ES2276530T3 - Azabiciclos qu4e modelan la inhibicion de la adherencia celular. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 representa (i) R3-Z3-; (ii) R3-L2-R4-Z3-; (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; o (iv) R3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-; R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R3 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R4 representa una cadena alquileno, una cadena alquenileno o una cadena alquinileno; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R6 representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada uno de R7 y R7a representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; R8 representa hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo, un grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S(O)mR3, -C(=O)-NY4Y5 o -NY4Y5; R10 representa hidrógeno, R3 o alquilo sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o -NY4Y5; cada uno de R11 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas laterales aminoacídicas, un grupo funcional ácido, R3, -C(=O)-R3 o -C(=O)-NY4Y5, o alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con R3, -NY4Y5, -NH-C(=O)-R3; -C(=O)-R4-NH2, -C(=O)-Ar1-NH2, -C(=O)-R4-CO2H o -C(=O)-NY4Y5; o R10 y R11 o R10 y R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R12 representa alquileno C1-C6, opcionalmente sustituido con R3; R14 representa alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; A1 representa una unión alquileno C1-C2 de cadena lineal opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o alquilo sustituido con -ZR6, -NY1Y2, -CO2R6 o -C(=O)-NY1Y2; Ar1 representa arileno o heteroarildiilo.
Description
Azabiciclos que modulan la inhibición de la
adherencia celular.
Esta invención se refiere a azabiciclos, su
preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de
enfermedad que se pueden modular mediante la inhibición de la
adherencia celular.
La adherencia celular es un proceso mediante el
cual las células se asocian entre sí, migran hacia una diana
específica o se localizan en la matriz extracelular. Muchas de las
interacciones célula-célula y
célula-matriz extracelular están mediadas por
ligandos proteináceos (por ejemplo, fibronectina,
VCAM-1 y vitronectina) y sus receptores de
integrina (por ejemplo, \alpha5\beta1 (VLA-5),
\alpha4\beta1 (VLA-4) y \alphaV\beta3].
Recientes estudios han demostrado que estas interacciones desempeñan
una función importante en muchos estados patológicos fisiológicos
(por ejemplo, desarrollo embrionario y cicatrización de heridas)
(por ejemplo, invasión de células tumorales y metástasis,
inflamación, aterosclerosis y enfermedades autoinmunes).
Una amplia gama de proteínas sirven como
ligandos para receptores de integrinas. En general, las proteínas
reconocidas por integrinas se clasifican en una de tres clases:
proteínas de matriz extracelular, proteínas plasmáticas y proteínas
de la superficie celular. Las proteínas de matriz extracelular tales
como colágeno, fibronectina, fibrinógeno, laminina, trombospondina
y vitronectina se unen a una serie de integrinas. Muchas de las
proteínas adherentes también circulan en el plasma y se unen a
glóbulos rojos activados. Otros componentes del plasma que son
ligandos para integrinas incluyen fibrinógeno y factor X. El
complemento de unión celular C3bi y varias proteínas transmembrana,
tales como la molécula de adherencia celular tipo Ig
(ICAM-1,2,3) y molécula de adherencia a células
vasculares (VCAM-1), que son miembros de la
superfamilia Ig, también sirven como ligandos de la superficie
celular para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores de la superficie
celular heterodímeros que consisten en dos subunidades denominadas
\alpha y \beta. Existen al menos quince subunidades \alpha
diferentes (\alpha1 - \alpha9, \alpha-L,
\alpha-M, \alpha-X,
\alpha-IIb, \alpha-V y
\alpha-E) y al menos siete subunidades \beta
diferentes (\beta1 - \beta7). La familia de integrinas se puede
subdividir en clases en base a las subunidades \beta, que se
pueden asociar con una o más subunidades \alpha. Las integrinas
distribuidas de forma más extensa pertenecen a la clase \beta1,
también conocidas como antígenos muy tardíos (VLA). La segunda clase
de integrinas son receptores específicos de leucocitos y consisten
en una de tres subunidades \alpha (\alpha-L,
\alpha-M o \alpha-X)
complejadas con la proteína \beta2. Las citoadhesinas
\alpha-IIb\beta3 y
\alpha-V\beta3, constituyen la tercera clase de
integrinas.
La presente invención se refiere principalmente
a agentes que modulan la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
\alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa en
numerosas células hematopoyéticas y líneas celulares establecidas,
incluyendo precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y
citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media tanto las
interacciones célula-célula como
célula-matriz. Las células que expresan
\alpha4\beta1 se unen al dominio de unión celular del extremo
carboxilo terminal (CS-1) de la proteína
fibronectina de la matriz extracelular, a la proteína de la
superficie celular endotelial inducible por citoquinas
VCAM-1 y a otras promoviendo la agregación
homotípica. La expresión de VCAM-1 por células
endoteliales está regulada hacia niveles superiores por citoquinas
proinflamatorias tales como INF-\gamma,
TNA-\alpha, IL-1\beta e
IL-4.
La regulación de la adherencia celular mediada
por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos
fisiológicos, incluyendo proliferación de linfocitos T,
localización de linfocitos B en centros germinales y adherencia de
linfocitos T activados y eosinófilos en células endoteliales. La
evidencia para la implicación de la interacción
VLA-4/VCAM-1 en diversos procesos de
enfermedad tales como división celular de melanoma en metástasis,
infiltración de linfocitos T de membranas sinoviales en artritis
reumatoide, diabetes autoinmune, colitis y penetración leucocitaria
de la barrera hematoencefálica en encefalomielitis autoinmune
experimental, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica,
enfermedad cardiovascular y esclerosis múltiple, se ha acumulado
investigando la función del péptido CS-1 (la región
variable de fibronectina a la que se une \alpha4\beta1 a través
de la secuencia Leu-Asp-Val) y
anticuerpos específicos para VLA-4 o
VCAM-1 en diversos modelos experimentales in
vitro o in vivo de inflamación. Por ejemplo, en un
modelo experimental de artritis en ratas inducida en la pared
celular por estreptococos, la administración intravenosa de
CS-1 en el inicio de la artritis suprime tanto la
inflamación aguda como la crónica (S.M. Wahl et al., J.
Clin, Invest., 1994, 94, páginas 655-662). En el
modelo de inflamación sensibilizado por oxazolona (respuesta de
hipersensibilidad por contacto) en ratones, la administración
intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos frente a
\alpha4 inhibió (reducción del 50-60% en la
respuesta inflamatoria del oído) la respuesta eferente (P.L.
Chisholm, et al., J. Immunol., 1993, 23, páginas
682-688). En un modelo bovino de broncoconstricción
alérgica, HP1/2 y anticuerpo monoclonal frente a \alpha4
administrados por vía intravenosa o mediante aerosol, bloquearon la
respuesta tardía y el desarrollo de hipersensibilidad en las vías
respiratorias (W.M. Abrahan, et al., J. Clin. Invest., 1994,
93, páginas 776-787).
Los derivados de glicina bicíclicos del ácido
7-aminodesacetoxicefalosporánico se han estudiado
para usar como antibióticos adsorbibles por vía oral (S.J. Kukolja
et al., J. Med. Chem., 1985, 28, páginas
1986-1903). En el documento WO 9807716 se describen
composiciones anticancerígenas, que tienen especificidad por
receptor así como actividad en la formación estimulante de la
enzima transglutaminasa como marcador para la actividad
anticancerígena. Las composiciones comprenden ciertas estructuras
heteroarotinoides relacionadas parcialmente con ácido
trans-retinoico a través de la estructura de anillo
condensado básica. En el documento EP 0042298 se describen
derivados de indol para usar en el tratamiento de diabetes mellitus,
estados de hiperlipoproteinemia de la aterosclerosis y de
trastornos asociados. Se han mostrado derivados del ácido
tetrahidro-6-quinolinacético por
tener actividad antirreumática y efecto supresor sobre la
destrucción ósea (Kohno, Yasushi et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett., 1997, 7, páginas 1519-1524).
Los autores de la presente invención han
encontrado un nuevo grupo de azabiciclos que tienen propiedades
farmacéuticas valiosas, en particular, la capacidad de regular la
interacción de VCAM-1 y fibronectina con la
integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
Así, en un aspecto, la presente invención se
refiere a azabiciclos de fórmula general (I):
en la
que:
R^{1} representa
- (i)
- R^{3}-Z^{3}-;
- (ii)
- R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
- (iii)
- R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-; o
- (iv)
- R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo,
cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo;
R^{4} representa una cadena alquileno, una
cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} representa hidrógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada uno de R^{7} y R^{7a} representa
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo;
R^{9} representa alquilo, arilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo,
un grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, -S(O)_{m}R^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
R^{10} representa hidrógeno, R^{3} o alquilo
sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o
-NY^{4}Y^{5};
cada uno de R^{11} y R^{13} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas
laterales aminoacídicas, un grupo funcional ácido, R^{3},
-C(=O)-R^{3} o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con un
grupo funcional ácido o con R^{3}, -NY^{4}Y^{5},
-NH-C(=O)-R^{3};
-C(=O)-R^{4}-NH_{2},
-C(=O)-Ar^{1}-NH_{2},
-C(=O)-R^{4}-CO_{2}H o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5};
o R^{10} y R^{11} o R^{10} y R^{12}
junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{12} representa alquileno
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
R^{3};
R^{14} representa alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
A^{1} representa una unión alquileno
C_{1}-C_{2} de cadena lineal opcionalmente
sustituido con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o
alquilo sustituido con -ZR^{6}, -NY^{1}Y^{2},
-CO_{2}R^{6} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};
Ar^{1} representa arileno o
heteroarildiilo;
L^{1} representa:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- una unión alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional ácido, ciano, oxo, -S(O)_{m}R^{9}, R^{3}, -C(=O)-R^{3}, -C(=O)-OR^{3}, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con S(O)_{m}R^{9}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
- (iii)
- una unión -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
- (iv)
- una unión -Z^{2}-R^{12}-;
- (v)
- una unión -C(=O)-CH_{2}-C(=O)-;
- (vi)
- una unión -R^{12}-Z^{2}-R^{12}-;
- (vii)
- una unión -C(R^{4})(R^{13})-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-; o
- (viii)
- una unión -L^{5}-L^{6}-L^{7}-;
L^{2} representa una unión
-NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-,
-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=O)-,
-C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-,
-S(O)_{m}-, -NR^{5}-,
-SO_{2}-NR^{5}-,
-NR^{5}-SO_{2}-,
-NR^{5}-C(=O)-O-,
-O-C(=O)- u
-O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{3} representa una unión,
-NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-,
-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-O-,
-NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)_{m}-,
-NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-,
-NR^{5}-SO_{2}-,
-NR^{5}-C(=O)-O-,
-O-C(=O)- u
-O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{4} representa un enlace directo, una cadena
alquileno, alquenileno o alquinileno;
cada uno de L^{5} y L^{7} representa
independientemente un enlace directo o una cadena alquileno;
L^{6} representa una unión cicloalquileno o
heterocicloalquileno;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente
hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede
formar una amina cíclica;
Y^{4} e Y^{5} son independientemente
hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo,
cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo sustituido
con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2} o uno o más
grupos -CO_{2}R^{8} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};
o
el grupo -NY^{4}Y^{5} puede formar una amina
cíclica de 5 a 7 miembros que (i) puede estar opcionalmente
sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi,
carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales
cíclicos de 5, 6 ó 7 miembros), R^{10}; (ii) puede también
contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o
NY^{6}; y (iii) puede también estar condensado con otros anillos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo formando un
sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Y^{6} representa hidrógeno, alquilo, arilo,
arilalquilo, -C(=O)-R^{14},
-C(=O)-OR^{14} o -SO_{2}R^{14};
Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{1} es C(R^{7})(R^{7a}), C(=O) o
CH(OH);
Z^{2} es O, S(O)_{n},
NR^{5}, SONR^{5}, C(=O)NR^{5} o C(=O);
Z^{3} es C(=O);
m es un número entero 1 ó 2; n es cero o un
número entero 1 ó 2;
p es cero o un número entero de 1 a 4; e
Y es carboxi;
y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster, pero excluyendo los compuestos en los que un
átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre esté unido directamente a un
enlace múltiple carbono - carbono de un resto alquenileno,
alquinileno o cicloalquenileno, y excluyendo
N-acetilindolin-5-glicina;
y en la que dicho grupo funcional
ácido se selecciona del grupo consistente en carboxilo, hidroxilo,
mercapto e
imidazol.
En la presente memoria descriptiva, el término
"compuestos de la invención" y expresiones equivalentes, se
pretende que incluyan compuestos de fórmula general (I) como la
descrita antes en la presente, cuya expresión incluye los
profármacos éster, derivados protegidos de compuestos de fórmula (I)
que contienen uno o más grupos funcionales ácido y/o cadenas
laterales aminoácido, las sales y solvatos, por ejemplo hidratos,
farmacéuticamente aceptables, en los que el contexto así lo
permita. De forma similar, la referencia a intermedios, estén o no
por si mismos reivindicados, se pretende que incluyan sus sales y
solvatos, cuando el contexto así lo permita. Por motivos de
claridad, cuando el contexto así lo permita se indican con
frecuencia en el texto ejemplos particulares, aunque estos ejemplos
son meramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos en
los que el contexto así lo permita.
