ES2263447T3 - Compuestos biciclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas. - Google Patents

Compuestos biciclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas.

Info

Publication number
ES2263447T3
ES2263447T3 ES00903864T ES00903864T ES2263447T3 ES 2263447 T3 ES2263447 T3 ES 2263447T3 ES 00903864 T ES00903864 T ES 00903864T ES 00903864 T ES00903864 T ES 00903864T ES 2263447 T3 ES2263447 T3 ES 2263447T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
hydroxy
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00903864T
Other languages
English (en)
Inventor
David Edward Clark
Paul Robert Eastwood
Neil Victor Harris
Clive Mccarthy
Andrew David Morley
Stephen Dennis Pickett
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9903532.1A external-priority patent/GB9903532D0/en
Application filed by Aventis Pharma Ltd filed Critical Aventis Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2263447T3 publication Critical patent/ES2263447T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1 representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R13 se selecciona entre acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NSO2-, Y1Y2N-alquileno C2-6-Z1-, alquil- C(=O)-Y1N-, alquil-SO2-Y1N- o alquilo C1-15 opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y1Y2N-; L2 representa un engarce alquileno o alquenileno donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con R6 (donde R6 representa alquilo C1-15, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo).

Description

Compuestos bicíclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas.
Esta invención se refiere a compuestos bicíclicos sustituidos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedad que pueden modularse por la inhibición de la adhesión celular.
La adhesión celular es un proceso por medio del cual las células se asocian entre sí, migran hacia una diana específica o se localizan dentro de la matriz extracelular. Muchas de las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular están mediadas por ligandos proteicos (por ejemplo, fibronectina, VCAM-1 y vitronectina) y sus receptores de integrinas [por ejemplo, \alpha5\beta1 (VLA-5), \alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3]. Ciertos estudios recientes han demostrado que estas interacciones juegan un papel importante en muchos estados fisiológicos (por ejemplo, desarrollo embrionario y curación de heridas) y patológicos (por ejemplo, invasión de células tumorales y metástasis, inflamación, aterosclerosis y enfermedades autoinmunes).
Una amplia diversidad de proteínas sirven como ligandos para los receptores de integrinas. En general, las proteínas reconocidas por las integrinas se incluyen en una de tres clases: proteínas de la matriz extracelular, proteínas plasmáticas y proteínas de la superficie celular. Ciertas proteínas de la matriz extracelular tales como la fibronectina del colágeno, fibrinógeno, laminina, trombospondina y vitronectina se unen a varias integrinas. Muchas de las proteínas adhesivas también circulan en el plasma y se unen a glóbulos rojos activados. Otros componentes del plasma que son ligandos para las integrinas incluyen fibrinógeno y factor X. El complemento C3bi unido a la célula y varias proteínas transmembrana, tales como la molécula de adhesión celular parecida a Ig (ICAM-1,2,3) y la molécula de adhesión a células vasculares (VCAM-1), que son miembros de la superfamilia de Ig, también sirven como ligandos de la superficie celular para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores heterodiméricos de la superficie celular que consisten en dos subunidades denominadas \alpha y \beta. Hay al menos quince \alpha-subunidades \beta diferentes (\beta1-\beta7). La familia de las integrinas puede subdividirse en clases basándose en las subunidades \beta, que pueden asociarse con una o más subunidades \alpha. Las integrinas distribuidas más generalmente pertenecen a la clase \beta1, también conocida como antígenos muy tardíos (VLA). La segunda clase de integrinas son receptores específicos de leucocitos y constan de una de tres subunidades \alpha (\alpha-L, \alpha-M o \alpha-X) complejadas con la proteína \beta2. Las citoadhesinas \alpha-IIb\beta3 y \alpha-V\beta3 constituyen la tercera clase de integrinas.
La presente invención se refiere principalmente a agentes que modulan la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina \alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa en numerosas células hematopoyéticas y líneas celulares establecidas, incluyendo precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media tanto interacciones célula-célula como interacciones célula-matriz. Las células que expresan \alpha4\beta1 se unen al dominio de unión a las células carboxi terminal (CS-1) de la proteína de la matriz extracelular fibronectina, la proteína de la superficie de células endoteliales inducible por citoquinas VCAM-1 y entre sí, para promover la agregación homotípica. La expresión de VCAM-1 por las células endoteliales está regulada positivamente por citoquinas inflamatorias tales como INF-\gamma, TNF-\alpha, IL-1\beta e IL-4.
La regulación de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos incluyendo la proliferación de células T, la localización de células B en centros germinales y la adhesión de células T activadas y eosinófilos a células endoteliales. Se han acumulado pruebas de la implicación de la interacción VLA-4/VCAM-1 en diversos procesos de enfermedad tales como división de células de melanoma en metástasis, infiltración de células T de membranas sinoviales en artritis reumatoide, diabetes autoinmune, colitis y penetración de leucocitos de la barrera hematoencefálica en encefalomielitis autoinmune experimental, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular y esclerosis múltiple, por medio de la investigación del papel de los péptidos CS-1 (la región variable de la fibronectina a la que se une \alpha1\beta1 a través de la secuencia Leu-Asp-Val) y anticuerpos específicos para VLA-4 o VCAM-1 en diversos modelos experimentales in vitro o in vivo de inflamación. Por ejemplo, en un modelo experimental de artritis inducida por pared celular de estreptococos en ratas, la administración intravenosa de CS-1 al inicio de la artritis reprime tanto la inflamación aguda como la crónica (S.M.Wahl et al., J.Clin.Invest., 1994, 94, páginas 655-662). En el modelo sensibilizado por oxazolona de inflamación (respuesta de hipersensibilidad de contacto) en ratones, la administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos anti-\alpha4 inhibía significativamente (reducción de 50-60% en la respuesta de hinchamiento de la oreja) la respuesta eferente (P.L.Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23, páginas 682-688). En un modelo de oveja de broncoconstricción alérgica, HP1/2, un anticuerpo monoclonal anti-\alpha4 administrado por vía intravenosa o por aerosol, bloqueaba la respuesta tardía y el desarrollo de hiperrespuesta de las vías respiratorias (W.M. Abraham et al. J. Clin. Invest., 1994, 93 páginas 776-787).
El documento WO 96/22966 describe un grupo de compuestos para la inhibición y prevención de patologías mediadas por la adhesión celular y, en particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
El documento WO 00/05223 y WO 00/05224 se refieren a compuestos que son inhibidores de la interacción entre VLA-4 y sus ligandos de proteínas, por ejemplo, VCAM-1 y fibronectina.
Se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos bicíclicos sustituidos que tienen propiedades farmacéuticas valiosas, en particular la capacidad de regular las interacciones de VCAM-1 y fibronectina con la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
De esta manera, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
1
en la que
R^{1} representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{3} es una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{13} se selecciona entre acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2-6}-Z^{1}-, alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo C_{1-15} opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-;
L^{2} representa un engarce alquileno o alquenileno donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con R^{6} (donde R^{6} representa alquilo C_{1-15}, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo);
o con alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2} (donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica);
X es O o NR^{9} (donde R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4});
Y es carboxi; y
Z^{1} representa NR^{5};
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos de éster; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos de éster;
donde
(i) "arilo" como grupo o como parte de un grupo se refiere a un resto carbocíclico, aromático, monocíclico o multicíclico, opcionalmente sustituido, de 6 a 14 átomos de carbono o un resto carbocíclico, aromático, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo arilo y uno cicloarilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica;
(ii) "heteroarilo" como grupo o como parte de un grupo se refiere a un resto orgánico monocíclico o multicíclico, aromático, opcionalmente sustituido, de 5 a miembros de carbono en el anillo donde uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) diferentes de carbono, un resto heterocarbocíclico, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo heteroarilo y uno cicloarilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica; y
(iii) dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2-6}-Z^{1}-, alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- y alquilo C_{1-15} opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-;
con la condición de que cuando R^{1} representa Ph, X representa O, R^{13} representa H, R^{3} representa CH y R^{2} representa H, entonces L_{2} no sea alquenileno C_{4} sin sustituir, alquenileno C_{4} sustituido con 1,3-benzodioxol-5-ilo o alquileno C_{4} sustituido con 1,3-benzodioxol-5-ilo.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "compuestos de la invención", y las expresiones equivalentes, pretenden incluir compuestos de fórmula general (I) como se ha descrito anteriormente en este documento, incluyendo los profármacos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando lo permita el contexto. Igualmente, la referencia a intermedios, si se reivindican o no por sí mismos, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita. Para fines de claridad, los casos particulares cuando lo permita el contexto se indican en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros casos cuando el contexto así lo permita.
Como se ha usado anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tendrán los siguientes significados.
La expresión "paciente" incluye un ser humano y otros mamíferos.
La expresión "bioisóstero de ácido" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas y que produce propiedades biológicas muy similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, pág. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun , Hwahak Sekye, 1993, 33, págs. 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, págs. 34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, págs. 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Los ejemplos de bioisósteros de ácido incluyen: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)-CH_{2}SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,3-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
La expresión "acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
La expresión "acilamino" es un grupo acil-NH- en el que el acilo es como se ha definido en este documento.
La expresión "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. La expresión "ramificado", como se usa en este documento y a lo largo del texto, significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena lineal; aquí una cadena alquenilo lineal. La expresión "alquenilo inferior" significa que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
La expresión "alquenileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquenilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de radicales alquenileno incluyen vinileno y propileno.
La expresión "alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
La expresión "alcoxialcoxi" significa un grupo alquil-O-alquil-O- en el que los grupos alquilo son independientemente como se describen en este documento. Los ejemplos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi y similares.
La expresión "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-, en el que el grupo alquilo es como se ha definido en este documento. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
La expresión "alquilo" significa, a menos que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal y ramificado y que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena opcionalmente sustituidos con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Un grupo "alquilo inferior" como un grupo o parte de un grupo alcoxi, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior o alquilsulfonilo inferior significa, a menos que se especifique otra cosa, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
La expresión "alquileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen metileno, etileno y trimetileno.
La expresión "alquilenodioxi" significa un grupo -O-alquilen-O- en el que el grupo alquileno es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilenodioxi incluyen metilenodioxi y etilenodioxi.
La expresión "alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
La expresión "alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
La expresión "alquilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo alquil-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilcarbamoílo son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
La expresión "alquiltio" es un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.
La expresión "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que tiene de aproximadamente 1 aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono) en la cadena. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-penti-
nilo.
La expresión "alquinileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquinilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquinilo es como se ha descrito en este documento. Los grupos alquinileno ejemplares incluyen etinileno y propinileno.
La expresión "aroílo" significa un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito en este documento. Los grupos aroílo ejemplares incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
La expresión "aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que el aroílo es como se ha definido anteriormente.
La expresión "arilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a: (i) un resto carbocíclico, aromático, monocíclico o multicíclico, opcionalmente sustituido de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico, aromático, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica, tal como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, donde un "sustituyente del grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2-6}-Z^{1}-, alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-. Cuando R^{1} es un grupo arilo opcionalmente sustituido, éste puede representar particularmente fenilo opcionalmente
sustituido.
La expresión "arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el que los grupos arilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los arilalquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los ejemplos de grupos arilalquenilo incluyen estirilo y fenilalquilo.
La expresión "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que los restos arilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenometilo.
La expresión "arilalquiloxi" significa un grupo arilalquil-O- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos arilalquiloxi incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi.
La expresión "arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquil-O-CO- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo de grupo arilalquiloxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
La expresión "arilalquiltio" significa un grupo arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo de grupo arilalquiltio es benciltio.
La expresión "arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinilo en el que los grupos arilo y alquinilo son como se han descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos arilalquinilo incluyen feniletinilo y 3-fenilbut-2-inilo.
La expresión "arileno" significa un radical bivalente opcionalmente sustituido derivado de un grupo arilo. Los grupos arileno ejemplares incluyen fenileno opcionalmente sustituido, naftileno e indanileno. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido anteriormente, particularmente halógeno, metilo o metoxi.
La expresión "ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen fenoxi opcionalmente sustituido y naftoxi.
La expresión "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
La expresión "arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
La expresión "arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
La expresión "arilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo aril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
La expresión "ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio.
La expresión "amina cíclica" significa un sistema de anillo cicloalquilo, monocíclico, de 3 a 8 miembros en el que uno de los átomos de carbono del anillo se reemplaza con nitrógeno y que (i) puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o NY^{3} (donde Y^{3} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y (ii) puede condensarse a otro anillo arilo o heteroarilo para formar un sistema de anillos bicíclico. Los ejemplos de aminas cíclicas incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina y pirindolina.
La expresión "cicloalquenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, no aromático, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos cicloalquenilo monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o ciclohepte-
nilo.
La expresión "cicloalquenilalquilo" significa un grupo cicloalquenil-alquilo- en el que los restos cicloalquenilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquenilalquilo incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo.
La expresión "cicloalquenileno" significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico insaturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono diferentes del anillo. Los ejemplos de radicales cicloalquenileno incluyen ciclopentenileno y ciclohexenileno.
La expresión "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, saturado, de aproximadamente 3 a -a 10 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido con oxo. Los anillos cicloalquilo monocíclicos ejemplares incluyen anillos cicloalquilo C_{3-8} tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo- en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo.
La expresión "cicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono diferentes del anillo. Los ejemplos de radicales cicloalquenileno incluyen ciclopentileno y ciclohexileno.
La expresión "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor o cloro.
La expresión "heteroaroílo" significa un grupo heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de estos grupos incluyen piridilcarbonilo.
La expresión "heteroaroilamino" significa un grupo heteroaroil-NH- en el que el resto heteroarilo es como se ha descrito anteriormente.
\newpage
La expresión "heteroarilo" como un grupo o como parte de un grupo se refiere a: (i) un resto orgánico, monocíclico o multicíclico, aromático, opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el anillo en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) diferente(s) de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre (donde los ejemplos de tales grupos incluyen grupos bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo alquilo que se han definido anteriormente); (ii) un resto heterocarbocíclico, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica (donde los ejemplos de tales grupos incluyen grupos pirindanilo). Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido anteriormente.
La expresión "heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en el que los restos heteroarilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletenilo y piridilalilo.
La expresión "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen piridilmetilo.
La expresión "heteroarilalquiloxi" significa un grupo heteroarilalquil-O- en el que el grupo heteroarilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen piridilmetoxi opcionalmente sustituido.
La expresión "heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo- en el que los restos heteroarilo y alquinilo son como se han definido anteriormente. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletinilo y 3-piridilbut-2-inilo.
La expresión "heteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un resto orgánico monocíclico o multicíclico, aromático, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) diferente(s) de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido anteriormente.
La expresión "heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido.
La expresión "heteroarilsulfonilcabamoílo" significa un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente.
La expresión "heterociclo" significa un resto orgánico, monocíclico, saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene 5 ó 6 miembros en el anillo, donde uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) diferente(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de heterociclos de 5 ó 6 miembros incluyen grupos furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazinilo, piperidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Los sustituyentes opcionales incluyen uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se han definido anteriormente.
La expresión "heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 7 miembros en el anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o NY^{3}; (ii) un resto heterocarbocíclico, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo arilo (o anillo heteroarilo) y un grupo heterocicloalquilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica (los ejemplos de tales grupos incluyen grupos cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).
La expresión "heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquilo- en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente.
La expresión "heterocicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o NY^{4} (donde Y^{4} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y está opcionalmente sustituido con oxo, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono diferentes del anillo, o cuando NY^{4} es NH mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo y un átomo de hidrógeno del NH, o cuando el anillo contiene dos heteroátomos NY^{4} y NY^{4} es NH, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de ambos átomos de nitrógeno.
La expresión "profármaco" significa un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo N-óxidos del mismo. Por ejemplo, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental. Como alternativa, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental.
Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Los ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi son por ejemplo los descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379.
Los ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo carboxi y un grupo hidroxi en el resto -L^{2}-Y incluyen lactonas, formadas por la pérdida del agua entre dichos grupos carboxi e hidroxi. Los ejemplos de lactonas incluyen caprolactonas y butirolactonas.
Una clase especialmente útil de ésteres de compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados entre los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, págs. 2503-2507, e incluyen (aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo dialquilamino-metilbenzoatos donde los dos grupos alquilo pueden unirse y/o interrumpirse con un átomo de oxígeno o con un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, por ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
Como el compuesto de la invención contiene un grupo carboxi, o un bioisóstero suficientemente ácido, pueden formarse sales de adición de ácidos que son simplemente una forma de uso más conveniente; y en la práctica el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de bases incluyen preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes de la base libre no se ven perjudicados por efectos secundarios atribuidos a los cationes.
Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las derivadas de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención, incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos, y tales compuestos son útiles en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las sales de adición de ácidos son una forma de uso más conveniente; y en la práctica, el uso de la forma de sal es equivalente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen preferiblemente los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes de la base libre no se ven perjudicados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas la sales de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo para fines de purificación e identificación, o cuando se usa como intermedio para preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio aniónico. Las sales farmacéuticamente aceptables que están dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y de ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilfulfamatos y quinatos.
De la misma forma que son útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención también son útiles para fines de purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos parentales, productos secundarios y/o materiales de partida mediante técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Con respecto a la fórmula (I) anterior, a continuación se proporcionan agrupaciones particulares y preferidas:
R^{1} puede representar particularmente arilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido.
Z^{1} puede representar NH.
R^{2} puede representar particularmente hidrógeno.
L^{2} puede representar particularmente un engarce alquileno, especialmente etileno opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}.
Preferiblemente, L^{2} es un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{8} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{7} }}
--- CH_{2} --- 
\hskip0.2cm
en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y R^{8} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), o donde R^{7} es hidrógeno y R^{8} representa arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{4}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}. Más preferiblemente, L^{2} es un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
H --- CH_{2} --- 
\hskip0.2cm
en el que R^{8} representa alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}.
Se entiende que esta invención incluye todas las combinaciones de las agrupaciones particulares y preferidas indicadas en este documento.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa arilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metoxi), halo (por ejemplo, flúor) e Y^{1}Y^{2}N- (por ejemplo, dimetilamino). R^{1} representa especialmente orto-tolilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que Z^{1} representa NH.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi).
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa una cadena alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, especialmente una cadena alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, más especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) en la que L^{2} representa un engarce alquileno opcionalmente sustituido, especialmente etileno o etileno sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}. Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que L^{2} es un engarce 
\hskip0.2cm
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{8} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{7} }}
--- CH_{2} ---, 
\hskip0.2cm
donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo) y R^{8} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), o donde R^{7} es hidrógeno y R^{8} representa arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que L^{2} es un engarce 
\hskip0.2cm
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
H --- CH_{2} ---, 
\hskip0.2cm
donde R^{8} representa alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido), o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}.
El grupo 2 puede unirse preferiblemente a la posición 8 del anillo cuando X es O o NH, o a la posición 5 ó 6 del anillo cuando X es NR^{9} y R^{9} es alquilo C_{1-4}.
El grupo –L^{2}-Y puede unirse preferiblemente en la posición 4 del anillo fenilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que: R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (especialmente fenilo sustituido con alquilo C_{1-4}, más especialmente orto-tolilo); Z^{1} es NH; X es O; R^{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi); R^{3} es una cadena alquileno C_{1-4} lineal o ramificada (especialmente metileno); R^{5} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; L^{2} es un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{2} --- 
\hskip0.2cm
o preferiblemente un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
H --- CH_{2} --- 
\hskip0.2cm
donde R^{8} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (especialmente metilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}; Y es carboxi; el grupo 3 se une a la posición 6; y el grupo -L^{2}-Y se une a la posición 4' del anillo fenilo; y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos y de sus N-óxidos y
profármacos.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que: R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (especialmente fenilo sustituido con alquilo C_{1-4}, más especialmente orto-tolilo); Z^{1} es NH; X es NR^{9} (especialmente NH); R^{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo o etilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi); R^{3} es una cadena alquileno C_{1-4} lineal o ramificada (especialmente metileno); R^{5} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno; L^{2} es un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{2} --- 
\hskip0.2cm
o preferiblemente un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
H --- CH_{2} ---, 
\hskip0.2cm
donde R^{8} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (especialmente metilo), arilo (por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido) o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2}; el grupo 4 se une en la posición 5 ó 6; y el grupo -L^{2}-Y se une en la posición 4' del anillo fenilo; y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos.
