ES2262899T3 - Derivados de pirazolopiridazina. - Google Patents

Derivados de pirazolopiridazina.

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ES2262899T3
ES2262899T3 ES02805104T ES02805104T ES2262899T3 ES 2262899 T3 ES2262899 T3 ES 2262899T3 ES 02805104 T ES02805104 T ES 02805104T ES 02805104 T ES02805104 T ES 02805104T ES 2262899 T3 ES2262899 T3 ES 2262899T3
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hydrogen
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Phillip Anthony c/o GlaxoSmithKline HARRIS
David Kendall c/o GlaxoSmithKline JUNG
Michael Robert c/o GlaxoSmithKline PEEL
Michael John c/o GlaxoSmithKline RENO
Tara Renae c/o GlaxoSmithKline RHEAULT
Jennifer G c/o GlaxoSmithKline BADIANG
Kirk Lawrence c/o GlaxoSmithKline STEVENS
James Marvin c/o GlaxoSmithKline VEAL
Francis Xavier Tavares
Scott Howard GlaxoSmithKline DICKERSON
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una sal o solvato del mismo: en la que D es N o CH R1 es hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C4, alquinilo C2 - C4, alcoxi C1 - C3, halógeno, CF3, hidroxi, ciano, -S(O)yalquilo C1 - C3, o -NR4R5; y es 0, 1, o 2; a es 1 ó 2; R2 es hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, haloalquilo C1 - C6, cicloalquilo C3 - C7, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR8, -OR6R8, -R6R7, -R6R¿¿, -OS(O)2R9, - S(O)yR10, - C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, - N(H)R¿C(=NR4)NR4R5, -OC(O)NR4R5, -OC(O)R7, -C(=NR4)NR4R5, - NR4R5, -OC(O)R7, o -N(R8)C(O)R6; R3 es -(Q)p-(Q1) donde Q es O, N(R8) o S(O)y, p es 0 ó 1, y es 0, 1, o 2 y Q1 es alquilo C1 - C6, cicloalquilo C3 - C7, haloalquilo C1 - C6, arilo, arilo sustituido con - C(O)N(H)R6NR4R5 o -OC(H)(OH)R6NR4R5, heteroarilo, aralquilo, o -R6NR4R5; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1 - C3, cicloalquilo C3 - C7, -C(O)R9, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógenoal que están unidos, forman un heterociclilo; R6 es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C3 - C7, alquenileno, cicloalquenileno C3 - C7, o alquinileno, R7 es hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, - NR4R5, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)yR10, - C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, -N(H)R¿C(=NR4)NR4R5, - OC(O)NR4R5, - OC(O)OR8, -C(=NR4)NR4R5, -NR4R5, o - N(R8)C(O)R8; R8 es hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, -NR4R5, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)2R9; R9 es alquilo C1 - C6, o haloalquilo C1 - C6; R10 es hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, - NR4R5, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR4R5, -N(H)R¿C(=NR4)NR4R5, -OC(O)NR4R5, -OC(O)R8, -C(=NR4)NR4R5, -NR4R5, o -N(R8)C(O)OR8; R¿ es alquileno C1 - C3; y R¿¿ es -OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(O)OR7, u -OC(O)R7.

Description

Derivados de pirazoloparidazina.
La presente invención se refiere a derivados de piridazina condensados, procedimientos para la preparación de tales pirazinas condensadas en el tratamiento de ciertas enfermedades o afecciones. En particular, la presente invención se refiere a derivados de piridazina condensados útiles como inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina y uso de las piridazinas condensadas en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina.
La quimioterapia, así como la radioterapia eficaz, para tratamiento de cáncer, que tiene toxicidad aceptable para las células normales, es un objetivo continuo en el campo oncológico. Se usan numerosos agentes citotóxicos en el tratamiento de cáncer, incluyendo agentes citotóxicos que afectan de manera rápida a la división de las células, incluyendo células normales, que están en el proceso de división celular. Típicamente, tales agentes pueden tener efecto en el ciclo celular en G_{1} -el período entre la mitosis y síntesis de ADN, S- el período de la síntesis de ADN; G_{2} -el intervalo premitótico; y/o M- el período de mitosis y se denominan agentes específicos de fase. Tales agentes no son eficaces en G_{0}, la fase celular latente o en reposo. Por lo tanto, tales agentes anti-neoplásicos son activos contra las células en el proceso de división y son más eficaces contra cánceres que tienen una gran fracción de crecimiento, es decir, los tumores que tienen un alto porcentaje de células en división. Sin embargo, de manera problemática, tales agentes también tienen un efecto adverso en la proliferación de manera rápida de, tejidos normales tales como folículos pilosos y epitelio del intestino (Véase Goodman y Gilman's, The Pharmacologic Basis Of Therapeutics 9ª Ed., páginas 1230-1232), que puede conducir a alopecia inducida por quimioterapia (CIA) o mucositis. CIA así como mucositis son efectos secundarios frecuentes que angustian emocionalmente y/o físicamente de quicio- y radiotera-
pias.
Las proteínas quinasas catalizan la fosforilación de diversos residuos en proteínas que incluyen las proteínas implicadas en la regulación de crecimiento celular y diferenciación. Las proteínas quinasas implicadas en la regulación de crecimiento y diferenciación celular. Las proteínas quinasas juegan un papel crítico en el control del crecimiento y diferenciación celular y son mediadores claves de señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y citoquinas. Véase, por ejemplo, Schlessinger y Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Las señales mediadas por las proteínas quinasas se ha mostrado que controlan, el crecimiento, muerte y diferenciación en la célula regulando los procesos del ciclo celular.
La progresión a través del ciclo celular eucariótico está controlada por un familia de una familia de proteínas quinasas llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK) y su interacción con una familia de proteínas denominadas ciclinas (Myerson y col., EMBO Journal 1992, 11, 2909-17). La activación e inactivación coordinada de los diferentes complejos ciclina/CDk es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular (Pines, trenes in Biochemical sciences 1993, 18, 195-7; sher, Cell, 1993, 73, 1059-1065). Tanto las transiciones G1-S comog2-M están controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/CDK. En G1, tanto la ciclina D/CDK4 como ciclina E/CDK2 se cree que median la aparición de la fase S. La progresión a lo largo de la fase S requiere la actividad de la ciclina A/CDK2 mientras que la activación de la ciclina A/cdc2 (CDK1) y ciclina B/cdc2 se requieren para el comienzo de la metafase. Por lo tanto no es sorprendente, que la pérdida de control de la regulación de CDK es un caso frecuente en las enfermedades hiperproliferativas y cáncer. (Pines, Current Opinion in cell Biology 1992, 4, 144-8; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773-80; Hunter y Pines, cell 1994, 79, 573-82.
Por consiguiente, la inhibición de las CDK pueden evitar la progresión en el ciclo celular en células normales y limitan la toxicidad de los citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Tal interrupción del ciclo celular de células proliferadoras normales deben por lo tanto proteger la proliferación de células tales como los folículos pilosos y mucosa epitelial de los efectos de agentes citotóxicos y por lo tanto proporcionan un potente tratamiento para los efectos secundarios asociados a quicio y radioterapias de cáncer.
El documento WO 01/14375 describe derivados de imidazo[1,2-A]piridina y pirazolo[2,3-a]piridina que poseen actividad inhibidora del ciclo celular en particular la inhibición de las quinasas de ciclo celular CDK2, CDK4 y CDK6 y como tales son útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados a ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres, trastornos fibroproliferativos y diferenciados, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Karposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos de al retina.
La presente invención ha descubierto derivados de piridazina condensados novedosos, que son inhibidores de CDK, específicamente actividad CDK2 y CDK4. Tales derivados de piridazina son útiles en el tratamiento de CIA y mucositis así como cáncer.
\newpage
Breve sumario de la invención
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
D es N o CH
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, CF_{3}, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3} -C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7},
-C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{3} es -(Q)_{p}(Q^{1})
donde
Q es O, N(R^{8}) o S(O)_{y}, p es 0 ó 1, y es 0, 1, o 2 y
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido con -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5} o -OC(H)(OH)R^{6}NR^{4}R^{5}, heteroarilo, aralquilo, o -R^{6}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)OR^{8};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
D es N o CH;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CF_{3}, halógeno, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{7})C(O)R^{7};
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido con -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5} o -OC(H)(OH)R^{6}NR^{4}R^{5}, heteroarilo, aralquilo, o -R^{6}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{7})C(O)R^{7};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)OR^{8};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
\newpage
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (III):
3
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CF_{3}, halógeno, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{7})C(O)R^{7};
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido con -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5} o -OC(H)(OH)R^{6}NR^{4}R^{5}, heteroarilo, aralquilo, o -R^{6}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{7})C(O)R^{7};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IV):
4
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, -S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{7})C(O)R^{7};
b es 1, 2, o 3;
R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH,
o b es 2 y los dos grupos R^{x} junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un grupo condensado seleccionado entre.
5
en las que R_{y} y R_{z} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno,
6
en las que R se selecciona entre -CF_{3}, halógeno, o hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{7})C(O)R^{7};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IVa):
7
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
b es 1, 2, o 3;
y es 0, 1, o 2;
R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH,
o b es 2 y los dos grupos R^{x} junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un grupo condensado seleccionado entre.
8
en las que R_{y} y R_{z} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno,
9
en las que R se selecciona entre -CF_{3}, halógeno, o hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6};
En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IVa):
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
b es 1, 2, o 3;
y es 0, 1, o 2;
R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH;
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6};
En un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno en un mamífero, dicho trastorno que está mediado por la inapropiada inactividad de CDK, incluyendo: la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para el uso de en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de CDK.
En un décimo primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables para la prevención o reducción de de la gravedad de la citotoxicidad epitelial en un sujeto que recibe terapia citotóxica.
En un décimo segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de prevención o reducción de la gravedad de la citotoxicidad epitelial en un paciente que recibe terapia citotóxica, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En un décimo tercero aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer en un mamífero, que incluye la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En un décimo cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer en un mamífero, que incluye la administración a dicho mamífero de cantidades terapéuticamente eficaces de (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo y (II) al menos una terapia adicional anti cáncer.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéuticamente aceptable que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está pretendiendo, por ejemplo, por un investigador o clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado tratamiento mejorado, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene entre uno y dos átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, o haloalquillo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "alquilo C_{1}-C_{3}" y "alquilo C_{1}-C_{6}" se refieren a un grupo alquilo, como de ha definido anteriormente, que contiene al menos 1, y como mucho 3 ó 6 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos "alquilo C_{1}-C_{3}" y "alquilo C_{1}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene entre uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "alquileno" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, n-propileno, n-butileno y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "alquileno C_{1}-C_{3}" y "alquileno C_{1}-C_{4}" se refieren a un grupo alquileno, como de ha definido anteriormente, que contiene al menos 1, y como mucho 3 ó 4 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos “alquileno C_{1}-C_{3}” y "alquileno C_{1}-C_{4}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, y n-butileno.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo que tiene entre dos y diez carbonos y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "alquenilo" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, etanol, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, e isobutenilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "alquenilo C_{2}-C_{4}" y "alquenilo C_{2}-C_{6}" se refieren a un grupo alquenilo, como de ha definido anteriormente, que contiene al menos 2, y como mucho 4 ó 6 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos “alquenilo C_{2}-C_{4}” y "alquenilo C_{2}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, e isobutenilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene entre dos y diez carbonos y uno o dos dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "alquenileno" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, eteno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, butano-1,2-diilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquenileno C_{2}-C_{3}" se refiere a un grupo alquenileno, como de ha definido anteriormente, que contiene al menos 2, y como mucho 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquenileno C_{2}-C_{3}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, eteno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo que tiene entre dos y diez carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, arilo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "alquinilo" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, acetinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo.
