ES2261287T3 - Capsulas blandas que contienen polimeros de vinil esteres y polieteres, su uso y su produccion. - Google Patents

Capsulas blandas que contienen polimeros de vinil esteres y polieteres, su uso y su produccion.

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ES2261287T3 ES01106041T ES01106041T ES2261287T3 ES 2261287 T3 ES2261287 T3 ES 2261287T3 ES 01106041 T ES01106041 T ES 01106041T ES 01106041 T ES01106041 T ES 01106041T ES 2261287 T3 ES2261287 T3 ES 2261287T3
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Abstract

Envolturas de cápsulas blandas que contienen (a) polímeros producidos mediante la polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres (b) dado el caso adyuvantes que mejoran la estructura y (c) dado el caso otros componentes habituales.

Description

Cápsulas blandas que contienen polímeros de vinil ésteres y poliéteres, su uso y su producción.
La presente invención se refiere a envolturas de cápsulas blandas, por ejemplo para aplicaciones farmacéuticas que contienen polímeros producidas mediante la polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres, así como dado el caso en presencia de adyuvantes que mejoran la estructura y/o componentes de la envoltura habituales adicionales, así como a su uso y a su producción.
Las cápsulas blandas destacan porque la producción de la envoltura y el rellenado tienen lugar prácticamente simultáneamente en una etapa. Por regla general la envoltura de las cápsulas blandas de ese tipo se compone principalmente de gelatina, por lo que con frecuencia las cápsulas también se denominan cápsulas de gelatina blandas. Dado que la gelatina es en sí un material frágil, poco flexible, debe ablandarse correspondientemente, es decir, deben añadirse agentes de ablandamiento. Tales agentes de ablandamiento son compuestos de bajo peso molecular, por regla general líquidos, tales como por ejemplo glicerina, propilenglicol, polietilenglicol 400. Además las cápsulas de este tipo contienen con frecuencia aún colorantes, agentes mateadores y conservantes.
Si bien la gelatina se utiliza con frecuencia, sin embargo presenta numerosos inconvenientes. Por ejemplo la gelatina es un material de origen animal y con ello no es kosher. Además siempre queda un riesgo residual escaso de EEB (encefalopatía espongiforme bovina), dado que para su producción se utiliza preferiblemente gelatina de ternera. La obtención de una gelatina adecuada es muy costosa y requiere una vigilancia estricta del procedimiento. A pesar de esto las diferencias entre los lotes debido al origen animal, que está sujeto a una cierta variabilidad, son grandes. La gelatina es muy vulnerable a los microbios, dado que representa un buen medio nutritivo para los microorganismos. Por esto en la producción, como también en la utilización de tales materiales de envase debe tomarse las medidas correspondientes. Con frecuencia es inevitable la utilización de conservantes.
Los agentes de ablandamiento necesarios imprescindiblemente para la producción de cápsulas de gelatina pasan con frecuencia desde la envoltura hacia el relleno y allí dan lugar a modificaciones. La envoltura se empobrece en agentes de ablandamiento y a lo largo del almacenamiento se vuelve frágil y mecánicamente inestable. Además una cápsula de gelatina blanda posee un contenido en agua relativamente elevado en la envoltura, que también tiene un efecto de ablandamiento. Si se almacenan las cápsulas de este tipo a humedad atmosférica real, entonces se evapora el agua de la envoltura, mediante lo cual también se fragiliza la cápsula. Lo mismo sucede también cuando se encapsulan productos muy higroscópicos. Las sustancias especialmente higroscópicas o susceptibles de hidrólisis no pueden encapsularse en absoluto.
La velocidad de solución de la gelatina es relativamente lenta. Para liberaciones rápidas de principio activo sería deseable una velocidad de solución más elevada en el jugo gástrico o intestinal.
Numerosas sustancias conducen a interacciones con la gelatina tales como por ejemplo los aldehídos, polifenoles, azúcares reductores, cationes polivalentes, electrolitos, polímeros catiónicos o aniónicos, etc., produciéndose con frecuencia una reticulación y no desintegrándose o no disolviéndose ya la cápsula o sólo muy lentamente. Para un fármaco tales modificaciones son desastrosas, dado que ya no se da la eficacia. También muchos fármacos conducen a interacciones con la gelatina. En parte se forman durante el almacenamiento productos de degradación de fármacos con por ejemplo estructura aldehídica, que conducen a una reticulación de la gelatina. Dado que la gelatina presenta tanto grupos ácidos como básicos, se entiende que con facilidad aparezcan reacciones con otras moléculas cargadas.
La gelatina puede romperse enzimáticamente. Las impurezas mediante enzimas o enzimas segregadas por bacterias pueden modificar gravemente las propiedades de la gelatina.
Las cápsulas de gelatina blandas se pegan muy fácilmente en condiciones de calor y humedad.
La adherencia de los recubrimientos de película sobre cápsulas de gelatina blandas es extremadamente mala. A este respecto a menudo debe aplicarse un recubrimiento interior especial de una manera minuciosa.
Debido a estos muchos inconvenientes no han faltado intentos, para sustituir completa o parcialmente la gelatina en las envolturas de cápsulas blandas.
Se describe por ejemplo para este objetivo el poli(alcohol vinílico). Sin embargo el poli(alcohol vinílico) presenta una velocidad de solución lenta, requiera igualmente agentes de ablandamiento adicionales, que a su vez pueden migrar y que, tal como ya se describió anteriormente, pueden modificar las propiedades del material de relleno, y puede además fragilizarse considerablemente a consecuencia de una cristalización interna. Especialmente en el caso de una humedad ambiental baja, la flexibilidad disminuye gravemente en el transcurso del almacenamiento.
En la patente de los EE.UU. número 5.342.626 se describe una combinación de gelano, carragenano y manano para la producción de cápsulas blandas o microcápsulas. Todos estos componentes son de origen natural y están sujetos a las oscilaciones de calidad naturales. Se necesitan agentes de ablandamiento de bajo peso molecular y los productos se fragilizan con una humedad ambiental baja. Algo similar es válido para las cápsulas blandas o duras de carragenano descritas en la solicitud WO 99/07347.
En el documento WO 91/19487 se describe una combinación de un polímero catiónico y un polímero aniónico. Ya a partir de los datos indicados se aprecia, que la flexibilidad se modifica considerablemente con la humedad ambiental; disminuye considerablemente con una humedad más baja. Esto es comprensible, dado que las cargas de los polímeros atraen fuertemente el agua. El grado entre las mezclas de polímeros demasiado pegajosas y demasiado frágiles se indica como muy estrecho. Las cargas de los polímeros pueden conducir a interacciones con el material de relleno y los fármacos, sobre todo porque la mayoría de los fármacos se encuentran igualmente cargados.
En el documento WO 99/40156 se describen combinaciones de polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares, que son adecuados para la producción de películas o cápsulas blandas. Sin embargo los polietilenglicoles de elevado peso molecular sólo se disuelven lentamente en agua y son frágiles. Si bien mediante la combinación con polietilenglicoles con muy bajo peso molecular se vuelven algo más flexibles, también se vuelven más pegajosas. Además éstos pueden migrar a su vez debido a su bajo peso molecular al material de relleno.
La solicitud WO 98/27151 describe una mezcla de éter de celulosa y polisacáridos así como "agentes secuestrantes", representando el éter de celulosa el componente principal (del 90 al 99,98%) para la producción de cápsulas duras y blandas. Debido a la fragilidad del éter de celulosa esta preparación sin agentes de ablandamiento es adecuada como mucho para cápsulas de gelatina duras y con la adición de agentes de ablandamiento vuelven a aparecer los inconvenientes mencionados anteriormente. La velocidad de solución de las cápsulas de este tipo es igualmente insatisfactoria.
El documento DE-A2 2 363 853 describe la utilización de copolímeros saponificados parcialmente de acetato de vinilo sobre polietilenglicol para la producción de cápsulas duras para medicamentos. En este documento no se encuentran indicaciones para la utilización de los copolímeros para la producción de cápsulas blandas.
Sin embargo en las cápsulas duras se marcan unos requisitos muy diferentes que en las cápsulas blandas. Las cápsulas duras necesitan una solidez elevada mientras que en las cápsulas blandas tiene prioridad la flexibilidad. También son completamente distintos los procedimientos de producción. En el caso de las cápsulas duras se produce en primer lugar sólo la envoltura en 2 partes separadas, una parte superior y una parte inferior, por medio de un procedimiento de inmersión, mientras que en las cápsulas blandas la producción de la envoltura y el rellenado transcurren prácticamente de manera simultánea.
En el caso de las cápsulas duras tras la producción de la parte superior y la parte inferior éstas se encajan suavemente entre sí, de modo que el fabricante farmacéutico pueda volver a separar ambas piezas mecánicamente, rellenarlas con su polvo y cerrar la cápsula. Al observar este tratamiento con más detalle resulta evidente, que las dos partes de la cápsula deben ser mecánicamente muy estables, sobre todo porque las máquinas llenadoras funcionan muy rápidamente y las modificaciones en la forma detendrían todo el procedimiento.
En el caso de las cápsulas blandas la envoltura debe ser en primer lugar absolutamente estanca, para que el material de relleno, que por regla general es líquido, no pueda salir, y en segundo lugar deber ser muy flexible, porque si no el material de relleno podría salir por fisuras o microfisuras. En la producción se requiere una flexibilidad especialmente elevada, porque la película de polímeros se succiona en orificios huecos y con ello se deforma y se estira considerablemente. La producción de cápsulas blandas es un proceso enormemente exigente desde el punto de vista tecnológico, por tanto deben adaptarse y ajustarse las propiedades de los polímeros y las máquinas de manera exacta.
Los procedimientos completamente diferentes para la producción de cápsulas de gelatina duras y blandas se describen en W. Fahrig y U. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983, págs. 58-82.
El documento DE 1 077 430 describe un procedimiento para la producción de polímeros por injerto de vinil ésteres sobre polialquilenglicoles.
