ES2262254T3 - Piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con pireridinilo-carboxamidas como agentes citostaticos e inmunosupresores. - Google Patents

Piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con pireridinilo-carboxamidas como agentes citostaticos e inmunosupresores.

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ES2262254T3 ES98965846T ES98965846T ES2262254T3 ES 2262254 T3 ES2262254 T3 ES 2262254T3 ES 98965846 T ES98965846 T ES 98965846T ES 98965846 T ES98965846 T ES 98965846T ES 2262254 T3 ES2262254 T3 ES 2262254T3
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Klaus Vogt
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R 1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, trifluorometilo, cicloalquilo C3 - 8, hidroxialquilo C1 - 6, hidroxi, alcoxi C1 - 6, alquenil C3 - 6 oxi, alquinil C3 - 6 oxi, benciloxi, alcanoil C1 - 7 oxi, alcoxi C2 - 7 carboniloxi, alquil C3 - 6 tio, alquenil C3 - 6 tio, alquinil C1 - 6 tio, cicloalquil C3 - 8 oxi, cicloalquil C3 - 8 tio, alcoxi C2 - 7 carbonilo, aminocarbonilo, alquil C2 - 7 aminocarbonilo, dialquil C3 - 13 aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR 5 R 6 , en los que R 5 y R 6 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, bencilo y fenilo; R 2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1 - 6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1 - 6, benciloxi y alcanoil C1 - 7 oxi; o R 1 y R 2 , si están adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado entre-(CH2)4-, -(CH=CH)2- y -CH2O-CR 7 R 8 -O-, en el que R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo C1 - 6, R 3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 6, trifluorometilo y hidroxialquilo C1 - 6, R 4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, cicloalquilo C3 - 6, hidroxi, alcoxi C1 - 6 y benciloxi; k es 0 o 1, A se selecciona entre alquileno C1 - 6, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C1 - 3, hidroxi, alcoxi C1 - 3, flúor o fenilo; alquileno C2 - 6 en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR 9 , CO, SO o SO2, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R 9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, acilo C1 - 6 y alcano C1 - 6 sulfonilo, 1, 2-ciclopropileno, alquenileno C2 - 6, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C1 - 3, hidroxi, alcoxi C1 - 3, flúor, ciano o fenilo; alcadienileno C4 - 6, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C1 - 3, flúor, ciano o fenilo; 1, 3, 5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C1 - 3, flúor, ciano o fenilo, y etinileno; D se selecciona entre alquileno C2 - 10, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C1 - 6, hidroxi o alcoxi C1 - 6; alquenileno C4 - 10, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C1 - 6, hidroxi o alcoxi C1 - 6; alquinileno C4 - 10, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C1 - 6, hidroxi o alcoxi C1 - 6; y el grupo constituido por alquileno C2 - 10, alquenileno C4 - 10 y alquinileno C4 - 10, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR 10 , CO, SO o SO2, teniendo R 10 el mismo significado que R 9 , aunque se selecciona independientemente de él.

Description

Piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con piperidinilo-carboxamidas como agentes citostáticos e inmunosupresores.
La invención se refiere a nuevas piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con piperidinilo-carboxamidas con un resto de hidrocarburo saturado o una o varias veces insaturado en la porción del ácido carboxílico, a procedimientos para la síntesis de estos compuestos, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su producción, así como a su uso terapéutico, en especial como agentes citostáticos y agentes inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de varios tipos de tumores y el control de inmunorreaciones, por ejemplo, de enfermedades
autoinmunes.
Existe una necesidad apremiante de nuevos productos farmacéuticos y/o medicamentos para terapia citostática e inmunosupresora que no sólo tengan una fuerte actividad, sino que también ejerzan efectos secundarios aminorados en comparación con muchos agentes cancerostáticos clásicos. Al mismo tiempo debe hacerse que sea accesible el tratamiento de un espectro de tumores lo más amplio posible. Además, debe hacerse que sean accesibles agentes citostáticos efectivos para una terapia eficiente. Los ingredientes activos de este tipo también deben ser excepcionalmente adecuados en cuanto a las indicaciones mencionadas para una terapia de combinación, sea en conexión con otros agentes citostáticos o con radiación (por ejemplo, rayos X, elementos radiactivos tales como cobalto, o aceleradores lineales, etc.), con procedimientos operativos, tratamiento térmico, etc.
Además, desde otro punto de vista, hay una fuerte necesidad de nuevos compuestos en el campo de la terapia de tumores, por ejemplo, para vencer o evitar resistencias, que enriquezcan la gama de cancerostáticos basados en nuevos modos de acción en el caso ideal.
Este objetivo se alcanzó con éxito con la creación de derivados de piridilalcano, alqueno y alquino sustituido con piperidinilo-carboxamidas, según se definen detalladamente en las reivindicaciones, y medicamentos que los contienen, así como por el uso de estos compuestos opcionalmente con otros ingredientes y coadyuvantes activos adecuados, para la terapia o prevención citostática e inmunosupresora.
Es conocido que varios compuestos de piridina o sustituidos de una manera específica tienen propiedades farmacológicamente útiles; pero, a diferencia con las acciones de los compuestos de acuerdo con la presente invención, tales compuestos corresponden a campos de indicación completamente diferentes.
Así, se describen \omega-piridil-alcano- y/o alquenoamidas con actividad antialérgica en la patente EP 0 210 782, que se dice que tienen una acción inhibidora de 5-lipoxigenasa y acción antihistamínica, en las que los componentes amida de estos compuestos contienen una anillo de piperazina u homopiperazina y el anillo de piridina se puede unir en la posición 2, 3 o 4. La patente JP 63.179.869 describe además piridilamidas, \omega-piridilalcano- y alquenoamidas como sustancias antialérgicas activas que contienen un anillo de piperidina sustituida en el componente amina. Sin embargo, los correspondientes grupos de los compuestos que se solapan se excluyen del presenta ámbito reivindicado de protección de acuerdo con la invención. Análogamente, se mencionan compuestos con las mismas propiedades en Chem. Pharm. Bull. 37, 100-105 (1989) y en J. Med. Chem. 1989, 583-593, por lo que también se excluyen del presente ámbito de protección las correspondientes sustituciones conocidas.
Se describen piridilureas, piridiltioureas y piridilcarbonamidas, en las que la porción amida está unida sobre una cadena de alquilo sustituida con arilo, con un anillo de piperidina o un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, en, por ejemplo, los documentos EP-A-0 428 434 o EP-A- 0 512 902 como antagonistas del receptor de neuroquinina y sustancia P. Además, en el documento EP-A-0 479 601 se describen como ingredientes activos con propiedades antiarrítmicas piridil(alquil)carbonamidas, piridil(alquil)sulfonamidas y ureas análogas, en las que el anillo de piridina está unido directamente o a través de un puente de metileno con el grupo amida.
Otros compuestos estructuralmente afines están representados por los compuestos de piperidina descritos en el documento EP-A-0 330 026. Estos compuestos conocidos se distinguen por una actividad anticolinesterasa, una actividad antiamnésica así como por actividades dirigidas contra la hiperquinesia, demencia senil, manías y enfermedad de Alzheimer.
En el documento WO 91/15485 se describe la producción de ésteres y amidas del ácido piridin-3,5-dicarboxílico y su uso para el tratamiento de afecciones tumorales. Estos compuestos se diferencian de los compuestos de acuerdo con la invención que se describen posteriormente en sus rasgos estructurales muy importantes, por ejemplo, por el agrupamiento de dicarboxilos en el anillo de piridina o la ausencia de la cadena de hidrocarburo entre el anillo de piridina y el agrupamiento de amida. Los compuestos descritos en el documento WO 89/07 443 en la forma de R(-)-niguldipina ópticamente pura y otras dihidropiridinas análogas con actividad citotóxica tienen diferencias estructurales mayores. Sin embargo, en comparación con estos compuestos, los compuestos de acuerdo con la invención poseen una actividad más alta y un espectro de acción más amplio a pesar de las grandes diferencias
estructurales.
En las solicitudes de patente internacional PCT WO 96/31477 o, por ejemplo, WO 96/31478, se describen compuestos condensados tricíclicos que poseen actividad antiproliferativa. Todos los compuestos descritos en esos documentos se distinguen en que deben tener imperativamente un sistema anular condensado tricíclico con al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, un sistema anular 6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinilo como grupo farmafórico. La parte de la molécula del otro extremo de este sistema condensado tricíclico es singularmente variable en cuanto a que la sustitución del piridilo que se da en él representa meramente una de entre muchas posibilidades de variación. Otra diferencia significativa en la sustitución de estas moléculas en comparación con los compuestos de acuerdo con la invención se ha de ver en la falta del presente elemento estructural D (esto es, la cadena de hidrocarburo, opcionalmente insaturado, insertada entre los dos heterociclos esenciales terminales y/u opuestos); dicho de otra forma, los compuestos conocidos tienen un enlace directo entre el grupo carboxi y el anillo de
piperidina.
Otra diferencia esencial más entre los compuestos de acuerdo con la invención en comparación con estos compuestos condensados tricíclicos conocidos se ve en la presencia de la sustitución terminal 3-piridilo, que debe estar presente. La presencia de este anillo heterocíclico requerida de acuerdo con la invención, así como de este sitio de unión particular en los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención en comparación con los compuestos antiproliferativos antes mencionados al comienzo de considerar el estado de la técnica con un sistema de anillo tricíclico, han de interpretarse como una indicación significativa, de manera completamente sorprendente, de que el grupo piridilo es responsable de la acción antitumoral de acuerdo con la invención.
De hecho, los compuestos de acuerdo con la invención cubren un espectro tumoral diferente de los nombrados en las publicaciones PCT/WO con este sistema condensado tricíclico necesariamente presente. En las publicaciones PCT/WO mencionadas del estado de la técnica, meramente se menciona la posibilidad de tratamiento de tumores que se hace en conexión con una potencial inhibición de la farnesilproteín-transferasa, por lo que este mecanismo se refiere a la expresión del rasoncógeno activado. A diferencia con esto, los nuevos compuestos actualmente reivindicados con la sustitución 3-piridilo, requerida de acuerdo con la invención, no están limitados a la terapia de células tumorales de este tipo con una producción anormal del rasoncógeno, sino que las posibilidades terapéuticas con el nuevo tipo de compuestos de acuerdo con la invención se extienden a combatir otros numerosos tipos de tumores con mecanismos causales diferentes, así como a las posibilidades de un tratamiento inmunosupresor, tales como enfermedades autoinmunes.
A la vista de esta técnica, el hallazgo demostró, en la sección experimental farmacológica que sigue, que de acuerdo con ella, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), con las sustituiciones particulares definidas posteriormente, tienen actividades farmacológicas superiores que los hacen adecuados, de forma excelente, para la terapia de enfermedades tumorales de un amplio espectro antiproliferativo, lo que era completamente inesperado. El hallazgo farmacológico de que, aparte de la eficacia citostática y la capacidad de inhibir el crecimiento anormal de células en especial con diferentes espectros tumorales, los compuestos de la presente invención también poseen propiedades inmunosupresoras y propiedades abortivas adicionales sin efectos mutagénicos perjudiciales, ha de considerarse también igualmente sorprendente.
Son material de la anterior solicitud de patente P 196 24 704.7-44, no publicada todavía, los compuestos de piridilo en los que se incorpora también un anillo heterocíclico no aromático con meramente un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un átomo adicional de oxígeno en el anillo, preferiblemente un resto de piperidinilo - aunque en orientación opuesta - así como su uso especialmente como agentes citostáticos.
El rasgo diferencial más importante de los nuevos de acuerdo con la presente invención con respecto a estos compuestos anteriores, no publicados anteriormente, es la orientación del elemento estructural E que, en la presente solicitud, siempre está integrado en la dirección opuesta en la fórmula general (I). Esta nueva construcción de estos compuestos estructuralmente complicados no sólo tiene un inesperado efecto positivo para la viabilidad de la síntesis, sino también para las múltiples posibilidades de variación del elemento estructural G encontrado en el extremo externo de la molécula. Como resultado de esta estructura molecular particular hallada ahora, se ofrece una nueva clase de compuestos con, entre otros, un efecto cancerostático pronunciado.
Estas nuevas piridil sustituido con piperidinilo-carboxamidas corresponden a la siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que el elemento estructural E tiene el significado siguiente:
2
o
3
pudiendo tener el anillo heterocíclico opcionalmente un enlace doble y
n y p pueden ser, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4, y
siendo q 1, 2 o 3.
El sustituyente E puede estar especialmente presente en forma de azetidina, pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, morfolina, hexahidro-1,4-oxazepina y octahidro-1,4-oxacocina.
El significado de los restantes sustituyentes y las realizaciones preferentes de los grupos de los compuestos de acuerdo con la invención que corresponden a la fórmula general, así como los productos finales particularmente preferidos, se definen detalladamente en las reivindicaciones 1 a 6. A este respecto, también se hace referencia a los significados de sustituyentes que se ilustran como sigue y se destacan parcialmente según se prefiere.
Los compuestos de fórmula (I) que representan los productos finales pueden existir, opcionalmente, como isómeros cis y trans, isómeros E- y Z-, por ejemplo, cuando A es un anillo de ciclopropano o D contiene uno o más dobles enlaces. Son materia objeto de la invención los isómeros puros así como sus mezclas.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, como resultado de ello, existir en forma de diferentes isómeros ópticos (enantiómeros, diastereómeros). La invención incluye todos los isómeros ópticos y sus mezclas racémicas o no racémicas. Finalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como endo-/exo-isómeros en el caso de que el sistema anular E sea bicíclico. La presente invención comprende los endoisómeros y exoisómeros, así como sus mezclas.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que G es un anillo aromático heterocíclico o contiene un anillo de este tipo en un sistema de anillos condensados, opcionalmente pueden estar presentes como tautómeros cuando este anillo heterocíclico está sustituido por grupos hidroxi, mercapto o amino libres. En este caso, la invención incluye todas las formas tautómeras.
Son además materia objeto de la invención las sales farmacológicamente aceptables de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son ejemplos preferibles de sales de adición de ácido con ácidos orgánicos adecuados, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos y fosfatos. Preferiblemente, las sales de adición de ácidos orgánicos son acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos, malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos, tratratos y tosilatos.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición de ácido pueden estar presentes como hidratos u otros solvatos. La invención incluye tales hidratos y solvatos.
En los compuestos de fórmula (I), las definiciones de los átomos o grupos atómicos preferiblemente tienen el significado siguiente:
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada y significa, preferiblemente, un resto alquilo C_{1-6}, especialmente un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilmetilo, pentilo, isopentilo, t-pentilo, neopentilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo o hexilo.
Alquileno significa, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno o decametileno.
Alquenilo significa, preferiblemente, alquenilo C_{3-6} y puede ser de cadena lineal o ramificada y preferiblemente significa un grupo alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo, 4-metil-3-pentenilo o 2,2-dimetil-3-butenilo.
Alquenileno significa, por ejemplo, etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, hexadienileno, heptenileno, octonileno, nonenileno o decenileno.
Alquinilo significa, preferiblemente, alquinilo C_{2-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y preferiblemente puede significar un grupo etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo o 4-metil-2-pentinilo.
Alquinileno significa, por ejemplo, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, hexeninileno, heptinileno, octinileno, noninileno o decinileno.
Preferiblemente, cicloalquilo es un resto cicloalquilo C_{3-8}, especialmente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Hidroxialquilo contiene un grupo hidroxilo en uno de los antes mencionados restos alquilo, especialmente en un resto alquilo C_{1-6}, siendo preferidos entre los restos hidroxialquilo C_{1-6} los restos hidroximetilo e hidroxietilo.
Aparte del átomo de oxígeno, alcoxi, preferiblemente alcoxi C_{1-6}, alqueniloxi y alquiniloxi en especial C_{1-6}, contienen uno de los antes mencionados grupos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y/o alquinilo C_{3-6} preferidos. Son grupos particularmente preferidos al respecto, los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi, aliloxi y propargiloxi.
Alcoxi, especialmente alcoxi C_{1-6}, reemplazado total o parcialmente por flúor, es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Aparte del átomo de azufre, alquiltio, alqueniltio, alquniltio, contienen uno de los antes mencionados grupos preferidos alquilo C_{1-6}, alquenil C_{3-6} o aquinil C_{3-6}. Entre éstos, los grupos preferidos son metiltio, etiltio, isopropiltio y t-butiltio.
Los restos ciclopentiloxi y ciclopentiltio y/o ciclohexiloxi y ciclohexiltio representan los preferidos cicloalquiloxi C_{3-8} y cicloalquiltio C_{3-8}.
Aparte del átomo de oxígeno, los grupos alcanoiloxi preferiblemente contienen un grupo acilo alifático con de 1 a 7 átomos de carbono. Entre los grupos alcanoiloxi preferidos están los grupos acetoxipropioniloxi y pivaloiloxi.
Los grupos alcoxicarbonilo, preferiblemente los grupos alcoxicarbonilo C_{2-7} contienen, aparte del grupo carbonilo, uno de los grupos alcoxi antes mencionados, especialmente grupos alcoxi C_{1-6}. Son grupos alcoxicarbonilo preferidos, los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
Aparte del átomo de oxígeno, los grupos alcoxicarboniloxi preferiblemente contienen uno de los antes mencionados restos alcoxi C_{3-7} carbonilo. Entre los grupos alcoxicarbonilo preferidos están los grupos metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, isobutoxicarboniloxi y t-butoxicarbonilo, así como los grupos aliloxicarboniloxi.
Aparte de los grupos carbonilo, los grupos alquilaminocarbonilo, especialmente los grupos alquil C_{2-7} aminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, preferiblemente los grupos dialquil C_{3-13}-aminocarbonilo, contienen un resto alquilamino y/o dialquilamino cuyos restos alquilo corresponden especialmente a los grupos alquilo C_{1-6} de la descripción anterior. Son grupos preferidos, los grupos dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonillo y diisopropilamino-
carbonilo.
Aparte del grupo amino no sustituido, los grupos amino de la fórmula NR^{5}R^{6} son uno de los grupos alquilamino que se mencionan más adelante, en especial de los grupos alquil C_{1-6} amino y/o dialquilamino, especialmente grupos di-(alquil C_{1-6})-amino.
Alquilamino contiene especialmente uno de los antes mencionados grupos alquilo C_{1-6}. Son grupos preferidos, los grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y t-butilamino.
\newpage
El resto di(alquil C_{1-6})amino preferido presenta sobre el átomo de nitrógeno dos de los grupos alquilo C_{1-6} antes mencionados, iguales o diferentes. Son grupos preferidos, los grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, isopropilmetilamino, dibutilamino o t-butilamino.