Como se usan en esta memoria descriptiva, los términos "alquinilo C_{2}-C_{4}" y "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refieren a un grupo alquinilo, como de ha definido anteriormente, que contiene al menos 2, y como mucho 4 ó 6 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos "alquinilo C_{2}-C_{4}" y "alquinilo C_{2}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, acetinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente que tiene entre dos y diez carbonos y uno o más triples enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, arilo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "alquinileno" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, etino-1,2-diilo, propino-1,3-diilo, y similares.
Como se usan en esta memoria descriptiva, los términos "alquinileno C_{2}-C_{6}" se refieren a un grupo alquinileno, como de ha definido anteriormente, que contiene al menos 2, y como mucho 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquinileno C_{2}-C_{6}" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, etino-1,2-diilo, propino-1,3-diilo, y similares.
Como se usan en esta memoria descriptiva, el término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), o yodo (I).
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono sustituidos con al menos un halógeno, siendo halógeno como se ha definido en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de grupos "haloalquilo C_{1}-C_{6}" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo isobutilo y n-butilo sustituido independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "hidroxialquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono sustituidos con al menos un hidroxi, siendo hidroxi como se ha definido en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de grupos "hidroxialquilo C_{1}-C_{6}" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo isobutilo y n-butilo sustituido independientemente con uno o más grupos hidroxi.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico, no aromático que tiene entre tres y doce átomos de carbono, que opcionalmente incluye un engarce de alquileno C_{1}-C_{4} a través del cual se puede unir. Los grupos ejemplares "cicloalquilo" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que tiene entre tres y siete átomos de carbono, que también opcionalmente incluye un engarce de alquileno C_{1}-C_{4} a través del cual se puede unir. Los grupos ejemplares "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquileno C_{3}-C_{7}" se refiere a un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático que tiene entre tres y siete átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquileno" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil-1,4-diilo, o ciclooctil-1,5-diilo y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquenilo C_{3}-C_{7}" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene entre tres y siete átomos de carbono, y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, que opcionalmente incluye un engarce alquileno C_{1}-C_{4} a través del cual puede estar unido. Los grupos "cicloalquenilo C_{3}-C_{7}" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquenileno C_{3}-C_{7}" se refiere a un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático que tiene entre tres y siete átomos de carbono, y uno más dobles enlaces carbono opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquenileno" como se usan en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, 4,5-ciclopenteno-1,3-diilo, 3,4-ciclohexeno-1,1-diilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo no aromático, heterocíclcico de tres a doce miembros que está no saturado o que tiene uno más grados de instauración que contiene uno o más sustituciones heteroaromátoicas seleccionadas entre S, SO, SO_{2}, O o N, estando sustituido dicho anillo con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Tal anillo puede estar opcionalmente condensado a uno o más de otro(s) anillo(s) "heterocíclico(s)", anillo(s) cicloalquilo, o anillo(s) arilo. Los ejemplos de "ehterocíclico" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperizinilo, 4-metil-1-piperizinilo, 2-pirrolidinona, morfolinilo, 4-morfoliniol propilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de benceno opcionalmente sustituido condensado a uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar, por ejemplo, sistemas de anillo de antraceno, fenantreno, o naftaleno. Los sustituyentes opcionales ejemplares incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilsulfanilo, heterociclil sulfonilo, sulfo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo o acilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, heterociclilo, heteroarilo, o arilo, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, así como los derivados sustituidos de los mismos.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "arileno" se refiere a un dirradical de anillo de benceno o a un dirradical de sistema de anillo de benceno condensado a uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos de anillo de benceno, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, heterociclilo, heteroarilo y arilo, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de "arileno" incluyen, pero no se limitan a, benceno-1,4-diilo, naftaleno-1,8-diilo, antraceno-1,4-diilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo como se han definido en esta memoria descriptiva, unido a través de un engarce de alquileno inferior, en el que alquileno inferior es como se ha definido en esta memoria descriptiva. Los ejemplos de "aralquilo" incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenilpropilo, 2-piridilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo, y 2-imidazoili etilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un sistema de anillo aromático bicíclico condensado que comprende dos de tales anillos aromáticos de cinco a siete miembros. estos anillo heteroarilo contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre, y/u oxígeno, donde N-óxidos y óxidos y dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permisibles y pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros seleccionados entre un grupo constituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados en esta memoria descriptiva incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, immidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, y las versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un dirradical de anillo aromático heterocíclcico policíclico que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permisibles, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo, opcionalmente sustituido por alquilo, carboxamida opcionalmente sustituida por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, haloalquilo inferior tal como perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, o arilo, estando permitidos grados múltiples de sustitución. Para los dirradicales de sistema de anillo policíclico, , uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Los ejemplos de "heteroarileno" usados en esta memoria descriptiva son furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, 1,3-tiqazol-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, quinolin-2,3-diilo, y similares.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término hidroxi se refiere al grupo -OH.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente y los términos "alcoxi C_{1}-C_{3}" y "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo C_{1}-C_{3} o alquilo C_{1}-C_{6} respectivamente como se han definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "haloalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es haloalquilo como se ha definido anteriormente y los términos "haloalcoxi C_{1}-C_{3}" y "haloalcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es haloalquilo C_{1}-C_{3} o haloalquilo C_{1}-C_{6} respectivamente como se han definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "aralcoxi" se refiere al grupo R_{b}R_{a}O-, donde R_{a} es alquileno y R_{b} es arilo, ambos como se han definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "arilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es arilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)_{2}-, donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "heterociclilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)_{2}-, donde R_{a} es heterociclilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "oxo" se refiere al grupo =O.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "carboxi" se refiere al grupo -COOH.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "cianoalquilo" se refiere al grupo -R_{a}CN donde R_{a} es alquileno C_{1}-C_{3} como se ha definido anteriormente. Los grupos "cianoalquilo" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, y cianopropilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "azido" se refiere al grupo -N_{3}.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "carbamoílo" se refiere al grupo -OC(O)NHR_{a}, donde R_{a} es hidrógeno o alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "carboxamida" se refiere al grupo -C(O)NH_{2}.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "sulfanilo" se refiere al grupo -S-.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "sulfenilo" se refiere al grupo -S(O)-.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}- o -SO_{2}-.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "sulfo" se refiere al grupo -(O)_{2}OH.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)- donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)- donde R_{a} es arilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)- donde R_{a} es heteroarilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)- donde R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O- donde R_{a} es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O- donde R_{a} es arilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O- donde R_{a} es heteroarilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "opcionalmente" significa que el(los) episodio(s) descrito sucesivamente puede(n) o no puede(n) producirse, y episodios que no se producen.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, que tras la administración a un mamífero es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuestos de la presente invención o un metabolito activo del mismo. tales derivados son claros para los expertos en la técnica, sin experimentación excesiva, y con referencia a la enseñanza de Burger Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5º edición, Vol 1: Principles and Practice, que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia hasta el grado que muestra los derivados fisiológicamente funcional.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "solvato" se refiere a un complejo de estereoquímica variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), o (IVa) o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Tales disolventes para el propósito de la invención puede no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol y ácido acético. Lo más preferiblemente el disolvente usado es agua.
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (IVa) tienen la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica, que se conoce como polimorfismo, y se entiende que tales formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), y (IVa). Polimorfismo generalmente se puede producir como una respuesta a cambios en temperatura o presión o ambos y también se puede producir por variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la técnica tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad, y punto de fusión.
Como se usa en esta memoria descriptiva el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, estando permitidos múltiples grados de sustitución salvo que se establezca otra cosa.
Ciertos compuestos descritos en esta memoria descriptiva pueden contener uno o más átomos quirales, o de otra manera pueden ser capaces de existir como dos enantiómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente. También incluidos dentro del alcance de la invención están los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), y (IVa) anteriores así como cualesquiera mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. la presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Se ha de entender que las siguientes realizaciones se refieren a compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) y fórmula (IVa) como se han definido anteriormente salvo que específicamente se limite por la definición de cada fórmula o se limite específicamente de otra manera. también se ha de entender que las realizaciones de al presente invención descritas en esta memoria descriptiva, incluyen los usos y composiciones, mientras que típicamente descritos en términos de fórmula (I) son también aplicables a los compuestos de fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) y fórmula (IVa).
También se ha de entender que los grupos "arilo", "heteroarilo", o "heterociclilo" enumerados pueden opcionalmente, estar sustituidos como se ha indicado anteriormente en las definiciones para "arilo", "heteroarilo", y "heterociclilo" respectivamente. Además, tales grupos "arilo", "heteroarilo", y "heterociclilo" pueden estar sustituidos como se ha indicado específicamente con grupos adicionales distintos de los enumerados en dichas definiciones.
En una realización D es N. En otra realización D es CH.
En una realización, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}. En una realización preferida, R^{1} es hidrógeno. En otra realización R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo, etilo, o n-butilo.
En una realización, R^{2} es hidrógeno, alquenilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR^{8}, -S(O)_{y}R^{10} y NR^{4}R^{5}. En una realización preferida, R^{2} es hidrógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, o -OR^{8}. En una realización más preferida, R^{2} es hidrógeno. En otra realización, R^{2} es -OR^{8}, en el que R^{8} es hidrógeno, metilo e isopropilo.
En una realización alternativa, R^{2} es heterociclilo,, preferiblemente morfolinilo o pirrolidinilo; arilo, preferiblemente fenilo; o heteroarilo, preferiblemente piridinilo o tienilo.
En una realización, Q es N(R^{8}), p es 1, y Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o arilo. En una realización preferida, Q es N(R^{8}) p es 1 y Q^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{7}. En una realización más preferida, Q es N(R^{8}), p es 1 y Q^{1} es ciclopropilo.
En otra realización, Q es N(R^{8}), p es 1, y Q^{1} es arilo. En una realización preferida, Q es N(R^{8}), p es 1 y Q^{1} es fenilo sustituido con al menos un alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, carboxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, heteroarilo, o heterociclilo.
En una realización Q es -S(O)_{y}, p es 1, y es 0, y Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo. En otra realización q es 0, p es 1, y Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente isopropilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II).
11
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III).
12
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III).
13
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la que b es 1, 2, ó 3 y R^{x} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, o -SO_{2}OH, preferiblemente, b es 1 ó 2 y R^{x} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, heterociclilo, o -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente, b es 1 y R^{x} es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CN, NO_{2}; como alternativa b es 2 y los dos grupos R^{x} juntos con el grupo fenilo al que están unidos forman un grupo condensado seleccionado entre:
14
en las que R_{y} y R_{z} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno,
15
en las que R se selecciona entre -CF_{3}, halógeno, o hidrógeno;
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IVa):
16
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la que b es 1, 2, o 3; y R^{x} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, o -SO_{2}OH, preferiblemente b es 1 ó 2 y R^{x} es halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, heterociclilo, o -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente, b es 1 y R^{x} es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CN, NO_{2}; como alternativa b es 2 y los dos grupos R^{x} juntos con el grupo fenilo al que están unidos forman un grupo condensado seleccionado entre:
17
en las que R_{y} y R_{z} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno,
18
en las que R se selecciona entre -CF_{3}, halógeno, o hidrógeno;
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IVa):
19
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la que b es 1, 2, o 3; y es 0, 1, o 2; y R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH; preferiblemente b es 1 o 2 y R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}; más preferiblemente b es 1 ó 2 y R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, haloalquilo C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}; lo más preferiblemente b es 1 y R^{x} se selecciona entre -f, -CH_{3}, -Cn, -CF_{3}, o -NO_{2}.