Los documentos DE 1 094 457 y DE 1 081 229 describen procedimientos para la producción de polímeros por injerto de poli(alcohol vinílico) sobre polialquilenglicoles mediante la saponificación de los vinil ésteres y su utilización como coloides protectores, láminas de envase solubles en agua, como sustancias encoladoras y de apresto para textiles y en la cosmética.
La solicitud WO 97/35537 describe un procedimiento especial para la producción de cápsulas blandas utilizando diferentes materiales, principalmente poli(alcohol vinílico). Antes de la encapsulación se aplica un disolvente sobre la película, para disolverla, para que la adhesión tenga lugar de una mejor manera. No obstante esto sólo es necesario en el caso de películas que puedan tratarse de una manera correspondientemente difícil.
Por tanto esta invención se basó en el objetivo, de desarrollar un material para envolturas de cápsulas blandas, que supere a la gelatina y a los muchos materiales de sustitución conocidos hasta el momento y que especialmente pueda tratarse también sin agentes de ablandamiento adicionales.
El objetivo se resolvió según la invención mediante envolturas de cápsulas blandas, que contienen
(a) polímeros, producidos mediante la polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres
(b) dado el caso adyuvantes que mejoran la estructura y
(c) dado el caso componentes habituales adicionales.
Los polímeros (a) pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres
y dado el caso uno o varios monómeros c) copolimerizables y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales. Preferiblemente se utilizan las cápsulas blandas según la invención para la producción de formas de administración farmacéuticas.
En la producción de los polímeros utilizados según la invención puede llegarse durante la polimerización a un injerto en los compuestos b) que contienen poliéteres, lo que puede conducir a las propiedades ventajosas de los polímeros. Sin embargo también son posibles otros mecanismos distintos del injerto.
Según el grado del injerto deben entenderse por los polímeros utilizados según la invención tanto los polímeros por injerto puros como las mezclas de los polímeros por injerto mencionados anteriormente con compuestos que contienen poliéteres sin injertar y homo o copolímeros de los monómeros a) y c).
Como compuestos c) que contienen poliéteres puede utilizarse tanto poli(óxidos de alquileno) a base de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno y otros óxidos de alquileno como poliglicerina.
Según el tipo de las subunidades de monómeros los polímeros contienen las siguientes unidades estructurales.
-(CH_{2})_{2}-O-, 
\hskip0.5cm
-(CH_{2})_{3}-O-, 
\hskip0.5cm
-(CH_{2})_{4}-O-, 
\hskip0.5cm
-CH_{2}-CH(R^{6})-O-, 
\hskip0.5cm
-CH_{2}-CHO R^{7}-CH_{2}-O-
con
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{24};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-.
A este respecto en el caso de las unidades estructurales puede tratarse tanto de homopolímeros como también de copolímeros de bloque y copolímeros estadísticos.
Preferiblemente se utilizan como poliéter (b) polímeros de fórmula general I,
1
en la que las variables independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
R^{1}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
R^{5}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4} -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(R^{6})-, -CH_{2}-CHO R^{7}-CH_{2}-;
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{24};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
A
-C(=O)-O, -C(=O)-B-C(=O)-O, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O;
B
-(CH_{2})_{t}-, arileno, dado el caso sustituido;
n
de 1 a 1.000;
s
de 0 a 1.000;
t
de 1 a 12;
u
de 1 a 5.000;
v
de 0 a 5.000;
w
de 0 a 5.000;
x
de 0 a 5.000;
y
de 0 a 5.000;
z
de 0 a 5.000;
A este respecto los grupos hidroxilo primarios terminales de los poliéteres producidos a base de poli(óxidos de alquileno) así como los grupos OH secundarios de poliglicerina pueden presentarse tanto libremente en forma desprotegida como eterificarse o esterificarse con alcoholes con una longitud de cadena de C_{1}-C_{24} o con ácidos carboxílicos con una longitud de cadena C_{1}-C_{24} o hacerse reaccionar con isocianatos para dar uretanos.
Como restos alquilo para R^{1} y R^{5} a R^{7} deben mencionarse cadenas alquilo C_{1}-C_{24} ramificadas o lineales, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo-, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, n-heptilo, 2-etilhexilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo o n-eicosilo.
Como representantes preferidos de los restos alquilo mencionados anteriormente deben mencionarse las cadenas alquilo C_{1}-C_{12} ramificadas o lineales, de manera especialmente preferible las C_{1}-C_{6}.
El peso molecular de los poliéteres se encuentra en el intervalo inferior a 1.000.000 (según la media numérica), preferiblemente en el intervalo de desde 300 hasta 100.000, de manera especialmente preferible en el intervalo de desde 500 hasta 50.000, de manera muy especialmente preferible en el intervalo de desde 800 hasta 40.000.
Ventajosamente se utilizan homopolímeros del óxido de etileno o copolímeros, con un porcentaje en óxido de etileno de desde el 40 hasta el 99% en peso. Con esto el porcentaje de óxido de etileno polimerizado asciende a del 40 al 100% en moles para los polímeros de óxido de etileno que van a utilizarse preferiblemente. Como comonómero para estos copolímeros se consideran el óxido de propileno, óxido de butileno y/o óxido de isobutileno. Son adecuados por ejemplo los copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros de óxido de etileno y óxido de butileno así como copolímeros de óxido de etileno, óxido de propileno y al menos un óxido de butileno. El porcentaje de óxido de etileno de los copolímeros asciende preferiblemente a del 40 al 99% en moles, el porcentaje de óxido de propileno a del 1 al 60% en moles y el porcentaje de óxido de butileno en los copolímeros a del 1 al 30% en moles. Además de homo o copolímeros de cadena lineal pueden utilizarse también los ramificados como compuestos b) que contiene poliéteres.
Pueden producirse polímeros ramificados adicionando por ejemplo en los restos de polialcohol, por ejemplo en pentaeritrita, glicerina o en alcoholes sacáricos tales como d-sorbitol y d-manitol aunque también en polisacáridos tales como celulosa y almidón, óxido de etileno y dado el caso además óxido de propileno y/o óxidos de butileno. Las unidades de óxido de alquileno pueden encontrarse en el polímero distribuidas estadísticamente o en forma de bloques.
Sin embargo también es posible utilizar como compuesto que contiene poliéteres los poliésteres de poli(óxidos de alquileno) y ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico y ácido tereftálico con masas molares de desde 1.500 hasta 25.000, tal como se describe por ejemplo en el documento EP-A-0 743 962. Por lo demás pueden utilizarse también policarbonatos mediante la reacción de poli(óxidos de alquileno) con fosgeno o carbonatos tales como por ejemplo carbonato de difenilo, así como poliuretanos mediante la reacción de poli(óxidos de alquileno) con diisocianatos alifáticos y aromáticos.
Se prefieren especialmente como poliéteres b) los polímeros de fórmula general I con un peso molecular promedio de desde 300 hasta 100.000 (según la media numérica), en la que las variables independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
R^{1}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
R^{5}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4} -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(R^{6})-, -CH_{2}-CHO R^{7}-CH_{2}-;
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{12};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
n
de 1 a 8;
s
0;
u
de 2 a 2.000;
v
de 0 a 2.000;
w
de 0 a 2.000;
Se prefieren muy especialmente como poliéteres b) los polímeros de fórmula general I con un peso molecular promedio de desde 500 hasta 50.000 (según la media numérica), en la que las variables independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
R^{1}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{5}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4} -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(R^{6})-, -CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
n
1;
s
0;
u
de 5 a 1.000;
v
de 0 a 1.000;
w
de 0 a 1.000;
Por lo demás puede utilizarse como políeteres b) también los homo y copolímeros de monómeros etilénicamente insaturados que contienen poli(óxido de alquileno) tales como por ejemplo los poli((met)acrilatos de óxido de alquileno), poli(éteres vinílicos del óxido de alquileno), poli((met)acrilamida del óxido de alquileno), poli(alilamida del óxido de alquileno) o poli(vinilamida del óxido de alquileno). Por supuesto pueden utilizarse también copolímeros de monómeros de este tipo con otros monómeros etilénicamente insaturados.
Para la polimerización en presencia de los poliéteres b) deben mencionarse como componente a) los siguientes monómeros polimerizables radicalmente:
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} saturados o insaturados, alifáticos tales como por ejemplo el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido caprónico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido undecilénico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico así como ácido triacontanoico.
Preferiblemente se utilizan vinil ésteres de los ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12} mencionados anteriormente, especialmente de los ácidos carboxílicos C_{1}-C_{6}. Se prefiere muy especialmente el acetato de vinilo.
Por supuesto pueden copolimerizarse también mezclas de los monómeros correspondientes del grupo a).
Además los vinil ésteres (a) pueden utilizarse también en mezcla con uno o varios comonómeros (c) copolimerizables etilénicamente insaturados, debiendo limitarse el porcentaje de estos monómeros adicionales como máximo al 50% en peso. Se prefieren porcentajes del 0 y el 20% en peso. El término etilénicamente insaturado significa que los monómeros poseen al menos un doble enlace carbono-carbono polimerizable radicalmente, que puede estar mono, di, tri o tetrasustituido.
Los comonómeros (c) etilénicamente insaturados que se utilizan adicionalmente preferidos pueden describirse mediante la fórmula general siguiente:
X-C(O)CR^{15}=CHR^{14}
en la que
X se selecciona del grupo de los restos -OH, -OM, -OR^{16}, NH_{2}, -NHR^{16}, N(R^{16})_{2};
M es un catión seleccionado del grupo compuesto de: Na^{+}, K^{+}, Mg^{++}, Ca^{++}, Zn^{++}, NH_{4}^{+}, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio y tetraalquilamonio;
los restos R^{16} pueden seleccionarse idénticos o diferentes del grupo compuesto de -H, restos alquilo C_{1}-C_{40} de cadena lineal o ramificada, N,N-dimetilaminoetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, hidroxipropilo, metoxipropilo o etoxipropilo.