Tal y como se usa antes y a lo largo de toda la
descripción de la invención, los siguientes términos, a no ser que
se indique de otro modo, se sobreentiende que tienen los siguientes
significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
otros mamíferos.
"Bioisóstero ácido" se refiere a un grupo
que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades
biológicas muy similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual
Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21 página 283
"Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33,
páginas 576 - 579 "Application Of Bioisosterism To New Drug
Design"; Zhao, Huaxue Tonghao, 1995, página 34-38
"Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In
Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, páginas 105 - 109
"Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic
Distributions In Bioisosteres"). Ejemplos de bioisósteros
adecuados incluyen: -C(=O)-NHOH,
-C(=O)-CH_{2}OH, -C(=O)CH_{2}SH,
-C(=O)NH-CN, sulfo, fosfono,
alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo,
heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo,
3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona,
3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo
o fenoles heterocíclicos tales como
3-hidroxiisoxazolilo y
3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
"Grupo funcional ácido" se refiere a un
grupo con un hidrógeno ácido en el mismo. Los "derivados
protegidos" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido
se ha reemplazado por un grupo protector adecuado. Para grupos
protectores adecuados véase T. W. Greene and P.G.M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons,
1991. Grupos funcionales ácidos ejemplo incluyen carboxilo (y
bioisósteros ácidos), hidroxi, mercapto e imidazol. Derivados
protegidos ejemplo incluyen ésteres de grupos carboxilo (es decir,
-CO_{2}R^{14}), éteres de grupos hidroxilo (es decir,
-OR^{14}), tioéteres de grupos mercapto (es decir, -SR^{14}) y
derivados N-bencilo de imidazoles.
"Acilo" se refiere a un grupo
H-CO- o alquil-CO- en el que el
grupo alquilo es como se describe en la presente memoria.
"Acilamino" es un grupo
acil-NH- en el que acilo es como se define en la
presente memoria.
"Alquenilo" se refiere a un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene doble enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
que tiene aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado", tal y como se
usa en la presente memoria y a través de todo el texto, se refiere a
que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o
propilo están unidos a una cadena lineal; aquí una cadena alquenilo
lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser
lineal o ramificada. Grupos alquenilo ejemplo incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo, i-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo
y decenilo.
"Alquenileno" se refiere a un radical
bivalente alifático derivado de un grupo alquenilo lineal o
ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se describe en la
presente memoria. Radicales alquenileno ejemplo incluyen vinileno y
propileno.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se
describe en la presente memoria. Grupos alcoxi ejemplo incluyen
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
alquil-O-CO- en el que el grupo
alquilo es como se describe en la presente memoria. Grupos
alcoxicarbonilo ejemplo incluyen metoxi y etoxicarbonilo.
"Alquilo" se refiere, a no ser que se
indique de otro modo, a un grupo hidrocarbonado alifático que puede
ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo
particulares tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
"Alquilo inferior" como un grupo o parte de un grupo alcoxi
inferior, (alquil inferior)tio, (alquil
inferior)sulfinilo o (alquil inferior)sulfonilo se
refiere, a no ser que se indique de otro modo, a un grupo
hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que
tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en
la cadena. Grupos alquilo ejemplo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y
dodecilo.
"Alquileno" se refiere a un radical
bivalente alifático derivado de un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, en el que el
grupo alquilo es como se describe en la presente memoria. Radicales
alquileno ejemplo incluyen metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilendioxi" se refiere a un grupo
-O-alquil-O- en el que el grupo
alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alquilendioxi
ejemplo incluyen metilendioxi y etilendioxi.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo
alquil-SO- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Grupos alquilsulfinilo preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1}-C_{4}.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo
alquil-SO_{2}- en el que el grupo alquilo es como
se ha descrito anteriormente. Grupos alquilsulfonilo preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1}-C_{4}.
"Alquilsulfonilcarbamoilo" se refiere a un
grupo
alquil-SO_{2}-NH(C=O)- en
el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente.
Grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en los que
el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alquiltio" se refiere a un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Grupos alquiltio ejemplo incluyen metiltio,
etiltio, isopropiltio y heptiltio.
"Alquinilo" se refiere a un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo ejemplo incluyen
etinilo, propinilo, n-butinilo,
i-butinilo,
3-metilbut-2-inilo y
n-pentinilo.
"Alquinileno" se refiere a un radical
bivalente alifático derivado de un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}. Radicales alquinileno ejemplo
incluyen etinileno y propinileno.
"Cadenas laterales de aminoácidos" se
refiere al sustituyente encontrado en el carbono entre los grupos
amino y carboxilo en \alpha-aminoácidos. Pueden
encontrarse ejemplos de "derivados protegidos" de cadenas
laterales de aminoácidos en T. W. Greene and P.G.M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and
Sons,
1991.
1991.
"Aroilo" se refiere a un grupo
aril-CO- en el que el grupo arilo es como se
describe en la presente memoria. Grupos aroilo ejemplo incluyen
benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Aroilamino" es un grupo
aroil-NH- en el que aroilo es como se ha definido
antes.
"Arilo" como un grupo o parte de un grupo
representa: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o
multicíclico de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de
carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) un resto carbocíclico
aromático multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo
arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados
entre sí formando una estructura cíclica, tal como un anillo
tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Grupos arilo pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo que pueden
ser iguales o distintos, en los que el "sustituyente de grupo
arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi,
arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo,
arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo,
heteroaroilo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino,
heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-,
Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-,
Y^{1}Y^{2}N-alquileno
C_{2}-C_{6}-Z^{4}- {en el que
Z^{4} es O, NR^{6} o S(O)_{n}},
alquilC(=O)-Y^{1}N-,
alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo
opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o
Y^{1}Y^{2}N-.
"Arilalquenilo" se refiere a un grupo
aril-alquenil- en el que el arilo y alquenilo son
como se han descrito anteriormente. Arilalquenilos preferidos
contienen un resto alquenilo inferior. Grupos arilalquenilo ejemplos
incluyen estirilo y fenilalquilo.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo
aril-alquil- en el que los restos arilo y alquilo
son como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquilo
preferidos contienen un resto alquilo
C_{1}-C_{4}. Grupos arilalquilo ejemplo
incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
\newpage
"Arilalquiloxi" se refiere a un grupo
arilalquil-O- en el que los grupos arilalquilo son
como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquiloxi ejemplo
incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi.
"Arilalquiloxicarbonilo" se refiere a un
grupo arilalquil-O-CO- en el que los
grupos arilalquilo son como se han descrito anteriormente. Un grupo
arilalquiloxicarbonilo ejemplo es benciloxicarbonilo.
"Arilalquiltio" se refiere a un grupo
arilalquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como
se ha descrito anteriormente. Un grupo arilalquiltio ejemplo es
benciltio.
"Arilalquinilo" se refiere a un grupo
aril-alquinil- en el que el arilo y alquinilo son
como se han descrito anteriormente. Grupos arilalquinilo ejemplo
incluyen feniletinilo y
3-fenilbut-2-inilo.
"Arileno" se refiere a un radical bivalente
derivado de un grupo arilo. Grupos arileno ejemplo incluyen
naftileno e indanileno. Cuando Ar^{1} es arileno, éste puede
representar de forma particular fenileno.
"Ariloxi" se refiere a un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
definido anteriormente. Grupos ariloxi ejemplo incluyen fenoxi y
naftoxi.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo
aril-O-C(=O)- en el que el grupo
arilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos ariloxicarbonilo
ejemplo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo
aril-SO- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo
aril-SO_{2}- en el que el grupo arilo es como se
ha descrito anteriormente.
"Arilsulfonilcarbamoilo" se refiere a un
grupo
aril-SO_{2}-NH-C(=O)-
en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente.
"Ariltio" se refiere a un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Grupos ariltio ejemplo incluyen feniltio y
naftiltio.
"Azaheteroarilo" se refiere a un resto
carbocíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
miembros de anillo en el que uno de los miembros de anillo es
nitrógeno y los otros miembros de anillo se eligen de carbono,
oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de grupos azaheteroarilo
incluyen piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, imidazolilo y bencimidazolilo.
"Azaheteroarildiilo" se refiere a un
radical bivalente derivado de un grupo heteroarilo.
"Amina cíclica" se refiere a un sistema de
anillo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros en el que uno de
los átomos de carbono de anillo está reemplazado por nitrógeno y el
cual (i) puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de O, S o NY^{3} (en el que Y^{3} es hidrógeno,
alquilo, arilalquilo y arilo) y (ii) puede estar condensado con
otro anillo arilo o heteroarilo adicional formando un sistema de
anillo bicíclico. Aminas cíclicas ejemplo incluyen pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, indolina y pirindolina.
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de
anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene al
menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos
cicloalquenilo monocíclicos ejemplo incluyen ciclopentenilo,
ciclohexenilo o cicloheptenilo.
"Cicloalquenilalquilo" se refiere a un
grupo cicloalquenil-alquilo en el que los restos
cicloalquenilo y alquilo son como se han definido anteriormente.
Grupos cicloalquenilalquilo ejemplo incluyen ciclopentenilmetilo,
ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo.
"Cicloalquenileno" se refiere a un radical
bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico insaturado de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono por
eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de
carbono diferentes del anillo. Radicales cicloalquenileno ejemplo
incluyen ciclopentenileno y ciclohexenileno.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillo monocíclico o bicíclico saturado de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con
oxo. Anillos cicloalquilo monocíclicos ejemplo incluyen anillos
cicloalquilo C_{3}-C_{8} tales como
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalquilalquenilo" se refiere a un
grupo cicloalquil-alquenilo en el que los restos
cicloalquilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente.
Grupos cicloalquilalquenilo monocíclicos ejemplo incluyen
ciclopentilvinileno y ciclohexilvinileno.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquil-alquil- en el que los restos
cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente.
Grupos cicloalquilalquilo monocíclicos ejemplo incluyen
ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y
cicloheptilmetilo.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a un
grupo cicloalquil-alquinil- en el que los restos
cicloalquilo y alquinilo son como se han definido anteriormente.
Grupos cicloalquilalquinilo monocíclicos ejemplo incluyen
ciclopropiletinilo, ciclopentiletinilo y ciclohexiletinilo.
"Cicloalquileno" se refiere a un radical
bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono por
eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de
carbono diferentes del anillo. Radicales cicloalquenileno ejemplo
incluyen ciclopentileno y ciclohexileno.
"Halo" o "halógeno" se refiere
fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro o cloro.
"Heteroaroilo" se refiere a un grupo
heteroaril-C(=O)- en el que el grupo heteroarilo es
como se ha descrito anteriormente. Grupos ejemplo incluyen
piridilcarbonilo.
"Heteroaroilamino" se refiere a un grupo
heteroaril-NH- en el que el grupo heteroarilo es
como se ha descrito anteriormente.
"Heteroarilo" como grupo o parte de un
grupo representa: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico
aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros de
anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es/son
elemento(s) distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno,
oxígeno o azufre (ejemplos de tales grupos incluyen grupos
bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo,
indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo,
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo
arilo como se ha definido antes); (ii) un resto heterocarbocíclico
multicíclico parcialmente saturado en el que un grupo heteroarilo y
un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados formando
una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen grupos
pirindanilo). Cuando R^{1} o L^{1} contienen un grupo
heteroarilo este puede representar particularmente un grupo
"azaheteroarilo".
"Heteroarilalquenilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquenil- en el que los restos
heteroarilo y alquenilo son como se han descrito anteriormente.
Grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen un resto alquilo
inferior. Grupos heteroarilalquenilo ejemplo incluyen
piridiletenilo y piridilalilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquil- en el que los restos heteroarilo
y alquilo son como se han definido anteriormente. Grupos
heteroarilalquilo preferidos contienen un resto alquilo
C_{1}-C_{4}. Grupos heteroarilalquilo ejemplo
incluyen piridilmetilo.
"Heteroarilalquiloxi" se refiere a un grupo
heteroarilalquil-O- en el que el grupo
heteroarilalquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos
heteroarilalquiloxi ejemplo incluyen piridilmetoxi.
"Heteroarilalquinilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquinil- en el que los restos
heteroarilo y alquinilo son como se han descrito anteriormente.
Grupos heteroarilalquenilo ejemplo incluyen piridiletinilo y
3-piridilbut-2-inilo.