Los ejemplos específicos de la presente invención incluyen los siguientes:
N-ciclopropil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-N-metil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-pirimidinamina;
N-fenil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-clorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-fluorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
3-[[4-pirazoloo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo;
ácido 4-[[4-pirazoloo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzoico;
4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-[3-(trifluorometil)fenil]-2-pirimidinamina;
N-(3-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(2-clorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-metoxifenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-pirimidinamina;
N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1H-bencimidazol-6-amina;
N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amina;
N-(4-clorobencil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
Metanosulfonato de N^{1},N^{1}-dimetil-N^{3}-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1,3-propanodiamina;
N-[3-(4-morfolinil)propil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
1-{3-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-piridinaminil)amino]propil}-2-pirrolidinona;
N-[3-cloro-4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-metil-4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[4-(4-metil-1-piperazin)-3-(trifluorometil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-cloro-(4-morfolinil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-piridinaminil)amino]benzamida;
N-ciclopropil-4-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
4-(2-butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-n-ciclopropil-2-pirimidinamina;
N-[4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
4-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
4-(2-butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
4-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
3-[2-(ciclopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol;
N-ciclopropil-4-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
N-[4-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-piridinaminil]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amina;
Trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo;
4-[6-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(2-tienil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-(6-vinilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[3-(2-ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-amina;
N-ciclopropil-4-[6-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(fenilsulfanil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-(4-metoxifenil)-2-pirimidinamina;
4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{4}-{4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinil}-1,4-bencenodiamina;
1-(dimetilamino)-3-[4-({4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenoxi]-2-propa-
nol;
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
4-[[4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo;
N-(4-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(3-metoxifenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(3,5-dimetilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-aminosulfonilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina; y
N-(4-metilsulfonilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina; o
las sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
Los ejemplos adicionales de los compuestos de la presente invención, que se pueden preparar de acuerdo con los esquemas y ejemplos que siguen se muestran en la tabla I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
20
21
22
Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácidos derivadas de un nitrógeno sobre un sustituyente en el compuesto de fórmula (I). Las sales representativas incluyen las sales siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsalinato, hxilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, lameato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, amleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención.
Aunque es posible que, para uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, se puedan administrar como el compuesto químico bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. de acuerdo con lo anterior, la invención además proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, como se ha descrito anteriormente.
El(los) vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye el mezclado de un compuesto de fórmula (I), o las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, de un compuesto de la fórmula (I) dependiendo de la afección que se está tratando, la vía de administración y al edad, peso y afección del paciente. Las formulaciones de dosificación preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis, como se indica en esta memoria descriptiva, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Adicionalmente, tales formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas se puede adaptar para administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o trandérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, mediante la puesta en asociación del ingrediente activo con el(los) vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; en forma de polvos o gránulos; en forma de soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o en forma de espumas o batidos comestibles; o en forma de emulsiones líquidas de aceite en agua o forma de emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral, en la forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico desmenuzado adecuadamente tal como carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presente agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y coloran-
tes.
Las cápsulas se hacen preparando una mezcla de polvo como se ha descrito anteriormente, y llenando las envolturas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar a gar, carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando bloques, añadiendo un lubricante y disgregante y formando comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto, adecuadamente mezclado, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, coolí o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y constriñendo a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede después pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado es bloques formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se adhiera al comprimido formando moldes mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con el vehículo inerte de flujo libre y se comprime en comprimidos directamente sin ir a través de etapas de granulación o formación de bloques. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco constituido por un revestimiento de sello de goma laca, un revestimiento de azúcar de material polimérico y revestimiento de pulido de cera. Las materias colorantes se pueden añadir a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxi etilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos de aroma tales como aceite de pipermín o sacarina, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de unidades de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo revistiendo o embebiendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos también se puede administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos también se puede distribuir mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan moléculas del compuesto. El compuesto de la presente invención también se puede acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos la composición farmacéutica se puede proporcionar en la forma de un parche transdérmico, tal como parche iontoforético transdérmico propuestos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un tiempo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede distribuir a partir del parche mediante iontoforesis como se describe generalmente el Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear con bien una base parafínica o de pomada miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen gotas de ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y composiciones de enjuague bucal.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo entre 20 y 500 micrómetros que se administra de la manera en la que se esnifa, es decir, mediante inhalación rápida a través del paso nasal desde un recipiente en el que se mantiene el polvo cerrado hasta la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen polvos en partículas finas o nieblas que se pueden que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar en forma de formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen solución acuosa y no acuosa estéril que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación sustancialmente isotónica con la sangre del receptor propuesto; y las suspensiones acusas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales cerradas, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del líquido estéril llevado, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores que incluye, por ejemplo, , la edad y peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y por último estará a la discreción del medico o veterinario asistente. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, generalmente estarán en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. De este modo, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real al día usualmente estaría entre 70 y 700 mg y esta cantidad se pueden proporcionar en una sola dosis al día o más usualmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis al día de manera que la dosis total sea la misma. una cantidad eficaz de una sal o solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, se podrá determinar como una cantidad de la cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) per se. Se contempla que dosificaciones similares serían apropiadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas. En particular se contempla la terapia anticáncer, combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden de esta manera la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y el uso de al menos otro procedimiento de tratamiento de cáncer. Preferiblemente, las terapias de cáncer de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un agente antineoplásico. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos o de manera separada y, cuando se administran de manera separada esto se puede producir de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) y otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y las programaciones relativas de administración se seleccionaran con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y al menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional se puede emplear en combinación de manera simultánea o secuencial en cualquier combinación terapéuticamente apropiada, con otras de estas terapias anticáncer. En una realización, la otra terapia anticáncer es al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye la administración de al menos un agente antineoplásico. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II) o las sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con otros agentes antineoplásicos pueden estar en combinación de acuerdo con la invención mediante la administración de manera simultánea en (1) de una composición farmacéutica unitaria que incluye tanto los compuestos como (2) las composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación se puede administrar de manera separada de una manera secuencial en la que un agente antineoplásico se administra primero y el otro segundo o viceversa. Tal administración secuencial puede estar cerca en tiempo o remota en tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de una manera específica del ciclo celular, es decir son específicos de la fase y actúan en una fase específica del ciclo celular, o unión a ADN y actúan de una manera específica del ciclo celular, es decir, no específicas del ciclo celular y operan mediante otros mecanismos.
Los agentes antineoplásicos útiles en combinación con los compuestos y sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos de fórmula I incluyen los siguientes.
(1) agentes antineoplásicos específicos del ciclo celular que incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel, alcaloides vina tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, eladrabina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina; y campotecinas tales como 9-amino campotecina, tropotecan, irinotecan, CPT-11 y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilendioxi-20-campotecina;
(2) agentes quimioterapéutiacs citotóxicas que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antibióticos antitumorales tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina; y los complejos de coordinación tales como cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino; y
(3) otros agentes quimioterapéuticos incluyendo, pero no se limitan a, antiestrógenos tales como tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos tales como acetato de megestrol; inhibidores de la aromatasa tales como anastrazol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de cicproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales comoacetato de goserelina y luprolida, inhibidores de testosterona 5\alpha-dighidrorreductasa tales como finsterida; inhibidores de la metaloproteinasa tales como marimastat, antiprogestógenos; inhibidores de la función receptora del activador del plasminógeno uroquinasa; inhibidores de la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) tales como celecoxib; agentes inhibidores angiogénicos tales como inhibidores de VEGFR e inhibidores de TIE-2; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocitos, erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y TIE-2; y otros inhibidores de la tirosina quinasa tales como inhibidores dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y CDK4 distintos de los descritos en la presente
invención.
En otra realización, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula I o las sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se pueden administrar en combinación con un mamífero para el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad de CDK inapropiada, por ejemplo en el tratamiento de cáncer. Tales receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGFr, PDGFr, erb-B2, VEGFr, o TIE-2. Los receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (6): 803-818 y en Shawver y col DDT Vol 2, Nº 2 febrero de 1997.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de prevención o reducción de la gravedad de citotoxididad epitelial en un paciente que recibe terapia citotóxica, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer en un mamífero, que incluye la administración a dicho mamífero de cantidades terapéuticamente eficaces de (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo y (ii) al menos una terapia anticáncer adicional. En una realización, la terapia anticáncer es citotóxica.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales, solvatos, o derivados fisiológicos funcionales de los mismos, se cree que tienen actividad anticancerosa como resultado de la inhibición de la proteína quinasa CDK2 y/o CDK4 y su efecto en las líneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento depende de la actividad de la CDk2 y/o CDK4 quinasa.
De esta manera la presente invención también proporcionan compuestos de fórmula (I) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, para uso en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad inapropiada de la CDK.
La actividad inapropiada de la CDK se refiere en esta memoria descriptiva a cualquier actividad de CDK que deriva de la actividad de CDK normal esperada en un sujeto mamífero particular. La actividad inapropiada de la CDK puede tomar la forma de, por ejemplo, un incremento anormal en actividad, o una aberración en la programación y o control de la actividad de la CDk. tal actividad inapropiada se puede producir entonces, por ejemplo, por sobreexpresión o mutación de la proteína quinasa o ligando que conduce a una activación inapropiada o no controlada del receptor. Además, también se entiende que la actividad de CDK no seseada puede residir en una fuente anormal, tal como malignidad. Es decir, el nivel de actividad de CDK no tiene que ser anormal por ser considerada inapropiada, en lugar de que la actividad derive de una fuente anormal.
La presente invención se refiere a procedimientos de regulación, modulación, o inhibición de CDK2 y/o CDK4 para la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de CDK no regulada. En particular, los compuestos de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento de de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas quimioterapais de cáncer existentes y radiación y/o a usar para proporcionar protección de los efectos citotóxicos epiteliales de ciertas quimioterapais de cáncer existentes y radiación.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que padece un trastorno mediado por la actividad de CDk inapropiada, incluyendo malignidades susceptibles, que incluye la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una realización preferida, el trastorno es cáncer. En una realización la CDK es CDK2. En otra realización, al CDK es CDK4. En otra realización, la CDK es CDK2 y CDK4.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que padece cáncer, que incluye la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una realización preferida, el trastorno es cáncer. en una realización la CDK es CDK2. En otra realización, al CDK es CDK4. En otra realización, la CDK es CDK2 y CDK4.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por la actividad inapropiada de CDK. En una realización preferida, el trastorno es cáncer. En una realización la CDK es CDK2. En otra realización, al CDK es CDK4. En otra realización, la CDK es CDK2 y CDK4.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
El mamífero que requiere tratamiento con un compuesto de la presente invención típicamente es un ser humano.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una diversidad de procedimientos que incluyen química convencional. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido previamente salvo que se especifique otra cosa. Los procedimientos de síntesis generales ilustrativos se establecen más adelante y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los ejemplos de trabajo.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se ha expuesto en parte de los siguientes esquemas de síntesis. También se reconoce que en todos los esquemas descritos más adelante, se entenderá que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sean necesarios de acuerdo con los principios generales de química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con procedimientos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons). Estos grupos se retiran en una fase conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. La selección de procedimientos así como las condiciones de reacción y orden de su ejecución serán consistentes con la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de fórmula (I). De acuerdo con lo anterior, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles e incluye no solamente los compuestos racémicos sino los enantiómeros individuales también. Cuando se desea un compuesto en forma de un enantiómero individual, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio, o material de partida se puede efectuar mediante cualquier procedimiento adecuado en al técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Un procedimiento general para preparar compuestos de la fórmula general (I) implica la reacción de un compuesto de fórmula general (A) con un compuesto de fórmula general (B). La fórmula (A) y fórmula (B) se muestran en el esquema 1.
Esquema 1
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Q es alquiloxi, alquiltio o dialquilamino y el número entero a, y los grupos R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se han definido anteriormente.
El procedimiento general se puede llevar a cabo fácilmente mezclando un compuesto de la fórmula general (A) con un compuesto de fórmula general (B) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base, y calentando la mezcla de reacción hasta aproximadamente 50-200ºC. Típicamente el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol, 2-butoxietanol y similares, y la base puede ser, por ejemplo, un alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base amina tal como trietilamina.
