ES2263284T3 - Arilpiperazinas y su uso como agentes inhibidores de metaloproteinasas (mmp). - Google Patents

Arilpiperazinas y su uso como agentes inhibidores de metaloproteinasas (mmp).

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I en la que el anillo B es un anillo alquílico, arílico o aralquílico, mono- o bicíclico, que comprende hasta 12 átomos anulares, o el anillo B es un anillo heteroarílico o heteroaralquílico, monocíclico o bicíclico, que comprende hasta 12 átomos anulares y que contiene uno o más heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; como alternativa, el anillo B puede ser bifenilo; el anillo B puede estar enlazado opcionalmente al anillo A mediante una cadena de alquilo C1-4 o una cadena de alcoxi C1-4 que enlaza la posición 2 del anillo B con un átomo de carbono alfa con respecto a X2; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, NO2, COOR, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6, CN, CF3, alquilo C1-6, -S-(alquilo C1-6), -SO- (alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 y ariloxi hasta C10, n es 1, 2 ó 3; P es -(CH2)n-, en el que n = 0, 1, 2, o P es una cadena de alqueno o alquino de hasta seis átomos de carbono; en la que X2 es C, P puede ser -Het-, -(CH[R6])n-Het-, -Het- (CH[R6])n- o -Het-(CH[R6])n-Het-, en los que Het se selecciona de - CO-, -S-, SO-, -SO2-, NR6- o -O-, en los que n es 1 ó 2, o P se puede seleccionar de -CO-N(R6)-, - N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- y - N(R6)-SO2-, y R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, aralquilo hasta C10 o heteroalquilo hasta C9; el anillo A es un anillo alifático de 5-7 miembros, y puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o un grupo oxo; X1 y X2 se seleccionan independientemente de N y C; Y se selecciona de -SO2- y -CO-; Z es -N(OH)CHO, y Q es CH2-; R1 es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3, 4- diclorofenilo, piridilo, piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, piridiletilo, piridilpropilo o, junto con R2, es espirociclohexano o espiro-4-pirano; R2 es H, alquilo C1-6 o, junto con R1, forma un espiroanillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, conteniendo este último al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S; también el grupo Q puede estar enlazado a R1 o R2 para formar un anillo alquílico o heteroalquílico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende uno o más de O, S y N. y en la que cualquiera de los grupos alquilo señalados más arriba puede ser de cadena lineal o ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Arilpiperazinas y su uso como agentes inhibidores de metaloproteinasas (MMP).
La presente invención se refiere a compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas, y en particular a composiciones farmacéuticas que comprenden a estos, así como también a su uso.
Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas de metaloproteinasas. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyo número ha crecido drásticamente en años recientes. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias, como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMP), tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la familia de reprolisinas o adamalisinas o MDC, que incluye las secretasas y sheddasas, tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM 10 y TACE); la familia de astacinas, que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora del procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de angiotensina.
Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos patológicos fisiológicos que implican la remodelación tisular, tales como el desarrollo embriónico, la formación ósea y la remodelación uterina durante la menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir un amplio intervalo de sustratos matriciales tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y en el procesamiento proteolítico postraduccional, o desprendimiento (shedding), de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como el receptor CD23 de IgE de baja afinidad (para una lista más completa, véase N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279).
Se ha asociado a las metaloproteinasas con muchas patologías. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede muy bien ser beneficiosa en estas patologías, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como la inflamación de la articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en una enfermedad asociada con la degradación descontrolada de la matriz extracelular, tal como osteoartritis; en la enfermedad de resorción ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación potenciada de colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración córnea, ulceración de la piel, patologías postoperatorias (tales como anastomosis colónica) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; y remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis.
Se conoce un gran número de inhibidores de metaloproteinasas; diferentes clases de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad a la hora de inhibir diversas metaloproteinasas. La Solicitud de Patente Alemana DE 19802350 describe diversos inhibidores de metaloproteasas sulfamídicos. Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y son de particular interés inhibiendo MMP-13, así como también MMP-9. Los compuestos de esta invención tienen una potencia y/o propiedades farmacocinéticas beneficiosas.
Se clonó inicialmente MMP13, o colagenasa 3, a partir de una librería de ADNc derivada de tumor de mama [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. El análisis de ARN mediante PCR de los ARN procedentes de una amplia variedad de tejidos indicó que la expresión de MMP13 estaba limitada a carcinomas de mama, ya que no se encontró en fibroadenomas de mama, en la glándula mamaria normal o en reposo, en la placenta, el hígado, el ovario, el útero, la próstata o la glándula parótida, o en estirpes celulares de cáncer de mama (T47-D, MCF-7 y ZR75-1). Posteriormente a esta observación, se ha detectado MMP13 en queratinocitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], en carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2): 499-508] y en tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]. Estos resultados sugieren que MMP13 se segrega mediante las células epiteliales transformadas, y puede estar implicada en la degradación de la matriz extracelular y en la interacción de la matriz celular asociada con metástasis, especialmente como se observa en lesiones de cáncer de mama invasivo y en el crecimiento de epitelios tumorales en carcinogénesis de la piel.
Los datos recientemente publicados dan a entender que MMP13 desempeña un papel en la renovación de otros tejidos conjuntivos. Por ejemplo, consistente con la especificidad y preferencia del sustrato de MMP13 por degradar el colágeno de tipo II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], se ha teorizado que MMP13 cumple un papel durante la osificación primaria y la remodelación esquelética [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johanson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3): 387-397], en enfermedades destructivas de la articulación tales como artritis reumatoide y osteoartritis [D. Wemicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399]; y durante la pérdida aséptica de artroplastias de cadera [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710]. También se ha implicado a MMP13 en periodontitis del adulto crónica, ya que se ha localizado en el epitelio del tejido gingival humano de la mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6): 1489-1499], y en la remodelación de la matriz coragenosa en heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101].
La MMP9 (gelatinasa B; colagenasa de tipo IV de 92 kDa; gelatinasa de 92 kDa) es una proteína segregada que se purificó en primer lugar, después se clonó y se secuenció, en 1989 (S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221. Errata publicada en J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570). Una revisión reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (en: Matrix Metalloproteinases, 1998. Editado por W.C. Parks y R.P. Mecham, p. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se sacan de esa revisión de T.H. Vu y Z. Werb (1998).
La expresión de MMP9 está restringida normalmente a unos pocos tipos celulares, incluyendo trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas células y en otros tipos celulares mediante varios mediadores, incluyendo la exposición de las células a factores de crecimiento o a citoquinas. Estos son los mismos mediadores implicados a menudo en el inicio de una respuesta inflamatoria. Al igual que con otras MMP segregadas, la MMP9 es liberada como una proenzima inactiva que se escinde subsiguientemente para formar la enzima enzimáticamente activa. Las proteasas requeridas para esta activación in vivo no son conocidas. El balance de MMP9 activa frente a enzima inactiva está regulado además in vivo mediante la interacción con TIMP-1 (inhibidor tisular de metaloproteinasas-1), una proteína de origen natural. La TIMP-1 se une a la región C-terminal de MMP9, conduciendo a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El balance de la expresión inducida de ProMMP9, la escisión de Pro- a MMP9 activa, y la presencia de TIMP-1 se combinan para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activa que está presente en un sitio local. La MMP9 proteolíticamente activa ataca a sustratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos naturales de tipo IV y de tipo V; no tiene ninguna actividad frente al colágeno natural de tipo I, a proteoglicanos o a lamininas. Ha habido un cuerpo creciente de datos que implican papeles para MMP9 en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Los papeles fisiológicos incluyen la invasión de trofoblastos embriónicos a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de la implantación embriónica; algunos papeles en el crecimiento y desarrollo de huesos; y en la migración de células inflamatorias procedentes de la vasculatura hacia los tejidos. Se ha observado una expresión creciente de MMP9 en ciertas patologías, implicando de ese modo a MMP9 en procesos mórbidos tales como artritis, metástasis tumoral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiples, y ruptura de placa en aterosclerosis conduciendo a enfermedades coronarias agudas tales como infarto de miocardio.
En un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I
1
en la que el anillo B es un anillo alquílico, arílico o aralquílico, mono- o bicíclico, que comprende hasta 12 átomos anulares, o el anillo B es un anillo heteroarílico o heteroaralquílico, monocíclico o bicíclico, que comprende hasta 12 átomos anulares y que contiene uno o más heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; como alternativa, el anillo B puede ser bifenilo; el anillo B puede estar enlazado opcionalmente al anillo A mediante una cadena de alquilo C1-4 o una cadena de alcoxi C1-4 que enlaza la posición 2 del anillo B con un átomo de carbono alfa con respecto a X2;
cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, NO2, COOR, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6, CN, CF3, alquilo C1-6, -S-(alquilo C1-6), -SO-(alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 y ariloxi hasta C10, n es 1,2 ó 3;
P es -(CH_{2})n-, en el que n = 0, 1, 2, o P es una cadena de alqueno o alquino de hasta seis átomos de carbono; en la que X2 es C, P puede ser -Het-, -(CH[R6])n-Het-, -Het-(CH[R6])n- o -Het-(CH[R6])n-Het-, en los que Het se selecciona de -CO-, -S-, SO-, -SO2-, NR6- o -O-, en los que n es 1 ó 2, o P se puede seleccionar de -CO-N(R6)-, -N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- y -N(R6)-SO2-, y R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, aralquilo hasta C10 o heteroalquilo hasta C9;
el anillo A es un anillo alifático de 5-7 miembros, y puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o un grupo oxo;
X1 y X2 se seleccionan independientemente de N y C;
Y se selecciona de -SO2- y -CO-;
Z es -N(OH)CHO, y Q es CH2-;
R1 es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3,4-diclorofenilo, piridilo, piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, piridiletilo, piridilpropilo o, junto con R2, es espirociclohexano o espiro-4-pirano;
R2 es H, alquilo C1-6 o, junto con R1, forma un espiroanillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, conteniendo este último al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;
también el grupo Q puede estar enlazado a R1 o R2 para formar un anillo alquílico o heteroalquílico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende uno o más de O, S y N.
Cualquiera de los grupos alquilo señalados más arriba puede ser de cadena lineal o ramificado.
Los valores convenientes para los grupos anteriores incluyen los siguientes:
anillo A = un anillo alifático de 5-6 miembros, tal como un anillo de piperazina, y puede estar mono- o disustituido opcionalmente con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o un grupo oxo;
R3 = hidrógeno, halógeno, NO2, CF3, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4, n es 1 ó 2, tal como individualmente 4-fluoro, CF3, 4-cloro y 3,4-dicloro;
anillo B = anillo arílico, aralquílico o heteroarílico, monocíclico o bicíclico, que tiene hasta 10 átomos anulares, especialmente arilo, aralquilo o heteroarilo monocíclico que tiene hasta 7 átomos anulares, más especialmente arilo o heteroarilo monocíclico que tiene hasta 6 átomos anulares, tal como un anillo fenilo o piridilo;
P = -(CH2)n- en el que n es 0 ó 1, o -O-, o -CO-N(R6)-;
uno o ambos de X2 y X1 = N, o X1 es N, o X2 es C;
Y -SO2-, Y = -CO-;
Q = CH_{2}
R1 = hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C5-7, aralquilo hasta C12, heteroarilalquilo hasta C11, arilo o heteroarilo hasta C10, tal como arilo hasta C6; todos opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de halógeno, o con CF3;
R2 = hidrógeno o, junto con R1, representa un espiroanillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, tal como un anillo de tetrahidropirano;
Z = -N(OH)CHO.
Los valores preferidos para los grupos anteriores incluyen los siguientes:
R3 = hidrógeno, halógeno tal como cloro, bromo o flúor, NO2, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, particularmente metoxi o flúor;
anillo B = un anillo arílico, aralquílico o heteroarílico monocíclico, que tiene hasta 7 átomos anulares, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, especialmente fenilo, piridilo y pirimidilo, más especialmente fenilo, 2-piridilo y 2,4-pirimidilo;
P = un enlace directo;
ambos X2 y X1 son N;
Y = -SO2-;
Q = -CH2-;
R1 es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3,4-diclorofenilo, piridilo, piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, piridiletilo, piridilpropilo o, junto con R2, es espirociclohexano o espiro-4-pirano; R2 es hidrógeno;
Z = -N(OH)CHO.