Acilo, en especial acilo C_{1-6}, significa el resto de un ácido carboxílico alifático saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica. Son restos acilo preferidos, los grupos formilo, acetilo, propionilo, acriloílo, butirilo, isobutirilo, metacriloílo, cicopropanoílo, pentanoílo, pivaloílo, ciclobutilcarbonilo, haxanoílo y dimetilacriloílo.
Preferiblemente, alcanosulfonilo, en especial alcano C_{1-6} sulfonilo, es uno de los grupos metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo o hexanosulfonilo.
Son heterociclos saturados o insaturados, preferiblemente, de cuatro a ocho miembros con uno o dos heteroátomos, por ejemplo, azetidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidroazepina, hexahidroazepina, octahidroazocina, pirazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1,dióxido, hexahidrodiazepina o hexahidrooxazepina.
Son heterociclos aromáticos monocíclicos preferidos, de 5 o 6 miembros, con de uno a tres heteroátomos, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo o triazinilo.
Son sistemas de anillos carbocíclicos condensados bi y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidratados, con de 8 a 16 átomos de anillo y con al menos un anillo aromático, preferiblemente, benzociclobutilo, indanilo, indenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluoroenilo, antrilo, dihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo, dihidrodibenzociloheptenilo, tetrahidrobenzociclo- heptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclo- octenilo o tetrahidrodibenzociclooctenilo. Ha de entenderse que sus derivados mono- o dioxo, esto es, por ejemplo, los anillos siguientes: indanona, tetralona, antrona, antraquinona, fluoroenona, fenantrona, dibenzocicloheptenona, dihidrodibenzocicloheptenona o tetrahidrodibenzociclooctenona, son también sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidratados.
Sistemas condensados de anillos heterocíclicos bicíclicos y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidratados con de 8 a 16 átomos en anillos y al menos un anillo aromático son, por ejemplo, imidazotiazolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, benzopiranilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acrinidilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, dibenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotieno-benzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, dihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzoxazepinilo, dihidropiridobenzoxepinilo, dihidropiridobenzo-oxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo o dihidropiridobenzotiazepinilo.
Además, se han de considerar sus derivados dioxo y/u opcionalmente sus posibles tautómeros como sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidratados, esto es, por ejemplo, los restos de indolinona, isatina de benzoxazolona y/o su tautómero hidroxibenzoxazol, de benzoisoxazolona, benzotiazolona, benzoisotiazolona y benzoimidazolona y/o sus correspondientes tautómeros, hidroxibenzoisoxazol, hidroxibenzotiazol, hidroxibenzoisotiazol e hidroxibenzoimidazol, así como indazolinona, de oxazolopiridinonas, tiazolopiridinonas, pirazolopiridinonas e imidazopiridinonas y/o sus correspondientes tautómeros hidroxioxazolopiridina, hidroxitiazolopiridina, hidroxipirazolopiridina e hidroxiimidazopiridina, los restos para las series cromanona, cromona, quinolinona, dihidroquinolinona, tetrahidrocarbazolona, acridona, fenantridona, benzoisoquinolona, dihidrodibenzooxepinonas, benzocicloheptatiofenonas, dihidrotienobenzotiepinonas, dihidrodibenzotiepinonas, dihidrodibenzoazepinonas, benzocicloheptapiridinonas, dihidropiridobenzoazepinonas, dihidropiridobenzodiazepinonas/dihidropiridobenzoxazepinonas, dihidrodibenzotiazepinonas y de dihidropiridobenzotiazepinonas.
Son heterociclos monocíclicos saturados o insaturados de 4 a 8 miembros (como el grupo -NR^{13}R^{15}) que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente pueden contener uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N y/o S y/o O, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, (1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina, (1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina, pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina o tiomorfolin-1,1-dióxido.
Son heterociclos saturados o insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con 8 a 16 átomos de anillo (en forma del grupo -NR^{13}R^{15}) que, aparte del átomo de nitrógeno esencial opcionalmente pueden contener uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N y/o S y/o O, por ejemplo, 5-aza-biciclo[2.3.1]hexano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-aza-biciclo[2.2.2]octano, 8-aza-biciclo[3.2.1-]octano, 2.5-diaza-biciclo[2.2.2]octano, 9-aza-biciclo[3.3.1]-nonano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (1H)-tetrahidroquinoxalina, (4H)-dihidrobenzoxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina. (1H)-tetrahidrobenzo[c]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo-[d]azepina, (5H)-tetrahidriobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4]indol, (10H)-dihidro- acridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridinona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzazepina, (5H)-dihidrodibenzazepina, (5H)-octahidrodibenzazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[]b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzazocina, (11H)-dihidrobenzo[e]-pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona, (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona.
Son sistemas de anillo espirocíclico (en forma del grupo ER^{13}R^{15}) que comprenden el resto E y un anillo cicloalcano C_{3-8}, por ejemplo, 2-azaespiro[3,4]octano o los residuos 2-azaespirononanos, azaespirodecanos y azaespirounde-
canos.
Son sistemas de anillo espirocíclico (en forma del grupo ER^{13}R^{15}) que comprenden el resto E y un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos respectivamente, por ejemplo, 5,8-dioxa-2-aza-espiro[3,4]octano o un resto de la serie de los dioxaazaespirononanos, ditiazaespirononanos, oxadiazaespirononanos, triazaespirononanos, diazaespiro- decanos, dioxaazaespirodecanos, ditiazaespirodecanos, oxadiazaespirodecanos, ditiazaespirodecanos, oxadiazaespirodecanos, triazaespirodecanos, dioxaazaespiroundecanos, ditiazaespiroundecanos, oxadiazaespiroundecanos o triazaespiroundecanos, así como sus derivados monooxo y dioxo.
Son sistemas de anillo espirocíclico (en forma del grupo ER^{13}R^{15}), que comprenden el resto E y un sistema de anillos heterocíclicos o carboxílicos parcialmente hidratados, condensados, bicíclicos o tricílicos, preferiblemente, espiro(indan-piperidinas), espiro(piperidin-tetrahidronaftalinas), espiro[benzodioxol-pirrolidinas], espiro[benzodioxol-piperidinas], espiro[benzodioxol-hexahidro-azepinas], espiro-[benzo-1,3-dioxinpiperidinas], espiro[dihidrobenzo-1,3-oxazin-piperidinas], espiro-[oxodihidrobenz-1,3-oxazin-piperidinas] y espiro[piperidin-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- quinazolinas].
Representan los siguientes productos finales realizaciones muy particularmente preferidas de la invención:
N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilemetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida
N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
dihidrocloruro/semiisopropanol de N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N- [4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.
Concretamente, la invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)
4
en la que
R^{1} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi, alquinil C_{3-6} oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7} oxi, alcoxi C_{2-7} carboniloxi, alquil C_{3-6} tio, alquenil C_{3-6} tio, alquinil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-8} oxi, cicloalquil C_{3-8} tio, alcoxi C_{2-7} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-7} aminocarbonilo, dialquil C_{3-13} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5}R^{6},
en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, benciloxi y alcanoil C_{1-7} oxi; o
R^{1} y R^{2}, si están adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado entre
\quad
-(CH_{2})_{4}-, -(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O-, en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo C_{1-6},
R^{3} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y hidroxialquilo C_{1-6},
R^{4} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
k
es 0 o 1,
A se selecciona entre
\quad
alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, acilo C_{1-6} y alcano C_{1-6} sulfonilo, 1,2-ciclopropileno,
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
1,3,5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo, y
\quad
etinileno;
D se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6},
\quad
hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
alcoxi C_{1-6},
\quad
alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi
\quad
o alcoxi C_{1-6}; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, aunque se selecciona independientemente de él;
E se selecciona entre
5
y
6
en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble;
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4;
q es 1, 2 o 3;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo;
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno,
o
R^{11} y R^{12} juntos forman un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un sistema de anillo bicíclico;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5
\quad
siendo G1
-(CH_{2})_{r} -(CR^{14}R^{15})_{s} -R^{13};
r
es un número de 0 a 3;
s
es 0 o 1;
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados o insaturados de cuatro a siete miembros, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco o seis miembros, que opcionalmente contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo constituido por en sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, heterocílicos aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S o O y la unión se produce mediante un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o heterocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
G2 es = (C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} significan lo antes definido y
u
representa el número 0 a 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
cicloalquilo C_{3-8},
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S o O,
\quad
el grupo constituido por sistemas carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
cicloalquilo,
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclico, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O;
G3 se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a) 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los significados definidos antes, o el grupo -R^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno unido mediante el átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos, saturados o insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
\quad
y
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4
se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b), 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c), 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm(G4d),
7
\quad
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo mismo que se ha definido antes, y
R^{16}
tiene el mismo significado que R^{5}, pero se selecciona independientemente de él,
R^{17}
se selecciona entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-8} oxi y benciloxi; y
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5
representa
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
\quad
o
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
representando r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} lo definido antes, y
W es O o S
en los que los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, =(C)_{u}R^{13}R^{15} y los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} que está total o parcialmente sustituido por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, banciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
en los que los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino, en los que
G
no representa
\quad
-CHR^{14}-R^{13}, -C(OH)R^{14}-R^{13}, =CR^{13}R^{15} o -O-CHR^{14}-R^{13} en el caso en que simultáneamente,
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo,
\quad
R^{14} y/o R^{15} es piridilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o trifluorometilo,
\quad
A es alquileno, opcionalmente etenileno o butadienileno sustituido
\quad
D es alquileno y
\quad
E es piperidina sustituida en la posición 4,
sus isómeros cis y trans, isómeros E y Z, los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros, sus mezclas racémicas y no racémicas, sus endoisómeros y exoisómeros puros así como sus mezclas;
sus tautómeros respectivos y
las correspondientes sales de adición, incluidos sus hidratos y solvatos.
De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que
R^{1}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alquil C_{1-4} tio, alcanoil C_{1-5} oxi, alquil C_{1-4} tio, alcoxi C_{2-5} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-5} aminocarbonilo, dialquil C_{3-9} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6}, en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{2}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{3}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6};
R^{4}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
k
es 0 o 1,
A
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor o o fenilo,
\quad
alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está isotéricamente reemplazada por O, S, NR^{9}, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} y metanosulfonilo;
\quad
1,2-ciclopropileno,
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido una vez o dos veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo,
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor o ciano, y
\quad
etinileno;
D se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
\quad
alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
\quad
alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isotéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente de él;
E
se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
10
y
11
\quad
en las que el anillo heterocílico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4, y
q
es 1 o 2;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo, y
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno, o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un sistema de anillo bicíclico;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, en los que
G1
es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
\quad
en el que
\quad
r representa un número entero de 0 a 2,
\quad
s representa un número entero de 0 o 1, y
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco y seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos herocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
G2
es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} representan lo indicados antes y
u
es el número 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados,condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en el que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
\quad
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O,
G3
se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a) 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b) 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en los que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes, o
\quad
el grupo -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno, unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos saturados e insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo esencial de nitrógeno, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicílicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4
se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c), 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm(G4d),
\vskip1.000000\baselineskip
12
\quad
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} y el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados anteriores, y
R^{16}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
R^{17}
se selecciona entre
\quad
trifluorometailo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre fenilo, pioridilo o naftilo;
G5
representa
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
o
13
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados definidos antes, y
W
es O o S,
en los que los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres de grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 pueden ser sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di-(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
De acuerdo con una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
14
en la que
R^{1}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alcanoil C_{1-5} oxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi, fenoxi y feniltio;
R^{2}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi;
R^{3}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y halógeno;
R^{4}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
k
es 0 o 1;
A
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi o flúor;
\quad
alquileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente por O, S, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi y/o flúor;
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o uno o dos átomos de flúor;
\quad
y
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por flúor;
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
alquinileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{4-8} o alquinileno C_{4-8}, en el que de una a tres unidades de metileno son reemplazadas isotéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO, SO o SO_{2};
E
se selecciona entre
15
16
\quad
en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que n + p \leq 3;
q
es 1 o 2;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroximetilo y carboxi;
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, de los que
G1
es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, en el que
r
es 0, 1 o 2;
s
es 0 o 1;
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxohidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzo-cicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, unido directamente o mediante un grupo metileno
G2
es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en la que
R^{13} y R^{15} significan lo mismo que se ha indicado antes y
u
es 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{3} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo;
\quad
tetrahidroquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
dioxaazaespirononano, ditioazaespironano, oxadiazaespirononano, oxadiazarespirononandiona, triazaespirononanona, triazaespirononandiona, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, dioxa- azaespirodecano, ditiaazaespirodecano, oxadiazaespirodecano, triaza- espirodecano, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaaza- espiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxolpiperidina] y espiro[dihidrobenzoxazin-piperidina];
G3
se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a) 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b) 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo antes indicado, o el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo que contiene nitrógeno unido mediante un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]-octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirifo[3,4-b]indol, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H) -dihidrodibenzo[b,e]-tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10)-dihidrodibenzo[b,f]-tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzo-azocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G4
se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\hskip1cm ---NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b), 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c), 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4d),
17
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados indicados antes;
R^{16}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo;
R^{17}
se selecciona entre
\quad
trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5
es
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
\quad
o
18
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
W
es O y
los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2}, opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi,. carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
\quad
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidoxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6} amino;
las sales isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
De acuerdo con una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
19
en la que
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3} e hidroxi;
k
es 0
A
se selecciona entre
\quad
alquenileno C_{2-6}, que opcionalmente está sustituido una o dos veces por hidroxi o flúor;
\quad
alquenileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, S o CO, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isotérica no puede ser adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2-6}, que, opcionalmente, está sustituido por alquilo C_{1-3} y/o flúor;
\quad
y
\quad
alcadienileno C_{4-6};
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por metilo o hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
alquinileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{4-8}, alquenileno C_{4-8} y alquinileno C_{4-8}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, NH, N(CH_{3}), CO o SO_{2}; un grupo etileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo propileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO-O y/o O-CO-NH;
E
se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina y morfolina, en el que el anillo opcionalmente está sustituido por un grupo metilo y/o por un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G
representa
\quad
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, benciloxi-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, difenilfosfinoil-amino, difenilfosfinoiloxi, difenilmetiloxi,
\hskip1cm --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm
\biequal
(C)_{u}R^{13}R^{15}, 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13}, 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15}, 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15} --- R^{13}, 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15}, 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\quad
en los que
r
es 0 o 1,
s
es 0 o 1,
u
es 0 o 1
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquiniolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxodihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridodibenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidrodipiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo y dihidropiridobenzotiazepinilo;
R^{14}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, metilo, bencilo y fenilo;
R^{15}
se selecciona antes
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
R^{16}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo y fenilo;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\quad
fenilo, piridilo y naftilo;
el grupo =(C)_{u}R^{13}R^{15} se selecciona entre
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
tetrahidroquinolilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo;
o, cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
dioxaazaespirodecano, ditiaazaespirodecano, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaazaespiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxol-piperidina], espiro[benzodioxin-piperidina] y espiro-[dihidrobenzoxazin-piperidina];
el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo heterocíclico unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
piperidina, hexahidroazepina, piperazina, hexahidroazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo-[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]-pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo- [b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo-[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodi- benzo[b,f]tiazepina, (11H)-dihidrobenzo-[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]- 1,4-diazepin-5-ona,
en los que el sistema de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15} así como los sistemas aromáticos de los sustituyentes R^{1}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciclalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} total o parcialmente sustituido por benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y
en los que los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino.
La invención se refiere en especial a compuestos de fórmula (I)
20
\quad
en la que
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno de ellos, hidrógeno;
k
es 0:
A
se selecciona entre
\quad
el grupo constituido por etileno, propileno y butileno, opcionalmente sustituido por hidroxi, uno o dos átomos de flúor, OCH_{2} o SCH_{2};
\quad
etenileno y 1,3-butadienileno;
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{4-6}, que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-6};
\quad
alquinileno C_{4-6}; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{4-6}, alquenileno C_{4-6} y alquinileno C_{4-6}, en el que uno o dos unidades de metileno están reemplazadas isostéricamente por O, NH, CO o SO_{2};
E
es piperidina
G
se selecciona entre
\quad
difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
\quad
difenilo geminal;
\quad
fenil-tienilmetilo, fenil-tienilmetileno, fenil-piridilmetilo, fenipiridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinileno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinileno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo, dihidrobenzotienotiepinilideno
\quad
indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo;
\quad
dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isondolinil-N-carbonilo, tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
\quad
difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, trifenlmetilamino;
\quad
acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino;
\quad
furoilamino, piridilacetilamino, piridilcarbonilamino;
\quad
bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilami- nocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino;
\quad
indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilamino;
\quad
metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoil-amino;
\quad
difenilmetiloxi y difenilfosfinoiloxi,
en los que los sistemas de anillo aromático opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8},fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y en el que
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del grupo G opcionalmente están sustituidos por uno o dos de iguales o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
Seguidamente, se presenta en la Tabla 1 una serie de compuestos con la definición del sustituyente específico respectivo, sin limitación alguna para mayor ilustración de los compuestos de acuerdo con la invención.
TABLA 1 Ejemplos de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención
21
22
TABLA 1 (continuación)
23
TABLA 1 (continuación)
24
TABLA 1 (continuación)
25
TABLA 1 (continuación)
26
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50
Además, son materia objeto de la invención procedimientos análogos para la producción de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
De acuerdo con la variante de procedimiento (A), los compuestos de fórmula (I) se obtienen haciendo reaccionar ácidos carboxílicos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y k tienen el significado dado antes, o sus derivados reactivos, con compuestos de fórmula (III)
(III)H --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}
--- D --- E --- G
en la que D, E, G y R^{4} son lo definido antes.
Los derivados del compuesto (II) reactivos pueden ser, por ejemplo, ésteres activados, anhídridos, haluros de ácido (especialmente cloruros de ácido) o simples ésteres de alquilo inferior. Son ésteres activados adecuados, por ejemplo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de cianometilo, ésteres de N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimidas, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxipiperidina, 2-hidroxipiridina o 2-mercaptopiridina, etc. Los anhídridos pueden ser anhídridos simétricos o mixtos, tales como los que se obtienen, por ejemplo, con cloruro de pivaloilo o con cloroformiatos. Para ello se pueden usar cloroformiatos aromáticos (por ejemplo, cloroformiato de fenilo), arilalifáticos (por ejemplo, cloroformiato de bencilo) o alifáticos (por ejemplo, los ésteres cloroformiato de metilo, etilo o isobutilo).
