ES2326636T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):** ver fórmula** en la que: R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; p es 0-2; en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es amino, R6 o R6-NH -; R3 es hidrógeno, halógeno o ciano; R4 es cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4 o 1-metoxiprop-2-ilo; en la que R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono del anillo con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2- trifluoroetil o metoxietilo; R5 es alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; en la que R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; R6 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquilC3-6alquilo C1-3, un grupo heterocíclico o (grupo heterocíclico)alquilo C1-3; en la que R6 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo; en la que cualquier heterociclilo en el compuesto de fórmula (I) es un anillo monocíclico saturado, enlazado vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno en la que un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s); y en la que cualquier grupo heterocíclico en el compuesto de fórmula (I) se selecciona de morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de pirimidina.

La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y por consiguiente son útiles por su actividad anti-proliferación celular (tal como anti-cáncer) y son por lo tanto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto anti-proliferación celular en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Una familia de proteínas intracelulares llamada ciclinas juega un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada de tal manera que sus niveles de expresión fluctúan durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina cinasas dependientes de ciclinas (CDKs, por sus siglas en inglés) y esta asociación es esencial para la actividad CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad CDK están mal entendidos, el equilibrio entre los dos dicta si la célula progresará a través del ciclo celular o no.

La convergencia reciente de la investigación de oncogenes y genes supresores de tumores ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogenia en tumores. Además, las CDKs parecen estar aguas abajo de varias vías de señalización de oncogenes. La alteración de la regulación de la actividad CDK mediante la regulación por incremento de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre vías de señalización mitógenas y la proliferación de células tumorales.

Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de cinasas del ciclo celular, particularmente inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y fase G1-S, respectivamente) deben ser de valor como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas de mamífero.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos de pirimidina inhiben sorprendentemente los efectos de las cinasas del ciclo celular mostrando selectividad para CDK2, CDK4 y CDK6, y, por tanto, poseen propiedades anti-proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de patologías asociadas con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

R^{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};

p es 0-2; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;

R^{2} es amino, R^{6} o R^{6}-NH -;

R^{3} es hidrógeno, halógeno o ciano;

R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4} o 1-metoxiprop-2-ilo; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono del anillo con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;

R^{5} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi;

R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3}, un grupo heterocíclico o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}", "alquilo C_{1-4}" y "alquilo C_{1-3}" incluyen propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}" y "cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3}" incluyen ciclopropilmetilo, 1-ciclobutiletilo y 3-ciclopropilpropilo. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados.

Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, enlazado vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno y un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s). Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolino. "Heterociclilo" adecuado es el tetrahidrofuranilo.

Un "grupo heterocíclico" se selecciona de morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo. Convenientemente un "grupo heterocíclico" es piridilo.

Los ejemplos de "alcoxi C_{1-3}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" y "alquenilo C_{2-4}" son vinilo, alilo, 2-metilprop-1-enilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-4}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-6}" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "(grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-pirimid-2-iletilo. Ejemplos de "heterociclilalquilo C_{1-6}" son tetrahidrofurilmetilo, 2-morfolinoetilo y 2-pirrolidin-1-ilpropilo.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora CDK.

La invención se refiere a cualquiera y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibitoria CDK. En particular el lector experto apreciará que cuando R^{4} es hidrógeno, el anillo de imidazol según se dibuja en la fórmula (I) puede tautomerizarse.

También debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibitoria CDK.

Valores adecuados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y p son como sigue. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas antes o a continuación en la presente memoria.

R^{1} es flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxi o etoxi.

p es 0.

p es 1.

p es 2.

R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o trifluorometilo.

R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo.

R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es metilo, etilo, propilo, t-butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo o pirid-2-ilmetilo; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o trifluorometilo.

R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es metilo, etilo, propilo, t-butilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo o pirid-2-ilmetilo; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo.

R^{2} es metilamino, alilamino, t-butilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilamino o pirid-2-ilmetilamino.

R^{3} es hidrógeno, cloro o flúor.

R^{3} es hidrógeno.

R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo o 1-metoxiprop-2-ilo.

R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo o 1-metoxiprop-2-ilo.

R^{4} es ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofurilo.

R^{4} es ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofurilo.

R^{4} es ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofur-3-ilo.

R^{4} es ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofur-3-ilo.

R^{5} es alquilo C_{1-6}.