Los valores más preferidos incluyen R3 como halógeno, estando el sustituyente preferiblemente en posición meta o para con respecto a la unión del anillo cuando el anillo B es un anillo arílico o heteroarílico; cuando el anillo B es fenilo, entonces es especialmente 4-fluoro; y cuando el anillo B es piridilo, entonces es 3- o 4-cloro (según sea apropiado);
Q = -CH2-.
Las combinaciones preferidas de los anillos B y A incluyen fenilo y piperazinilo; piridilo y piperazinilo; y pirimidina y piperazinilo, respectivamente.
Los anillos alicíclicos, condensados y heterocíclicos particulares para el anillo B incluyen uno cualquiera de
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Los anillos particulares para el anillo A incluyen uno cualquiera de
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y su análogo o análogos correspondientes de siete miembros.
Se apreciará que los sustituyentes particulares y el número de sustituyentes sobre los anillos A y B se seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables. Esto también se aplica a anillos según se pueden formar mediante R1 y Q, R2 y Q así como también R6 y R7.
Cuando existen en los compuestos de fórmula I centros ópticamente activos, se describen todas las formas individuales ópticamente activas y las combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales de la invención, así como también sus racematos correspondientes.
Los compuestos específicos incluyen
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en la que R = fenilo o fenetilo
y
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en la que R = isobutilo o un anillo de espiro-4-pirano.
Como se ha esquematizado previamente, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, en particular son inhibidores de MMP13, cada una de las indicaciones anteriores para los compuestos de la fórmula I representa una realización independiente y particular de la invención. Aunque no se desea estar atado por consideraciones teóricas, se cree que los compuestos de la invención muestran una inhibición selectiva para una cualquiera de las indicaciones anteriores con relación a cualquier actividad inhibidora de MMP1. A título de ejemplo no limitante, muestran una selectividad de 100-1000 veces con respecto a cualquier actividad inhibidora de MMP1.
Además, se encontró que los compuestos de la fórmula 1, en la que el anillo B es un anillo fenilo, piridilo (tal como 2-piridilo o 3-piridilo, especialmente 2-piridilo), opcionalmente mono- o disustituido, preferentemente monosustituido, con halógeno (por ejemplo cloro), P es un enlace directo; el anillo A es un anillo de piperazinilo o piperidinilo, Y es -SO2- y Q es alquileno C1-4 (por ejemplo -CH2-), especialmente -CH2-; R1 es como se define para la Fórmula 1, y es especialmente 2-fenilpropilo, 2-(2-piridil)propilo, 2-(3-piridil)propilo, 2-(4-piridil)-propilo, fenilo, benciloximetilo, 4-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, o 2-(2-tienil)propilo; y Z es -N(OH)CHO; son de uso particular como inhibidores de agrecanasa, es decir, inhibidores de la degradación de agrecano. Son de particular importancia los compuestos de la fórmula I en la que el anillo B es un anillo fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, o 3,4-diclorofenilo, o 5-cloro-2-piridilo; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo o piperazinilo, especialmente piperazinilo, Y es SO2, Q es -CH2-, Z es -N(OH)CHO y R1 es fenilo, fenbutileno, fenisopropileno, 2-piridil-etileno, 2-piridilisopropileno, 3-piridilisopropileno, 4-piridilisopropileno, o 4-clorofeniloxidimetilmetileno. Se puede mencionar también los compuestos de la fórmula I en la que el anillo B es fenilo monosustituido con cloro o flúor, especialmente 4-clorofenilo y 4-fluorofenilo; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo, Y es SO2, Q es -CH2-, Z es -CONHOH y R1 es hidrógeno, i-butilo, o espiro-tetrahidropiranilo.
Los compuestos particular incluyen
45
B A Y Q R1 Z
4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-PiridilCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph Piperidinilo SO2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 3-PiridilCH(CH3)CH2 RH
3-CH3-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH2CH3)Ph RH
5-Cl-2-Piridilo PIP SO2 CH2 3-PiridilCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-tiofenilCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-CH3PhCH2CH2 RH
4-F-Ph Piperidinilo SO2 CH2 3-PiridilCH(CH3)CH2 RH
4-Br-Ph PIP SO2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-F-PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-PirazinilCH(CH3)CH2 RH
en los que PIP = piperazinilo
RH = grupo hidroxamato inverso
y R2 = hidrógeno
Los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. Éstas incluyen sales de adición de ácidos, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, citrato y maleato, y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina.
También se pueden proporcionar como ésteres hidrolizables in vivo. Estos son ésteres farmacéuticamente aceptables que se hidrolizan en el cuerpo humano para producir el compuesto progenitor. Tales ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo. Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados para carboxi incluyen metoximetilo, y para hidroxi incluyen formilo y acetilo, especialmente acetilo.
A fin de usar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo los seres humanos, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de manera estándar para la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal, o mediante inhalación. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica, en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y, para uso parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular o mediante infusión), disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o se puede coadministrar (simultánea o secuencialmente), con uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más enfermedades citadas aquí anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán normalmente a seres humanos de forma que se reciba, por ejemplo, una dosis diaria de 0,5 a 75 mg/kg de peso corporal (y preferiblemente de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal). Esta dosis diaria puede ser administrada en dosis divididas, según sea necesario, dependiendo la cantidad precisa del compuesto recibido y la vía de administración del peso, de la edad y del sexo del paciente tratado y de la enfermedad particular tratada, según principios conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación unitaria típicamente contendrán alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por metaloproteinasas, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento el cual comprende
a)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, con un compuesto de la fórmula (III)
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en las que X_{1}' representa X o un precursor de X (ya sea mediante modificación o sustitución), o una forma activada de X adecuada para la reacción con Y_{1};
Y_{1} representa Y, un precursor de Y, o una forma activada de Y adecuada para la reacción con X_{1}'; a título de ejemplo no limitante, cuando X es C, entonces X_{1} se puede derivatizar para incluir un precursor de Y para la reacción con un compuesto de fórmula III en la que Y' es un precursor de Y;
Z' representa una forma protegida de Z, un precursor de Z (ya sea mediante modificación o sustitución de Z') o una forma activada de Z;
y cuando Q = -(CH_{2})(R6)-, entonces haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto apropiado de la fórmula R1-CO-R2 para producir un alqueno de la fórmula X, que entonces se convierte en un compuesto de la fórmula XI en la que Z* es un precursor hidroxilamínico del grupo Z, y convirtiendo entonces Z* en el grupo Z, todo como se expone a continuación:
48
o
b)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, con un compuesto de la fórmula (V),
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en la que B' representa una función anular adecuada o un grupo sustituyente para la reacción con P';
Z' es como se define aquí anteriormente; y
P' representa una forma adecuadamente activada del ligador P para la reacción con B'
o, cuando X2 = N, entonces P1 puede estar presente en el anillo A en lugar de en el anillo B, o, según se requiera, el ligador P se puede formar mediante reacción apropiada de los grupos precursores P'' y P''' proporcionados sobre los anillos B' y A respectivamente, o viceversa.
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Un compuesto de la fórmula (II) se prepara convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII)
51
52
en la que B' representa una función anular adecuada o un grupo sustituyente, X_{2}' representa X o un precursor de X (ya sea mediante modificación o sustitución), o una forma activada de X adecuada para la reacción con B', y en las que B' y X_{2}', cuando se hacen reaccionar juntos, proporcionan el ligador P entre el anillo A y el anillo B en el compuesto de fórmula (II). A título de ejemplo no limitante, cuando X_{2} es N, entonces el anillo B se derivatiza adecuadamente para introducir el ligador P vía B', y cuando X_{2} es C, entonces tanto el anillo B como el anillo A se derivatizan adecuadamente para proporcionar el ligador P mediante la reacción de B' y X_{2}'.
Se apreciará que muchos de los materiales de partida pertinentes están comercialmente disponibles. Además, la siguiente tabla muestra detalles de intermedios aldehídicos y sus correspondientes números de registro en Chemical Abstracts.
RCHO Números del Registro de
Chemical Abstracts
2-metil-2-(4-clorofenoxi)-propionaldehído 6390-87-0
2-metil-2(4-clorofeniltio)-propionaldehído 56421-90-0
4-fenoxibutiraldehído 19790-62-6
ciclohexilacetaldehído 5664-21-1
3-ciclohexilpropionaldehído 4361-28-8
4-ciclohexilbutiraldehído 1860-41-9
3-(3-piridil)butiraldehído 79240-21-4
3-(2-piridil)propionaldehído 2057-32-1
5-fenilvaleraldehído 36884-28-3
6-fenilhexanalo 16387-61-4
3-fenilvaleraldehído 34097-95-5
3-(2-tienil)butiraldehído 63362-02-7
3-(2-metilfenil)propionaldehído 19564-40-0
3-fenil-4-metilvaleraldehído 54784-84-8
3-(2-pirazinil)butiraldehído 177615-94-0
furan-2-carboxaldehído 221525-60-6
3-(4-clorofenil)propionaldehído 75677-02-0
(Continuación)
RCHO Números del Registro de
Chemical Abstracts
3-(4-fluorofenil)propionaldehído 63416-70-6
3-(4-piridil)propionaldehído 120690-80-4
4-fenilbutraldehído 170650-98-3
2-piridilcarboxaldehído 1121-60-4
3-(3-piridil)propionaldehído 1802-16-0
3-(2-furil)propionaldehído 4543-51-5
4-(2-piridil)butiraldehído 90943-32-1
4-Bromotiofen-2-carboxaldehído 18971-75-8
ciclopentanocarboxaldehído 872-53-7
Benzoxazol, 2-(1-piperazinil)-(9Cl) 111628-39-8
Benzotiazol, 2-(1-piperazinil)-(9Cl) 55745-83-0
Benzoxazol, 5-cloro-2-(1-piperazinil)-(9Cl) 140233-44-9
Benzotiazol, 6-cloro-2-(1-piperazinil)-(9Cl) 153025-29-7
3-piridil-5-bromo-carboxaldehído 113118-81-3
Aldehídos Sin Números de Registro de Chemical Abstracts
3-(2-pirimidil)propionaldehído. Se añadió alcohol propargílico (4,2 g, 0,075 M), cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (750 mg, 1 mM), yoduro de cobre (100 mg, 0,5 mM) y trietilamina (25 ml, 0,25 M) a una disolución de 2-bromopirimidina (7,95 g, 0,05 M) en acetonitrilo (150 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 70ºC durante 2 horas. Después se añadió a la mezcla de reacción una cantidad adicional de alcohol propargílico (2,1 g, 0,038 M), cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) (375 mg, 0,5 ml) y yoduro de cobre (50 mg, 0,25 ml) mezcla de reacción la cual se agitó y se calentó a 70ºC durante 1 hora adicional.
La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y se cromatografió el residuo que se preadsorbió sobre sílice. La elución con acetato de etilo dio 3-(2-pirimidil)prop-2-in-3-ol como un sólido amarillo, 4,45 g (66%). RMN (CDCl_{3}) 2,9 (1H, t), 4,5 (2H, d), 7,3 (1H, d), 8,8 (2H, t), MS encontrado MH^{+} 135.
Se disolvió 3-(2-pirimidil)prop-2-in-1-ol (4,45 g, 0,033 M) en acetato de etilo (140 ml), se añadió paladio al 10%/C (890 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar 3-(2-pirimidil)propan-1-ol como un aceite amarillo, 4,15 g (91%). RMN (CDCl_{3}) 2,1 (2H, m), 3,2 (2H, t), 3,8 (2H, t), 7,2 (1H, t), 8,7 (2H, d), MS encontrado MH^{+} 139.
Se oxidó 3-(2-pirimidil)propan-1-ol para dar 3-(2-pirimidil)propionaldehído, como un aceite amarillo. RMN
(CDCl_{3}) 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t), 7,1 (1H, t), 8,7 (2H, d), 9,9 (1H, s), usando la oxidación de Swern descrita en esta patente.