Como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula general (A) se pueden preparar de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (C) con un dimetilformamida dialquilacetal, proporcionando compuestos de fórmula general (A) en la que Q es Me_{2}N, o con un trialquil ortoformiato o un dialquiloximetil acetato, proporcionando compuestos de fórmula (A) en la que Q es un grupo alcoxi. De manera conveniente, el dimetilformamida dialquilacetal es dimetilformamida dimetil acetal o dimetilformamida di-terc-butil acetal y la reacción se lleva a cabo mezclando el compuesto de fórmula general (C) con el dimetilformamida dialquilacetal y calentando opcionalmente la reacción. Los trialquil ortoformiatos preferidos incluyen trimetil ortoformiato y trietil ortoformiato. De una manera similar, dimetoximetil acetato se puede emplear para preparar compuestos de fórmula general (A) en la que Q es EtO-. El número entero a y los grupos R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
Esquema 2
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Los compuestos de fórmula general (C) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 3 a partir de los compuestos de fórmula general (D) y fórmula general (E) mediante un procedimiento de cicloadición. Típicamente el procedimiento de cicloadición se lleva a cabo combinando los compuestos de fórmula general (D) con compuestos de fórmula general (E) en un disolvente adecuado y tratando la mezcla con una base. Opcionalmente la reacción se puede calentar. Preferiblemente el disolvente es diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter y similares, y la base es una amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina o diazabicicloundeceno (DBU). en otro procedimiento preferido, los compuestos de fórmula general (D) y (E) se combinan en una mezcal de disolventes y se trata con una base. Preferiblemente las mezclas de disolvente son DMSO y agua o metanol y agua, y la base es hidróxido de sodio o potasio. Los grupos R^{1} y R^{2}, y el número entero a son como se han definido anteriormente.
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Esquema 3
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Los compuestos de la fórmula general (D) se conocen en la bibliografía y se pueden preparar como se muestra en el esquema 4 mediante oxidación de alcoholes de la fórmula general (F) en condiciones típicamente empleadas para la oxidación de alcoholes propargílicos. El grupo R^{1} es como se ha definido anteriormente.
Esquema 4
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Como alternativa, los compuestos de fórmula general (D) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 5 mediante reacción de un etino de fórmula general (G) con una base adecuada para formar el anión etinilo y tratamiento de dicho anión con dimetil acetamida. Preferiblemente la base es un alquil litio, tal como n-butil litio, o una litio dialquilamida, tal como litio diisopropilamida (LDA). R^{1} es como se ha definido anteriormente.
Esquema 5
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Como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula general (E) son N-aminopiridazinas y se preparan de manera conveniente mediante tratamiento de una piridazina de la fórmula general (H) con un reactivo de aminación. De manera conveniente el reactivo de aminación es O-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH) o ácido hidroxiilamina-O-sulfónico (HOSA). Preferiblemente el agente de aminación es ácido hidroxilamina-o-sulfónico en agua con la adición de un tampón para controlar el pH del medio de reacción. El número entero a y R^{2} son como se han definido anteriormente.
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Esquema 6
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Como se muestra en el esquema 7, los compuestos de fórmula general (I) se pueden convertir en los compuestos alternativos de fórmula general (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (J), en la que el grupo R^{2} es un sustituyente metoxi (OMe) y se localiza en la posición 6, usando el sistema de numeración descrito más adelante, se pueden convertir en los compuestos de fórmula general (K) en la que R^{2} es un grupo hidroxilo en la posición 6. dicha conversión se puede llevar a cabo mediante tratamiento de un compuesto de fórmula general (J) con un ácido o una base en un disolvente adecuado y opcionalmente calentando la mezcla. Preferiblemente la base es una amina tal como morfolina. Preferiblemente el ácido es yoduro de hidrógeno acuoso. El número entero a, y los grupos R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se han definido anteriormente.
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Esquema 7
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La función alcohol en los compuestos de fórmula general (K) se puede transformar adicionalmente de acuerdo con el esquema 8 mediante tratamiento con, por ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico o N-feniltrifluorometilsullfonimida produciendo un trifalto. Dichos triflatos se conocen en la bibliografía como grupos salientes y se pueden desplazar fácilmente mediante tratamiento con una amina en un disolvente adecuado proporcionando los compuestos de fórmula general (L). El número entero a, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R4 y R^{5} son como se han definido anteriormente.
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Esquema 8
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Los compuestos de fórmula general (C) se convierten de manera similar en compuestos alternativos de la fórmula general (C).
En el esquema 9, los compuestos de fórmula general 9 (M) en el que un grupo R^{2} es un sustituyente metoxi, y se localiza en la posición 6, se puede convertir en el compuesto hidroxi correspondiente, de fórmula general (N), mediante tratamiento con una amina tal como morfolina o un ácido tal como yoduro de hidrógeno acuoso. Dichos derivados hidroxi de fórmula general (N) se pueden convertir en triflatos de fórmula general (O), mediante tratamiento con un agente de trifluorometanosulfonilacón tal como anhídr4ido trifluorometanosulfónico o N-feniltrifluorometanosulfonimida. Los triflatos de fórmula general (O) se pueden convertir en derivados amino, tio o éter mediante tratamientos con aminas, tioles o alcoholes respectivamente, opcionalmente en presencia de un catalizador metálico. Como alternativa, los triflatos tales como los de fórmula general (O) se pueden hacer reaccionar con un catalizador de metal de transición y una pareja acoplante proporcionando los compuestos de fórmula general (P). Preferiblemente el catalizador de metal de transición es un complejo de paladio o níquel. Más preferiblemente el catalizador es un complejo de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Las parejas de acoplamiento pueden ser derivados de estaño, boro, cinc, aluminio, cobre, magnesio, circonio, y similares. Las parejas de acoplamiento preferidas incluyen derivados de trialquilestaño o derivados que contienen boro. tales reacciones están bien documentadas en al bibliografía y de denominan comúnmente acoplamientos Stille y acoplamientos Suzuki respectivamente. en dichas condiciones, los triflatos tales los de fórmula general (O) se pueden convertir en los compuestos de fórmula general (P) en al que el grupo A puede representar un arilo, heteroarilo, etenilo, etinilo y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que el grupo arilo, heteroarilo, etenilo, etinilo pueden estar adecuadamente sustituidos. el número entero a, y los grupos R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
Esquema 9
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Como se muestra en el esquema 10, otro procedimiento para la conversión de los compuestos de los compuestos de la fórmula general (I), los compuestos de fórmula general (Q), en la que R^{3} es un grupo alquiltio, que se puede hacer reaccionar con una amina en un disolvente adecuado y opcionalmente se calienta proporcionando los compuestos de fórmula general (R). El disolvente preferido para efectuar la reacción incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol. Incluso más preferiblemente la reacción se calienta hasta aproximadamente 150ºC en un recipiente sellado.
Todavía un procedimiento más preferido implica la oxidación de los compuestos de la fórmula general (R) al sulfóxido correspondiente (S) o sulfona (T), seguido de la reacción con una amina en un disolvente adecuado con calentamiento opcional. Los procedimientos preferidos APRA efectuar dicha oxidación implican el uso de reactivos típicamente empleados para la oxidación de compuestos de azufre tales como peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente inerte tal como diclorometano, acetonitrilo y similares. El disolvente preferido para efectuar la reacción con una amina incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol. Incluso más preferiblemente la reacción se calienta hasta aproximadamente 150ºCV en un recipiente sellado. el número entero a y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R4 y R^{5} son como se han definido anteriormente.
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Esquema 10
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Como se muestra en el esquema 11, los compuestos de fórmula general (Q) se pueden preparar de manera conveniente tratando una mezcla de compuestos de fórmula general (U) y los compuestos de fórmula general (E) en un disolvente adecuado con una base y opcionalmente calentar la mezcla de reacción. Preferiblemente el disolvente es un disolvente halogenado, tal como diclorometano, y la base es una amina, tal como trietilamina, diazabicicloundeceno (DBU) y similares, o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico. El número entero a y los grupos R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente.
Esquema 11
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Como se muestra en el esquema 12, los compuestos de fórmula general (U) se pueden preparar de manera conveniente tratando un compuesto de fórmula general (V), en la que b es un halógeno tal como yoduro, bromuro o cloruro, o un triflato, con un etilo de fórmula general (G) en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente calentando la mezcla de reacción. Preferiblemente B es yoduro y el catalizador de paladio es tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), y similares. Los disolventes preferidos incluyen diclorometano, tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de fórmula general (V) se conocen en la bibliografía.
Esquema 12
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Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora a modo de ejemplo. Los datos físicos proporcionados para los compuestos ejemplificados son consistentes con la estructura asignada de aquellos compuestos.
Ejemplos
Como se usa en esta memoria descriptiva los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas de una sola letra o de tres letras convencionales se usan generalmente para designar restos de aminoácidos, que se asumen que están en las configuraciones L salvo que se indique otra cosa. salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, las abreviaturas siguientes se pueden usar en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva:
g (gramos);
mg (miligramos);
l (litros);
ml (mililitros);
\mul (microlitros),
psi (libras por pulgada cuadrada);
M (molar);
mM (milimolar);
i. v. (intravenoso);
Hz (Hercio);
MHz (megahercio);
mol (moles);
mmol (milimoles);
T A (temperatura ambiente);
min (minutos);
h (horas);
p. de f. (punto de fusión);
TLC (cromatografía en capa fina);
Tr (tiempo de retención);
RP (fase inversa);
MeOH(Metanol);
I-PrOH (isopropanol);
TEA (trietanolamina);
TFA (ácido trifluoroacétoco);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
THF (tetrahidrofurano);
DMSO (diemtilsulfóxido);
EtOAc (acetato de etilo);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCM (diclorometano);
DCE (dicloroetano),
DMF (N,N-dimetilformamida);
DMPU (N,N-dimetilpropilenurea);
CDI (1,1-carbonildiimidazol);
IBCF (8cloroformiato de isobutilo);
HOAc (ácido acético);
HOSu (N-Hidroxisuccinimida);
HOBT ((1-hidroxibenzotriazol);
mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);
EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida);
BOC (terc-butiloxicarbonilo);
FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonil);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
CBZ (benciloxicarbonilo);
Ac (acetilo);
atm (atmósfera);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TMS (trimetilsililo);
TIPS (Triisopropilsililo);
TBS (t-butildimetilsililo);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
Me (metilo);
HPLC (cromatografía líquida de alta presión);
BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);
Et (etilo);
tBu (terc-butilo);
HOSA (ácido hidroxilamina sulfónico);
DEAD (dietilazodicarboxilato);
DIEA (diisoprpiletilamina).
Todas las referencias a éter son a dietil éter, salmuera se refiere a solución acuosa saturada de NaCl. Salvo que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente salvo que se indique otra cosa.
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un Varian VXR-300, un Varian Unidad-300, un Varian unidad-400, o un General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta) con relación a Me_{4}Si. La constante de acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m (multiplete), a (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (M) se registraron mediante EMCL sobre un espectrómetro Micromass ZQ, ZMD, o QuattroMicro; EM de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro JOEL SX-102ª. Todos los espectros de masas se tomaron bajo ionización por electropulperización (IEP), ionización química (IQ), impacto electrónico (IE), ionización química a presión atmosférica (IQPA) o mediante bombardeo de átomos rápidos (BAR). Los espectros infarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una célula de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina sobre placas de gel de sílice de E. Merck de 0,25 mm (60F-254), visualizadas con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5% o solución de p-anisaldehído. la cromatografía el columna ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice (malla 230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Parkin Elmer Modelo 241. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Mel-Temp II y están sin corregir.
Los siguientes ejemplos describen la síntesis de intermedios particularmente útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), (II), y (III).