La reacción de los compuestos de fórmula (II) con los compuestos de fórmula (III) también se puede realizar en presencia de agentes de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina, etc. Si como agente de condensación se usan carbodiimidas, se pueden añadir ventajosamente reactivos tales como N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxipiperidina, etc.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden usar para la reacción como bases libres así como en forma de sus sales de adición de ácido. Para esto se prefieren las sales de ácidos inorgánicos, esto es, hidrocloruros, hidrobromuros o sulfatos, por ejemplo.
Normalmente, la reacción de los compuestos (II) o sus derivados reactivos con compuestos de fórmula (III) se realiza en un disolvente adecuado, preferiblemente inerte. Como ejemplos se pueden citar hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno), o éteres tales como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, glicol dimetil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o disolventes apróticos plares tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Se pueden usar disolventes puros así como mezclas de dos o más.
Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base auxiliar. Son ejemplos adecuados de éstas, carbonatos de metales alcalinos, como carbonato sódico o carbonato potásico, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico, o bases orgánicas tales como, por ejemplo, trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o piridina. Como base se puede usar también un exceso adecuado del compuesto de fórmula (III). Si los compuestos de fórmula (III) se usan en forma de sus sales de adición de ácido, es apropiado considerar la cantidad de base auxiliar como equivalente.
Las temperaturas de reacción pueden variar en un amplio intervalo dependiendo de la reactividad de los materiales de partida. Por lo general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas entre -40ºC y 180ºC, preferiblemente entre -10ºC y 130ºC, en especial a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
Los compuestos de partida (II) y (III) son conocidos y/o se pueden preparar de manera análoga de acuerdo con procedimientos conocidos. Además, posteriormente se describe la producción de ejemplos representativos.
Adicionalmente, también se pueden producir compuestos de la fórmula (I) en la que G corresponde a las definiciones de G4a a G4e, de acuerdo con una variante del método B haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que G es NHR^{16} y que representan, en sí, ingredientes activos de acuerdo con la invención, con agentes de alquilación o arilación adecuados y/o derivados de ácido carboxílico, ácido carboxamínico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de las fórmulas (IVa) a (IVe)
\hskip1cm L --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVa),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm L --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVb),
\hskip1cm L --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (IVc),
\hskip1cm L --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVd),
52
en las que L significa un nucleófugo adecuado. El tipo de nucleófugo L y las condiciones de reacción dependen de la naturaleza del resto a transferir.
Mediante la variante de procedimiento (B1), los compuestos de la fórmula (I) en la que G, con la excepción de NHR^{16}, tiene el significado de G4a de acuerdo con la definición anterior, se pueden sintetizar también haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (I) en la que G es NHR^{16}, con un agente de alquilación y/o arilación adecuado de fórmula (IVa), en la que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} son lo definido antes, y el grupo saliente L puede ser un derivado reactivo de un alcohol, por ejemplo, un átomo tal como cloro, bromo o yodo, o un éster de ácido sulfónico, esto es, por ejemplo, un grupo metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, p-bromobenceno-sulfoniloxi, m-nitro-bencenosulfoniloxi.
La reacción de los compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}con los compuestos de fórmula (IVa) usualmente se realiza en un disolvente inerte adecuado. Tales disolventes pueden ser, por ejemplo, los siguientes: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, glicol dimetil éter, acetato de etilo o acetonitrilo, cetonas tales como acetona o metil etil cetonas, disolventes próticos polares tales como alcoholes, por ejemplo, etanol, isopropanol o butanol, o también glicol monometil éter; o disolventes apróticos polares tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o N-metilpirrolidona. Se pueden usar disolventes puros así como mezclas de dos o más disolventes.
Preferiblemente, las reacciones se realizan en presencia de bases, pudiendo usarse las mismas bases mencionadas en la anterior variante de procedimiento (A). Si como compuesto de fórmula (IVa) se usan cloruros o bromuros, la reacción se puede acelerar de esta manera añadiendo yoduros de metales alcalinos tales como yoduro sódico o yoduro potásico. La temperatura de reacción puede variar entre 0ºC y 180ºC dependiendo de la reactividad de los eductos, pero, preferiblemente, está entre 20ºC y 130ºC.
De acuerdo con la variante de procedimiento (B2), los compuestos de al fórmula (I) en la que G significa lo mismo que G4b a G4e de cuerdo con la definición anterior, también se pueden producir haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, con un ácido carboxílico, un ácido carbámico, un ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de fórmula (Vb) a (Ve), en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1}, Ar^{2} y, opcionalmente, el grupo NR^{13}R^{15} tienen los significados presentes,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm HO --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (Vb) 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm HO --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (Vc) 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm HO --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (Vd)
53
o sus derivados capaces de reacción. Los derivados de ácidos carboxílicos de acuerdo con las fórmulas (Vb) y (Vc) preferidos, y/o de ácidos sulfónicos de fórmula (Vd) que son capaces de reaccionar, son representativos de anhídricos de ácidos carboxílicos simétricos o asimétricos y/o anhídridos de ácidos sulfónicos o haluros carboxílico y/o haluros sulfonílicos, especialmente cloruros carboxílocos y/o sulfonílicos. Son derivados preferidos de carbamatos de acuerdo con la fórmula (Vc), en la que r = 0, y/o ácidos fosfínicos de fórmula (Ve) que son capaces de reaccionar, los haluros de carbamoílo y/ haluros de fosfinilo, especialmente los cloruros de carbamilo y/o fosfinilo. La reacción de los ácidos de acuerdo con la fórmula (V) y/o sus respectivos derivados reactivos con compuestos de fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, preferiblemente se produce en presencia de bases auxiliares en disolventes y en las condiciones descritas en la variante de procedimiento (A).
Los compuestos de la fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición (G4c) con r = 0, esto es, un grupo
--- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NR^{13}R^{15}
se pueden producir también, además de por procedimientos de acuerdo con las variantes (A) y (B2), de acuerdo con el procedimiento variante (B3) haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (I) en la que G representa el resto NHR^{16}, con un transmisor de un grupo carbonilo parta obtener un producto intermedio y haciendo reaccionar posteriormente éste directamente con una amina primaria o secundaria de fórmula (VI)
(VI),H --- NR^{13}R^{15}
En la que los restos R^{13} y R^{14} tienen los significados definidos antes, sin purificar o aislar el producto intermedio.
El carbonato de bis-triclorometilo (trifosgeno) y el carbonilimidazol han demostrado ser transmisores particularmente reactivos del grupo carbonilo. La reacción de los compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, con trifosgeno y/o carbonildiimidazol se realizan típicamente en un disolvente inerte absoluto, en presencia de una amina orgánica terciaria como base auxiliar, de manera que la solución de compuestos (I) y la base auxiliar se vierten lentamente en una solución de una cantidad equivalente de transmisor del grupo carbonilo. Así, la reacción requiere relaciones molares de 1:1 para la reacción del compuesto (I) y carbonildiimidazol y, a diferencia, una relación de 1:0,15 cuando se usa fosgeno. Terminada completamente la reacción de los componentes al producto intermedio, se añade el compuesto (VI) en cantidades estequiométricas o en exceso, como solución o como sólido, y típicamente, la reacción se completa a elevada temperatura. Son disolventes inertes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos clorados tales como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo; o disolventes apróticos polares tales como formamida o dimetilformamida. Se pueden usar disolventes puros así como mezclas de varios disolventes. Las aminas tales como, por ejemplo,
trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o piridina son adecuadas como bases auxiliares.
Si se usan como sales los compuestos de fórmula (I) o fórmula (VI), la cantidad de la base auxiliar se aumenta correspondientemente. Las temperaturas de reacción pueden estar entre -40ºC y 50ºC para la primera reacción parcial, preferiblemente entre 0ºC y 30ºC, y entre 0ºC y 150ºC para la segunda reacción parcial, preferiblemente entre 20ºC y 120ºC.
De acuerdo con la variante de procedimiento (B4), los compuestos de la fórmula (I) en la que G representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición (G4c) con r = 0 y R^{15} = hidrógeno, esto es, el grupo
--- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NHR^{13}
se pueden producir también, además de conforme a las variantes (A), (B2) y (B3), haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, con un isocianato de fórmula (VII)
(VI)O=C=N --- R^{13}
en la que R^{13} significa lo dicho antes.
La reacción de los compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, con los isocianatos de fórmula (VII) se realiza en disolventes inertes absolutos, como se ha mencionado antes para el procedimiento (B3). También se pueden usar mezcla de varios disolventes. Así, las temperaturas de reacción pueden variar en la región de -20ºC a 150ºC, pero preferiblemente están entre 20ºC y 100ºC.
Como se ha mencionado ya, los compuestos de la fórmula (I) en la que G representa el resto NHR^{16}, son en sí ingredientes activos de acuerdo con la invención con actividad inhibidora del crecimiento tumoral. Sin embargo, independientemente de su aplicabilidad terapéutica, representan compuestos intermedios útiles para la producción de una mul-
titud de otros compuestos de acuerdo con la invención que corresponden a las variantes de procedimiento (B1) a (B4).
En principio, tales compuestos se pueden producir de acuerdo con el procedimiento A haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula (II) con aminas de la fórmula (III) en la que G es el resto NHR^{16} como se ha descrito antes. Sin embargo, puesto que los compuestos de fórmula (III) con NHR^{16} como G representan \alpha,\omega-diaminas, siempre es de esperar la formación de mezclas de productos en su reacción con los ácidos carboxílicos (II). En este caso, es necesaria una posterior separación.
A diferencia, los compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, se producen esencialmente de forma más ventajosa a partir de otros compuestos de la fórmula (I) en la que G, dentro del significado de G4, es un grupo escindible selectivamente en condiciones suaves que corresponde a un grupo protector de nitrógeno.
A este respecto, entre los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con las propiedades farmacológicas mencionadas, son particularmente adecuados los compuestos en los que el átomo de nitrógeno de G4 presenta, además del resto R^{16}, G un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo y/o etoxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo o un grupo trifluoroacetilo. Así, los compuestos de fórmula (I) con NR^{16}-bencilo, NR^{16}-difenilmetilo, NR^{16}-trifenilmetilo o NR^{16}-bencioxicarbonilo como G se pueden transformar catalíticamente en compuestos de fórmula (I) con NHR^{16} como G a temperatura ambiente en condiciones suaves con hidrógeno elemental o por hidratación de transferencia. Los compuestos de fórmula (I) con un grupo NR^{16}-(4-metoxibencilo) se convierten en compuestos de fórmula (I) con NHR^{16} como G por oxidación selectiva con nitrato de amonio-cerio(IV). La escisión de los grupos NR^{16}-alcoxicarbonilo simples tales como metoxi-o etoxicarbonilo, así como el grupo NR^{16}-trifluoroacetilo como G en compuestos de fórmula (I) se produjo con éxito por hidrólisis alcalina en condiciones suaves sin escindir la función amida unida A y D. Esto es adecuadamente válido para la escisión del grupo NR^{16}-trifenilmetilo y el grupo NR^{16}-t-butoxicarbonilo como G en los compuestos de fórmula (I) que se produce en medio ácido en condiciones suaves. Finalmente, los compuestos de fórmula (I) con un grupo NR^{16}-aliloxicarbonilo como G se pueden convertir en tales como NHR^{16} G en medio neutro con catalizador de paladio.
Todos estos procedimientos son totalmente familiares a los expertos en la técnica y, además, también están documentados en varias monografías; véase, por ejemplo, Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, New York, 1991.
Los compuestos de fórmula (I) producidos de acuerdo con los procedimientos (A) a (B) se pueden aislar y purificar de manera conocida, por ejemplo, sometiendo el residuo, después de destilar el disolvente, a reparto, extracción, reprecipitación o recristalización u otros procedimientos de purificación. Para ello, se prefiere la cromatografía en columna sobre un soporte adecuado o la cromatografía de líquidos preparativa a presión media o alta (HPLC).
Los compuestos (I) normalmente se obtienen primeramente en forma de sus bases libres o sus hidratos o solvatos, dependiendo del tipo de aislamiento y purificación. Sus sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas se obtienen típicamente convirtiendo la base con el ácido deseado en un disolvente adecuado. Dependiendo del número de centros básicos de los compuestos (I), se pueden unir uno o más ácidos equivalentes por mol de base.
Son disolventes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos clorados tales como diclorometano o cloroformo, éteres tales como dietil éter, dioxano o tetrahidrofurano; acetonitrilo; cetonas tales como acetona o etil metil cetona; ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, o alcoholes de bajo peso molecular tales como metanol, etanol o isopropanol; así como agua. Se pueden usar disolventes puros así como también mezclas de dos o tres disolventes. Las sales se pueden aislar por cristalización, precipitación o por evaporación del disolvente. Así, opcionalmente se pueden acumular como hidratos o solvatos.
Las bases se pueden recuperar de las sales por alcalinización, por ejemplo con solución acuosa de amoniaco, carbonato de un metal alcalino o solución diluida de hidróxido sódico.
En lo que sigue se presentan, para ilustración de los procedimientos anteriores, una serie de compuestos de acuerdo con la invención así como ejemplos de síntesis:
Ejemplos de síntesis
De productos finales de la invención de acuerdo con la fórmula (I)
En los ejemplos de producción de productos finales, las abreviaturas corresponden a los siguientes términos:
p.f.
= punto de fusión
t.a.
= temperatura ambiente
MPLC
= cromatografía de líquidos a presión intermedia
THF
= tetrahidrofurano
DMF
= dimetilformamida
abs.
= absoluto
CDI
= carbonildiimidazol
EDC
= hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
HOBT
= 1-hidroxibenzotriazol
TEA
= trietilamina
Espectro de RMN ^{1}H = espectro de resonancia de protón, tomado a 100 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm frente a TMS como patrón (\delta = 0,0), en él
s
= singlete,
d
= doblete,
t
= triplete,
dt
= doblete-triplete,
m
= multiplete,
ar
= aromático,
py
= piridina.
Ejemplo 1 N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il))-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 52)
Se pusieron en suspensión en 80 ml de diclorometano absoluto 7,2 g (48,5 mmol) de ácido 3-(3-piridil)acrílico y, después de añadir dos gotas de piridina, se enfrió la mezcla a aprox- 0ºC en baño de hielo con exclusión de humedad. Se añadieron lentamente 12 ml (132 mmol) de cloruro de oxalilo y la mezcla se agitó primeramente durante 30 min con enfriamiento con hielo y luego durante la noche a temperatura ambiente. Luego se eliminaron por destilación en evaporador rotatorio el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo. Con el fin de eliminar completamente el cloruro de oxalilo, el residuo incoloro es secó durante dos horas en alto vacío. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se puso en suspensión, sin purificarlo, en 50 ml de diclorometano absoluto y se enfrió a aprox. 0ºC en baño de hielo con exclusión de humedad. Se disolvieron 10,25 g (44,1 mmol) en 50 ml de diclorometano absoluto y la solución se añadió a gotas a la suspensión indicada. Terminada la adición, se quitó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Posteriormente se concentró la mezcla, se recogió en solución de hidróxido sódico al 10% y se sometió tres veces a extracción con diclorometano . La combinación de las fases orgánicas se lavó con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (97/3 a 90/10) y se cristalizó, primeramente en 40 ml de acetonitrilo y luego en 25 ml de éster etílico del ácido acético, después de evaporar el disolvente. Cristales incoloros con un p.f. de 118ºC; obtenidos 1,9 g (rend. 12%).
C_{23}H_{29}N_{3}O \hskip0,2cm (363,5)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3280 cm^{-1}
\quad
\nu C=O) \hskip0,5cm 1650, 1550 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,45-2,75 (13H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina, N-CH_{2})
\quad
2,95-3,20 (2H, m, piperidina)
\quad
3,25-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
6,50 (1H, d, CH=CHO, J = 15,7 Hz)
\quad
6,85-7,15 (1H, m, 4H)
\quad
7,05-7,40 (6H, m, Ar, Py)
\quad
7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
7,70-7,80 (1H, m, Py)
\quad
8,45-8,60 (1H, m, Py)
\quad
8,65-8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 2 N-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 54)
Se produce análogamente al Ejemplo 1
Tamaño del lote: 6,3 g (42,5 mml) de ácido 3-(3-piridil)acrílico, 11 ml (127 mmol) de cloruro de oxalilo y 10,5 g (38,7 mmol) de 4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butilamina.
En la purificación, primeramente se cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0 a 90/10/1); luego se cristaliza dos veces, cada vez en 40 ml de metanol. Cristales incoloros con un p.f. de 169-171ºC; se obtienen 1,35 g (rend. 8%).
C_{25}H_{30}N_{4}O \hskip0,2cm (402,5)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3250 cm^{-1}
\quad
\nu C=O) \hskip0,5cm 1660, 1540 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1630 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40-2,60 (12H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina, N-CH_{2})
\quad
2,70-3,25 (3H, m, piperidina)
\quad
3,25-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
6,48 (1H, d, CH=CHO, J = 15,6 Hz)
\quad
6,80-7,45 (6H, m, Ar, Py, NH)
\quad
7,45-7,80 (3H, m, CH=CHCO, Ar, Py)
\quad
7,95-8,20 (1H, m, NH)
\quad
8,40-8,60 (1H, m, Py)
\quad
8,60-8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 3 N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 55)
Tamaño del lote: 1,47 g (9,9 mmol) de ácido 3-(3-piridil)acrílico, 1,15 ml (13,5 mmol) de cloruro de oxalilo y
2,6 g (9,0 mmol) de 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butilamina
En la purificación, primeramente se cromatografía con 25 ml de acetonitrilo; luego se cromatografía con CHCl_{3}/
CH_{3}OH (90/10); se obtienen 0,2 g (rend. 5%) en forma de espuma incolora.
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2} \hskip0,2cm (419,5)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3250 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1650, 1540 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1615 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,50-2,80 (12H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina, N-CH_{2})
\quad
3,00-3,20 (2H, m, piperidina)
\quad
3,30-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
4,31-4,60 (1H, m, piperidina)
\quad
6,40-6,65 (1H, m, NH)
\quad
6,53 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
\quad
6,90-7,45 (5H, m, Ar, Py)
\quad
7,65 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
\quad
7,70-7,90 (1H, m, Py)
\quad
8,45-8,60 (1H, m, Py)
\quad
8,70-8,85 (1H, m, Py)
\quad
9,00-9,15 (1H, bs, NH)
Ejemplo 4 N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 60)
Producción análoga a la del Ejemplo 1
Tamaño del lote: 3,1 g (22,5 mmol) de ácido 3-(3-piridil)acrílico, 5,4 ml (45 mmol) de cloruro de oxalilo y 5,6 g (20,5 mmol) de 4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-2-il)butilamina
En la purificación, primero se hace la cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2 a 90/10), luego se cristaliza dos veces cada vez con 200 ml de clorobutano y 400 ml de isopropanol/diisopropil éter (1/3); cristales incoloros de un p.f de 127-129ºC; se obtienen 1,0 g (rend 12%).