Usando el procedimiento descrito anteriormente, se prepararon los siguientes aldehídos 4-(2-pirimidil)-butiraldehído usando 3-butin-1-ol en lugar de alcohol propargílico. RMN CDCl_{3} 9,8 (1H, s), 8,6 (2H, m), 7,15 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,2 (2H, m).
4-(5-pirimidil)butiraldehído usando 3-butin-1-ol en lugar de alcohol propargílico, y 5-bromopirimidina en lugar de 2-bromopirimidina. RMN CDCl_{3} 9,8 (1H, s), 9,1 (1H, s), 8,6 (2h, s), 2,7 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m).
4-(2-piridil)butiraldehído usando 3-butin-1-ol en lugar de alcohol propargílico, y 2-bromopiridina en lugar de 2-bromopirimidina. RMN CDCl_{3} 9,8 (1H, s); 8,6 (1H, d); 7,6 (1H, m); 7,1 (2H, m); 2,8 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,0(2H, m).
Los compuestos de la invención se pueden evaluar, por ejemplo, en los siguientes ensayos:
Ensayos de Enzima Aislada
Familia de metaloproteinasas de la matriz, que incluye por ejemplo MMP13.
La proMMP13 recombinante humana se puede expresar y purificar como se describe por Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996)]. La enzima purificada se puede usar para monitorizar los inhibidores de la actividad, según lo siguiente: la proMMP13 purificada se activa usando 1 mM de ácido aminofenilmercúrico (APMA), 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada (11,25 ng por ensayo) se incuba durante 4-5 horas a 35ºC en tampón de ensayo (0,1 M de Tris-HCl, pH 7,5, que contiene 0,1 M de NaCl, 20 mM de CaCl_{2}, 0,02 mM de ZnCl y 0,05% (p/v) de Brij 35, usando el sustrato sintético 7-metoxi-cumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH_{2} en presencia o en ausencia de inhibidores. La actividad se determinó midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328 nm y \lambdaem 393 nm. El porcentaje de inhibición se calculó según lo siguiente: el % de inhibición es igual a [Fluorescencia_{más \ inhibidor} - Fluorescencia_{fondo}] dividido entre [Fluorescencia_{menos \ inhibidor} - Fluorescencia_{fondo}].
Se puede usar un protocolo similar para otras proMMP expresadas y purificadas, usando sustratos y condiciones de tampones óptimas para la MMP particular, por ejemplo como se describe en C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263-266.
Familia de adamalisina que incluye, por ejemplo, TNF convertasa
La capacidad de los compuestos para inhibir la enzima proTNF\alpha convertasa se puede determinar usando un ensayo de enzima aislada, parcialmente purificada, obteniéndose la enzima a partir de las membranas de THP-1 como se describe por K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220. La actividad de la enzima purificada y su inhibición se determinan incubando la enzima parcialmente purificada en presencia o en ausencia de compuestos de ensayo, usando el sustrato 4',5'-dimetoxi-fluoresceinil-Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-succinimid-1-il)-fluorescein)-NH_{2} en tampón de ensayo (50 mM de Tris HCl, pH 7,4, que contiene 0,1% (p/v) de Triton X-100 y 2 mM de CaCl_{2}), a 26ºC durante 18 horas. La cantidad de inhibición se determina de la misma manera que para MMP13, excepto que se usaron \lambdaex 490 nm y \lambdaem 530 nm. El sustrato se sintetizó según lo siguiente. La parte peptídica del sustrato se ensambló sobre resina de Fmoc-NH-Rink-MBHA-poliestireno, ya sea manualmente o en un sintetizador de péptidos automatizado, mediante métodos estándares que implican el uso de Fmoc-aminoácidos y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) como agente de acoplamiento, con al menos un exceso de 4 ó 5 veces el Fmoc-aminoácido y HBTU. Ser^{1} y Pro^{2} estaban doblemente acoplados. Se empleó la siguiente estrategia de protección de la cadena lateral: Ser^{1}(Bu^{t}), Gln^{5}(Tritilo), Arg^{8\text{.}12}(Pmc o Pbf), Ser^{9\text{.}10\text{.}11}(Tritilo), Cys^{13}(Tritilo). Después del montaje, el grupo protector de Fmoc N-terminal se retiró tratando la resina Fmoc-peptidílica con en DMF. La resina amino-peptidílica así obtenida se aciló mediante tratamiento durante 1,5-2 h a 70ºC con 1,5-2 equivalentes de ácido 4',5'-dimetoxi-fluorescein-4(5)-carboxílico [Khanna y Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161) que se había preactivado con diisopropilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en DMF]. El dimetoxifluoresceinil-péptido se desprotegió y escindió entonces simultáneamente de la resina mediante tratamiento con ácido trifluoroacético que contiene 5% de cada uno de agua y trietilsilano. El dimetoxifluoresceinil-péptido se aisló mediante evaporación, trituración con éter dietílico y filtración. El péptido aislado se hizo reaccionar con 4-(N-maleimido)-fluoresceína en DMF que contiene diisopropiletilamina, el producto se purificó mediante RP-HPLC, y finalmente se aisló mediante liofilización en ácido acético acuoso. El producto se caracterizó mediante MALDI-TOF MS y mediante análisis de aminoácidos.
Sustratos Naturales
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la degradación de agrecano se puede determinar usando métodos, por ejemplo basados en las descripciones de E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601, y los anticuerpos descritos allí. La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores frente a colagenasas se puede determinar como se describe por T. Cawston y A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345.
Inhibición de la actividad de metaloproteinasas en la actividad basada en células/tejidos Ensayo como agente para inhibir sheddasas de la membrana, tales como TNF convertasa
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el procesamiento celular de la producción de TNF\alpha se puede evaluar en células THP-1 usando un ELISA para detectar el TNF liberado, esencialmente como se describe por K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220. De manera similar, el procesamiento o desprendimiento de otras moléculas de la membrana, tales como las descritas en N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279, se puede ensayar usando estirpes celulares apropiadas y con anticuerpos adecuados para detectar la shed-proteína.
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Ensayo como agente para inhibir la invasión basada en células
La capacidad del compuesto de esta invención para inhibir la migración de células en un ensayo de invasión se puede determinar como se describe en A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245.
Ensayo como agente para inhibir la actividad de TNF sheddasa en sangre completa
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF-\alpha se evaluó en un ensayo de sangre completa humana, en la que se usó LPS para estimular la liberación de TNF\alpha. Se diluyó 1:5 sangre humana heparinizada (10 unidades/ml), obtenida de voluntarios, con medio (RPMI 1640 + bicarbonato, penicilina, estreptomicina y glutamina), y se incubó (160 \mul) con 20 \mul de compuesto de ensayo (por triplicado), en DMSO o en vehículo apropiado, durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire), antes de la adición de 20 \mul de LPS (E. coli. 0111:B4; concentración final 10 \mug/ml). Cada ensayo incluye controles de la sangre diluida incubada con medio solo (6 pocillos/placa) o un inhibidor conocido de TNF\alpha como patrón. Las placas se incubaron entonces durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada), se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos; 4ºC), se cosechó el plasma (50-100 \mul), y se almacenó en placas de 96 pocillos a -70ºC antes del análisis subsiguiente para determinar la concentración de TNF\alpha mediante ELISA.
Ensayo como agente para inhibir la degradación in vitro del cartílago
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la degradación de los componentes del cartílago agrecano o colágeno se puede evaluar esencialmente como se describe por K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483-488.
Ensayo farmacodinámico
Para evaluar las propiedades de aclaramiento y la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención, se empleó un ensayo farmacodinámico ex vivo, que utiliza los ensayos con sustrato sintético anteriores, o como alternativa el análisis espectrométrico de masas o mediante HPLC. Este es un ensayo genérico que se puede usar para estimar la velocidad de aclaramiento de los compuestos entre un abanico de especies. Se dosificó iv o po a los animales (por ejemplo, ratas, titís) con una formulación soluble del compuesto (tal como 20% p/v de DMSO, 60% p/v de PEG 400), y en los puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minutos) se tomaron muestras de sangre a partir de un vaso apropiado en 10 U de heparina. Las fracciones de plasma se obtuvieron tras la centrifugación, y las proteínas plasmáticas se hicieron precipitar con acetonitrilo (80% p/v de concentración final). Después de 30 minutos a -20ºC, las proteínas plasmáticas se sedimentaron mediante centrifugación, y la fracción sobrenadante se evaporó hasta sequedad usando un concentrador centrífugo Savant Speed Vac. El sedimento se reconstituyó en tampón de ensayo, y se analizó subsiguientemente para determinar el contenido de compuesto, usando el ensayo con sustrato sintético. De forma resumida, se construye una curva de concentración de compuesto frente a respuesta, para el compuesto que está sometido a evaluación. Se evalúan diluciones en serie de los extractos plasmáticos reconstituidos, para determinar la actividad, y se calcula la cantidad de compuesto presente en la muestra de plasma original, usando la curva de concentración y respuesta, teniendo en cuenta el factor de dilución de plasma total.
Evaluación in vivo Ensayo como agente anti-TNF
La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNF\alpha ex vivo se evaluó en la rata. De forma resumida, se dosificaron grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) con compuesto (6 ratas) o con vehículo farmacéutico (10 ratas) mediante la vía apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.). Noventa minutos más tarde, las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de CO_{2}, y se desangraron vía la vena cava posterior en 5 unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelaron a -20ºC para el ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNF\alpha mediante sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron, y se añadieron 175 \mul de cada muestra a un patrón de formato establecido, en una placa de pocillos de 96 U. Después se añadieron a cada pocillo cincuenta \mul de sangre humana heparinizada, se mezcló y la placa se incubó durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final 10 \mug/ml) a los pocillos, y la incubación se continuó durante otras 5,5 horas. Los pocillos del control se incubaron con 25 \mul de medio solo. Después, las placas se centrifugaron durante 10 minutos a 2000 rpm, y se transfirieron 200 \mul de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos, y se congelaron a -20ºC para el análisis subsiguiente de la concentración de TNF mediante ELISA.
El análisis de los datos mediante programa de ordenador específico calcula para cada compuesto/dosis:
Porcentaje de inhibición de TNF\alpha = \frac{TNF \alpha \ media \ (controles) - TNF \alpha \ media \ (tratados)}{TNF \alpha \ media \ (controles)} x 100
Ensayo como agente antiartrítico
La actividad de un compuesto como agente antiartrítico se evalúa en la artritis inducida por colágeno (CIA), como se define por D. E. Trentham et al., (1997) J. Exp. Med. 146: 857. En este modelo, el colágeno de tipo II natural, soluble en ácido, provoca poliartritis en ratas cuando se administra en medio adyuvante incompleto de Freunds. Se pueden usar condiciones similares para inducir artritis en ratones y en primates.
Ensayo como agente contra el cáncer
La actividad de un compuesto como agente contra el cáncer se puede evaluar esencialmente como se describe en I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Reseach 15: 399-439, usando por ejemplo la estirpe celular B16 (descrita en B. Hibner et al., Abstract 283 p. 75 10^{th} NCI-EORTC Symposium, Amsterdam, 16-19 de junio de 1998).