R^{15} y R^{14} se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto de: -H, restos alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, metoxilo, etoxilo, 2-hidroxietoxilo, 2-metoxietoxilo y 2-etoxietilo.
Son ejemplos representativos pero no limitantes de monómeros (c) adecuados por ejemplo el ácido acrílico o ácido metacrílico y sus sales, ésteres y amidas. Las sales pueden derivarse de cualquier metal aleatorio no tóxico, amonio o contraiones de amonio sustituidos.
Los ésteres pueden derivarse de alcoholes C_{1}-C_{40} lineales, C_{3}-C_{40} de cadena ramificada o C_{3}-C_{40} carbocíclicos, de alcoholes polifuncionales con de 2 a aproximadamente 8 grupos hidroxilo tales como etilenglicol, hexilenglicol, glicerina y 1,2,6-hexantriol, de aminoalcoholes o de éteres de alcohol tales como metoxietanol y etoxietanol, (alquil)polietilenglicoles, (alquil)polipropilenglicoles o alcoholes grasos etoxilados, por ejemplo alcoholes grasos C_{12}-C_{24} que se han hecho reaccionar con de 1 a 200 unidades de óxido de etileno.
Además son adecuados los acrilatos y metacrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo y las N-dialquilaminoacril y metacrilamidas de fórmula general (III)
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con
R^{17} =
H, alquilo con de 1 a 8 átomos de C,
R^{18} =
H, metilo,
R^{19} =
alquileno con de 1 a 24 átomos de C, opcionalmente sustituido por alquilo,
R^{20}, R^{21} = resto alquilo C_{1}-C_{40},
Z =
nitrógeno para g = 1 u oxígeno para g = 0.
Las amidas pueden encontrarse sin sustituir, monosustituidas por N-alquilo o N-alquilamino o sustituidas por N,N-dialquilo o disustiutidas por N,N-dialquilamino, derivándose los grupos alquilo o alquilamino de unidades C_{1}-C_{40} lineales, C_{3}-C_{40} de cadena ramificada, o C_{3}-C_{40} carbocíclicas. Adicionalmente los grupos alquilamino pueden cuaternizarse.
Son comonómeros de fórmula III preferidos el (met)acrilato de N,N-dimetilaminometilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminometilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminoetilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminoetilo, N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida y N-[3-(dimetilamino)propil]acrilamida.
Son comonómeros (c) igualmente utilizables los ácidos acrílicos sustituidos así como las sales, ésteres y amidas de los mismos, estando los sustituyentes en los átomos de carbono en la posición dos o tres del ácido acrílico, y se seleccionan independientemente entre sí del grupo compuesto de alquilo C_{1}-C_{4}, -CN, COOH de manera especialmente preferible de ácido metacrílico, ácido etacrílico y ácido 3-cianoacrílico. Estas sales, ésteres y amidas de estos ácidos acrílicos sustituidos pueden seleccionarse tal como se ha descrito anteriormente para las sales, ésteres y amidas del ácido acrílico.
Otros comonómeros (c) adecuados son los alil ésteres de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{40} lineales, C_{3}-C_{40} de cadena ramificada o C_{3}-C_{40} carbocíclicos, haluros de vinilo o alilo, preferiblemente cloruro de vinilo y cloruro de alilo, vinil éter, preferiblemente metil, etil, butil o dodecilvinil éter, vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina; vinil lactama, preferiblemente vinilpirrolidona y vinilcaprolactama, compuestos heterocíclicos sustituidos por vinilo o alilo, preferiblemente vinilpiridina, viniloxazolina y alilpiridina.
Además son adecuados los N-vinilimidazoles de fórmula general IV, representando R^{22} a R^{24} independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo:
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Otros comonómeros (c) adecuados son las dialilaminas de fórmula general (V)
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con R^{25} = alquilo C_{1} a C_{24}.
Comonómeros (c) adecuados adicionales son el cloruro de vinilideno; e hidrocarburos con al menos un doble enlace carbono-carbono, preferiblemente estireno, alfa-metilestireno, terc-butilestireno, butadieno, isopreno, ciclohexadieno, etileno, propileno, 1-buteno, 2-buteno, isobutileno, viniltolueno, así como mezclas de estos monómeros.
Comonómeros (c) especialmente adecuados son el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etilacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de n-butilo, acrilato de isobutilo, acrilato de t-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de isobutilo, metacrilato de t-butilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de decilo, etacrilato de metilo, etacrilato de etilo, etacrilato de n-butilo, etacrilato de isobutilo, etacrilato de t-butilo, etacrilato de 2-etilhexilo, etacrilato de decilo, (met)acrilato de estearilo, acrilato de 2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de 2,3-dihidroxipropilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, etacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-metoxietilo, metacrilato de 2-metoxietilo, etacrilato de 2-metoxietilo, metacrilato de 2-etoxietilo, etacrilato de 2-etoxietilo, metacrilatos de hidroxipropilo, monoacrilato de glicerilo, monometacrilato de glicerilo, (met)acrilatos de polialquilenglicol, ácidos sulfónicos insaturados tales como por ejemplo ácido acrilamidopropanosulfónico;
acrilamida, metacrilamida, etacrilamida, N-metilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, N-etilacrilamida, N-isopropilacrilamida, N-butilacrilamida, N-t-butilacrilamida, N-octilacrilamida, N-t-octilacrilamida, N-octadecilacrilamida, N-fenilacrilamida, N-metilmetacrilamida, N-etilmetacrilamida, N-dodecilmetacrilamida, 1-vinilimidazol, 1-vinil-2-metilvinilimidazol, N,N-(met)acrilato de dimetilaminometilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminometilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminoetilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminoetilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminobutilo, (met)acrilato de N,N-dietilaminobutilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminohexilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminooctilo, (met)acrilato de N,N-dimetilaminododecilo, N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida, N-[3-(dimetilamino)propil]acrilamida, N-[3-(dimetilamino)butil]metacrilamida, N-[8-(dimetilamino)octil]metacrilamida, N-[12-(dimetilamino)dodecil]metacrilamida, N-[3-(dietilamino)propil]metacrilamida, N-[3-(dietilamino)propil]acrilamida;
ácido maleico, ácido fumárico, anhídrido del ácido maleico y sus semiésteres, ácido crotónico, ácido itacónico, cloruro de dialildimetilamonio, vinil éteres (por ejemplo: metil, etil, butil o dodecilvinil éter), vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina; metilvinilcetona, maleimida, vinilpiridina, vinilimidazol, vinilfurano, estireno, sulfonato de estireno, alcohol alílico, y mezclas de los mismos.
De éstos se prefieren especialmente el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido crotónico, anhídrido del ácido maleico así como sus semiésteres, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de etilo, acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, metacrilato de t-butilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de estearilo, metacrilato de estearilo, N-t-butilacrilamida, N-octilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilatos de hidroxipropilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilatos de hidroxipropilo, (met)acrilatos de alquilenglicol, estireno, ácidos sulfónicos insaturados tales como por ejemplo ácido acrilamidopropanosulfónico, vinilpirrolidona, vinilcaprolactama, vinil éteres (por ejemplo: metil, etil, butil o dodecilvinil éter), vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina, 1-vinilimidazol, 1-vinil-2-metilimidazol, metacrilato de N,N-dimetilaminometilo y N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida; cloruro de 3-metil-1-vinilimidazolio, metilsulfato de 3-metil-1-vinilimidazolio, metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo, N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida cuaternizada con cloruro de metilo, sulfato de metilo o sulfato de dietilo.
A este respecto, los monómeros con un átomo de nitrógeno básico pueden cuaternizarse de la siguiente manera:
para la cuaternización de las aminas son adecuados por ejemplo los haluros de alquilo con de 1 a 24 átomos de C en el grupo alquilo, por ejemplo cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, cloruro de etilo, bromuro de etilo, cloruro de propilo, cloruro de hexilo, cloruro de dodecilo, cloruro de laurilo y haluros de bencilo, especialmente cloruro de bencilo y bromuro de bencilo. Otros agentes de cuaternización adecuados son los sulfatos de dialquilo, especialmente sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo. También puede realizarse la cuaternización de las aminas básicas con óxidos de alquileno tales como óxido de etileno u óxido de propileno en presencia de ácidos. Agentes de cuaternización preferidos son: cloruro de metilo, sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo.
La cuaternización puede realizarse antes de la polimerización o después de la polimerización.
Además pueden utilizarse los productos de reacción de los ácidos insaturados, tales como por ejemplo el ácido acrílico o ácido metacrílico, con una epiclorhidrina cuaternizada de fórmula general (VI) (R^{26} = alquilo de C_{1} a C_{40}).
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Ejemplos para ello son por ejemplo:
cloruro de (met)acriloiloxihidroxipropiltrimetilamonio y cloruro de (met)acriloiloxihidroxipropiltrietilamonio.
Los monómeros básicos también pueden formar cationes, neutralizándolos con ácidos minerales, tales como por ejemplo ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico o ácido nítrico, o con ácidos orgánicos, tales como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, o ácido cítrico.
Adicionalmente a los comonómeros mencionados anteriormente pueden utilizarse como comonómeros (c) los denominados macromonómeros tales como por ejemplo macromonómeros que contienen silicona con uno o varios grupos polimerizables radicalmente o macromonómeros de alquiloxazolina, tal como se describe por ejemplo en el documento EP 408 311.
Además pueden utilizarse monómeros que contienen flúor, tal como se describe en el documento EP 558423, compuestos que actúan de manera reticulante o que regulan el peso molecular en combinación o individualmente.
Como reguladores pueden utilizarse los compuestos habituales conocidos por el experto, tales como por ejemplo compuestos de azufre (por ejemplo: mercaptoetanol, tioglicolato de 2-etilhexilo, ácido tioglicólico o dodecilmercaptano), así como tribromoclorometano u otros compuestos, que actúan de manera reguladora sobre el peso molecular de los polímeros obtenidos.