C_{23}H_{28}N_{6}O \hskip0,2cm (404,5)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3260 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1660, 1540 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1625 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40-2,00 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C,
\quad
2,00-2,80 (8H, m, piperidina, N-CH_{2})
\quad
3,00-3,35 (2H, m, piperidina)
\quad
3,35-3,65 (2H, m, CONHCH_{2)}
\quad
4,55-4,95 (1H, m, piperidina)
\quad
6,25-6,60 (1H, m, NH)
\quad
6,52 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
7,20-8,20 (7H, m, CH=CHO, Ar, Py)
\quad
8,50-8,70 (1H, m, Py)
\quad
8,70-8,90 (1H, m, Py)
Ejemplo 5 N-{4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida (sustancia 36)
Se pusieron en suspensión en 80 ml de diclorometano absoluto 1,8 g (11,8 mmol) de ácido (piridin-3-iloxi)acético y 1,7 ml (12,2 mol) de TEA y se enfrió la suspensión a aprox. 0ºC con exclusión de humedad. Se añaden 2,1 g (13,7 mmol) de HOBT del 88% y 2,7 g (14,1 mmol) de EDC y la mezcla se agita durante 30 min mientras que se enfría con hielo. Se añaden 4,0 g (13,0 mmol) de 4-[4-(hidroxidifenilmetil)-piperidin-1-il]-butilamina y la mezcla se agita durante la noche sin enfriamiento. Posteriormente se lava el lote con 50 ml de solución 1M de hidróxido sódico y dos veces con 30 ml de agua cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/0 a 90/10/1); se obtienen 2,0 g (rend. 34%) de una resina incolora.
C_{29}H_{35}N_{3}O_{3} \hskip0,2cm (473,6)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3300 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1660, 1540 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,20-3,60 (18H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, N-CH_{2}, OH, CONHCH_{2}, piperidina)
\quad
4,49 (2H, s, CO-CH_{2})
\quad
6,70-7,05 (1H, m, NH)
\quad
7,00-7,80 (12H, m, Ar, Py)
\quad
8,20-8,50 (2H, m, Py)
Ejemplo 6 N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 82)
2,4 g (16,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)acrílico y 2,9 g (17,6 mml) de CDI se calientan a reflujo en 150 ml de THF absoluto con exclusión de humedad. Después de 1 hora, se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se añaden a gotas 6,0 g (19,2 mmol) de 4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)butilamina disueltos en 25 ml de THF absoluto. Finalizada la adición, la mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente y se deja en reposo durante la noche. La mezcla se vierte en 200 ml de agua y se somete tres veces a extracción agitando con 100 ml de acetato de etilo cada vez. La combinación de las fases orgánicas se lava con solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se prepurifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Después de eliminar el disolvente, se cristaliza en 130 ml de isopropanol. Cristales incoloros con p.f. de 207-208ºC; se obtienen 2,0 g (rend. 28%).
C_{29}H_{33}N_{3}O \hskip0,2cm (439,6)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3260 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1650, 1550 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1610 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,50-1,75 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
\quad
2,20-2,70 (10H, m, piperidina, NCH_{2})
\quad
3,25-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
7,00-7,35 (12H, m, Ar, Py)
\quad
7,60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
7,60-7,75 (1H, m, Py)
\quad
8,45-8,60 (1H, m, Py)
\quad
8,60-8,75 (1H, m, Py)
Ejemplo 7 Dihidrocloruro de N-{4-[4-(6-,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propiona- mida\cdotsemiisopropanol (sustancia 110 como un dihidrocloruro)
Producción análoga a la del Ejemplo 6.
Tamaño del lote: 1,4 g (9,3 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-propiónico, 1,6 g (9,9 mmol) de CDI y 3,0 g (8,2 mmol) de 4-[4-(6,11-dihidrodibenzo-[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina
En la purificación, el producto es purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0,5). Después de eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en 35 ml de isopropanol y se mezcla con 3 ml de solución 6,5M de isopropanol-HCl y se centrifuga. Sólido amorfo con p.f. 123-135ºC; se obtienen 2,6 g (rend. 53%).
C_{31}H_{35}N_{3}OS\cdot2HCl\cdot0,5C_{3}H_{8}O \hskip0,2cm (600,7)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3400 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1640, 1545 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
1,35-2,00 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
\quad
2,30-3,75 (18H, m, piperidina, N-CH_{2}, CONHCH_{2}, S-CH_{2}, CO-CH_{2}, Py-CH_{2})
\quad
6,95-7,45 (8H, m, Ar)
\quad
7,90-8,10 (1H, m, Py)
\quad
8,45-8,65 (1H, m, Py)
\quad
8,65-8,85 (2H, m, Py)
Ejemplo 8 N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-5-piridin-3-il-pentanamida (sustancia 112)
La producción es análoga a la del Ejemplo 6.
Tamaño del lote: 1,6 g (9,0 mmol) de ácido 5-(3-piridil)-pentánico, 1,6 g (9,9 mml) de CDI y 3,0 g (8,2 mmol) de 4-[4-(6,11-dihidrodibenzo-[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]butilamina.
El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (97/3/0,3). Se obtienen 2,4 g (rend. 55%) de una resina marrón clara.
C_{33}H_{39}N_{3}OS \hskip0,2cm (525,8)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3270 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1640, 1545 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCj_{3}):
1,40-1,80 (8H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
\quad
2,00-2,80 (14H, m, piperidina, N-CH_{2}, CO-CH_{2}, Py-CH_{2})
\quad
3,10-3,40 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
3,39 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
\quad
4,92 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
\quad
6,05-6,30 (1H, m, NH)
\quad
6,90-7,35 (9H, m, Ar, Py)
\quad
7,40-7,60 (1H, m, Py)
\quad
8,30-8,55 (2H, m, Py)
Ejemplo 9 N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-propionamida (sustancia 117)
Producción análoga a la del Ejemplo 6
Tamaño del lote: 1,4 g (9,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-propiónico, 1,6 g (9,9 mmol) de CDI y 4,0 g (10,8 mmol) de 4-[4-(4,9-dihidrotieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina
En la purificación, la cromatografía se realiza sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5 a 90/19); posteriormente el producto se cristaliza en 25 ml de acetonitrilo. Cristales incoloros con p.f. de 80-81ºC; se obtienen 2,9 g (rend. 64%).
C_{29}H_{33}N_{3}OS_{2}(503,7)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3300 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1670, 1535 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,25-1,70 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
\quad
1,90-2,85 (12H, m, piperidina, N-CH_{2}, CO-CH_{2},
\quad
2,85-3,10 (2H, m, Py-CH_{2})
\quad
3,10-3,40 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
3,52 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
\quad
4,91 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
\quad
6,10-6,40 (1H, m, NH)
\quad
6,72 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz)
\quad
7,02 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz)
\quad
6,95-7,45 (5H, m, Ar, Py)
\quad
7,45-7,70 (1H, m, Py)
\quad
8,40-8,60 (2H, m, Py)
Ejemplo 10 N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 118)
Producción análoga a la del Ejemplo 6
Tamaño del lote: 1,3 g (9,0 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 1,6 g (9,9 mmol) de CDI y 4,0 g (10,8 mmol) de 4-[4-(4,9-dihidrotieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina.
En la purificación, la cromatografía rápida se realiza dos veces con CHCl_{3}/CH_{3}OH (100/0 a 95/5 y 100/0 a 98/2), posteriormente, se cristaliza en 20 ml de éster etílico del ácido acético. Cristales incoloros con p.f. de 131-135ºC; se obtienen 0,9 g (rend. de 20%).
C_{29}H_{31}N_{3}OS_{2}(501,7)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3300 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1655, 1545 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1620 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40-1,80 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
\quad
1,90-3,00 (10H, m, piperidina, N-CH_{2})
\quad
3,25-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
3,52 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,4 Hz)
\quad
4,90 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,4 Hz)
\quad
6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
6,60-6,85 (1H, m, NH)
\quad
6,72 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz)
\quad
6,95-7,15 (1H, m, Py)
\quad
7,02 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz
\quad
7,15-7,45 (4H, m, Ar)
\quad
7,62 (1H, d, CH=CHO, J = 15,7 Hz)
\quad
7,70-7,90 (1H, m, Py)
\quad
8,45-8,60 (1H, m, Py)
\quad
8,65-8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 11 N-[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 188)
Producción análoga a la del Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,15 g (14,4 mmol) de ácido 3-(3-piridil)acrílico, 4 ml (39 mmol) de cloruro de oxalilo y 4,9 g (13,1 mmol) de 4-(4-difenil-fosfinoiloxi-piperidin-1-il)-butilamina.
En la purificación, primeramente se realiza la cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/1); luego la cristalización se realiza en diisopropil éter. Cristales incoloros con un p.f. de 151-153ºC; se obtienen 3,9 g (rend. de 63%).
C_{29}H_{34}N_{3}O_{3}P(503,6)
Espectro de IR (KBr):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3270 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1665, 1540 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1625 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40-1,80 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
\quad
1,80-2,90 (10H, m, piperidina, N-CH_{2})
\quad
3,20-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
4,30-4,65 (1H, m, piperidina)
\quad
6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
6,70-7,00 (1H, m, NH)
\quad
7,15-8,00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
\quad
8,45-8,65 (1H, m, Py)
\quad
8,65-8,80 (1H, m, Py)
Ejemplo 12 N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida (sustancia 92)
Producción análoga a la del Ejemplo 6.
Tamaño del lote: 4,0 g (26,8 mmol) de ácido 3-(3-piridil)-acrílico, 5,7 g (35,2 mmol) de CDI y 6,4 g (29,9 mmol) de 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-butilamina.
En la purificación, la cromatografía es realiza dos veces con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0 a 91/9/0 y 90/9/0,5); se obtienen 0,3 g (rend. de 3%) como una resina incolora.
C_{19}H_{27}N_{3}O_{3} (345,4)
Espectro de IR (CH_{2}Cl_{2}):
\nu (NH) \hskip0,6cm 3320 cm^{-1}
\quad
\nu (C=O) \hskip0,5cm 1680, 1560 cm^{-1}
\quad
\nu (C=C) \hskip0,5cm 1640 cm^{-1}
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,40-1,95 (8H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina)
\quad
2,20-2,90 (6H, m, piperidina, N-CH_{2})
\quad
3,20-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
\quad
3,96 (4H, s, O-CH_{2}-CH_{2}-O)
\quad
6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
6,90-7,15 (1H, m, Py)
\quad
7,20-7,40 (1H, m, Py)
\quad
7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
\quad
7,70-7,90 (1H, m, Py)
\quad
8,50-8,65 (1H, m, Py)
\quad
8,65-8,80 (1H, m, Py)
\vskip1.000000\baselineskip
Producción de las sustancias de partida Ejemplo A 4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butilamina a) 2-[4-(4-fenil-piperidin-i-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
10,0 g (62,4 mmol) de 4-fenilpiperidina, 18,0 g (62,4 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 17,3 g (125 mmol) de carbonato potásico se ponen en suspensión en 100 ml de DMF y se agita durante 3 horas a 60ºC. Después de que se enfríe, la mezcla se concentra en vacío y el residuo se distribuye entre cloroformo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora el vapor en vacío hasta sequedad. Para purificarlo, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); se obtienen 20,7 g.
b) 4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butilamina
20 g (61,2 mmol) de 2-[4-(4-fenil-piperidin-i-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona y 6,1 g (122,5 mmol) de hidrato de hidrazina se calientan a reflujo en 250 ml de etanol durante 3 horas. La solución fría se concentra en vacío y el residuo se recibe en cloroformo. Se filtra la suspensión y el residuo se distribuye entre cloroformo y solución de hidróxido sódico al 10%. La combinación de las fases orgánicas es seca sobre sulfato sódico y se evapora el vapor de agua en vacío hasta sequedad. La resina se trata luego sin purificarla más. Se obtienen 11,7 g (rend. de 82%).
Ejemplo B 4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butilamina a) 2-(4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil)-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la piperidina con ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 20 g (99,9 mmol) de 4-(3-indoilpiperidina), 29,6 g (104,9 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 20,3 g (149,8 mmol) de carbonato potásico en 250 ml de DMF.
La purificación se hace por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2 a 95/5). Se obtienen 33,8 g (84%).
b) 4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butilamina.
La reacción de la ftalimida para obtener la amina se realiza como en el Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 23,5 g (58,5 mmol) de 2-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona y 6,0 ml (117 mml) de hidrato de hidrazina en 150 ml de etanol.
En el tratamiento, se usa éster etílico del ácido acético en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa posteriormente sin purificarlo. Se obtienen 10,5 g (rend de 66%).
Ejemplo C 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butilamina a) 2-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-piperidin1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la piperidina con la ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 15,0 g (69 mmol) de 4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-piperidina, 19,4 g (69 mmol) de 4-(bromobutil)-ftalimida y 19,0 g (138 mmol) de carbonato potásico en 220 ml de DMF.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La purificación se efectúa por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Se obtienen 11,8 g (rend. de 40%).
b) 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butilamina
La reacción de la ftalimida para convertirse en amina transcurre análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 11,5 g (27,4 mmol) de 2-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona, 2,7 ml (55 mmol) de hidrato de hidrazina en 60 ml de etanol. El producto en bruto acumulado se usa posteriormente sin purificarlo. Se obtienen 5,1 g (rend. de 64%).
Ejemplo D 4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butilamina a) 2-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la ftalimida a amina se realiza análogamente a la del Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 10,0 g (49,4 mmol) de 4-(4-benzotriazol-1-il)-piperidina, 13,9 (49,4 mmol) de N-(4-bromobutil)ftalimida y 19,0 g (144,7 mmol) de carbonato potásico en 120 ml de DMF.
La purificación se hace por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH) (98/2); se obtienen 16,3 g (rend. de 8%).
b) 4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-butilamina.
La reacción de la ftalimida a amina se realiza análogamente a la del Ejemplo A)b)
Tamaño del lote: 16,3 g (42,7 mmol) de 2-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil-isoindolin-1,3-diona y 4,8 ml (98 mmol) de hidrato de hidrazina en 130 ml de etanol.
En la reacción se usa el éster acetato de etilo en vez de cloroformo. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/0 a 80/20/2); se obtienen 5,6 g (rend. de 47%).
Ejemplo E 4-[4-hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butilamina a) 2-{4-[4-hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butil)-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la piperidina con la ftalimida transcurre análogamente a la del Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 50,0 g (187 mmol) de 4-(difenil-hidroximetil)-piperidina, 58,0 g (206 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 31,0 g (224 mmol) de carbonato potásico en 250 ml de DMF.
La purificación se realiza por cristalización en 200 ml del éster acetato de etilo. Cristales incoloros con p.f. de 148-150ºC; se obtienen 65,0 g (rend. de 74%).
b) 4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il]-butilamina.
La reacción de la ftalimida para obtener la amina se realiza análogamente a la del Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 60,0 g (128 mmol) de 2-{4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il)-butil}-isoindolin-1,3-diona y 12,8 g (256 mmol) de hidrato de hidrazina en 300 ml de etanol.
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En la reacción se usó tolueno a 50ºC en vez de cloroformo. La fase orgánica se enfrió y el precipitado resultante se separó por filtración. Cristales incoloros; con p.f. de 90ºC; 36,0 g (rend. 83%).
Ejemplo F 4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butilamina a) 2-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
Se pusieron en suspensión 30,0 g (124 mmol) de 4,4-difenilpiperidina, 35,2 g (124 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida, 25,9 g (186 mmol) de carbonato potásico y 25,8 g (170 mmol) de yoduro potásico en 500 ml de etil metil cetona y la suspensión se calentó a ebullición durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó el vapor de agua en vacío hasta sequedad. El residuo se cristalizó en 100 ml de acetonitrilo. Cristales incoloros con p.f. de 123-125ºC; 42,0 g (rend. 75%).
b) 4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butilamina
La reacción de la ftalimida a amina se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 40,0 g (90,3 mmol) de 2-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona y 8,8 ml (180,6 mmol) de hidrato de hidrazina en etanol.
En el procedimiento se usa diclorometano en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa posteriormente sin purificarlo. Se obtienen 17,3 g (rend. 62%).
Ejemplo G 4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina a) Hidrocloruro de 2-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona.
La reacción de la piperidina con la ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 20,0 g (60,6 mmol) de hidrocloruro de 4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]-tiepin-11-iliden)-piperidina, 19,0 g (66 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 25,0 g (180 mmol) de carbonato potásico en 150 ml de DMF.
La reacción se realiza durante la noche sin calentamiento.
En la purificación, el residuo se disuelve en 300 ml de metanol y se mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico 6,5 M en isopropanol. Se separa la sal que precipita en frío y se seca; se obtienen 39,6 g (rend. de 78%).
b) 4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden]-piperidin-1-il]-butilamina
La reacción de la piperidina con la ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 3,0 g (56,4 mmol) de hidrocloruro de 2-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona y 5,7 ml (120 mmol) de hidrato de hidrazina en 300 ml de etanol.
En el procedimiento se usa tolueno en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa posteriormente sin purificarlo. Se obtienen 20,2 g (rend. 81%).
Ejemplo H 4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina a) 2-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la piperidina con la ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 40,0 g (119,1 mmol) de hidrocloruro de 4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidina, 35,6 g (123,8 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 49,2 g (357,2 mmol) de carbonato potásico en 400 ml de DMF.
La reacción transcurre durante la noche a temperatura ambiente.
En el procedimiento se usa acetato etílico en vez de cloroformo. En la purificación, el residuo se cristaliza en 400 ml de dioxano/agua (10/1). 39,9 g (rend. 65%).
b) 4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butil-amina
La reacción de la piperidina con la ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 47,0 g (93,9 mmol) de 2-{4-[4-(4,9-dihidrotieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidiin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona y 9,0 ml (187,7 mmol) de hidrato de hidrazina en 470 ml de etanol.
En el procedimiento, se usa tolueno en vez de cloroformo. El producto acumulado se usa luego sin purificarlo. Rend. 38,0%
Ejemplo I 4-(4-difenilfosfinoiloxipiperidin-1-il)-butilamina a) 2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la piperidina con la ftalimida se realiza análogamente al Ejemplo A)a) añadiendo yoduro sódico.