La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, mediante los siguientes Ejemplos:
Ejemplos Ejemplo 1 1-[2-(N-formil-N-hidroxiamino)-2-feniletanosulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina
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A una disolución de 1-[2-hidroxiamino)-2-feniletanosulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina (338 mg, 0,89 mmoles) en THF (5 ml) y ácido fórmico (2 ml) se añadió una mezcla preformada de ácido fórmico (2 ml) y anhídrido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se evaporó a vacío, y se añadió tolueno (2 x 5 ml) y se evaporó a vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}-metanol (6 ml, 9:1), y se añadió sílice (1 g). La mezcla se agitó durante 18 horas. La sílice se separó por filtración y se enjuagó con CH_{2}Cl_{2}-metanol (9:1). El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}-MeOH 4%) para dar el compuesto del título como un sólido naranja pálido (220 mg, 61%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,45 y 8,15 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,89 y 5,35 (m, 1H), 4,05 y 3,85 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 5H), 3,20-3,10 (m, 4H); MS (ESI): 408 (MH^{+}), 430 (MNa^{+}); EA: calculado para C_{19}H_{22}FN_{3}O_{4}S: C 56,01, H 5,44, N 10,31, S 7,87. Encontrado: C 56,01, H 5,52, N 10,04, S 7,39.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
i)
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (20 ml, 258 mmoles) a una disolución de 1-(4-fluorofenil)piperazina (35 g, 194 mmoles) y piridina (17,5 ml) en diclorometano seco (200 ml), a 0ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4}, y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró y se lavó con metanol para dar 1-(4-fluorofenil)-4-(metanosulfonil)piperazina (39,35 g) como cristales blancos. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
ii)
Se añadió gota a gota una disolución de 1-(4-fluorofenil)-4-(metanosulfonil)piperazina (1 g, 3,87 mmoles) en THF (25 ml) a una disolución de LDA [8,5 mmoles; preparado mediante adición lenta de n-butil-litio (3,5 ml, 8,5 mmoles, 2,5 M en hexano) a una disolución de diisopropilamina (860 mg, 8,5 mmoles) en THF seco (5 ml) a -78ºC] a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, y se añadió una disolución de clorofosfato de dietilo (670 mg; 3,87 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, y se añadió benzaldehído (450 mg; 4,24 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla se calentó suavemente hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La mezcla se lavó con cloruro amónico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación del residuo sobre sílice (eluyente: diclorometano) dio 1-(4-fluorofenil)-4-(trans-\beta-estirensulfonil)-piperazina como un polvo blanco (621 mg, 46%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,50 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,19 (m, 4H).
iii)
Se añadió hidroxilamina (3 ml, disolución acuosa al 50%) a una disolución de 1-(4-fluorofenil)-4-(trans-\beta-estirensulfonil)piperazina (620 mg, 1,79 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} para dar 1-[2-(hidroxiamino)-2-feniletano-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina (730 mg). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,4-7,1 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,95 (s br, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 8,8 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,12 (m, 4H).
Ejemplo 2
De forma similar, se obtuvieron los siguientes compuestos:
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55
Ejemplo 3 N-hidroxi-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-propionamida
56
Se añadió trietilsilano (66 \mul, 0,42 mmoles) y ácido trifluoroacético (150 \mul) a una disolución de N-(2,4-dimetoxibenciloxi)-N-(2,4,6-trimetoxibencil)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]propionamida (125 mg, 0,19 mmoles), en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano, después acetato de etilo y después diclorometano-10% de MeOH), para dar 35 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO d-6 + CF_{3}COOD): 7,16 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz); MS (ESI): 332 (MN^{+}), 354 (MNa+).
El material de partida se obtuvo según lo siguiente:
i)
Se hizo reaccionar una disolución de ácido 3-mercaptopropiónico (20 g, 185 mmoles) en ácido acético (150 ml) - agua (30 ml), a 0ºC, con cloro gaseoso (preferiblemente condensado a -78ºC, 20 ml). Después de que destiló el cloro, los disolventes se evaporaron a vacío; se añadió tolueno y se evaporó para dar 2-dióxido de 1,2-oxatiolan-5-ona (36,12 g).
RMN ^{1}H (DMSO d-6): 2,70 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
ii)
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una disolución de 2-dióxido de 1,2-oxatiolan-5-ona (3,8 g, 28 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora. Se evaporaron los disolventes, se añadió tolueno y se evaporó a vacío para dar cloruro de 3-clorosulfonil-propionilo bruto (pureza según RMN: 70%, 3,58 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
iii)
A una disolución de cloruro de 3-clorosulfonilpropionilo (500 mg, 1,83 mmoles, pureza del 70%) y diisopropiletilamina (75 \mul), en diclorometano (5 ml), a -78ºC, se añadió una disolución de O-dimetoxibencil-N-trimetoxibencilhidroxilamina^{[Ref1]} (664 mg, 1,83 mmoles) y diisopropiletilamina (320 \mul, 1,83 mmoles) en diclorometano (5 ml), gota a gota, durante 2 horas. Después de 30 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una disolución de 1-(4-fluorofenil)piperazina (330 mg, 1,83 mmoles) y diisopropiletilamina (320 \mul, 1,83 mmoles) en diclorometano (5 ml). La disolución se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La disolución se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 1 N. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-éter de petróleo: gradiente desde 50/50 hasta 80/20) dio N-(2,4-dimetoxibenciloxi)-N-(2,4,6-trimetoxibencil)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]propionamida (260 mg).
MS (EI): 661 (M^{+}).
Ejemplo 4 N-hidroxi-3-[4-bencilpiperazin-1-sulfonil]propionamida 
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57 
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El compuesto del título se obtuvo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3, a partir de 4-bencilpiperazina y cloruro de 3-clorosulfonilpropionilo.
RMN ^{1}H (DMSO d-6 + CF_{3}COOD): 7,50 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7,1 Hz); MS (ESI): 328 (MH+).
Ejemplo 5 N-hidroxi-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropionamida
58 
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Se añadió ácido trifluoroacético (200 \mul) y trietilsilano (145 \mul) a una disolución de N-(2,4-dimetoxi-benciloxi)-3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropionamida (220 mg) en diclorometano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se evaporó a vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano-éter-metanol (80:20:0,5) hasta diclorometano-metanol (80:20)) para dar el compuesto del título (88 mg, 56%).
RMN ^{1}H (DMSO d-6): 10,72 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,27 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 14,3 Hz), 2,62 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 3H), 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS (ESI): 388 (MH^{+}), 410 (MNa+).
El material de partida se obtuvo según lo siguiente:
i)
Se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente una disolución de ácido 3-acetiltio-2-isobutilpropiónico [obtenida mediante adición de Michael de ácido tiolacético sobre ácido 2-isobutilacrílico] (7 g, 34,3 mmoles), bromuro de bencilo (4,29 ml, 36 mmoles), y DBU (5,2 ml, 35 mmoles), en tolueno (55 ml). Los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico al 5%. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano-éter (9:1)) dio 3-acetiltio-2-isobutilpropionato de bencilo (8,4 g).
MS (ESI): 317 (MNa^{+}).
ii)
Una disolución de 3-acetiltio-2-isobutilpropionato de bencilo (588 mg, 2 mmoles), en ácido acético (12 ml) - agua (1,6 ml), a 0ºC, se hizo reaccionar con cloro gaseoso (preferiblemente condensado a -78ºC, 1,9 ml). Después de que destiló el cloro, se evaporaron los disolventes a vacío para dar 3-clorosulfonil-2-isobutilpropionato de bencilo bruto (630 mg).
MS (EI): 318 (M^{+}).
iii)
Se agitó a 0ºC durante 18 horas una disolución de 3-clorosulfonil-2-isobutilpropionato de bencilo (630 mg, 2 mmoles), 1-(4-fluorobencil)piperazina (378 mg, 2,1 mmoles) y trietilamina (340 \mul, 2,4 mmoles), en diclorometano (15 ml). Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano-éter (9:1)) para dar 3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropionato de bencilo (640 mg).
MS (EI): 462 (M^{+}).
iv)
Se hidrogenó una disolución de 3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropionato de bencilo (630 mg) en metanol (10 ml) a una presión de 40 psi durante 18 horas, en presencia de paladio sobre carbón (63 mg, 10%). El catalizador se eliminó por filtración, y los disolventes se eliminaron a vacío para dar ácido 3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropiónico (460 mg).
MS (ESI): 373 (MH^{+}), 395 (MNa^{+}).
v)
Se añadió hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida (152 mg, 0,8 mmoles) a una disolución de ácido 3-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropiónico (230 mg, 0,62 mmoles), 2,4-dimetoxibencilhidroxilamina^{[Ref1]} (124 mg, 0,68 mmoles), DMAP (75 mg, 0,62 mmoles), en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 5%, con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación del residuo sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano-éter: gradiente desde 9/1 hasta 8/2) dio N-(2,4-dimetoxibenciloxi)-3-[4-(4-fluoro-fenil)piperazin-1-sulfonil]-2-isobutilpropionamida (158 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,21 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,46 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,50 (dd, 1H, J = 9 Hz, J' = 14,2 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 2,84 (dd, 1H, J = 14,2 Hz, J' = 2 Hz), 2,60 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 3H), 0,90 (m, 6H).
Ejemplo 6 4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-(N-hidroxicarboxamida)
59
Se añadió cloruro de oxalilo (700 mg, 5,6 mmoles) y DMF (18 \mul) a una disolución de ácido 4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico (470 mg, 1,21 mmoles) en diclorometano (8 ml). La mezcla se calentó a 35ºC durante 1 hora. Después de la evaporación de los disolventes, se añadió el cloruro de ácido bruto, disuelto en diclorometano (4 ml), a una disolución enfriada en hielo de hidroxilamina (440 \mul, disolución acuosa al 50%), en THF (8 ml). La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se trituró en diclorometano-éter-metanol (80:20:5). El sólido resultante se lavó con agua y con acetato de etilo, y se secó para dar el compuesto del título como cristales blancos (230 mg, 47%).
RMN ^{1}H (DMSO d-6): 10,56 (s br, 1H), 8,74 (s br, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (ESI): 402 (MH^{+}), 424 (MNa+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
(i)
Se añadió gota a gota ácido tiolacético (760 \mul, 10 mmoles) y tributilfosfina (2,5 ml, 10 mmoles), en DMF (5 ml), a una suspensión enfriada en hielo de hidruro de sodio (530 mg, 60% en aceite, 13 mmoles) en DMF (1,5 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A la disolución anterior se añadió 2,7-dioxaespiro[3,5]nonan-1-ona^{[Ref2]} (1,4 g, 10 mmoles), en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter. El precipitado se filtró y se secó para dar la sal sódica del ácido 4-(acetiltiometil)tetrahidropiran-4-carboxílico. RMN ^{1}H (DMSO d-6): 3,65-3,40 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
(ii)
Se obtuvo ácido 4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico (490 mg) a partir de la sal sódica del ácido 4-(acetiltiometil)-tetrahidropiran-4-carboxílico, usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5 i), ii), iii), iv), v), excepto que no se usó DBU en la etapa 1.
Éster bencílico del ácido 4-(acetiltiometil)tetrahidropiran-4-carboxílico: MS (ESI): 331 (MNa^{+}); Éster bencílico del ácido 4-(clorosulfonil-metil)tetrahidropiran-4-carboxílico: MS (ESI): 354 (MNa^{+}); éster bencílico del ácido 4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico: MS (ESI): 477 (MH^{+}), 499 (MNa^{+}); ácido 4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico: MS (ESI): 387 (MH^{+}), 409 (MNa+).
Ref 1: B. Barlaam, A. Hamon, M. Maudet; Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865.
Ref 2: F. Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.; Solicitud de Patente Eur. EP 780386.
Ejemplo 7 1-[2-(N-formil-N-hidroxiamino)-2-feniletanosulfonil]-4-fenilpiperazina
60
Se añadió una mezcla preformada de ácido fórmico (0,58 ml) y anhídrido acético (0,29 ml) a una disolución de 1-[2-(hidroxiamino)-2-feniletanosulfonil]-fenilpiperazina (140 mg) en THF (0,75 ml) y ácido fórmico (0,25 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a vacío, se diluyó con diclorometano, y se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para dar 1-fenil-(4-trans-b-estirensulfonil)-piperazina (420 mg) como una espuma (105 mg).
RMN ^{1}H (d6-DMSO a 373ºK): 9,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H); 3,15 (m, 4H).
m/z: 390 (M+1).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota, durante 5 minutos, una disolución de fenilpiperazina (487 mg) en diclorometano (6 ml) que contiene trietilamina (0,63 ml) a cloruro de trans-b-estirensulfonilo (638 mg), en diclorometano (4 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se eluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con metanol al 1% en diclorometano, para dar 1-fenil-(4-trans-b-estirensulfonil)-piperazina (420 mg) como un sólido.
RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,75 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 3,20 (s, 8H); m/z 329 (M+1).
Se añadió hidroxilamina (0,45 ml, disolución acuosa al 50%) a una disolución de 1-fenil-(4-trans-b-estirensulfonil)piperazina (108 mg) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el producto 1-[2-(hidroxiamino)-2-feniletanosulfonil]-4-fenilpiperazina como una espuma (120 mg).