Los compuestos particulares de la invención se seleccionan entre los compuestos formados uniendo el átomo de carbono del acilo (C*) de uno de los fragmentos (A1 a A36) que se muestran en la Tabla 1 con el átomo de nitrógeno (N*) de uno de los fragmentos (B1 a B4) que se muestran en la Tabla 2, y uniendo el átomo de carbono (C*) del anillo fenilo de uno de los fragmentos (B1 a B4) que se muestran en la Tabla 2 con el átomo de carbono (C*) de uno de los fragmentos ácidos (C1 a C27) que se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
5
6
7
TABLA 2
8
TABLA 3
9
10
Los ejemplos particularmente preferidos de los fragmentos "A", "B" y "C" se ilustran a continuación:
A1-B1-C1; A1-B1-C2; A1-B1-C3; A1-B1-C4; A1-B1-C5; A1-B1-C6; A1-B1-C7; A1-B1-C8; A1-B1-C9; A1-B1-C10; A1-B1-C11; A1-B1-C12; A1-B1-C13; A1-B1-C14; A1-B1-C15; A1-B1-C16; A1-B1-C17; A1-B1-C18; A1-B1-C19; A1-B1-C20; A1-B1-C21; A1-B1-C22; A1-B1-C23; A1-B1-C24; A1-B1-C25; A1-B1-C26; A1-B1-C27; A2-B1-C1; A2-B1-C2; A2-B1-C3; A2-B3-C4; A2-B1-C5; A2-B1-C6; A2-B1-C7; A2-B1-C8; A2-B1-C9; A2-B1-C10; A2-B1-C11; A2-B1-C12; A2-B1-C13; A2-B1-C14; A2-B1-C15; A2-B1-C16; A2-B1-C17; A2-B1-C15; A2-B1-C19; A2-B1-C20; A2-B1-C21; A2-B1-C22; A2-B1-C23; A2-B1-C24; A2-B1-C25; A2-B1-C26; A2-B1-C27; A3-B1-C1; A3-B1-C2; A3-B1-C3; A3-B1-C4; A3-B1-C5; A3-B1-C6; A3-B1-C7; A3-B1-C8; A3-B1-C9; A3-B1-C10; A3-B1-C11; A3-B1-C12; A3-B1-C13; A3-B1-C14; A3-B1-C15; A3-B1-C16; A3-B1-C17; A3-B1-C18; A3-B1-C19; A3-B1-C20; A3-B1-C21; A3-B1-C22; A3-B1-C23; A3-B1-C24; A3-B1-C25; A3-B1-C26; A3-B1-C27; A4-B1-C1; A4-B1-C2; A4-B1-C3; A4-B1-C4; A4-B1-C5; A4-B1-C6; A4-B1-C7; A4-B1-C8; A4-B1-C9; A4-B1-C10; A4-B1-C11; A4-B1-C12; A4-B1-C13; A4-B1-C14; A4-B1-C15; A4-B1-C16; A4-B1-C17; A4-B1-C18; A4-B1-C19; A4-B1-C20; A4-B1-C21; A4-B1-C22; A4-B1-C23; A4-B1-C24; A4-B1-C25; A4-B1-C26; A4-B1-C27; A5-B1-C1; A5-B1-C2; A5-B1-C3; A5-B1-C4; A5-B1-C5; A5-B1-C6; A5-B1-C7; A5-B1-C8; A5-B1-C9; A5-B1-C10; A5-B1-C11; A5-B1-C12; A5-B1-C13; A5-B1-C14; A5-B1-C15; A5-B1-C16; A5-B1-C17; A5-B1-C18; A5-B1-C19; A5-B1-C20; A5-B1-C21; A5-B1-C22; A5-B1-C23; A5-B1-C24; A5-B1-C25; A5-B1-C26; A5-B1-C27; A6-B1-C1; A6-B1-C2; A6-B1-C3; A6-B1-C4; A6-B1-C5; A4-B1-C6; A6-B1-C7; A6-B1-C8; A6-B1-C9; A6-B1-C10; A6-B1-C11; A6-B1-C12; A6-B1-C13; A6-B1-C14; A6-B1-C15; A6-B1-C16; A6-B1-C17; A6-B1-C18; A6-B1-C19; A6-B1-C20; A6-B1-C21; A6-B1-C22; A6-B1-C23; A6-B1-C24; A6-B1-C25; A5-B1-C26; A5-B1-C27; A7-B1-C1; A7-B1-C2; A7-B1-C3; A7-B1-C4; A7-B1-C5; A7-B1-C6; A7-B1-C7; A7-B1-C8; A7-B1-C9; A7-B1-C10; A7-B1-C11; A7-B1-C12; A7-B1-C13; A7-B1-C14; A7-B1-C15; A7-B1-C16; A7-B1-C17; A7-B1-C18; A7-B1-C19; A7-B1-C20; A7-B1-C21; A7-B1-C22; A7-B1-C23; A7-B1-C24; A7-B1-C25; A7-B1-C26; A7-B1-C27; A8-B1-C1; A8-B1-C2; A8-B1-C3; A8-B1-C4; A8-B1-C5; A8-B1-C6; A8-B1-C7; A8-B1-C8; A8-B1-C9; A8-B1-C10; A8-B1-C11; A8-B1-C12; A8-B1-C13; A8-B1-C14; A8-B1-C15; A8-B1-C16; A8-B1-C17; A8-B1-C18; A8-B1-C19; A8-B1-C20; A8-B1-C21; A8-B1-C22; A8-B1-C23; A8-B1-C24; A8-B1-C25; A8-B1-C26; A8-B1-C27; A9-B1-C1; A9-B1-C2; AP-B1-C3; A9-B1-C4; A9-B1-C5; A9-B1-C6; A9-B1-C7; A9-B1-C8; A9-B1-C9; A9-B1-C10; A9-B1-C11; A9-B1-C12; A9-B1-C13; A9-B1-C14; A9-B1-C15; A9-B1-C16; A9-B1-C17; A9-B1-C18; A9-B1-C19; A9-B1-C20; A9-B1-C21; A9-B1-C22; A9-B1-C23; A9-B1-C24; A9-B1-C25; A9-B1-C26; A9-B1-C27; A10-B1-C1; A10-B1-C2; A10-B1-C3; A10-B1-C4; A10-B1-C5; A10-B1-C6; A10-B1-C7; A10-B1-C8; A10-B1-C9; A10-B1-C10; A10-B1-C11; A10-B1-C12; A10-B1-C13; A10-B1-04; A10-B1-C15; A10-B1-C16; A10-B1-C17; A10-B1-C15; A10-B1-C19; A10-B1-C20; A10-B1-C21; A10-B1-C22; A10-B1-C23; A10-B1-C24; A10-B1-C25; A10-B1-C26; A10-B1-C27; A11-B1-C1; A11-B1-C2; A11-B1-C3; A11-B1-C4; A11-B1-C5; A11-B1-C6; A11-B1-C7; A11-B1-C8; A11-B1-C9; A11-B1-C10; A11-B1-C11; A11-B1-C12; A11-B1-C13; A11-B1-C14; A11-B1-C15; A11-B1-C16; A11-B1-C17; A11-B1-C18; A11-B1-C19; A11-B1-C20; A11-B1-C21; A11-B1-C22; A11-B1-C23; A11-B1-C24; A11-B1-C25; A11-B1-C26; A11-B1-C27; A12-B1-C1; A12-B1-C2; A12-B1-C3; A12-B1-C4; A12-B1-C5; A12-B1-C6; A12-B1-C7; A12-B1-C8; A12-B1-C9; A12-B1-C10; A12-B1-C11; A12-B1-C12; A12-B1-C13; A12-B1-C14; A12-B1-C15; A12-B1-C16; A12-B1-C17; A12-B1-C18; A12-B1-C19; A12-B1-C20; A12-B1-C21; A12-B1-C22; A12-B1-C23; A12-B1-C24; A12-B1-C25; A12-B1-C26; A12-B1-C27; A13-B1-C1; A13-B1-C2; A13-B1-C3; A13-B1-C4; A13-B1-C5; A13-B1-C6; A13-B1-C7; A13-B1-C8; A13-B1-C9; A13-B1-C10; A13-B1-C11; A13-B1-C12; A13-B1-C13; A13-B1-C14; A13-B1-C15; A13-B1-C16; A13-B1-C17; A13-B1-C18; A13-B1-C19; A13-B1-C20; A13-B1-C21; A13-B1-C22; A13-B1-C23; A13-B1-C24; A13-B1-C25; A13-B1-C26; A13-B1-C27; A14-B1-C1; A14-B1-C2; A14-B1-C3; A14-B1-C4; A14-B1-C5; A14-B1-C6; A14-B1-C7; A14-B1-C8; A14-B1-C9; A14-B1-C10; A14-B1-C11; A14-B1-C12; A14-B1-C13; A14-B1-C14; A14-B1-C15; A14-B1-C16; A14-B1-C17; A14-B1-C18; A14-B1-C19; A14-B1-C20; A14-B1-C21; A14-B1-C22; A14-B1-C23; A14-B1-C24; A14-B1-C25; A14-B1-C26; A14-B1-C27; A15-B1-C1; A15-B1-C2; A15-B1-C3; A15-B1-C4; A15-B1-C5; A15-B1-C6; A15-B1-C7; A15-B1-C8; A15-B1-C9; A15-B1-C10; A15-B1-C11; A15-B1-C12; A15-B1-C13; A15-B1-C14; A15-B1-C15; A15-B1-C16; A15-B1-C17; A15-B1-C18; A15-B1-C19; A15-B1-C20; A15-B1-C21; A15-B1-C22; A15-B1-C23; A15-B1-C24; A15-B1-C25; A15-B1-C26; A15-B1-C27; A16-B1-C1; A16-B1-C2; A16-B1-C3; A16-B1-C4; A16-B1-C5; A16-B1-C6; A16-B1-C7; A16-B1-C8; A16-B1-C9; A16-B1-C10; A16-B1-C11; A16-B1-C12; A16-B1-C13; A16-B1-C14; A16-B1-C15; A16-B1-C16; A16-B1-C17; A16-B1-C18; A16-B1-C19; A16-B1-C20; A16-B1-C21; A16-B1-C22; A16-B1-C23; A16-B3-C24; A16-B1-C25; A16-B1-C26; A16-B1-C27; A17-B3-C1; A17-B1-C2; A17-B1-C3; A17-B1-C4; A17-B1-C5; A17-B1-C6; A17-B1-C7; A17-B1-C8; A17-B1-C9; A17-B1-C10; A17-B1-C11; A17-B1-C12; A17-B1-C13; A17-B1-C14; A17-B1-C15; A17-B1-C16; A17-B1-C17; A17-B1-C18; A17-B1-C19; A17-B1-C20; A17-B1-C21; A17-B1-C22; A17-B1-C23; A17-B1-C24; A17-B1-C25; A17-B1-C26; A17-B1-C27; A18-B1-C1; A18-B1-C2; A18-B1-C3; A18-B1-C4; A18-B1-C5; A18-B1-C6; A18-B1-C7; A18-B1-C8; A18-B1-C9; A18-B1-C10; A18-B1-C11; A18-B1-C12; A18-B1-C13; A18-B1-C14; A18-B1-C15; A18-B1-C16; A18-B1-C17; A18-B1-C18; A18-B1-C19; A18-B1-C20; A18-B1-C21; A18-B1-C22; A18-B1-C23; A18-B1-C24; A18-B1-C25; A18-B1-C26; A18-B1-C27; A19-B1-C1; A19-B1-C2; A19-B1-C3; A19-B1-C4; A19-B1-C5; A19-B1-C6; A19-B1-C7; A19-B1-C8; A19-B1-C9; A19-B1-C10; A19-B1-C11; A19-B1-C12; A19-B1-C13; A19-B1-C14; A19-B1-C15; A19-B1-C16; A19-B1-C17; A19-B1-C18; A19-B1-C19; A19-B1-C20; A19-B1-C21; A19-B1-C22; A19-B1-C23; A19-B1-C24; A19-B1-C25; A19-B1-C26; A19-B1-C27; A20-B1-C1; A20-B1-C2; A20-B1-C3; A20-B1-C4; A20-B1-C5; A20-B1-C6; A20-B1-C7; A20-B1-C8; A20-B1-C9; A20-B1-C10; A20-B1-C11; A20-B3-C12; A29-B1-C13; A20-B1-C14; A20-B1-C15; A20-B1-C16; A20-B1-C17; A20-B1-C18; A20-B1-C19; A20-B1-C20; A20-B1-C21; A20-B1-C22; A20-B1-C23; A20-B1-C24; A20-B1-C25; A20-B1-C26; A20-B1-C27; A21-B1-C1; A21-B1-C2; A21-B1-C3; A21-B1-C4; A21-B1-C5; A21-B1-C6; A21-B1-C7; A21-B1-C8; A21-B1-C9; A21-B1-C10; A21-B1-C11; A21-B1-C12; A21-B1-C13; A21-B1-C14; A21-B1-C15; A21-B1-C16; A21-B1-C17; A21-B1-C18; A21-B1-C19; A21-B1-C20; A21-B1-C21; A21-B1-C22; A21-B1-C23; A21-B1-C24; A21-B1-C25; A21-B1-C26; A21-B1-C27; A22-B1-C1; A22-B1-C2; A22-B1-C3; A22-B1-C4; A22-B1-C5; A22-B1-C6; A22-B1-C7; A22-B1-C8; A22-B1-C9; A22-B1-C10; A22-B1-C11; A22-B1-C12; A22-B1-C13; A22-B1-C14; A22-B1-C15; A22-B1-C16; A22-B1-C17; A22-B1-C18; A22-B3-C19; A22-B1-C20; A22-B1-C21; A22-B1-C22; A22-B1-C23; A22-B1-C24; A22-B1-C25; A22-B1-C26; A22-B1-C27; A23-B1-C1; A23-B1-C2; A23-B1-C3; A23-B1-C4; A23-B1-C5; A23-B1-C6; A23-B1-C7; A23-B1-C8; A23-B1-C9; A23-B1-C10; A23-B1-C11; A23-B1-C12; A23-B1-C13; A23-B1-C14; A23-B1-C15; A23-B1-C16; A23-B1-C17; A23-B1-C18; A23-B1-C19; A23-B1-C20; A23-B1-C21; A23-B1-C22; A23-B1-C23; A23-B1-C24; A23-B1-C25; A23-B1-C26; A23-B1-C27; A24-B1-C1; A24-B1-C2; A24-B1-C3; A24-B1-C4; A24-B1-C5; A24-B1-C6; A24-B1-C7; A24-B1-C8; A24-B1-C9; A24-B1-C10; A24-B1-C11; A24-B1-C12; A24-B1-C13; A24-B1-C14; A24-B1-C15; A24-B1-C16; A24-B1-C17; A24-B1-C18; A24-B1-C19; A24-B1-C20; A24-B1-C21; A24-B1-C22; A24-B1-C23; A24-B1-C24; A24-B1-C25; A24-B1-C26; A24-B1-C27; A25-B1-C1; A25-B1-C2; A25-B1-C3; A25-B1-C4; A25-B1-C5; A25-B1-C6; A25-B1-C7; A25-B1-C8; A25-B1-C9; A25-B1-C10; A25-B1-C11; A25-B1-C12; A25-B1-C13; A25-B1-C14; A25-B1-C15; A25-B1-C16; A25-B1-C17; A25-B1-C18; A25-B1-C19; A25-B1-C20; A25-B1-C21; A25-B1-C22; A25-B1-C23; A25-B1-C24; A25-B1-C25; A25-B1-06; A25-B1-C27; A26-B1-C1; A26-B1-C2; A26-B1-C3; A26-B1-C4; A26-B1-C5; A26-B1-C6; A26-B1-C7; A26-B1-C8; A26-B1-C9; A26-B1-C10; A26-B1-C11; A26-B1-C12; A26-B1-C13; A26-B1-C14; A26-B1-C15; A26-B1-C16; A26-B1-C17; A26-B1-C18; A26-B1-C19; A26-B1-C20; A26-B1-C21; A26-B1-C22; A26-B1-C23; A26-B1-C24; A26-B1-C25; A26-B1-C26; A26-B1-C27; A27-B1-C1; A27-B1-C2; A27-B1-C3; A27-B1-C4; A27-B1-C5; A27-B1-C6; A27-B1-C7; A27-B1-C8; A27-B1-C9; A27-B1-C10; A27-B1-C11; A27-B1-C12; A27-B1-C13; A27-B1-C14; A27-B1-C15; A27-B1-C16; A27-B1-C17; A27-B1-C18; A27-B1-C19; A27-B1-C20; A27-B1-C21; A27-B1-C22; A27-B1-C23; A27-B1-C24; A27-B1-C25; A27-B1-C26; A27-B1-C27; A28-B1-C1; A28-B1-C2; A28-B1-C3; A28-B1-C4; A28-B1-C5; A28-B1-C6; A28-B1-C7; A28-B1-C8; A28-B1-C9; A28-B1-C10; A28-B1-C11; A28-B1-C12; A28-B1-C13; A28-B1-C14; A28-B1-C15; A28-B1-C16; A28-B1-C17; A28-B1-C18; A28-B1-C19; A28-B1-C20; A28-B1-C21; A28-B1-C22; A28-B1-C23; A28-B1-C24; A28-B1-C25; A28-B1-C26; A28-B1-C27; A29-B1-C1; A29-B1-C2; A29-B1-C3; A29-B1-C4; A29-B1-C5; A29-B1-C6; A29-B1-C7; A29-B1-C8; A29-B1-C9; A29-B1-C10; A29-B1-C11; A29-B1-C12; A29-B1-C13; A29-B1-C14; A29-B1-C15; A29-B1-C16; A29-B1-C17; A29-B1-C18; A29-B1-C19; A29-B1-C20; A29-B1-C21; A29-B1-C22; A29-B1-C23; A29-B1-C24; A29-B1-C25; A29-B1-C26; A29-B1-C27; A30-B1-C1; A30-B1-C2; A30-B1-C3; A30-B1-C4; A30-B1-C5; A30-B1-C6; A30-B1-C7; A30-B1-C8; A30-B1-C9; A30-B1-C10; A30-B1-C11; A30-B1-C12; A30-B1-C13; A30-B1-C14; A30-B1-C15; A30-B1-C16; A30-B1-C17; A30-B1-C18; A30-B1-C19; A30-B1-C20; A30-B1-C21; A30-B1-C22; A30-B1-C23; A30-B1-C24; A30-B1-C25; A30-B1-C26; A36-B1-C27; A31-B1-C1; A31-B1-C2; A31-B1-C3; A31-B1-C4; A31-B1-C5; A31-B1-C6; A31-B1-C7; A31-B1-C8; A31-B1-C9; A31-B1-C10; A31-B1-C11; A31-B1-C12; A31-B1-C13; A31-B1-C14; A31-B1-C15; A31-B1-C16; A31-B1-C17; A31-B1-C18; A31-B1-C19; A31-B1-C20; A31-B1-C21; A32-B1-C22; A31-B1-C23; A31-B1-C24; A31-B1-C25; A31-B1-C26; A31-B1-C27; A32-B1-C1; A32-B1-C2; A32-B1-C3; A32-B1-C4; A32-B1-C5; A32-B1-C6; A32-B1-C7; A32-B1-C8; A32-B1-C9; A32-B1-C10; A32-B1-C11; A32-B1-C12; A32-B1-C13; A32-B1-C14; A32-B1-C15; A32-B1-C16; A32-B1-C17; A32-B1-C18; A32-B1-C19; A32-B1-C20; A32-B1-C21; A32-B1-C22; A32-B1-C23; A32-B1-C24; A32-B1-C25; A32-B1-C26; A32-B1-C27; A33-B1-C1; A33-B1-C2; A33-B1-C3; A33-B1-C4; A33-B1-C5; A33-B1-C6; A33-B1-C7; A33-B1-C8; A33-B1-C9; A33-B1-C10; A33-B1-C11; A33-B1-C12; A33-B1-C13; A33-B1-C14; A33-B1-C15; A33-B1-C16; A33-B1-C17; A33-B1-C18; A33-B1-C19; A33-B1-C20; A33-B1-C21; A33-B1-C22; A33-B1-C23; A33-B1-C24; A33-B1-C25; A33-B1-C26; A33-B1-C27; A34-B1-C1; A34-B1-C2; A34-B1-C3; A34-B1-C4; A34-B1-C5; A34-B1-C6; A34-B1-C7; A34-B1-C8; A34-B1-C9; A34-B1-C10; A34-B1-C11; A34-B1-C12; A34-B1-C13; A34-B1-C14; A34-B1-C15; A34-B1-C16; A34-B1-C17; A34-B1-C18; A34-B1-C19; A34-B1-C20; A34-B1-C21; A34-B1-C22; A34-B1-C23; A34-B1-C24; A34-B1-C25; A34-B1-C26; A34-B1-C27; A35-B1-C1; A35-B1-C2; A35-B1-C3; A35-B1-C4; A35-B1-C5; A35-B1-C6; A35-B1-C7; A35-B1-C8; A35-B1-C9; A35-B1-C10; A35-B1-C11; A