R^{5} es alquilo C_{1-3}.

R^{5} es metilo.

R^{5} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más metoxi.

R^{5} es metilo, etilo, propil o 2-metilprop-1-enilo; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más metoxi.

R^{5} es metilo, etilo, propilo, metoximetilo o 2-metilprop-1-enilo.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado más arriba) en la que:

p es 0;

R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o trifluorometilo;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo o 1-metoxiprop-2-ilo;

R^{5} es alquilo(C_{1}-C_{6});

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado más arriba) en la que:

p es 0;

R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o trifluorometilo;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo o 1-metoxiprop-2-ilo;

R^{5} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más metoxi;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado más arriba) en la que:

p es 0;

R^{2} es metilamino, alilamino, t-butilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilamino o pirid-2-ilmetilamino;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofur-3-ilo;

R^{5} es metilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado más arriba) en la que:

p es 0;

R^{2} es metilamino, alilamino, t-butilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilamino o pirid-2-ilmetilamino;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofur-3-ilo;

R^{5} es metilo, etilo, propilo, metoximetilo o 2-metilprop-1-enilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención, compuestos particulares de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, compuestos particulares de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 7, 22, 23, 24, 25, 34, 39, 41, 46 o 48 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\newpage

Un aspecto particular de la invención es aquel que se refiere al compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y p son, a menos que se especifique lo contrario, como se han definido en la fórmula (I)) que comprende:

Procedimiento a) reacción de una pirimidina de fórmula (II):

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2

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en la que L es un grupo desplazable; con una anilina de fórmula (III):

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3

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o

Procedimiento b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

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4

\newpage

con un compuesto de fórmula (V):

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5

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en la que T es O o S; R^{x} puede ser el mismo o diferente y es alquilo C_{1-6};

Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es amino o un grupo R^{6}-NH -; hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):

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6

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en la que X es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII):

(VII)R^{a}-NH_{2}

en la que R^{a} es hidrógeno o R^{6};

Procedimiento d) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VIII)

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7

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con un compuesto de fórmula (IX):

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8

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en la que Y es un grupo desplazable; o

Procedimiento e) para compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es R^{6}; oxidar un compuesto de fórmula (X):

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9

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y después, si es necesario:

i)

convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii)

eliminar cualquier grupo protector;

iii)

formar una sal farmacéuticamente aceptable.

L es un grupo desplazable, valores adecuados para L son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi.

X es un grupo desplazable, valores adecuados para L son por ejemplo, un grupo flúor o cloro. Preferentemente X es flúor.

Y es un grupo desplazable, valores adecuados para Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo bromo, yodo o trifluorometanosulfoniloxi. Preferentemente Y es yodo.

Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como sigue:

Procedimiento a) Pueden hacerse reaccionar juntas pirimidinas de fórmula (II) y anilinas de fórmula (III):

i)

en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metil pirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o

ii)

en condiciones de Buchwald convencionales (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.,118, 7.215; J. Am. Chem. Soc.,119, 8.451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido potásico, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.

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Las pirimidinas de la fórmula (II) en la que L es cloro se pueden preparar según el Esquema 1:

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Esquema 1

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Las anilinas de fórmula (III) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Procedimiento b) Se hacen reaccionar juntos compuestos de fórmula (IV) y compuestos de fórmula (V) en un disolvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el intervalo de 100-200ºC, preferentemente en el intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sódico, metóxido sódico o carbonato potásico.

\newpage

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar según el Esquema 2:

Esquema 2

11

Los compuestos de fórmula (IV) y (Va) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procesos convencionales conocidos en la técnica.

Procedimiento c) Se pueden hacer reaccionar juntos compuestos de fórmula (VI) y aminas de fórmula (VII) en presencia de un disolvente inerte tal como N-metilpirrolidinona o piridina, en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o en presencia de una base orgánica tal como exceso de (VII) y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.

Los compuestos de fórmula (VI) (en la que X es cloro) se pueden preparar según el Esquema 3:

Esquema 3

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Los compuestos de fórmula (VIa) se pueden preparar según el Procedimiento a, Procedimiento b o Procedimiento d pero en los que los compuestos (III), (IV) y (IX) no están sustituidos con R^{2}SO_{2}-.