RMN ^{1}H (d6-DMSO): 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m, 4H); m/z 362 (M+1).
Ejemplo 8 1-[2-(N-formil-N-hidroxiamino)-2-(quinolin-4-il)etano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina
61
Se añadió 5-metil-3-formil-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tiona(^{1}) (140 mg, 0,87 mmoles) a una suspensión de 1-[2-(N-hidroxiamino)-2-(quinolin-4-il)etano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina (148 mg, 0,34 mmoles) en THF (2 ml) - CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 h. Después de la adición de metanol (2 ml) y de sílice (1 g), la mezcla se agitó durante 18 h. Los sólidos se filtraron. Los filtrados se lavaron con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La evaporación de los disolventes, seguido de la trituración en acetonitrilo - CH_{2}Cl_{2}, dio el material de partida (60 mg). La cromatografía de los licores madre con acetonitrilo - CH_{2}Cl_{2}(1:1) dio el compuesto del título (20 mg, 13%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,97 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,8-7,65 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 3,55-3,1 (m, 10H); MS (ESI): 459 (M H+).
El material de partida se preparó a partir de quinolin-4-carboxaldehído y 1-(fluorofenil)-4-(metanosulfonil)-piperazina, de manera similar al Ejemplo 1 ii-iii): 188 mg: MS (ESI): 431 (MH^{+}); HPLC t_{R} (Columna TSKgel super ODS 2 mm 4,6 mm x 5 cm, gradiente metanol/agua 20 hasta 100% en 5 min., caudal: 1,4 ml/min.): 3,43 min.
(1) Yazawa, H.; Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3703
Ejemplo 9 1-[1-(N-formil-N-hidroxiamino)-1-(3,4-diclorofenil)pentan-2-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina
62
De forma similar al Ejemplo 1, los diastereoisómeros sin y anti de 1-[1-(N-hidroxiamino)-1-(3,4-dicloro-fenil)-pentano-2-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina se convirtieron en el compuesto del título (como 2 diastereoisómeros):
- diastereoisómero 1 a partir de la hidroxilamina menos polar: 36 mg, 70%; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,45 y 8,10 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,8 (m, 2H), 5,96 y 5,18 (m, 1H), 3,8-3,4 (m, 5H), 2,9-3,15 (m, 4H), 2,0-1,0 (m, 4H), 0,88 y 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (ESI): 540 (M{^{35}Cl,^{35}Cl}Na^{+}), 542 (M{^{37}Cl,^{35}Cl}Na+).
- diastereoisómero 2 a partir de la hidroxilamina más polar: 49 mg, 63%; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,28 y 8,13 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,54 y 5,02 (m, 1H), 3,45-3,9 (m, 5H), 3,15 (m, 4H), 1,7-1,2 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (ESI): 540 (M{^{35}Cl,^{35}Cl}Na^{+}), 542 (M{^{37}Cl,^{35}Cl}Na+).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
De forma similar al Ejemplo 1 i), se obtuvo 1-(4-fluorofenil)-4-(butano-1-sulfonil)piperazina (1,84 g) a partir de 1-(4-fluorofenil)piperazina y cloruro de 1-butanosulfonilo; de forma similar al Ejemplo 1 ii), aquella se hizo reaccionar con 3,4-diclorobenzaldehído para dar 4-(4-fluorofenil)-1-[1-(3,4-diclorofenil)pent-1-en-2-sulfonil]piperazina como una mezcla de isómeros Z/E (330 mg, 22%): MS (ESI): 457 (M{^{35}Cl,^{35}Cl}H^{+}), 459 (M{^{37}Cl,^{35}Cl}H^{+}); de forma similar al Ejemplo 1 iii), excepto que la mezcla se puso a reflujo durante 3 días, ésta se convirtió en 1-[1-(N-hidroxiamino)-1-(3,4-diclorofenil)-pentano-2-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina como los diastereoisómeros sin y anti.
Isómero menos polar (50 mg, 15%) (TLC: eluyente EtOAc -CH_{2}Cl_{2}- éter de petróleo (15-45-50); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,16 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 0,77 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Isómero más polar (76 mg, 23%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 10 Trans 1-[2-(N-formil-N-hidroxiamino)ciclohexan-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina
63
De forma similar al Ejemplo 1, el compuesto del título (68 mg, 23%) se obtuvo a partir de trans 1-[2-(N-hidroxiamino)ciclohexano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,39 y 8,02 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,40 y 3,92 (m, 1H), 3,35-3,55 (m, 5H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H); MS (ESI): 408 (MNa+).
El material de partida se obtuvo según lo siguiente:
i)
Se añadió una disolución de 1-(4-fluorofenil)-4-(metanosulfonil)piperazina (6 g, 23,2 mmoles) en THF (150 ml) a una disolución de LDA [51 mmoles; preparado mediante adición lenta de n-butil-litio (20,4 ml, 2,5 M en hexano, 51 mmoles) a una disolución de diisopropilamina (5,16 g, 51 mmoles) en THF (30 ml) a -78ºC], a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 5-clorovalerilo (4 g, 25,8 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 18 h. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl sat. y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc -CH_{2}Cl_{2}- éter de petróleo (15:35:50)) dio 1-(6-cloro-2-hexanon-1-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina (5,22 g, 60%) como cristales blancos: MS (ESI): 399 (MNa+).
ii)
Se puso a reflujo durante 5 h una mezcla de este compuesto (5,22 g, 13,9 mmoles) y NaI (42 g) en acetona (90 ml). Después de enfriar y repartir entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con NaHSO_{3} al 10% y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} para dar 1-(6-yodo-2-hexanon-1-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina (6,13 g, cuantitativo) como cristales amarillentos: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,46 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,16 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
iii)
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla de este compuesto (1,27 g, 4,85 mmoles) y carbonato de cesio (8 g, 24,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml). Se añadió lentamente agua y HCl 2N a la mezcla, hasta que el pH-7. La mezclase extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc - éter de petróleo (4:6)) dio 1-(ciclohexanon-2-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina (880 mg, 53%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H); MS (ESI): 363 (MNa^{+}); IR: 1716.
La elusión posterior (EtOAc - éter de petróleo (6:4)) dio 1-[(tetrahidropiran-2-il)metilidensulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina (630 mg, 38%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,98 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,82 (m, 4H); MS (ESI): 363 (MNa+).
iv)
Se añadió borohidruro de sodio (3,7 mg, 1 mmol) a una disolución de 1-(ciclohexanon-2-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina (284 mg, 0,83 mmoles) en metanol-THF (16 ml, 3:1), a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min., y a temperatura ambiente durante 1 h 30. Se evaporaron los disolventes. Se añadieron NH_{4}Cl saturado y agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar 1-(2-ciclohexanol-1-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina (250 mg, 88%): MS (ESI): 343 (MH+).
v)
Se añadió gota a gota trifenilfosfina (1,18 g; 4,5 mmoles) y DEAD (712 \mul, 4,5 mmoles) a una disolución de 1-(2-ciclohexanol-1-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)-piperazina (310 mg, 0,9 mmoles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La evaporación de los disolventes y la purificación sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc - éter de petróleo, gradiente desde 2:8 hasta 3:7) dio 1-[1-ciclohexeno-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina (285 mg, 98%): MS (ESI): 325 (MH+).
vi)
De forma similar al Ejemplo 1 iii), excepto que la reacción se calentó a 65°C durante 30 h, se obtuvo trans 1-[2-(N-hidroxiamino)ciclohexano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina (270 mg, 88%) a partir de 1-(1-ciclohexeno-1-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina (280 mg, 0,86 mg): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 5H); MS (ESI): 358 (MH+).
Ejemplo 11 Cis 1-[2-(N-formil-N-hidroxiamino)ciclohexano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina
64
De forma similar al Ejemplo 1, el compuesto del título (18 mg, 18%) se obtuvo a partir de cis 1-[2-(N-hidroxiamino)ciclohexano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina: RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,39 y 8,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,77 y 4,25 (m, 1H), 3,48 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,25-1,3 (m, 8H); MS (ESI): 408 (MNa+).
El material de partida se obtuvo según lo siguiente:
i)
Una mezcla de 1-(ciclohexanon-2-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina (50 mg, 0,14 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (51 mg, 0,73 mmoles) y acetato de potasio (72 mg, 0,73 mmoles) en metanol (5 ml) se calentó a 70°C durante 4 h. Se evaporaron los disolventes. Después de repartir entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} para dar 1-[2-(N-hidroxiimino)ciclohexano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina como un sólido blanco (48 mg, 94%): MS (ESI): 356 (MH+).
ii)
Se añadió cianoborohidruro de sodio (276 mg, 4,4 mmoles) a este compuesto (210 mg, 0,6 mmoles) en una mezcla de THF - ácido acético (7 ml, 1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua, y el pH se ajustó hasta 9. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía sobre sílice (eluyente: EtOAc - éter de petróleo, gradiente desde 1:1 hasta 8:2) dio cis 1-[2-(Nhidroxiamino)ciclohexano-1-sulfonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina (97 mg, 45%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,24 (dt, 1H, J_{d} = 10,6 Hz, J_{t} = 3,5 Hz), 3,15 (m, 4H), 2,2-1,2 (m, 8H); MS (ESI): 358 (MH+).
Ejemplo 12
Los siguientes compuestos se obtuvieron usando el método dibujado en el Ejemplo 1:
65
* = M - H
R2 = hidrógeno
PIP = piperazinilo
RH = hibroxamato inverso
A = ácido carboxílico
66
67
68
69
70
71
72 
\vskip1.000000\baselineskip
MS para C17H24FN3O5S (M+H) calc. 402, encontrado 402.
73
Las aril/heteroarilpiperazinas y piperidinas, usadas como materials de partida, estaban comercialmente disponibles o se describieron en la bibliografía, por ejemplo
4-(4-fluorofenil)-piperidina, número CAS 37656-48-7
1-[1,1'-bifenil]-4-il-piperazina (180698-19-5)
1-[1,1'-bifenil]-3-il-piperazina (115761-61-0)
1-(2-naftalenil)-piperazina (57536-91-1)
1-fenil-piperazinona (90917-86-5)
1-(4-clorofenil)hexahidro-1H-1,4-diazepina (41885-98-7)
4-metil-2-(1-piperazinil)-quinolina (50693-78-2)
1-(4-fenoxifenil)-piperazina 62755-61-7
1-(3-clorofenil)-piperazina
La 2-metil-4-(4-fluorofenil)-piperazina, usada como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Se añadió t-butóxido de sodio (4,1 g) a una disolución de tri-tolilfosfina (0,638g) y acetato de paladio (0,319 g) en tolueno (250 ml), en argón, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadieron 4-fluoro-bromobenceno (5 g) y 2-metilpiperazina (2,85 g), y la mezcla se calentó a 110°C durante 7 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y mantenerse a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, la torta del filtro se lavó dos veces con diclorometano (2 X 25 ml), y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo inicialmente con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio (100:5:1), para dar 2-metil-4-(4-fluorofenil)-piperazina, 2,5 g.
Usando este mismo método, y 2,6-dimetilpiperazina como material de partida, se obtuvo 2,6-dimetil-4-(4-fluorofenil)piperazina.
Hidrocloruro de 1-[1,1'-bifenil-4'-fluoro]-4-il-piperazina
Se agitó 1-[1,1'-bifenil-4'-fluoro]-4-il-terc-butoxi-carbonilpiperazina (0,712 g) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (1,0 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente, se evaporó a vacío hasta un sol gris, y se usó sin purificación adicional. La 1-[1,1'-bifenil-4'-fluoro]-4-il-terc-butoxicarbonilpiperazina, usada como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Se añadió t-butóxido de sodio (1,35 g) a una disolución de S-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,046 g) y bis(dibencilidenacetona)paladio (0,023 g) en tolueno (25 ml), bajo argón, y después se añadió 4-bromo-4'-fluorobifenilo (2,51 g) y 1-terc-butoxicarbonil-piperazina (2,2 g), y la mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó a vacío hasta un sólido amarillo, el cual se trituró, y después se filtró a partir de éter dietílico (20 ml) para dar 1-[1,1'-bifenil-4'-fluoro]-4-il-terc-butoxi-carbonil-piperazina, (2,67 g), p.f. 165-166°C.
