXPA05010398A patent/MXPA05010398A/es active IP Right Grant
- 2004-04-07 JP JP2006500165A patent/JP5111849B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 NZ NZ542396A patent/NZ542396A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 BR BRPI0409095A patent/BRPI0409095B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 EA EA200501557A patent/EA008929B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 KR KR1020057019123A patent/KR100722079B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 US US10/552,676 patent/US7196204B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-07 AR ARP040101173A patent/AR043993A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-07 GE GEAP20049046A patent/GEP20074257B/en unknown
- 2004-04-07 WO PCT/FR2004/000857 patent/WO2004092095A1/fr not_active Ceased
- 2004-04-08 MY MYPI20041284A patent/MY138698A/en unknown
- 2004-07-04 UA UAA200510564A patent/UA80040C2/uk unknown
-
2005
- 2005-09-19 MA MA28504A patent/MA27633A1/fr unknown
- 2005-10-09 EG EGNA2005000629 patent/EG24152A/xx active
- 2005-11-09 NO NO20055257A patent/NO334199B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-05 US US11/649,980 patent/US7323575B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL212544B1 (pl) | Nowy proces syntezy kwasu (2s)-indolino-2-karboksylowego oraz jego zastosowanie do syntezy perindoprilu | |
| JP3872344B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| JP3930322B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| EP1354876B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril | |
| JP4263743B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 | |
| PL211802B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| HK1086816B (en) | Novel method for the synthesis of s-indoline-2-carboxylic acid and application thereof in the synthesis of perindopril |