Procedimiento d) Se puede hacer reaccionar juntos compuestos de fórmula (VIII) y aminas de fórmula (IX) bajo condiciones de Buchwald convencionales como se describe en el Procedimiento a.

La síntesis de los compuestos de fórmula (VIII) se describe en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Las aminas de fórmula (VI) son compuestos disponibles de forma comercial, o son conocidos en la bibliografía, o se preparan por procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

Procedimiento e) Los compuestos de fórmula (X) se pueden oxidar bajo condiciones convencionales de oxidación de azufre; por ejemplo utilizando peróxido de hidrógeno y ácido trifluoroacético a una temperatura, u oxone en metanol y acetona; o isopropóxido de titanio e hidroperóxido de cumeno en acetato de butilo; preferentemente a o cerca de temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar utilizando un procedimiento descrito anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (I) pero en el que la sulfona de fórmula (I) es un sulfuro.

En un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que es un procedimiento seleccionado de Procedimiento a), Procedimiento b), Procedimiento c) o Procedimiento d).

En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que es el Procedimiento e).

Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándar o generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También debe ser apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en este documento puede ser necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si los agentes de reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede quitar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede quitar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.

Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad anti-proliferación celular tal como actividad anticancerosa que se cree que surge de la actividad inhibitoria CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando los procedimientos expuestos en el documento WO 02/04429.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varia con el cambio estructural, en general se puede demostrar la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) a concentraciones IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM a 1 nM en el ensayo in vitro descrito en el documento WO 02/04429.

Los valores típicos de IC_{50} para los compuestos de la invención cuando se prueban en el ensayo de SRB descrito en el documento WO 02/04429 están en el intervalo de 1 mM a 1 nM.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de supositorio.

En general las composiciones anteriores se pueden preparar de una forma convencional usando excipientes convencionales.

El compuesto de fórmula (I) se administrará normalmente a animales de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Con preferencia, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración particular y de la intensidad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarla el médico que está tratando a un paciente
particular.

Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes anti-proliferación celular), propiedad que se cree que surge de sus propiedades inhibitorias CDK. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibitorio CDK en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizado por la inhibición de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto anti-proliferativo mediado, solo o en parte, por la inhibición de CDKs. Un compuesto tal de la invención se espera que posea un amplio rango de propiedades anti-cancerosas en la medida que las CDKs han estado implicadas en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Así, se espera que un compuesto de la invención poseerá actividad anti-cancerosa contra estos cánceres. Se espera adicionalmente que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra una gama de leucemias, neoplasias linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñón, próstata y páncreas. En particular, es de esperar que dichos compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, de colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDKs, especialmente los tumores que son significativamente dependientes de CDKs para su crecimiento y extensión, incluidos por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel. Particularmente el "cáncer" se selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de vulva.

Se espera adicionalmente que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en una amplia gama de otras patologías incluidas leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Así, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria para su uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el ser humano. Particularmente, se produce un efecto inhibitorio evitando la entrada en o progresión a través de la fase S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, particularmente en el tratamiento de
cánceres.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido inmediatamente más arriba. Particularmente, se produce un efecto inhibitorio evitando la entrada en o progresión a través de la fase S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita de tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Particularmente, se produce un efecto inhibitorio evitando la entrada en o progresión a través de la fase S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratar cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Particularmente se proporciona un método de tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables para su uso en la producción de un efecto inhibitorio del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

Evitar que las células entren en la síntesis de ADN mediante al inhibición de la fase S esencial que inicia actividades tales como la iniciación de la CDK2 también puede ser útil para proteger a las células normales del cuerpo de la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La inhibición de la CDK2 o 4 evitará la progresión en el ciclo celular en las células normales lo que podría limitar la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Tal protección puede dar como resultado la prevención de la caída del cabello asociada normalmente con estos agentes.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido más arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente protector celular.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido más arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos.

Los ejemplos de agentes farmacéuticos para tratar dolencias cancerosas que se sabe que causan pérdida del cabello incluyen agentes alquilantes tales como ifosfamida y ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina; alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como irintotecan y topotecan; antibióticos citotóxicos tales como doxorubicina, daunorubicina, mitoxantrona, actinomicina-D y mitomicina; y otros tales como etopósido y tretinoína.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos de más arriba. En este caso el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios no sistémicos, por ejemplo administración tópica.

Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para prevenir la caída del cabello durante el tratamiento de una o más dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para prevenir la caída del cabello durante el tratamiento de una o más dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de dicho agente farmacéutico.

Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicho agente farmacéutico, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente farmacéutico para tratar dolencias cancerosas que se sabe que causa pérdida del cabello.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende:

a)

a compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma farmacéutica unitaria;

b)

un agente farmacéutico para tratar dolencias cancerosas que se sabe que causa pérdida del cabello; en una segunda forma farmacéutica unitaria; y

c)

medios de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas.

Según otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de la pérdida del cabello durante el tratamiento de dolencias cancerosas con agentes farmacéuticos.

Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un politratamiento para la prevención de la pérdida del cabello que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agente farmacéutico para el tratamiento de dolencias cancerosas en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad citoproliferativa particular variará necesariamente en función del hospedador tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

La actividad inhibitoria CDK definida anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además a un compuesto de la invención, una u otras sustancias y/o tratamientos más. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica el/los otro(s)
componente(s) de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede(n) ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:

(i)

otros agentes inhibitorios del ciclo celular que trabajan mediante el mismo mecanismo o mecanismos diferentes de los definidos anteriormente en la presente memoria;

(ii)

agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo el factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y

(iii)

fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, usados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina y idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenoadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán). Según este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la presente memoria y una sustancia adicional antitumoral como se ha definido anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.

En la otra composición farmacéutica anterior, el procedimiento, el método, uso y propiedades de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en esta invención también se aplican.

Algunos de los intermedios descritos en la presente memoria son nuevos y se proporcionan así como un aspecto adicional de la invención. Por ejemplo, un aspecto adicional de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (X).

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Ejemplos

La invención se ilustrará a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que, a menos que se exprese de otra manera:

(i)

las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii)

las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii)

cromatografía significa cromatografía instantánea ("flash") en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;

(iv)

en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;

(v)

los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas satisfactorios;

(vi)

los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del procedimiento diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;

(vii)

cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para de diagnóstico principales, dándose en partes por millón (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS) como referencia interna, determinados a 300 MHz utilizando dimetil sulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique lo contrario;

(viii)

los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;

(ix)

las proporciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(x)

los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 electronvoltios en el modo de ionización química (CI, por sus siglas en inglés) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el ion de masa citado es (MH)^{+};

(xi)

a menos que indique de otra manera los compuestos que contienen átomos de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituidos no se han resuelto;

(xii)

cuando se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo previo las cantidades utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las utilizadas en el ejemplo previo;

(xiii)

se utilizaron las abreviaturas siguientes:

EtOAc

acetato de etilo;

éter

dietil éter;

MeOH

metanol; y

DCM

diclorometano;

(xvii)

cuando se hace referencia a una columna Isolute SCX-2, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para la adsorción de compuestos básicos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un sorbente de intercambio catiónico fuertemente ácido basado en ácido bencenosulfónico, utilizado según las instrucciones del fabricante, obtenido de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ;

(xviii)

cuando se hace referencia a una columna Isolute amina, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para la adsorción de compuestos ácidos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un amino silano unido covalentemente a una partícula de sílice, utilizado según las instrucciones del fabricante, obtenido de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ;

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Ejemplo 1

4-(1-Ciclobutil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(ciclopropilmetil)sulfamoil]-anilino}pirimidina

Se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (150 \mul, 2,16 mmol) a una disolución de 2-anilino-4-(1-ciclobutil-2-metilimidazol-5-il)pirimidina (Método 61; 165 mg, 0,54 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml), enfriado a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se calentó a 90ºC durante 90 minutos. Se eliminaron las sustancias volátiles mediante evaporación y el residuo se secó a alto vacío (<2 mmHg) durante 1 hora. El sólido resultante se puso bajo nitrógeno y se añadió una disolución de ciclopropilmetilamina (700 \mul, 8,1 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío. Se añadió agua (20 ml) y se recogió el precipitado sólido por filtración, y se lavó con agua (2 x 10 ml). El sólido se disolvió en MeOH y se vertió sobre una columna Isolute amina y se eluyó primero con MeOH (30 ml). El disolvente se evaporó a vacío y la espuma resultante se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter (2 x 10 ml) y se secó a vacío a 60ºC para rendir un sólido beis. El sólido se suspendió en éter (6 ml), HCl 1M en éter (2 ml, 2 mmol) y el disolvente se evaporó a vacío. El sólido resultante se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para rendir el compuesto del título (174 mg, 63%) como un sólido higroscópico. RMN: 0,05 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 0,79 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,40 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,54 (s ancho, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 10,26 (s ancho, 1H); m/z 429.