RMN (d6-DMSO) 1,42 (s, 9H), 3,15 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,63 (m, 2H); m/z 357(M+1).
Ejemplo 13
74
Se añadió directamente anhídrido acético (0,23 ml) a ácido fórmico (0,9 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió una disolución de N-[2-{[4-(6-cloropirimidin-4-il)-tetrahidro-pirazin-1-il]sulfonil}-1-(3,4-diclorofenil)etil]-hidroxil-amina (0,227 g) en tetrahidrofurano (5 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se evaporó (temperatura del baño de agua: 30°C), y la goma residual se purificó mediante cromatografía usando una columna Isolute de 10 g sílice, eluyendo con CH2Cl2 - Metanol al 3%/CH2Cl2, para dar N-[2-{[4-(6-cloropirimidin-4-il)piperazino]sulfonil}-1-(3,4-dicloro-fenil)etil]-N-hidroxiformamida (0,178 g), 98-101°C.
RMN (d6-DMSO 373ºK): 3,31 (m, 4H), 3,70 (dd, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (dd, 1H), 5,61 (vbs, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); m/z 494 (M+1).
75
Se añadió directamente anhídrido acético (0,63 ml) a ácido fórmico (2,48 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió una disolución de N-[2-{[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazino]-sulfonil}-1-(3,4-diclorofenil)etil]hidroxilamina (0,61 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se diluyó con acetato de etilo, y el pH se neutralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó (Na2SO4), y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía, usando una columna Isolute con 10 g de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano - 80% de acetato de etilo/hexano, y después se evaporó hasta sequedad. El sólido blanco resultante se filtró en éter dietílico para dar N-[2-{[4-(5-cloropiridin-2-il)-piperazino]sulfonil}-1-(3,4-diclorofenil)etil]-N-hidroxi-formamida (0,431 g), 211-212°C.
RMN (d6-DMSO 373ºK): 3,30 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 5,58 (vbs, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,13 (s, 1H); m/z 493 (M+1).
76
Se añadió directamente anhídrido acético (0,48 ml) a ácido fórmico (1,9 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió una disolución de N-(2-(benciloxi)-1-{[(4-piridin-2-il-piperazino)sulfonil]metil}etil)hidroxilamina (0,42 g) en tetrahidrofurano (5 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se diluyó con acetato de etilo, y el pH se neutralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó (Na2SO4), y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía, usando una columna Isolute con 10 g de sílice, eluyendo con CH2Cl2 - 5% de metanol/CH2Cl2, para dar N-(2-(benciloxi)-1-{[(4-piridin-2-ilpiperazino)sulfonil]metiletil)-N-hidroxi-formamida (0,233 g), 70-75°C.
RMN (d6-DMSO 373ºK): 3,25 (dd, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,66 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 4,55 (vbs, 1H),4,55 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (m, H), 7,32 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 9,45 (bs, 1H); m/z 435 (M+1).
77
Se añadió directamente anhídrido acético (0,48 ml) a ácido fórmico (1,9 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió una disolución de N-(3-piridin-2-il-1-{[(4-piridin-2-il-piperazino)sulfonil]metilpropil)hidroxilamina (0,152 g) en tetrahidrofurano (5 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se diluyó con acetato de etilo, y el pH se neutralizó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó (Na2SO4), y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía, usando una columna Isolute con 10 g de sílice, eluyendo con CH2Cl2 - 5% de metanol/CH2Cl2, para dar N-hidroxi-N-(3-piridin-2-il-1-{[(4-piridin-2-ilpiperazino)sulfonil]metil}-propil)formamida (0,039 g), 80-84°C. RMN (d6-DMSO 373ºK): 2,10 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H), 3,60 (m, 4H), 4,42 (vbs, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,10 (vbs, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,50 (vbs, 1H); m/z 420 (M+1).
Ejemplo 14 N-{1-[({4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]piperidino}sulfonil)-metil]-3-piridin-3-ilpropil}-N-hidroxiformamida
78
Se añadió una mezcla preformada de ácido fórmico (9,0 ml) y anhídrido acético (2,25 ml) a una disolución de 1-N-[2-(hidroxiamino)-2-(3-piridinil)butanosulfonil]-4-O-(5-cloro-2-piridinil)piperidina (2,1 g, 4,18 mmoles) en THF (36 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se neutralizó, usando NaHCO3 saturado acuoso, antes de extraer la disolución con EtOAc (x2). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío. El residuo se agitó en MeOH a temperatura ambiente durante 20 h para eliminar el bis-formilo. El residuo se cristalizó en EtOH para dar un sólido blanco (0,898 g). p.f. 130-140°C.
RMN ^{1}H (DMSO-100°C): 9,50 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 2H); MS (ES+): 469,2 (MH^{+}), 491,1 (MNa^{+}); EA: calculado para C_{20}H_{25}ClN_{4}O_{5}S: C 51,22, H 5,37, Cl 7,56, N 11,95, S 6,84, encontrado: C 50,92, H 5,30, Cl 7,55, N 11,90, S 6,75.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
i)
Se agitó NaH (2,88 g, 66 mmoles, dispersión al 55% en aceite mineral) en DME seco (200 ml), en argón. A la suspensión de NaH se añadió, gota a gota, durante un período de 30 minutos, una mezcla de 2,5-dicloro-piridina (8,87 g, 60 mmoles) y 4-hidroxipiperidina (6,67 g, 66 mmoles) disueltos en DME seco (200 ml). Después de la adición completa, la reacción se calentó hasta 82°C durante 48 h, manteniendo el manto de argón. La reacción se paralizó lentamente con agua antes de eliminar la mayor parte del THF. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a vacío para dar 2-(4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina como un aceite amarillo (12,7 g, cuantitativo). RMN ^{1}H (DMSO): 8,17 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 2H); MS (ES+): 213,3 (MH^{+}), 225,3 (MNa+),
ii)
A una disolución de 2-(4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina (12,9 g, 0,06 moles) y Et_{3}N (25,4 ml, 0,182 moles), en diclorometano seco (400 ml), a 0°C y en argón, se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,3 ml, 0,067 moles) en diclorometano seco (100 ml), gota a gota. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (250 ml), después se lavó con agua (x3) y después con salmuera. Las capas orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró y se lavó con éter dietílico para dar 2-(N-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina (15,1 g) como un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (DMSO): 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (ES+): 291,2 (MH^{+}), 313,2 (MNa+),
iii)
Se recogió 2-(N-metanosulfonil-4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina (2,0 g, 6,89 mmoles) en THF anhidro (100 ml) en argón, y después se enfrió hasta -78°C antes de la adición de Li(TMSA) (13,8 ml de una disolución 1,0M en THF, 13,8 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 20 minutos, y se añadió una disolución de clorofosfato de dietilo (1,05 ml, 7,23 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 horas antes de que se añadiese 3-piridinilpropanal (1,12 g, 8,27 mmoles), y después se agitó a -78 durante otra 1 h. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente, y después se lavó con cloruro de amonio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación del residuo sobre sílice (eluyente: gradiente, DCM - 2% de MeOH/DCM) dio 2-{N-[E/Z-4(3-piridil)-but-1-enil]sulfonil}4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina como un aceite amarillo (2,09 g). RMN ^{1}H (DMSO): 8,45 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,88-6,27 (m, 2H, E/Z isómeros), 5,00 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,83 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); MS (ES+): 408,1 (MH^{+}), 430,2 (MNa+),
iv)
Se añadió hidroxilamina (3,4 ml, disolución acuosa al 50%) a una disolución de 2-{N-[E/Z-4(3-piridil)-but-l-enil]sulfonil}4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina (2,09 g, 5,1 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (x4). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar 2-(4-piperidiniloxi)-5-cloropiridina 1-N-[2-(hidroxiamino)-2-(3-piridinil)butanosulfonil]-4-O-(5-cloro-2-piridinil)piperidina (730 mg). RMN ^{1}H (DMSO): 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,16-3,00 (br m, 4H), 2,80-2,60 (br m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (ES+): 441,2 (MH^{+}), 463,2 (MNa+).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo X, se hizo reaccionar una aril-4-O-piperidina con el aldehído apropiado para dar los compuestos enumerados más abajo.
79
R1 R2 R3 MW MS (ES+)
Ph H 4-clorofenilo 438 439
PhCH2CH2 H 3-clorofenilo 466,99 468
PhCH2CH2 H 3,4-diclorofenilo 501,43 501
PhCH2CH2 H 4-clorofenilo 466,99 468
PhCH2CH2 H 5-cloro-2-piridilo 467,98 468
PhCH2CH2 H 6-cloro-4-pirimidinilo 468,96 469
Metilo Metilo 5-cloro-2-piridilo 391,88 392
PhCH2CH2 H 2-Piridilo 433,53 434
3-Piridilo H 5-cloro-2-piridilo 440,91 441
3-PiridilCH2CH2 H 5-cloro-2-piridilo 468,96 469
2-PiridilCH2CH2 H 5-cloro-2-piridilo 468,96 469
PhCH2OCH2 H 5-cloro-2-piridilo 483,97 484
Las siguientes aril-4-O-piperidinas se han descrito previamente:
Piperidina, 4-(3-clorofenoxi)-(9Cl), CAS (97840-40-9)
Piperidina, 4-(4-clorofenoxi)-(9Cl), CAS (97839-99-1)
Piridina, 2-(4-piperidiniloxi)-(9Cl), CAS (127806-46-6)
Piperidina, 4-(3,4-diclorofenoxi)-(9Cl), se sintetizó en la siguiente ruta alternativa:
i)
A una disolución agitada de 4-hidroxipiperidina (3,5 g, 0,035 moles) en metanol seco (50 ml), a 0°C, se añadió dicarbonato de di-t-butilo (9,2 ml, 0,042 moles) en metanol seco (50 ml), gota a gota. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el metanol, y la disolución que queda se recogió en Et_{2}O, y después se lavó con ácido cítrico 1 M (x3) y con agua (x3). Los extractos acuosos combinados se extrajeron con Et2O, que se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío. La purificación del residuo sobre sílice (eluyente: gradiente, DCM - 30% de MeOH/DCM) dio N-BOC-4-hidroxipiperidina como un aceite amarillo (6,4 g). RMN ^{1}H (DMSO): 4,05 (m, 2H), 3,70-3,52 (br m, 3H), 2,92 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,33-1,18 (br m, 2H); MS (ES+): 201,3 (MH+), 219,4 (MNH4+).
ii)
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,52 ml, 0,016 moles), gota a gota, a una disolución agitada de N-BOC-4-hidroxipiperidina (2,0 g, 0,01 moles), trifenilfosfina (3,68 g, 0,014 moles) y 3,4-diclorofenol (1,96 g, 0,012 moles), en tolueno seco (75 ml) [con tamices moleculares, a 0°C y en argón]. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 0°C. Se filtró la disolución, y se eliminó el tolueno antes de agitar vigorosamente en isohexano (100ml), y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se lavó con NaOH 2M acuoso (x8), se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío. La purificación del residuo sobre sílice (eluyente: 20% de EtOAc/isohexano) dio N-Boc-Piperidina, 4-(3,4-diclorofenoxi)-(9Cl), como un sólido amarillo (1,96 g). RMN ^{1}H (DMSO): 7,52 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 346,3 (MH+), 368,4 (MNa+).
3)
Se añadió ácido trifluoroacético acuoso al 50% (18 ml) a una disolución agitada de N-Boc-piperidina, 4-(3,4-diclorofenoxi)-(9Cl), (1,96 g, 5,66 mmoles). Después de 3,5 h, se añadió toluene, y se evaporó a vacío: esto se repitió dos veces. El residuo se recogió entonces en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (x3), se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío para dar piperidina, 4-(3,4-diclorofenoxi)-(9Cl), como un sólido blanco (1,3 g). RMN ^{1}H (DMSO): 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS (ES+): 226,3 (NM+).
La piperidina, 4-(3,4-diclorofenoxi)-(9Cl), se recogió entonces a través de las etapas ii-iv como se describe anteriormente.