Tamaño del lote: 15,0 g (148,3 mmol) de 4-hidroxipiperidina, 41,8 g (148,3 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida, 41,0 g (296,6 mmol) de carbonato potásico y 4,5 g (30 mmol) de yoduro sódico en 300 ml de DMF.
El producto en bruto acumulado se usa luego sin purificarlo; 33,2 g (rend. 74%).
b) 2-[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
Se disuelven en 100 ml de diclorometano absoluto 20,0 g (66,1 mmol) de 2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona y 9,2 ml (66,1 mmol) de TEA y la solución se enfría a aprox. 0ºC con exclusión de humedad. Se añaden luego a gotas 13,0 ml de cloruro difenilfosfínico y la mezcla se calienta a temperatura ambiente durante dos horas. Seguidamente se lava el lote dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina en vacío. El producto en bruto se usa luego sin purificarlo. 32,0 g (rend. 96%).
c) 4-(4-difenilfosfinoiloxipiperidin-1-il)-butilamina
La reacción de la ftalimida para obtener la amina se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 25,0 g (49,7 mmol) de 2-[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il)-butil-isoindolin-1,3-diona y 5,0 g (99,5 mmol) de hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol.
En el procedimiento, se usa el éster acetato de etilo en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa luego sin purificarlo. 13,0 g (rend. 70%).
Ejemplo J 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-butilamina a) 2-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
La reacción de la piperidina con la se realiza análogamente al Ejemplo A)a)
Tamaño del lote: 9,4 g (65,6 mml) de piperidon-4-etilencetal, 18,5 g (65,6 mmol) de N-(4-bromobutil)-ftalimida y 20,0 g (144 mmol) de carbonato potásico en 200 ml de etil metil cetona.
La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas. La purificación se realiza por cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (97/3). 22,0 g (rend 97%).
b) 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-butilamina
La reacción de la ftalimida para la formación de la amina se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 21,9 g (63,6 mmol) de 2-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-butil]-ispindolin-1,3-diona y 6,2 ml (127 mmol) de hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol.
En el procedimiento se usa el éster etílico del ácido acético en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado se trata posteriormente sin purificarlo. 6,4 g (rend. 47%).
Los ingredientes activos de acuerdo con la invención se pueden procesar para preparar los medicamentos que se deseen en forma de sus sales de adición de ácido, hidratos o solvatos individualmente o en combinación entre sí, opcionalmente con adición de otros ingredientes activos. En el caso de la combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención con otros productos medicinales, opcionalmente, éstos también pueden estar presentes separadamente uno después de otro en el envase de la medicina, por ejemplo, como comprimidos junto a viales, dependiendo de los requerimientos.
Es materia objeto de la invención, también, un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal, en el que se administra un compuesto o mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que los sustituyentes significan lo antes indicado, para el tratamiento de tumores y/o como agente citostático, agente cancerostático o como agente inmunosupresor, opcionalmente en combinación con otros agentes activos citostáticos o inmunosupresores u otros agentes activos adecuados para las indicaciones mencionadas.
Además, la invención se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para uso en un procedimiento diagnóstico o terapéutico en el que el uso terapéutico se realiza en conexión con una o más indicaciones médicas con tumores o para inmunosupresión, óptimamente en combinación con otros productos farmacéuticos adecuados para las indicaciones mencionadas.
Es también una realización de acuerdo con la invención, el uso de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para la producción de agentes diagnósticos o medicamentos para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal, especialmente en conexión con una o más indicaciones médicas en el tratamiento de tumores o para inmunosupresión, óptimamente en combinación con otros productos farmacéuticos adecuados en tales indicaciones, o el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en un procedimiento de diagnosis, en los que los compuestos están incluidos para las indicaciones médicas designadas, estando excluidos de las reivindicaciones de producto a la vista de la definición del grupo G. Las indicaciones médicas de acuerdo con la invención de los compuestos excluidos del ámbito protector de las reivindicaciones de producto son nuevas.
Las respectivas indicaciones adecuadas de tumores se ilustran en la última sección de la descripción al discutir los ensayos farmacológicos.
Pertenece igualmente al ámbito de protección de acuerdo con la invención un procedimiento para la producción de medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que son adecuados para procesar estos ingredientes activos junto con los correspondientes vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables para preparar adecuadas formas medicinales acabadas.
Dependiendo de la indicación médica que se está considerando, la correspondiente forma medicinal adecuada se selecciona para la aplicación terapéutica apropiada. Se consideran a este efecto unidades individuales de dosificación de 0,001 o de 0,01 a 2 mg y/o 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200,300, 500, 600, 800, 1000, 2000, 3000, 4000 o 5000 mg.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento de las indicaciones antes mencionadas y también como como agente diagnóstico.
En lo que sigue se describen procedimientos de producción de los correspondientes medicamentos adecuados, así como una serie de ejemplos de formas medicinales y actividades farmacológicas para una mejor comprensión de la invención. Los siguientes ejemplos y ejemplos de síntesis sirven para ilustración de las reivindicaciones, sin ser limitativos del ámbito de la protección. Las personas expertas pueden modificar la invención en el marco de su capacidad formal sin desviarse del ámbito protector.
Formas terapéuticas de administración
La producción de medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos de acuerdo con la invención y/o su uso en la aplicación de acuerdo con la invención se realiza de la manera habitual mediante procedimientos de la tecnología farmacéutica común. Para ello, los ingredientes activos como tales o en forma de sus sales se procesan junto con coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables para preparar formas medicinales adecuadas para las varias indicaciones y tipos de aplicación. Por ello, los medicamentos se pueden producir de manera que se obtengan las velocidades de liberación que se deseen, por ejemplo, un efecto de liberación rápida y/o sostenida.
Los preparados para uso parenteral, a los que corresponden las inyecciones e infusiones, están entre los medicamentos más importantes empleados sistémicamente para tratamiento de tumores así como para otras indicaciones.
Preferiblemente, para el tratamiento de tumores se administran inyecciones. Se preparan en forma de viales o también como jeringas para uso inmediato o jeringas para usarlas una sola vez, además de como botellas a perforar para múltiples aplicaciones. La administración de los preparados para inyección se puede realizar subcutáneamente (s.c.), intramuscularmente (i.m.), intravenosamente (i.v.) o intracutáneamente (i.c.). Las respectivas formas de inyección adecuadas se pueden producir como soluciones, suspensiones de cristales, sistemas de dispersión en nanopartículas o coloidales, tales como, por ejemplo, hidrosoles.
Las formulaciones inyectables también se pueden producir como concentrados que se pueden ajustar con agentes isotónicos diluyentes a la dosificación deseada del ingrediente activo. Además, se pueden producir también como polvos, tales como, por ejemplo, liofilizados, que preferiblemente se disuelven o dispersan inmediatamente antes de la aplicación con diluyentes adecuados. Las infusiones también se pueden formular en forma de soluciones isotónicas, emulsiones grasas, formulaciones de liposomas, microemulsiones y líquidos basados en micelas mezcladas, por ejemplo, basadas en fosfolípidos. Como con los preparados para inyección, las formulaciones para infusión se pueden preparar también en forma de concentrados a diluir. Las formulaciones inyectables se pueden aplicar también en forma de infusiones continuas en terapia estacionaria así como para terapia externa al paciente, por ejemplo, en forma de minibombas.
A las formas medicinales parenterales se puede añadir también albúmina, agentes expansivos de plasma, tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que influyen sobre el pH, compuestos formadores de complejos o compuestos polímeros, en especial como sustancias para influir sobre la adsorción de los ingredientes activos a proteínas o polímeros, o también con el fin de disminuir la adsorción del ingrediente activo a materiales tales como instrumentos de inyección o materiales del envase tales como plástico o vidrio.
Los ingredientes activos se pueden unir a nanopartículas en los preparados para uso parenteral, por ejemplo sobre partículas finamente dispersadas basadas en poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos, poliaminoácidos o polieteruretanos. Las formulaciones parenterales se pueden modificar también constructivamente como preparados nodriza, por ejemplo, sobre el principio de unidad múltiple, en los que los ingredientes activos se incorporan en forma muy finamente distribuida y/o dispersada, en forma de suspensión o como suspensiones de cristales, o sobre el principio de unidad singular, en los que el ingrediente activo está contenido en una forma medicinal, por ejemplo, un comprimido o una semilla que posteriormente se implanta. A menudo, estos implantes o medicamentos nodriza en forma medicinal de unidad singular o en forma medicinal de unidad múltiple, están constituidos por los denominados polímeros biodegradables, tales como, por ejemplo, polieteruretanos de ácido láctico y glicólico, polieteruretanos, poliaminoácidos, poli(met(acrilatos o polisacáridos.
Como coadyuvantes y vehículos en la producción de preparados para uso parenteral son adecuados agua esterilizada, sustancias que influyen sobre el valor del pH, tales como, por ejemplo, ácidos o bases orgánicas e inorgánicas así como sus sales, sustancias tampón para fijar el valor del pH, agentes isotónicos tales como, por ejemplo, cloruro sódico, carbonato monosódico, glucosa y fructosa, tensioactivos y emulsivos tales como, por ejemplo, ésteres grasos parciales de polioxietileno (Tween®) o, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (Cremophor®), aceites grasos tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja y aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como, por ejemplo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro (Miglyol®), así como coadyuvantes polímeros tales como, por ejemplo, propilenglicol, etanol, N,N-dimetilacetamida, propilenglicol o compuestos que forman complejos tales como, por ejemplo, gelatina, dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, citratos y urea, conservantes tales como, por ejemplo, benzoato de isopropilo, alcohol bencílico, antioxidantes tales como, por ejemplo, sulfato sódico, y estabilizadores tales como, por ejemplo,
EDTA.
En suspensiones, se realiza la adición de agentes espesativos para impedir el sedimento de los ingredientes activos de los tensioactivos y peptizantes, para asegurar la capacidad del sedimento frente a sacudidas, o la de formadores de complejos tales como EDTA. Esto puede lograrse también con varios complejos agentes polímeros, por ejemplo, con poletilenglicoles, poliestirol, carboximetilcelulosa, Pluronics® o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitano. También se puede incorporar el ingrediente activo en formulaciones líquidas como compuestos de inclusión, por ejemplo con ciclodextrinas. Como otros coadyuvantes más, también son adecuados agentes dispersivos. Para la producción de liofilizados, también se usan coadyuvantes de detergencia tales como, por ejemplo, manita, dextrano, sacarosa, albúmina humana, lactosa PVP o variedades de gelatina.
En los preparados para uso parenteral, en tanto que no se incorporen los ingredientes activos a las formulaciones medicinales líquidas en forma de una base, se usan en forma de sus sales de adición de ácido, hidratos o solvatos.
Otra forma importante de aplicación sistémica es la administración peroral como comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos revestidos, polvos, pélets, microcápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, chicles, losanges, gomas o saquetes. Estas formas perorales sólidas también pueden prepararse como sistemas de acción sostenida y/o nodriza. Entre ellas están medicamentos con una cantidad de uno o más ingredientes activos micronizados, formas difusivas y erosivas sobre matrices, por ejemplo, mediante el uso de compuestos grasos, compuestos similares a ceras y compuestos polímeros, o los sistemas denominados de reserva. Como agente retardador y/o agente para liberación controlada, son adecuadas sustancias formadoras de película o matriz tales como, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo, Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, en soluciones orgánicas así como también en forma de dispersiones acuosas. En este aspecto, también se pueden nombrar los denominados preparados bioadhesivos, en los que se logra un tiempo de retención prolongado en el cuerpo por contacto intensivo con las membranas del mucus del cuerpo. Un ejemplo de un polímero bioadhesivo es el grupo de Carbómeros®.
Para aplicaciones sublinguales, son especialmente adecuados comprimidos tales como los oblongos, que no se desintegran, de un tamaño adecuado, con una liberación lenta del ingrediente activo. A los fines de una liberación dirigida de ingredientes activos en varias partes del tracto gastrointestinal, son utilizables mezclas de pélets con liberación en los diversos puntos, por ejemplo, mezclas de pelets solubles en el fluido gástrico y el intestino delgado y/o pélets resistentes al fluido gástrico y pélets solubles en el intestino grueso. Se puede conseguir el mismo objetivo de liberación en varias partes del tracto gastrointestinal produciendo adecuadamente comprimidos con un núcleo y una capa, por lo que el revestimiento del agente se libera rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera lentamente en el medio del intestino delgado. El objetivo de una liberación controlada en varias partes del tracto gastrointestinal también se puede alcanzar con comprimidos multicapas. Con las mezclas de pélets y un agente liberable diferencialmente se pueden llenar cápsulas de gelatina dura.
Agentes antiadherentes y lubricantes, agentes separadores, dispersivos tales como dióxido de silicona dispersado a la llama, desintegrantes tales como varios tipos de almidón, PVC, ésteres celulósicos como agentes de granulación o retardadores, tales como, por ejemplo, compuestos de tipo cera y/o polímeros sobre la base de Eudragit®, celulosa o Cromophor® se usan como otros coadyuvantes para la producción de productos compresivos tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas de gelatina dura y blanda, así como comprimidos revestidos y granulados.
También se usan antioxidantes, edulcorantes tales como, por ejemplo, sacarosa, xilita o manita, saboreadores, aromatizadores, conservantes, colorantes, sustancias tampón, agentes que favorecen la obtención de comprimidos, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón e hidrolizados de almidón (por ejemplo, Celutab®), lactosa, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico, lubricantes, cargas tales como lactosa o almidón, agentes de unión en forma de lactosa, variedades de almidón tales como, por ejemplo, almidó de trigo y maíz y/o almidón de arroz, derivados de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice, polvos de talco, estearatos, tales como, por ejemplo, estearato magnésico, estearato de aluminio, estearato cálcico, talco, talco siliconizado, ácido esteárico, alcohol cetílico o grasas hidratadas, etc.
En este aspecto, también se deben mencionar sistemas terapéuticos orales construidos especialmente sobre principios osmóticos, tales como, por ejemplo, GIT (sistema terapéutico gastrointestinal) u OROS (sistema osmótico oral).
Entre los productos compresivos administrables peroralmente están los comprimidos efervescentes o talabsolutos, representando ambos formas medicinales inmediatamente bebibles que se disuelven o ponen en suspensión rápidamente en agua.
Entre las formas administrables oralmente hay también soluciones, por ejemplo, gotas, zumos y suspensiones, que se pueden producir de acuerdo con el procedimiento dado antes y que, además, contienen conservantes para aumentar la estabilidad y, opcionalmente, sustancias aromáticas por razones de toma más fácil, y colorantes para una diferenciación mejor, así como antioxidantes y/o vitaminas y edulcorantes tales como azúcar o edulcorantes artificiales. Esto también es válido para zumos saboreados que se formulan con agua antes de la ingestión. Para la producción de formas líquidas han de mencionarse, también, resinas de intercambio iónico en combinación con uno o más ingredientes activos.
Una forma de liberación especial la constituye la preparación de formas medicinales denominadas flotantes, por ejemplo, basadas en comprimidos o pélets que desprenden gas después de tener contacto con fluidos del cuerpo y que, por tanto, flotan sobre la superficie del fluido gástrico. Además, también se pueden formular los denominados sistemas de liberación controlada electrónicamente, en los que la liberación del ingrediente activo se puede ajustar selectivamente a las necesidades individuales.
Otro grupo de formas medicinales de administración sistémica y también, opcionalmente, efectivas tópicamente está representado por medicamentos aplicables por vía rectal. Entre ellos están supositorios y formulaciones de enemas. Las formulaciones de enemas se pueden preparar basándose en comprimidos con disolventes acuosos para producir esta forma de administración. También se pueden preparar cápsulas rectales basadas en gelatina u otros vehículos.
Para bases de supositorios son adecuadas grasas endurecidas tales como, por ejemplo, Witepsol®, Massa Estari-
num®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles.
Para aplicación a largo plazo con una liberación sistémica del ingrediente activo durante hasta varias semanas, son adecuados implantes prensados que preferiblemente se formulan sobre la base de los denominados polímeros biodegradables.
Como otro importante grupo de medicamentos sistémicamente activos también deben destacarse los sistemas transdérmicos, que se distinguen, al igual que las formas rectales mencionadas, por salvar el sistema de circulación hepático y/o el metabolismo hepático. Estos dispositivos se pueden preparar especialmente como sistemas transdérmicos que son capaces de liberar el ingrediente activo de manera controlada durante períodos de tiempo más o menos largos o cortos basándose en diferentes capas y/o mezclas de coadyuvantes y vehículos adecuados. Aparte de los coadyuvantes y vehículos adecuados tales como disolventes y componentes polímeros, por ejemplo basados en Eudragit®, para la producción de sistemas transdérmicos de este tiempo son adecuadas sustancias que aumentan los infiltración de las membranas, tales como, por ejemplo, ácido oleico, Azone®, derivados del ácido adipínico, alcohol, urea, propilglicol, para mejorar y/o acelerar la penetración.
Como medicamentos de administración tópica, local o regional, son adecuados los siguientes como formulaciones especiales: emulsiones aplicables vaginal o genitalmente, cremas, comprimidos espumados, implantes nodriza, soluciones de instilación de administración ovular o transuretral. Para aplicación oftalmológica, son adecuados ungüentos oculares, soluciones y/o gotas o cremas altamente estériles.
De la misma manera, se pueden diseñar las correspondientes gotas, ungüentos o cremas otológicas para administración en el oído. Para ambos procedimientos mencionados, también es posible la administración de formulaciones semisólidas tales como, por ejemplo, geles basados en Carbopol® u otros compuestos polímeros tales como, por ejemplo, polivinilpirrolidona y derivados celulósicos.
Para aplicación particular a la piel y también a la membrana mucosa, se pueden mencionar emulsiones normales, geles, ungüentos, cremas o sistemas de emulsión de fase mixta y/o anfífilos (sistema mixto aceite/agua-agua/aceite) así como liposomas y transfersomas. Son adecuados como coadyuvantes/vehículos alginato sódico como formador de gel para la producción de una base adecuada, o derivados celulósicos tales como, por ejemplo, guar o goma de xanteno, coadyuvantes de detergencia geles inorgánicos tales como, por ejemplo, hidróxidos de aluminio o bentonitas (los así llamados coadyuvantes de detergencia geles tixotrópicos), derivados de poliácido acrílico tales como, por ejemplo, Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa. Además, son adecuados compuestos anfífilos de alto peso molecular y bajo peso molecular, así como fosfolípidos. Los geles pueden estar presentes como hidrogeles basados en agua o como organogeles hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de hidrocarburos de parafina de alto y bajo peso molecular y vaselina.