Dado el caso también pueden utilizarse compuestos de silicona que contienen grupos tiol.
Preferiblemente se utilizan reguladores libres de silicona.
Como monómeros c) adicionales pueden utilizarse también monómeros reticulantes. El término reticulantes significa, que los monómeros poseen al menos dos dobles enlaces etilénicamente insaturados, no conjugados. Compuestos adecuados son por ejemplo ésteres de ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados, tales como ácido acrílico o ácido metacrílico y alcoholes polivalentes, éteres de alcoholes al menos bivalentes, como por ejemplo vinil éter o alil éter.
Ejemplos de alcoholes que sirven de base son alcoholes bivalentes tales como 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, but-2-eno-1,4-diol, 1,2-pentanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,2-dodecanodiol, 1,12-dodecanodiol, neopentilglicol, 3-metilpentano-1,5-diol, 2,5-dimetil-1,3-hexanodiol, 2,2,4-trimetil-1,3-pentanodiol, 1,2-ciclohexanodiol, 1,4-ciclohexanodiol, 1,4-bis(hidroximetil)ciclohexano, monoéster neopentilglicólico del ácido hidroxipivalínico, 2,2-bis(4-hidroxifenil)propano, 2,2-bis[4-(2-hidroxipropil)fenil]propano, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol, dipropilenglicol, tripropilenglicol, tetrapropilenglicol, 3-tio-pentano-1,5-diol, así como polietilenglicoles, polipropilenglicoles y politetrahidrofuranos con pesos moleculares en cada caso de desde 200 hasta 10.000. Además de los homopolímeros del óxido de etileno o del óxido de propileno también pueden utilizarse polímeros de bloque a partir de óxido de etileno u óxido de propileno o copolímeros, que contienen incorporados grupos de óxido de etileno y óxido de propileno. Ejemplos de alcoholes con más de dos grupos OH que sirven de base son trimetilolpropano, glicerina, pentaeritrita, 1,2,5-pentanotriol, 1,2,6-hexanotriol, ácido trietoxicianúrico, sorbitano, azúcares tales como sacarosa, glucosa, manosa. Por supuesto también pueden utilizarse los alcoholes polivalentes tras la reacción con óxido de etileno u óxido de propileno como los etoxilatos o propoxilatos correspondientes. Los alcoholes polivalentes también pueden transformarse en primer lugar mediante la reacción con epiclorhidrina para dar los glicidil éteres correspondientes.
Otros reticulantes adecuados son los vinil ésteres o los ésteres de alcoholes insaturados, monovalentes con ácidos carboxílicos C_{3}-C_{6} etilénicamente insaturados, por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico o ácido fumárico. Ejemplos de alcoholes de este tipo son alcohol alílico, 1-buten-3-ol, 5-hexen-1-ol, 1-octen-3-ol, 9-decen-1-ol, alcohol diciclopentenílico, 10-undecen-1-ol, alcohol cinámico, citronelol, alcohol crotílico o cis-9-octadecen-1-ol. Sin embargo también pueden esterificarse los alcoholes insaturados, monovalentes con ácidos carboxílicos polivalentes, por ejemplo ácido malónico, ácido tartárico, ácido trimelítico, ácido ftálico, ácido tereftálico, ácido cítrico o ácido succínico.
Otros reticulantes adecuados son los ésteres de ácidos carboxílicos insaturados con los alcoholes polivalentes descritos anteriormente, por ejemplo del ácido oleico, ácido crotónico, ácido cinámico o ácido 10-undecénico.
Además son adecuados los hidrocarburos alifáticos o aromáticos lineales o cíclicos, de cadena lineal o ramificados, que disponen por lo menos de dos dobles enlaces, que en el caso de los hidrocarburos alifáticos no pueden estar conjugados, por ejemplo divinilbenceno, diviniltolueno, 1,7-octadieno, 1,9-decadieno, 4-vinil-1-ciclohexeno, trivinilciclohexano o polibutadienos con pesos moleculares de desde 200 hasta 20.000.
Además son adecuadas las amidas de ácidos carboxílicos insaturados, tales como por ejemplo ácido acrílico y metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico, y N-alilaminas de aminas al menos bivalentes, tales como por ejemplo 1,2-diaminometano, 1,2-diaminoetano, 1,3-diaminopropano, 1,4-diaminobutano, 1,6-diaminohexano, 1,12-dodecanodiamina, piperazina, dietilentriamina o isoforondiamina. Igualmente son adecuadas las amidas a partir de alilamina y ácidos carboxílicos insaturados tales como el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico, o ácidos carboxílicos al menos bivalentes, tal como se describieron anteriormente.
Además son adecuados como reticulantes la trialilamina o sales de amonio correspondientes, por ejemplo el cloruro de trialilmetilamonio o metilsulfato de trialilmetilamonio.
Además pueden utilizarse compuestos de N-vinilo de derivados de la urea, de amidas al menos bivalentes, cianuratos o uretanos, por ejemplo de la urea, etilenurea, propilenurea o diamida del ácido tartárico, por ejemplo N,N'-diviniletilenurea o N,N'-divinilpropilenurea.
Otros reticulantes adecuados adicionales son el divinildioxano, tetraalilsilano o tetravinilsilano.
Reticulantes especialmente preferidos son por ejemplo la metilenbisacrilamida, divinilbenceno, trialilamina y sales de trialilamonio, divinilimidazol, N,N'-diviniletilenurea, productos de reacción de alcoholes polivalentes con ácido acrílico o ácido metacrílico, ésteres del ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico de poli(óxidos de alquileno) o alcoholes polivalentes, que se han hecho reaccionar con óxido de etileno y/u óxido de propileno y/o epiclorhidrina, así como alil o vinil éteres de alcoholes polivalentes, como por ejemplo 1,2-etanodiol, 1,4-butanodiol, dietilenglicol, trimetilolpropano, glicerina, pentaeritrita, sorbitano y azúcares tales como sacarosa, glucosa, manosa.
Se prefieren muy especialmente como reticulantes los éteres trialílicos de pentaeritrita, éteres alílicos de azúcares como sacarosa, glucosa, manosa, divinilbenceno, metilenbisacrilamida, N,N'-diviniletilenurea, y ésteres del ácido (met-)acrílico de glicol, butanodiol, trimetilolpropano o glicerina o ésteres del ácido (met)acrílico de glicol, butanodiol, trimetilolpropano o glicerina hechos reaccionar con óxido de etileno y/o epiclorhidrina.
El porcentaje de los monómeros que actúan de manera reticulante asciende a desde el 0 hasta el 10% en peso, preferiblemente a desde el 0 hasta el 5% en peso, de manera muy especialmente preferible a desde el 0 hasta el 2% en peso.
Los comonómeros (c) según la invención pueden, siempre que contengan grupos ionizables, antes o después de la polimerización, neutralizarse parcial o completamente con ácidos o bases, para de este modo ajustar por ejemplo la solubilidad o dispersabilidad en agua hasta una medida determinada.
Como agentes de neutralización para monómeros que llevan grupos ácidos pueden utilizarse por ejemplo bases minerales tales como carbonato de sodio, hidróxidos alcalinos así como amoniaco, bases orgánicas tales como aminoalcoholes especialmente 2-amino-2-metil-1-propanol, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina, tri[(2-hidroxi)-1-propil]amina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol así como diaminas, como por ejemplo lisina.
Para la producción de los polímeros pueden polimerizarse los monómeros del componente a) en presencia de los poliéteres así como con ayuda de iniciadores que forman radicales así como también mediante la acción de radiación de elevada energía, bajo la que también debe entenderse la acción de electrones de elevada energía.
Como iniciadores para la polimerización de radicales pueden utilizarse los peroxo y/o azocompuestos habituales para ello, por ejemplo los peroxidisulfatos alcalinos o de amonio, peróxido de diacetilo, peróxido de dibenzoílo, peróxido de succinilo, peróxido de di-terc-butilo, perbenzoato de terc-butilo, perpivalato de terc-butilo, hexanoato de terc-butilperoxi-2-etilo, permaleinato de terc-butilo, hidroxiperóxido de cumeno, peroxidicarbamato de diisopropilo, peróxido de bis-(o-tolueno), peróxido de didecanoílo, peróxido de dioctanoílo, peróxido de dilauroílo, perisobutirato de terc-butilo, peracetato de terc-butilo, peróxido de di-terc-amilo, hidroperóxido de terc-butilo, azo-bis-isobutironitrilo, clorhidrato de azo-bis-(2-amidonopropano) o 2-2'-azo-bis-(2-metil-butironitrilo). También son adecuadas mezclas de iniciadores o sistemas redox-iniciador, tales como por ejemplo ácido ascórbico/sulfato de hierro (III)/peroxodisulfato de sodio, hidroxiperóxido de terc-butilo/disulfito de sodio, hidroxiperóxido de terc-butilo/hidroximetanosulfinato de sodio.
Preferiblemente se utilizan los peróxidos orgánicos.
Las cantidades utilizadas de iniciador o mezclas de iniciadores con respecto al monómero utilizado se encuentran entre el 0,01 y el 10% en peso, preferiblemente entre el 0,1 y el 5% en peso.
La polimerización se lleva a cabo en el intervalo de temperaturas de desde 40 hasta 200ºC, preferiblemente en el intervalo de desde 50 hasta 140ºC, de manera especialmente preferible en el intervalo de desde 60 hasta 110ºC. Habitualmente se realiza a presión atmosférica, sin embargo también puede transcurrir a presión reducida o aumentada, preferiblemente entre 1 y 5 bar.
La polimerización puede realizarse por ejemplo como polimerización por solución, polimerización en sustancia, polimerización en emulsión, polimerización en emulsión inversa, polimerización en suspensión, polimerización en suspensión inversa o polimerización por precipitación, sin limitar los métodos que pueden utilizarse a los mismos.