Ejemplo 15 1-Mesil-4-(5-metoxicarbonil-2-Piridil)piperazina
Se añadió hidrocloruro de 1-mesilpiperazina (4,24 g) a una disolución de 6-cloronicotinato de metilo (1,7 g) y N,N-diisopropiletilamina (6,3 ml) en dimetilacetamida (20 ml), y la mezcla se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo/agua triturados (50 ml), para precipitar un sólido bronceado. El sólido se recogió por filtración, y se secó a 80°C durante 18 horas en un horno de vacío, para dar 1-mesil-4-(5-metoxicarbonil-2-piridil)piperazina (2,05 g);
p.f. 205-207°C.
RMN (d6-DMSO): 2,90 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,78 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H); m/z 300 (M+1).
Usando un procedimiento análogo, se hizo reaccionar hidrocloruro de 1-mesilpiperazina, CAS(161357-89-7), con la cloropiridina apropiada, para dar los siguientes compuestos.
80
R MW m/z (M+1).
6-Cl-2-Piridilo 275 276
5-Cl-2-Piridilo 275 276
5-CF_{3}-2-Piridilo 309 310
3-Cl-5-CF_{3}-2-Piridilo 343 344
5-CN-2-Piridilo 266 267
3-Cl-2-Piridilo 275 276
5-Br-2-Piridilo 320/322
1-(6-cloropirimidin-4-il)-4-mesilpiperazina
Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (39,4 g), hidrocloruro de 1-mesilpiperazina (55,7 g) y trietilamina (116 ml), en etanol (500 ml), se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido, que se había separado, se recogió por filtración, la suspensión se lavó con etanol (2x80 ml, 160 ml) y después con éter dietílico (150 ml), y se secó para dar 1-(6-cloropirimidin-4-il)-4-mesilpiperazina como un sólido crema (71,9 g). P.f. 200-202°C.
RMN (d6-DMSO): 2,88 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); m/z 277,3 (M+1).
Usando un procedimiento análogo, se hizo reaccionar hidrocloruro de 1-mesilpiperazina, CAS(161357-89-7), con la cloropirimidina o cloropiridazina apropiada para dar los siguientes compuestos.
81
R MW m/z (M+1).
2-Cl-pirimidin-4-ilo 276 277
6-Cl-piridazin-3-ilo 276 277
pirimidin-4-ilo 242 243
6-metoxi-pirimidin-4-ilo 273,1
Ejemplo 16
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió directamente anhídrido acético (19 ml) a ácido fórmico (76 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución anterior se le añadió en porciones, a 27ºC durante 25 minutos, una disolución de 1-(6-cloropirimidin-4-il)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbutil)sulfonil}piperazina (17,2 g) en tetrahidrofurano (85 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se evaporó (temperatura del baño de agua: 30°C), y la goma residual se disolvió en acetato de etilo (500 ml). Esta disolución se trató con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml), y la mezcla (pH 8) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó hasta sequedad. La espuma residual se disolvió en etanol, se separó un sólido, y la mezcla se agitó durante 2 días. El sólido se recogió por filtración, la suspensión se lavó con éter dietílico (100 ml), y se secó para dar N-[1-({[4-(6-cloropirimidin-4-il)piperazino]-sulfonil}metil)-3-fenilpropil]-N-hidroxiformamida como un sólido incoloro (12,8 g). P.f. 155-157°C.
Encontrado C, 50,29, H, 5,29, Cl, 7,82, N, 15,31, y S, 6,82%, C_{19}H_{24}ClN_{5}O_{4}S: C, 50,27, H, 5,33, Cl, 7,81, N, 15,43, y S, 7,06%.
RMN (d6-DMSO 373°K): 1,93 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,26 (t, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,74 (t, 4H), 4,3 (vbr, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 8,1 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z 454,2 (M+1).
83
Se añadió directamente anhídrido acético (31,5 ml) a ácido fórmico (126 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución anterior se le añadió en porciones, a 25ºC durante 25 minutos, una disolución de 1-{[3-benciloxi-2-(hidroxiamino)propil]-sulfonil}-4-(6-cloropirimidin-4-il)piperazina (29,5 g), en tetrahidrofurano (150 ml) y ácido fórmico (25 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se evaporó (temperatura del baño de agua: 30°C), y la goma residual se disolvió en acetato de etilo (500 ml). Esta disolución se trató con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2x250 ml), y la mezcla (pH 8) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. La espuma residual se disolvió en metanol (70 ml), y la disolución se agitó durante 16 horas. La disolución se evaporó hasta sequedad (temperatura del baño de agua: 30°C). La espuma residual se agitó en etanol (250 ml), se separó un sólido, y la mezcla se agitó durante 18 horas. El sólido se recogió por filtración, la suspensión se lavó con éter dietílico (100 ml), y se secó para dar N-[2-(benciloxi)-1-({[4-(6-cloropirimidin-4-il)piperazino]-sulfonil}metil)etil]-N-hidroxiformamida (25,5 g). P.f. 118-120°C.
Encontrado C, 48,35, H, 5,09, Cl, 7,26, N, 14,73, y S, 6,78%, C_{19}H_{24}ClN_{5}O_{5}S: C, 48,56, H, 5,15, Cl, 7,54, N, 14,90, y S, 6,82%.
RMN (d6-DMSO 373ºK): 3,23 (dd, 1H), 3,30 (t, 4H), 3,46 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,72 (t, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,15 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,48 (br, 1H); m/z 470,2 (M+1).
84
Se añadió anhídrido acético (0,8 ml) directamente a ácido fórmico (3,2 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
A la disolución anterior se añadió, a temperatura ambiente, una disolución de 1-(5-cloro-2-piridil)-4-{[2-(hidroxi-
amino)-4-fenilbutil]sulfonil}piperazina (0,72 g) en tetrahidrofurano (5 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La disolución se evaporó (temperatura del baño de agua: 40°C).
El residuo se disolvió en metanol al 5% en diclorometano. Se añadió sílice (5 g, Merck 9385) a la disolución, la mezcla se agitó durante 21 horas, y se evaporó hasta sequedad. El material (pre-adsorbido sobre la sílice) se purificó mediante cromatografía sobre sílice (Bond Elut, 10 g), usando 0-3% de metanol en diclorometano como eluyente, para dar N-[1-({[4-(5-cloro-2-piridil)piperazino]sulfonil}-metil)-3-fenilpropil]-N-hidroxiformamida como una espuma naranja (0,17 g).
RMN (d6-DMSO 373°K): 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 3,58 (m, 4H), 4,35 (vbr, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10 (br, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z 453,3 (M+1).
Ejemplo 17
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (7,9 ml) a ácido fórmico (31,5 ml) a 0°C. Después de 20 minutos, todo esto se añadió a la hidroxilamina (6,10 g) disuelta en THF (80 ml) y ácido fórmico (40 ml), y la disolución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en DCM (500 ml), se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 500 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad. Al residuo disuelto en DCM (10 ml) se le añadió éter dietílico (100 ml) para dar el producto como un sólido blanco (5,60 g), el cual se recogió por filtración. P.f. 168-170°C. RMN DMSOd_{6} d 10,2 (br s, 1H)*; 9,8 (br s, 1H)*; 8,7 (br s, 1H)*; 8,6 (br s, 1H)*; 8,5 (d, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,9-7,8 (m, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,4 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 5,8 (m, 1H)*; 5,5 (m, 1H)*; 4,1-3,6 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,2 (m, 4H), Anal., Calc. para C_{17}H_{20}ClN_{5}O_{4}S: C, 48,0; H, 4,7; Cl, 8,3; N, 16,5; S, 7,5. Encontrado: C, 47,9; H, 4,7; Cl, 8,4; N, 16,3; S, 7,5. MS para C_{17}H_{20}ClN_{5}O_{4}S (M+H) calc. 426, encontrado 426.
* señales rotámeras
Step A
86
La oxima (31,05 g) [Tetrahedron Letters 1994, 35, 1011] se disolvió en DCM (500 ml),y se añadió 3-piridincarboxaldehído (12,09 g), seguido de sulfato de magnesio anhidro (13,6 g). Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, se añadió más sulfato de magnesio (13,6 g), y se continuó la agitación durante otros 3 días. La mezcla se filtró entonces, se evaporó el disolvente, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto (36,34 g) como un sólido blanco. P.f. 174-175°C. RMN CDCl_{3} d 9,0 (s, 1H); 8,9 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,4 (dd, 1H); 5,6 (s, 1H); 5,3 (d, 1H); 4,9 (dd, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (ddd 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,7 (dd, 1H); 1,5 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,4(s, 3H); 1,3 (s, 3H).
Step B
87
La metilsulfonamida (14,30 g) se disolvió en THF (500 ml), y se enfrió hasta -10°C cuando se añadió hexametildisilazuro de litio (78 ml, 1,0M en THF). Después de 30 minutos, la disolución se enfrió hasta -78°C, y se añadió la nitrona (18,00 g) disuelta en THF (350 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La disolución resultante se agitó durante 3 horas a -78°C, momento en el cual se paralizó mediante la adición de salmuera (500 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un sólido amarillo, que se trituró con acetato de etilo/isohexano (4:1) y después se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con diclorometano/metanol (97:3), para dar 1 (16,40 g) como un sólido blanco. P.f. 209-211°C (desc.). RMN CDCl_{3} d 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5 (br s, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,6 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 4,8 (s, 1H); 4,7-4,6 (m, 2H); 4,2-4,1 (m, 3H); 3,8 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,5-3,4 (m, 5H); 3,3-3,2 (m, 4H); 1,4 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,3 (s, 3H).
Step C
\vskip1.000000\baselineskip
88
Se añadió agua (220 ml) a una disolución de hidroxilamina 2 (14,90 g) en etanol (300 ml), seguido de hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (13,91 g) y bicarbonato de sodio (6,95 g). El calentamiento dio una disolución que se agitó toda la noche a 80°C. El etanol se eliminó a presión reducida, y el residuo se separó entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 500 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un resto que se trituró con diclorometano (100 ml) para dar 3 (6,10 g) como un sólido blanco. El licor madre se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo seguido de diclorometano/metanol (96:4), para dar más cantidad de 3 (0,85 g). P.f. 170-173°C. RMN DMSOd_{6} d 8,6 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,1 (br s, 1H); 4,3 (br s, 1H); 3,7-3,4 (m, 6H); 3,2-3,1 (m, 4H).
Ejemplo 18
Los siguientes compuestos se obtuvieron usando el método esquematizado en el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
89
90
91 
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó según lo siguiente:
La adición de hidroxilamina a 1-trans-\beta-estireno-sulfonil-piperidin-4-(N-fenilcarboxamida), y la formulación subsiguiente del producto, se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 7.
Se añadió dimetilformamida (2 gotas) a una suspensión de ácido 1-trans-\beta-estirenosulfonil-piperidin-4-carboxílico (0,75 g) y cloruro de oxalilo (0,23 ml) en diclorometano (10 ml), y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en diclorometano (10 ml), y se evaporó hasta sequedad nuevamente. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (4 ml), y se añadió gota a gota una mezcla de anilina (0,23 ml) y trietilamina (0,35 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas, y se lavó con ácido clorhídrico 2M diluido, con agua, con disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó. La eliminación del disolvente dio 1-trans-\beta-estirenosulfonil-piperidin-4-(N-fenilcarboxamida), 0,89 g.
Usando el método descrito anteriormente, se prepararon las siguientes 1-trans-\beta-estirenosulfonil-piperidin-4-carboxamidas.
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de piperidin-4-carboxilato de etilo (3,99 g), en una mezcla de THF (30 ml) y metanol (6 ml), se trató con disolución acuosa de hidróxido de sodio (20 ml de NaOH 2M), y la mezcla se agitó durante 3 horas, se evaporó hasta un pequeño volumen, y se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 2M diluido. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron hasta sequedad para dar ácido 1-trans-\beta-estirenosulfonil-piperidin-4-carboxílico, 2,64 g.
Se añadió gota a gota una disolución de piperidin-4-carboxilato de etilo (3,0 ml) y trietilamina (2,7 ml), en diclorometano (10 ml), a una disolución enfriada (baño de hielo) de cloruro de trans-\beta-estirenosulfonilo (3,95 g) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y la agitación se continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4) para dar (1-trans-\beta-estirenosulfonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, 5,76g, M+H = 324.