35-B1-C12; A35-B1-C13; A35-B1-C14; A35-B1-C15; A35-B1-C16; A35-B1-C17; A35-B1-C18; A35-B1-C19; A35-B1-C20; A35-B1-C21; A35-B1-C22; A35-B1-C23; A35-B1-C24; A35-B1-C25; A35-B1-C26; A35-B1-C27; A36-B1-C1; A36-B1-C2; A36-B1-C3; A36-B1-C4; A36-B1-C5; A36-B1-C6; A36-B1-C7; A36-B1-C8; A36-B1-C9; A36-B1-C10; A36-B1-C11; A36-B1-C12; A36-B1-C13; A36-B1-C14; A36-B1-C15; A36-B1-C16; A36-B1-C17; A36-B1-C18; A36-B1-C19; A36-B1-C20; A36-B1-C21; A36-B1-C22; A36-B1-C23; A36-B1-C24; A36-B1-C25; A36-B1-C26; A36-B1-C27; A1-B2-C1; A1-B2-C2; A1-B2-C3; A1-B2-C4; A1-B2-C5; A1-B2-C6; A1-B2-C7; A1-B2-C8; A1-B2-C9; A1-B2-C10; A1-B2-C11; A1-B2-C12; A1-B2-C13; A1-B2-C14; A1-B2-C15; A1-B2-C16; A1-B2-C17; A1-B2-C18; A1-B2-C19; A1-B2-C20; A1-B2-C21; A1-B2-C22; A1-B2-C23; A1-B2-C24; A1-B2-C25; A1-B2-C26; A1-B2-C27; A2-B2-C1; A2-B2-C2; A2-B2-C3; A2-B2-C4; A2-B2-C5; A2-B2-C6; A2-B2-C7; A2-B2-C8; A2-B2-C9; A2-B2-C10; A2-B2-C11; A2-B2-C12; A2-B2-C13; A2-B2-C14; A2-B2-C15; A2-B2-C16; A2-B2-C17; A2-B2-C18; A2-B2-C19; A2-B2-C20; A2-B2-C21; A2-B2-C22; A2-B2-C23; A2-B2-C24; A2-B2-C25; A2-B2-C26; A2-B2-C27; A3-B2-C1; A3-B2-C2; A3-B2-C3; A3-B2-C4; A3-B2-C5; A3-B2-C6; A3-B2-C7; A3-B2-C8; A3-B2-C9; A3-B2-C10; A3-B2-C11; A3-B2-C12; A3-B2-C13; A3-B2-C14; A3-B2-C15; A3-B2-C16; A3-B2-C17; A3-B2-C18; A3-B2-C19; A3-B2-C20; A3-B2-C21; A3-B2-C22; A3-B2-C23; A3-B2-C24; A3-B2-C25; A3-B2-C26; A3-B2-C27; A4-B2-C1; A4-B2-C2; A4-B2-C3; A4-B2-C4; A4-B2-C5; A4-B2-C6; A4-B2-C7; A4-B2-C8; A4-B2-C9; A4-B2-C10; A4-B2-C11; A4-B2-C12; A4-B2-C13; A4-B2-C14; A4-B2-C15; A4-B2-C16; A4-B2-C17; A4-B2-C18; A4-B2-C19; A4-B2-C20; A4-B2-C21; A4-B2-C22; A4-B2-C23; A4-B2-C24; A4-B2-C25; A4-B2-C26; A4-B2-C27; A5-B2-C1; A5-B2-C2; A5-B2-C3; A5-B2-C4; A5-B2-C5; A5-B2-C6; A5-B2-C7; A5-B2-C8; A5-B2-C9; A5-B2-C10; A5-B2-C11; A5-B2-C12; A5-B2-C13; A5-B2-C14; A5-B2-C15; A5-B2-C16; A5-B2-C17; A5-B2-C18; A5-B2-C19; A5-B2-C20; A5-B2-C21; A5-B2-C22; A5-B2-C23; A5-B2-C24; A5-B2-C25; A5-B2-C26; A5-B2-C27; A6-B2-C1; A6-B2-C2; A6-B2-C3; A6-B2-C4; A6-B2-C5; A6-B2-C6; A6-B2-C7; A6-B2-C8; A6-B2-C9; A6-B2-C10; A6-B2-C11; A6-B2-C12; A6-B2-C13; A6-B2-C14; A6-B2-C15; A6-B2-C16; A6-B2-C17; A6-B2-C18; A6-B2-C19; A6-B2-C20; A6-B2-C21; A6-B2-C22; A6-B2-C23; A6-B2-C24; A6-B2-C25; A6-B2-C26; A6-B2-C27; A7-B2-C1; A7-B2-C2; A7-B2-C3; A7-B2-C4; A7-B2-C5; A7-B2-C6; A7-B2-C7; A7-B2-C8; A7-B2-C9; A7-B2-C10; A7-B2-C11; A7-B2-C12; A7-B2-C13; A7-B2-C14; A7-B2-C15; A7-B2-C16; A7-B2-C17; A7-B2-C18; A7-B2-C19; A7-B2-C20; A7-B2-C21; A7-B2-C22; A7-B2-C23; A7-B2-C24; A7-B2-C25; A7-B2-C26; A7-B2-C27; A8-B2-C1; A8-B2-C2; A8-B2-C3; A8-B2-C4; A8-B2-C5; A8-B2-C6; A8-B2-C7; A8-B2-C8; A8-B2-C9; A8-B2-C10; A8-B2-C11; A8-B2-C12; A8-B2-C13; A8-B2-C14; A8-B2-C15; A8-B2-C16; A8-B2-C17; A8-B2-C18; A8-B2-C19; A8-B2-C20; A8-B2-C21; A8-B2-C22; A8-B2-C23; A8-B2-C24; A8-B2-C25; A8-B2-C26; A8-B2-C27; A9-B2-C1; A9-B2-C2; A9-B2-C3; A9-B2-C4; A9-B2-C5; A9-B2-C6; A9-B2-C7; A9-B2-C8; A9-B2-C9; A9-B2-C10; A9-B2-C11; A9-B2-C12; A9-B2-C13; A9-B2-C14; A9-B2-C15; A9-B2-C16; A9-B2-C17; A9-B2-C18; A9-B2-C19; A9-B2-C20; A9-B2-C21; A9-B2-C22; A9-B2-C23; A5-B2-C24; A9-B2-C25; A9-B2-C26; A9-B2-C27; A10-B2-C1; A10-B2-C2; A10-B2-C3; A10-B2-C4; A10-B2-C5; A10-B2-C6; A10-B2-C7; A10-B2-C8; A10-B2-C9; A10-B2-C10; A10-B2-C11; A10-B2-C12; A10-B2-C13; A10-B2-C14; A10-B2-C15; A10-B2-C16; A10-B2-C17; A10-B2-C18; A10-B2-C19; A10-B2-C20; A10-B2-C21; A10-B2-C22; A10-B2-C23; A10-B2-C24; A10-B2-C25; A10-B2-C26; A10-B2-C27; A11-B2-C1; A11-B2-C2; A11-B2-C3; A11-B2-C4; A11-B2-C5; A11-B2-C6; A11-B2-C7; A11-B2-C8; A11-B2-C9; A11-B2-C10; A11-B2-C11; A11-B2-C12; A11-B2-C13; A11-B2-C14; A11-B2-C15; A11-B2-C16; A11-B2-C17; A11-B2-C18; A11-B2-C19; A11-B2-C20; A11-B2-C21; A11-B2-C22; A11-B2-C23; A11-B2-C24; A11-B2-C25; A11-B2-C26; A11-B2-C27; A12-B2-C1; A12-B2-C2; A12-B2-C3; A12-B2-C4; A12-B2-C5; A12-B2-C6; A12-B2-C7; A12-B2-C8; A12-B2-C9; A12-B2-C10; A12-B2-C11; A12-B2-C12; A12-B2-C13; A12-B2-C14; A12-B2-C15; A12-B2-C16; A12-B2-C17; A12-B2-C18; A12-B2-C19; A12-B2-C20; A12-B2-C21; A12-B2-C22; A12-B2-C23; A12-B2-C24; A12-B2-C25; A12-B2-C26; A12-B2-C27; A13-B2-C1; A13-B2-C2; A13-B2-C3; A13-B2-C4; A13-B2-C5; A13-B2-C6; A13-B2-C7; A13-B2-C8; A13-B2-C9; A13-B2-C10; A13-B2-C11; A13-B2-C12; A13-B2-C13; A13-B2-C14; A13-B2-C15; A13-B2-C16; A13-B2-C17; A13-B2-C18; A13-B2-C19; A13-B2-C20; A13-B2-C21; A13-B2-C22; A13-B2-C23; A13-B2-C24; A13-B2-C25; A13-B2-C26; A13-B2-C27; A14-B2-C1; A14-B2-C2; A14-B2-C3; A14-B2-C4; A14-B2-C5; A14-B2-C6; A14-B2-C7; A14-B2-C8; A14-B2-C9; A14-B2-C10; A14-B2-C11; A14-B2-C12; A14-B2-C13; A14-B2-C14; A14-B2-C15; A14-B2-C16; A14-B2-C17; A14-B2-C18; A14-B2-C19; A14-B2-C20; A14-B2-C21; A14-B2-C22; A14-B2-C23; A14-B2-C24; A14-B2-C25; A14-B2-C26; A14-B2-C27; A15-B2-C1; A15-B2-C2; A15-B2-C3; A15-B2-C4; A15-B2-C5; A15-B2-C6; A15-B2-C7; A15-B2-C8; A15-B2-C9; A15-B2-C10; A15-B2-C11; A15-B2-C12; A15-B2-C13; A15-B2-C14; A15-B2-C15; A15-B2-C16; A15-B2-C17; A15-B2-C18; A15-B2-C19; A15-B2-C20; A15-B2-C21; A15-B2-C22; A15-B2-C23; A15-B2-C24; A15-B2-C25; A15-B2-C26; A15-B2-C27; A16-B2-C1; A16-B2-C2; A16-B2-C3; A16-B2-C4; A16-B2-C5; A16-B2-C6; A16-B2-C7; A16-B2-C8; A16-B2-C9; A16-B2-C10; A16-B2-C11; A16-B2-C12; A16-B2-C13; A16-B2-C14; A16-B2-C15; A16-B2-C16; A16-B2-C17; A16-B2-C18; A16-B2-C19; A16-B2-C20; A16-B2-C21; A16-B2-C22; A16-B2-C23; A16-B2-C24; A16-B2-C25; A16-B2-C26; A16-B2-C27; A17-B2-C1; A17-B2-C2; A17-B2-C3; A17-B2-C4; A17-B2-C5; A17-B2-C6; A17-B2-C7; A17-B2-C8; A17-B2-C9; A17-B2-C10; A17-B2-C11; A17-B2-C12; A17-B2-C13; A17-B2-C14; A17-B2-C15; A17-B2-C16; A17-B2-C17; A17-B2-C18; A17-B2-C19; A17-B2-C20; A17-B2-C21; A17-B2-C22; A17-B2-C23; A17-B2-C24; A17-B2-C25; A17-B2-C26; A17-B2-C27; A18-B2-C1; A18-B2-C2; A18-B2-C3; A18-B2-C4; A18-B2-C5; A18-B2-C6; A18-B2-C7; A18-B2-C5; A18-B2-C9; A18-B2-C10; A18-B2-C11; A18-B2-C12; A18-B2-C13; A18-B2-C14; A18-B2-C15; A18-B2-C16; A18-B2-C17; A18-B2-C18; A18-B2-C19; A18-B2-C20; A18-B2-C21; A18-B2-C22; A18-B2-C23; A18-B2-C24; A18-B2-C25; A18-B2-C26; A18-B2-C27; A19-B2-C1; A19-B2-C2; A19-B2-C3; A19-B2-C4; A19-B2-C5; A19-B2-C6; A19-B2-C7; A19-B2-C8; A19-B2-C9; A19-B2-C10; A19-B2-C11; A19-B2-C12; A19-B2-C13; A19-B2-C14; A19-B2-C15; A19-B2-C16; A19-B2-C17; A19-B2-C18; A19-B2-C19; A19-B2-C20; A19-B2-C21; A19-B2-C22; A19-B2-C23; A19-B2-C24; A19-B2-C25; A19-B2-C26; A19-B2-C27; A20-B2-C1; A20-B2-C2; A20-B2-C3; A20-B2-C4; A20-B2-C5; A20-B2-C6; A20-B2-C7; A20-B2-C8; A20-B2-C9; A20-B2-C10; A20-B2-C11; A20-B2-C12; A20-B2-C13; A20-B2-C14; A20-B2-C15; A20-B2-C16; A20-B2-C17; A20-B2-C18; A20-B2-C19; A20-B2-C20; A20-B2-C21; A20-B2-C22; A20-B2-C23; A20-B2-C24; A20-B2-C25; A20-B2-C26; A20-B2-C27; A21-B2-C1; A21-B2-C2; A21-B2-C3; A21-B2-C4; A21-B2-C5; A21-B2-C6; A21-B2-C7; A21-B2-C8; A21-B2-C9; A21-B2-C10; A21-B2-C11; A21-B2-C12; A21-B2-C13; A21-B2-C14; A21-B2-C15; A21-B2-C16; A21-B2-C17; A21-B2-C18; A21-B2-C19; A21-B2-C20; A21-B2-C21; A21-B2-C22; A21-B2-C23; A21-B2-C24; A21-B2-C25; A21-B2-C26; A21-B2-C27; A22-B2-C1; A22-B2-C2; A22-B2-C3; A22-B2-C4; A22-B2-C5; A22-B2-C6; A22-B2-C7; A22-B2-C8; A22-B2-C9; A22-B2-C10; A22-B2-C11; A22-B2-C12; A22-B2-C13; A22-B2-C14; A22-B2-C15; A22-B2-C16; A22-B2-C17; A22-B2-C18; A22-B2-C19; A22-B2-C20; A22-B2-C21; A22-B2-C22; A22-B2-C23; A22-B2-C24; A22-B2-C25; A22-B2-C26; A22-B2-C27; A23-B2-C1; A23-B2-C2; A23-B2-C3; A23-B2-C4; A23-B2-C5; A23-B2-C6; A23-B2-C7; A23-B2-C8; A23-B2-C9; A23-B2-C10; A23-B2-C11; A23-B2-C12; A23-B2-C13; A23-B2-C14; A23-B2-C15; A23-B2-C16; A23-B2-C17; A23-B2-C18; A23-B2-C19; A23-B2-C20; A23-B2-C21; A23-B2-C22; A23-B2-C23; A23-B2-C24; A23-B2-C25; A23-B2-C26; A23-B2-C27; A24-B2-C1; A24-B2-C2; A24-B2-C3; A24-B2-C4; A24-B2-C5; A24-B2-C6; A24-B2-C7; A24-B2-C8; A24-B2-C9; A24-B2-C10; A24-B2-C11; A24-B2-C12; A24-B2-C13; A24-B2-C14; A24-B2-C15; A24-B2-C16; A24-B2-C17; A24-B2-C18; A24-B2-C19; A24-B2-C20; A24-B2-C21; A24-B2-C22; A24-B2-C23; A24-B2-C24; A24-B2-C25; A24-B2-C26; A24-B2-C27; A25-B2-C1; A25-B2-C2; A25-B2-C3; A25-B2-C4; A25-B2-C5; A25-B2-C6; A25-B2-C7; A25-B2-C8; A25-B2-C9; A25-B2-C10; A25-B2-C11; A25-B2-C12; A25-B2-C13; A25-B2-C14; A25-B2-C15; A25-B2-C16; A25-B2-C17; A25-B2-C18; A25-B2-C19; A25-B2-C20; A25-B2-C21; A25-B2-C22; A25-B2-C23; A25-B2-C24; A25-B2-C25; A25-B2-C26; A25-B2-C27; A26-B2-C1; A26-B2-C2; A26-B2-C3; A26-B2-C4; A26-B2-C5; A26-B2-C6; A26-B2-C7; A26-B2-C8; A26-B2-C9; A26-B2-C10; A26-B2-C11; A26-B2-C12; A26-B2-C13; A26-B2-C14; A26.B2-C15; A26-B2-C16; A26-B2-C17; A26-B2-C18; A26-B2-C19; A26-B2-C20; A26-B2-C21; A26-B2-C22; A26-B2-C23; A26-B2-C24; A26-B2-C25; A26-B2-C26; A26-B2-C27; A27-B2-C1; A27-B2-C2; A27-B2-C3; A27-B2-C4; A27-B2-C5; A27-B2-C6; A27-B2-C7; A27-B2-C8; A27-B2-C9; A27-B2-C10; A27-B2-C11; A27-B2-C12; A27-B2-C13; A27-B2-C14; A27-B2-C15; A27-B2-C16; A27-B2-C17; A27-B2-C18; A27-B2-C19; A27-B2-C20; A27-B2-C21; A27-B2-C22; A27-B2-C23; A27-B2-C24; A27-B2-C25; A27-B2-C26; A27-B2-C27; A28-B2-C1; A28-B2-C2; A28-B2-C3; A28-B2-C4; A28-B2-C5; A28-B2-C6; A28-B2-C7; A28-B2-C8; A28-B2-C9; A28-B2-C10; A28-B2-C11; A28-B2-C12; A28-B2-C13; A28-B2-C14; A28-B2-C15; A28-B2-C16; A28-B2-C17; A28-B2-C18; A28-B2-C19; A28-B2-C20; A28-B2-C21; A28-B2-02; A28-B2-C23; A28-B2-C24; A28-B2-C25; A28-B2-C26; A28-B2-C27; A29-B2-C1; A29-B2-C2; A29-B2-C3; A29-B2-C4; A29-B2-C5; A29-B2-C6; A29-B2-C7; A29-B2-C8; A29-B2-C9; A29-B2-C10; A29-B2-C11; A29-B2-C12; A29-B2-C13; A29-B2-C14; A29-B2-C15; A29-B2-C16; A29-B2-C17; A29-B2-C18; A29-B2-C19; A29-B2-C20; A29-B2-C21; A29-B2-C22; A29-B2-C23; A29-B2-C24; A29-B2-C25; A29-B2-C26; A29-B2-C27; A30-B2-C1; A30-B2-C2; A30-B2-C3; A30-B2-C4; A30-B2-C5; A30-B2-C6; A30-B2-C7; A30-B2-C8; A30-B2-C9; A30-B2-C10; A30-B2-C11; A30-B2-C12; A30-B2-C13; A30-B2-C14; A30-B2-C15; A30-B2-C16; A30-B2-C17; A30-B2-C18; A30-B2-C19; A30-B2-C20; A30-B2-C21; A30-B2-C22; A30-B2-C23; A30-B2-C24; A30-B2-C25; A30-B2-C26; A30-B2-C27; A31-B2-C1; A31-B2-C2; A31-B2-C3; A31-B2-C4; A31-B2-C5; A31-B2-C6; A31-B2-C7; A31-B2-C5; A31-B2-C9; A31-B2-C10; A31-B2-C11; A31-B2-C12; A31-B2-C13; A31-B2-C14; A31-B2-C15; A31-B2-C16; A31-B2-C17; A31-B2-C18; A31-B2-C19; A31-B2-C20; A31-B2-C21; A31-B2-C22; A31-B2-C23; A31-B2-C24; A31-B2-C25; A31-B2-C26; A31-B2-C27; A32-B2-C1; A32-B2-C2; A32-B2-C3; A32-B2-C4; A32-B2-C5; A32-B2-C6; A32-B2-C7; A32-B2-C8; A32-B2-C9; A32-B2-C10; A32-B2-C11; A32-B2-C12; A32-B2-C13; A32-B2-C14; A32-B2-C15; A32-B2-C16; A32-B2-C17; A32-B2-C18; A32-B2-C19; A32-B2-C20; A32-B2-C21; A32-B2-C22; A32-B2-C23; A32-B2-C24; A32-B2-C25; A32-B2-C26; A32-B2-C27; A33-B2-C1; A33-B2-C2; A33-B2-C3; A33-B2-C4; A33-B2-C5; A33-B2-C6; A33-B2-C7; A33-B2-C8; A33-B2-C9; A33-B2-C10; A33-B2-C11; A33-B2-C12; A33-B2-C13; A33-B2-C14; A33-B2-C15; A33-B2-C16; A33-B2-C17; A33-B2-C18; A33-B2-C19; A33-B2-C20; A33-B2-C21; A33-B2-C22; A33-B2-C23; A33-B2-C24; A33-B2-C25; A33-B2-C26; A33-B2-C27; A34-B2-C1; A34-B2-C2; A34-B2-C3; A34-B2-C4; A34-B2-C5; A34-B2-C6; A34-B2-C7; A34-B2-C8; A34-B2-C9; A34-B2-C10; A34-B2-C11; A34-B2-C12; A34-B2-C13; A34-B2-C14; A34-B2-C15; A34-B2-C16; A34-B2-C17; A34-B2-C18; A34-B2-C19; A34-B2-C20; A34-B2-C21; A34-B2-C22; A34-B2-C23; A34-B2-C24; A34-B2-C25; A34-B2-C26; A34-B2-C27; A35-B2-C1; A35-B2-C2; A35-B2-C3; A35-B2-C4; A35-B2-C5; A35-B2-C6; A35-B2-C7; A35-B2-C8; A35-B2-C9; A35-B2-C10; A35-B2-C11; A35-B2-C12; A35-B2-C13; A35-B2-C14; A35-B2-C15; A35-B2-C16; A35-B2-C17; A35-B2-C18; A35-B2-C19; A35-B2-C20; A35-B2-C21; A35-B2-C22; A35-B2-C23; A35-B2-C24; A35-B2-C25; A