Ejemplo 1 N-ciclopropil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
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a) A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-propen-1-ona (43 mg, 0,20 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió N-ciclopropilguanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} (160 mg, 0,80 mmoles) y carbonato de potasio (110 mg, 0,80 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 165ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de 0-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (38 mg, 75%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,13 (dd, 1H, J = 9,0, 1,6 Hz), 8,77 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,72 (m, 1H), 0,47 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 253.
b) (2E)-3-(dimetilamino)-1-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-propen-1-ona. A una solución de 1-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-iletanona (8,5 g, 52,7 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió dimetilformamida di-terc-butilacetal (16,1 g, 79,2 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante aproximadamente 4 horas. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (8 g, 70%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 8,76 (dd, 1H, J = 10,0, 2,0 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H, J = 4,0, 2,0 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,18 (s a, 3H), 2,97 (s a, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 217.
c) 1-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-iletanona. A una suspensión de yoduro de 1-aminopiridazinio (16 g, 72 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió 3-butino-2-ona (2,4 g, 36 mmoles). El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo a 4ºC y una solución de KOH (5,0 g, 89 mmoles) en agua (100 ml) se añadió de una vez. La mezcla se agitó hasta T A durante aproximadamente 4 horas. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (4,0 g, 69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,78 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,47 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 2,63 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 162.
d) Yoduro de 1-aminopiridazinio. Se disolvió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (13,1 g, 115 mmoles) en agua (25 ml) y el matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo a 10ºC. Se añadió KHCO_{3} (48 ml, 2,4 M) hasta que la solución estuvo a pH 5,0. Se añadió piridazina (6,2 g, 77 mmoles) de una vez y el matraz se calentó a 70ºC durante aproximadamente 1 hora. el pH se ajustó hasta 7,0 mediante la adición de KHCO_{3} (aprox. 10 ml, 2,4 M). La reacción se enfrió hasta 40ºC y la mezcla se dejó en agitación durante aproximadamente 1 hora. Se añadió yoduro de potasio (12,8 g, 77 mmoles) en agua (25 ml). El disolvente se retiró a vacío seguido de la adición de metanol al 5% en etanol (100 ml). Se recogieron los sólidos por filtración y se secaron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. (10,5 g, 61%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 8,85 (s a, 2H), 9,27 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,49 (ddd, 1H, J = 8,1, 6,3, 2,1 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,1, 5,2 Hz).
e) N-ciclopropilguanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4}. A una solución de sulfato ácido de O-metilisourea (50,0 g, 290 mmoles) en agua (150 ml) se añadió ciclopropilamina (33,0 g, 581 mmoles). La mezcla se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante aproximadamente 14 horas. Se retiró el agua a vacío. Se añadió etanol y se aislaron los sólidos por filtración. Se secaron los sólidos a vacío (1 torr (98 kPa)) durante aproximadamente 18 horas proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (47,6 g, 42%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 2.0 (m, 1H), 0,20 (m, 2H), 0,10 (m, 2H).
Ejemplo 2 N-ciclopropil-N-metil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
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a) A una solución de N-ciclopropil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina (25 mg, 0,1 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió hidruro de sodio (6 mg, 0,25 mmoles) y yoduro de metilo (0,013 mg, 0,15 mmoles). La reacción se dejó en agitación durante aproximadamente 1 hora. La reacción se concentró a vacío. Se añadió agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro (20 mg, 80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,73 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 267.
Ejemplo 3 4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-pirimidinamina
38
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N,2,2,2-trifluoroetilguanidina\cdot 0,5 H_{2}SO_{4} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,81 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,80 (m b, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,17 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 295.
b) N,2,2,2-trifluoroetilguanidina\cdot 0,5 H_{2}SO_{4}. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1e, a partir de 2,2,2-trifluoroetil amina se obtuvo el compuesto del título (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (21), 3389) en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,81 (s, 1H), 8,54 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,80 (m b, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,17 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 295.
Ejemplo 4 N-fenil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-pirimidinamina
39
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de fenilguanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,61 (s, 1H), 9,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9,0, 4,1 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,02 (t, 1H, J = 7,3 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 289.
Ejemplo 5 N-(4-clorofenil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
40
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(4-clorofenil)guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,76 (s, 1H), 9,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,94 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (dd, 1H, J = 9,2, 4,5 Hz), 7,42 (m, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 323.
Ejemplo 6 N-(4-fluorofenil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
41
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(4-fluorofenil)guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,63 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H, J = 4,5, 1,8 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 9,0, 5,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 9,1, 4,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,9 H); EM (IEP) (M + H)^{+} 307.
Ejemplo 7 3-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo
42
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(3-cianofenil)guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,99 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,60-7,44 (m, 4H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 314.
b) N-(3-cianofenil)guanidina \cdot HNO_{3}. A una solución de 3-aminobenzonitrilo (3,31 g, 28 mmoles) en EtOH (28 ml) se añadió cianamida (2,5 ml de una solución al 50% p/p en agua). Se añadió gota a gota NO_{3}H (1,98 ml, 14,2 M). la mezcla se calentó en un baño de aceite a temperatura de 100ºC durante aproximadamente 3 horas. El matraz se dejó enfriar hasta T A. Se añadió EtO_{2} (20 ml) y se aislaron los sólidos por filtración. Se secaron los sólidos a vacío (1 torr (98 kPa)) durante aproximadamente 18 horas proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de color beige (2,9 g, 46%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,80 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,69-7,57 (m, 6H); EM (IEP) (M + H)^{+} 161.
Ejemplo 8 Ácido 4-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzoico
43
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de ácido 4-{[amino(imino)metil]amino}benzoico \cdot HCl cianofenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,99 (s, 1H), 9,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H, J = 4,5, 2,6 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,93 (m, 4H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 5,5 Hz); EM (IQPA) (M + H)^{+} 333.
Ejemplo 9 4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-[3-(trifluorometil)fenil]-2-pirimidinamina
44
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-(trifluorometil)fenil]guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,98 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,65 (s a, H), 8,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,32 (s a, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 357.
Ejemplo 10 N-(3-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
45
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(3-nitrofenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 10,15 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, H), 8,66 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 357.
b) N-(3-nitrofenil)guanidina \cdot HCl. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1e, a partir de 3-nitrofenil anilina se obtuvo el compuesto del título (Anal. Biochem. (1999), 276 82), 251) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo 11 N-(2-clorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
46
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(2-clorofenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,06 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,60 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 323 g.
b) N-(2-clorofenil)guanidina \cdot HCl. Preparada a partir de 2-clorofenil anilibna como se describe en (J. Med. Chem. (1996), 39 (20), 4017).
Ejemplo 12 N-(4-metoxifenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
47
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(4-metoxifenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,41 (s, 1H), 9,15 (s a, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,78 8s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 319.
Ejemplo 13 4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-pirimidinamina
48
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(3,4,5-trimetoxifenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 5,2, 4,5 Hz), 7,18 (s, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 379.
b) N-(3,4,5-trometoxifenil)guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar a las descrita en el ejemplo 7b, a partir de 3,4,5-trimetoxi anilina se obtuvo el compuesto del título (J. Med. Chem. (1975), 18 (11), 1077) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo 14 N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-pirimidinamina
49
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,78 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 356.
b) N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar a las descrita en el ejemplo 7b, a partir de 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70-7,43 (m, 7H), 7,27 (d, 1H, J = 7,9 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 203.
Ejemplo 15 N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1H-bencimidazol-6-amina
50
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(1H-bencimidazol-6-il)guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 12,35 (s a, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H, J = 5,2 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 329.
b) N-(1H-bencimidazol-6-il)-guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar a las descrita en el ejemplo 7b, a partir de 1H-bencimidazol-6-amina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,76 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,42 (s a, 4H), 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 176.
Ejemplo 16 N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1,3-benzoxazol-2-amina
51
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(1,3-benzoxazol-2-il)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 11,68 (s, 1H), 10,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 9,02 (s, 1H), 8,68-8,65 (m, 2H), 7,73-7,62 (m, 4H), 7,38-7,25 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 330.
Ejemplo 17 N-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amina
52
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 12,20 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 9,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 4,4, 1,8 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (m, 1H); EM (IEP) (M + H)^{+} 363.
Ejemplo 18 N-(4-clorobencil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
53
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(4-clorobencil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,20 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H),
8,27 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,54 (s, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 337.
b) N-(4-clorobencil)guanidina \cdot HNO_{3}. Preparado a partir de 4-clorobencilamina como se ha descrito en (J. Med. Chem. (1975), 18 (3), 304) en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo 19 N^{1},N^{1}-diemtil-N^{3}-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1,3-propanodiamina
54
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-(3-dimetilamino)propil]guanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,10 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 9,2, 4,4 Hz), 7,21 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 2,87 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,27 (s a, 6H), 1,73 (m, 2H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 298.
b) N-(3-dimetilamino)propil]guanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4}. De una manera similar como se ha descrito en el ejemplo 1e, a partir de N-(3-dimetilamino)propilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 3,19 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,04 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,93 (m, 2H).
Ejemplo 20 N-[3-(4-morfolinil)propil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinilamina
55
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-(4-morfolinil)propil]guanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,10 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H, J = 4,2, 2,0 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 9,0, 4,2 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 9,0, 4,2 Hz), 7,27 (s a, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,58 (m, 2H), 3,40 8m, 2H9, 2,54 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,78 (m, 2H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 340.
b) N-[3-(4-morfolinil)propil]guanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4}. De una manera similar como se ha descrito en el ejemplo 1e, a partir de N-3-(4-morfolinil)propilamina se obtuvo el compuesto del título (Bioorg. Med. Chem. Lett (1997), 7 (6), 675) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 3,58 (m a, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 21 N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinilamina
56
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]guani-
dina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,00 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 4,0 Hz), 7,20 (s a, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,32 (m, 6H), 2,34 (m, 6H), 2,11 (m, 3H), 1,68 (m, 2H); EM (IQPA)
(M + H)^{+} 353.
b) N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]guanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4}. De una manera similar como se ha descrito en el ejemplo 1e, a partir de N-3-(4-metil-1-piperazinil)propilamina se obtuvo el compuesto del título (Bioorg. Med. Chem. Lett (1997), 7 (6), 675) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 22 1-{3-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]propil}-2-pirrolidinona 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinilpropil]guanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,08 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,22 (s a, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,35 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 338.
b) N N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinilpropil]guanidina \cdot HO_{2}CCF_{3}. De una manera similar como se ha descrito en el ejemplo 1e, a partir de 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 23 N-[3-cloro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-cloro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,95 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9,1, 4,4 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,95 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,28 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 421.
b) N-[3-cloro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar como se ha descrito en el ejemplo 7b, a partir de 3-cloro-4-(4-metil-1-piperazinil)anilina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 24 N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
59
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guani-
dina \cdot HCl se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 9,0, 4,3 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,26 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,42 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 387.
b) N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guanidina \cdot HCl. Preparado a partir de 4-(4-metil-1-piperazinil)anilina como se ha descrito en (J. Med. Chem. (1993), 36 (19), 2716).
Ejemplo 25 N-[3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
60
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,35 (s, 1H), 9,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,86 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H, J = 4,6, 1,9 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,83-2,81 (m, 4H), 2,50-2,48 (m, 4H), 2,24 (m, 6H); EM (IEP) (M + H)^{+} 401.
b) N-[3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar como se describe en el ejemplo 7b, a partir de 3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)anilina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo 26 N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
61
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,80 (s, 1H), 9,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,89 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (m, 2H), 2,284 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,24 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 455.
b) N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar como se describe en el ejemplo 7b, a partir de 4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenilamina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 27 N-[3-cloro-4-(morfolinil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
62
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[3-cloro-4-(morfolinil)fenil]guani-
dina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,67 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,93 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H, J = 4,4, 1,8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,77 (m, 4H), 2,97 (m, 4H); EM (IEP) (M + H)^{+} 408.
b) N-[3-cloro-4-(morfolinil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar como se describe en el ejemplo 7b, a partir de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,37 (s a, 5H), 7,23 (s, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,99 (m, 4H); EM (IEP) (M + H)^{+} 255.