En el caso de la polimerización en sustancia, puede procederse de tal forma que se disuelve el compuesto b) que contiene poliéteres en al menos un monómero del grupo a) y dado el caso, uno o varios comonómeros del grupo c) y tras añadir un iniciador de la polimerización se polimeriza la mezcla. La polimerización puede realizarse también de manera semicontinua, colocando previamente en primer lugar una parte, por ejemplo el 10% de la mezcla que va a polimerizarse del compuesto b) que contiene poliéteres, al menos un monómero del grupo a), dado el caso, uno o varios comonómeros del grupo c) y un iniciador, calentando la mezcla hasta la temperatura de polimerización y añadiendo el resto de la mezcla que va a polimerizarse tras el inicio de la polimerización después del progreso de la polimerización. También pueden obtenerse los polímeros colocando previamente los compuestos que contienen poliéteres del grupo b) en un reactor, calentándolos hasta la temperatura de polimerización y añadiendo al menos un monómero del grupo a), dado el caso uno o varios comonómeros del grupo c) y el iniciador de la polimerización o bien de una vez, o bien por partes o preferiblemente de forma continuada y polimerizándolos.
En caso de que se desee, puede realizarse la polimerización descrita anteriormente también en un disolvente. Disolventes adecuados son por ejemplo alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, terc-butanol, n-hexanol y ciclohexanol así como glicoles, tales como etilenglicol, propilenglicol y butilenglicol así como el éter metílico o etílico de los alcoholes bivalentes, dietilenglicol, trietilenglicol, glicerina y dioxano. La polimerización puede realizarse también en agua como disolvente. En este caso se trata en primer lugar de una solución, que puede disolverse más o menos bien en agua dependiendo de la cantidad de los monómeros añadidos del componente a). Para pasar a solución los productos insolubles en agua, que pueden formarse durante la polimerización, pueden añadirse por ejemplo disolventes orgánicos, tales como alcoholes monovalentes con de 1 a 3 átomos de carbono, acetona o dimetilformamida. Sin embargo también puede procederse en la polimerización en agua de tal manera, que se pasen los polímeros insolubles en agua a una dispersión de partículas finas mediante la adición de coloides protectores o emulgentes habituales, por ejemplo poli(alcohol vinílico).
Como emulgentes se utilizan por ejemplo tensioactivos iónicos o no iónicos, cuyo valor HLB se encuentra en el intervalo de desde 3 hasta 13. Para la definición del valor HLB se remite a la publicación de W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., tomo 5, 249 (1954).
La cantidad de tensioactivos, con respecto al polímero, asciende a del 0,1 al 10% en peso. En el caso de utilizar agua como disolvente se obtienen soluciones o dispersiones de los polímeros. Siempre que se produzcan soluciones del polímero en un disolvente orgánico o en mezclas de un disolvente orgánico y agua, entonces se utilizan por cada 100 partes en peso del polímero de 5 a 2.000, preferiblemente de 10 a 500 partes en peso del disolvente orgánico o de la mezcla de disolventes.
Se prefieren polímeros, que pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
a)
desde el 10 hasta el 98% en peso de al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b)
desde el 2 hasta el 90% en peso de al menos un compuesto que contiene poliéteres y
c)
desde el 0 hasta el 50% en peso de al menos uno o varios monómeros copolimerizables.
Se prefieren especialmente polímeros, que pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
a)
desde el 50 hasta el 97% en peso de al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b)
desde el 3 hasta el 50% en peso de al menos un compuesto que contiene poliéteres y
c)
desde el 0 hasta el 20% en peso de al menos uno o varios monómeros copolimerizables.
Se prefieren muy especialmente polímeros, que pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
a)
desde el 65 hasta el 97% en peso de al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b)
desde el 3 hasta el 35% en peso de al menos un compuesto que contiene poliéteres y
c)
desde el 0 hasta el 20% en peso de al menos uno o varios monómeros copolimerizables.
Para la producción de los polímeros utilizados según la invención se separan los grupos éster de los monómeros a) originales y dado el caso monómeros adicionales tras la polimerización mediante hidrólisis, alcoholisis o aminolisis. En lo sucesivo se denomina esta etapa del procedimiento en general como saponificación. La saponificación tiene lugar de la manera en sí conocida mediante la adición de una base, preferiblemente mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio o de potasio en agua y/o alcohol. De manera especialmente preferible se utilizan soluciones de hidróxido de sodio o de potasio metanólicas. La saponificación se realiza a temperaturas en el intervalo de desde 10 hasta 80ºC, preferiblemente en el intervalo de desde 20 hasta 60ºC. El grado de saponificación depende de la cantidad de la base utilizada, de la temperatura de saponificación, del tiempo de saponificación y del contenido en agua de la solución.
El grado de saponificación de los grupos de polivinil éster se encuentra en el intervalo de desde el 1 hasta el 100%, preferiblemente en el intervalo de desde el 40 hasta el 100%, de manera especialmente preferible en el intervalo de desde el 65 hasta el 100%, de manera muy especialmente preferible en el intervalo de desde el 80 hasta el 100%.
Los polímeros producidos de esta manera pueden formar cationes posteriormente mediante la reacción de las funciones hidroxilo y/o amino existentes en el polímero con epóxidos de fórmula VI. (R^{26} = alquilo C_{1} a C_{40}).
6
A este respecto pueden hacerse reaccionar preferiblemente con los epóxidos los grupos hidroxilo de las unidades de poli(alcohol vinílico) y las unidades de vinilamina, formadas mediante la hidrólisis de vinilformamida.
Los epóxidos de fórmula VI pueden crearse también in situ mediante la reacción de las clorhidrinas correspondientes con bases, por ejemplo hidróxido de sodio.
Preferiblemente se utiliza cloruro de 2,3-epoxipropil-trimetilamonio o cloruro de 3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio.
Los valores K de los polímeros deben encontrarse en el intervalo de desde 10 hasta 300, preferiblemente de desde 25 hasta 250, de manera especialmente preferible de desde 25 hasta 200, de manera muy especialmente preferible en el intervalo de desde 30 hasta 150. El valor K deseado en cada caso puede ajustarse de la manera en sí conocida mediante la composición de las sustancias utilizadas. Los valores K se determinan según Fikentscher, Cellulosechemie, tomo 13, págs. 58 a 64, y 71 a 74 (1932) en N-metilpirrolidona a 25ºC y concentraciones de polímero, que se encuentran según el intervalo del valor K entre el 0,1% en peso y el 5% en peso.
Tras la saponificación pueden destilarse en vapor de agua las soluciones de polímero para eliminar los disolventes. Tras la destilación en vapor de agua se obtienen según el grado de saponificación, el tipo de los poliéteres b), de los vinil ésteres a) y de los monómeros c) utilizados eventualmente, dispersiones o soluciones acuosas.
Los polímeros obtenidos pueden reticularse también posteriormente, haciendo reaccionar los grupos hidroxilo o los grupos amino en el polímero con reactivos al menos bifuncionales. En el caso de grados de reticulación bajos se obtienen productos solubles en agua, en el caso de grados de reticulación elevados, productos hinchables en agua o insolubles.
Por ejemplo pueden hacerse reaccionar los polímeros según la invención con dialdehídos y dicetonas, por ejemplo glioxal, glutaraldehído, succindialdehído o tereftaldehído. Por lo demás son adecuados los ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo el ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico o ácido cítrico, o derivados del ácido carboxílico tales como ésteres, anhídridos o haluros del ácido carboxílico. Además son adecuados epóxidos polifuncionales, por ejemplo epiclorhidrina, metacrilato de glicidilo, etilenglicoldiglicidil éter, 1,4-butanodioldiglicidil éter o 1,4-bis(glicidiloxi)benceno. Además son adecuados diisocianatos, por ejemplo diisocianato de hexametileno, diisocianato de isoforona, diisocianato de metilendifenilo, diisocianato de toluileno o divinilsulfona.
Además son adecuados compuestos inorgánicos tales como el ácido bórico o sales del ácido bórico, por ejemplo metaborato de sodio, Borax (tetraborato de disodio), así como sales de cationes polivalentes, por ejemplo sales de cobre (II) tales como acetato de cobre (II) o sales de zinc, de aluminio, de titanio.
El ácido bórico o las sales del ácido bórico tales como metaborato de sodio o tetraborato de disodio son adecuados preferiblemente para la reticulación posterior. A este respecto pueden añadirse el ácido bórico o las sales del ácido bórico, preferiblemente como soluciones salinas, a las soluciones de los polímeros según la invención. Preferiblemente se añaden el ácido bórico o las sales del ácido bórico a las soluciones de polímeros acuosas. El ácido bórico o las sales del ácido bórico pueden añadirse a las soluciones de polímeros directamente tras la producción. Pero también es posible añadir posteriormente el ácido bórico o las sales del ácido bórico a los polímeros según la invención, o durante el procedimiento de producción de las cápsulas blandas.
El porcentaje de ácido bórico o de sales del ácido bórico con respecto a los polímeros según la invención asciende a del 0 al 15% en peso, preferiblemente a del 0 al 10% en peso, de manera especialmente preferible a del 0 al 5% en peso.
Las soluciones y dispersiones de los polímeros según la invención pueden transformarse en forma de polvo mediante diferentes procedimientos de secado tales como por ejemplo secado por pulverización, secado por atomización fluidizada, secado por rodillos o secado por congelación. Como procedimiento de secado se prefiere el secado por pulverización. A partir del polvo seco de polímero obtenido de esta manera puede producirse de nuevo mediante solución o redispersión en agua una dispersión o solución acuosa. La transformación en forma de polvo tiene la ventaja de una mejor capacidad de almacenamiento, una posibilidad de transporte más sencilla así como una menor tendencia al ataque por gérmenes.
En lugar de las soluciones de polímero destiladas en vapor de agua pueden transformarse también las soluciones de polímero alcohólicas directamente en forma de polvo.
Los polímeros solubles en agua o dispersables en agua según la invención son excelentemente adecuados para la producción de envolturas de cápsulas blandas, especialmente para formas de administración farmacéuticas.