"Heteroarildiilo" se refiere a un radical
bivalente derivado de un resto orgánico monocíclico o multicíclico
aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros de
anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es/son
elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo,
nitrógeno, oxígeno o azufre. Cuando Ar^{1} es un grupo
heteroarildiilo este puede representar particularmente un grupo
"azaheteroarildiilo".
"Heteroariloxi" se refiere a un grupo
heteroaril-O- en el que el anillo heteroarilo es
como se ha descrito anteriormente. Grupos heteroariloxi ejemplo
incluyen piridiloxi.
"Heteroarilsulfonilcarbamoilo" se refiere a
un grupo
heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)-
en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito
anteriormente.
"Heterocicloalquilo" se refiere a: (i) un
grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 miembros
de anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S
o NY^{3}; (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico
parcialmente saturado en el que un grupo arilo (o anillo
heteroarilo) y un grupo heterocicloalquilo están condensados
formando una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen
cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo y pirindolinilo).
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un
grupo heterocicloalquil-alquil- en el que los restos
heterocicloalquilo y alquilo son como se han descrito
anteriormente.
"Heterocicloalquileno" se refiere a un
radical bivalente derivado de un hidrocarburo monocíclico saturado
de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{3}. Tal radical
puede estar sustituido por oxo, eliminando sendos átomos de
hidrógeno de dos átomos de carbono diferentes del anillo, o cuando
NY^{3} es NH por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo
de carbono del anillo y un átomo de hidrógeno del NH, o donde el
anillo contiene dos heteroátomos NY^{3} y NY^{3} es NH por
eliminación de un átomo de hidrógeno de ambos átomos de nitrógeno.
Cuando L^{1} es un grupo heterocicloalquileno este puede
representar particularmente un radical bivalente derivado de
pirrolidina, en especial 3,4-pirrolidindiilo.
"Profármaco" se refiere a un compuesto que
puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por
ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de fórmula (I), incluyendo
sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto de fórmula (I)
que contiene un grupo hidroxi se puede convertir por hidrólisis
in vivo en la molécula principal. De forma alternativa, un
éster de un compuesto de fórmula (I) que contenga un grupo carboxilo
puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula
principal.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I)
que contienen un grupo carboxilo son, por ejemplo, acetatos,
citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos,
propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos,
metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos,
gentisatos, isetionatos,
di-p-toluiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y
quinatos.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I)
que contienen un grupo carboxilo son, por ejemplo, los descritos
por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, página
379.
Ésteres adecuados de compuestos de fórmula (I)
que contienen tanto un grupo carboxilo como un grupo hidroxilo en
el resto -L^{1}-Y, incluyen lactonas, formadas por
la pérdida de agua entre dichos grupos carboxilo e hidroxilo.
Ejemplos de lactonas incluyen caprolactonas y butirolactonas.
Una clase especialmente útil de ésteres de
compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, pueden
estar formados a partir de restos ácidos seleccionados de los
descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32,
páginas 2503-2507 e incluyen
(aminometil)-benzoatos sustituidos, por ejemplo,
dialquilamino-metilbenzoatos en los que los grupos
alquilo pueden estar unidos entre sí y/o interrumpidos por un átomo
de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
por ejemplo, un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente
(morfolinometil)benzoatos, por ejemplo, 3- o
4-(morfolinometil)benzoatos y
(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos,
por ejemplo, 3- o
4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
Cuando el compuesto de la invención contiene un
grupo carboxilo o un bioisóstero suficientemente ácido, se pueden
formar sales de adición de bases y son sencillamente una forma más
conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal
supone intrínsecamente el uso de la forma ácido libre. Las bases que
se pueden usar para preparar las sales de adición de bases
incluyen, con preferencia, las que producen, cuando se combinan con
el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos cationes son no tóxicos para el paciente en dosis
farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores
beneficiosos en la base libre no se ven limitados por los efectos
secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente
aceptables, que incluyen aquellas derivadas de sales de metales
alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención,
incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio,
hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio,
hidróxido de cinc, amoníaco, etilendiamina,
N-metil-glucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina,
dietilamina, piperazina,
tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de
tetrametilamonio y similares.
Algunos de los compuestos de la presente
invención son básicos y tales compuestos son útiles en la forma de
la base libre o en la forma de sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Sales de adición de ácidos son una forma más
conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal
supone intrínsecamente el uso de la forma base libre. Los ácidos que
se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos
incluyen preferiblemente los que producen, cuando se combinan con la
base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas
de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos
intrínsecos en la base libre no se ven limitados por los efectos
secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas
las sales de adición son útiles como fuentes de la forma base libre
incluso si la sal particular, per se, se desea solo como
producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma solo
a efectos de purificación e identificación, o cuando se usa como
intermedio para preparar una sal farmacéuticamente aceptable por
procedimientos de intercambio iónico. Sales farmacéuticamente
aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las
derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos e incluyen
hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos,
fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos,
tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos,
succinatos, fumaratos, maleatos,
metilen-bis-b-hidroxinaftoatos,
gentisatos, isetionatos,
di-p-toluiltartratos,
metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y
quinatos.
Además de ser útiles por si mismas como
compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son
útiles con fines de purificación de los compuestos, por ejemplo,
aprovechando las diferencias de solubilidad entre las sales y los
compuestos principales, subproductos y/o materiales de partida por
técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Con referencia a la fórmula (I) anterior, las
siguientes son combinaciones de grupos particulares y
preferidas:
R^{1} puede representar particularmente
R^{3}-Z^{3}- en el que Z^{3} es C(=O) y
R^{3} es como se ha definido antes, en especial (i) arilo, tal
como fenilo opcionalmente sustituido [sustituyentes opcionales
preferidos incluyen ariloxi, ciano, halo (por ejemplo, cloro o
fluoro), alcoxi inferior (por ejemplo metoxi), alquilo inferior
(por ejemplo metilo), nitro y perfluoro(alquilo inferior)
(por ejemplo trifluorometilo)], (ii) heteroarilo, tal como
isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo,
pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo y triazolilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno, o preferiblemente dos
sustituyentes de grupo arilo (sustituyentes preferidos opcionales
incluyen halo, hidroxi y metoxi). R^{1} puede representar
particularmente un grupo R^{3}-C(=O)-, en el que
R^{3} es un arilo sustituido seleccionado de
2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorometilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
2-fenoxifenilo o un heteroarilo seleccionado de
quinolin-4-ilo,
isoquinolin-2-ilo,
2,4-piridin-3-ilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-4-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,7-dimetilpirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-ilo,
2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo,
4-trifluorometilpirimidin-5-ilo,
4-hidroxibencilo,
3-cloro-4-hidroxibencilo,
3-fluoro-4-hidroxibencilo
y
4-hidroxi-3-metoxibencilo.
R^{1} puede representar también
particularmente un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-,
en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más
particularmente una cadena alquileno
C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno,
preferiblemente metileno; Ar^{1} es un fenileno opcionalmente
sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente
sustituido, con preferencia p-fenileno
opcionalmente sustituido, más preferiblemente un
3-fenileno 3-sustituido en el que el
sustituyente es orto al grupo R^{3}-L^{3}-,
(sustituyentes opcionales preferidos incluyen halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo y (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial
cloro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo), o
Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal, como azaheteroarildiilo (por
ejemplo, piridindiilo opcionalmente sustituido, con preferencia un
p-piridindiilo), en el que los sustituyentes
opcionales incluyen alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi, más
preferiblemente un
piridin-2,5-diilo, en el que el
grupo R^{3}-L^{3}- es adyacente al átomo de
nitrógeno de piridilo y que está sustituido en la posición 4 ó 6 con
un grupo metilo o metoxi; L^{3} representa una unión
-NH-C(=O)-NH-; y R^{3} es como se
ha definido antes, en particular un grupo arilo (tal como un fenilo
opcionalmente sustituido) o un heteroarilo (tal como piridilo
opcionalmente sustituido) y es preferiblemente 2- o
3-metil(o metoxi)fenilo, más
preferiblemente 2-metilfenilo o
3-metil-2-piridilo.
R^{1} puede representar también
particularmente un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-,
en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más
particularmente una cadena alquileno
C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno,
preferiblemente metileno; Ar^{1} es un sistema bicíclico de 8 a
10 miembros 200 en el que (i) el anillo
201 es un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente
sustituido, con preferencia un anillo heteroarilo de 5 miembros,
(ii) el anillo 202 es un heterociclo de 5 ó 6
miembros opcionalmente sustituido o un anillo benceno opcionalmente
sustituido, con preferencia un anillo benceno, (iii) cada anillo
está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de
grupo arilo" como se ha definido antes, (iv) los dos anillos
están unidos entre sí por una unión carbono-carbono
o una unión carbono-nitrógeno, y 200
es preferiblemente benzoxazolilo opcionalmente sustituido o
bencimidazolilo opcionalmente sustituido, cada uno [más
particularmente el anillo 202 ] opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como
se han definido antes [ejemplos de sustituyentes de grupo arilo
particulares incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo),
alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi), amino, halógeno, hidroxi,
(alquil inferior)tio, (alquil inferior)sulfinilo,
(alquil inferior)sulfonilo, nitro o trifluorometilo]; L^{3}
representa NR^{5}, en especial NH; y R^{3} es como se ha
definido antes, en particular arilo, tal como un fenilo
2-sustituido, [ejemplos de sustituyentes de grupo
arilo particulares incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo),
alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi), halo (por ejemplo, fluoro o
cloro) y Y^{1}Y^{2}N- (por ejemplo, dimetilamino], y es
preferiblemente 2-metilfenilo.
R^{1} puede representar también
particularmente un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-,
en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más
particularmente una cadena alquileno
C_{1}-C_{4} lineal tal como metileno o etileno,
preferiblemente metileno; Ar^{1} es un fenileno opcionalmente
sustituido, tal como m- o p-fenileno opcionalmente
sustituido, con preferencia p-fenileno
opcionalmente sustituido, más preferiblemente un
p-fenileno 3-sustituido, en el que
el sustituyente es orto al grupo R^{3}-L^{3}-
(sustituyentes opcionales preferidos incluyen cloro, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial
cloro, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo), o
Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal como azaheteroarildiilo (por
ejemplo, piridindiilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un
p-piridindiilo), en el que los sustituyentes
opcionales incluyen alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi, más
preferiblemente un
piridin-2,5-diilo, en el que el
grupo R^{3}-L^{3}- es adyacente al átomo de
nitrógeno de piridilo, y que está sustituido en la posición 4 ó 6
con un grupo metilo o metoxi;
L^{3} representa -C(=O)-NH-, y
R^{3} es heterocicloalquilo, más particularmente una amina
bicíclica que contiene 9 a 10 átomos, en especial indolinilo.
R^{2} puede representar particularmente
hidrógeno.
R^{2} puede representar también alquilo
inferior (por ejemplo, metilo).
R^{2} puede representar también
particularmente alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi).
A^{1} puede representar particularmente una
unión alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal no
sustituida, es decir, metileno o etileno.
Z^{1} puede representar particularmente
C(R^{7})(R^{7a}), en especial cuando R^{7} y R^{7a}
son ambos hidrógeno.
L^{1} puede representar particularmente una
unión alquileno opcionalmente sustituido, en especial etileno o
propileno opcionalmente sustituido, con preferencia etileno
opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos
incluyen alquilo inferior, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} y
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una
realización preferida, L^{1} es un grupo 203 [en
el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo)
y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que
R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 204 en particular
205 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización
preferida, L^{1} es un grupo 206 [en el que R^{5}
es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a}
representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y
R^{15a} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 207 en particular
208 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
L^{1} puede también representar en particular
una unión alquenileno no sustituida, en especial vinileno.
L^{1} puede representar en particular una
unión -Z^{2}-R^{12}-, tal como
-O-CH_{2}-,
-S(O)_{n}-CH_{2}-,
-S(O)_{n}-CH_{2}-CH_{2}-,
o en especial -NH-CH_{2}-.
L^{1} puede también representar en particular
una unión -L^{5}-L^{6}-L^{7}-,
en la que (i) L^{5} y L^{7} son ambos un enlace directo y
L^{6} es heterocicloalquileno, tal como pirrolidindiilo, en
especial 3,4-pirrolidindiilo o cicloalquileno, tal
como ciclopentilo, (ii) L^{5} es alquileno, tal como metileno,
L^{6} es cicloalquileno, tal como ciclopentilo y L^{7} es un
enlace directo, o (iii) L^{5} es un enlace directo, L^{6} es
cicloalquileno tal como ciclopentilo y L^{7} es alquileno, tal
como metileno.
Se sobreentiende que esta invención cubre todas
las combinaciones apropiadas de las combinaciones de grupos
particulares y preferidos citados en la presente memoria.