Ejemplo 28 N-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
63
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]guanidina \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,75 (s a, 1H), 9,40 (s a, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,89 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (s a, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 4,24 (s a, 2H), 3,22 (s a, 4H), 1,20 (s a, 6H); EM (IEP) (M + H)^{+}
374.
b) N-{4-[(dietilamino)metil]fenil}guanidina \cdot HNO_{3}. De una manera similar como se describe en el ejemplo 7b, a partir de 4-[(dietilamino)metil]anilina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo 29 N-[2-(dietilamino)etil]-4-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzamida
64
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de 4-{[amino(imino)metil]amino}-N-[2-(dietil-
amino)etil]benzamida \cdot HNO_{3} se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,89 (s, 1H), 9,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J = 4,5, 1,9 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,90-7,83 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,42(s a, 2H), 3,35 (s a, 2H), 2,60 (s a, 4H), 1,02 (s a, 6H); EM (IEP) (M + H)^{+} 431.
b) 4-{[amino(imino)metil]amino}-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida \cdot HNO_{3}. De una manera similar como se describe en el ejemplo 7b, a partir de 4-amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
Ejemplo 30 N-ciclopropil-4-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina
65
a) A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona (50 mg, 0,22 mmoles) en DMF (2,5 ml) se añadió N-ciclopropilguanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} (130 mg, 0,66 mmoles) y carbonato de potasio (152 mg, 1,10 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 135ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (22 mg, 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,35 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,45 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 0,91 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 267.
b) (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona. 1-(2-Metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-i)letanona (165 mg, 0,95 mmoles) se añadió a DMF dimetilacetal (6,0 ml). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 120ºC durante aproximadamente 3 días. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (60 mg, 26%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,68 (dd, 1H, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 4,5, 2,0 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 9,1, 4,5 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,91-3,10 (m a, 6H), 2,81 (s, 3H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 231.
c) 1-(2-Metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona. A una suspensión de yoduro de 1-aminopiridazinio (709 mg, 3,2 mmoles) en DMSO (6,0 ml) se añadió 3-pentino-2-ona (1,45 g, 6,4 mmoles) como una solución (2:1 mediante ^{1}H RMN) en THF. El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo a 4ºC después se añadieron de una vez KOH (178 mg, 3,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (219 mg, 1,59 mmoles). Se retiró el baño y la mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 4 horas. Se añadió agua (20 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (165 mg, 29%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,69 (dd, 1H, J = 9,1, 2,0 Hz), 8,42 (dd, 1H, J = 4,7, 2,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,1, 4,7 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
d) 3-Pentin-2-ona. Se condensó propino en THF a -78ºC hasta que se saturó. Se añadió de una vez NBuLi (10 ml, 25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos después se añadió dimetilacetamida (2,3 ml, 25 mmoles). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 1 hora. Se añadió agua (100 ml) seguido de la adición de dietiléter (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío hasta aproximadamente 2 ml. La solución se usó en la siguiente etapa.
Ejemplo 31 N-ciclopropil-4-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina
66
a) A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona (75 mg, 0,31 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió N-ciclopropilguanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} (181 mg, 0,92 mmoles) y carbonato de potasio (212 mg, 1,54 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 135ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con dietil éter y hexanos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (32 mg, 36%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,34 (dd, 1H, J = 4,4, 1,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,47 (s, 1H), 3,23 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2,88 (m, 1H), 1,50 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 281.
b) (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona. 1-(2-Etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-i)letanona (350 mg, 0,95 mmoles) se añadió a DMF dimetilacetal (9,0 ml) . La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 120ºC durante aproximadamente 3 días. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (75 mg, 17%). El material bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa.
c) 1-(2-Etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona. A una suspensión de yoduro de 1-aminopiridazinio (1,60 g, 7,2 mmoles) en DMSO (14,0 ml) se añadió 3-hexino-2-ona (1,57 g, 14,4 mmoles). El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo a 4ºC después se añadieron de una vez KOH (403 mg, 7,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,6 mmoles). Se retiró el baño y la mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 1 hora. Se añadió agua (60 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (350 mg, 26%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,67 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 8,42 (dd, 1H, J = 4,5, 2,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,0, 4,5 Hz), 3,23 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2,66 (s, 3H), 1,50 (t, 3H, J = 7,5 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 245.
Ejemplo 32 4-(2-Butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina
67
a) A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona (50 mg, 0,22 mmoles) en DMF (2,5 ml) se añadió N-ciclopropilguanidina \cdot 0,5 H_{2}SO_{4} (130 mg, 0,66 mmoles) y carbonato de potasio (152 mg, 1,10 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 135ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (22 mg, 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,87 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,43 (s, 1H), 3,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,79 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,81 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 309.
b) (2E)-1-(2-butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona. 1-(2-Metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-i)letanona (165 mg, 0,95 mmoles) se añadió a DMF dimetilacetal (6,0 ml). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 120ºC durante aproximadamente 3 días. Se retiró el disolvente a vacío. El residuo se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (60 mg, 26%). El material bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa.
c) 1-(2-Butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona. A una suspensión de yoduro de 1-aminopiridazinio (1,60 g, 7,2 mmoles) en DMSO (14,0 ml) se añadió 3-hexino-2-ona (1,57 g, 14,4 mmoles). El matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo a 4ºC después se añadieron de una vez KOH (403 mg, 7,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,6 mmoles). Se retiró el baño y la mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 1 hora. Se añadió agua (60 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietil éter y EtOAc proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (350 mg, 26%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,65 (dd, 1H, J = 9,0, 1,5 Hz), 8,42 (dd, 1H, J = 4,4, 1,5 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,65 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 218.
d) 3-Octin-2-ona. A una solución de hexino (2,3 ml, 20,0 mmoles) en THF (20,0 ml) a -78ºC se añadió nBuLi (8,0 ml, 20 mmoles) de una vez. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos después se añadió dimetilacetamida (1,85 ml, 20 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 1 hora. Se añadió agua (100 ml) seguido de la adición de dietiléter (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite. El material bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Ejemplo 33 N-[4-[4-metil-1-piperazinil)fenil]-4-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina
68
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 30a, a partir de N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guani-
dina \cdot HCl se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,65 (dd, 1H, J = 9,0, 1,8 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 9,1, 4,6 Hz), 6,95 (m, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 401.
Ejemplo 34 4-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-2-pirimidinamina
69
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 31a, a partir de N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guani-
dina \cdot HCl se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,66 (dd, 1H, J = 9,1, 1,9 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 4,4, 1,9 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,9-7,1 (m, 5H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2,65 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 415.
Ejemplo 35 4-(2-butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-2-pirimidinamina
70
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 32a, a partir de N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guani-
dina \cdot HCl se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,57 (dd, 1H, J = 9,0, 1,9 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 4,4, 2,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,0, 4,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,17 (m, 4H), 3,09 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,58 (m, 4H), 2,34 8s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 443.
Ejemplo 36 N-ciclopropil-4-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina
71
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,95 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,28 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,39 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 283.
b) (2E)-3-dimetilamino)-1-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 30b, a partir de 1-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DSMO, 300 MHz) \delta 8,53 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,10 (s a, 3H), 2,90 (s a, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 247.
c) 1-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona. 3-Metoxipiridazina \cdot HCl (16,6 g, 151 mmoles) se añadió hasta pH 8,0 tampón (250 ml) y se calentó hasta 70ºC. Se neutralizó HOSA (25,6 g, 227 mmoles) en agua (10 ml hasta aproximadamente pH 7,5 mediante la adición de KHCO_{3} (110 ml, 2,4 M). La solución HOSA se añadió gota a gota mediante la embudo de adición durante una hora. La reacción se enfrió hasta T A y se añadió CH_{2}Cl_{2} (250 ml). la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió 3-butino-2-ona (5,3 ml, 75 mmoles) de una vez seguido de la adición gota a gota de KOH (9,52 g, 169 mmoles) en agua (25 ml). la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con EtOAc y hexanos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rojo (5,6 g, 39%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,54 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,24 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 192.
d) 3-Metoxipiridazina \cdot HCl. a una solución de 3-cloro-6-metoxipiridazina (2,9 g, 20,0 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió Pd/C (145 mg, 10% p/p). Se burbujeó gas hidrógeno a través de la solución y después un globo de gas hidrógeno se dejó sobre la reacción durante aproximadamente 12 horas. la reacción se filtró a través de Celita y el filtrado se recogió y se concentró a vacío. El aceite se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,47 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 9,1, 4,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,19 (s, 3H).
Ejemplo 37 4-(6-Metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[(4(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina 
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72
a) A una solución de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona (40 mg, 0,16 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]guanidina \cdot HCl (99 mg, 0,32 mmoles) y carbonato de potasio (112 mg, 0,80 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 130ºC durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se filtró. El filtrado disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (12 mg, 18%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,67 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,39 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 417.
Ejemplo 38 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol
73
a) A una solución de N-ciclopropil-4-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-piridinamina (510 mg, 1,81 mmoles) en morfolina (15 ml) se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 130ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (400 mg, 82%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 8,96 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 8,49 8s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,74 (m, 1H), 0,73 (m, 2H), 0,49 (s a, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 269.
Ejemplo 39 N-ciclopropil-4-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina
74
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,91 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,25 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,41 (septeto, 1H, J = 6,2 Hz), 5,35 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,43 (d, 6H, J = 6,2 Hz), (s, 3H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 311.
b) (2E)-3-dimetilamino)-1-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 30b, a partir de 1-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona (150 mg, 0,7 mmoles) se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEP) (M + H)^{+} 275.
c) 1-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona. A una solución de 1-(6-hidroxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona (200 mg, 1,13 mmoles) en THF (8,0 ml) se añadió PPh_{3} (445 mg, 1,70 mmoles), DEAD (296 mg, 1,70 mmoles) e iPrOH (0,432 ml, 5,65 mmoles). La mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 14 horas. Se añadió agua (20 ml) y se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEP) (M + H)^{+} 220.
d) 1-(6-hidroxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona. A 1-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)etanona (600 mg, 3,14 mmoles) se añadió HI (10,0 ml, 57% en agua). la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 90ºC durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y la fase acuosa se llevó hasta ph 8,0 y se lavó con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo (365 mg, 63%). ^{1}H RMN (d^{6} DMSO, 300 MHz) \delta 12,25 (s a, 1H), 8,48 (s , 1H), 8,43 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,47 8s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 178.
Ejemplo 40 N-[4-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinil]-N-[4-(-metil-1-piperazinil)fenilamina
75
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 37a, a partir de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-propen-1-ona se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,64 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,41 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,43 (d, 6H, J = 6,1 Hz); EM (IEP) (M + H)^{+} 445.
Ejemplo 41 Trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo 
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76
a) A una solución de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol (10,0 g, 37,3 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió N-feniltrifluorometilsulfonimida (15,0 g, 42,0 mmoles) y DIEA (13 ml, 80 mmoles). La mezcla se agitó a T A durante aproximadamente 2 horas. Se añadió agua (500 ml) y se lavó la fase acuosa con EtOAc (3 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente, 0-100% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,4 g, 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,36 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,54 (s, 1H), 8,35 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,65 (s a, 1H), 2,85 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 401.
Ejemplo 42 Trifluorometanosulfonato de 4-[6-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
77
a) A una solución de trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo (21,0 g, 0,08 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (5 mg, 0,007 mmoles), ácido 2-clorofenil bórico (15 mg, 0,096 mmoles), y Na_{2}CO_{3} (21,0 mg en 0,5 ml de agua) La mezcal de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y se añadió a gua (20 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexanos) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (15 mg, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,14 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 5,61 (s a, 1H), 2,88 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 363.
Ejemplo 43 N-ciclopropil-4-[6-(2-tienil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidininamina 
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78 
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a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 42a, a partir de ácido tiofeno-2-bórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,09 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 2,91 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,74 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 335.
Ejemplo 44 N-ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidininamina 
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a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 42a, a partir de ácido 4-fluorofenil bórico se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,16 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,09 (dd, 2H, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,47 (s a, 1H), 2,88 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 347.