Como emulsivos se pueden emplear tensioactivos aniónicos, catiónicos o neutros, por ejemplo, jabones alcalinizados, jabones metílicos, jabones de aminas, compuestos sulfonados, jabones catiónicos, alcoholes grasos superiores, ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitano y polioxietilensorbitano, por ejemplo de los tipos lanette, cera de lana u otros productos sintéticos para la producción de emulsiones de aceite/agua y/o agua/aceite.
Se pueden formular organogeles hidrófilos, por ejemplo, sobre la base de polietilenglicoles de alto peso molecular. Estas formas de tipo gel son lavables. Se pueden emplear como lípidos en forma de grasa y/o aceite y/o componentes de tipo cera, para la producción de ungüentos, cremas o emulsiones, vaselina, ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, por ejemplo como mono-, di- y triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegetales, aceite de ricino endurecido o aceite de coco, grasa de cerdo, grasas sintéticas, por ejemplo basadas en ácido acrílico, caprínico, láurico y esteárico, tales como, por ejemplo, Softisan® o mezclas de triglicéridos tales como Miglycol®.
Para ajustar el valor del pH, se usan ácidos y bases osmóticamente efectivos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, solución de hidróxido sódico, solución de hidróxido potásico, carbonato monosódico, otros sistemas tampón tales como, por ejemplo, citrato, fosfato, tampón tris o trietanolamina.
Para aumentar la estabilidad se pueden añadir conservantes tales como, por ejemplo, benzoato de metilo o propilo (parabenos) o ácido sórbico.
Como otras formas aplicables tópicamente se han de mencionar pastas, polvos o soluciones. Frecuentemente, las pastas contienen agentes auxiliares lipófilos e hidrófilos con cantidades muy altas de materia grasa como base que aporta consistencia.
Los polvos o polvos aplicables tópicamente pueden contener, por ejemplo, variedades de almidón tales como almidón de trigo o arroz, dióxido de silicio dispersado a la llama o sílice, que también actúan como diluyentes, para aumentar la capacidad de deslizamiento y la lubricación como para prevenir aglomerados.
Las gotas nasales y los aerosoles nasales actúan como formas de aplicación nasal. En este aspecto, se pueden usar nebulizadores o cremas o ungüentos nasales.
Además, los aerosoles nasales o las formulaciones de polvo seco, así como los aerosoles de dosis controlada son adecuados también para la administración sistémica de los ingredientes activos.
Estos aerosoles a presión y/o de dosificación controlada y formulaciones de polvo seco se pueden inhalar y/o insuflar. Las formas de administración de este tipo son importantes para la aplicación directa en la, región del pulmón o bronquios o en la laringe. Por tanto, las composiciones de polvo seco se pueden formular, por ejemplo, como pelets blandos del ingrediente, como mezcla de pelets de ingrediente activo con vehículos adecuados tales como, por ejemplo, lactosa y/o glucosa. Para inhalación o insuflación, los dispositivos de aplicación comunes son adecuados para el tratamiento de la nariz, boca y/o faringe. Los ingredientes activos se pueden aplicar también mediante un dispositivo ultrasónico de nebulización. Como gas propulsor para formulaciones de atomización de aerosoles y/o aerosoles de dosificación controlada son adecuados tetrafluoroetano o HFC 134a y/o heptafluoropropano o HFC 227, pudiendo preferirse hidrocarburos no fluorados u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura ambiente, tales como, por ejemplo, butano o dimetil éter.
En vez de aerosoles de dosificación controlada se pueden usar sistemas de bomba manual sin propulsor.
Los aerosoles con gas propulsor pueden contener también adecuadamente tensioactivos tales como, por ejemplo, miristato de isopropilo, éster de un ácido graso de polioxietilensorbitano, trioleato de sorbitano, lecitinas o lecitina de soja.
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Para aplicación regional in situ, son adecuadas soluciones para instilación, por ejemplo, para administración transuretral en tumores de vejiga o tumores genitales, o para profusión en tumores de hígado u otros carcinomas de órganos.
Las correspondientes formas medicinales apropiadas se pueden producir de acuerdo con la prescripción y los procedimientos basados en los fundamentos físicofarmacéuticos descritos, por ejemplo, en los siguientes manuales, y que se incluyen en la presente materia-objeto en relación a la producción de los respectivos medicamentos adecuados:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2ª edic., Filadelfia, Pensilvania, (1970), versión alemana: Physikalische Pharmazie, (1987), 3ª edic., Stuttgart
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5ª edic.
P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4ª edic.
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuutgart-NewYork, (1981), 2ª edic.
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximlllan Press Ltd., Hong Kong, (1981)
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1984), 8ª edic.
Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987)
K.E. Avis, L. Lachman, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, vol. 2, Marcel Dekker Inc., New York-Bassel, (1986)
B. W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, vol.17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)
H. Asch., D. Acetic, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgarty, (1984)
H. A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York, 2ª edic. (1989)
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technologie and Pharmaceutical Processes, en J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technologie, Elsevier Amsterdam-London-Newe York-Tokyo, (1994)
J. T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co. Inc., Lancaster-Basel, (1993).
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Ejemplos de producción 1. Terapéutica por inyección (a) Solución parenteral
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 5,000 g
fosfato ácido de sodio 5,000 g
tartrato sódico 12,000 g
alcohol bencílico 7,500 g
agua para inyección hasta 1000,000 ml
La solución se prepara de acuerdo con el procedimiento habitual, se esteriliza y se llenan con ella viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
(b) Solución parenteral
Ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 1,000 g
ácido clorhídrico diluido 5,000 g
cloruro sódico 6,000 g
agua para inyección hasta 1000,000 ml
La solución se produce de acuerdo con el procedimiento habitual por agitación; la forma medicinal se ajusta a un valor adecuado del pH añadiendo ácido y con ella se llenan luego viales de 100 ml que se esterilizan. Un vial contiene 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
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(c) Dispersión parenteral
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 10,000 g
lecitina de soja 20,000 g
triglicéridos saturados 100,000 g
hidróxido sódico 7,650 g
agua para inyección hasta 1000,000 ml
El (los) ingrediente(s) activo(s) usado(s) de acuerdo con la invención se dispersa(n) en los triglicéridos saturados. Luego se añade mientras que se agita la lecitina de soja y seguidamente se añade la solución acuosa de hidróxido sódico, homogeneizando posteriormente. La dispersión se esteriliza y con ella se llenan viales de 10 ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
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(d) Forma medicinal parenteral nodriza biodegradable
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 10,000 g
polímero poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico) 70,000 g
polivinilpirrolidona 0,200 g
gelatina 2,000 g
lecitina de soja 2,000 g
solución isotónica de cloruro sódico hasta 1000,000 ml
Primeramente se incorpora el ingrediente activo al polímero biodegradable que contiene poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) por un procedimiento adecuado (secado por proyección, evaporación del disolvente o separación de fases) y posteriormente se somete a un proceso de esterilización. Las partículas se introducen en una jeringa preparada de 2 cámaras en la que se carga la solución coadyuvante, también producida de manera estéril. Las micropartículas biodegradables se mezclan con el agente dispersivo justo antes de la aplicación y se dispersan. Una jeringa preparada para uso inmediato contiene 200 mg del compuesto activo de acuerdo con la invención.
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(e) Dispersión parenteral para instilación subcutánea
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 25,000 g
lecitina de soja 25,000g
aceite de cacahuete 400,000 g
alcohol bencílico 50,000 g
Miglyole® hasta 1000,000 g
El ingrediente activo se dispersa junto con la lecitina de soja y el aceite de cacahuete. El alcohol bencílico se disuelve en Miglyole® y se añade a la dispersión Se esteriliza la dispersión entera y luego se llenan con ella viales de un contenido de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de ingrediente activo.
(f) Solución para perfusiones parenterales
La solución considerada en el ejemplo (b) se puede usar también para perfusión de, por ejemplo, el hígado.
Cuando sea necesario, en vez de ampollas con la solución de inyección se pueden también suministrar de la manera habitual las así llamadas botellas de perforación (viales), que opcionalmente se pueden conservar, y soluciones de infusión con una cantidad de uno o más ingredientes de acuerdo con la invención añadiendo sustancias tampón para ajustar el valor del pH fisiológico y/o la isotonicidad y/o el valor óptimo posible para la forma medicinal (euhidria) y otros agentes nutrientes opcionales requeridos, vitaminas, aminoácidos, estabilizadores y otros coadyuvantes necesarios, posiblemente en combinación con otros agentes medicinales adecuados para las indicaciones
mencionadas.
2. Medicamentos sólidos, administrables peroralmente (a) Comprimidos
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 10,000 g
lactosa 5,200 g
almidón soluble 1,800 g
hidroxipropilmetilcelulosa 0, 900 g
estearato magnésico 0,100 g
Los componentes indicados se mezclan entre sí y se compactan de manera convencional para obtener un peso del comprimido de 180 mg. Cada comprimido contiene 100 mg de ingrediente activo. Si se desea, los comprimidos obtenidos de esta manera se revisten con una película y/o entéricamente.
(b) Núcleo revestido de un comprimido
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 10,000 g
dióxido de silicio dispersado a la llama 0,500 g
almidón de maíz 2,250 g
ácido esteárico 0,350 g
etanol 3,0 l
gelatina 0,900 g
agua purificada 0,300 g
talco 0,300 g
estearato magnésico 0,180 g
Con estos componentes se produce un granulado que se prensa a núcleos de comprimidos revestidos. Cada núcleo contiene 50 mg de ingrediente activo. El núcleo se puede tratar de la manera habitual para obtener comprimidos revestidos. Si se desea, se puede aplicar de la manera conocida una película de revestimiento resistente a fluidos gástricos o retardadora de su acción.
(c) Viales para beber
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,050 g
glicerina 0,500 g
sorbita, solución al 70% 0,500 g
sacarinato sódico 0,010 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g
agente aromático c.s.
agua estéril c.s.p. 5 ml
Los componentes mencionados se mezclan de manera convencional para obtener una suspensión con la que se llenan viales adecuados para beber que tienen un contenido de 5 ml.
(d) Comprimidos sublinguales poco solubles
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,030 g
lactosa 0,100 g
ácido esteárico 0,004 g
talco puro 0,015 g
edulcorante c.s.
agente aromático c.s.
almidón de maíz c.s.p. 0,500 g
El ingrediente activo se compacta junto con los coadyuvantes a una presión alta para obtener comprimidos sublinguales, favorablemente de forma oblonga.
(e) Cápsulas blandas de gel
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,050 g
mezcla de glicéridos de ácidos grasos (Miglycole®) c.s.p. 0,500 g
Se forma una pasta del ingrediente activo junto con la mezcla vehículo fluida y se mezcla con otros coadyuvantes adecuados para llenar cápsulas de gelatina blanda que luego se sellan.
(g) Cápsulas de gelatina dura
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,150 g
celulosa microcristalina 0,100 g
hidroxipropilmetilcelulosa 0,030 g
manita 0,100 g
etilcelulosa 0,050 g
citrato de trietilo 0,010 g
El ingrediente activo se mezcla con los coadyuvantes, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y manita, se humedece con líquido de granulación y se conforma a pelets. Éstos se revisten luego con una solución de etilcelulosa y citrato de trietilo en disolventes orgánicos en un aparato de lecho fluidizado. Una cápsula de gelatina dura contiene 150 mg de ingrediente activo.
3. Formas medicinales aplicables tópicamente (a) Ungüento hidrófilo
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,500 g
Eucerinum® anhidro 60,000 g
cera microcristalina 15,000 g
aceite de vaselina c.s.p. 100,000 g
Se funden los coadyuvantes mencionados y se procesan de manera habitual junto con el ingrediente activo para obtener un ungüento.
(b) Ungüento lipófilo
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 10,000 g
propilenglicol 50,000 g
parafina líquida 100,000 g
cera de parafina 100,000 g
vaselina hasta 1000,000 ml
El (los) ingrediente(s) activo(s) usado(s) de acuerdo con la invención se disuelve(n) en propilenglicol a aprox. 60ºC. Al mismo tiempo se funden los componentes lipófilos a 60-70ºC y seguidamente se combinan con la solución de ingrediente activo. El ungüento primeramente se emulsiona a 60-70ºC y luego se enfría a 35-40ºC a emulsionamiento constante, rellanando luego con el ungüento tubos de 10 g. Un tubo contiene 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención.
4. Agente terapéutico para inhalación
Es también materia objeto de la invención una formulación farmacéutica que se caracteriza por contener un(os) ingrediente(s) activo(s) usado(s) de acuerdo con la invención como base, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, junto con vehículos y/o diluyentes espaciales para ello, adecuada para administración mediante inhalación.
En relación a la producción de los medicamentos, las sales fisiológicamente aceptables particularmente adecuadas de los ingredientes activos son, como se ha ilustrado ya en la sección de síntesis, sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, especialmente hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-tosilato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, formiato, succinato, lactato, glutarato, gluconato o tricarbalilato.
La administración de ingrediente(s) activo(s) de la invención mediante inhalación se realiza de acuerdo con procedimientos especiales habituales para administración de esta forma, por ejemplo, como aerosol comercial de dosificación controlada o en combinación con un espaciador. En los aerosoles de dosificación controlada, se suministra una válvula dosificadora con cuya ayuda se administra una cantidad dosificada de la composición. Para atomización, las presentes composiciones se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas para administración mediante un atomizador. Se pueden usar igualmente formulaciones de proyección de aerosoles, en las que el ingrediente activo está en suspensión con uno o dos estabilizadores en un propulsor como un vehículo y/o diluyente, por ejemplo, tetrafluoroetano o HFC 134a y/o heptafluoropropano o HFC 227, si bien se pueden preferir hidrocarburos no fluorados u otros propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura ambiente, tales como propano, butano o dimetil éter. También pueden usarse al respecto sistemas de bombas manuales sin propulsor o sistemas de polvo seco, como se describe más adelante.
Adecuadamente los aerosoles con propulsor pueden contener también coadyuvantes tensioactivos tales como, por ejemplo, miristato de isopropilo, éster de un ácido grasos de polioxietilensorbitano, trioleato de sorbitano, lecitina, ácido oleico.
Para administración por inhalación y/o insuflación, los medicamentos con una cantidad de compuestos de acuerdo con la invención también se pueden formular en forma de composiciones de polvo seco, por ejemplo, como pélets blandos de ingrediente activo o como mezclas de ingrediente activo-polvo con un vehículo adecuado tal como, por ejemplo, lactosa y/o glucosa. Las composiciones en polvo se pueden formular y administrar en unidosis o en multidosis.
Los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente se administran mediante un aerosol de dosificación controlada o en forma de una formulación de dosificación de polvo seco, conteniendo la última preferiblemente glucosa y/o lactosa como sustancia vehículo.
Como dispositivos de aplicación para inhalación de formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más de los ingredientes activos usados de acuerdo con la invención, generalmente son adecuados todos los apropiados para aerosoles de dosificación controlada y/o formulaciones de dosificación de polvo seco, tales como, por ejemplo, los dispositivos de aplicación para nariz, boca o faringe, y también los dispositivos que tienen gas propulsor para el suministro atomizado (como aerosol de dosificación controlada o formulación de dosificación de polvo seco), que también se usan para inhalaciones en nariz, boca y/o faringe.
Otra realización puede estar constituida por una solución acuosa del (los) ingrediente(s) de acuerdo con la invención, que opcionalmente contiene también otros ingredientes activos y/o aditivos, que se aplican mediante un atomizador ultrasónico.
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(a) Aerosol de dosificación controlada
Dosis fijada para cada impulso % en peso por aerosol
ingrediente activo usado de acuerdo con la
invención 0,500 mg 0,66
estabilizador 0,075 mg 0,10
HFC 134a 75,500 mg 99,24 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Aerosol de dosificación controlada
Dosis fijada para cada impulso % en peso por aerosol
ingrediente activo usado de acuerdo con la
invención 0,250 mg 0,32
estabilizador 0,038 mg 0,05
HFC 227 79,180 mg 99,61
En los Ejemplos (a) y (b), el ingrediente, después de haberlo dispersado en una pequeña cantidad del estabilizador, se pone en un recipiente para suspensiones en el que se encuentra el grueso de la solución de gas propulsor. La suspensión correspondiente se dispersa mediante un sistema de agitación adecuado (por ejemplo, una mezcladora de alto rendimiento o una mezcladora ultrasónica) hasta que resulta una dispersión ultrafina. La suspensión se mantiene luego continuamente en circulación en un aparato de llenado adecuado para propulsores fríos o cargas a
presión.
Alternativamente, la suspensión también se puede hacer en una solución estabilizadora adecuada, enfriada, en THF 134a/227.
Los Ejemplos (c) a (d) describen la composición y producción de formulaciones de dosificación de polvo seco
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(c) Formulación de dosificación de polvo seco
mg/dosis
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,500 mg
(d) Formulación de dosificación de polvo seco
mg/dosis
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,500 mg
lactosa Ph.Eur. hasta 2,5 mg o hasta 5,0 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Formulación de dosificación de polvo seco
mg/dosis
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención 0,250 mg
lactosa Ph.Eur. hasta 2,5 mg o hasta 5,0 mg
En el Ejemplo (c), el ingrediente activo se formula después de micronización añadiendo vapor de agua como pelets con un MMAD entre 0,1 y 0,3 mm de diámetro y se usa en un dispositivo de aplicación de polvo de multidosis.
En los Ejemplos (d) y (e), se microniza el ingrediente activo, luego se mezcla el grueso del material con lactosa en cantidades dadas y, seguidamente, se carga en un inhalador de polvo de multidosis.
En todos los ejemplos presentados, puede estar presente el ingrediente activo o el agente medicinal en forma de las correspondiente sal farmacéuticamente aceptable y/o las sales de adición de ácido, siempre que no se prefiera, en cada caso, como base.
Sección experimental farmacéutica 1. Inhibición del crecimiento de células tumorales humanas
La actividad inhibidora del crecimiento de tumores de las sustancias se determinó en células de tumores humanos en sistemas normalizados de ensayo in vitro. En los ensayos de exploración, las sustancias dieron valores de IC_{50} en un intervalo de concentraciones de 0,1 nM a 10 \muM.