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Ejemplos 2-19

Los Ejemplos siguientes se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 1 usando los productos de partida apropiados.

13

14

15

Ejemplos 20-21

Los Ejemplos siguientes se prepararon también mediante el procedimiento del Ejemplo 1 usando los productos de partida apropiados.

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16

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Ejemplo 22

4-(1-Metoxiprop-2-il-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina

A una disolución agitada de 2-amino-4-(1-metoxiprop-2-il-2-metilimidazol-5-il)pirimidina (Método 53; 118 mg, 0,75 mmol), N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-4-yodobencenosulfonamida (Método 68; 413 mg, 1,13 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (35 mg, 0,038 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (47 mg, 0,076 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió t-butóxido sódico (258 mg, 2,69 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió MeOH (5 ml) y la mezcla se vertió sobre una columna Isolute SCX-2, se eluyó primero con MeOH (10 x 30 ml) y a continuación el producto se eluyó con amoniaco metanólico al 10% (10 x 30 ml). El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100:0 aumentando en polaridad a 97:3) para rendir una espuma que se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con HCl 1M en éter (300 \muL, 0,30 mmol) durante 5 minutos. El disolvente se evaporó a vacío para rendir un sólido amarillo (115 mg, 30%). RMN: 1,52 (d, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,63 (m, 5H), 5,65 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 10,19 (s ancho, 1H); m/z 487.

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Ejemplos 23-39

Los Ejemplos siguientes se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 22 usando los productos de partida apropiados.

17

18

19

20

21

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Ejemplos 40-47

Los Ejemplos siguientes se prepararon también mediante el procedimiento del Ejemplo 22 usando los productos de partida apropiados.

22

23

24

Ejemplo 48

4-(1-Ciclopropilmetil-2-etilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-sulfamoil]anilino}pirimidina

Se añadió anisol (4,57 ml) seguido por ácido trifluoroacético (22 ml) a 4-(1-ciclopropilmetil-2-etilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina (Método 76; 3,7 g, 7,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en agua y a continuación se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se neutralizó con disolución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH (100:0 aumentando la polaridad hasta 98:2) para dar el compuesto del título (1,58 g, 48%) como una espuma. RMN: 0,00-0,02 m, 2H), 0,18-0,20 m, 2H), 0,86-0,90 (m, 1H), 1,10 (t, 3H), 2,60 (c, 2H), 2,75 (c, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,18 (c, 2H), 4,40 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); m/z 457.

Ejemplo 49

4-(1-Bencil-2-metilimidazol-5-il)-2-[4-(N-metilsulfamoil)anilino]pirimidina

Se disolvió 4-amino-N-metil-bencenosulfonamida (250 mg, 1,34 mmol)) en la cantidad mínima de MeOH y se añadió cloruro de hidrógeno 1M en éter (1,34 ml). Se eliminaron las sustancias volátiles por evaporación y se añadió cianamida (68 mg, 1,62 mmol) seguido por dimetilacetamida (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se añadieron 1-bencil-5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazol (Método 50; 230 mg, 0,86 mmol) y metóxido sódico (150 mg, 2,78 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco metanólico 7N (96:4). Se trituró el producto purificado con la mínima cantidad de EtOAc caliente para dar el compuesto del título (260 mg, 70%) como un sólido color crema. RMN: 2,28 (s, 3H), 2,37 (d, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,15-7,28 (m, 5H), 7,54 (d, 2H), 7,75-7,81 (m, 3H), 8,40 (d, 1H), 9,86 (s, 1H); m/z 435.

Ejemplo 50

4-(1-Ciclopropilmetil-2-(2-metilprop-1-enil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}pirimidina

Se añadió anisol (146 \mul, 1,34 mmol) seguido por ácido trifluoroacético al 90% en agua (10 ml) a 4-(1-ciclopropilmetil-2-(2-metilprop-1-enil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina (Método 80; 120 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La disolución se extrajo con éter y capa acuosa restante se neutralizó a pH 7 y luego se extrajo con EtOAc.

Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron y las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación para dar el compuesto del título (30 mg, 41%) como un sólido. RMN: 0,15 (c, 2H), 0,32 (c, 2H), 1,01 (t, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,87 (c, 2H), 3,18 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 9,87 (s, 1H); m/z 457.

Preparación de los Materiales de Partida

Los materiales de partida para los ejemplos anteriores están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por métodos convencionales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero sin limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.

Métodos 1-36

Los compuestos siguientes se prepararon utilizando procedimientos análogos a los descritos en JOC 1987, 2714-2726.

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26

27

28

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Método 37

5-(3-Dimetilaminoprop-2-enoil)-1-ciclobutil-2-metilimidazol

Se disolvió 1-ciclobutil-2-metil-4-acetilimidazol (Método 3; 2,52 g, 14,1 mmol) en DMF.DMA (75 mL) y la mezcla se calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 54 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el producto cristalizó. El producto sólido se recogió por filtración, se lavó con DMF.DMA y a continuación con éter y se secó a vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (1,55 g, 47%) como un sólido cristalino marrón claro. RMN: 1,72 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,95 (m, 6H), 5,22 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (d, 1H).

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Métodos 38-50

Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 37 usando los materiales de partida apropiados.

29

30

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Método 51

2-Amino-4-(1-ciclobutil-2-metilimidazol-5-il)pirimidina

Se suspendieron 5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-1-ciclobutil-2-metilimidazol (Método 37; 466 mg, 2 mmol) e hidrocloruro de guanidina (476 mg, 5 mmol) en 1-butanol (10 ml). Se añadió metóxido sódico (432 g, 8 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se pre-absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco metanólico al 2% (100:0 aumentando en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (301 g, 66%). RMN: 1,73 (m, 2H), 2,45 (m, 7H), 5,36 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,16 (d, 1H); m/z 230.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Métodos 52-60

Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 51 usando los materiales de partida apropiados.

32

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Método 61

2-Anilino-4-(1-ciclobutil-2-metilimidazol-5-il)pirimidina

Se suspendieron 5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-1-ciclobutil-2-metilimidazol (Método 37; 466 mg, 2 mmol), hidrógeno carbonato de fenilguanidina (434 g, 2,2 mmol) y metóxido sódico (238 mg, 4,4 mmol) en DMA anhidra (5 ml) y la mezcla se calentó a 160ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre agua (50 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y a continuación con salmuera (2 x 50 ml), se secaron y las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación. Se trituró el residuo con éter, se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (205 mg, 35%) como un sólido marrón. RMN: 1,63 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 5,51 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 9/45 (s, 1H); m/z 306.

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Métodos 62-65

Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 61 usando los materiales de partida apropiados.

33

Método 66

N-(2-Metoxietil)-4-yodobencenosulfonamida

Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 4-yodofenilsulfonilo (3,64 g, 12 mmol) en DCM (30 ml) a una disolución de 2-metoxietilamina (1,3 ml, 15 mmol) y trietilamina (2 ml, 15 mmol) en DCM (60 ml) enfriada mediante un baño de hielo a 0ºC. A continuación la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó por evaporación y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico 0,33M (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y se secó. La sustancias volátiles se eliminaron por evaporación para dar el compuesto del título (4,1 g, 100%) como un aceite transparente. NMR 3,12 (2H, c), 3,28 (3H, s), 3,44 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,81 (2H, d); m/z: 342.

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Métodos 67-74

Los compuestos siguientes se sintetizaron con un método análogo al Método 66 utilizando los productos de partida apropiados.

34

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Método 75

N-(2-Metoxietil)-N-(t-butil)-4-yodobencenosulfonamida

Se añadió hidruro sódico (71 mg, 1,77 mg) a una disolución de N-t-butil-4-yodobencenosulfonamida (Método 73; 500 mg, 1,47 mmol), en DMF anhidra (15 ml), bajo nitrógeno a 0ºC. La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A continuación se añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-2-metoxietano (167 \mul, 1,77 mmol), y yoduro sódico (265 mg, 1,77 mmol) en DMF (15 ml) (que se había pre-agitado a temperatura ambiente durante 1 hora), a la mezcla de manera que la temperatura de reacción se mantuviera a 0ºC y a continuación la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y después se calentó a 60ºC durante 20 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación se añadió gota a gota una disolución adicional de 1-bromo-2-metoxietano (167 \mul, 1,77 mmol), y yoduro sódico (265 mg, 1,77 mmol), en DMF (15 ml), (pre-agitada a temperatura ambiente durante 1 hora), y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 horas más. A continuación la mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en éter (25 ml), se lavó con disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (20 ml), agua (3 x 25 ml), y se secó. Las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con DCM para rendir el compuesto del título (147 mg, 25%), como un aceite transparente que cristalizó al dejarlo estar en reposo. RMN: 1,23 (s, 9H), 3,24 (s, 3H), 3,48 (s, 4H), 7,57 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).