\newpage
Un grupo particular de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ix):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa un grupo seleccionado de:
- (i)
- R^{3}-;
- (ii)
- R^{3}-L^{2}-R^{4}-;
- (iii)
- R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-;
- (iv)
- R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-;
[en la que:
R^{3} representa alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo,
cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo;
L^{2} representa una unión
-NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-,
-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=O),,
-C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- -NR^{5}-,
-SO_{2}-NR^{5}-,
-NR^{5}-SO_{2}-,
-NR^{5}-C(=O)-O-,
-O-C(=O)- u
-O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{3} representa un heteroarildiilo,
heterocicloalquileno, o una unión
-NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-,
-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-O-,
-NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -SO-,
-S(O)_{2}-, -NR^{5}-,
-SO_{2}-NR^{5}-,
-NR^{5}-SO_{2}-,
-NR^{5}-C(=O)-O-,
-O-C(=O)- u
-O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{4} es un enlace directo, una cadena
alquileno, alquenileno o alquinileno, o una unión
-L^{5}-NR^{5}-;
L^{5} es un enlace directo o una cadena
alquileno;
R^{4} es una cadena alquileno, una cadena
alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior;
Ar^{1} es fenileno o heteroarildiilo; y
Z representa un átomo de oxígeno o azufre;
pero excluyendo compuestos en los que el átomo
de oxígeno, nitrógeno o azufre está unido directamente a un enlace
múltiple carbono-carbono de un resto alquenileno o
alquinileno];
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior o alcoxi inferior;
A^{1} representa una unión alquileno
C_{1}-C_{2} de cadena lineal opcionalmente
sustituida con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o
alquilo sustituido con -ZR^{6}, -NY^{1}Y^{2},
-CO_{2}R^{6} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2} [en la
que: R^{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
y Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquenilo,
alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo;
o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar un
grupo heterocicloalquilo];
Z^{1} representa C(R^{7})(R^{7a}) o
C(=O) {en el que R^{7} y R^{7a} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo inferior};
\newpage
L^{1} representa:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- una unión alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido), R^{3}, -C(=O)-R^{3}, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido) o con -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
- (iii)
- una unión -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
- (iv)
- una unión -Z^{2}-R^{12}-;
- (v)
- una unión -C(=O)-CH_{2}-C(=O)-;
- (vi)
- una unión -R^{12}-Z^{2}-R^{12}-; o
- (vii)
- una unión -C(R^{4})(R^{13})-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
{en las que
R^{8} es hidrógeno, alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R^{9} es alquilo, arilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo,
un grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido),
cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
R^{10} es hidrógeno, R^{3} o alquilo
sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o
-NY^{4}Y^{5};
cada uno de R^{11} y R^{13} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas
laterales aminoacídicas y derivados correspondientes protegidos, un
grupo funcional ácido (o derivado correspondiente protegido), o con
R^{3}, -NY^{4}Y^{5},
-NH-C(=O)-R^{3},
-C(=O)-R^{4}-NH_{2},
-C(=O)-Ar^{1}-NH_{2},
-C(=O)-R^{4}-CO_{2}H o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5};
o R^{10} y R^{11} o R^{10} y R^{12}
junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{12} es alquileno
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
R^{3};
Y^{4} e Y^{5} son independientemente
hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo,
cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo sustituido
con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2} o uno o más
grupos -CO_{2}R^{7} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2}; o
el grupo -NY^{4}Y^{5} puede formar una amina cíclica de 5 a 7
miembros que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más
sustituyentes seleccionados de alcoxi, carboxamido, carboxi,
hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales cíclicos de 5, 6 ó 7
miembros), R^{10}; (ii) puede también contener un heteroátomo
adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o NY^{6} [en el que
Y^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo,
-C(=O)-R^{14}, -C(=O)-OR^{14} o
-SO_{2}R^{14} (en los que R^{14} es alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo)];
y (iii) puede también estar condensado con otros anillos arilo,
heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo formando un sistema
de anillo bicíclico o tricíclico;
Z es O, S(O)_{n}, NR^{5},
SONR^{5}, C(=O)NR^{5} o C(=O); y
p es cero o un número entero de 1 a 4}; y
Y es carboxi;
y los N-óxidos correspondientes y
sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ia):
en la que R^{2}, R^{3},
A^{1}, Ar^{1}, L^{1}, L^{4}, Y y Z^{1} son como se han
definido anteriormente, y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que R^{3} representa un grupo arilo, en particular un grupo
fenilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo
2-sustituido, en especial
2-metilfenilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula
(Ia) en la que R^{3} representa un grupo heteroarilo, en
particular un piridilo opcionalmente sustituido, tal como
2-piridilo opcionalmente sustituido, en especial
3-metil-2-piridilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que Ar^{1} representa fenileno opcionalmente sustituido, en
especial m- o p-fenileno opcionalmente sustituido,
más especialmente p-fenileno opcionalmente
sustituido. Se prefieren de forma particular los compuestos de
fórmula (Ia) en la que Ar^{1} representa
p-fenileno 3-sustituido, en el que
el sustituyente es orto al grupo
R^{3}-NH-C(=O)-NH-.
Sustituyentes particularmente preferidos incluyen halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo y (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial cloro,
metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia) en la que Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal como piridindiilo
opcionalmente sustituido, en particular un
p-piridindiilo, más particularmente un
piridin-2,5-diilo, en el que el
grupo
R^{3}-NH-C(=O)-NH-
es adyacente al átomo de nitrógeno piridilo, y que están sustituidos
en la posición 4 ó 6. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen
alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más
particularmente una cadena alquileno C_{1}-C_{4}
lineal tal como metileno o etileno, en especial metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que A^{1} representa metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que Z^{2} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que Z^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en
la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente
sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o
propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno
opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo209 [en
el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo)
y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que
R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 210 en particular
211 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización
preferida, L^{1} es un grupo 212 [en el que R^{5}
es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a}
representa alquilo inferior, o donde R^{5} es hidrógeno y
R^{15a} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 213 en particular
214 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de fórmula (Ia) en la que:- R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es un fenilo 2-sustituido [en especial
2-metil(o metoxi)fenilo; A^{1} es
metileno o etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno
opcionalmente sustituido (en especial
3-cloro-p-fenileno,
3-metil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno
y
3-metilsufonil-p-fenileno)
o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en
especial 4 (ó 6)-metil (o
metoxi)-p-piridin-2,5-diilo];
L^{1} es un grupo 215 en particular
216 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}; L^{4} representa una
cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o
ramificada, en especial metileno; Y representa carboxilo; y Z^{1}
representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ia) en la que:- R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es un fenilo 2-sustituido [en
especial 2-metil (o metoxi)fenilo; A^{1} es
metileno o etileno; Ar^{1} es m- o p-fenileno
opcionalmente sustituido (en especial
3-cloro-p-fenileno,
3-metil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno
y
3-metilsufonil-p-fenileno)
o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en
especial 4 (ó 6)-metil (o
metoxi)-p-piridin-2,5-diilo];
L^{1} es un grupo 217 en particular
218 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}];
L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial
metileno; Y representa carboxilo; y Z^{1} representa CH_{2}; y
los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y
solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ib):
en la que R^{2}, R^{3},
A^{1}, L^{2}, Y y Z^{1} son como se han definido
anteriormente, X es NR^{5} u O, Z^{4} representa un enlace
directo, NR^{5} O u S(O)_{n} (donde R^{5} y n
son como se han definido anteriormente) y R es hidrógeno o un
sustituyente de grupo arilo, y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que R^{3} representa arilo, en especial fenilo
2-sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos
incluyen alquilo inferior (por ejemplo metilo), alcoxi inferior (por
ejemplo, metoxi), halo (por ejemplo, fluoro o cloro) e
Y^{1}Y^{2}N- (por ejemplo, dimetilamino). R^{3} representa en
especial orto-tolilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que Z^{4} representa NH.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que R representa hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro), alquilo
inferior (por ejemplo metilo o etilo) o alcoxi inferior (por
ejemplo, metoxi).
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial
una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada más especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que A^{1} representa metileno.
También se prefieren los compuestos de fórmula
(Ib) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que Z^{1} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ib) en
la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente
sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o
propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno
opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo219 [en
el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo)
y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que
R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 2200 en particular
221 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización
preferida, L^{1} es un grupo 222 [en el que R^{5}
es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a}
representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y
R^{15a} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 223 en particular
224 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo
El grupo 5 puede estar unido
preferiblemente en la posición 6 del anillo o en la posición 5 ó 6
del anillo cuando X es NR^{5} y R^{5} es alquilo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R es hidrógeno, cloro,
metilo, etilo o metoxi; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo (en
especial orto-tolilo); A^{1} es metileno o
etileno; L^{1} es un grupo 225 en particular un
grupo 226 en el que R^{15} representa hidrógeno,
alquilo inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}; L^{4} representa una
cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada, en especial metileno; X es O; Y es carboxilo; Z^{1}
es CH_{2}; Z^{4} es NH; y el grupo 6 está unido
en la posición 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R es hidrógeno,
cloro, metilo, etilo o metoxi; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es
arilo (en especial orto-tolilo); A^{1} es
metileno o etileno; L^{1} es un grupo 227 en
particular 228 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}];
L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, en especial
metileno; X es O; Y es carboxilo; Z^{1} es CH_{2}; Z^{4} es
NH; y el grupo 7 está unido en la posición 6 del
anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y
las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos
éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es arilo (en especial
orto-tolilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1}
es un grupo 230 en particular un grupo
229 en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH,
-OR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o
NY^{4}Y^{5}]; L^{4} es una cadena alquileno
C_{1}-C_{4} lineal o ramificada, en especial
metileno; X es NR^{5} (en especial NH); Y es carboxilo; Z^{1} es
CH_{2}; Z^{4} es NH; y el grupo 8 está unido en
la posición 5 ó 6 del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ib) en la que:- R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es arilo (en especial
orto-tolilo); A^{1} es metileno o etileno; L^{1}
es un grupo 231 en particular 232 [en
el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}];
L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4}
lineal o ramificada, en especial metileno; X es NR^{5} (en
especial NH); Y es carboxilo; Z^{1} es CH_{2}; Z^{4} es NH; y
el grupo 9 está unido en la posición 5 ó 6 del
anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y
las sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos
éster.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ic):
en la que Ar^{1}, L^{4},
A^{1}, R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se han definido
antes en la presente memoria y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en
la que Ar^{1} representa un fenileno opcionalmente sustituido, en
especial m- o p-fenileno opcionalmente sustituido,
más especialmente p-fenileno opcionalmente
sustituido. Se prefieren de forma particular los compuestos de
fórmula (Ic) en la que Ar^{1} representa
p-fenileno 3 sustituido, en la que el sustituyente
es orto al grupo 11 Sustituyentes opcionales
preferidos incluyen halo, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo y (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, en especial cloro,
metilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ic) en la que Ar^{1} es un heteroarildiilo, tal como piridindiilo
opcionalmente sustituido, en particular
p-piridindiilo, más particularmente un
piridin-2,5-diilo, en la que el
grupo 12 es adyacente al átomo de nitrógeno de
piridilo y que está sustituido en la posición 4 ó 6. Sustituyentes
opcionales preferidos incluyen alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, en especial metilo y metoxi.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en
la que L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, en especial
una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada, más especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en
la que A^{1} representa metileno.
También se prefieren los compuestos de fórmula
(Ic) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en
la que Z^{1} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en
la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Ic) en
la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente
sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o
propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno
opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo233 [en
el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo)
y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que
R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 234 en particular
235 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización
preferida, L^{1} es un grupo 236 [en el que R^{5}
es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a}
representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y
R^{15a} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 237 en particular
238 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una realización preferida, L^{1} es un grupo
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de fórmula (Ic) en la que:- R^{2} es hidrógeno;
A^{1} es metileno o etileno; Ar^{1} es m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido (en especial
3-cloro-p-fenileno,
3-metil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno
y
3-metilsulfonil-p-fenileno)
o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en
especial 4 (ó 6)-metil (o
metoxi)-p-piridin-2,5-diilo];
L^{1} es un grupo 239 en particular un grupo
2400 en el que R^{15} representa hidrógeno, metilo,
arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]; L^{4} es una cadena
alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada (en
especial metileno); Y es carboxilo; y Z^{1} es CH_{2}; y los
N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y
solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Ic) en la que:- R^{2} es
hidrógeno; A^{1} es metileno o etileno; Ar^{1} es m- o
p-fenileno opcionalmente sustituido (en especial
3-cloro-p-fenileno,
3-metil-p-fenileno,
3-metoxi-p-fenileno,
3-metiltio-p-fenileno,
3-metilsulfinil-p-fenileno
y
3-metilsulfonil-p-fenileno)
o p-piridindiilo opcionalmente sustituido [en
especial 4 (ó 6)-metil (o
metoxi)-p-piridin-2,5-diilo];
L^{1} es un grupo 241 en particular
242 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}];
L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4}
lineal o ramificada (en especial metileno); Y es carboxilo; y
Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster.