Ejemplo 1
Las células HepG2 derivaron de carcinoma de hígado humano, cultivadas a una densidad de 20.000 células/ml en discos de plástico de 12 pocillos. El cultivo se hizo en medio nutriente IMEM-ZO de Richter con 5% de suero fetal de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos con una mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y se reemplazó con medio fresco que contenía las concentraciones correspondientes de las sustancias de ensayo. Para cada una de las concentraciones individuales y los controles sin sustancias a ensayar se hicieron lotes por triplicado. Tres días después del comienzo del tratamiento, se renovó otra vez el medio con los compuestos a ensayar. Después de seis días de la incubación de la sustancia se finalizó el ensayo y se determinó por el método de la sulforhodamina B (de acuerdo con P. Skehan y otros, New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112, 1990) la cantidad de proteína en los pocillos individuales. Los valores de IC_{50} (definida como la concentración a la que el crecimiento celular se inhibió en 50%) se tomó de las curvas de dosis-respuesta y se da como medida comparativa de la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº Valor de IC_{50} (\muM)
36 0,6
52 5
55 0,2
110 0,1
Ejemplo 2
Las células AS49 derivaron de un carcinoma de pulmón humano se cultivaron a una densidad de 20.000 células/ml en discos de plástico de 12 pocillos. El cultivo se hizo en medio nutriente IMEM-ZO de Richter con 5% de suero fetal de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos con una mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y se reemplazó con medio fresco que contenía las concentraciones correspondientes de las sustancias de ensayo. Para cada una de las concentraciones individuales y los controles sin sustancias a ensayar se hicieron lotes por triplicado. Tres días después del comienzo del tratamiento, se renovó otra vez el medio con los compuestos a ensayar. Después de cuatro días de la incubación de la sustancia se finalizó el ensayo y se determinó por el método de la sulforhodamina B (de acuerdo con P. Skehan y otros, New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112, 1990) la cantidad de proteína en los pocillos individuales. Los valores de IC_{50} (definida como la concentración a la que el crecimiento celular se inhibió en 50%) se tomó de las curvas de dosis-respuesta y se da como medida comparativa de la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº Valor de IC_{50} (\muM)
54 3
60 0,8
112 5
118 0,2
188 0,2
Ejemplo 3
Células HT-29 derivadas de carcinoma de colon humano, cultivadas a una densidad de 20.000 células/ml en discos de plástico de 12 pocillos. El cultivo se hizo en medio nutriente IMEM-ZO de Richter con 5% de suero fetal de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos con una mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de las células y se reemplazó con medio fresco que contenía las concentraciones correspondientes de las sustancias de ensayo. Para cada una de las concentraciones individuales y los controles sin sustancias a ensayar se hicieron lotes por triplicado. Tres días después del comienzo del tratamiento, se renovó otra vez el medio con los compuestos a ensayar. Después de cuatro días de la incubación de la sustancia se finalizó el ensayo y se determinó por el método de la sulforhodamina B (de acuerdo con P. Skehan y otros, New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112, 1990) la cantidad de proteína en los pocillos individuales. Los valores de IC_{50} (definida como la concentración a la que el crecimiento celular se inhibió en 50%) se tomó de las curvas de dosis-respuesta y se da como medida comparativa de la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº Valor de IC_{50} (\muM)
54 2
82 3
188 0,2
Ejemplo 4
Células THP-1 derivadas de leucemia monocítica humana cultivadas a una densidad de 200.000 células/ml en discos de plástico de 96 pocillos. El cultivo se hizo en medio nutriente RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos con una mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de 37ºC. Para cada una de las concentraciones individuales y los controles sin sustancias a ensayar, así como para el fondo con medio nutriente pero sin células, se hicieron lotes por triplicado. Después de cuatro días de la incubación de la sustancia se añadieron con pipeta en cada pocillo individual 20 \mul de reactivo WST-1 (Boehringer Mannheim). Después de incubar durante 30-60 minutos en la incubadora de tejidos a 37ºC y con 5% de CO_{2}, se midió la extinción de luz en un lector de ELISA a una longitud de onda de 450 nm. De los típicos valores medidos se sustrajeron los fondos. Los valores de IC_{50} (definida como la concentración a la que el crecimiento celular se inhibió en 50%) se tomó de las curvas de dosis-respuesta y se da como medida comparativa de la actividad de los compuestos de
ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº Valor de IC_{50} (\muM)
60 0,1
82 0,3
117 0,03
2. Indicaciones
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales permiten un uso terapéutico en enfermedades malignas de personas y animales por su excelente inhibición del crecimiento de células tumorales. La actividad antineoplásica de las sustancias descritas se puede usar para el tratamiento profiláctico, colaborador, paliativo y curativo de tumores sólidos, enfermedades leucémicas y linfomas, así como para aminorar o prevenir la formación de metástasis en personas y animales. El uso terapéutico es posible en, por ejemplo, las enfermedades siguientes: tumores ginecológicos, carcinomas ováricos, tumores de testículos, carcinomas prostáticos, cáncer de piel, cáncer de riñón, tumores de vejiga, carcinomas del esófago, cáncer de estómago, carcinomas rectales, carcinomas del páncreas, cáncer de tiroides, tumores adrenales, leucemia y linfomas, enfermedad de Hodgkin, enfermedades tumorales del SNC, sarcomas de tejidos blandos, sarcomas óseos, mesoteliomas benignos y malignos, pero, especialmente, cáncer de intestino, cáncer de hígado, cáncer de mama, carcinomas bronquiales y de pulmón, melanomas, leucemias agudas y crónicas. Las sustancias mencionadas también pueden limitar el crecimiento de tumores benignos de papilomatosis. La amplia eficacia de los nuevos compuestos se ensayó in vitro, por ejemplo, en muy diferentes células de tumores humanos de acuerdo con procedimientos descritos en el punto 1. Por ejemplo, para el compuesto nº. 82 se obtuvieron los siguientes valores de IC_{50}:
\vskip1.000000\baselineskip
Línea de células Fuente Valores de IC_{50}, mM
HT-29 Carcinoma de colon 3
A549 Carcinoma de pulmón 2
HepG2 Carcinoma hepatocelular 0,5
THP-1 Leucemia monocítica 0,3 
\vskip1.000000\baselineskip
Dada la novedad de los compuestos, puede derivar un perfil de actividad independiente en la eficacia vista frente a varios tipos de tumores. Así por ejemplo, tumores que son resistentes a los agentes citostáticos especiales pueden responder totalmente a estas sustancias. Además, sobre la base de las características independientes, son prometedoras las combinaciones de los nuevos compuestos con productos farmacéuticos conocidos usados en quimioterapia en la medida en que se combinen de manera adecuada sus propiedades. La integración de las nuevas estructuras en un esquema de terapia puede tener éxito con una o más sustancias de las siguientes clases, por ejemplo: antimetabolitos (por ejemplo, citarabina, 5-fluoroacetil, 6-mercaptopurina, metotrexato); agentes de alquilación (por ejemplo, busulfano, carmustina, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalano, tiotepa), sustancias que intercalan DNA e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, mitoxantrona, etoposida, teniposida, topotecano, irinotecano), venenos de huso (por ejemplo, vincristina, navelbina, taxol, taxoter), agentes activos hormonales (por ejemplo, tamoxifeno, flutamida, formestano, goserelina) u otros agentes citostáticos con modos de acción complejos (por ejemplo, L-asparaginasa, bleomicina, hidroxiurea). Se puede hacer que células tumorales resistentes sean activas mediante, por ejemplo, interacción de los nuevos compuestos con un mecanismo de resistencia para agentes citostáticos (por ejemplo, P-glicoproteína, MRP, glutationa-S-transferasa, metalotioneína).
3. Actividad inmunosupresora
Muchos agentes antitumorales tienen no sólo un afecto citotóxico sobre células tumorales, sino también sobre el sistema celular sanguíneo. Esto conduce a un debilitamiento de la defensa inmune que, a su vez, puede emplearse específicamente para suprimir la reacción de rechazo después de, por ejemplo, un trasplante. También parece probable el uso de los compuestos principales, opcionalmente en combinación con otras enfermedades inmunológicas (por ejemplo, psoriasis o enfermedades autoinmunes). Con el fin de ensayar la posibilidad de un uso terapéutico en enfermedades de este tipo, se ensayó como sigue la actividad de las sustancias en linfocitos recientemente
aislados:
Como fuente de linfocitos sirvió el bazo de un ratón suizo. La población de linfocitos se aisló de la suspensión de células de bazo a través de un gradiente de ficoll y se recogió en medio de cultivo IMEM-20 con 0,1% de dextrano 70.000 y 2% de suero fetal de ternera. Las células se cultivaron a una densidad de aprox. 500.000 células/pocillo/ml en una placa de 12 pocillos; se aportó con pipeta a cada pocillo 1 ml de solución de sustancia a ensayar doblemente concentrada, incubándose luego en una incubadora de cultivo de tejidos a 37ºC y 5% de CO_{2}. Después de 2 días, se añadió por pocillo 1 ml de parte alícuota con 5 \mul de cada una de las soluciones de colorante fluorescente de yoduro de propidio (8 mg/ml) y yoduro de 3,3'-dihexiloxacarbocianina (40 \mug/ml) y se incubó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se midieron 10.000 células por cada muestra en un citómetro de flujo a través y se determinó la cantidad porcentual de células vitales de la población. Como ejemplo de la curva de dosis-respuesta de la sustancia nº. 60, se calculó un valor de IC_{50} de 0,5 \muM.
Es de esperar que la clase estructural independiente de los compuestos sea también adecuada para una combinación eficiente con agentes inmunosupresores conocidos tales como, por ejemplo, ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y glucocorticoides.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I)
54
en la que
R^{1} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi, alquinil C_{3-6} oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7} oxi, alcoxi C_{2-7} carboniloxi, alquil C_{3-6} tio, alquenil C_{3-6} tio, alquinil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-8} oxi, cicloalquil C_{3-8} tio, alcoxi C_{2-7} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-7} aminocarbonilo, dialquil C_{3-13} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5}R^{6},
en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, benciloxi y alcanoil C_{1-7} oxi; o
R^{1} y R^{2}, si están adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado entre
\quad
-(CH_{2})_{4}-, -(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O-, en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo C_{1-6},
R^{3} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y hidroxialquilo C_{1-6},
R^{4} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
k
es 0 o 1,
A se selecciona entre
\quad
alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, acilo C_{1-6} y alcano C_{1-6} sulfonilo,
\quad
1,2-ciclopropileno,
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
1,3,5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo, y
\quad
etinileno;
D se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6},
\quad
hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6}; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, aunque se selecciona independientemente de él;
E se selecciona entre
55
56
en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble;
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4;
q es 1, 2 o 3;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo;
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno,
o
R^{11} y R^{12} juntos forman un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un sistema de anillo bicíclico;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5
\quad
siendo G1
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13};
r
es un número de 0 a 3;
s
es 0 o 1;
R^{13}
se selecciona entre
\newpage
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados o insaturados de cuatro a siete miembros, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco o seis miembros, que opcionalmente contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo constituido por en sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, heterocílicos aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S o O y la unión se produce mediante un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o heterocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
G2 es \hskip0,5cm =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} significan lo antes definido y
u
representa el número 0 a 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
cicloalquilo C_{3-8},
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S o O,
\quad
el grupo constituido por sistemas carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
cicloalquilo,
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclico, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O;
G3 se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los significados definidos antes, o el grupo
\quad
-R^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno unido mediante el átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos, saturados o insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
\quad
y
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4 se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4d),
57
\quad
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo mismo que se ha definido antes, y
R^{16}
tiene el mismo significado que R^{5}, pero se selecciona independientemente de él,
R^{17}
se selecciona entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-8} oxi y benciloxi; y
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5
representa
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
58
\quad
representando r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} lo definido antes, y
W es O o S
en los que los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, =(C)_{u}R^{13}R^{15} y los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} que está total o parcialmente sustituido por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, banciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
en los que los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino, en los que
G
no representa
\quad
-CHR^{14}-R^{13}, -C(OH)R^{14}-R^{13}, =CR^{13}R^{15} o -O-CHR^{14}-R^{13} en el caso en que simultáneamente,
\quad
R^{13} es hidrógeno, alquilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo,
\quad
R^{14} y/o R^{15} es piridilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o trifluorometilo,
\quad
A es alquileno, opcionalmente etenileno o butadienileno sustituido
\quad
D es alquileno y
\quad
E es piperidina sustituida en la posición 4,
sus isómeros cis y trans, isómeros E y Z, los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros, sus mezclas racémicas y no racémicas, sus endoisómeros y exoisómeros puros así como sus mezclas;
sus tautómeros respectivos y
las correspondientes sales de adición de ácido, incluidos sus hidratos y solvatos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alquil C_{1-4} tio, alcanoil C_{1-5} oxi, alquil C_{1-4} tio, alcoxi C_{2-5} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-5} aminocarbonilo, dialquil C_{3-9} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6}, en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{2}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{3}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6};
R^{4}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
k
es 0 o 1,
A
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor o o fenilo,
\quad
alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está isotéricamente reemplazada por O, S, NR^{9}, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} y metanosulfonilo;
\quad
1,2-ciclopropileno,
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido una vez o dos veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo,
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor o ciano, y
\quad
etinileno;
D se selecciona entre
\quad
alquiileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
\quad
alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
\quad
alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isotéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente de él;
E
se selecciona entre
59
\quad
y
60
\quad
en las que el anillo heterocílico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4, y
q
es 1 o 2;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo, y
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno, o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un sistema de anillo bicíclico;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, en los que
G1
es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
\quad
en el que
\quad
r representa un número entero de 0 a 2,
\quad
s representa un número entero de 0 o 1, y
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco y seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos herocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
G2
es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} representan lo indicados antes y
u
es el número 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados,condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en el que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O,
G3
se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en los que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes, o
\quad
el grupo -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno, unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos saturados e insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo esencial de nitrógeno, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicílicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4
se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4d),
61
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} y el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados anteriores, y
R^{16}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
R^{17}
se selecciona entre
\quad
trifluorometailo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre fenilo, pioridilo o naftilo;
G5
representa
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
o
62
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados definidos antes, y
W
es O o S,
en los que los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres de grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 pueden ser sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di-(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alcanoil C_{1-5} oxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi, fenoxi y feniltio;
R^{2}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi;
R^{3}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y halógeno;
R^{4}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
k
es 0 o 1;
A
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi o flúor;
\quad
alquileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente por O, S, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi y/o flúor;
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o uno o dos átomos de flúor;
\quad
y
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por flúor;
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
alquinileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{4-8} o alquinileno C_{4-8}, en el que de una a tres unidades de metileno son reemplazadas isotéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO, SO o SO_{2};
E
se selecciona entre
63
64
\quad
en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que n + p \leq 3;
q
es 1 o 2;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroximetilo y carboxi;
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, de los que
G1
es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, en el que
r
es 0, 1 o 2;
s
es 0 o 1;
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxohidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, unido directamente o mediante un grupo metileno
G2
es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en la que
R^{13} y R^{15} significan lo mismo que se ha indicado antes y
u
es 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{3} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo;
\quad
tetrahidroquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
dioxaazaespirononano, ditioazaespironano, oxadiazaespirononano, oxadiazarespirononandiona, triazaespirononanona, triazaespirononandiona, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, dioxa- azaespirodecano, ditiaazaespirodecano, oxadiazaespirodecano, triaza- espirodecano, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaaza- espiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxolpiperidina] y espiro[dihidrobenzoxazin-piperidina];
G3
se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo antes indicado, o el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo que contiene nitrógeno unido mediante un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]-octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirifo[3,4-b]indol, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodi- benzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]-tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10)-dihidrodibenzo[b,f]-tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzo-azocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G4
se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm(G4d),
65
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados indicados antes;
R^{16}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo;
R^{17}
se selecciona entre
\quad
trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5
es
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
\quad
o
66
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
W
es O y
los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2}, opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi,. carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
\quad
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidoxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6} amino;
las sales isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
se seleccionaentrehidrógeno, alquilo C_{1-3} e hidroxi;
k
es 0
A
se selecciona entre
\quad
alquenileno C_{2-6}, que opcionalmente está sustituido una o dos veces por hidroxi o flúor;
\quad
alquenileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, S o CO, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isotérica no puede ser adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2-6}, que, opcionalmente, está sustituido por alquilo C_{1-3} y/o flúor;
\quad
y
\quad
alcadienileno C_{4-6};
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por metilo o hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
alquinileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{4-8}, alquenileno C_{4-8} y alquinileno C_{4-8}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, NH, N(CH_{3}), CO o SO_{2}; un grupo etileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo propileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO-O y/o O-CO-NH;
E
se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina y morfolina, en el que el anillo opcionalmente está sustituido por un grupo metilo y/o por un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G
representa
\quad
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, benciloxi-carbonilamino, trifluoroacetilamino, difenilfosfinoil-amino, difenilfosfinoiloxi, difenilmetiloxi, -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, =(C)_{u}R^{13}R^{15},
\hskip1cm --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\biequal
(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\quad
o
\hskip1cm ---NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\quad
en los que
r
es 0 o 1,
s
es 0 o 1,
u
es 0 o 1
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquiniolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxodihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridodibenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidrodipiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo y dihidropiridobenzotiazepinilo;
R^{14}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, metilo, bencilo y fenilo;
R^{15}
se selecciona antes
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
R^{16}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo y fenilo;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\quad
fenilo, piridilo y naftilo;
el grupo =(C)_{u}R^{13}R^{15} se selecciona entre
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
tetrahidroquinolilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo;
o, cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
dioxaazaespirodecano, ditiaazaespirodecano, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaazaespiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroun-decanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxol-piperidina], espiro[benzodioxin-piperidina] y espiro-[dihidrobenzoxazin-piperidina];
el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo heterocíclico unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
piperidina, hexahidroazepina, piperazina, hexahidroazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H).tetrahidro- benzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo-[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, (10H)-dihi- droacridina, (10H)-dihidrofenantridina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]-pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo- [b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo-[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodi- benzo[b,f]tiazepina, (11H)-dihidrobenzo-[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]- 1,4-diazepin-5-ona,
en los que el sistema de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15} así como los sistemas aromáticos de los sustituyentes R^{1}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciclalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} total o parcialmente sustituido por benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y
en los que los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son, cada uno de ellos, hidrógeno;
k
es 0:
A
se selecciona entre
\quad
el grupo constituido por etileno, propileno y butileno, opcionalmente sustituido por hidroxi, uno o dos átomos de flúor, OCH_{2} o SCH_{2};
\quad
etenileno y 1,3-butadienileno;
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{4-6}, que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-6};
\quad
alquinileno C_{4-6}; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{4-6}, alquenileno C_{4-6} y alquinileno C_{4-6}, en el que uno o dos unidades de metileno están reemplazadas isostéricamente por O, NH, CO o SO_{2};
E
es piperidina
G
se selecciona entre
\quad
difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
\quad
difenilo geminal;
\quad
fenil-tienilmetilo, fenil-tienilmetileno, fenil-piridilmetilo, fenilpiridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinileno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinileno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo, dihidrobenzotienotiepinilideno
\quad
indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo;
\quad
dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isondolinil-N-carbonilo, tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
\quad
difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, trifenlmetilamino;
\quad
acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino;
\quad
furoilamino, piridilacetilamino, piridilcarbonilamino;
\quad
bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilami- nocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino;
\quad
indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilamino;
\quad
metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoil-amino;
\quad
difenilmetiloxi y difenilfosfinoiloxi,
en los que los sistemas de anillo aromático opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y en el que
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del grupo G opcionalmente están sustituidos por uno o dos de iguales o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona entre:
N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilemetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida
N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
dihidrocloruro/semiisopropanol de N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N- [4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.