35-B2-C26; A35-B2-C27; A36-B2-C1; A36-B2-C2; A36-B2-C3; A36-B2-C4; A36-B2-C5; A36-B2-C6; A36-B2-C7; A36-B2-C8; A36-B2-C9; A36-B2-C10; A36-B2-C11; A36-B2-C12; A36-B2-C13; A36-B2-C14; A36-B2-C15; A36-B2-C16; A36-B2-C17; A36-B2-C18; A36-B2-C19; A36-B2-C20; A36-B2-C21; A36-B2-C22; A36-B2-C23; A36-B2-C24; A36-B2-C25; A36-B2-C26; A36-B2-C27; A1-B3-C1; A1-B3-C2; A1-B3-C3; A1-B3-C4; A1-B3-C5; A1-B3-C6; A1-B3-C7; A1-B3-C8; A1-B3-C9; A1-B3-C10; A1-B3-C11; A1-B3-C12; A1-B3-C13; A1-B3-C14; A1-B3-C15; A1-B3-C16; A1-B3-C17; A1-B3-C18; A1-B3-C19; A1-B3-C20; A1-B3-C21; A1-B3-C22; A1-B3-C23; A1-B3-C24; A1-B3-C25; A1-B3-C26; A1-B3-C27; A2-B3-C1; A2-B3-C2; A2-B3-C3; A2-B3-C4; A2-B3-C5; A2-B3-C6; A2-B3-C7; A2-B3-C8; A2-B3-C9; A2-B3-C10; A2-B3-C11; A2-B3-C12; A2-B3-C13; A2-B3-C14; A2-B3-C15; A2-B3-C16; A2-B3-C17; A2-B3-C15; A2-B3-C19; A2-B3-C20; A2-B3-C21; A2-B3-C22; A2-B3-C23; A2-B3-C24; A2-B3-C25; A2-B3-C26; A2-B3-C27; A3-B3-C1; A3-B3-C2; A3-B3-C3; A3-B3-C4; A3-B3-C5; A3-B3-C6; A3-B3-C7; A3-B3-C8; A3-B3-C9; A3-B3-C10; A3-B3-C11; A3-B3-C12; A3-B3-C13; A3-B3-C14; A3-B3-C15; A3-B3-C16; A3-B3-C17; A3-B3-C18; A3-B3-C19; A3-B3-C20; A3-B3-C21; A3-B3-C22; A3-B3-C23; A3-B3-C24; A3-B3-C25; A3-B3-C26; A3-B3-C27; A4-B3-C1; A4-B3-C2; A4-B3-C3; A4-B3-C4; A4-B3-C5; A4-B3-C6; A4-B3-C7; A4-B3-C8; A4-B3-C9; A4-B3-C10; A4-B3-C11; A4-B3-C12; A4-B3-C13; A4-B3-C14; A4-B3-C15; A4-B3-C16; A4-B3-C17; A4-B3-C18; A4-B3-C19; A4-B3-C20; A4-B3-C21; A4-B3-C22; A4-B3-C23; A4-B3-C24; A4-B3-C25; A4-B3-C26; A4-B3-C27; A5-B3-C1; A5-B3-C2; A5-B3-C3; A5-B3-C4; A5-B3-C5; A5-B3-C6; A5-B3-C7; A5-B3-C8; A5-B3-C9; A5-B3-C10; A5-B3-C11; A5-B3-C12; A5-B3-C13; A5-B3-C14; A5-B3-C15; A5-B3-C16; A5-B3-C17; A5-B3-C18; A5-B3-C19; A5-B3-C20; A5-B3-C21; A5-B3-C22; A5-B3-C23; A5-B3-C24; A5-B3-C25; A5-B3-C26; A5-B3-C27; A6-B3-C1; A6-B3-C2; A6-B3-C3; A6-B3-C4; A6-B3-C5; A4-B3-C6; A6-B3-C7; A6-B3-C8; A6-B3-C9; A6-B3-C10; A6-B3-C11; A6-B3-C12; A6-B3-C13; A6-B3-C14; A6-B3-C15; A6-B3-C16; A6-B3-C17; A6-B3-C18; A6-B3-C19; A6-B3-C20; A6-B3-C21; A6-B3-C22; A6-B3-C23; A6-B3-C24; A6-B3-C25; A5-B3-C26; A5-B3-C27; A7-B3-C1; A7-B3-C2; A7-B3-C3; A7-B3-C4; A7-B3-C5; A7-B3-C6; A7-B3-C7; A7-B3-C8; A7-B3-C9; A7-B3-C10; A7-B3-C11; A7-B3-C12; A7-B3-C13; A7-B3-C14; A7-B3-C15; A7-B3-C16; A7-B3-C17; A7-B3-C18; A7-B3-C19; A7-B3-C20; A7-B3-C21; A7-B3-C22; A7-B3-C23; A7-B3-C24; A7-B3-C25; A7-B3-C26; A7-B3-C27; A8-B3-C1; A8-B3-C2; A8-B3-C3; A8-B3-C4; A8-B3-C5; A8-B3-C6; A8-B3-C7; A8-B3-C8; A8-B3-C9; A8-B3-C10; A8-B3-C11; A8-B3-C12; A8-B3-C13; A8-B3-C14; A8-B3-C15; A8-B3-C16; A8-B3-C17; A8-B3-C18; A8-B3-C19; A8-B3-C20; A8-B3-C21; A8-B3-C22; A8-B3-C23; A8-B3-C24; A8-B3-C25; A8-B3-C26; A8-B3-C27; A9-B3-C1; A9-B3-C2; AP-B3-C3; A9-B3-C4; A9-B3-C5; A9-B3-C6; A9-B3-C7; A9-B3-C8; A9-B3-C9; A9-B3-C10; A9-B3-C11; A9-B3-C12; A9-B3-C13; A9-B3-C14; A9-B3-C15; A9-B3-C16; A9-B3-C17; A9-B3-C18; A9-B3-C19; A9-B3-C20; A9-B3-C21; A9-B3-C22; A9-B3-C23; A9-B3-C24; A9-B3-C25; A9-B3-C26; A9-B3-C27; A10-B3-C1; A10-B3-C2; A10-B3-C3; A10-B3-C4; A10-B3-C5; A10-B3-C6; A10-B3-C7; A10-B3-C8; A10-B3-C9; A10-B3-C10; A10-B3-C11; A10-B3-C12; A10-B3-C13; A10-B3-04; A10-B3-C15; A10-B3-C16; A10-B3-C17; A10-B3-C15; A10-B3-C19; A10-B3-C20; A10-B3-C21; A10-B3-C22; A10-B3-C23; A10-B3-C24; A10-B3-C25; A10-B3-C26; A10-B3-C27; A11-B3-C1; A11-B3-C2; A11-B3-C3; A11-B3-C4; A11-B3-C5; A11-B3-C6; A11-B3-C7; A11-B3-C8; A11-B3-C9; A11-B3-C10; A11-B3-C11; A11-B3-C12; A11-B3-C13; A11-B3-C14; A11-B3-C15; A11-B3-C16; A11-B3-C17; A11-B3-C18; A11-B3-C19; A11-B3-C20; A11-B3-C21; A11-B3-C22; A11-B3-C23; A11-B3-C24; A11-B3-C25; A11-B3-C26; A11-B3-C27; A12-B3-C1; A12-B3-C2; A12-B3-C3; A12-B3-C4; A12-B3-C5; A12-B3-C6; A12-B3-C7; A12-B3-C8; A12-B3-C9; A12-B3-C10; A12-B3-C11; A12-B3-C12; A12-B3-C13; A12-B3-C14; A12-B3-C15; A12-B3-C16; A12-B3-C17; A12-B3-C18; A12-B3-C19; A12-B3-C20; A12-B3-C21; A12-B3-C22; A12-B3-C23; A12-B3-C24; A12-B3-C25; A12-B3-C26; A12-B3-C27; A13-B3-C1; A13-B3-C2; A13-B3-C3; A13-B3-C4; A13-B3-C5; A13-B3-C6; A13-B3-C7; A13-B3-C8; A13-B3-C9; A13-B3-C10; A13-B3-C11; A13-B3-C12; A13-B3-C13; A13-B3-C14; A13-B3-C15; A13-B3-C16; A13-B3-C17; A13-B3-C18; A13-B3-C19; A13-B3-C20; A13-B3-C21; A13-B3-C22; A13-B3-C23; A13-B3-C24; A13-B3-C25; A13-B3-C26; A13-B3-C27; A14-B3-C1; A14-B3-C2; A14-B3-C3; A14-B3-C4; A14-B3-C5; A14-B3-C6; A14-B3-C7; A14-B3-C8; A14-B3-C9; A14-B3-C10; A14-B3-C11; A14-B3-C12; A14-B3-C13; A14-B3-C14; A14-B3-C15; A14-B3-C16; A14-B3-C17; A14-B3-C18; A14-B3-C19; A14-B3-C20; A14-B3-C21; A14-B3-C22; A14-B3-C23; A14-B3-C24; A14-B3-C25; A14-B3-C26; A14-B3-C27; A15-B3-C1; A15-B3-C2; A15-B3-C3; A15-B3-C4; A15-B3-C5; A15-B3-C6; A15-B3-C7; A15-B3-C8; A15-B3-C9; A15-B3-C10; A15-B3-C11; A15-B3-C12; A15-B3-C13; A15-B3-C14; A15-B3-C15; A15-B3-C16; A15-B3-C17; A15-B3-C18; A15-B3-C19; A15-B3-C20; A15-B3-C21; A15-B3-C22; A15-B3-C23; A15-B3-C24; A15-B3-C25; A15-B3-C26; A15-B3-C27; A16-B3-C1; A16-B3-C2; A16-B3-C3; A16-B3-C4; A16-B3-C5; A16-B3-C6; A16-B3-C7; A16-B3-C8; A16-B3-C9; A16-B3-C10; A16-B3-C11; A16-B3-C12; A16-B3-C13; A16-B3-C14; A16-B3-C15; A16-B3-C16; A16-B3-C17; A16-B3-C18; A16-B3-C19; A16-B3-C20; A16-B3-C21; A16-B3-C22; A16-B3-C23; A16-B3-C24; A16-B3-C25; A16-B3-C26; A16-B3-C27; A17-B3-C1; A17-B3-C2; A17-B3-C3; A17-B3-C4; A17-B3-C5; A17-B3-C6; A17-B3-C7; A17-B3-C8; A17-B3-C9; A17-B3-C10; A17-B3-C11; A17-B3-C12; A17-B3-C13; A17-B3-C14; A17-B3-C15; A17-B3-C16; A17-B3-C17; A17-B3-C18; A17-B3-C19; A17-B3-C20; A17-B3-C21; A17-B3-C22; A17-B3-C23; A17-B3-C24; A17-B3-C25; A17-B3-C26; A17-B3-C27; A18-B3-C1; A18-B3-C2; A18-B3-C3; A18-B3-C4; A18-B3-C5; A18-B3-C6; A18-B3-C7; A18-B3-C8; A18-B3-C9; A18-B3-C10; A18-B3-C11; A18-B3-C12; A18-B3-C13; A18-B3-C14; A18-B3-C15; A18-B3-C16; A18-B3-C17; A18-B3-C18; A18-B3-C19; A18-B3-C20; A18-B3-C21; A18-B3-C22; A18-B3-C23; A18-B3-C24; A18-B3-C25; A18-B3-C26; A18-B3-C27; A19-B3-C1; A19-B3-C2; A19-B3-C3; A19-B3-C4; A19-B3-C5; A19-B3-C6; A19-B3-C7; A19-B3-C8; A19-B3-C9; A19-B3-C10; A19-B3-C11; A19-B3-C12; A19-B3-C13; A19-B3-C14; A19-B3-C15; A19-B3-C16; A19-B3-C17; A19-B3-C18; A19-B3-C19; A19-B3-C20; A19-B3-C21; A19-B3-C22; A19-B3-C23; A19-B3-C24; A19-B3-C25; A19-B3-C26; A19-B3-C27; A20-B3-C1; A20-B3-C2; A20-B3-C3; A20-B3-C4; A20-B3-C5; A20-B3-C6; A20-B3-C7; A20-B3-C8; A20-B3-C9; A20-B3-C10; A20-B3-C11; A20-B3-C12; A29-B3-C13; A20-B3-C14; A20-B3-C15; A20-B3-C16; A20-B3-C17; A20-B3-C18; A20-B3-C19; A20-B3-C20; A20-B3-C21; A20-B3-C22; A20-B3-C23; A20-B3-C24; A20-B3-C25; A20-B3-C26; A20-B3-C27; A21-B3-C1; A21-B3-C2; A21-B3-C3; A21-B3-C4; A21-B3-C5; A21-B3-C6; A21-B3-C7; A21-B3-C8; A21-B3-C9; A21-B3-C10; A21-B3-C11; A21-B3-C12; A21-B3-C13; A21-B3-C14; A21-B3-C15; A21-B3-C16; A21-B3-C17; A21-B3-C18; A21-B3-C19; A21-B3-C20; A21-B3-C21; A21-B3-C22; A21-B3-C23; A21-B3-C24; A21-B3-C25; A21-B3-C26; A21-B3-C27; A22-B3-C1; A22-B3-C2; A22-B3-C3; A22-B3-C4; A22-B3-C5; A22-B3-C6; A22-B3-C7; A22-B3-C8; A22-B3-C9; A22-B3-C10; A22-B3-C11; A22-B3-C12; A22-B3-C13; A22-B3-C14; A22-B3-C15; A22-B3-C16; A22-B3-C17; A22-B3-C18; A22-B3-C19; A22-B3-C20; A22-B3-C21; A22-B3-C22; A22-B3-C23; A22-B3-C24; A22-B3-C25; A22-B3-C26; A22-B3-C27; A23-B3-C1; A23-B3-C2; A23-B3-C3; A23-B3-C4; A23-B3-C5; A23-B3-C6; A23-B3-C7; A23-B3-C8; A23-B3-C9; A23-B3-C10; A23-B3-C11; A23-B3-C12; A23-B3-C13; A23-B3-C14; A23-B3-C15; A23-B3-C16; A23-B3-C17; A23-B3-C18; A23-B3-C19; A23-B3-C20; A23-B3-C21; A23-B3-C22; A23-B3-C23; A23-B3-C24; A23-B3-C25; A23-B3-C26; A23-B3-C27; A24-B3-C1; A24-B3-C2; A24-B3-C3; A24-B3-C4; A24-B3-C5; A24-B3-C6; A24-B3-C7; A24-B3-C8; A24-B3-C9; A24-B3-C10; A24-B3-C11; A24-B3-C12; A24-B3-C13; A24-B3-C14; A24-B3-C15; A24-B3-C16; A24-B3-C17; A24-B3-C18; A24-B3-C19; A24-B3-C20; A24-B3-C21; A24-B3-C22; A24-B3-C23; A24-B3-C24; A24-B3-C25; A24-B3-C26; A24-B3-C27; A25-B3-C1; A25-B3-C2; A25-B3-C3; A25-B3-C4; A25-B3-C5; A25-B3-C6; A25-B3-C7; A25-B3-C8; A25-B3-C9; A25-B3-C10; A25-B3-C11; A25-B3-C12; A25-B3-C13; A25-B3-C14; A25-B3-C15; A25-B3-C16; A25-B3-C17; A25-B3-C18; A25-B3-C19; A25-B3-C20; A25-B3-C21; A25-B3-C22; A25-B3-C23; A25-B3-C24; A25-B3-C25; A25-B3-06; A25-B3-C27; A26-B3-C1; A26-B3-C2; A26-B3-C3; A26-B3-C4; A26-B3-C5; A26-B3-C6; A26-B3-C7; A26-B3-C8; A26-B3-C9; A26-B3-C10; A26-B3-C11; A26-B3-C12; A26-B3-C13; A26-B3-C14; A26-B3-C15; A26-B3-C16; A26-B3-C17; A26-B3-C18; A26-B3-C19; A26-B3-C20; A26-B3-C21; A26-B3-C22; A26-B3-C23; A26-B3-C24; A26-B3-C25; A26-B3-C26; A26-B3-C27; A27-B3-C1; A27-B3-C2; A27-B3-C3; A27-B3-C4; A27-B3-C5; A27-B3-C6; A27-B3-C7; A27-B3-C8; A27-B3-C9; A27-B3-C10; A27-B3-C11; A27-B3-C12; A27-B3-C13; A27-B3-C14; A27-B3-C15; A27-B3-C16; A27-B3-C17; A27-B3-C18; A27-B3-C19; A27-B3-C20; A27-B3-C21; A27-B3-C22; A27-B3-C23; A27-B3-C24; A27-B3-C25; A27-B3-C26; A27-B3-C27; A28-B3-C1; A28-B3-C2; A28-B3-C3; A28-B3-C4; A28-B3-C5; A28-B3-C6; A28-B3-C7; A28-B3-C8; A28-B3-C9; A28-B3-C10; A28-B3-C11; A28-B3-C12; A28-B3-C13; A28-B3-C14; A28-B3-C15; A28-B3-C16; A28-B3-C17; A28-B3-C18; A28-B3-C19; A28-B3-C20; A28-B3-C21; A28-B3-C22; A28-B3-C23; A28-B3-C24; A28-B3-C25; A28-B3-C26; A28-B3-C27; A29-B3-C1; A29-B3-C2; A29-B3-C3; A29-B3-C4; A29-B3-C5; A29-B3-C6; A29-B3-C7; A29-B3-C8; A29-B3-C9; A29-B3-C10; A29-B3-C11; A29-B3-C12; A29-B3-C13; A29-B3-C14; A29-B3-C15; A29-B3-C16; A29-B3-C17; A29-B3-C18; A29-B3-C19; A29-B3-C20; A29-B3-C21; A29-B3-C22; A29-B3-C23; A29-B3-C24; A29-B3-C25; A29-B3-C26; A29-B3-C27; A30-B3-C1; A30-B3-C2; A30-B3-C3; A30-B3-C4; A30-B3-C5; A30-B3-C6; A30-B3-C7; A30-B3-C8; A30-B3-C9; A30-B3-C10; A30-B3-C11; A30-B3-C12; A30-B3-C13; A30-B3-C14; A30-B3-C15; A30-B3-C16; A30-B3-C17; A30-B3-C18; A30-B3-C19; A30-B3-C20; A30-B3-C21; A30-B3-C22; A30-B3-C23; A30-B3-C24; A30-B3-C25; A30-B3-C26; A36-B3-C27; A31-B3-C1; A31-B3-C2; A31-B3-C3; A31-B3-C4; A31-B3-C5; A31-B3-C6; A31-B3-C7; A31-B3-C8; A31-B3-C9; A31-B3-C10; A31-B3-C11; A31-B3-C12; A31-B3-C13; A31-B3-C14; A31-B3-C15; A31-B3-C16; A31-B3-C17; A31-B3-C18; A31-B3-C19; A31-B3-C20; A31-B3-C21; A32-B3-C22; A31-B3-C23; A31-B3-C24; A31-B3-C25; A31-B3-C26; A31-B3-C27; A32-B3-C1; A32-B3-C2; A32-B3-C3; A32-B3-C4; A32-B3-C5; A32-B3-C6; A32-B3-C7; A32-B3-C8; A32-B3-C9; A32-B3-C10; A32-B3-C11; A32-B3-C12; A32-B3-C13; A32-B3-C14; A32-B3-C15; A32-B3-C16; A32-B3-C17; A32-B3-C18; A32-B3-C19; A32-B3-C20; A32-B3-C21; A32-B3-C22; A32-B3-C23; A32-B3-C24; A32-B3-C25; A32-B3-C26; A32-B3-C27; A33-B3-C1; A33-B3-C2; A33-B3-C3; A33-B3-C4; A33-B3-C5; A33-B3-C6; A33-B3-C7; A33-B3-C8; A33-B3-C9; A33-B3-C10; A33-B3-C11; A33-B3-C12; A33-B3-C13; A33-B3-C14; A33-B3-C15; A33-B3-C16; A33-B3-C17; A33-B3-C18; A33-B3-C19; A33-B3-C20; A33-B3-C21; A33-B3-C22; A33-B3-C23; A33-B3-C24; A33-B3-C25; A33-B3-C26; A33-B3-C27; A34-B3-C1; A34-B3-C2; A34-B3-C3; A34-B3-C4; A34-B3-C5; A34-B3-C6; A34-B3-C7; A34-B3-C8; A34-B3-C9; A34-B3-C10; A34-B3-C11; A34-B3-C12; A34-B3-C13; A34-B3-C14; A34-B3-C15; A34-B3-C16; A34-B3-C17; A34-B3-C18; A34-B3-C19; A34-B3-C20; A34-B3-C21; A34-B3-C22; A34-B3-C23; A34-B3-C24; A34-B3-C25; A34-B3-C26; A34-B3-C27; A35-B3-C1; A35-B3-C2; A35-B3-C3; A35-B3-C4; A35-B3-C5; A35-B3-C6; A35-B3-C7; A35-B3-C8; A35-B3-C9; A35-B3-C10; A35-B3-C11; A35-B3-C12; A35-B3-C13; A35-B3-C14; A35-B3-C15; A35-B3-C16; A35-B3-C17; A35-B3-C18; A35-B3-C19; A35-B3-C20; A35-B3-C21; A35-B3-C22; A35-B3-C23; A35-B3-C24; A35-B3-C25; A35-B3-C26; A35-B3-C27; A36-B3-C1; A36-B3-C2; A36-B3-C3; A36-B3-C4; A36-B3-C5; A36-B3-C6; A36-B3-C7; A36-B3-C8; A36-B3-C9; A36-B3-C10; A36-B3-C11; A36-B3-C12; A36-B3-C13; A36-B3-C14; A36-B3-C15; A36-B3-C16; A36-B3-C17; A36-B3-C18; A36-B3-C19; A36-B3-C20; A36-B3-C21; A36-B3-C22; A36-B3-C23; A36-B3-C24; A36-B3-C25; A36-B3-C26; A36-B3-C27; A1-B4-C1; A1-B4-C2; A1-B4-C3; A1-B4-C4; A1-B4-C5; A1-B4-C6; A1-B4-C7; A1-B4-C8; A1-B4-C9; A1-B4-C10; A1-B4-C11; A1-B4-C12; A1-B4-C13; A1-B4-C14; A1-B4-C15; A1-B4-C16; A1-B4-C17; A1-B4-C18; A1-B4-C19; A1-B4-C20; A1-B4-C21; A1-B4-C22; A1-B4-C23; A1-B4-C24; A1-B4-C25; A1-B4-C26; A1-B4-C27; A2-B4-C1; A2-B4-C2; A2-B4-C3; A2-B4-C4; A2-B4-C5; A2-B4-C6; A2-B4-C7; A2-B4-C8; A2-B4-C9; A2-B4-C10; A2-B4-C11; A2-B4-C12; A2-B4-C13; A2-B4-C14; A2-B4-C15; A2-B4-C16; A2-B4-C17; A2-B4-C15; A2-B4-C19; A2-B4-C20; A2-B4-C21; A2-B4-C22; A2-B4-C23; A2-B4-C24; A2-B4-C25; A2-B4-C26; A2-B4-C27; A3-B4-C1; A3-B4-C2; A3-B4-C3; A3-B4-C4; A3-B4-C5; A3-B4-C6; A3-B4-C7; A3-B4-C8; A3-B4-C9; A3-B4-C10; A3-B4-C11; A3-B4-C12; A3-B4-C13; A3-B4-C14; A3-B4-C15; A3-B4-C16; A3-B4-C17; A3-B4-C18; A3-B4-C19; A3-B4-C20; A3-B4-C21; A3-B4-C22; A3-B4-C23; A3-B4-C24; A3-B4-C25; A3-B4-C26; A3-B4-C27; A4-B4-C1; A4-B4-C2; A4-B4-C3; A4-B4-C4; A4-B4-C5; A4-B4-C6; A4-B4-C7; A4-B4-C8; A4-B4-C9; A4-B4-C10; A4-B4-C11; A4-B4-C12; A4-B4-C13; A4-B4-C14; A4-B4-C15; A4-B4-C16; A4-B4-C17; A4-B4-C18; A4-B4-C19; A4-B4-C20; A4-B4-C21; A4-B4-C22; A4-B4-C23; A4-B4-C24; A4-B4-C25; A4-B4-C26; A4-B4-C27; A5-B4-C1; A5-B4-C2; A5-B4-C3; A5-B4-C4; A5-B4-C5; A5-B4-C6; A5-B4-C7; A5-B4-C8; A5-B4-C9; A5-B4-C10; A5-B4-C11; A5-B4-C12; A5-B4-C13; A5-B4-C14; A5-B4-C15; A5-B4-C16; A5-B4-C17; A5-B4-C18; A5-B4-C19; A5-B4-C20; A5-B4-C21; A5-B4-C22; A5-B4-C23; A5-B4-C24; A5-B4-C25; A5-B4-C26; A5-B4-C27; A6-B4-C1; A6-B4-C2; A6-B4-C3; A6-B4-C4; A6-B4-C5; A4-B4-C6; A6-B4-C7; A6-B4-C8; A6-B4-C9; A6-B4-C10; A6-B4-C11; A6-B4-C12; A6-B4-C13; A6-B4-C14; A6-B4-C15; A6-B4-C16; A6-B4-C17; A6-B4-C18; A6-B4-C19; A6-B4-C20; A6-B4-C21; A6-B4-C22; A6-B4-C23; A6-B4-C24; A6-B4-C25; A5-B4-C26; A5-B4-C27; A7-B4-C1; A7-B4-C2; A7-B4-C3; A7-B4-C4; A7-B4-C5; A7-B4-C6; A7-B4-C7; A7-B4-C8; A7-B4-C9; A7-B4-C10; A7-B4-C11; A7-B4-C12; A7-B4-C13; A7-B4-C14; A7-B4-C15; A7-B4-C16; A7-B4-C17; A7-B4-C18; A7-B4-C19; A7-B4-C20; A7-B4-C21; A7-B4-C22; A7-B4-C23; A7-B4-C24; A7-B4-C25; A7-B4-C26; A7-B4-C27; A8-B4-C1; A8-B4-C2; A8-B4-C3; A8-B4-C4; A8-B4-C5; A8-B4-C6; A8-B4-C7; A8-B4-C8; A8-B4-C9; A8-B4-C10; A8-B4-C11; A8-B4-C12; A8-B4-C13; A8-B4-C14; A8-B4-C15; A8-B4-C16; A8-B4-C17; A8-B4-C18; A8-B4-C19; A8-B4-C20; A8-B4-C21; A8-B4-C22; A8-B4-C23; A8-B4-C24; A8-B4-C25; A8-B4-C26; A8-B4-C27; A9-B4-C1; A9-B4-C2; AP-B4-C3; A9-B4-C4; A9-B4-C5; A9-B4-C6; A9-B4-C7; A9-B4-C8; A9-B4-C9; A9-B4-C10; A9-B4-C11; A9-B4-C12; A9-B4-C13; A9-B4-C14; A9-B4-C15; A9-B4-C16; A9-B4-C17; A9-B4-C18; A9-B4-C19; A9-B4-C20; A9-B4-C21; A9-B4-C22; A9-B4-C23; A9-B4-C24; A9-B4-C25; A9-B4-C26; A9-B4-C27; A10-B4-C1; A10-B4-C2; A10-B4-C3; A10-B4-C4; A10-B4-C5; A10-B4-C6; A10-B4-C7; A10-B4-C8; A10-B4-C9; A10-B4-C10; A10-B4-C11; A10-B4-C12; A10-B4-C13; A10-B4-04; A10-B4-C15; A10-B4-C16; A10-B4-C17; A10-B4-C15; A10-B4-C19; A10-B4-C20; A10-B4-C21; A10-B4-C22; A10-B4-C23; A10-B4-C24; A10-B4-C25; A10-B4-C26; A10-B4-C27; A11-B4-C1; A11-B4-C2; A11-B4-C3; A11-B4-C4; A11-B4-C5; A11-B4-C6; A11-B4-C7; A11-B4-C8; A11-B4-C9; A11-B4-C10; A11-B4-C11; A11-B4-C12; A11-B4-C13; A11-B4-C14; A11-B4-C15; A11-B4-C16; A11-B4-C17; A11-B4-C18; A11-B4-C19; A11-B4-C20; A11-B4-C21; A11-B4-C22; A11-B4-C23; A11-B4-C24; A11-B4-C25; A11-B4-C26; A11-B4-C27; A12-B4-C1; A12-B4-C2; A12-B4-C3; A12-B4-C4; A12-B4-C5; A12-B4-C6; A12-B4-C7; A12-B4-C8; A12-B4-C9; A12-B4-C10; A12-B4-C11; A12-B4-C12; A12-B4-C13; A12-B4-C14; A12-B4-C15; A12-B4-C16; A12-B4-C17; A12-B4-C18; A12-B4-C19; A12-B4-C20; A12-B4-C21; A12-B4-C22; A12-B4-C23; A12-B4-C24; A12-B4-C25; A12-B4-C26; A12-B4-C27; A13-B4-C1; A13-B4-C2; A13-B4-C3; A13-B4-C4; A13-B4-C5; A13-B4-C6; A13-B4-C7; A13-B4-C8; A13-B4-C9; A13-B4-C10; A13-B4-C11; A13-B4-C12; A13-B4-C13; A13-B4-C14; A13-B4-C15; A13-B4-C16; A13-B4-C17; A13-B4-C18; A13-B4-C19; A13-B4-C20; A13-B4-C21; A13-B4-C22; A13-B4-C23; A13-B4-C24; A13-B4-C25; A13-B4-C26; A13-B4-C27; A14-B4-C1; A14-B4-C2; A14-B4-C3; A14-B4-C4; A14-B4-C5; A14-B4-C6; A14-B4-C7; A14-B4-C8; A14-B4-C9; A14-B4-C10; A14-B4-C11; A14-B4-C12; A14-B4-C13; A14-B4-C14; A14-B4-C15; A14-B4-C16; A14-B4-C17; A14-B4-C18; A14-B4-C19; A14-B4-C20; A14-B4-C21; A14-B4-C22; A14-B4-C23; A14-B4-C24; A14-B4-C25; A14-B4-C26; A14-B4-C27; A15-B4-C1; A15-B4-C2; A15-B4-C3; A15-B4-C4; A15-B4-C5; A15-B4-C6; A15-B4-C7; A15-B4-C8; A15-B4-C9; A15-B4-C10; A15-B4-C11; A15-B4-C12; A15-B4-C13; A15-B4-C14; A15-B4-C15; A15-B4-C16; A15-B4-C17; A15-B4-C18; A15-B4-C19; A15-B4-C20; A15-B4-C21; A15-B4-C22; A15-B4-C23; A15-B4-C24; A15-B4-C25; A15-B4-C26; A15-B4-C27; A16-B4-C1; A16-B4-C2; A16-B4-C3; A16-B4-C4; A16-B4-C5; A16-B4-C6; A16-B4-C7; A16-B4-C8; A16-B4-C9; A16-B4-C10; A16-B4-C11; A16-B4-C12; A16-B4-C13; A16-B4-C14; A16-B4-C15; A16-B4-C16; A16-B4-C17; A16-B4-C18; A16-B4-C19; A16-B4-C20; A16-B4-C21; A16-B4-C22; A16-B4-C23; A16-B4-C24; A16-B4-C25; A16-B4-C26; A16-B4-C27; A17-B4-C1; A17-B4-C2; A17-B4-C3; A17-B4-C4; A17-B4-C5; A17-B4-C6; A17-B4-C7; A17-B4-C8; A17-B4-C9; A17-B4-C10; A17-B4-C11; A17-B4-C12; A17-B4-C13; A17-B4-C14; A17-B4-C15; A17-B4-C16; A17-B4-C17; A17-B4-C18; A17-B4-C19; A17-B4-C20; A17-B4-C21; A17-B4-C22; A17-B4-C23; A17-B4-C24; A17-B4-C25; A17-B4-C26; A17-B4-C27; A18-B4-C1; A18-B4-C2; A18-B4-C3; A18-B4-C4; A18-B4-C5; A18-B4-C6; A18-B4-C7; A18-B4-C8; A18-B4-C9; A18-B4-C10; A18-B4-C11; A18-B4-C12; A18-B4-C13; A18-B4-C14; A18-B4-C15; A18-B4-C16; A18-B4-C17; A18-B4-C18; A18-B4-C19; A18-B4-C20; A18-B4-C21; A18-B4-C22; A18-B4-C23; A18-B4-C24; A18-B4-C25; A18-B4-C26; A18-B4-C27; A19-B4-C1; A19-B4-C2; A19-B4-C3; A19-B4-C4; A19-B4-C5; A19-B4-C6; A19-B4-C7; A19-B4-C8; A19-B4-C9; A19-B4-C10; A19-B4-C11; A19-B4-C12; A19-B4-C13; A19-B4-C14; A19-B4-C15; A19-B4-C16; A19-B4-C17; A19-B4-C18; A19-B4-C19; A19-B4-C20; A19-B4-C21; A19-B4-C22; A19-B4-C23; A19-B4-C24; A19-B4-C25; A19-B4-C26; A19-B4-C27; A20-B4-C1; A20-B4-C2; A20-B4-C3; A20-B4-C4; A20-B4-C5; A20-B4-C6; A20-B4-C7; A20-B4-C8; A20-B4-C9; A20-B4-C10; A20-B4-C11; A20-B4-C12; A29-B4-C13; A20-B4-C14; A20-B4-C15; A20-B4-C16; A20-B4-C17; A20-B4-C18; A20-B4-C19; A20-B4-C20; A20-B4-C21; A20-B4-C22; A20-B4-C23; A20-B4-C24; A20-B4-C25; A20-B4-C26; A20-B4-C27; A21-B4-C1; A21-B4-C2; A21-B4-C3; A21-B4-C4; A21-B4-C5; A21-B4-C6; A21-B4-C7; A21-B4-C8; A21-B4-C9; A21-B4-C10; A21-B4-C11; A21-B4-C12; A21-B4-C13; A21-B4-C14; A21-B4-C15; A21-B4-C16; A21-B4-C17; A21-B4-C18; A21-B4-C19; A21-B4-C20; A21-B4-C21; A21-B4-C22; A21-B4-C23; A21-B4-C24; A21-B4-C25; A21-B4-C26; A21-B4-C27; A22-B4-C1; A22-B4-C2; A22-B4-C3; A22-B4-C4; A22-B4-C5; A22-B4-C6; A22-B4-C7; A22-B4-C8; A22-B4-C9; A22-B4-C10; A22-B4-C11; A22-B4-C12; A22-B4-C13; A22-B4-C14; A22-B4-C15; A22-B4-C16; A22-B4-C17; A22-B4-C18; A22-B4-C19; A22-B4-C20; A22-B4-C21; A22-B4-C22; A22-B4-C23; A22-B4-C24; A22-B4-C25; A22-B4-C26; A22-B4-C27; A23-B4-C1; A23-B4-C2; A23-B4-C3; A23-B4-C4; A23-B4-C5; A23-B4-C6; A23-B4-C7; A23-B4-C8; A23-B4-C9; A23-B4-C10; A23-B4-C11; A23-B4-C12; A23-B4-C13; A23-B4-C14; A23-B4-C15; A23-B4-C16; A23-B4-C17; A23-B4-C18; A23-B4-C19; A23-B4-C20; A23-B4-C21; A23-B4-C22; A23-B4-C23; A23-B4-C24; A23-B4-C25; A23-B4-C26; A23-B4-C27; A24-B4-C1; A24-B4-C2; A24-B4-C3; A24-B4-C4; A24-B4-C5; A24-B4-C6; A24-B4-C7; A24-B4-C8; A24-B4-C9; A24-B4-C10; A24-B4-C11; A24-B4-C12; A24-B4-C13; A24-B4-C14; A24-B4-C15; A24-B4-C16; A24-B4-C17; A24-B4-C18; A24-B4-C19; A24-B4-C20; A24-B4-C21; A24-B4-C22; A24-B4-C23; A24-B4-C24; A24-B4-C25; A24-B4-C26; A24-B4-C27; A25-B4-C1; A25-B4-C2; A25-B4-C3; A25-B4-C4; A25-B4-C5; A25-B4-C6; A25-B4-C7; A25-B4-C8; A25-B4-C9; A25-B4-C10; A25-B4-C11; A25-B4-C12; A25-B4-C13; A25-B4-C14; A25-B4-C15; A25-B4-C16; A25-B4-C17; A25-B4-C18; A25-B4-C19; A25-B4-C20; A25-B4-C21; A25-B4-C22; A25-B4-C23; A25-B4-C24; A25-B4-C25; A25-B4-06; A25-B4-C27; A26-B4-C1; A26-B4-C2; A26-B4-C3; A26-B4-C4; A26-B4-C5; A26-B4-C6; A26-B4-C7; A26-B4-C8; A26-B4-C9; A26-B4-C10; A26-B4-C11; A26-B4-C12; A26-B4-C13; A26-B4-C14; A26-B4-C15; A26-B4-C16; A26-B4-C17; A26-B4-C18; A26-B4-C19; A26-B4-C20; A26-B4-C21; A26-B4-C22; A26-B4-C23; A26-B4-C24; A26-B4-C25; A26-B4-C26; A26-B4-C27; A27-B4-C1; A27-B4-C2; A27-B4-C3; A27-B4-C4; A27-B4-C5; A27-B4-C6; A27-B4-C7; A27-B4-C8; A27-B4-C9; A27-B4-C10; A27-B4-C11; A27-B4-C12; A27-B4-C13; A27-B4-C14; A27-B4-C15; A27-B4-C16; A27-B4-C17; A27-B4-C18; A27-B4-C19; A27-B4-C20; A27-B4-C21; A27-B4-C22; A27-B4-C23; A27-B4-C24; A27-B4-C25; A27-B4-C26; A27-B4-C27; A28-B4-C1; A28-B4-C2; A28-B4-C3; A28-B4-C4; A28-B4-C5; A28-B4-C6; A28-B4-C7; A28-B4-C8; A28-B4-C9; A28-B4-C10; A28-B4-C11; A28-B4-C12; A28-B4-C13; A28-B4-C14; A28-B4-C15; A28-B4-C16; A28-B4-C17; A28-B4-C18; A28-B4-C19; A28-B4-C20; A28-B4-C21; A28-B4-C22; A28-B4-C23; A28-B4-C24; A28-B4-C25; A28-B4-C26; A28-B4-C27; A29-B4-C1; A29-B4-C2; A29-B4-C3; A29-B4-C4; A29-B4-C5; A29-B4-C6; A29-B4-C7; A29-B4-C8; A29-B4-C9; A29-B4-C10; A29-B4-C11; A29-B4-C12; A29-B4-C13; A29-B4-C14; A29-B4-C15; A29-B4-C16; A29-B4-C17; A29-B4-C18; A29-B4-C19; A29-B4-C20; A29-B4-C21; A29-B4-C22; A29-B4-C23; A29-B4-C24; A29-B4-C25; A29-B4-C26; A29-B4-C27; A30-B4-C1; A30-B4-C2; A30-B4-C3; A30-B4-C4; A30-B4-C5; A30-B4-C6; A30-B4-C7; A30-B4-C8; A30-B4-C9; A30-B4-C10; A30-B4-C11; A30-B4-C12; A30-B4-C13; A30-B4-C14; A30-B4-C15; A30-B4-C16; A30-B4-C17; A30-B4-C18; A30-B4-C19; A30-B4-C20; A30-B4-C21; A30-B4-C22; A30-B4-C23; A30-B4-C24; A30-B4-C25; A30-B4-C26; A36-B4-C27; A31-B4-C1; A31-B4-C2; A31-B4-C3; A31-B4-C4; A31-B4-C5; A31-B4-C6; A31-B4-C7; A31-B4-C8; A31-B4-C9; A31-B4-C10; A31-B4-C11; A31-B4-C12; A31-B4-C13; A31-B4-C14; A31-B4-C15; A31-B4-C16; A31-B4-C17; A31-B4-C18; A31-B4-C19; A31-B4-C20; A31-B4-C21; A32-B4-C22; A31-B4-C23; A31-B4-C24; A31-B4-C25; A31-B4-C26; A31-B4-C27; A32-B4-C1; A32-B4-C2; A32-B4-C3; A32-B4-C4; A32-B4-C5; A32-B4-C6; A32-B4-C7; A32-B4-C8; A32-B4-C9; A32-B4-C10; A32-B4-C11; A32-B4-C12; A32-B4-C13; A32-B4-C14; A32-B4-C15; A32-B4-C16; A32-B4-C17; A32-B4-C18; A32-B4-C19; A32-B4-C20; A32-B4-C21; A32-B4-C22; A32-B4-C23; A32-B4-C24; A32-B4-C25; A32-B4-C26; A32-B4-C27; A33-B4-C1; A33-B4-C2; A33-B4-C3; A33-B4-C4; A33-B4-C5; A33-B4-C6; A33-B4-C7; A33-B4-C8; A33-B4-C9; A33-B4-C10; A33-B4-C11; A33-B4-C12; A33-B4-C13; A33-B4-C14; A33-B4-C15; A33-B4-C16; A33-B4-C17; A33-B4-C18; A33-B4-C19; A33-B4-C20; A33-B4-C21; A33-B4-C22; A33-B4-C23; A33-B4-C24; A33-B4-C25; A33-B4-C26; A33-B4-C27; A34-B4-C1; A34-B4-C2; A34-B4-C3; A34-B4-C4; A34-B4-C5; A34-B4-C6; A34-B4-C7; A34-B4-C8; A34-B4-C9; A34-B4-C10; A34-B4-C11; A34-B4-C12; A34-B4-C13; A34-B4-C14; A34-B4-C15; A34-B4-C16; A34-B4-C17; A34-B4-C18; A34-B4-C19; A34-B4-C20; A34-B4-C21; A34-B4-C22; A34-B4-C23; A34-B4-C24; A34-B4-C25; A34-B4-C26; A34-B4-C27; A35-B4-C1; A35-B4-C2; A35-B4-C3; A35-B4-C4; A35-B4-C5; A35-B4-C6; A35-B4-C7; A35-B4-C8; A35-B4-C9; A35-B4-C10; A35-B4-C11; A35-B4-C12; A35-B4-C13; A35-B4-C14; A35-B4-C15; A35-B4-C16; A35-B4-C17; A35-B4-C18; A35-B4-C19; A35-B4-C20; A35-B4-C21; A35-B4-C22; A35-B4-C23; A35-B4-C24; A35-B4-C25; A35-B4-C26; A35-B4-C27; A36-B4-C1; A36-B4-C2; A36-B4-C3; A36-B4-C4; A36-B4-C5; A36-B4-C6; A36-B4-C7; A36-B4-C8; A36-B4-C9; A36-B4-C10; A36-B4-C11; A36-B4-C12; A36-B4-C13; A36-B4-C14; A36-B4-C15; A36-B4-C16; A36-B4-C17; A36-B4-C18; A36-B4-C19; A36-B4-C20; A36-B4-C21; A36-B4-C22; A36-B4-C23; A36-B4-C24; A36-B4-C25; A36-B4-C26; A36-B4-C27.