Se puede usar un procedimiento alternativo para la preparación del ácido 1-trans-\beta-3,4-dicloroestireno-sulfonil-piperidin-4-carboxílico:
Se añadió hidróxido de sodio 2M (11 ml) a una disolución de cloruro de 1-trans-\beta-3,4-dicloroestireno-sulfonilo (2,7 g) y ácido isonipecótico (1,41 g) en acetonitrilo (15 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 2M, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), los extractos de acetato de etilo se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar piperidin-4-carboxilato de 1-trans-\beta-3,4-dicloroestirenosulfonilo (2,67 g), m/z 364 (M+1).
\newpage
Ejemplo 19
Se prepararon los siguientes compuestos:
93 
\vskip1.000000\baselineskip
PIP = piperazinilo
Z = grupo hidroxamato inverso
R2 = hidrógeno 
\vskip1.000000\baselineskip
94
95
Ejemplo 20
Se proporcionan los datos de RMN para los siguientes compuestos:
96
(DMSO) 9,6 (1H, s), 8,5 (1H, m), 8,4 y 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 4,7 y 4,2 (1H, m ancho), 3,4 (1H, m), 3,3 (5H, m), 3,1 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,1 (2H, m).
97
(DMSO) 9,8 y 9,5 (1H, s ancho), 8,3 y 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 7,2 (5H, m), 6,9 (1 H, d), 4,7 y 4,1 (1H m ancho), 3,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (2H, m), 1,6 (4H, m).
98
(DMSO) 9,6 (1H, s ancho), 8,4 (1H, m), 8,3 y 7,9 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,6 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 y 4,1 (1H, m ancho), 3,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,0 (2H, m).
99
(DMSO) 9,7 (1H, s ancho), 8,5 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,1 y 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, m), 4,6 y 4,1 (1H, m ancho), 3,7 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (5H, m), 2,7 (2H, m), 2,0 (2H, m).
100
(DMSO) 9,9 (1H, s), 8,4 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,0 (1H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 3,6 (4H, br m), 3,4-3,2 (6H, br m), 2,0 (2H, br m).
101
(DMSO) 10,0 (1H, s), 8,5 (2H, d), 8,2 (1H, br s), 7,8 (1H, br), 7,6 (1H, m), 7,4 (1H, m), 6,9 (1H, m), 3,6 (4H, br m), 3,2 (6H, br m).
102
10,0 (1H, s), 8,5 (2H, m), 8,4 y 8,0 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (1H, m), 3,7 (4H, br m), 3,45 (2H, m), 3,3 (4H, br m), 2,75 (3H, m), 2,1 (2H, m).
103
(DMSO) 10, 0 (1H, br s), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,2 (1H, m), 6,9 (4H, m), 4,9 y 4,2 (1H, br), 3,4 (6H, m), 3,0 (6H, m), 1,9 (4H, m).
104
(DMSO) 9,8 (1H, br), 8,7 (2H, m), 8,3 y 7,9 (1H, s), 8,1 (2H, s), 7,6 (1H, m), 7,3 (1H, m), 6,9 (1H, m), 4,1 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
105
(CDCl_{3}) 8,5 (1H, m), 8,1 (2H, s), 8,5 y 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 6,6 (1H, m), 4,8 y 4,2 (1H, br m), 3,6 (4H, m) 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
106 
\vskip1.000000\baselineskip
(DMSO) 8,5 (1H, d), 8,4 y 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (6H, m), 4,8 y 4,2 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
PIP = piperazinilo
Z = grupo hidroxamato inverso
R2 = hidrógeno 
\vskip1.000000\baselineskip
108
109
110
111
112 
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos se prepararon como en el Ejemplo 1, excepto aquellos en los que el anillo A es 4-O-piperidinilo, que se prepararon como en el Ejemplo 14.
Ejemplo 22
Se proporcionan los datos de RMN para los siguientes compuestos enumerados en el Ejemplo 21:
\vskip1.000000\baselineskip
113
Ejemplo 23 Preparación de:
114 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (1,2 ml) a ácido fórmico (4,8 ml) a 0°C. Después de 20 minutos, se añadió a la hidroxilamina 2 (0,68 g) disuelta en THF (11 ml) y ácido fórmico (5 ml), y la disolución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con diclorometano/metanol (96:4), para dar el producto (0,41 g) como una goma. RMN CDCl_{3} \delta 9,7 (br s, 1H)*; 9,2 (br s, 1H)*; 8,4 (s, 1H)*; 8,0 (s, 1H)*; 7,5-7,2 (m, 5H); 7,0-6,8 (m, 4H); 5,7 (m, 1H)*; 5,4 (m, 1H)*; 3,9-3,4 (m, 5H); 3,3 (m, 1H)*; 3,2-2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 1H)*, MS para C_{20}H_{22}FN_{3}O_{3} (M+H) calc. 372, encontrado 372.
* señales rotámeras
Step A
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cinamoilo (0,85 g) en DCM (10 ml) a 1-(4-fluorofenil)piperazina (1,00 g) disuelta en DCM (10 ml), seguido de trietilamina (1,55 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Entonces se separó entre DCM (150 ml) y agua (100 ml), la capa orgánica se lavó entonces con agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido crema que se trituró con éter dietílico (10 ml) para dar 1 (1,20 g) como un sólido blanco. RMN CDCl_{3} \delta 7,7 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,0-6,9 (m, 5H); 4,0-3,8 (m, 4H); 3,1 (m, 4H), MS para C_{19}H_{19}FN_{2}O (M+H) calc. 311, encontrado 311.
\newpage
Step B
116
Se añadió hidroxilamina (1 ml, disolución acuosa al 50%) a la amida (2,00 g) disuelta en THF (40 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evaporó entonces a presión reducida, se añadió tolueno (50 ml), y este también se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano/metanol (98:2), y el licor madre se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con diclorometano/metanol (98:2), para dar 2 (0,70 g) como una goma. RMN CDCl_{3} \delta 7,5-7,2 (m, 5H); 7,0-6,9 (m, 2H); 6,9-6,8 (m, 2H); 4,5 (dd, 1H); 3,8-3,7 (m, 2H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,1-2,8 (m, 5H); 2,7 (dd, 1H), MS para C_{19}H_{22}FN_{3}O_{2} (M+H) calc. 344, encontrado 344.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula I
117
en la que el anillo B es un anillo alquílico, arílico o aralquílico, mono- o bicíclico, que comprende hasta 12 átomos anulares, o el anillo B es un anillo heteroarílico o heteroaralquílico, monocíclico o bicíclico, que comprende hasta 12 átomos anulares y que contiene uno o más heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; como alternativa, el anillo B puede ser bifenilo; el anillo B puede estar enlazado opcionalmente al anillo A mediante una cadena de alquilo C1-4 o una cadena de alcoxi C1-4 que enlaza la posición 2 del anillo B con un átomo de carbono alfa con respecto a X2;
cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, NO2, COOR, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6, CN, CF3, alquilo C1-6, -S-(alquilo C1-6), -SO-(alquilo C1-6), -SO2-(alquilo C1-6), alcoxi C1-6 y ariloxi hasta C10, n es 1,2 ó 3;
P es -(CH_{2})n-, en el que n = 0, 1, 2, o P es una cadena de alqueno o alquino de hasta seis átomos de carbono; en la que X2 es C, P puede ser -Het-, -(CH[R6])n-Het-, -Het-(CH[R6])n- o -Het-(CH[R6])n-Het-, en los que Het se selecciona de -CO-, -S-, SO-, -SO2-, NR6- o -O-, en los que n es 1 ó 2, o P se puede seleccionar de -CO-N(R6)-, -N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- y -N(R6)-SO2-, y R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, aralquilo hasta C10 o heteroalquilo hasta C9;
el anillo A es un anillo alifático de 5-7 miembros, y puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o un grupo oxo;
X1 y X2 se seleccionan independientemente de N y C;
Y se selecciona de -SO2- y -CO-;
Z es -N(OH)CHO, y Q es CH2-;
R1 es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3,4-diclorofenilo, piridilo, piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, piridiletilo, piridilpropilo o, junto con R2, es espirociclohexano o espiro-4-pirano;
R2 es H, alquilo C1-6 o, junto con R1, forma un espiroanillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, conteniendo este último al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S;
también el grupo Q puede estar enlazado a R1 o R2 para formar un anillo alquílico o heteroalquílico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende uno o más de O, S y N.
y en la que cualquiera de los grupos alquilo señalados más arriba puede ser de cadena lineal o ramificado,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, y en el que:
anillo A es un anillo alifático de 5-6 miembros, y puede estar mono- o disustituido opcionalmente con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, seleccionándose cada sustituyente independientemente de halógeno, alquilo C1-6 o un grupo oxo;
R3 = hidrógeno, halógeno, NO2, CF3, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4, n es 1 ó 2;
anillo B es anillo arílico, aralquílico o heteroarílico, monocíclico o bicíclico, que tiene hasta 10 átomos anulares;
P = -(CH2)n- en el que n es 0 ó 1, o -O-, o -CO-N(R6)-;
uno o ambos de X2 y X1 = N, o X1 es N, o X2 es C;
R2 = hidrógeno o, junto con R1, representa un espiroanillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, y en el que:
R3 = hidrógeno, halógeno, NO2, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi;
anillo B es un anillo arílico, aralquílico o heteroarílico monocíclico, que tiene hasta 7 átomos anulares;
P = un enlace directo;
ambos X2 y X1 son N;
Y = -SO2-;
Q = -CH2-;
R1 es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3,4-diclorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, 2-pirimidiniletilo, 2-pirimidinilpropilo, piridiletilo, piridilpropilo, o, junto con R2, es espirociclohexano o espiro-4-pirano;
R2 es hidrógeno;
Z = -N(OH)CHO; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anillo A es un anillo de piperazinilo, y el anillo B se selecciona de un anillo fenilo, piridilo o pirimidínico opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que el anillo B sustituido con R3(n) es un anillo fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, o 3,4-diclorofenilo, o 5-cloro-2-piridilo; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo o piperazinilo; Y es SO2, Q es -CH2- y Z es -N(OH)CHO; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que el anillo B es un anillo fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, o 3,4-diclorofenilo, o 5-cloro-2-piridilo; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo o piperazinilo; Y es SO2, Q es -CH2- y Z es -N(OH)CHO y R1 es fenilo, fenbutileno, fenisopropileno, 2-piridiletileno, 2-piridil-isopropileno, 3-piridilisopropileno, 4-piridilisopropileno, o 4-clorofeniloxidimetilmetileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que el anillo B es fenilo monosustituido con cloro o flúor; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo, Y es SO2, Q es -CH2-, Z es -CONHOH y R1 es hidrógeno, i-butilo, o espirotetrahidropiranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de la fórmula (III)
118
119
en las que X_{1}' representa X o un precursor de X (ya sea mediante modificación o sustitución), o una forma activada de X adecuada para la reacción con Y_{1};
Y_{1} representa Y, un precursor de Y, o una forma activada de Y adecuada para la reacción con X_{1}'; Z' representa una forma protegida de Z, un precursor de Z (ya sea mediante modificación o sustitución de Z') o una forma activada de Z;
Y, cuando Q = -(CH_{2})(R6)-, entonces haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto apropiado de la fórmula R1-CO-R2, para producir un alqueno de la fórmula X, que entonces se convierte en un compuesto de la fórmula XI, en la que Z* es un precursor hidroxilamínico del grupo Z, y convirtiendo entonces Z* en el grupo Z, todo como se expone a continuación:
120
o
b)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de la fórmula (V),
121
122
en la que B' representa una función anular adecuada o un grupo sustituyente para la reacción con P';
Z' es como se define aquí anteriormente; y
P' representa una forma adecuadamente activada del ligador P para la reacción con B'
o, cuando X2 = N, entonces P1 puede estar presente en el anillo A en lugar de en el anillo B,
o, según se requiera, el ligador P se puede formar mediante reacción apropiada de los grupos precursores P'' y P''' proporcionados sobre los anillos B' y A respectivamente, o viceversa.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la aterosclerosis.
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