Ejemplo 45 N-ciclopropil-4-(6-vinilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidininamina
80
a) A una solución de trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo (100 g, 0,25 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió Pd_{2}(dba)_{3} (12 mg, 0,0125 mmoles), LiCl (32 mg, 0,75 mmoles), AsPh_{3} (31 mg, 0,10 mmoles) y vinil-tributilestannano (120 mg, 0,375 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 60ºC durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y se añadió agua (20 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc al 10-80% en hexanos) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,05 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,92 (m, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,48 (s a, 1H), 2,86 (m, 1H), 0,90 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 279.
Ejemplo 46 N-ciclopropil-4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidininamina
81
a) Este producto se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice a partir del ejemplo 41a. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 8,88 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,49 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,74 (m, 1H), 0,73 (m, 2H), 0,50 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 338.
Ejemplo 47 N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-amina
82
a) A una solución de trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo (107 g, 0,268 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió DIEA (0,093 mg, 0,536 mmoles) y ciclopentilamina (0,026 ml, 0,268 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 50ºC durante aproximadamente 1 hora momento en el que se añadió N-feniltrifluorometilsulfonimida (95 mg, 0,268 mmoles) seguido de una porción adicional (equivalente) de ciclopentilamina y DIEA. Esto se repitió dos veces más. La mezcla se enfrió hasta T A y se añadió agua (20 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente, MeOH al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}). El residuo se suspendió en EtOAc y se trituró con hexanos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (26 mg, 29%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,71 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,17 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,92 (s a, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,66 (m, 2H); EM (IQPA) (M + H)^{+} 336.
Ejemplo 48 N-ciclopropil-4-[6-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidininamina 
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83 
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a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 47a, a partir de pirrolidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,83 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,36 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 0,90 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 322.
Ejemplo 49 N-ciclopropil-4-[6-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidininamina 
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84 
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a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 42a, a partir del ácido 2-fluoropiridil-4-bórico pirrolidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,29 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 9,5, 5,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,63 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,41 (s, 1H), 2,88 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,67 (m, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 348.
Ejemplo 50 N-ciclopropil-4-[6-(fenilsulfanil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina
85
a) A una solución de trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo (250 g, 0,625 mmoles) en DMSO (8 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,025 mmoles), benceno tiol (0,064 ml, 0,625 mmoles), y NaO^{t}Bu (120 mg, 1,31 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y se añadió agua (40 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc al 50-100% en hexanos) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (80 mg, 36%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,34 (s, 2H), 8,29 (s a, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,38 (s, 1H), 2,82 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); EM (IEP) (M + H)^{+} 361.
Ejemplo 51 4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-(4-metoxifenil)-2-pirimidinamina
86
a) A una solución de 6-(4-fluorofenil)-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazina (42 mg, 0,124 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió Oxone (77 mg, 0,124 mmoles) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas después se añadió agua (10 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 40 ml) y NaHCO_{3} (1 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando un sólido de color marrón. Este sólido se añadió a iPrOH (1,0 ml) y 4-metoxianilina (20 mg, 0,162 mmoles) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 130ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y se recogió el sólido mediante filtración proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (17 mg, 33%). ^{1}H RMN (d^{2}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,41 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,88 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 8,5, 5,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,75 (s, 3H); EM (IEP) (M + H)^{+} 413.
b) 6-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazina. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 44a, a partir trifluorometanosulfonato de 3-[2-(metiltio)-pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 9,02 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,54 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,21 (m, 2H), 2,71 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 338.
c) trifluorometanosulfonato de 3-[2-(metilltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 41a, a partir de 3-[2-(metiltio)-pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 8,62 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2,58 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 392.
d) 3-[2-(metilltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 38a, a partir de 6-metoxi-3[2-(metilito)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 8,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 2,57 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 260.
e) 6-metoxi-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazina. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 36c, a partir de 4-etinil-2-(metiltio)-pirimidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,79 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 2,63 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 274.
f) 4-Etinil-2-(metilito)pirimidina. A una solución de 4-yodo-2-metiltio) pirimidina (9,0 g, 35,7 mmoles) en DMF (150 ml) se añadió TMS-acetileno (7,0 g, 71,43 mmoles), TEA (15 ml, 107 mmoles), CuI (0,70 g, 3,57 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (1,25 g, 1,79 mmoles. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 50ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (40 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc al 10-40% en hexanos) proporcionando un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en MeOH (20 ml) y se enfrió hasta 4ºC seguido de la adición de KF (2,0 g, 35 mmoles). la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos y se vertió en un lecho de gel de sílice. El lecho se lavó con EtOAc al 50%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4,0 g, 75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,51 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,34 (s, 1H), 2,57; EM (IEP) (M + H)^{+} 151.
g) 4-yodo-2-(metiltio9pirimidina. 4-Cloro-2-(metiltio)pirimidina (24,5 g, 153 mmoles) se añadió lentamente a HI (100 ml, 30% en H_{2}O). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. la mezcla se neutralizó con NaHCO_{3}. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 g, 91%).
Ejemplo 52 4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-(4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina 
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87
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 51a, a partir de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,88 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,07 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3 Hz), 7,50 (t, 3H, J = 8,4 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,02-6,98 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 3,23 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,63 (m, 4H), 2,28 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 481.
Ejemplo 53 N^{1},N^{1}-dimetil-N^{1}-{4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinil}-1,4-bencenodiamina
88
a) A una solución de 3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-6-morfolin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazina (116 mg, 0,354 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió Oxone (456 mg, 0,741 mmoles) en agua (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas después se añadió agua (20 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 80 ml) y NaHCO_{3} (1 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío proporcionando un sólido de color marrón. Este sólido se añadió a iPrOH (2,0 ml) y N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina (72 mg, 0,53 mmoles) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 130ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió hasta T A y se recogió el sólido mediante filtración proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (18,6 mg, 13%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,65 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,88-6,82 (m, 4H), 3,90 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,61 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,01 (s, 6H); EM (IEP) (M + H)^{+} 417.
b) 3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-6-morfolin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazina. A una solución de trifluorometanosulfonato de 3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-6-morfolin-4-il]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo (165 mg, 0,635 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió morfolina (60 mg, 0,697 mmoles). La reacción se agitó durante aproximadamente 12 horas después se añadió agua (40 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío se purificaron mediante trituración con EtOAc/hexanos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (85 mg, 41%).
Ejemplo 54 1-(dimetilamino)-3-[4-({4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenoxi]-2-propanol 
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89 
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a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 53a, a partir de 1-(4-aminofenoxi)-3-(dimetilamino)propan-2-ol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 9,31 (s, 1H), 8,78 (d a, 1H, J = 9,1 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,35 (d, 3H, J = 9,9 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,94-3,80 (m, 3H), 3, 74 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,50 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 12,3, 5,6 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 12,4, 6,5 Hz); EM (IPE) (M + H)^{+} 491.
Ejemplo 55 N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina 
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90 
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De una manera similar a la descrita en el ejemplo 51, a partir de 1,3-benzodioxolan-6-amina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,47 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,90 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,46 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,02 (s, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 333.
Ejemplo 56 N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
91
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 51, a partir de 1,4-benzodioxolan-6-amina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,17 (m, 2H), 2,12 (m, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 347.
Ejemplo 57 N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
92
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de nitrato de N-(3-metoxi-(5-trifluorometil)fenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,89 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,31 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 388.
b) Nitrato de N-(3-metoxi-(5-trifluorometil)fenil)guanidina.
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 7b, a partir de nitrato de 3-metoxi-(5-trifluorometil)fenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,75 (s, 1H), 7,54 (s a, 3H), 7,49-7,09 (m, 3H), 3,83 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 234.
Ejemplo 58 4-[[4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo
93
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de nitrato de N-(4-cianofenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 10,09 (s, 1H), 9,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,91 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,48 (s, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 314.
b) Nitrato de N-(4-cianofenil)guanidina.
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 7b, a partir de 4-aminobenzonitrilo se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 10,0 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,73 (s a, 3H), (d, 2H, J = 8,5 Hz); EM (IPE) (M + H)^{+} 161.
Ejemplo 59 N-(4-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
94
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de nitrato de N-(4-nitrofenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 10,32 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,91 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,57 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 8,22 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,52 (m, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 334.
Ejemplo 60 N-(3-metoxifenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
95
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 51a, a partir de 3-metoxianilina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,56 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,89 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,47-7,20 (m, 5H), 3,75 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 319.
Ejemplo 61 N-(3,5-dimetilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
96
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a, a partir de nitrato de N-(3,5-dimetilfenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 9,47 (s, 1H), 9,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,92 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,48-7,37 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 2,29 (s, 6H); EM (IPE) (M + H)^{+} 317.
b) Nitrato de N-(3,5-dimetilfenil)guanidina
De una manera similar a la descrita en el ejemplo 7b, a partir de 3,5-dimetilanilina se obtuvo el compuesto del título.
Ejemplo 62 N-(4-aminosulfonilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
97
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 1a excepto que la reacción se realizó usando n-butoxietanol como disolvente y se calentó en un microondas a 180ºC durante 20 minutos, a partir de carbonato de N-(4-aminosulfonilfenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 10,0 (s, 1H), 9,20 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,94 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H, J = 2,0, 4,4 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,21 (s, 2H); EM (IPE) (M + H)^{+} 368.
b) Carbonato de N-(4-aminosulfonilfenil)guanidina. A una solución de sulfanilamida (0,26 g, 1,5 mmoles) en HCl concentrado (0,4 ml) se añadió cianamida (0,6 ml de una solución al 50% p/p en agua). La mezcla se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 100ºC durante aproximadamente 20 minutos. El matraz se dejó enfriar hasta TO. El aceite resultante se transfirió a un vaso de precipitados que contiene NaHCO_{3} sat. enfriado con hielo. La solución se dejó enfriar en el frigorífico durante toda una noche. El precipitado resultante se filtró y se secaron los sólidos a vacío (1 torr (98 kPa)) durante aproximadamente 18 horas proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,32 g, 77%). ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,0 Hz), EM (IEP) (M + H)^{+} 215.
Ejemplo 63 N-(4-metilsulfonilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina
98
a) De una manera similar a la descrita en el ejemplo 62a, a partir de carbonato de N-(4-metilsulfonilfenil)guanidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 10,13 (s, 1H), 9,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,95 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H, J = 2,0, 4,4 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,54-7,49 (m, 2H), 3,18 (s, 3H); EM (IPE) (M + H)^{+} 366.
b) Carbonato de N-(4-metilsulfonilfenil)guanidina. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 62b, a partir de 4-(metilsulfonil)anilina se obtuvo el compuesto del título.
Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades valiosas farmacológicas. Los compuestos diferentes para esta clase son particularmente eficaces en la inhibición de de las enzimas CDK2 y/o CDK4 a concentraciones, que varían entre 0,0001 y 1 \muM y adicionalmente muestran relativa especificidad con otras quinasas. Los datos representativos se muestran en la siguiente tabla. Los ensayos de fosfolilación de sustratos se llevaron a cabo como sigue:
CDK4
La quinasa 4 dependiente de la ciclina D1 y ciclina se expresaron utilizando un sistema de expresión de baculovirus. La actividad catalítica de la proteína CDK4 se ensayó midiendo la fosforialción de de la proteína Rb. Una proteína Rb truncada (residuos 773-928 de la proteína de retinoblastoma nativa, condensada a la glutation S-transferasa para facilitar la purificación) se usó como el aceptor fosforilo. Las condiciones de ensayo eran HEPES 100 mM (N-[2-hidroxietil]piperizina-N'[ácido 2-etanosulfónico]), pH 7,5, proteína GST-Rb 0,5 \muM, 1 \muCi/ml [^{33}P]-ATP (1 nM-20 \muM), MgCl_{2} 5-20 mM, EDTA 2,5 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 mg/ml de albúmina sérica bovina , dimetil sulfóxido (DMSO) al 2% (v/v), enzima CDK4 (5-50 nM) en un volumen final de 50 \mul. Las reacciones se incubaron durante períodos de tiempos de 10-60 minutos a 30ºC y se terminaron mediante la adición de 50 \mul de inactivación (ATP/EDTA 100 mM, pH 7,0). la detección de la fosforilación de proteínas se llevó a cabo mediante recuento de centelleo después de la recogida de la proteína en placas de 96 pocillo recubiertas con Glutation o atrapando la proteína en filtros de fosfocelulosas. Las cuentas detectadas por estas metodologías menos el fondo apropiado se asumieron que eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción. Los valores de CI_{50} se determinaron midiendo la actividad de la enzima en presencia de diferentes concentraciones de inhibidor (0,1 nM a 50 \muM). Las CI_{50} se determinaron por el ajuste por mínimos cuadrados a la ecuación CPM = Vmáx * (1-([I]/K + [I]))) + nsb, o los valores de pCI50 se determinaron por un ajuste a la ecuación CPM = nsb + (Vmáx-nsb)/1 + (x/10^{x}-pCI50)), en las que nsb son las cuentas de fondo.