De esta manera, por ejemplo, en la lista anterior el compuesto indicado como A1-B1-C1 es el producto de la combinación del grupo A1 de la Tabla 1, B1 de la Tabla 2 y C1 de la Tabla 3, denominado
11
Son compuestos preferidos de la invención:
ácido (R)-3-{4-[2-(4-metoxi-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanoico;
ácido (R)-3-{4-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanoico;
ácido (R,S)-3-fenil-3[4-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil]-propanoico;
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos y de sus N-óxidos y profármacos.
Los compuestos de la invención muestran una actividad farmacológica útil y por consiguiente se incluyen en composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que padecen de ciertos trastornos médicos. De esta manera, la invención proporciona, de acuerdo con un aspecto más, compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para el uso en terapia.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) de acuerdo con ensayos descritos en la bibliografía y descritos en los procedimientos in vitro e in vivo presentados más adelante y cuyos resultados se considera que se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y en otros mamíferos. De esta manera, en otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o que es propenso a padecer, afecciones que pueden mejorar por medio de la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otros estados artríticos tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriásica y osteoartritis. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de la sinovitis aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, asma, reestenosis reumatoide, miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino y división de células de melanoma en metástasis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento del asma.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece, o que es propenso a padecer, afecciones que pueden mejorarse por medio de la administración de un inhibidor de la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), por ejemplo, afecciones como las que se han descrito anteriormente en este documento, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de compuesto de la invención o una composición que contiene un compuesto de la invención. Se entiende que la expresión "cantidad eficaz" describe una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) y, de esta manera, producir el efecto terapéutico deseado.
Debe entenderse que las referencias en este documento al tratamiento incluyen la terapia profiláctica así como el tratamiento de afecciones establecidas.
La presente invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden administrarse generalmente por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación, especialmente por vía oral.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos entre el grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo generalmente se determinarán de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto activo, el modo de administración particular y las provisiones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos junto con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los
mismos.
Para la administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración por inyección intramuscular o subcutánea. Para administración intravenosa pueden usarse soluciones acuosas, que también comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura, siempre que su pH esté ajustado de manera adecuada, que estén tamponadas juiciosamente y se hayan hecho isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y que estén esterilizadas por calentamiento, irradiación o microfiltración.
Para la administración tópica, pueden usarse geles (basados en agua o en alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en una base de gel o de matriz para aplicación en un parche, lo cual permitiría la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para administración por inhalación, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o una suspensión o solución de aerosol, o pueden absorberse o adsorberse en un soporte sólido adecuado para uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, siendo necesario que constituye una proporción de tal manera que se obtenga una dosificación adecuada. Evidentemente, varias formas de dosificación unitaria pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada se determinará por el médico, y depende del tratamiento y el estado del paciente. En el adulto, las dosis generalmente son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal al día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores característicos del sujeto a tratar, tales como la edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influir sobre la eficacia del producto
médico.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse con la frecuencia necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una mayor o menor dosis y pueden considerar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en una proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Por supuesto, para algunos pacientes, será necesario recetar no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entienden métodos usados hasta ahora o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C.Larock en Comprehensive Transformations, VCH Publishers, 1989.
En las reacciones descritas más adelante en este documento puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden usarse de acuerdo con la práctica convencional, por ejemplo, véase T.W. Greene and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
En lo sucesivo, la abreviatura "Het" se usa para indicar el siguiente resto heterocíclico:
12
en el que R^{13} y X son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por hidrólisis de ésteres de fórmula (I) en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{10} (en la que R^{10} es alquilo, alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis puede realizarse convenientemente por hidrólisis alcalina usando una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico, en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. La hidrólisis de los ésteres también pueden realizarse por hidrólisis ácida usando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos inertes, usando disolventes orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la retirada catalizada con ácido del grupo terc-butilo de ésteres terc-butílicos de fórmula (I) en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{10} (en el que R^{10} es terc-butilo), usando condiciones de reacción convencionales, por ejemplo reacción con ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por hidrogenación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{10} (donde R^{10} es bencilo). La reacción puede realizarse en presencia de formiato amónico en un catalizador de metal adecuado, por ejemplo paladio, soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. Como alternativa, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador de metal adecuado, por ejemplo, platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol.
Los ésteres de fórmula (I) en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{10} (en el que R^{10} es como se ha definido anteriormente) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (II):
R^{1}Z^{1}-Het-R^{3}-C(=O)-X^{1}
\newpage
en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente y X^{1} es un grupo hidroxi o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, con aminas de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{5}, R^{10} y L^{2} son como se han definido anteriormente. Cuando X^{1} es un grupo hidroxi, la reacción puede realizarse usando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo, acoplamiento en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida), a temperatura ambiente. Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación puede realizarse con la ayuda de una base, tal como piridina, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Los ésteres de fórmula (I) en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{10} (en el que R^{10} es como se ha definido anteriormente en este documento) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (IV):
(IV)R^{1}Z^{1}-Het-R^{3}-NHR^{5}
en la que Het, R^{1}, R^{3}, R^{5} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento, con compuestos de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{10} y L^{2} son como se han definido anteriormente en este documento y X^{2} es un grupo hidroxi o un halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, usando los procedimientos que se han descrito anteriormente en este documento para acoplar ácidos o haluros de ácido con aminas.
Los ésteres de fórmula (I) en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{10} (en el que R^{10} es como se ha definido anteriormente en este documento) pueden prepararse de forma similar por alquilación de compuestos de fórmula (III), en la que R^{2}, R^{5}, R^{10} y L^{2} son como se han definido anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Het, R^{1}, R^{2}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento, e Y es carboxi, representados por la fórmula (XVII), pueden prepararse usando la tecnología de resinas que se muestra en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
Por ejemplo, la resina de Wang, copolímero de estireno 4-hidroximetilfenoxilado/divinilbenceno, donde
16 representa el núcleo polimérico (que comprende poliestireno reticulado con 1% a 2% de divinilbenceno) puede tratarse, en la Etapa 1, con ácidos de fórmula (XVIII):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} y L^{2} son como se han definido anteriormente en este documento, con diisopropilcarbodiimida en dimetilformamida, en presencia de dimetilaminopiridina, a temperatura ambiente. Los ésteres resultantes (Resina 1), donde R^{2}, L^{2} y 18 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden tratarse después, en la Etapa 2, con cloruro de estaño en dimetilformamida a temperatura ambiente para dar la Resina 2, en la que R^{2}, L^{2} y 19 son como se han definido anteriormente en este documento. Después, la Resina 2 puede acoplarse, en la Etapa 3, con ácidos de fórmula general (II) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y X^{1} es hidroxi, en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a temperatura ambiente. La Resina 3 resultante, en la que Het, R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{2}, Z^{1} y R^{2}, L^{2} y 20 son como se han definido anteriormente en este documento, puede tratarse después, en la Etapa 4, con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano, a temperatura ambiente, para liberar los ácidos de fórmula general (XVII), en la que Het, R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{2} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{1} R^{2}, R^{3}, R^{13} y L^{2} son como se han definido anteriormente en este documento, R^{5} es hidrógeno, X es O, Z^{1} es NH e Y es carboxi, representados por la fórmula (XVIIa), pueden prepararse usando la tecnología de resinas que se muestra en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
21
Por ejemplo, la Resina 2 puede acoplarse, en la Etapa 1, con ácidos de fórmula general (XXI) en la que R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y X es O, en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a temperatura ambiente para dar la Resina 4 en la que R^{2}, R^{3}, L^{2} y 210 son como se han definido anteriormente en este documento. Después, la Resina 4 puede tratarse con cloruro de estaño en dimetilformamida a temperatura ambiente seguido de tratamiento con isocianatos de fórmula R^{1}-N=C=O en dimetilformamida a temperatura ambiente y después de tratamiento con diisopropilcarbodiimida en dimetilformamida a 75ºC. Después, la Resina 5 resultante, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, L^{2} y 
\hskip0.1cm
22 son como se han definido anteriormente en este documento, puede tratarse después, en la Etapa 3, con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano, a temperatura ambiente, para liberar los ácidos de fórmula general (XVIIa), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y L^{2} son como se han definido anteriormente en este documento.
De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, los compuestos de la invención pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de la invención.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que Het, R^{1}, R^{2}, Z^{1} e Y son como se han definido anteriormente en este documento y L^{2} es un engarce alquileno opcionalmente sustituido, pueden prepararse por hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que L^{2} es el engarce alquileno opcionalmente sustituido correspondiente. La hidrogenación puede realizarse usando hidrógeno (opcionalmente a presión) en presencia de un catalizador de metal adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado sobre un vehículo inerte tal como carbono, preferiblemente en un disolvente tal como metanol o etanol, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico en el que el heteroátomo es un átomo de nitrógeno pueden oxidarse en sus N-óxidos correspondientes. La oxidación puede realizarse convenientemente por medio de reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, preferiblemente a o por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-90ºC. Como alternativa, la oxidación puede realizarse por reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, preferiblemente a una temperatura elevada. Como alternativa, la oxidación puede realizarse por reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato sódico a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente
60ºC.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Se apreciará por los especialistas en la técnica que ciertos compuestos también pueden mostrar isomería geométrica. Se apreciará que la presente invención incluye los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de fórmula (I) que se han descrito anteriormente en este documento. Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan de forma separada a partir de los isómeros apropiados de sus
intermedios.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o en una solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la
solución.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un compuesto alcalino, por ejemplo una solución acuosa de bicarbonato sódico o una solución acuosa de amoniaco.
Los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente, o formarse durante el proceso de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por cristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse por reacción del ácido libre con la base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo el ácido libre en agua o en una solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la
solución.
Los materiales de partida e intermedios pueden repararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo los métodos que se describen en los Ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios.
\newpage
Los ácidos de fórmula (II) en la que Z^{1} es NH y X^{1} es hidroxi pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XIX):
23
en la que R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento, R^{10} es alquilo inferior y X es O, con isocianatos de fórmula R^{1}-N=C=O en etanol y a temperatura ambiente, seguido de reacción con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida en etanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, y posterior hidrólisis usando condiciones convencionales, por ejemplo las que se han descrito anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula general (XIX) en la que R^{13} es como se ha definido anteriormente en este documento, R^{3} es una cadena alquileno, X es O, y R^{10} es alquilo inferior pueden prepararse mediante la reducción de compuestos de fórmula general (XX):
24
en la que R^{13} y R^{3} son como se han definido anteriormente en este documento, X es O, y R^{10} es alquilo inferior. La reducción puede realizarse usando métodos convencionales, tales como los que se han descrito anteriormente en este documento, por ejemplo hidrogenación en presencia de paladio. Este método es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (XIX) en la que R^{3} es metileno y R^{13} es alcoxi inferior.
Los compuestos de fórmula general (XX) en la que R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento, X es O y R^{10} es alquilo inferior pueden prepararse por esterificación de compuestos de fórmula (XXI):
25
en la que R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y X es O usando métodos convencionales que se han descrito anteriormente en este documento, por ejemplo reacción con un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo, metanol) en presencia de un ácido mineral, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado.
Los compuestos de fórmula (XX) en la que R^{3}, R^{10} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y X es O, también pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XXII):
26
en la que R^{3}, R^{10} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{14} es un grupo protector adecuado, tal como alquil- o arilcarbonilo, con una base, tal como hidróxido de litio a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Este método es particularmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (XX) en la que R^{3} es metileno, R^{13} es alquilo inferior y R^{10} es butilo terciario.
Los compuestos de fórmula general (XXI) en la que R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y X es O pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula general (XXIII):
27
en la que R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento, con hidrocloruro de piridina a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXII) en la que R^{3} y R^{10} son como se han definido anteriormente en este documento, R^{13} es un grupo alquilo inferior unido a la posición del anillo adyacente al grupo nitro y R^{14} es un grupo protector adecuado, tal como un alquil- o arilcarbonilo, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XXIV):
28
en la que R^{3} y R^{10} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{14} es un grupo protector adecuado, tal como alquil- o arilcarbonilo, con un haluro de alquilmagnesio inferior, tal como cloruro de metilmagnesio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente -15ºC.
Los compuestos de fórmula general (XXIII) en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente en este documento y R^{13} es un grupo metoxi que se une a la posición del anillo adyacente al grupo nitro, pueden prepararse mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general (XXV):
\vskip1.000000\baselineskip
29
en la que R^{3} y R^{10} son como se han definido anteriormente en este documento, con metóxido sódico, seguido de hidrólisis del éster usando condiciones convencionales, por ejemplo las que se han descrito anteriormente en este documento.
Los ácidos de fórmula (II) en la que Het es 30, R^{1}, R^{3} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento, Z^{1} es NH y X^{1} es hidroxi, pueden prepararse de forma similar a partir de compuestos de fórmula (XIX) en la que R^{3}, R^{10} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y X es NH.
Los cloruros de ácido de fórmula (II) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y X^{1} es un átomo de cloro, pueden prepararse a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (II) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y X^{1} es hidroxi, mediante la aplicación de procedimientos convencionales para la conversión de ácidos en cloruros de ácido, por ejemplo por reacción con cloruro de oxalilo.
Los compuestos de fórmula (III) en la que R^{2}, R^{10} y L^{2} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{5} es hidrógeno pueden prepararse por reducción de los correspondientes compuestos nitro. La reducción puede realizarse usando polvo de hierro y cloruro amónico en etanol acuoso a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo. La reducción también puede realizarse por hidrogenación usando condiciones convencionales, por ejemplo las que se han descrito anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula (XIX) en la que R^{3}, R^{10} y R^{13} son como se han definido anteriormente en este documento y X es NH, pueden prepararse de forma similar por reducción de los correspondientes compuestos nitro-amino o compuestos dinitro.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{5} es hidrógeno, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (VIII) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y X^{3} es bromo, con sal potásica de ftalimida en dimetilformamida seguido de reacción con hidrazina hidrato en etanol (por ejemplo usando las condiciones descritas por O. Diouf et al., Heterocycles, 1995, 41, págs. 1219-1233).
Los compuestos de fórmula (IV) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{5} es metilo, pueden prepararse por tratamiento de los correspondientes compuestos de fórmula (IV) en la que Het, R^{1}, R^{3} y Z^{1} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{5} es hidrógeno, con anhídrido fórmico acético seguido de reducción con hidruro de litio y aluminio de acuerdo con el procedimiento descrito por L. G. Humber et al., J. Med. Chem., 1971, 14, pág. 982.
Ejemplo 1 Ácido 3(R)-{4-[2-(2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanoico
Una solución de ácido 2-(o-tolilaminobenzoxazol-6-il)-acético (1,0 g, Ejemplo de referencia 4) en dimetilformamida (75 ml) se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (1,35 g), después con diisopropiletilamina (1,2 ml) y después con (R)-3-(4-aminofenil)butanoato de etilo (0,74 g, Ejemplo de referencia 1). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante una hora y después se evaporó hasta reducir el volumen. El residuo se repartió entre ácido clorhídrico (1 M) y diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato (al 5%) y después con agua, después se secó y después se evaporó. El residuo se suspendió en etanol (aproximadamente 50 ml). La mezcla se trató con hidróxido sódico acuoso (aproximadamente 5 ml, 1 M), después se calentó a reflujo durante 2 horas y después se evaporó. El residuo se trituró con ácido clorhídrico acuoso (1 M) y después se filtró. El material insoluble se lavó con agua y después se secó para dar el compuesto del título (0,48 g) en forma de un polvo blanco.
MS: masa exacta = 444,1936 (calculada 444,1923 MH^{+}). LC-MS: T_{R} = 3,19 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}), 444 (MH^{+}).
Ejemplo 2 Ácido (R)-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)acetilamino]fenil}-butanoico dihidrato
Una solución de hidrocloruro del ácido 2-(2-o-tolilamino)bencimidazol-5-acético (200 mg, Ejemplo de referencia 7), (R)-3-(4-aminofenil)butanoato de etilo (147 mg, Ejemplo de referencia 1) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (300 mg) en dimetilformamida (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (470 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido acético acuoso diluido. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico, después se secó y después se evaporó. El residuo semi-sólido amarillo (120 mg) se disolvió en etanol (5 ml) y la solución se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (2 ml, 2 M). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido acético diluido. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se extrajo seco en el embudo de filtración para dar el compuesto del título (42 mg) en forma de un sólido amorfo blanco. LC-MS: T_{R} = 2,29 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}), 443 (MH+).