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Método 76

4-(1-Ciclopropilmetil-2-etilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina

Se trató 2-amino-4-(1-ciclopropilmetil-2-etilimidazol-5-il)pirimidina (Método 56; 2,35 g, 9,67 mmol) con N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)-4-yodobenceno sulfonamida (Método 75; 4,61 g, 11,6 mmol) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 22 para dar el compuesto del título (3,7 g, 75%). RMN: 0,0-0,02 (m, 2H), 0,07-0,10 (m, 2H), 0,89-0,95 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 1,15 (t, 3H), 2,60 (c, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,36-3,41 (m, 4H), 4,42 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,55-7,60 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 9,89 (s, 1H). m/z 513.

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Método 77

5-Acetil-1-bencil-2-metilimidazol

Se disolvió una mezcla bruta de 4-acetil-1-bencil-2-metilimidazol y 5-acetil-1-bencil-2-metilimidazol (Método 8 del documento WO 02/20512; 20 g, 93,5 mmol) en isopropanol (200 ml) y ciclohexeno (100 ml) y se añadió paladio sobre carbono al 10% (20 g). La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas, a continuación se dejó enfriar, se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo que contenía el compuesto del título y 4-acetil-2-metilimidazol se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con DCM/amoniaco metanólico 7N (99,5:0,5 aumentando en polaridad a 94:6) para dar el compuesto del título (2,72 g). RMN: 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 3H), 7,92 (s, 1H).

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Método 78

4-(1-Ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina

Se trató 2-amino-4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)pirimidina (Método 54; 2 g, 8,73 mmol) con N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)-4-yodobencenosulfonamida (Método 77; 3,82 g, 9,61 mmol) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 22. La reacción se detuvo por adición de ácido acético (250 \mul, 4,37 mmol), la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (97:3) para dar el compuesto del título (1,4 g, 32%) como una espuma amarilla clara. RMN: 0,01 (m, 2H) 0,18 (m, 2H) 1,90 (m, H) 2,26 (s, 3H) 3,15 (s, 3H) 3,37 (m, 4H) 4,42 (d, 2H) 7,08 (d, H) 7,52 (s, H) 7,58 (d, 2H) 7,75 (d, 2H) 8,30 (d, H) 9,75 (s, H); m/z 499.

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Método 79

4-(1-Ciclopropilmetil-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino} pirimidina

Se disolvió 4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pi-
rimidina (Método 78; 1,15 g, 2,31 mmol) en THF anhidro (80 ml), bajo nitrógeno. La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente n-butil litio (2,88 ml de una disolución 1,6 N en hexanos, 4,62 mmol), manteniendo la temperatura a menos de -65ºC. La mezcla de reacción se agitó a continuación a -78ºC durante 30 minutos, luego se añadió acetona (1187 \mul, 2,54 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre agua (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron. Las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (465 mg, 36%) como un sólido amarillo. RMN: 0,10 (m, 2H) 0,18 (m, 2H) 0,89 (m, H) 1,07 (s, 6H) 1,12 (s, 9H) 2,75 (s, 2H) 3,15 (s, 3H) 3,38 (m, 4H) 4,54 (d, 2H) 7,11 (d, H) 7,58 (m, 3H) 7,75 (d, 2H) 8,34 (d, H) 9,8 (s, H); m/z 557.