Otro grupo particular de compuestos de la
invención son compuestos de formula (Id):
en la que R^{3}, A^{1},
R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se han definido antes en la
presente memoria, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos
éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en
la que R^{3} representa arilo, en especial fenilo opcionalmente
sustituido. Sustituyentes opcionales preferidos incluyen ariloxi,
halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alcoxi inferior (por ejemplo
metoxi), alquilo inferior (por ejemplo metilo), nitro y
perfluoralquilo inferior (por ejemplo, trifluorometilo). R^{3}
representa especialmente 2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianometilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorometilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo y
2-fenoxifenilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en
la que R^{3} representa heteroarilo, en especial isoquinolinilo,
isoxazolilo, pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo,
quinolinilo, tiazolilo y triazolilo, cada uno opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes de grupo arilo. Sustituyentes
opcionales preferidos incluyen alquil-C(=O)-,
arilo, ciano, halo (por ejemplo, cloro o fluoro), alcoxi inferior
(por ejemplo metoxi), alquilo inferior (por ejemplo, metilo),
(alquil inferior)sulfonilo, (alquil inferior)tio,
nitro y perfluoralquilo inferior (por ejemplo trifluorometilo).
R^{3} representa especialmente
quinolin-4-ilo,
isoquinolin-2-ilo,
2,4-piridin-3-ilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo,
2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo
y
4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Id) en la que R^{3} representa arilalquilo. R^{3} representa
en especial bencilo opcionalmente sustituido, en particular
4-hidroxibencilo,
3-cloro-4-hidroxibencilo,
3-fluoro-4-hidroxibencilo
y
4-hidroxi-3-metoxibencilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en
la que A^{1} representa metileno.
También se prefieren los compuestos de fórmula
(Id) en la que A^{1} representa etileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en
la que Z^{1} representa CH_{2}.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en
la que R^{2} representa hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (Id) en
la que L^{1} representa una unión alquileno opcionalmente
sustituido, en particular etileno opcionalmente sustituido o
propileno opcionalmente sustituido, en especial etileno
opcionalmente sustituido con alquilo inferior (por ejemplo metilo),
arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}. En una
realización preferida, L^{1} es un grupo 243 [en
el que R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo)
y R^{15} representa hidrógeno o alquilo inferior, o en el que
R^{5} es hidrógeno y R^{15} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 244 en particular
245 [en el que R^{15} representa hidrógeno, alquilo
inferior, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]. En otra realización
preferida, L^{1} es un grupo 246 [en el que R^{5}
es hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo) y R^{15a}
representa alquilo inferior, o en el que R^{5} es hidrógeno y
R^{15a} representa arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} o
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], y es más
preferiblemente un grupo 247 en particular
248 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}].
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son compuestos de fórmula (Id) en la que:- R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido (en especial
2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorofenilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo y
2-fenoxifenilo), heteroarilo (en especial
quinolin-4-ilo,
isoquinolin-2-ilo,
2,4-piridin-3-ilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo,
2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo
y
4-trifluorometilpirimidin-5-ilo)
o bencilo opcionalmente sustituido (en especial
4-hidroxibencilo,
3-cloro-4-hidroxibencilo,
3-fluoro-4-hidroxibencilo
y
4-hidroxi-3-metoxibencilo);
A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo
249 en particular un grupo 250 en el
que R^{15} representa hidrógeno, metilo, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}]; Y es carboxilo; y
Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son compuestos de fórmula (Id) en la que:- R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido (en especial
2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorofenilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo y
2-fenoxifenilo), heteroarilo (en especial
quinolin-4-ilo,
isoquinolin-2-ilo,
2,4-piridin-3-ilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
bencilo opcionalmente sustituido (en especial
4-hidroxibencilo,
3-cloro-4-hidroxibencilo,
3-fluoro-4-hidroxibencilo
y
4-hidroxi-3-metoxibencilo);
A^{1} es metileno o etileno; L^{1} es un grupo
251 en particular 252 en el que
R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9};Y
es carboxilo; y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes
y sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo
hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus
N-óxidos y profármacos éster.
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib),
(Ic) y (Id) en las que R^{15} representa hidrógeno.
También se prefieren compuestos de fórmula (Ia),
(Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo inferior
(por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo).
También se prefieren compuestos de fórmula (Ia),
(Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa arilo (por ejemplo
fenilo opcionalmente sustituido).
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib),
(Ic) y (Id) en las que R^{15} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
en especial cuando R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por
ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo metilo),
arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo
(por ejemplo piridilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo,
tiazolilo o pirazolopirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o más grupos sustituyentes de arilo), alquilo sustituido con
alcoxi (por ejemplo
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}),
alquilo sustituido con carboxi (por ejemplo
-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H) o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5} (por ejemplo aminometilo y morfolin-1-ilmetilo).
-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H) o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5} (por ejemplo aminometilo y morfolin-1-ilmetilo).
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
en especial cuando R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por
ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo etilo) o
alquilo sustituido con arilo (por ejemplo bencilo).
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
en especial cuando R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por
ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo metilo),
arilo [por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido o naftilo
opcionalmente sustituido (en especial
dimetilaminonaft-1-ilo)],
heteroarilo (por ejemplo piridilo opcionalmente sustituido o
imidazolilo opcionalmente sustituido).
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa
-NY^{4}Y^{5}, en especial cuando Y^{4} e Y^{5} representan
hidrógeno.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa
-NY^{4}Y^{5}, en especial cuando Y^{4} es hidrógeno e
Y^{5} es o alquilo inferior (por ejemplo propilo) o alquilo
sustituido con arilo (por ejemplo -CH_{2}-Ph o
-CH_{2}-CH_{2}-Ph).
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa
-NY^{4}Y^{5}, en especial cuando Y^{4} e Y^{5} representan
alquilo sustituido con arilo (por ejemplo
-CH_{2}-Ph o
-CH(CH_{3})-Ph).
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo
sustituido con carboxilo, en especial alquilo inferior sustituido
con carboxilo (por ejemplo carboximetilo.
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo
sustituido con -OR^{3}, en especial alquilo inferior sustituido
con -OR^{3} (por ejemplo metoximetilo).
Se prefieren también los compuestos de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15} representa alquilo
sustituido con -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, en especial
alquilo sustituido con -C(=O)-NY^{4}Y^{5} (por
ejemplo 14 1400
\newpage
Compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id)
particularmente preferidos son aquellos en las que R^{15} es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CO_{2}H o -CH_{2}-OMe.
Se prefieren compuestos de fórmula (Ia), (Ib),
(Ic) y (Id) en las que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
en especial en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior (por
ejemplo metilo) y R^{9} es alquilo inferior (por ejemplo metilo),
arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido), heteroarilo
(por ejemplo piridilo, isoxazolilo, triazolilo, pirimidinilo,
tiazolilo o pirazolopirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o más grupos sustituyentes de arilo), alquilo sustituido con
alcoxi (por ejemplo
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}),
alquilo sustituido con carboxi (por ejemplo
-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H) o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5} (por ejemplo aminometilo y morfolin-1-ilmetilo).
-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H) o alquilo sustituido con -NY^{4}Y^{5} (por ejemplo aminometilo y morfolin-1-ilmetilo).
Se prefieren de forma particular los compuestos
de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en
el que R^{9} es fenilo sustituido seleccionado de
2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorometilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o
2-fenoxifenilo.
Se prefieren de forma particular los compuestos
de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) en las que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, en
el que R^{9} es un heteroarilo opcionalmente sustituido
seleccionado de quinolin-4-ilo,
isoquinolin-2-ilo,
2,4-piridin-3-ilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo,
2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo
y
4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
Compuestos particulares de la invención se
seleccionan de los compuestos formados uniendo el átomo de carbono
de acilo (C*) de uno de los fragmentos (A1 a A34) mostrado en la
Tabla 1 con el átomo de nitrógeno (N*) de uno de los fragmentos
azabicíclicos (B1 a B6) mostrados en la Tabla 2, y uniendo el átomo
de carbono (C*) del anillo fenilo en uno de los fragmentos
azabicíclicos (B1 a B6) mostrados en la Tabla 2 con el átomo de
carbono (C*) de uno de los fragmentos ácidos (C1 a C59)
representados en la Tabla 3.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\newpage
Compuestos particulares de la invención son:
y los N-óxidos correspondientes, y
sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Así, por ejemplo, en la lista anterior el
compuesto representado como A1-B1-C1
es el producto de la combinación del grupo A1 en la Tabla 1 y B1 en
la Tabla 2 y C1 en la Tabla 3, a saber
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Compuestos preferidos de la invención son:
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]ureido)-fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propiónico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioico;
ácido
4-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarba-
moil]-butírico;
moil]-butírico;
ácido
N-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinámico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-
carbonil)-amino]-propiónico;
carbonil)-amino]-propiónico;
ácido
2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido
2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico;
y los N-óxidos correspondientes, y
sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
Los compuestos de la invención presentan
actividad farmacológica útil y, por consiguiente, se incorporan en
composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes
que padecen ciertos trastornos médicos. La presente invención
proporciona así, de acuerdo con otro aspecto, compuestos de la
invención y composiciones que contienen compuestos de la invención
para uso en terapia.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1
con su receptor de integrina VLA-4
(\alpha4\beta1) de acuerdo con ensayos descritos en la
bibliografía y los procedimientos descritos in vitro e in
vivo siguientes. Así, en otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de la invención y composiciones que
contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de
un paciente que padece, o es susceptible de padecer, estados
patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un
inhibidor de la adherencia celular mediada por \alpha4\beta1.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en
el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo,
inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis
reumatoide y otros estados patológicos artríticos tales como
espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática,
artritis por rubéola, artritis psoriásica y osteoartritis. Además,
los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de sinovitis
aguda, diabetes autoinmune, encefalomielitis autoinmune, colitis,
aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad
cardiovascular, esclerosis múltiple, asma, psoriasis, reestenosis,
miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino y melanoma y
división celular en metástasis.
\newpage
Una realización especial de los procedimientos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del
asma.
Otra realización especial de los procedimientos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de
inflamación de las articulaciones.
Otra realización especial de los procedimientos
terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de
enfermedad inflamatoria del intestino.
De acuerdo con otra característica de la
invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de
un paciente humano o animal que padece, o es susceptible de padecer,
estados patológicos que se pueden aliviar mediante la
administración de un inhibidor de la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
VLA-4 (\alpha4\beta1), por ejemplo, estados
patológicos como los descritos en la presente memoria, que
comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz del
compuesto de la invención o una composición que contiene un
compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" se usará para
describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz
en la inhibición de la interacción del ligando
VCAM-1 con su receptor de integrina
VLA-4 (\alpha4\beta1), y así producir el efecto
terapéutico deseado.
Se sobreentiende que las referencias en la
presente memoria al tratamiento incluyen el tratamiento
profiláctico, así como el tratamiento de estados patológicos ya
establecidos.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno
de los compuestos de la invención en asociación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por cualquier medio adecuado. En la práctica, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma
general por vía parenteral, tópica, rectal, oral o por inhalación,
en especial por vía oral.
Las composiciones conforme a la invención se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos habituales, usando
uno o más excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables. Los
adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos
estériles y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las
composiciones se pueden presentar en forma de comprimidos,
pastillas, granulados, polvos, soluciones o suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires o jarabes y pueden contener uno o
más agentes elegidos del grupo consistente en edulcorantes,
aromatizantes, colorantes o estabilizantes con el fin de obtener
preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del
vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se
determinan por lo general de acuerdo con la solubilidad y
propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de
administración y las consideraciones a observar en la práctica
farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos se pueden usar
excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato de
calcio, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como
almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados
con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato
sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso el uso de
lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan
suspensiones, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes
que faciliten la suspensión.
También se pueden usar diluyentes como sacarosa,
polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas
de los mismos.
Para administración parenteral, se usan
emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos conforme a
la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo,
aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones
acuosas-orgánicas tales como agua y propilenglicol,
ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como
soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente
aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo
con la invención son especialmente útiles para la administración por
inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que
también comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura,
se pueden usar para administración intravenosa con la condición de
que su pH esté debidamente ajustado, que se tamponen de forma
correcta y que se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de
glucosa o cloruro sódico y que se esterilicen por calor,
irradiación o microfiltración.
Para administración tópica, se pueden usar
geles (a base de agua o alcohol), cremas o pomadas que contienen
compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden
incorporan también en una base de gel o matriz para aplicación en
un parche, que permitiría una liberación controlada del compuesto a
través de la barrera transdérmica.
Para administración por inhalación, los
compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un
vehículo adecuado para usar en un nebulizador o un aerosol de
suspensión o solución, o pueden adsorberse o absorberse en un
vehículo sólido adecuado para usar en un inhalador de polvo
seco.