Ejemplo 3 Ácido (R)-3-{4-[2-(4-metoxi-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}-butanoico
Una solución de (R)-3-{4-[2-(4-metoxi-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanonato de etilo (0,17 g, Ejemplo de referencia 8) en metanol se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (5 ml, 1 M) y se dejó en reposo durante cinco horas en una atmósfera de argón. La mezcla se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido, después se evaporó parcialmente, después se diluyó con más agua y después se evaporó de nuevo parcialmente. El residuo se diluyó con agua para producir un sólido castaño que se filtró y después se disolvió en una solución saturada de bicarbonato sódico. La solución se lavó con acetato de etilo, después se acidificó a pH 1 y después se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera y después se evaporaron para dar el compuesto del título (0,12 g) en forma de un polvo blanco. LC-MS: R_{T} = 3,29 minutos (100% por ELSD); MS (ES+), 474 (MH+).
Ejemplo 4 (a) Ácido (R)-3-{4-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]-fenil}-butanoico
Una solución de (R)-{4-[2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}-butanoato de etilo [0,14 g, Ejemplo de referencia 15(a)] en metanol (2 ml) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (1,2 ml, 1 M) y después se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se evaporó parcialmente. El residuo se lavó con éter dietílico y después se acidificó a pH 4. El sólido precipitado se filtró y se extrajo seco para dar el compuesto del título (0,07 g) en forma de un sólido castaño. LC-MS: T_{R} = 3,38 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}),
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo 4(a) pero usando (R)-3-{4-[2-(4-etil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanoato de etilo [Ejemplo de referencia 15(b)] se preparó ácido (R)-3-{4-[2-(4-etil-2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanoico.
LC-MS: T_{R} = 3,65 minutos (86% por ELSD); MS (ES^{+}), 472 (MH^{+}).
Ejemplo 5 Ácido (R,S)-3-fenil-3-[4-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil]-propanoico
Se trataron 3-(4-aminofenil)-3-fenilpropanoato de (R,S)-etilo (620 mg, Ejemplo de referencia 19) y diisopropiletilamina (0,8 ml) en dimetilformamida (10 ml) con una solución de ácido (2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético (550 mg, Ejemplo de referencia 4) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (961 mg) en dimetilformamida (10 ml). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y carbonato sódico acuoso al 5% (50 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y después se evaporaron. El aceite amarillo resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:1, v/v)para dar una goma incolora. Este material se disolvió en etanol (20 ml) y la solución se trató con hidróxido sódico acuoso al 5% (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró para retirar el etanol. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (50 ml, 1 M). Después de la separación de las capas, la fase de acetato de etilo se lavó con agua (50 ml), después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, LC-MS: T_{R} = 3,48 minutos (>93% por ELSD); MS (ES^{+}), 505 (MH^{+}).
Ejemplo 6 Ácido (R)-3-{4-[3-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-propanoilamino]-fenil}-butanoico
Una solución de 3(R)-{4-(N-butoxicarbonilamino terciario)fenil}butanoato de etilo (104 mg, Ejemplo de referencia 25) en una mezcla de diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió en dimetilformamida (10 ml) y la solución se trató sucesivamente con diisopropiletilamina (240 mg), ácido 3-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-propanoico (100 ml, Ejemplo de referencia 20) y hexafluorofosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (140 mg). La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (50 ml, 1 M). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución al 5% de bicarbonato sódico, después se secó y después se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (50 ml) y la solución se trató con una solución de hidróxido sódico (2 ml, 1 M). Esta mezcla se agitó a 40ºC durante 2 horas, después se concentró hasta reducir el volumen, después se diluyó con agua (30 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico (5 ml, 1 M). El precipitado blanco resultante se filtró, después se lavó con agua y después se secó para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS: T_{R} = 3,28 minutos (100% por ELSD); MS (ES^{+}), 458 (MH^{+}).
Ejemplo 7 Ácido 6-hidroxi-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il}-acetilamino]-fenil}-hexanoico
Una solución de 6-hidroxi-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-hexanoato de etilo [460 mg, Ejemplo de referencia 23(a)] en una mezcla de etanol (30 ml) y agua (10 ml) se trató con una solución de hidróxido sódico (5 ml, 1 M) y después se calentó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 ml). Esta solución se lavó tres veces con acetato de etilo, después se acidificó con ácido clorhídrico diluido (se formó un precipitado blanco) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron y después se evaporaron. La espuma blanca residual se disolvió en una solución de hidróxido sódico (50 ml, 0,5 M) y la solución se lavó dos veces con éter y después se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado blanco resultante se filtró y después se secó para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un sólido blanco. LC-MS: T_{R}, = 2,88 minutos (100% por ELSD); MS (ES+), 488 (MH^{+}).
Ejemplo 8 Trifluoroacetato de 6-hidroxi-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetilamino]-fenil}-hexanoato de litio
Una solución de 6-hidroxi-3-(4-{2-[2-o-tolilamino-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-acetila-
mino}-fenil)hexanoato de etilo (470 mg, Ejemplo de referencia 23 (b)) en una mezcla de etanol (20 ml) y agua (5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (65 mg). Esta solución se calentó a 4ºC durante 2 horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y esta solución se lavó dos veces con éter y después se acidificó con ácido clorhídrico diluido para dar una goma incolora (370 mg). Una porción de este material (50 mg) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de etanol (4 ml) y agua (1 ml) y la solución se trató con hidróxido de litio monohidrato (5 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo vítreo se trituró con acetonitrilo y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (33 mg) en forma de un polvo blanco. LC-MS: T_{R} = 2,11 minutos (87% por ELSD); MS (ES^{+}), 487 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 1
3(R)-(4-Aminofenil)butanoato de etilo
Una solución de 3(R)-(4-nitrofenil)butanoato de etilo (4,0 g, Ejemplo de referencia 2) en etanol (100 ml) se trató con formiato amónico (aproximadamente 15 g). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite en un matraz de una boca y la solución se calentó a 50ºC, después se trató con paladio sobre carbono (aproximadamente 1 g, 5%) para dar una efervescencia inmediata visible. La mezcla se mantuvo a 50ºC con agitación durante aproximadamente una hora y después se filtró a través de un adyuvante de filtro. El filtrado se evaporó y el residuo se repartió entre terc-butil metil éter y agua. La fase orgánica se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (2,8 g) en forma de una goma parda clara.
Ejemplo de referencia 2
3(R)-(4-Nitrofenil)butanoato de etilo
Una solución de ácido 3(R)-(4-nitrofenil)butanoico (4,0 g, Ejemplo de referencia 3) en etanol (60 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (5 gotas). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas y después se vaporó. El residuo se disolvió en terc-butil metil éter y la solución se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato sódico, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (4,0 g) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 3
Ácido 3(R)-(4-nitrofenil)butanoico
Se añadió ácido (R)-3-fenilbutanoico (10,0 g) a ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a -5ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de tipo gel pegajoso resultante se agitó vigorosamente y se añadió lentamente ácido nítrico fumante (2,8 ml) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua (500 ml) y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración, después se lavó minuciosamente con agua y después se secó para dar el compuesto del título (10,1 g) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo de referencia 4
Ácido 2-o-tolilaminobenzoxazol-6-acético
Una mezcla de 4-amino-3-hidroxi-fenilacetato de etilo (3,3 g, Ejemplo de referencia 5) e isotiocianato de o-tolilo (2,5 ml) en etanol (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (sobre sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo, 7:3 v/v) para dar una espuma amarilla. Se trató una solución de este material en etanol (150 ml) con diciclohexilcarbodiimida (3,0 g) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna corta (sobre sílice, eluyendo con una mezcla de terc-butil metil éter y diclorometano, de 1:19 a 1:9 v/v). El aceite amarillo resultante se disolvió en etanol (100 ml), la solución se trató con una solución de hidróxido sódico (15 ml, 1 M) y después se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en agua. La solución se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, después se lavó minuciosamente con agua y después se secó para dar el compuesto del título (1,8 g) en forma de un sólido
blanco.
\newpage
Ejemplo de referencia 5
4-Amino-3-hidroxi-fenilacetato de etilo
Se disolvió una solución de 3-hidroxi-4-nitrofenilacetato de etilo (5,0 g, Ejemplo de referencia 6) en etanol (aproximadamente 200 ml) y se trató con formiato amónico (aproximadamente 20 g). La mezcla se calentó a 50ºC y después se trató cuidadosamente con paladio sobre carbono (aproximadamente 1 g, 5%) - se observó efervescencia. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró en caliente a través de un adyuvante de filtro y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido negro.
Ejemplo de referencia 6
3-Hidroxi-4-nitrofenilacetato de etilo
Se trató una solución de ácido 3-hidroxi-4-nitrofenilacético (4,0 g, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Meyer et al, J. Med, Cheaa., 1997, 40, páginas 1049-1062) en etanol (aproximadamente 100 ml) con ácido clorhídrico concentrado (5-8 gotas), se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas y después se evaporó. El residuo se disolvió en terc-butil metil éter, la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con agua, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (5,0 g) en forma de un sólido amarillo claro.
Ejemplo de referencia 7
Hidrocloruro del ácido 2-(2-o-tolilamino)bencimidazol-5-acético
Se trató una solución de 3,4-diaminofenilacetato de etilo (2,3 g, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Mederski et al, Biorg. Med. Chem. Lett, 1998, 8, págs. 17-22) en etanol (20 ml) con isocianato de o-tolilo (3,0 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y la solución se trató con diisopropilcarbodiimida (3,0 g). Después de agitar a 50ºC durante 4 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se trituró con éter y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (sobre sílice, eluyendo con éter) para dar una goma incolora (1,1 g). Este material se disolvió en etanol (15 ml) y la solución se trató con una solución de hidróxido sódico (5 ml, 1 M). Después de reposar a temperatura ambiente durante 3 horas, la solución transparente se evaporó hasta reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La fase acuosa se evaporó y el residuo se trituró con etanol. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (0,8 g) en forma de una espuma
beige.
Ejemplo de referencia 8
(R)-3-{4-[2-(4-Metoxi-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}butanoato de etilo
Se trató una solución agitada de (R)-3-(4-aminofenil)butanoato de etilo (9,107 g, Ejemplo de referencia 1) en dimetilformamida (10 ml) con diisopropiletilamina (0,4 g), ácido 2-(4-metoxi-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)-acético [0,105 g, Ejemplo de referencia 9(a)] y después con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,14 g). La mezcla se dejó en reposo durante 20 horas y después se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La fase orgánica se lavó con agua, después con una solución acuosa de bicarbonato (al 5%), después con agua y después con salmuera, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (0,17 g) en forma de un sólido de color crema.
Ejemplo de referencia 9
(a) Ácido 2-(4-metoxi-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético
Una mezcla de 4-amino-3-hidroxi-5-metoxi-fenilacetato de etilo [0,295 g, Ejemplo de referencia 10(a)] y hexafluorofosfato de o-tolilo (2,14 g) en etanol (25 ml) se dejó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se evaporó y una solución del residuo en etanol (20 ml) se trató con diciclohexilcarbodiimida (0,308 g). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 2,5 horas y después se evaporó. El aceite pardo resultante se disolvió en metanol (30 ml) y la solución se trató con una solución de hidróxido sódico (10 ml, 1 M) y después se calentó a 45ºC durante una hora. La mezcla se diluyó con agua y después se evaporó parcialmente. El residuo se lavó dos veces con éter dietílico y el pH de la fase acuosa se ajustó a 1-2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, después con salmuera, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (0,42 g) en forma de un sólido dorado.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 9(a) pero usando 4-amino-3-hidroxi-5-metil-fenilacetato de t-butilo [Ejemplo de referencia 10(b)] se preparó ácido 2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético en forma de un sólido amarillo pálido.
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 9(a) pero usando 4-amino-3-hidroxi-5-etil-fenilacetato de t-butilo [Ejemplo de referencia 10(c)] se preparó ácido 2-(4-etil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético.
Ejemplo de referencia 10
(a) 4-Amino-3-hidroxi-5-metoxi-fenilacetato de metilo
Una solución de 3-hidroxi-5-metoxi-4-nitrofenilacetato de metilo (0,34 g, Ejemplo de referencia 11) en etanol (25 ml) se trató con paladio sobre carbono (aproximadamente 0,035 g, 10%) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 horas, la mezcla se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (0,3 g) en forma de un aceite pardo.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 10(a) pero usando 3-hidroxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo [Ejemplo de referencia 16(a)] se preparó 4-amino-3-hidroxi-5-metil-fenilacetato de t-butilo en forma de un aceite verde.
(c) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 10(a) pero usando 3-hidroxi-5-etil-4-nitrofenilacetato de t-butilo [Ejemplo de referencia 16(a)] se preparó 4-amino-3-hidroxi-5-metil-fenilacetato de t-butilo.
Ejemplo de referencia 11
3-Hidroxi-5-metoxi-4-nitrofenilacetato de metilo
Una solución de ácido 3-hidroxi-5-metoxi-4-nitrofenilacético (0,76 g, Ejemplo de referencia 12) en metanol (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 gotas) se calentó a reflujo a través de tamices moleculares 3 A durante 4 horas y después se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, después se secó y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de metanol y diclorometano (1:49, v/v) para dar el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 12
Ácido 3-hidroxi-5-metoxi-4-nitrofenilacético
Una mezcla agitada de ácido 3,5-dimetoxi-4-nitrofenilacético (0,4 g, Ejemplo de referencia 13) e hidrocloruro de piridina (6 g) se calentó a 145ºC en una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, después se secó y después evaporó para dar una mezcla 1:1 del compuesto del título y material de partida (0,37 g) que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo de referencia 13
Ácido 3,5-dimetoxi-4-nitrofenilacético
Una solución agitada de 3,5-difluoro-4-nitrofenilacetato de t-butilo (4,5 g, Ejemplo de referencia 14) en metanol (350 ml) se trató con metóxido sódico en metanol (36 g, al 25% en peso) y después se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se acidificó cuidadosamente a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido y después se evaporó parcialmente para retirar el metanol. El residuo acuoso se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se extrajeron con una solución saturada de bicarbonato sódico. El extracto acuoso se acidificó a pH 2 y se extrajo dos veces con acetato de etilo, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (1,4 g) en forma de un sólido pardo.
Ejemplo de referencia 14
3,5-Difluoro-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Se trató gota a gota una solución agitada de t-butóxido potásico (8,4 g) en dimetilformamida (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de -10º a -12ºC con una mezcla de 2,6-difluoronitrobenceno (5,0 g) y cloroacetato de t-butilo (7,5 ml) en dimetilformamida (150 ml) durante 30 minutos. Después de agitar durante 1 hora más, la mezcla se añadió a ácido clorhídrico enfriado con hielo (300 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo tres veces con pentano. Los extractos combinados se secaron y después se evaporaron para dar un aceite pardo que se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y pentano (1:1, v/v) para dar el compuesto del título (3,5 g) en forma de un aceite dorado.
\newpage
Ejemplo de referencia 15
(a) (R)-3-{4-[2-(4-Metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}-butanoato de etilo
Se trató una solución agitada de ácido 2-(4-metil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético [0,1 g, Ejemplo de referencia 9(b)] en dimetilformamida (3 ml) con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,128 g), diisopropiletilamina (0,22 g) y después de 5 minutos con (R)-3-(4-aminofenil)butanoato de etilo (0,107 g, Ejemplo de referencia 1). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua, después con ácido clorhídrico (1 M), después dos veces con agua y después con salmuera, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (0,15 g) en forma de un aceite pardo.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 15(a) pero usando ácido 2-(4-etil-2-o-tolilaminobenzo-
xazol-6-il)acético [Ejemplo de referencia 9(e)] se preparó (R)-3-{4-[2-(4-etil-2-o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acetilamino]fenil}-butanoato de etilo.
Ejemplo de referencia 16
(a) 3-Hidroxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Se trató una solución de 3-acetoxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo [0,5 g, Ejemplo de referencia 17(a)] en metanol (6 ml) con hidróxido de litio (0,2 g) en agua (1,5 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 5 y después se trató con acetato de etilo y cloruro sódico. La capa orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. Esta solución se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (0,45 g) en forma de un aceite amarillo-verde.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 16(a) pero usando 3-acetoxi-5-etil-4-nitrofenilacetato de t-butilo [Ejemplo de referencia 17(b)] se preparó 3-hidroxi-5-etil-4-nitrofenilacetato de t-butilo.
Ejemplo de referencia 17
(a) 3-Acetoxi-5-metil-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Se trató gota a gota una solución agitada de 3-acetoxi-4-nitrofenilacetato de t-butilo (8,0 g, Ejemplo de referencia 18] en tetrahidrofurano (350 ml) a -15ºC en una atmósfera de argón con una solución de cloruro de metilmagnesio en éter dietílico (7 ml, 3 M) y después de 2 horas con una alícuota más de la solución de cloruro de metilmagnesio en éter dietílico (7 ml, 3 M). Después de agitar durante 1 hora más, la mezcla de reacción se trató con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (10,4 g), después se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se evaporó parcialmente y después se trató con diclorometano. La mezcla se lavó con agua, después se secó y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título (1,66 g) en forma de un aceite amarillo.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 17(a) pero usando cloruro de etilmagnesio se preparó 3-acetoxi-5-etil-4-nitrofenilacetato de t-butilo.
Ejemplo de referencia 18
3-Acetoxi-4-nitrofenilacetato de t-butilo
Se trató una suspensión agitada de ácido 3-acetoxi-4-nitrobenzoico (10,5 g) en diclorometano (100 ml) con cloruro de oxalilo (33 ml) y después con dimetilformamida (2 gotas). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y esta solución se añadió gota a gota a una mezcla agitada de trimetilsilildiazometano (25 ml, 2 M en hexanos) y trietilamina (5,05 g) en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y la agitación a 0ºC se continuó durante una noche. La mezcla se evaporó y después se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó y después se evaporó. El residuo se disolvió en t-butanol a reflujo y después se trató gota a gota con una solución de benzoato de plata (2,8 g) en trietilamina (15 ml) durante 30 minutos. Después de reposar durante 30 minutos, la mezcla de reacción enfriada se evaporó y después se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, después se secó y después se evaporó para dar el compuesto del título (10,6 g) en forma de un aceite pardo viscoso.
Ejemplo de referencia 19
3-(4-Aminofenil)-3-fenilpropanoato de (R,S)-etilo
Una solución de 3-(4-nitrofenil)-cinnamato de (E/Z)-etilo (1,82 g, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por F. Himmelsbach et al en la Solicitud de Patente Europea con Número EP 612741 A1) en acetato de etilo (20 ml) se hidrogenó a 35ºC usando paladio al 10% sobre carbono (200 mg) como catalizador. Después de 24 horas, la mezcla desgasificada se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo de referencia 20
Ácido 3-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-propanoico
Se trató una solución de 3-(4-amino-3-hidroxifenil)propanoato de etilo (1,9 g, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por T. Mase et al en la Solicitud de Patente Mundial Número 8605779 A1) en etanol (50 ml) con isotiocianato de o-tolilo (1,7 g). La mezcla se calentó a aproximadamente 40ºC durante 2 horas y después se evaporó. Se trató una solución del residuo en etanol (50 ml) con diisopropilcarbodiimida (3 ml) y la mezcla se calentó a aproximadamente 40ºC durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se trituró con éter (50 ml) y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (2:3, v/v) para dar un aceite incoloro (1,6 g) que se disolvió en metanol (50 ml). La solución de metanol se trató con una solución de hidróxido sódico (5 ml, 1 M). Después de agitar a 40ºC durante 2 horas, la mezcla se evaporó hasta reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se trató con ácido clorhídrico (10 ml, 1 M) y el precipitado blanco resultante se filtró, después se lavó con agua y después se secó para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de un polvo blanco.