Los polímeros según la invención, producidos mediante polimerización de radicales de vinil ésteres y dado el caso de uno o varios monómeros polimerizables en presencia de compuestos que contienen poliéteres y una saponificación posterior al menos parcial de las funciones éster de los vinil ésteres originales, son adecuados para la producción de cápsulas blandas.
Los polímeros pueden producirse con el procedimiento mencionado anteriormente con una elevada reproducibilidad. Para su producción no se utiliza ningún material de origen animal y dado que tampoco se utiliza ningún material vegetal, no se plantea el problema de los productos producidos por ingeniería genética.
Los polímeros no son especialmente vulnerables desde el punto de vista microbiológico, porque no representan un buen medio nutritivo para la gelatina. Las cadenas de polímeros no se degradan ni mediante enzimas ni mediante hidrólisis. Por tanto la producción de soluciones para la producción de películas y el encapsulado también está exenta de problemas.
La aptitud especial de los polímeros descritos para la producción de envolturas de cápsulas blandas radica en su flexibilidad y blandura. Debido a esta enorme flexibilidad la utilización de agentes de ablandamiento de bajo peso molecular es por norma general superflua. Por tanto tampoco tiene lugar una modificación de la envoltura y del contenido de la cápsula debido a una migración.
Materiales envasados típicos son preferiblemente productos farmacéuticos, tales como principios activos sólidos y líquidos, pero también vitaminas, carotinoides, sustancias minerales, oligoelementos, complementos alimenticios, especias así como edulcorantes. Además pueden utilizarse las cápsulas para principios activos cosméticos ("cuidado personal"), tales como por ejemplo formulaciones para el pelo y la piel, para aceites, aromas, extractos para baño o proteínas. Otras aplicaciones en el campo del "cuidado personal" así como otras aplicaciones para envases solubles en agua se mencionan en el documento WO 99/40156.
Otros materiales envasados pueden ser, por ejemplo productos de limpieza, tales como jabones, detergentes, agentes de color o de blanqueo, productos químicos agrarios tales como (combinaciones de) abono, productos fitosanitarios tales como herbicidas, fungicidas o pesticidas y semillas.
En general con los polímeros según la invención pueden envasarse contenidos, que deben protegerse, antes de llevarse a un entorno acuoso.
TABLA 1 Flexibilidad de los polímeros (23ºC/54% de humedad real)
Composición Alargamiento de rotura
PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85), saponificado 121%
PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (10 : 90) 140%
PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (5 : 95) 209%
La determinación tuvo lugar en fragmentos de película sobre un aparato para ensayar la resistencia a la tracción (Textura Analyzer TA.XT 2; Winopal Forschungsbedarf GmbH, 30161 Hannover) según la norma DIN 53504.
Sorprendentemente la flexibilidad en el caso de una modificación de la humedad ambiental sólo se modifica escasamente. Es decir, que en el caso de un almacenamiento en un entorno seco las cápsulas no se fragilizan y conservan su estabilidad mecánica.
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TABLA 2 Flexibilidad de los polímeros con humedades ambientales diferentes (23ºC)
Alargamientos de rotura [%] con diferentes
humedades atmosféricas relativas
11% 33% 54% 65% 75%
PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85), saponificado 107 113 115 108 103
Poli(alcohol vinílico) (Mowiol 4/88) 4 40 106 - -
Gelatina 200 Bloom 0 - 0 - -
Gelatina 200 Bloom + un 5% de glicerina 3 - 5 - -
Gelatina 200 Bloom + un 35% de glicerina 31 - 157 - -
También cuando se encapsulan sustancias con una elevada higroscopicidad, se mantiene la elasticidad. Por tanto los polímeros son especialmente adecuados para el encapsulado de sustancias sensibles al agua.
La velocidad de solución de los polímeros según la invención y de las envolturas de cápsulas blandas producidas a partir de los mismos es enormemente elevada y supera claramente la de la gelatina y el poli(alcohol vinílico). Además los polímeros son solubles en agua fría. La gelatina y el poli(alcohol vinílico) sólo se disuelven a temperaturas elevadas. Dado que muchos principios activos farmacéuticos deben actuar rápidamente tras la toma, este comportamiento de solución es una ventaja clara especialmente para esta utilización.
TABLA 3 Velocidad de solución de los polímeros
Producto 0,08 N-HCl Tampón pH 6,8
PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85), saponificado 58 s 1 min 00 s
Gelatina 200 Bloom + un 35% de glicerina 1 min 20 1 min 31
(hidroxipropilmetilcelulosa) Pharmacoat 606 6 min 21 s 6 min 31 s
Poli(alcohol vinílico) (Mowiol 8/88) 3 min 10 s 3 min 18 s
La determinación de la velocidad de solución tuvo lugar en un aparato de liberación (Pharmatest PTS) según la norma USP 23 en un marco para diapositivas con una amplitud de luz de 3,5 x 2,5 cm de una película sujeta de 100 \mum de grosor a 50 rpm y 37ºC. Se indica el tiempo, en el que se ha disuelto el fragmento de película.
A diferencia de la gelatina, en las envolturas según la invención también pueden encapsularse sustancias, que tienden a interaccionar, tales como por ejemplo aldehídos o cationes polivalentes. No se observa una reticulación y una prolongación de la velocidad de solución.
Las envolturas de cápsulas blandas de la composición según la invención pueden recubrirse excelentemente utilizando soluciones de polímero acuosas o suspensiones de polímeros. De este modo puede aplicarse mediante la pulverización de Kollicoat MAE 30 DP (copolímero de ácido metacrílico del tipo C de la norma USP) en una máquina de recubrimiento de tambor horizontal un recubrimiento resistente a los jugos gástricos que se adhiere fuertemente sobre la superficie, que además es estable durante el almacenamiento.
Para conseguir una resistencia a los jugos gástricos puede contenerse en la envoltura además del 20 al 80%, preferiblemente del 30 al 70% de un polímero resistente a los jugos gástricos.
A los polímeros pueden añadirse adyuvantes que mejoran la estructura, para modificar las propiedades mecánicas tales como la flexibilidad y solidez. Estos adyuvantes que mejoran la estructura pueden dividirse en 2 grandes grupos.
A) Polímeros con un peso molecular superior a 50.000, preferiblemente superior a 100.000
B) sustancias que conducen a una reticulación de las cadenas de polímeros o bien de los polímeros o de las sustancias mencionadas en A), preferiblemente aldehídos, ácido bórico y sus sales, así como dado el caso sustancias, que conducen a una reticulación de las cadenas de polímeros de los adyuvantes que mejoran la estructura, preferiblemente iones alcalinotérreos, aminas, taninas así como aldehídos y boratos.
Como polímeros con un elevado peso molecular pueden utilizarse sustancias de las clases de sustancias siguien-
tes:
poliaminoácidos, tales como gelatina, ceína, proteína de soja así como derivados de los mismos,
polisacáridos tales como almidón, almidón degradado, maltodextrina, carboximetil almidón, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilcelulosa, hemicelulosa, galactomanano, pectina, alginato, carragenanos, xantano, gelano, dextrano, curdlano, pululano, quitina, así como derivados de los mismos, polímeros sintéticos tales como poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ésteres del ácido acrílico y del ácido metacrílico, poli(alcoholes vinílicos), poli(acetato de vinilo), polietilenglicoles, polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, polivinilpirrolidonas así como derivados de los mismos.
Estos polímeros con elevado peso molecular forman una malla con los polímeros y aumentan así la solidez de las envolturas de cápsulas blandas. La flexibilidad por regla general no sufre, siempre que no se utilicen concentraciones muy elevadas. Sorprendentemente para eso no son sólo adecuados los polímeros solubles en agua, sino también los insolubles en agua tales como copolímeros de ésteres del ácido acrílico y del ácido metacrílico. Si se mantiene la concentración de estos polímeros insolubles en agua por debajo del 50%, todavía se descomponen las cápsulas.
De manera similar actúan las sustancias, que conducen a una reticulación o bien de las cadenas de polímeros de los polímeros o bien de los polímeros de elevado peso molecular añadidos.
Además de los componentes mencionados las envolturas de cápsulas blandas según la invención pueden contener además componentes habituales adicionales. A estos pertenecen cargas, productos de desmoldeo, sustancias auxiliares para el rociado, estabilizantes así como colorantes, aromas y edulcorantes solubles en agua o insolubles en agua.
Colorantes son por ejemplo óxidos de hierro, dióxido de titanio, que se añaden en una cantidad de aproximadamente desde el 0,001 hasta el 10, preferiblemente desde el 0,5 hasta el 3% en peso, colorantes de trifenilmetano, azocolorantes, colorantes de quinolina, colorantes de índigo, carotinoides, para dar color a la cápsula, agentes mateadores tales como dióxido de titanio o talco, para aumentar la opacidad y para ahorrar colorantes.
Aromas y edulcorantes son especialmente importantes, cuando debe cubrirse un olor o sabor malo y se muerde la cápsula.
No se necesitan por regla general conservantes.
Cargas son por ejemplo cargas inorgánicas tales como óxidos de magnesio, de aluminio, de silicio, de titanio o carbonato de calcio. El intervalo de concentración preferido para las cargas es aproximadamente del 1 al 50% en peso, de manera especialmente preferida del 2 al 30% en peso con respecto al peso total de todos los componentes.
Lubricantes son estearatos de aluminio, de calcio, de magnesio y de zinc, así como silicato de magnesio, siliconas y similares. El intervalo de concentración preferido es aproximadamente del 0,1 al 5% en peso, de manera especialmente preferida aproximadamente del 0,1 al 3% en peso con respecto al peso total de todos los componentes.
Sustancias auxiliares para el rociado son por ejemplo ácidos silícicos de partículas finas o de las partículas más finas, dado el caso modificados. El intervalo de concentración preferido es del 0,05% al 3% en peso, de manera especialmente preferida del 0,1 al 1% en peso con respecto al peso total de todos los componentes.