Las composiciones sólidas para administración
rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con
procedimientos conocidos y que contienen al menos un compuesto de
la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las
composiciones de la invención puede variar, siendo necesario que
constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación
adecuada. Naturalmente, se pueden administrar al mismo tiempo
varias formas de dosis unitaria. La dosis empleada se determinará
por el médico y dependerá del efecto terapéutico deseado, la vía de
administración y la duración del tratamiento, y el estado del
paciente. En el adulto, las dosis varían por lo general de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, con preferencia de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por
día mediante inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
100, con preferencia 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10 mg/kg de
peso corporal por día por administración oral y de aproximadamente
0,001 a aproximadamente 10, con preferencia 0,01 a 1 mg/kg de peso
corporal por día por administración intravenosa. En cada caso
particular, las dosis se determinarán de acuerdo con factores
característicos al sujeto a tratar, tales como la edad, peso, estado
general de salud y otras características que pueden influir en la
eficacia del compuesto farmacéutico.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden administrar con la frecuencia que sea necesaria con el fin
de obtener el efecto farmacéutico deseado. Algunos pacientes pueden
responder rápidamente a una dosis menor o mayor y pueden
encontrarse dosis de mantenimiento mucho más débiles adecuadas. Para
otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo
plazo a razón de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con las necesidades
fisiológicas de cada paciente particular. Por lo general, el
producto activo se puede administrar por vía oral de 1 a 4 veces
por día. Naturalmente, para algunos pacientes, será necesario
prescribir no más de una o dosis por día.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar mediante la aplicación o adaptación de procedimientos
conocidos, los cuales se refieren a procedimientos usados hasta
ahora en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R. C.
Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers,
1989.
En las reacciones descritas a continuación,
puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por
ejemplo, grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando
éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación
indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores
convencionales de acuerdo con la práctica convencional, por
ejemplo, véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective
Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
descrito antes en la presente memoria y en los que Y es carboxi, se
pueden preparar por hidrólisis de ésteres de fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
descrito antes en la presente memoria e Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es alquilo, alquenilo o
arilalquilo). La hidrólisis se puede llevar a cabo
convencionalmente por hidrólisis alcalina usando una base, tal como
un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico o
hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino, por ejemplo,
carbonato potásico, en presencia de una mezcla de disolvente
acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano,
tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura de aproximadamente
temperatura ambiente a aproximadamente temperatura de reflujo. La
hidrólisis de los ésteres también se puede llevar a cabo por
hidrólisis ácida usando un ácido inorgánico, tal como ácido
clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolvente
acuoso/orgánico inerte, usando disolventes orgánicos tales como
dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente
50ºC a aproximadamente 80ºC.
Como otro ejemplo, se pueden preparar compuestos
de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y
Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en
la que Y es carboxi, por retirada del grupo
terc-butilo catalizada por ácido de ésteres
terc-butílicos de fórmula (I), en la que R^{1},
R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes
en la presente memoria y en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{16}
(en el que R^{16} es terc-butilo), usando
condiciones de reacción convencionales, por ejemplo, reacción con
ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente
temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, se pueden preparar compuestos
de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y
Z^{1} son como se han descrito antes en la presente memoria y en
la que Y es carboxi, por hidrogenación de compuestos de fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se
han descrito antes en la presente memoria y en la que Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es arilmetilo, por ejemplo
bencilo). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de
formiato amónico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo,
paladio, soportado sobre un soporte inerte tal como carbón, con
preferencia en un disolvente como metanol o etanol y a una
temperatura de aproximadamente temperatura de reflujo. La reacción
se puede llevar a cabo de forma alternativa en presencia de un
catalizador metálico adecuado, por ejemplo platino o paladio
opcionalmente soportado en un soporte inerte tal como carbón, con
preferencia en un disolvente como metanol o etanol. Esta reacción
es la más adecuada para compuestos de fórmula (I) en la que L^{1}
no contiene enlaces múltiples carbono-carbono.
En un procedimiento A, se pueden preparar
compuestos de fórmula (I) que contienen un enlace amida por
acoplamiento de un ácido (o un haluro de ácido) con una amina para
dar un enlace amida usando procedimientos convencionales de
acoplamiento de péptidos como se describe aquí a continuación.
Como ejemplo del procedimiento A, se pueden
preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}, A^{1},
L^{1} y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente
memoria y R^{1} es un grupo seleccionado de
R^{3}-Z^{3},
R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3},
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-
o
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-
[en los que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y Ar^{1}
son como se definen antes en la presente memoria y Z^{3} es
C(=O):
- (i)
- tratando una resina de Bromo-Wang (copolímero de estireno 4-bromometilfenoxilado /divinilbenceno) con un ácido de fórmula (II) en la que A^{1}, Z^{1}, R^{2} y L^{1} son como se han definido aquí antes y R^{17} es un grupo protector de imino adecuado, tal como 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo, en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina y yoduro de cesio, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, para dar la Resina A:
- en la que
1000 representa el núcleo polimérico que comprende poliestireno reticulado con 1% a 2% de divinilbenceno:
- (ii)
- tratamiento de la Resina A con piperidina en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, y a aproximadamente a temperatura ambiente para dar la Resina B:
- en la que
A^{1}, Z^{1}, R^{1}, L^{1} y
1010 son como se han definido antes en la presente memoria;
- (iii)
-
Reacción de la Resina B con compuestos de fórmula (III) en la que
R^{18} es R^{3},
R^{3}-L^{2}-R^{4}-,
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-
o
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-
(en la que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, Ar^{1} y L^{4}
son como se han definido antes en la presente memoria) y X^{1} es
un grupo hidroxi o un halógeno, con preferencia cloro, para dar la
Resina C en la que R^{2}, R^{18}, A^{1}, Z^{1}, L^{1} y
1011 son como se han definido antes en la presente memoria [Cuando X^{1} es un grupo hidroxi, la reacción se puede llevar a cabo usando procedimientos convencionales de acoplamiento de péptidos por ejemplo acoplando en presencia de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y trietilamina (o diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano (o dimetilformamida) a temperatura ambiente. Cuando X^{1} es un átomo de halógeno, la reacción de acilación se puede llevar a cabo con ayuda de una base tal como piridina, preferiblemente en un disolvente como tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente];
- (iv)
- tratamiento de la Resina C con ácido trifluoracético en un disolvente inerte tal como diclorometano y aproximadamente a temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento A, se pueden
preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2},
A^{1}, Y y Z^{1} son como se han descrito antes en la presente
memoria y L^{1} contiene un grupo
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9}
(en el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la
presente memoria) por reacción de los compuestos correspondientes
de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} Y y Z^{1} son
como se han descrito antes en la presente memoria y L^{1}
contiene un grupo -NH(R^{8}) (en el que R^{8} es como se
define antes en la presente memoria) con ácidos (o cloruros de
ácido de fórmula
R^{9}-C(=O)-X^{1}, en la que
R^{9} y X^{1} son como se definen antes en la presente memoria,
usando condiciones convencionales de acoplamiento, por ejemplo, las
descritas antes en la presente memoria.
De igual forma se pueden preparar ésteres de
fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como
se han descrito antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la
presente memoria) y L^{1} contiene un grupo
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en
el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente
memoria) a partir de los ésteres correspondientes de fórmula (I) en
la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es
como se define antes en la presente memoria) mediante reacción con
un compuesto de fórmula
R^{9}-C(=O)-X^{1}, en la que
R^{9} y X^{1} son como se definen antes en la presente
memoria.
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la
que R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han descrito
antes en la presente memoria, R^{1} es un grupo seleccionado de
R^{3}-Z^{3},
R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3},
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-
o
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-
[en los que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y Ar^{1}
son como se definen antes en la presente memoria y Z^{3} es
C(=O)] e Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como
se ha definido antes en la presente memoria), haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (III) en la que R^{18} es R^{3}-,
R^{3}-L^{2}-R^{4}-,
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-
o
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-
(en el que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, Ar^{1} y L^{4}
son como se han descrito antes en la presente memoria) y X^{1} es
un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, con
una amina de fórmula (IV):
en la que R^{2}, A^{1},
L^{1}, Z^{1} y R^{16} son como se han descrito antes en la
presente memoria, usando condiciones convencionales de
acoplamiento, por ejemplo, las descritas antes en la presente
memoria.
De igual forma se pueden preparar ésteres de
fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como
se han definido antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se ha definido antes
en la presente memoria) y L^{1} contiene un grupo
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
(en el que R^{8} y R^{9} son como se han definido antes en la
presente memoria) a partir de los ésteres correspondientes de
fórmula (I) en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el
que R^{8} es como se ha definido antes en la presente memoria)
por reacción con cloruros de sulfonilo de fórmula
R^{9}-SO_{2}Cl en la que R^{9} es como se ha
definido antes en la presente memoria.
De igual forma se pueden preparar ésteres de
fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como
se han definido antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se ha definido antes
en la presente memoria) y L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en
el que R^{8} es alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo) por alquilación de
los derivados correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1}
contiene un grupo -NH_{2}, con el haluro de alquilo (o
arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o
heterocicloalquilalquilo) apropiado.
De igual forma se pueden preparar ésteres de
fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como
se han definido antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la
presente memoria) y L^{1} contiene un grupo
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en
el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente
memoria) a partir de los derivados correspondientes de fórmula (I)
en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que R^{8} es
como se define antes en la presente memoria) mediante reacción con
compuestos de fórmula
R^{9}O-C(=O)-X^{3}, en la que
R^{9} y X^{3} son como se definen antes en la presente
memoria.
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes
en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que
R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1}
es 253 254 por hidrogenación de los
derivados correspondientes de fórmula (I), en la que L^{1} es
104 La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de ácido fórmico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo
paladio, soportado en un soporte inerte tal como carbón, a una
temperatura de aproximadamente 60ºC. La reacción se puede llevar a
cabo convenientemente en presencia de un catalizador metálico
adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en
un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente
tal como metanol o etanol.
También se pueden obtener ésteres de fórmula
(I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se
definen antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la
presente memoria) y L^{1} es una unión 255 a
partir de la mezcla racémica después de una recristalización
convencional de una sal adecuada (por ejemplo, recristalización de
la sal tartrato), o por la aplicación de procedimientos de
resolución enzimática convencionales (por ejemplo, los descritos por
Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995)
7, 1601-1610).
\newpage
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes
en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que
R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1}
es una unión 105 haciendo reaccionar un éster de
fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como
se definen antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la
presente memoria) y L^{1} es una unión -CH=CH-, con un hidruro de
metal alcalino, tal como hidruro sódico, en un disolvente inerte,
por ejemplo tetrahidrofurano, y a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente, y la posterior reacción con el
anión derivado de tratar dibencilamina, o
(S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina,
con butil litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC.
Se pueden preparar ésteres de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen antes
en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que
R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y L^{1}
contiene un alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno en el que el
enlace múltiple carbono-carbono está unido
directamente al resto fenol en la fórmula (I), mediante acoplamiento
de compuestos de fórmula (IX):
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1}
y Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria y X^{4}
es un átomo de halógeno, con preferencia bromo o yodo, con un
compuesto de fórmula
(X):
(X)R^{19}-CO_{2}R^{16}
en la que R^{16} es como se
define antes en la presente memoria y R^{19} es alquenilo,
alquinilo o cicloalquenilo. Cuando X^{4} es un átomo de bromo o
yodo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente en
presencia de acetato de paladio, una triarilfosfina, tal como
tri-o-tolilfosfina, y una amina
terciaria, tal como tributilamina, a una temperatura de hasta
aproximadamente 110ºC. Esta reacción es particularmente adecuada
para la preparación de ésteres de fórmula (I) en la que L^{1} es
vinileno. Cuando X^{4} es un átomo de cloro, la reacción se puede
llevar a cabo convenientemente en presencia de yoduro sódico,
bromuro de níquel, bis(dibencilidenacetona) paladio (0), una
triarilfosfina, tal como
tri-o-tolilfosfina y una amina
terciaria tal como tributilamina, a una temperatura de hasta
aproximadamente
110ºC.