CDK2
Los ensayos de proteína quinasa dependiente de ciclina utilizaron el péptido Biotin-aminohexil-ARRPMSPKKKA-NH_{2} como el aceptor del grupo fosforilo. La CDk2 se expresó utilizando el sistema de expresión de baculovirus y se purificó parcialmente hasta comprender 20-80% de la proteína natal, sin reacciones de competición detectables presentes. Típicamente los ensayos se realizaron incubando al enzima (0,2-10 nM), con y sin inhibidor, sustrato peptídico (1-10 nM) [g-^{32}P] (1-20 nM, y 10-20 mM Mg^{+2} durante períodos de tiempo generalmente entre el intervalo de 10-120 minutos. las reacciones se terminaron con 0,2-2 volúmenes de o bien ácido acético al 20% o EDTA 50-100 mM tamponado hasta pH 7 (consumo de sustrato < 20%). El tampón empleado en el ensayo de enzima era HEPES 100 mM pH 7,5 que contenía 0,1 mg/ml de BSA y DMSO al 5%. Los inhibidores se diluyeron en DMSO al 100% antes de la adición al ensayo. La detección de la fosforilación de péptidos se llevó a cabo mediante conteo de centelleo después de o bien la recogida de péptido en filtros de fosfocelulosa (para reacciones detenidas con ácido acético), recogida de péptido en pocillos de placas de 96 pocillos con estreptavidna (Pierce) (las reacciones se detuvieron con EDTA), o la adición de perlas impregnadas con líquido de centelleo recubiertas de Avidina (ensayos de proximidad de centelleo de Amersham, las reacciones se detuvieron con EDTA). Las cuentas detectadas por cualquiera de estas metodologías menos el fondo apropiado (ensayos con EDTA 40 mM adicional o que carecen de sustrato peptídico) se asumieron que eran proporcionales a las velocidades iniciales de reacción. Los valores de CI_{50} se determinaron midiendo la actividad de la enzima en presencia de diferentes concentraciones de inhibidor (0,1 nM a 50 \muM). Las CI_{50} se determinaron por el ajuste por mínimos cuadrados a la ecuación CPM = Vmáx * (1-([I]/K + [I]))) + nsb, o los valores de pCI50 se determinaron por un ajuste a la ecuación CPM = nsb + (Vmáx-nsb)/1 + (x/10^{x}-pCI50)), en las que nsb son las cuentas de fondo. Se filtraron y se lavaron cuatro veces con ácido fosfórico 75 mM. La radiactividad se determinó mediante conteo de líquido de centelleo.
TABLA 2
Nº de ejemplo Inhibición de CDK4 Inhibición de CDK2
1 +++ ++
5 +++ +++
7 +++ +++
9 +++ +++
10 +++ +++
14 +++ +++
22 +++ +++
23 +++ +++
25 +++ +++
36 ++ ++
42 ++ ++
53 +++ ++
62 +++
Escala
+++ = < 0,1 \muM
++ \, = < 1,0 \muM
+ \, \, = < 10 \muM
Modelo animal para quimioprotección
Modelo de rata neonatal de alopecia inducida por quimioterapia: Se compraron ratas Sprague Dawley hembras embarazadas en los laboratorios Chgales River Breeding. Las crías de rata nacidas el mismo día se distribuyeron al azar al nacer a 15 ó 16 crías/madre/jaula y se alojaron con las madres durante el período del estudio. Cada < grupo experimental constaba de o bien 5 u 8 ratas. Para el modelo de etopósido de Cia, las crías de ratas recibieron etopósido (VePesid, Bristol Laboratories Oncology Products, Princeton, NJ) 6 mg/Kg, ip, a los 13 días de edad (23). Los compuestos (0,05-50 mg/ml) se formularon en DMS al 100% y se aplicaron por vía tópica al cuero cabelludo 4 horas y 2 horas antes de la inyección de etopósido. Para el modelo ciclofosfamida/doxorubicina de CIA, las crías recibieron ciclofosfamida (Cytoxan, Mead Johnson Oncology Products, Princeton, NJ) 35 mg/kg, ip, el día 12 y doxorubicina (Adriamicina, Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, MI) 2,25 mg/kg, ip, los días 12 y 13. Los compuestos se formularon en DMS al 100% y se aplicaron tópicamente al cuero cabelludo, 50 \mul por aplicación. Las crías se trataron con dos aplicaciones tópicas de los compuestos 10 horas y 4 horas (T = -10, -4 horas) tanto el día 12 como el 13 antes de la administración de quimioterapia. las crías se separaron de la madre durante el período de aplicación de dosificación tópica para evitar que las limpiaran y retiraran el compuesto. Las ratas tratadas con compuestos citotóxicos experimentaban alopecia en el cuerpo a los 21 días de edad. Los datos de eficacia inhibidora se analizaron comparando el % de respondedores tratados con fármacos y el % de respondedores tratados con vehículo. La cantidad de pelo presente en el cuero cabelludo de la rata el día 21 se puntuó y se promedió para cada rata tratada con inhibidor y se clasificó como +, ++, +++.
Nº de ejemplo Clasificación
7 +++
9 ++
14 +
23 +++
26 +++
57 +
en la que
+ \hskip0.3cm es ligera cobertura de pelo
++ \hskip0.1cm es moderada cobertura de pelo
+++ es completa cobertura de pelo

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I):
99
o una sal o solvato del mismo:
en la que
D es N o CH
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, CF_{3}, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{8})C(O)R^{6};
R^{3} es -(Q)_{p}-(Q^{1})
donde
Q es O, N(R^{8}) o S(O)_{y}, p es 0 ó 1, y es 0, 1, o 2 y
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido con -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5} o -OC(H)(OH)R^{6}NR^{4}R^{5}, heteroarilo, aralquilo, o -R^{6}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)OR^{8};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo:
en la que
D es N o CH
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CF_{3}, halógeno, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido con -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5} o -OC(H)(OH)R^{6}NR^{4}R^{5}, heteroarilo, aralquilo, o -R^{6}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)OR^{8};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (III):
101
o una sal o solvato del mismo:
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CF_{3}, halógeno, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
Q^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, arilo sustituido con -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5} o -OC(H)(OH)R^{6}NR^{4}R^{5}, heteroarilo, aralquilo, o -R^{6}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IV):
102 
\newpage
o una sal o solvato del mismo:
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, ciano, -S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, o -NR^{4}R^{5};
y es 0, 1, o 2;
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -OS(O)_{2}R^{9}, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
b es 1, 2, o 3;
R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH,
o b es 2 y los dos grupos R^{x} junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un grupo condensado seleccionado entre.
103
en las que R_{y} y R_{z} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno,
104
en las que R se selecciona entre -CF_{3}, halógeno, o hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -S(O)_{y}R^{10}, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, o -S(O)_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -NR^{4}R^{5}, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{8}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6};
R' es alquileno C_{1}-C_{3}; y
R'' es -OR^{7}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)OR^{7}, u -OC(O)R^{7}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IVa):
105
o una sal o solvato del mismo:
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
en la que
b es 1, 2, o 3;
y es 0, 1, o 2;
R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH,
o b es 2 y los dos grupos R^{x} junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un grupo condensado seleccionado entre.
106
en las que R_{y} y R_{z} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno,
107
en las que R se selecciona entre -CF_{3}, halógeno, o hidrógeno;
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{6} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6};
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (IVa):
108
o una sal o solvato del mismo:
en la que
b es 1, 2, o 3;
y es 0, 1, o 2;
R^{x} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -CN, -C(O)OH, -OC(O)R^{11}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -OH, -OR^{9}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NR^{4}R^{5}, -R^{6}NR^{4}R^{5}, -C(O)N(H)R^{6}NR^{4}R^{5}, -S(O)_{y}R^{10}, -SO_{2}OH,
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -C(O)R^{9}, o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo;
R^{8} es alquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno C_{3}-C_{7}, alquenileno, cicloalquenileno C_{3}-C_{7}, o alquinileno,
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, o haloalquilo C_{1}-C_{6};
R^{10} es NH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6};
7. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado entre el grupo constituido por:
N-ciclopropil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-N-metil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-pirimidinamina;
N-fenil-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-clorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-fluorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
3-[[4-pirazoloo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo;
ácido 4-[[4-pirazoloo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzoico;
4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-[3-(trifluorometil)fenil]-2-pirimidinamina;
N-(3-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(2-clorofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-metoxifenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-pirimidinamina;
N-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1H-bencimidazol-6-amina;
N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1,3-benzoxazol-2-amina;
N-(6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-N-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amina;
N-(4-clorobencil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
Metanosulfonato de N^{1},N^{1}-dimetil-N^{3}-(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)-1,3-propanodiamina;
N-[3-(4-morfolinil)propil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
1-{3-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-piridinaminil)amino]propil}-2-pirrolidinona;
N-[3-cloro-4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-metil-4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[4-(4-metil-1-piperazin)-3-(trifluorometil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-cloro-(4-morfolinil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-[(4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-piridinaminil)amino]benzamida;
N-ciclopropil-4-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
4-(2-butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-n-ciclopropil-2-pirimidinamina;
N-[4-(4-metil-1-piperazin)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
4-(2-etilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
4-(2-butilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
4-(6-metoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
3-[2-(ciclopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ol;
N-ciclopropil-4-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
N-[4-(6-isopropoxipirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-piridinaminil]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amina;
Trifluorometanosulfonato de 3-[2-(ciclopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-ilo;
4-[6-(2-clorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(2-tienil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-(6-vinilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[3-(2-ciclopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-b]piridazin-6-amina;
N-ciclopropil-4-[6-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[6-(fenilsulfanil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinamina;
4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-(4-metoxifenil)-2-pirimidinamina;
4-[6-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-2-pirimidinamina;
N^{1},N^{1}-dimetil-N^{4}-{4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinil}-1,4-bencenodiamina;
1-(dimetilamino)-3-[4-({4-[6-(4-morfolinil)pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il]-2-pirimidinil}amino)fenoxi]-2-propa-
nol;
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
4-[[4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo;
N-(4-nitrofenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(3-metoxifenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(3,5-dimetilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina;
N-(4-aminosulfonilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina; y
N-(4-metilsulfonilfenil)-4-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il-2-pirimidinamina; o
o una sal o solvato de los mismos.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de compuestos de la fórmula (IVc):
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109
110 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, tumores malignos o prevención o reducción de la gravedad de la citotoxicidad epitelial.
\newpage
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Q)
111
que comprende la etapa de:
(i)
hacer reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula (U)
112
con un compuesto de fórmula (E)
113
en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{4}, alquinilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, ciano,
-S(O)_{y}alquilo C_{1}-C_{3}, -NR^{4}R^{5};
a es 1 ó 2;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, azido, nitro, -OR^{8}, -OR^{6}R^{8}, -R^{6}R^{7}, -R^{6}R'', -S(O)_{y}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7},
-C(O)NR^{4}R^{5}, -N(H)R'C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -OC(O)NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, -C(=NR^{4})NR^{4}R^{5}, -NR^{4}R^{5}, -OC(O)R^{7}, o -N(R^{8})C(O)R^{8};
13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la base es una amina.
14. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la base es un hidróxido de metal alcalino.
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