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Método 80

4-(1-Ciclopropilmetil-2-(2-metilprop-1-enil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}piri- midina

Se añadieron trietilamina (660 \mul, 4,74 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (248 \mul, 3,30 mmol) a una disolución de 4-(1-ciclopropilmetil-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)imidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)-N-(t-butil)sulfamoil]anilino}pirimidina (Método 79; 440 mg, 0,791 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (10 ml), se secó y las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/isohexano (60:40 aumentando en polaridad a 90: 10) para dar el compuesto del título (117 mg, 27%) como una espuma amarilla clara. RMN: 0,15 (m, 2H) 0,30 (m, 2H) 1,0 (m, H) 1,23 (s, 9H) 1,95 (s, 3H) 2,15 (s, 3H) 3,30 (escondido, 3H) 3,50 (m, 4H) 4,65 (d, 2H) 6,28 (s, H) 7,27 (d, H) 7,71 (d, 2H) 7,83 (s, H) 7,88 (d, H) 8,43 (d, H); m/z 540.

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Ejemplo 51

Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante en la presente memoria compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:

35

36

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula (I):

38

en la que:

R^{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};

p es 0-2; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;

R^{2} es amino, R^{6} o R^{6}-NH -;

R^{3} es hidrógeno, halógeno o ciano;

R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4} o 1-metoxiprop-2-ilo; en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono del anillo con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;

R^{5} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; en la que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi;

R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3}, un grupo heterocíclico o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo, etilo, acetilo, 2,2,2-trifluoroetil o metoxietilo;

en la que cualquier heterociclilo en el compuesto de fórmula (I) es un anillo monocíclico saturado, enlazado vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno en la que un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s); y

en la que cualquier grupo heterocíclico en el compuesto de fórmula (I) se selecciona de morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que p es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que R^{2} es R^{6}-NH- en la que R^{6} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-3} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-3}; y en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un metoxi, etoxi o trifluorometilo; y

en la que cualquier grupo heterocíclico en el compuesto de fórmula (I) se selecciona de morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y isoxazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que R^{3} es hidrógeno, cloro o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que R^{4} es cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquilC_{3-6}alquilo C_{1-4}, heterociclilo o 1-metoxiprop-2-ilo; y

en la que cualquier heterociclilo en el compuesto de fórmula (I) es un anillo monocíclico saturado, enlazado vía un carbono del anillo, que contiene 3-6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno en la que un átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido(s);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que R^{5} es alquilo C_{1-6}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, en la que R^{5} es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que:

p es 0;

R^{2} es metilamino, alilamino, t-butilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopropilmetilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, tetrahidrofur-2-ilmetilamino o pirid-2-ilmetilamino;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-metoxiprop-2-ilo o tetrahidrofur-3-ilo;

R^{5} es metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el compuesto es 4-(1-ciclopentil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(ciclopropil)sulfamoil]anilino}-pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el compuesto es 4-(1-metoxiprop-2-il-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(tetrahidrofur-2-ilmetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el compuesto 4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]-anilino}pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el compuesto 4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-{4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)-sulfamoil]anilino}pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que el compuesto 4-(1-ciclopropilmetil-2-metilimidazol-5-il)-2-(4-[N-(ciclobutil)sulfamoil]-anilino}pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento (en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y p son, a menos que se especifique lo contrario, como se han definido en la reivindicación 1) que comprende o

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Procedimiento a) reacción de una pirimidina de fórmula (II):

39

en la que L es un grupo desplazable; con una anilina de fórmula (III):

40

o

Procedimiento b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

41

con un compuesto de fórmula (V):

42

en la que T es O o S; R^{x} puede ser el mismo o diferente y es alquilo C_{1-6};

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Procedimiento c) para compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es amino o un grupo R^{6}-NH -; hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):

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en la que X es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII):

(VII)R^{a}-NH_{2}

en la que R^{a} es hidrógeno o R^{6}; o

Procedimiento d) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VIII)

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con un compuesto de fórmula (IX):

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en la que Y es un grupo desplazable;

y después, si es necesario:

i)

convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii)

eliminar cualquier grupo protector;

iii)

formar una sal farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso como un medicamento.

17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

18. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres, un trastorno fibroproliferativo, un trastorno diferenciativo, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación agua o crónica, enfermedades óseas o enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

19. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

20. El uso según la reivindicación 19, en el que el cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de vulva.

21. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

22. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento del cáncer, un trastorno fibroproliferativo, un trastorno diferenciativo, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación agua o crónica, enfermedades óseas o enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

23. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento del cáncer.

24. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 23, para su uso en el tratamiento del cáncer donde el cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de piel y cáncer de vulva.

25. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y una sustancia anti-tumoral adicional para su uso en el tratamiento conjunto del cáncer.