7. Un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que,
de acuerdo con la variante de procedimiento (A), un ácido carboxílico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y k tienen el significado dado antes, o sus derivados reactivos, se hacen reaccionar, opcionalmente en presencia de agentes de condensación, con un compuesto de fórmula (III)
(III)H --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}
--- D --- E --- G
en la que D, E, G y R^{4} son lo definido en la reivindicación 1, en la forma de su base libre correspondiente o la correspondiente sal de adición de ácido, en un disolvente inerte o una mezcla de varios disolventes inertes, a una temperatura entre -40ºC y 180ºC, opcionalmente en presencia de una base auxiliar;
de acuerdo con el procedimiento (B), un compuesto de la fórmula (I) en la que G representa uno de G4 a G4e de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, se producen por reacción de compuestos de fórmula (I), en la que el grupo G es NHR^{16}, con un agente de alquilación adecuado o con agentes de alquilación adecuados y/o con un derivado de ácido carboxílico, ácido carbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de las siguientes fórmulas (IVa) a (IVe)
\hskip1cm L --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVa),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm L --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVb),
\hskip1cm L --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (IVc),
\hskip1cm L --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVd),
68
en las que L representa un grupo saliente adecuado;
o que, aparte de la variante de procedimiento (A), un compuesto de fórmula general (I), en la que G significa G4A de acuerdo con la definición, conforme con una de las reivindicaciones 1 a 3 con la excepción de NHR^{16}, se produce de acuerdo con una variante de procedimiento (B1) tal que un compuesto de la fórmula (I), en la que G tiene el significado de NHR^{16}, se hace reaccionar con un agente de alquilación y/o arilación adecuado de la fórmula (IVa), en la que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y el grupo L, opcionalmente, es un derivado reactivo de un alcohol, y en el que la reacción de estos compuestos (I) opcionalmente se realiza en un disolvente inerte adecuado y/o una mezcla de éstos, opcionalmente en presencia de bases y, en los casos en que el compuesto (IVa) son cloruros o bromuros, se realiza de manera acelerada añadiendo yoduros de metales alcalinos a una temperatura de reacción en el intervalo de 0ºC a 180ºC;
o un compuesto de la fórmula (I) en la que G tiene los significados de G4b a G4e de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, aparte de la variante de procedimiento (A), se produce de acuerdo con la variante de procedimiento (B2) en la que un compuesto de la fórmula (I), en la que G tiene el significado de NHR^{16}, se hace reaccionar con un ácido carboxílico, ácido carbámico, ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de las fórmulas (Vb) a (Ve) siguientes
\hskip1cm HO --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (Vb)
\hskip1cm HO --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (Vc)
\hskip1cm HO --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (Vd)
69
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1}, Ar^{2} y el grupo NR^{13}R^{15} tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, o se hacen reaccionar con sus derivados capaces de reaccionar, opcionalmente en las condiciones descritas en (A), siendo los derivados preferidos de los ácidos carboxílicos (Vb, Vc) y/o ácidos sulfónicos (Vd) capaces de reaccionar, anhídridos simétricos o no simétricos de ácidos carboxílicos y/o ácidos sulfónicos, y/o halogenuros de ácidos carboxílicos y/o ácidos sulfónicos y derivados preferidos de ácidos carbámicos (Vc) con r = 0 y/o ácidos fosfínicos (Ve) capaces de reacción representados por halogenuros de carbamoílo y/o halogenuros de fosfinoílo;
o un compuesto de la fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición G4c con r = 0 en la forma de un resto
--- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NR^{13}R^{15}
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, opcionalmente se produce, aparte de por las variantes de procedimiento (A) y (B), de acuerdo con la variante de procedimiento (B3), en la que un compuesto de la fórmula (I) en la que G representa NHR^{16}, se hace reaccionar con un transmisor de grupo carbonilo para obtener un producto intermedio y posteriormente se hace reaccionar sin purificar, o se aisla el producto intermedio obtenido de esta manera con una amina primaria o secundaria de la fórmula (VI)
(VI)-NR^{13}R^{15}
en la que R^{13} y R^{15} tiene los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, opcionalmente con carbonato de triclorometilo o carbonildiimidazol, en un disolvente inerte absoluto en presencia de una amina orgánica terciaria como base auxiliar, a una temperatura de reacción, para la primera reacción parcial, en el intervalo de -40ºC a 50ºC y, para la segunda reacción parcial, en el intervalo entre 0ºC y 150ºC;
o un compuesto de la fórmula (I), en la que G representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición de G4c con r = 0 y R^{15} = H, en la forma del resto
--- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- NHR^{13}
se produce, aparte de por las variantes de procedimiento (A), (B2) y (B3), de acuerdo con la variante de procedimiento (B4), en la que un compuesto de la fórmula (I), de la que G significa NHR^{16}, se hace reaccionar con un isocianato de la fórmula (VII)
(VII)O=C=N-R^{13}
en la que R^{13} tiene los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente inerte absoluto, a una temperatura de reacción en el intervalo de -20ºC a 150ºC.
8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente junto con (a) vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s), (a) coadyuvante(s) toxicológicamente seguros, y/o en combinación con otros ingredientes activos.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que está presente en forma sólida administrable peroralmente, como comprimido, cápsula, cápsula revestida, opcionalmente de acción sostenida y/o preparado resistente al medio gástrico o a zumos, o como solución o suspensión líquida administrable peroralmente, comprimido efervescente, en forma de saquete o sello, opcionalmente en horma de acción sostenida,
en forma de un preparado adecuado para inyección o infusión con vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en forma de acción sostenida, y/o como una forma medicinal parenteral nodriza o implante, o se usa en forma de un concentrado, polvo o liofilizado,
en forma de un agente terapéutico de inhalación, por ejemplo, en forma de un líquido para pulverizar junto con propulsores, vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables,
en forma de un sistema terapéutico transdérmico para tratamiento sistémico,
en forma de un sistema terapéutico gastrointestinal (GITS) para tratamiento sistémico,
en forma de ungüento, suspensión, emulsión, bálsamo o emplasto, o en forma de una solución aplicable externamente,
en forma de una emulsión administrable rectalmente, genitalmente o transuretralmente, una solución, una solución liposomal, un impante, supositorio o una cápsula,
en forma de una composición capaz de ser aplicable nasalmente, otológicamente u oftálmicamente, o
en forma aplicable bucalmente.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para administración mediante un aerosol de dosificación controlada o en forma de una formulación de dosificación de polvo seco.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que una unidosis para una administración única contiene de 0,001 a 1000, 2000, 3000, 4000 o 5000 mg de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que una unidosis para administración única contiene de 0,01 a 100 mg de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que una unidosis para administración única contiene de 1 a 10 mg de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que una unidosis para administración única contiene 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 o 800 mg de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6.
15. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, crecimiento anormal de células, proliferación y/o formación de metástasis, y/o para inmunosupresión en el cuerpo humano o animal, opcionalmente en combinación con otro agente citostático o agente inmunosupresor:
\vskip1.000000\baselineskip
70
en la que
R^{1} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi, alquinil C_{3-6} oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7} oxi, alcoxi C_{2-7} carboniloxi, alquil C_{3-6} tio, alquenil C_{3-6} tio, alquinil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-8} oxi, cicloalquil C_{3-8} tio, alcoxi C_{2-7} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-7} aminocarbonilo, dialquil C_{3-13} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5}R^{6},
en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, benciloxi y alcanoil C_{1-7} oxi; o
R^{1} y R^{2}, si están adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado entre
\quad
-(CH_{2})_{4}-, -(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O-, en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo C_{1-6},
R^{3} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y hidroxialquilo C_{1-6},
R^{4} se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
k
es 0 o 1,
A se selecciona entre
\quad
alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor o fenilo;
\quad
alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, acilo C_{1-6} y alcano C_{1-6} sulfonilo, 1,2-ciclopropileno,
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
\quad
1,3,5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo, y
\quad
etinileno;
D se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6},
\quad
hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
\quad
alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi
\quad
o alcoxi C_{1-6};
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, aunque se selecciona independientemente de él;
E se selecciona entre
71
72
en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble;
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4;
q es 1, 2 o 3;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo;
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno,
o
R^{11} y R^{12} juntos forman un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un sistema de anillo bicíclico;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5
\quad
siendo G1
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13};
r
es un número de 0 a 3;
s
es 0 o 1;
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados o insaturados de cuatro a siete miembros, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco o seis miembros, que opcionalmente contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo constituido por en sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, heterocílicos aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S o O y la unión se produce mediante un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o heterocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
G2 es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} significan lo antes definido y
u
representa el número 0 a 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
cicloalquilo C_{3-8},
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S o O,
\quad
el grupo constituido por sistemas carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
cicloalquilo,
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclico, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O;
G3 se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los significados definidos antes, o el grupo
\quad
-NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno unido mediante el átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos, saturados o insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
\quad
y
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4
se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4d),
73 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo mismo que se ha definido antes, y
R^{16}
tiene el mismo significado que R^{5}, pero se selecciona independientemente de él,
R^{17}
se selecciona entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-8} oxi y benciloxi; y
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5
representa
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
\quad
o
74
\quad
representando r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} lo definido antes, y
W es O o S
en los que los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, =(C)_{u}R^{13}R^{15} y los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} que está total o parcialmente sustituido por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, banciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
en los que los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino,
sus isómeros cis y trans, isómeros E y Z, los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros, sus mezclas racémicas y no racémicas, sus endoisómeros y exoisómeros puros así como sus mezclas,
sus respectivos compuestos tautómeros y
las correspondientes sales de adición de ácido, incluidos sus hidratos y solvatos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alquil C_{1-4} tio, alcanoil C_{1-5} oxi, alquil C_{1-4} tio, alcoxi C_{2-5} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-5} aminocarbonilo, dialquil C_{3-9} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6}, en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo C_{1-6};
R^{2}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
R^{3}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6};
R^{4}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
k
es 0 o 1,
A
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor o fenilo,
\quad
alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está isotéricamente reemplazada por O, S, NR^{9}, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} y metanosulfonilo;
\quad
1,2-ciclopropileno,
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido una vez o dos veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo,
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor o ciano, y
\quad
tinileno;
D se selecciona entre
\quad
alquiileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
\quad
alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
\quad
alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi; y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isotéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente de él;
E
se selecciona entre
75
\quad
y
76
\quad
en las que el anillo heterocílico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4, y
q
es 1 o 2;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo, y
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno, o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un sistema de anillo bicíclico;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, en los que
G1
es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
\quad
en el que
\quad
r representa un número entero de 0 a 2,
\quad
s representa un número entero de 0 o 1, y
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco y seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos herocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
G2
es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} representan lo indicados antes y
u
es el número 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados,condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en el que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
\quad
cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
\quad
el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O,
G3
se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en los que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes, o
\quad
el grupo -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno, unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
el grupo constituido por heterociclos monocíclicos saturados e insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo esencial de nitrógeno, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
\quad
el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicílicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4
se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm(G4d),
77
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} y el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados anteriores, y
R^{16}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
R^{17}
se selecciona entre
\quad
trifluorometailo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre fenilo, pioridilo o naftilo;
G5
representa
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
o
78
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados definidos antes, y
W
es O o S,
en los que los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres de grupos iguales o diferentes seleccionados entre
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 pueden ser sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di-(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alcanoil C_{1-5} oxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi, fenoxi y feniltio;
R^{2}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi;
R^{3}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y halógeno;
R^{4}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
k
es 0 o 1;
A
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi o flúor;
\quad
alquileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente por O, S, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi y/o flúor;
\quad
alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o uno o dos átomos de flúor;
\quad
y
\quad
1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por flúor;
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
alquinileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{4-8} o alquinileno C_{4-8}, en el que de una a tres unidades de metileno son reemplazadas isotéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO, SO o SO_{2};
E
se selecciona entre
79
80
\quad
en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que n + p \leq 3;
q
es 1 o 2;
R^{11}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroximetilo y carboxi;
R^{12}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno;
G
se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, de los que
G1
es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, en el que
r
es 0, 1 o 2;
s
es 0 o 1;
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
\quad
bencilo, fenilo;
\quad
el grupo constituido por benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxohidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
R^{14}
tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, unido directamente o mediante un grupo metileno
G2
es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en la que
R^{13} y R^{15} significan lo mismo que se ha indicado antes y
u
es 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{3} y R^{15} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo;
\quad
tetrahidroquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
dioxaazaespirononano, ditioazaespironano, oxadiazaespirononano, oxadiazarespirononandiona, triazaespirononanona, triazaespirononandiona, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, dioxa- azaespirodecano, ditiaazaespirodecano, oxadiazaespirodecano, triaza- espirodecano, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaaza- espiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxolpiperidina] y espiro[dihidrobenzoxazin-piperidina];
G3
se selecciona entre
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo antes indicado, o el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo que contiene nitrógeno unido mediante un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]-octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirifo[3,4-b]indol, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]-tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10)-dihidrodibenzo[b,f]-tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzo-azocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
G4
se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm(G4d),
81
y
\hskip1cm --- NR^{16} --- COR^{17} \hskip1,5cm (G4f)
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados indicados antes;
R^{16}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo;
R^{17}
se selecciona entre
\quad
trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre fenilo, piridilo y naftilo;
G5
es
\hskip1cm --- W --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G5a)
\quad
o
82
\quad
en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
W
es O y
los sistemas de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y Ar^{2}, opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi,. carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
\quad
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidoxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6} amino;
las sales isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15, 16 o 17, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1}
se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
R^{2}
se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;
R^{3}
es hidrógeno;
R^{4}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3} e hidroxi;
k
es o
A
se selecciona entre
\quad
alquenileno C_{2-6}, que opcionalmente está sustituido una o dos veces por hidroxi o flúor;
\quad
alquenileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, S o CO, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isotérica no puede ser adyacente al grupo amida;
\quad
alquenileno C_{2-6}, que, opcionalmente, está sustituido por alquilo C_{1-3} y/o flúor;
\quad
y
\quad
alcadienileno C_{4-6};
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por metilo o hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
alquinileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
y
\quad
el grupo constituido por alquileno C_{4-8}, alquenileno C_{4-8} y alquinileno C_{4-8}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, NH, N(CH_{3}), CO o SO_{2}; un grupo etileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo propileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO-O y/o O-CO-NH;
E
se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina y morfolina, en el que el anillo opcionalmente está sustituido por un grupo metilo y/o por un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
G
representa
\quad
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, difenilfosfinoil-amino, difenilfosfinoiloxi, difenilmetiloxi, -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, =(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\biequal
(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\hskip1cm --- NR^{16} --- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} --- SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en los que
r
es 0 o 1,
s
es 0 o 1,
u
es 0 o 1
R^{13}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo;
\quad
indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquiniolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxodihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridodibenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidrodipiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo y dihidropiridobenzotiazepinilo;
R^{14}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, metilo, bencilo y fenilo;
R^{15}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
R^{16}
se selecciona entre
\quad
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo y fenilo;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan, independientemente entre sí, entre
\quad
fenilo, piridilo y naftilo;
el grupo =(C)_{u}R^{13}R^{15} se selecciona entre
\quad
indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzo-cicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
\quad
tetrahidroquinolilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo;
o, cuando u = 0, R^{13} y R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
\quad
dioxaazaespirodecano, ditiaazaespirodecano, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaazaespiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxol-piperidina], espiro[benzodioxin-piperidina] y espiro-[dihidrobenzoxazin-piperidina];
el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo heterocíclico unido a través de un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
\quad
piperidina, hexahidroazepina, piperazina, hexahidroazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H).tetrahidro- benzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo-[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, (10H)-dihi- droacridina, (10H)-dihidrofenantridina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]-pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo- [b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo-[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodi- benzo[b,f]tiazepina, (11H)-dihidrobenzo-[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]- 1,4-diazepin-5-ona,
en los que el sistema de anillo =CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15} así como los sistemas aromáticos de los sustituyentes R^{1}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciclalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} total o parcialmente sustituido por benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y
en los que los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y etiltio;
R_{2}, R_{3} y R^{4} son, cada uno de ellos, hidrógeno;
k
es 0:
A
se selecciona entre
\quad
el grupo constituido por etileno, propileno y butileno, opcionalmente sustituido por hidroxi, uno o dos átomos de flúor, OCH_{2} o SCH_{2};
\quad
etenileno y 1,3-butadienileno;
D
se selecciona entre
\quad
alquileno C_{4-6}, que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
\quad
alquenileno C_{4-6};
\quad
alquinileno C_{4-6}; y
el grupo constituido por alquileno C_{4-6}, alquenileno C_{4-6} y alquinileno C_{4-6}, en el que uno o dos unidades de metileno están reemplazadas isostéricamente por O, NH, CO o SO_{2};
E
es piperidina
G
se selecciona entre
\quad
difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
\quad
difenilo geminal;
\quad
fenil-tienilmetilo, fenil-tienilmetileno, fenil-piridilmetilo, fenil-piridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinileno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinileno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo, dihidrobenzotienotiepinilideno; indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo;
\quad
dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isondolinil-N-carbonilo, tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
\quad
difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, trifenlmetilamino;
\quad
acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino;
\quad
furoilamino, piridilacetilamino, piridilcarbonilamino;
\quad
bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilami- nocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino;
\quad
indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilamino;
\quad
metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino;
\quad
difenilmetiloxi y difenilfosfinoiloxi,
en los que los sistemas de anillo aromático opcionalmente están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados entre
\quad
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8},fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y en el que
los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo del grupo G opcionalmente están sustituidos por uno o dos de iguales o diferentes grupos seleccionados entre
\quad
hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus mezclas.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se selecciona entre:
N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilemetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida
N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
dihidrocloruro/semiisopropanol de N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N- [4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.
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