Un caso especial lo representa la introducción de principios activos en la envoltura. Esto puede ser ventajoso, para separar entre sí principios activos incompatibles. El principio activo con la dosis más pequeña debería entonces introducirse en la envoltura.
La envoltura de los materiales de envasado según la invención consiste del 10 al 100%, preferiblemente del 20 al 98% de polímeros, dado el caso del 0 al 80%, preferiblemente del 1 al 50% de adyuvantes que mejoran la estructura y dado el caso, del 0 al 30%, preferiblemente del 0,1 al 30% de componentes habituales adicionales.
La producción de los materiales de envasado tiene lugar según procedimientos habituales, por ejemplo según el procedimiento de matrices giratorias, el procedimiento de Accogel, el procedimiento de Norton, el procedimiento por goteo o por soplado o según el procedimiento de Colton o Upjohn. Estos procedimientos se describen en W. Fahrig y U. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983.
Instrucciones de producción para los polímeros:
En un recipiente de polimerización se coloca previamente el compuesto que contiene poliéteres y se calienta con agitación y una corriente de nitrógeno ligera hasta 80ºC. Con agitación se añaden dosificadamente acetato de vinilo y el otro monómero en 3 h. Simultáneamente se añade una solución de 1,4 g de perpivalato de terc-butilo en 30 g de metanol también en 3 h. Después se agita todavía durante 2 h a 80ºC. Tras el enfriamiento se disuelve el polímero en 450 ml de metanol. Para la saponificación se añaden a 30ºC, 50 ml de una solución de hidróxido de sodio metanólica al 10%. Tras aproximadamente 40 min se interrumpe la reacción mediante la adición de 750 ml de ácido acético al 1%. Se elimina el metanol mediante destilación.
Se determinaron los valores de K al 1% en N-metilpirrolidona.
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TABLA 4
Ejemplo Base del injerto Vinil éster Comonómero Valor de K Grado de
saponificación [%]
1 PEG 1.500^{1} Acetato de - 47 > 95
72 g vinilo 410 g
2 PEG 4.000 Acetato de - 51 > 95
72 g vinilo 410 g
3 PEG 6.000, Acetato de - 54 > 95
72 g vinilo 410 g
4 PEG 6.000, Acetato de 49 > 95
137 g vinilo 410 g
5 PEG 6.000, Acetato de - 73 > 95
22 g vinilo 410 g
6 PEG 6.000, Acetato de 42 > 95
410 g vinilo 410 g
7 PEG 9.000, Acetato de - 58 > 95
137 g vinilo 410 g
8 Poliglicerina Acetato de - 66 > 95
2.200, 72 g vinilo 410 g
TABLA 4 (continuación)
Ejemplo Base del injerto Vinil éster Comonómero Valor de K Grado de
saponificación [%]
9 Copolímero de Acetato de - 45 > 95
bloque de PEG-PPG vinilo 410 g
8.000^{2}, 72 g
10 Metilpolietilenglicol Acetato de - 47 > 95
2.000^{3} 72 g vinilo 410 g
11 Alquilpolietilenglicol Acetato de - 48 > 95
3.500^{4} 72 g vinilo 410 g
12 PPG 4.000^{5} Acetato de 50 > 95
72 g vinilo 410 g
13 PEG 20.000 Acetato de - 69 > 95
72 g vinilo 410 g
14 PEG 20.000 Acetato de - 64 > 95
103 g vinilo 410 g
15 PEG 20.000 Acetato de - 59 > 95
137 g vinilo 410 g
16 PEG 20.000 Acetato de - 55 86
615 g vinilo 410 g
17 PEG 35.000 Acetato de - 77 > 95
72 g vinilo 410 g
18 PEG 35.000 Acetato de - 80 > 95
137 g vinilo 410 g
19 PEG 35.000 Acetato de - 65 97
205 g vinilo 410 g
20 Dimeticona copoliol^{6}, Acetato - 58 > 95
202 g vinilo 410 g
21 Poli(metacrilato de Acetato de 43 > 95
sodio-co-metacrilato vinilo 410 g
de metilpolietilenglicol)^{7}
103 g,
22 Polietilenimina^{8} Acetato de 52 > 95
etoxilada vinilo, 410 g
23 PEG 6.000, Acetato de Metacrilato de 47 > 95
72 g vinilo, 386 g metilo 24 g
24 PEG 20.000, Acetato de N-vinil-pirrolidona, 61 > 95
72 g vinilo, 328 g 82 g
25 PEG 20.000, Acetato de Metilsulfato 53 > 95
72 g vinilo, 362 g de 3-metil-1-
vinilimidazolio,
48 g
TABLA 4 (continuación)
Ejemplo Base del injerto Vinil éster Comonómero Valor de K Grado de
saponificación [%]
26 PEG 6.000, Acetato de N-vinilformamida, 57 > 95
72 g vinilo, 367 g 41 g
27 PEG 6.000, Acetato de N-vinilformamida, 67 > 95
72 g vinilo, 326 g 82 g
28 PEG 35.000, Acetato de 59 96
270 g vinilo, 410 g
29 PEG 35.000, Acetato de Éter trialílico de 71 95
270 g vinilo, 410 g pentaeritrita, 1,6 g
30 PEG 35.000, Acetato de Éter trialílico de 65 94
270 g vinilo, 410 g pentaeritrita 0,8 g
31 PEG 35.000, Acetato de N,N'-diviniletilenurea 73 95
270 g vinilo, 410 g 0,7 g
32 PEG 12.000, Acetato de Éter trialílico de 50 94
270 g vinilo, 410 g pentaeritrita, 1,6 g
^{1} PEG x: polietilenglicol con un peso molecular promedio x
^{2} Lutrol F 68 de la empresa BASF Aktiengesellschaft (PPG: polipropilenglicol)
^{3} Pluriol A 2.000 E de la empresa BASF Aktiengesellschaft
^{4} Lutensol AT 80 de la empresa BASF Aktiengesellschaft (alcohol graso C_{16}-C_{18} + 80 EO)
^{5} Polipropilenglicol con un peso molecular promedio de 4.000
^{6} Belsil DMC 6031TM de la empresa Wacker Chemie GmbH
^{7} \begin{minipage}[t]{158mm} Razón molar de metacrilato de sodio/metacrilato de metilpolietilenglicol 4 : 1; metilpolietilenglicol con una masa molar de aproximadamente 1.000\end{minipage}
^{8} \begin{minipage}[t]{158mm} producido a partir del 12,5% de polietilenimina (peso molecular promedio de 1.400) y el 87,5% de óxido de etileno\end{minipage}
Ejemplo 33 Reacción con cloruro de 3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio
A 400 g de una solución al 32,9% del ejemplo 3 se le añaden 22 g de una solución acuosa al 60% de cloruro de 3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio así como 3,5 g de hidróxido de sodio. Se agita durante 3 horas a 60ºC y posteriormente durante 2 horas más a 90ºC. Se obtiene una solución transparente.
Ejemplo 34 Reacción con cloruro de 3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio
A 400 g de una solución al 15,3% del ejemplo 26 se le añaden 46 g de una solución acuosa al 60% de cloruro de 3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio así como 6 g de hidróxido de sodio. Se agita durante 3 horas a 60ºC y posteriormente durante 2 horas más a 90ºC. Se obtiene una solución transparente.
Ejemplo 35 Reticulación posterior con Borax
Se le añade a temperatura ambiente con agitación en el transcurso de media hora a una solución acuosa al 19,3% del polímero del ejemplo 28 una solución acuosa al 5% de tetraborato de disodio (Borax). Se observa un aumento de la viscosidad.
\newpage
Cantidad de solución de Borax al Viscosidad de Brookfield
5% añadida [g] (LVF, husillo 2, 30 rpm, 23ºC) [mPas]
0 110
14,9 128
18,0 216
21,0 534
24,0 2.228
26,9 7.520^{1}
29,8 29.190^{2}
^{1} husillo 4, 30 rpm
^{2} husillo 4, 6 rpm
Ejemplo 36
Se disolvió 1,0 kg de polímero a partir de polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85) saponificado, en 1,5 kg de agua desmineralizada y se extrajo la solución calentada hasta 60ºC para dar una película de 300 \mum de grosor y se secó a 60ºC. A partir de esta película se produjeron por medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas blandas con un relleno de vitamina E (2 partes) y triglicéridos de cadena media (8 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
La solución en el jugo gástrico artificial duró 2 min 30 s. Durante el almacenamiento a una humedad relativa del 11% las cápsulas mantuvieron su flexibilidad y propiedades de degradación.
Ejemplo 37
Se disolvieron 0,66 kg de polímero de polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85) saponificado, 0,04 kg de pectina y 0,16 kg de poli(alcohol vinílico) (Mowiol 4/88) con calentamiento en 1,58 kg de agua desmineralizada. A partir de 16 g de óxido de hierro rojo (Sicovit rot 30, BASF Aktiengesellschaft) y 33 g de dióxido de titanio se produjo con 115 g de agua desmineralizada una suspensión de pigmento, que se añade tras la homogeneización a través de un molino de discos de corindón a la solución de polímeros con agitación. Se extrajo la suspensión para dar una película con un grosor de 400 \mum. A partir de esta película se produjeron por medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas blandas con un relleno de ibuprofeno (3 partes) y triglicéridos de cadena (7 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo gástrico artificial ascendió a 3 min 03 s. Durante el almacenamiento a lo largo de 3 meses a una humedad relativa del 11% las cápsulas mantuvieron su flexibilidad y propiedades de degradación.
Ejemplo 38
Se disolvieron 0,6 kg de polímero de polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85) saponificado, 0,5 kg de gelatina 200 Bloom y 10 g de polvo seco de betacarotina al 10% (Lucarotin 10% CWD) con calentamiento en 1,4 kg de agua desmineralizada y 0,10 kg de glicerina. Se extrajo la solución para dar una película con un grosor de 400 \mum.