Se pueden preparar compuestos de la invención
por interconversión de otros compuestos de la invención.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) que
contienen uniones sulfóxido mediante la oxidación de los
correspondientes compuestos que contienen uniones -S-. Por ejemplo,
la oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por medio de
reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido
3-cloroperbenzoico, con preferencia en un disolvente
inerte, por ejemplo, diclorometano, con preferencia a o próximo a
la temperatura ambiente, o como alternativa por medio de hidrógeno
peroxomonosulfato potásico en un medio tal como metanol acuoso,
tamponado a aproximadamente pH 5, a temperaturas de aproximadamente
0ºC a temperatura ambiente. Este último procedimiento se prefiere
para compuestos que contienen un grupo lábil a ácidos.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) que
contienen uniones sulfona mediante la oxidación de compuestos
correspondientes que contienen uniones -S- o sulfóxido. Por
ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo convenientemente por
medio de reacción con un peroxiácido, por ejemplo, ácido
3-cloroperbenzoico, con preferencia en un disolvente
inerte, por ejemplo, diclorometano, con preferencia a o próximo a
la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1}, Z^{1} e Y son como se han definido
antes en la presente memoria y L^{1} es alquileno opcionalmente
sustituido, mediante hidrogenación de los compuestos
correspondientes de fórmula (I) en la que L^{1} es el alquileno
opcionalmente sustituido correspondiente. La hidrogenación se puede
llevar a cabo usando hidrógeno (opcionalmente a presión) en
presencia de un catalizador metálico adecuado, por ejemplo, platino
o paladio opcionalmente soportados en un soporte inerte tal como
carbón, con preferencia en un disolvente tal como metanol o etanol,
y aproximadamente a temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
definido antes en la presente memoria, L^{1} es una unión
alquileno sustituida con -CONY^{4}Y^{5} e Y es carboxilo,
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que R^{1},
R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han definido antes
en la presente memoria, L^{1} es una unión alquileno sustituida
con -CO_{2}H e Y es carboxilo, con un anhídrido, tal como
anhídrido trifluoracético, en un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano, seguida por tratamiento con un amino
HNY^{4}Y^{5}.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
definido antes en la presente memoria y Z^{1} es C(=O) por
oxidación de compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}, R^{2},
A^{1}, L^{1} e Y son como se definen antes en la presente
memoria, y Z^{1} es CH_{2}. Por ejemplo, la oxidación se puede
llevar a cabo convenientemente por reacción con permanganato
potásico.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden preparar compuestos de fórmula (I), en la
que R^{1}, R^{2}, A^{1}, L^{1} y Z^{1} son como se han
definido antes en la presente memoria y Z^{1} es CH(OH)
por reducción de compuestos de fórmula (I) en la que R^{1},
R^{2}, A^{1}, L^{1} e Y son como se definen antes en la
presente memoria, y Z^{1} es C(=O). Por ejemplo, la reducción se
puede llevar a cabo convenientemente por reacción con borohidruro
sódico en etanol acuoso a una temperatura de aproximadamente
temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del procedimiento de
interconversión, se pueden oxidar a sus N-óxidos correspondientes
compuestos de la invención que contienen un grupo heterocíclico en
el que el heteroátomo es un átomo de nitrógeno. La oxidación se
puede llevar a cabo convenientemente por medio de reacción con una
mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo,
ácido acético, con preferencia a o por encima de temperatura
ambiente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente
60-90ºC. Como alternativa, la oxidación se puede
llevar a cabo por reacción con un perácido, por ejemplo, ácido
peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un
disolvente inerte tal como cloroformo o diclorometano a una
temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente a la de
reflujo, con preferencia a temperatura elevada. La oxidación se
puede llevar a cabo de otra forma mediante reacción con peróxido de
hidrógeno en presencia de wolframato sódico a temperaturas de
temperatura ambiente a aproximadamente
60ºC.
60ºC.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros
asimétricos pueden estar independientemente en configuración R o S.
Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos
compuestos de la invención pueden presentar también isomería
geométrica. Se sobreentiende que la presente invención incluye
isómeros y estereoisómeros individuales y sus mezclas, incluyendo
mezclas racémicas de compuestos de fórmula (I) anteriores. Tales
isómeros se pueden separar de sus mezclas, mediante la aplicación o
adaptación de procedimientos conocidos, por ejemplo, técnicas
cromatográficas y técnicas de recristalización, o se pueden
preparar por separado a partir de isómeros apropiados de sus
intermedios.
De acuerdo con otra característica de la
invención, se pueden preparar sales de adición de ácidos de los
compuestos de esta invención por reacción de la base libre con el
ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de
procedimientos conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar las sales
de adición de ácidos de los compuestos de esta invención bien
disolviendo la base libre en agua o solución de alcohol acuosa u
otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y
aislando la sal por evaporación de la solución, o bien haciendo
reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por
concentración de la solución.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de esta invención se pueden regenerar a partir de las sales por la
aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo,
los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a
partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un
álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato sódico o
solución acuosa de amoníaco.
Los compuestos de esta invención se pueden
regenerar a partir de sus sales de adición de bases mediante la
aplicación o adaptación de procedimientos conocidos. Por ejemplo,
los compuestos principales de la invención se pueden regenerar a
partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un
ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Se pueden preparar convenientemente compuestos
de la presente invención o formarse durante el procedimiento de la
invención como solvatos (por ejemplo hidratos). Los hidratos de
compuestos de la presente invención se pueden preparar
convenientemente por recristalización en una mezcla de disolvente
acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos tales como dioxano,
tetrahidrofurano o metanol.
De acuerdo con otra característica de la
invención, se pueden preparar sales de adición de bases de los
compuestos de esta invención por reacción del ácido libre con la
base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de
procedimientos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de bases
de los compuestos de esta invención se pueden preparar bien
disolviendo el ácido libre en agua o solución acuosa de alcohol u
otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y
aislando la sal por evaporación de la solución, o bien haciendo
reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por
concentración de la solución.
Los materiales de partida y los intermedios se
pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de
procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en los
Ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos evidentes.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (III)
en la que R^{18} es un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}
(en el que R^{3}, R^{4}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y Ar^{1}
son como se definen antes en la presente memoria) mediante la
aplicación o adaptación de procedimientos descritos en la solicitud
de patente internacional con número de publicación WO 96/22966.
Se pueden preparar ácidos de fórmula (III) en la
que R^{18} es un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}
(en el que R^{3} y L^{4} son como se definen antes, L^{3} es
NH, Ar^{1} es 1070 (en la que R es como se define
antes en la presente memoria) y X^{1} es un grupo hidroxi,
mediante reacción de compuestos de fórmula (1):
en la que R y L^{4} son como se
definen antes en la presente memoria, R^{16} es alquilo inferior y
X es O, con isocianatos de fórmula R^{3}-N=C=O
(en la que R^{3} es como se define antes en la presente memoria)
en etanol y a temperatura ambiente, seguido por la reacción con una
carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o
diisopropilcarbodiimida en etanol y a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente temperatura
de reflujo, y la posterior hidrólisis usando condiciones
convencionales, por ejemplo, las descritas antes en la presente
memoria.
Se pueden preparar de igual modo ácidos de
fórmula (III) en la que R^{18} es un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}
(en el que R^{3} y L^{4} son como se definen antes en la
presente memoria, Ar^{1} es 108 (en el que R es
como se define antes en la presente memoria), L^{3} es NH y
X^{1} es hidroxilo, a partir de compuestos de fórmula (1) en la
que R, L^{4} y R^{16} son como se definen antes en la presente
memoria y X es NH.
Se pueden preparar cloruros de ácido de formula
(III) en la que R^{18} es como se define antes en la presente
memoria y X^{1} es un átomo de cloro a partir de los ácidos
correspondientes de fórmula (II) en la que R^{18} es como se
define antes en la presente memoria y X^{1} es hidroxilo, mediante
la aplicación de procedimientos convencionales para la conversión
de ácidos a cloruros de ácido por ejemplo, por reacción con cloruro
de oxalilo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en
la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente
memoria, Z^{1} es CH_{2}, L^{1} es como se define antes en la
presente memoria (salvo cuando L^{1} contiene un enlace múltiple
carbono-carbono no aromático) y A^{1} es una unión
aldehído, por hidrogenación de los análogos de quinolona
correspondientes de fórmula (2):
en la que R^{2} y R^{16} son
como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es como se
acaba de definir inmediatamente antes, en presencia de un
catalizador de metal adecuado. La reducción se puede llevar a cabo
convenientemente a una presión de 5000 kPa de hidrógeno, en
presencia de rodio al 5% en carbón vegetal en polvo como
catalizador, en ácido clorhídrico, y aproximadamente a temperatura
ambiente.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2), en
la que R^{2} y R^{16} son como se han definido antes en la
presente memoria y L^{1} es alquileno, por una reacción de
acoplamiento electroquímico entre un compuesto de fórmula (3):
en la que R^{2} es como se define
antes en la presente memoria y X^{5} es yodo, o preferiblemente
bromo, y un éster alquenoico de fórmula (X) en la que R^{16} es
como se define antes en la presente memoria y R^{20} es
alquenilo. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en
presencia de catalizador de sal de níquel, tal como bromuro de
níquel trihidratado, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de
tetrabutilamonio y 1,2-dibromoetano, en un
disolvente inerte, o una mezcla de disolventes inertes, tal como
dimetilformamida y piridina, y a una temperatura de aproximadamente
60ºC. Esta reacción es particularmente adecuada para la preparación
de compuestos de fórmula (1) en la que L^{1} es
etileno.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2), en
la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente
memoria y L^{1} es una unión alquileno sustituida con
-CH_{2}OR^{3} (por ejemplo -CH_{2}OCH_{3}) a partir de
compuestos de fórmula (2), en la que R^{2} y R^{16} son como se
definen antes en la presente memoria y L^{1} es una unión
alquenileno, en la que el doble enlace
carbono-carbono está sustituido con un grupo
metilo, usando los siguientes procedimientos convencionales de
reacción:- (i) bromación alílica con
N-bromosuccinimida; (ii) desplazamiento del bromo
alílico con OR^{3} por reacción con una sal de metal alcalino de
fórmula R^{3}O^{-}M^{+} (por ejemplo metóxido sódico); (iii)
hidrogenación.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2) en
la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente
memoria y L^{1} es alquenileno, alquinileno o cicloalquenileno, en
los que el enlace múltiple carbono-carbono está
unido directamente al resto fenilo en la fórmula (I), haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (3) en la que R^{2} es como se
define antes en la presente memoria y X^{5} es un átomo de yodo, o
preferiblemente bromo, con un compuesto de formula (X) en la que
R^{16} y R^{19} son como se definen antes en la presente
memoria usando condiciones convencionales de acoplamiento de Heck,
por ejemplo, reacción en presencia de acetato de paladio,
trifenilfosfina y tributilamina a una temperatura de hasta
aproximadamente 120ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2), en
la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente
memoria y L^{1} es un arileno opcionalmente sustituido o una unión
heteroarildiilo opcionalmente sustituida, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (3) en la que R^{2} es como se define antes
en la presente memoria y X^{5} es yodo o bromo con un compuesto
de fórmula (4):
(4)Br-L^{1}-CO_{2}R^{16}
en la que R^{16} es como se
define antes en la presente memoria y L^{1} es arileno
opcionalmente sustituido o una unión heteroarildiilo opcionalmente
sustituido en presencia de un catalizador metálico complejo tal
como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
usando condiciones convencionales de reacción, por ejemplo, las
descritas por Trecourt et al., Tetrahedron, 51 (1995) 43,
páginas
11743-11750.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) o
(2) en las que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la
presente memoria y L^{1} es 256 por metodología
convencional para la preparación de
\alpha-aminoácidos, por ejemplo, la descrita en
Organic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A.
Hassner and C. Stumer, Pergamon, páginas 275 y 374.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (2) en
la que R^{2} y R^{16} son como se definen antes en la presente
memoria y L^{1} es 257 por reacción de compuestos
de fórmula (5):
en la que R^{2} es como se define
antes en la presente memoria y X^{6} es un átomo de bromo o cloro
con el anión derivado de la reacción de
(2R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina
con butil litio de acuerdo con el procedimiento descrito por D. L.
Boger and D. Yohannes, J. Org. Chem., [JOCEAH], 1990, 55, para la
preparación del compuesto 31 en la página
6010.
Se pueden preparar de igual modo compuestos de
fórmula (IV) en la que R^{2}, R^{16}, A^{1} y Z^{1} son
como se definen antes en la presente memoria y L^{1} es
258 a partir de compuestos de fórmula (6):
Se pueden preparar compuestos de fórmula (6) en
la que R^{2}, A^{1}, X^{6} son como se definen antes en la
presente memoria y Z^{1} es CH_{2} mediante la aplicación o
adaptación de metodologías descritas en la solicitud de patente de
Estados Unidos nº 4156734, por ejemplo, como Ejemplo 23A se describe
la preparación del dihidroindol N-protegido
1-benzoil-5-clorometil-2,3-dihidro-1H-indol
a partir de
1-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol
(Beilstein, 20, 257).