Ejemplo de referencia 21
6-Benciloxi-3-{4-(N-butiloxicarbonilamino terciario)fenil}-2-hexenoato de etilo y 6-benciloxi-3-{4-(N-butiloxicarbonilamino terciario)fenil}-3-hexenoato de etilo
Una mezcla de N-butiloxicarbonil terciario-4-yodoanilina (2,0 g), 6-benciloxi-2-hexenoato de etilo (3,2 g, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por D. Ma & J. Zhang, J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1999, págs. 1703 a 1708), acetato de paladio (145 mg), tris(o-tolil)fosfina (390 mg) y trietilamina (2,2 ml) en dimetilformamida (10 ml) se agitó en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Se añadieron más acetato de paladio (50 mg), tris(o-tolil)fosfina (100 mg) y N-butiloxicarbonil terciario-4-yodoanilina (520 mg) y el calentamiento se continuó durante 18 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se lavaron con ácido clorhídrico diluido y después con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El sólido pardo residual (6 g) se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:9, v/v) para dar en orden de elución: 6-benciloxi-2-hexenoato de etilo en forma de un aceite incoloro; 6-benciloxi-3-{4-(N-butiloxicarbonilamino terciario)fenil]-2-hexenoato de etilo (730 mg) en forma de un aceite amarillo; y 6-benciloxi-3-{4-(N-butiloxicarbonilamino terciario)fenil}-3-hexenoato de etilo (2,1 g) en forma de un sólido oleoso. El último sólido oleoso se trituró con éter y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (1,6 g) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 22
(a) 6-Benciloxi-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-3-hexenoato de etilo
Una solución de 6-benciloxi-3-{4-(N-butiloxicarbonilamino terciario)fenil}-3-hexenoato de etilo (580 mg, Ejemplo de referencia 21) en una mezcla de ácido trifluoroacético (10 ml) y diclorometano (15 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se evaporó. El residuo se disolvió en dimetilformamida y la solución se trató sucesivamente con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (500 mg), ácido 2-{o-tolilaminobenzoxazol-6-il)acético (380 mg, Ejemplo de referencia 4) y diisopropiletilamina (1,2 ml). Esta mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió sobre ácido clorhídrico diluido y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron y después se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (2:3, v/v) para dar el compuesto del título (680 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 22(a) pero usando ácido [2-o-tolilamino-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-acético (Ejemplo de referencia 24) se preparó 6-benciloxi-3-(4-{2-[2-o-tolilamino-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-fenil)-3-hexenoato de etilo.
Ejemplo de referencia 23
(a) 6-Hidroxi-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-3-hexenoato de etilo
Una mezcla de 6-benciloxi-3-{4-[2-(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetilamino]-fenil}-3-hexenoato de etilo (640 mg, Ejemplo de referencia 22(a)) y paladio al 10% sobre carbono (250 mg) en etanol (50 ml) se hidrogenó a temperatura y presión ambientales. Después de 24 horas, se añadió más catalizador (200 mg) y la mezcla se sometió de nuevo a una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas más. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (460 mg) en forma de un aceite incoloro.
(b) Procediendo de manera similar al Ejemplo de referencia 23(a) pero usando 6-benciloxi-3-(4-{2-[2-o-tolilamino-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-acetilamino}-fenil)-3-hexenoato de etilo (Ejemplo de referencia 22(b)) se preparó 6-hidroxi-3-(4-{2-[2-o-tolilamino-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-ace-tilamino}-fenil)hexenoato de etilo.
Ejemplo de referencia 24
Ácido [2-o-tolilamino-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-acético
Una solución de 3,4-diaminofenilacetato de etilo (5,8 g, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por Mederski et al, Biorg. Med. Chem. Lett, 1998, 8, páginas 17-22) en etanol (40 ml) se trató con isotiocianato de o-tolilo (4,9 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución se evaporó. Se trató una solución agitada del residuo en etanol (100 ml) con diisopropilcarbodiimida (7,6 g), después se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con éter para dar una goma amarilla (5,2 g). Una solución de este producto (5,0 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se trató con hidruro sódico (710 mg de una suspensión al 60% en aceite) en una atmósfera de nitrógeno y después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, esta mezcla se trató con cloruro de 2-trimetilsilanil-etoximetilo (2,95 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora más, la mezcla se evaporó hasta reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se secó y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de pentano y éter (3:2, v/v) y después con éter para dar una espuma blanca (5,2 g). Este material se disolvió en metanol (100 ml) y la solución se trató con una solución de hidróxido sódico (30 ml, 1 M). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución transparente se evaporó hasta reducir el volumen y después se trató con agua (50 ml). La mezcla se acidificó con ácido acético para dar un precipitado de aspecto gomoso blanco. Después de la decantación cuidadosa de las aguas sobrenadantes, la goma se disolvió en la cantidad mínima de etanol. Después de dejar en reposo durante algún tiempo, se formó un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración y después se secó para dar el compuesto del título (0,9 g) en forma de un polvo blanco.
Ejemplo de referencia 25
3(R)-{4-(N-Butiloxicarbonilamino terciario)fenil}butanoato de etilo
Una solución agitada de 3(R)-(4-aminofenil)butanoato de etilo (10 g, Ejemplo de referencia 1) en tetrahidrofurano (100 ml) se trató con anhídrido de butiloxicarbonilo terciario (12,6 g) y después se calentó a temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de éter y pentano (1:4, v/v) para dar el compuesto del título (10 g) en forma de un aceite incoloro que cristalizó lentamente después de un periodo de reposo.
Procedimientos de ensayo in vitro e in vivo 1. Efectos inhibidores de compuestos sobre la adhesión celular dependiente de VLA4 a fibronectina y VCAM 1.1 Marcaje metabólico de células RAMOS
Se cultivan células RAMOS (una línea pre-células B de ECACC, Porton Down, UK) en medio de cultivo RPMI (Gibco, UK) suplementado con suero de ternero fetal al 5% (FCS, Gibco, UK). Antes del ensayo, las células se suspenden a una concentración de 0,5 x 10^{6} células/ml de RPMI y se marcan con 400 \muCi(100 ml de [^{3}H]-metionina (Amersham, UK) durante 18 horas a 37ºC.
1.2 Preparación de placa de 96 pocillos para ensayos de adhesión
Se recubrieron placas Cytostar (Amersham, UK) con 50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de VCAM-1 soluble humana (R&D Systems Ltd, UK) o 28,8 \mug/ml de fibronectina de tejido humano (Sigma, UK). En los pocillos de unión no específica de control se añadieron 50 \mul de solución salina tamponada con fosfato. Las placas después se dejaron secar en un incubador a 25ºC durante una noche. Al día siguiente, las placas se bloquearon con 200 \mul/pocillo de tampón de Pucks (Gibco, UK) suplementado con BSA al 1% (Sigma, UK). Las placas se dejaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. Después, se retiró el tampón de bloqueo y las placas se secaron invirtiendo la placa y golpeándola suavemente en un tejido de papel. Se añadieron 50 \mul/pocillo de dimetil sulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrina Sigma, UK) y BSA al 0,2% (Sigma, UK) a los pocillos de ensayo de unión no específica y de unión de ensayo de control apropiados de la placa. A los pocillos se les añadieron 50 \mul/pocillo de los compuestos de ensayo a las concentraciones apropiadas diluidos en dimetil sulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM y
BSA al 0,2%.
Se suspendieron células marcadas metabólicamente a 4 x 10^{6} células/ml en tampón de Pucks que se había suplementado con cloruro de manganeso y BSA como se ha indicado anteriormente. A todos los pocillos de las placas se añadieron 50 \mul/pocillo de células en dimetil sulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks y suplementos. Existe el mismo procedimiento para las placas recubiertas con VCAM-1 o fibronectina y los datos se determinan para la inhibición por el compuesto de la unión de las células a los dos sustratos.
1.3 Rendimiento del ensayo y análisis de los datos
Las placas que contenían células en los pocillos de ensayo de control o con compuesto se incuban en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después, las placas se cuentan en un contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, UK) y los datos capturados se procesan en Microsoft excel (Microsoft, US). Los datos se expresaron como una CI50, particularmente la concentración de inhibidor a la que se produce 50% de la unión de control. El porcentaje de unión se determina a partir de la ecuación:
{[(C_{TB}-C_{NS})-(C_{I}-C_{NS})]/(C_{TB}-C_{NS})}x 100 = % de unión
donde C_{TB} son las unidades unidas a pocillos recubiertos con fibronectina (o VCAM-1) sin que esté presente inhibidor, C_{NS} son las unidades presentes en los pocillos sin sustrato y C_{I} son las unidades presentes en los pocillos que contenían un inhibidor de la adhesión celular.
Los datos de los compuestos de esta invención se expresan para la CI_{50} para la inhibición de la adhesión celular tanto a fibronectina como a VCAM-1. Ciertos compuestos particulares de la invención inhiben la adhesión celular a la fibronectina y VCAM-1 con una CI_{50} en el intervalo 100 micromolar a 1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la adhesión celular a la fibronectina y VCAM-1 con una CI_{50} en el intervalo 10 nanomolar a 1 nanomolar.
2. Inhibición de la inflamación de las vías respiratorias inducidas por antígeno en el ratón y la rata 2.1 Sensibilización de los animales
Se sensibilizan ratas (Brown Norway, Harland Olac, UK) los días 0, 12 y 21 con ovalbúmina (100 \mug, por vía intraperitoneal [i.p.], Sigma, UK) administrada con adyuvante de hidróxido de aluminio (100 mg, i.p., Sigma, UK) en solución salina (1 ml, i.p.).
Además, se sensibilizan ratones (C57) los días 0 y 12 con ovalbúmina (10 \mug, i.p.) administrada con adyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) en solución salina (0,2 ml, i.p.).
2.2 Exposición al antígeno
Las ratas se exponen cualquier día entre los días 28-38, mientras que los ratones se exponen cualquier día entre los días 20-30.
Los animales se exponen por exposición durante 30 minutos (ratas) o 1 hora (ratones) a un aerosol de ovalbúmina (10 g/l) generado por un nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, US) y pasaron a una cámara de exposición.
2.3 Protocolos de Tratamiento
Los animales se tratan cuando se requiere antes o después de la exposición al antígeno. Los compuestos solubles en agua de esta invención pueden prepararse en agua (para dosificación oral, p.o.) o solución salina (para dosificación intratraqueal, i.t.). Los compuestos no solubles se preparan como suspensiones por trituración y sonicación del sólido en metilcelulosa al 0,5%/polisorbato 80 al 0,2% en agua (para la dosificación p.o., Merck UK Ltd., UK) o solución salina (para la dosificación i.t.). Los volúmenes de dosificación son: para las ratas 1 ml/kg, p.o. o 0,5 mg/kg, i.t.; para ratones 10 ml/kg, p.o. o 1 ml/kg, i.t.
2.4 Evaluación de la inflamación de las vías respiratorias
La acumulación de células en el pulmón se evalúa 24 horas después de la exposición (ratas) o 48-72 horas después de la exposición (ratones). Los animales se sacrifican con pentobarbitona sódica (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francia) y la tráquea se cánula inmediatamente. Las células se recuperan del lumen de las vías respiratorias por lavado broncoalveolar (BAL) y del tejido pulmonar por desagregación enzimática (colagenasa, Sigma, UK) como se indica a continuación.
BAL se realiza limpiando las vías respiratorias con 2 alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, UK) que contenía suero bovino fetal al 10% (FCS, Serotec Ltd., UK). Las alícuotas BAL recuperadas se reúnen y se cuentas las células como se describe más adelante.
Inmediatamente después del BAL, el sistema vascular del pulmón se lava con RPMI 1640/FCS para retirar el conjunto de células sanguíneas. Se retiran los lóbulos pulmonares y se cortan en piezas de 0,5 mm. Se incuban muestras (ratas: 400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo en RPMI 1640/FCS con colagenasa (20 U/ml durante 2 horas, y después 60 U/ml durante 1 hora, 37ºC) para disgregar las células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI 1640/FCS.
Se realizan recuentos de leucocitos totales recuperados del lumen de las vías respiratorias y el tejido pulmonar con un contador de células automático (Cobas Argos, US). Se realizan recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares por microscopía óptica de preparaciones de citocentrífuga marcadas con tinte de Wright-Giemza (Sigma, UK). Las células T se cuentan por citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, US) usando anticuerpos marcados con fluoróforo contra CD2 (un marcador de pan-células T). Todos los anticuerpos se suministraron por Serotec Ltd., UK)
2.5 Análisis de los datos
Los datos de las células se expresaron como números medios de células en grupos no expuestos, expuestos y tratados con vehículo y expuestos y tratados con compuesto, incluyendo el error típico de las medias. El análisis estadístico de la diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó usando un análisis de varianza de una vía por medio del ensayo de Mann-Whitney. Cuando p < 0,05 no había significado estadístico.

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} representa arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
R^{3} es una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{13} se selecciona entre acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidrógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2-6}-Z^{1}-, alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo C_{1-15} opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-;
L^{2} representa un engarce alquileno o alquenileno donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con R^{6} (donde R^{6} representa alquilo C_{1-15}, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo);
o con alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o -NY^{1}Y^{2} (donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica);
X es O o NR^{9} (donde R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4});
Y es carboxi; y
Z^{1} representa NR^{5};
y los N-óxidos correspondientes, y sus profármacos de éster; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de tal compuesto y de sus N-óxidos y profármacos de éster;
donde
(i) "arilo" como grupo o como parte de un grupo se refiere a un resto carbocíclico, aromático, monocíclico o multicíclico, opcionalmente sustituido, de 6 a 14 átomos de carbono o un resto carbocíclico, aromático, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo arilo y uno cicloarilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica;
(ii) "heteroarilo" como grupo o como parte de un grupo se refiere a un resto orgánico monocíclico o multicíclico, aromático, opcionalmente sustituido, de 5 a miembros de carbono en el anillo, donde uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) diferente(s) de carbono, un resto heterocarbocíclico, multicíclico, parcialmente saturado y opcionalmente sustituido en el que un grupo heteroarilo y uno cicloarilo o cicloalquenilo se condensan juntos para formar una estructura cíclica; y
(iii) dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilenodioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno C_{2-6}-Z^{1}-, alquil-C(=O)-Y^{1}N-, alquil-SO_{2}-Y^{1}N- y alquilo C_{1-15} opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o Y^{1}Y^{2}N-;
con la condición de que cuando R^{1} representa Ph, X representa O, R^{13} representa H, R^{3} representa CH y R^{2} representa H, entonces L_{2} no sea alquenileno C_{4} sin sustituir, alquenileno C_{4} sustituido con 1,3-benzodioxol-5-ilo o alquileno C_{4} sustituido con 1,3-benzodioxol-5-ilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa fenilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Z^{1} representa NH.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa metileno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5} representa hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} representa hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que L^{2} representa un engarce alquileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido, o con alquilo C_{1-15} sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o –NY^{1}Y^{2}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que L^{2} representa etileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, fenilo opcionalmente sustituido, o con alquilo C_{1-15} sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o –NY^{1}Y^{2}.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que L^{2} representa
--- 
\melm{\delm{\para}{R ^{8} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{7} }}
--- CH_{2} ---, 
\hskip0.2cm
donde R^{7} y R^{8} son los dos, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o donde R^{7} es hidrógeno y R^{8} representa alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{4}, -O-C(=O)-R^{6} o –NY^{1}Y^{2}.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que L^{2} representa
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
H --- CH_{2} ---, 
\hskip0.2cm
donde R^{8} es alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o –NY^{1}Y^{2}.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el grupo
32 se une en la posición 6 del anillo cuando X es O o NH, o en la posición 5 ó 6 del anillo cuando X es NR^{9} y R^{9} es alquilo C_{1-4}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\newpage
en la que R^{13} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, X es O o NH, R^{3} es una cadena alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, L^{2} es un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{2} 
\hskip0.2cm
o un grupo 
\hskip0.2cm
--- 
\delm{C}{\delm{\para}{R ^{8} }}
H --- CH_{2}-, 
\hskip0.2cm
donde R^{8} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o alquilo sustituido con hidroxi, -OR^{6}, -O-C(=O)-R^{6} o –NY^{1}Y^{2}, y sus profármacos de éster y sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los compuestos de dicha fórmula y de sus profármacos de éster.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R^{13} representa hidrógeno, metilo, etilo o metoxi.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que R^{3} representa metileno.
15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido o profármaco de éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, o un N-óxido o profármaco de éster de la misma, en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o profármaco de éster del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto, o un N-óxido o profármaco de éster de la misma, para uso en terapia.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o profármaco de éster del mismo, para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o propenso a padecer, afecciones que pueden mejorarse por medio de la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o propenso a padecer, afecciones que pueden mejorar por medio de la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
19. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 15, respectivamente, para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
20. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 15, respectivamente, para uso en el tratamiento del asma.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de tal compuesto o un N-óxido o profármaco de éster del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece, o propenso a padecer, afecciones que pueden mejorar por medio de la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un N-óxido correspondiente o profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de tal compuesto o un N-óxido o profármaco de éster del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
ES00903864T 1999-02-16 2000-02-16 Compuestos biciclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas. Expired - Lifetime ES2263447T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9903532.1A GB9903532D0 (en) 1999-02-16 1999-02-16 Chemical compounds
GB9903532 1999-02-16
US14144599P 1999-06-29 1999-06-29
US141445P 1999-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2263447T3 true ES2263447T3 (es) 2006-12-16

Family

ID=26315145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00903864T Expired - Lifetime ES2263447T3 (es) 1999-02-16 2000-02-16 Compuestos biciclicos y su uso como ligandos en los receptores de integrinas.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6593354B2 (es)
EP (1) EP1153017B1 (es)
JP (1) JP2002537292A (es)
AT (1) ATE325105T1 (es)
AU (1) AU775208B2 (es)
CA (1) CA2362862A1 (es)
DE (1) DE60027700T2 (es)
DK (1) DK1153017T3 (es)
ES (1) ES2263447T3 (es)
PT (1) PT1153017E (es)
WO (1) WO2000049005A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01010231A (es) * 1999-04-12 2003-07-21 Aventis Pharma Ltd Compuestos heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de integrina.
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
GB0001346D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004686D0 (en) * 2000-02-28 2000-04-19 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2430978C (en) 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP4676884B2 (ja) 2003-07-24 2011-04-27 第一三共株式会社 シクロヘキサンカルボン酸類
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1737809B1 (en) * 2004-02-27 2013-09-18 Amgen, Inc Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
DE102006021878A1 (de) * 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
UY33779A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?2-(fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxamidas novedosas?

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025637A (en) 1973-10-23 1977-05-24 Lilly Industries, Ltd. 2,5 OR 2,6 Disubstituted benzoxazoles
US4100168A (en) 1974-09-20 1978-07-11 Lilly Industries Ltd. 2,5 OR 2,6-Disubstituted benzoxazoles
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69706407T2 (de) * 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
JPH10330369A (ja) 1997-04-04 1998-12-15 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9916374D0 (en) * 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002537292A (ja) 2002-11-05
EP1153017A1 (en) 2001-11-14
PT1153017E (pt) 2006-07-31
CA2362862A1 (en) 2000-08-24
AU775208B2 (en) 2004-07-22
WO2000049005A1 (en) 2000-08-24
AU2561700A (en) 2000-09-04
DE60027700D1 (de) 2006-06-08
EP1153017B1 (en) 2006-05-03
US6593354B2 (en) 2003-07-15
ATE325105T1 (de) 2006-06-15
US20020137782A1 (en) 2002-09-26
DE60027700T2 (de) 2007-05-03
DK1153017T3 (da) 2006-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2231179T3 (es) Compuestos de heteroarilo biciclicos sustituidos como antagonistas de la integrina.
ES2276530T3 (es) Azabiciclos qu4e modelan la inhibicion de la adherencia celular.
ES2296926T3 (es) Tetrahidroisoquinolinas sustituidas para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
EP1153017B1 (en) Bicyclic compounds and their use as integrin receptor ligands
US6620832B2 (en) Substituted ureas
ES2321055T3 (es) Compuestos biblicos sustituidos.
ES2227137T3 (es) Derivados de indano y su uso como inhibidores de la adhesion celular.
CA2427750C (en) Substituted alkanoic acids
ES2226832T3 (es) Pirrolidinas sustituidas como inhibidores de la adhesion celular.
JP4754691B2 (ja) 細胞接着の阻害を調節する、アザ−ビシクロ化合物
JP4860824B2 (ja) 置換された二環式化合物
JP4707240B2 (ja) 細胞接着調節剤としての尿素
JP4864206B2 (ja) インテグリンアンタゴニストとしての置換された二環式ヘテロアリール化合物