A partir de esta película se produjeron por medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas de gelatina blandas con un relleno de ibuprofeno (3 partes) y triglicéridos de cadena (7 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo gástrico artificial ascendió a 4 min 30 s.
Ejemplo 39
Se dispersaron 0,175 kg de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (Kollicoat MAE 100 P) en 1,625 kg de agua y se ajustó con agitación mediante adición de solución cáustica al 20% a pH 6,5. Posteriormente se disolvieron 0,7 kg de polímero de metilpolietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85) saponificado con agitación. Se extrajo la solución para dar una película con un grosor de 350 \mum.
A partir de esta película se produjeron por medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas blandas con un relleno de verapamil-HCl (3 partes), Cremofor RH 40 (1 parte) y triglicéridos de cadena media (6 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo gástrico artificial ascendió a 3 min 45 s.
Ejemplo 40
Se disolvieron 0,95 kg de polímero de polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85) saponificado, 0,1 kg de hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat 606), 0,05 kg de carragenano y 10 g de polvo seco de betacarotina al 10% (Lucarotin 10% CWD) y 0,1 kg de polietilenglicol 6.000 con calentamiento en 1,4 kg de agua desmineralizada. Se extrajo la solución para dar una película con un grosor de 350 \mum.
A partir de esta película se produjeron por medio del procedimiento de Accogel mediante el moldeado de la película, la inyección del relleno y el cerrado con una 2ª película cápsulas blandas con un relleno de teofilina (3 partes), polisorbato 80 (0,5 partes) y triglicéridos de cadena media (6 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo gástrico artificial ascendió a 2 min 55 s. No se observó una fragilización incluso con un almacenamiento a una humedad ambiental del 11%.
Ejemplo 41
Se disolvió 1,0 kg de polímero de polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85) saponificado en 2,3 kg de agua desmineralizada y se hizo reaccionar con 10 g de tetraborato de sodio. Se extrajo la solución para dar una película con un grosor de 400 \mum. A partir de esta película se produjeron por medio del procedimiento de Accogel mediante el moldeado de la película, la inyección del relleno y el cerrado con una 2ª película cápsulas blandas con un relleno de acetato de tocoferol (3 partes), polisorbato 80 (0,5 partes) y triglicéridos de cadena media (6,5 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC. El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo gástrico artificial ascendió a 4 min 35 s. No se observó una fragilización incluso con un almacenamiento a una humedad ambiental del 11%.
Ejemplo comparativo
Sin la adición de agentes de ablandamiento no pudieron producirse cápsulas blandas ni con gelatina ni con poli(alcohol vinílico) o hidroxipropilmetilcelulosa. Las películas eran demasiado frágiles y quebradizas.

Claims (26)

1. Envolturas de cápsulas blandas que contienen
(a) polímeros producidos mediante la polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres
(b) dado el caso adyuvantes que mejoran la estructura y
(c) dado el caso otros componentes habituales.
2. Envolturas de cápsulas blandas según la reivindicación 1, caracterizadas porque pueden obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales.
3. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas porque pueden obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres de fórmula general I
7
en la que las variables independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
R^{1}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
R^{5}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4} -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(R^{6})-, -CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{24};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
A
-C(=O)-O, -C(=O)-B-C(=O)-O, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O;
B
-(CH_{2})_{t}-, arileno, dado el caso sustituido;
n
de 1 a 1.000;
s
de 0 a 1.000;
t
de 1 a 12;
u
de 1 a 5.000;
v
de 0 a 5.000;
w
de 0 a 5.000;
x
de 0 a 5.000;
y
de 0 a 5.000;
z
de 0 a 5.000;
y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales.
4. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque pueden obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres de fórmula general I con un peso molecular promedio de desde 300 hasta 100.000 (según la media numérica), en la que las variables independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
R^{1}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
R^{5}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4} -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(R^{6})-, -CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{12};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
n
de 1 a 8;
s
0;
u
de 2 a 2.000;
v
de 0 a 2.000;
w
de 0 a 2.000;
y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales.
5. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque pueden obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres de fórmula general I con un peso molecular promedio de desde 500 hasta 50.000 (según la media numérica), en la que las variables independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
R^{1}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{5}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4} -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-CH(R^{6})-, -CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
R^{6}
alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7}
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
n
1;
s
0;
u
de 5 a 1.000;
v
de 0 a 1.000;
w
de 0 a 1.000;
y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales.
6. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque pueden obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales, caracterizadas porque se han producido los compuestos b) que contienen poliéteres mediante la polimerización de monómeros que contienen óxido de alquileno etilénicamente insaturados y dado el caso de monómeros copolimerizables adicionales.
7. Envolturas de cápsulas blandas según la reivindicación 6, caracterizadas porque se han producido los compuestos b) que contienen poliéteres mediante la polimerización de poli(éteres vinílicos del óxido de alquileno) y dado el caso de monómeros copolimerizables adicionales.
8. Envolturas de cápsulas blandas según la reivindicación 6, caracterizadas porque se han producido los compuestos b) que contienen poliéteres mediante la polimerización de poli((met)acrilatos de óxido de alquileno) y dado el caso de monómeros copolimerizables adicionales.
9. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque el monómero c) copolimerizable adicional se selecciona del grupo:
ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido crotónico, anhídrido del ácido maleico así como sus semiésteres, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de etilo, acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de t-butilo, metacrilato de t-butilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de estearilo, metacrilato de estearilo, N-t-butilacrilamida, N-octilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, (met)acrilato de alquilenglicol, estireno, ácidos sulfónicos insaturados tales como por ejemplo ácido acrilamidopropanosulfónico, vinilpirrolidona, vinilcaprolactama, vinil éteres (por ejemplo: metil, etil, butil o dodecilvinil éter), vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina, 1-vinilimidazol, 1-vinil-2-metilimidazol, metacrilato de N,N-dimetilaminometilo y N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida; cloruro de 3-metil-1-vinil-imidazolio, sulfato de 3-metil-1-vinilimidazoliometilo, metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo, N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida cuaternizada con cloruro de metilo, sulfato de metilo o sulfato de dietilo.
10. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque las razones en cantidades ascienden a
a) del 10 al 98% en peso
b) del 2 al 90% en peso
c) del 0 al 50% en peso.
11. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque las razones en cantidades ascienden a
a) del 50 al 97% en peso
b) del 3 al 50% en peso
c) del 0 al 20% en peso.
12. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque las razones en cantidades ascienden a
a) del 65 al 97% en peso
b) del 3 al 35% en peso
c) del 0 al 20% en peso.
13. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque se reticulan posteriormente los polímeros obtenidos mediante una reacción análoga de polímeros.
14. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque se utilizan para la reticulación posterior dialdehídos, dicetonas, ácidos dicarboxílicos, ácido bórico, sales del ácido bórico así como sales de cationes polivalentes.
15. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1-14, caracterizadas porque se utilizan como adyuvantes (b) que mejoran la estructura las siguientes clases de compuestos:
a) polímeros con un peso molecular superior a 50.000
b) sustancias, que conducen a una reticulación de las cadenas poliméricas de los polímeros,
c) así como dado el caso sustancias, que conducen a una reticulación de las cadenas poliméricas de los adyuvantes que mejoran la estructura.
16. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1-15, caracterizadas porque se utilizan como adyuvantes que mejoran la estructura polímeros de las clases de sustancias siguientes:
poliaminoácidos, tales como gelatina, ceína, proteína de soja así como derivados de los mismos, polisacáridos tales como almidón, almidón degradado, maltodextrina, carboximetil almidón, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilcelulosa, hemicelulosa, galactomanano, pectina, alginato, carragenanos, xantano, gelano, dextrano, curdlano, pululano, goma arábiga, quitina, así como derivados de los mismos, polímeros sintéticos tales como poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ésteres del ácido acrílico y del ácido metacrílico, poli(alcoholes vinílicos), poli(acetato de vinilo), polietilenglicoles, polímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, polivinilpirrolidona así como derivados de los mismos.
17. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque se contienen como componentes de la envoltura habituales adicionales cargas, productos de desmoldeo, sustancias auxiliares para el rociado, colorantes, pigmentos, agentes mateadores, aromas, edulcorantes, agentes de ablandamiento, conservantes y/o principios activos.
18. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizadas porque la envoltura de compone del 10 al 100% de polímeros de vinil ésteres sobre poliéter dado el caso del 0 al 80% de adyuvantes que mejoran la estructura y dado el caso del 0 al 30% de componentes habituales adicionales.
19. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 18, que pueden obtenerse mediante procedimientos tales como el procedimiento de matrices giratorias, procedimiento de Accogel, procedimiento de Norton, procedimiento por goteo o por soplado o el procedimiento de Colton o Upjohn.
20. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas porque contienen uno o varios principios activos farmacéuticos, vitaminas, carotinoides, sustancias minerales, oligoelementos, complementos alimenticios, principios activos cosméticos, productos fitosanitarios, extractos para baño, perfume, aroma, productos de limpieza o detergentes.
21. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque se contiene en la envoltura del 20 al 80% de un polímero resistente a los jugos gástricos.
22. Envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque se aplica un recubrimiento resistente a los jugos gástricos para conseguir una resistencia frente a los jugos gástricos tras la producción con procedimientos de recubrimiento farmacéuticamente habituales.
23. Uso de las envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 22, para aplicaciones farmacéuticas.
24. Uso de las envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 23 para aplicaciones cosméticas, aplicaciones en la protección de plantas, para productos de limpieza o complementos alimenticios.
25. Uso de polímeros, que pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales para la producción de envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 23.
26. Uso de polímeros, que pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior de las funciones éster de los monómeros a) originales, caracterizado porque se han producido los compuestos b) que contienen poliéteres mediante la polimerización de monómeros que contienen óxido de alquileno etilénicamente insaturados y dado el caso de monómeros copolimerizables adicionales, para la producción de envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones 1 a 23.
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