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en
la que R^{2}, R^{16} y L^{1} son como se definen antes en la
presente memoria, Z^{1} es CH_{2}, A^{1} es una unión
alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal y
L^{1} contiene un grupo alquenileno, alquinileno o
cicloalquenileno en el que el enlace múltiple
carbono-carbono alifático está unido directamente
al resto fenilo en la fórmula (IV), por acoplamiento de compuestos
de fórmula (7):
en la que R^{2} es como se define
antes en la presente memoria, A^{1} es una unión alquileno
C_{1}-C_{2} de cadena lineal, X^{7} es un
átomo de halógeno, preferiblemente bromo o yodo y Z^{1} es
CH_{2} con un compuesto de fórmula (X) en la que X^{16} es como
se define antes en la presente memoria y R^{19} es alquenilo,
alquinilo o cicloalquenilo. La reacción de acoplamiento cruzado se
puede llevar a cabo convenientemente en presencia de acetato de
paladio y tri(o-tolil)fosfina usando
condiciones convencionales de acoplamiento tales como las descritas
antes en la presente memoria. En esta reacción, un grupo protector
adecuado para el grupo NH es por ejemplo un grupo
terc-butiloxicarbonilo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en
la que R^{2}, R^{16} y L^{1} son como se definen antes en la
presente memoria, Z^{1} es CH_{2}, A^{1} es una unión
alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal y
L^{1} contiene un grupo alquenileno o cicloalquenileno por
hidrogenación de los compuestos correspondientes de fórmula (IV) en
la que L^{1} contiene un grupo alquenileno, alquinileno o
cicloalquenileno usando procedimientos convencionales de
hidrogenación, por ejemplo, los descritos antes en la presente
memoria.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (7) en
la que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es etileno, Z^{1} es
CH_{2} y X^{6} es un átomo de yodo unido en la posición 6 del
anillo de tetrahidroquinolina por yodación de
1,2,3,4-tetrahidroquinolina con monocloruro de yodo
en ácido acético a una temperatura de aproximadamente temperatura
ambiente.
Se pueden preparar
2,3-dihidro-4(1H)-quinolonas
de fórmula (7) en la que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es etileno,
Z^{1} es C(=O) y X^{6} es un átomo de halógeno unido en la
posición 6 del anillo tetrahidroquinolina mediante la aplicación o
adaptación de la transposición catalizada por ácido tipo Fries de
1-arilazetidin-2-onas
descrita por S. Kano et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1
1098, 10 páginas 2105-2111.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en
la que R^{2}, R^{16}, L^{1} y A^{1} son como se definen
antes en la presente memoria y Z^{1} es CH_{2}, y L^{1} es una
unión 259 haciendo reaccionar un éster de fórmula
(I), en la que R^{1}, R^{2} y A^{1} son como se definen antes
en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el que
R^{16} es como se define antes en la presente memoria), Z^{1} es
CH_{2}, y L^{1} es una unión -CH=CH-, con malonato de dimetilo,
en presencia de un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido
sódico, en metanol y a una temperatura de aproximadamente
temperatura de reflujo.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en
la que R^{2}, R^{16} y A^{1} son como se definen antes en la
presente memoria y Z^{1} es CH_{2}, y el resto
-L^{2}-Y es 114 , acoplando
compuestos de fórmula (8) en la que R^{2} y A^{1} son como se
definen antes en la presente memoria y X^{6} es un átomo de
halógeno, con preferencia bromo o yodo, con
5,6-dihidropiran-2-ona
en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y
trietilamina en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida a
una temperatura de aproximadamente 95ºC en un recipiente
herméticamente cerrado.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) en
la que R^{2}, R^{16}, L^{1} y A^{1} son como se definen
antes en la presente memoria y Z^{1} es CH_{2} y L^{1}
contiene un grupo
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} (en
el que R^{8} y R^{9} son como se definen antes en la presente
memoria) a partir de los compuestos correspondientes de fórmula
(IV) en la que L^{1} contiene un grupo -NHR^{8} (en el que
R^{8} es como se define antes en la presente memoria) por
reacción con un compuesto de fórmula
R^{9}-C(=O)-X^{1} en la que
R^{9} y X^{1} son como se definen antes en la presente memoria,
usando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales
por ejemplo, los descritos antes en la presente memoria.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV),
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen
antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el
que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y
L^{1} es 260 por hidrogenación de los derivados
correspondientes de fórmula (IV), en la que L^{1} es
115 La reacción se puede llevar a cabo en presencia
de ácido fórmico y un catalizador metálico adecuado, por ejemplo
paladio, soportado en un soporte inerte tal como carbón, a una
temperatura de aproximadamente 60ºC. La reacción se puede llevar a
cabo convenientemente en presencia de un catalizador metálico
adecuado, por ejemplo platino o paladio opcionalmente soportado en
un soporte inerte tal como carbón, con preferencia en un disolvente
tal como metanol o etanol.
También se pueden obtener compuestos de fórmula
(IV), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se
definen antes en la presente memoria, Y es un grupo
-CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes en la
presente memoria) y L^{1} es una unión 261 a partir
de la mezcla racémica después de una recristalización convencional
de una sal adecuada (por ejemplo, recristalización de la sal
tartrato), o por la aplicación de procedimientos de resolución
enzimática convencionales (por ejemplo, los descritos por
Soloshonok, V. A., et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995)
7, 1601-1610).
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV),
en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y Z^{1} son como se definen
antes en la presente memoria, Y es un grupo -CO_{2}R^{16} (en el
que R^{16} es como se define antes en la presente memoria) y
L^{1} es una unión 116 haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1}, R^{2}, A^{1} y
Z^{1} son como se definen antes en la presente memoria, Y es un
grupo -CO_{2}R^{16} (en el que R^{16} es como se define antes
en la presente memoria) y L^{1} es una unión -CH=CH-, con un
hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, en un disolvente
inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente, y la posterior reacción con el
anión derivado de tratar dibencilamina, o
(S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina,
con butil litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) en
la que R^{1}, R^{2} y X^{4} son como se describen antes en la
presente memoria, A^{1} es metileno y Z^{1} es C(=O), mediante
la aplicación o adaptación de procedimientos descritos por Bourlot,
A. S. et al., Synthesis, 1994, 4,
441-416.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) en
la que R^{1}, R^{2} y X^{4} son como se describen antes en la
presente memoria, A^{1} es etileno y Z^{1} es C(=O), mediante la
aplicación o adaptación de procedimientos descritos en la solicitud
de patente de Estados Unidos nº US4421918.
Los intermedios de fórmulas (IV), (IX) y (2) son
compuestos nuevos y, como tales, éstos y los procedimientos
descritos en la presente para su preparación constituyen
características adicionales de la presente invención.
La presente invención se ejemplifica con más
detalle, aunque sin quedar limitada a los mismos, por los siguientes
ejemplos ilustrativos y ejemplos de referencia.
En los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) los desplazamientos químicos están expresados en ppm con
respeto al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen los siguientes
significados: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m =
multiplete.
Los espectros de masas (MS) para el Ejemplo
4(b) y para los Ejemplos de referencia (a no ser que se
indique de otro modo) se registraron en un espectrómetro de masas
Micromass Platform II acoplado a una fuente de electronebulización
y un cromatógrafo líquido HP1100; usando una mezcla de acetonitrilo
y agua (1:1, v/v) como fase móvil, un caudal de 0,3 ml/minuto, un
volumen de inyección de 20 \mul, un tiempo de ejecución de 2,0
minutos, un intervalo de exploración de 150 - 850 Daltons
Positivo/Negativo, un tiempo de exploración de 2,0 segundos, una
tensión ESI de 3,5 Kv, una presión ESI de 20 n/m^{2} de
nitrógeno.
Los espectros de masas [(MS/ES^{+})] para los
ejemplos 1-12 se registraron en un Espectrómetro de
masas Micromass LCT (Espectrómetro de Masas de Tiempo de Vuelo de
Aceleración Ortogonal) con la fuente de ionización a presión
atmosférica de Flujo Z funcionando en modo de electronebulización de
ion positivo (ES^{+}), conectado a un cromatógrafo líquido
HP1100. Las condiciones usadas fueron las siguientes: columna HPLC
Luna C18 de 3 micrómetros (30 mm x 4,6 mm) funcionando en
condiciones de gradiente de elución con una mezcla de acetonitrilo
y agua como gradiente de fase móvil: 0,00 minutos, 95% de agua:5% de
acetonitrilo; 0,50 minutos, 95% de agua:5% de acetonitrilo; 4,50
minutos, 5% de agua:95% de acetonitrilo; 5,00 minutos, 5% de
agua:95% de acetonitrilo; 5,50 minutos 95% de agua:5% de
acetonitrilo; caudal 2 ml/minuto con aproximadamente 200 ml/minuto
de separación al Espectrómetro de masas; volumen de inyección 10 -
40 ml; en detección de Diode Array en línea (220-450
nm), en Evaporative Light Scattering
(ELS) en línea, detección ELS - temperatura 50ºC, Ganancia 8-1,8 ml/minuto: temperatura de la fuente 150ºC.
(ELS) en línea, detección ELS - temperatura 50ºC, Ganancia 8-1,8 ml/minuto: temperatura de la fuente 150ºC.
Se trató gota a gota con una solución de
hidróxido de litio monohidratado (33 mg) en agua destilada (1 ml)
una solución de
3-(1-{[3-metoxi-4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-propanoato
de etilo (0,24 g, Ejemplo de Referencia 1) en etanol anhidro (4
ml), a 20ºC. Después de agitar durante 3 horas a 20ºC, la mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El residuo
se trató con agua destilada (35 ml) y la solución resultante se
lavó dos veces con éter dietílico (20 ml), luego se acidificó hasta
pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico (0,8 ml, 1N) y a
continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron dos veces con agua (5 ml),
luego se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron a
presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido espumoso blanco
resultante (191 mg) se sometió a cromatografía sobre placas de gel
de sílice (4 placas, 20 x 20 cm, espesor=0,5 mm), eluyendo con una
mezcla de diclorometano y metanol (9:1, v/v) dando el compuesto del
epígrafe (148 mg) como un sólido espumoso blanco. RMN de ^{1}H
(300 Mhz,
(CD_{3})_{2}SO): \delta 1,81 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); de 2,45-2,70 (m, 4H), 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,72 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,60-7,50 (m, 8H); 7,82 (d, J=8 Hz, 1H); 8,05 (d, J=8 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,60 (s, 1H). MS (Impacto Electrónico registrado en un espectrómetro Finnigan SSQ 7000 a 70 eV) 501 (M^{+}).
(CD_{3})_{2}SO): \delta 1,81 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); de 2,45-2,70 (m, 4H), 2,82 (t, J=7,5 Hz, 2H); 3,72 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,60-7,50 (m, 8H); 7,82 (d, J=8 Hz, 1H); 8,05 (d, J=8 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,60 (s, 1H). MS (Impacto Electrónico registrado en un espectrómetro Finnigan SSQ 7000 a 70 eV) 501 (M^{+}).
Se trató con solución acuosa de hidróxido sódico
(15 ml, 1M) una solución de (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato
de etilo [2,8 g, Ejemplo de Referencia 4(a)] en metanol
(aproximadamente 150 ml). La mezcla se calentó a aproximadamente
50ºC durante 3 horas, luego se trató con una alícuota adicional de
solución acuosa de hidróxido sódico (7,5 ml). Después de otras
2-3 horas a 50ºC el análisis por TLC indicó la
finalización de la reacción. Se eliminó por evaporación la mayor
parte del metanol y el residuo se diluyó con ácido clorhídrico
(aproximadamente 200 ml, 1M). La mezcla resultante se agitó durante
aproximadamente 30 minutos, luego se recogió el sólido por
filtración, se lavó con agua y se secó dando el compuesto del
epígrafe (2,3 g) como un
polvo naranja muy claro. LC-MS: R_{T} =3,84 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 502 (MH^{+}), 524 (MNa^{+}).
polvo naranja muy claro. LC-MS: R_{T} =3,84 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 502 (MH^{+}), 524 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando (R/S)
3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butirato
de etilo (Ejemplo de Referencia 4(k)] y llevando a cabo la
hidrólisis a temperatura ambiente se preparó ácido (R/S)
3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butírico
como un sólido blanco. [Análisis elemental: C, 71,11; H, 6,55; N,
8,66%. Calculado para
C_{30}H_{31}N_{3}O_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 71,15; H,
6,32; N, 8,30%]. MS (ES^{+}) 498 (MH^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando una suspensión de (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(p)] en alcohol metilado
industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 45 minutos
se preparó ácido (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoico
como un sólido blanco. LC-MS (usando 0,1 v/v de
ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para
la elución con gradiente): R_{T} =4,31 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 544 (MH^{+}), 566 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-heptanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(q)] en alcohol metilado
industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 45 minutos
se preparó ácido (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-heptanoico
como un polvo blanco. LC-MS (usando 0,1 v/v de
ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para
la elución con gradiente): R_{T} =4,47 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 556 (MH^{+}), 578 (MNa^{+}).
(e) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(r)] y llevando a cabo la
reacción a temperatura de reflujo durante 1 hora se preparó
ácido (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico
como un sólido beige claro. LC-MS: R_{T} =3,01
minutos; MS (ES^{+}) 538 (MNa^{+}).
(f) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-pentanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(s)] en alcohol metilado
industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 45 minutos
se preparó ácido (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-pentanoico
como un polvo blanco. LC-MS (usando 0,1 v/v de
ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para
la elución con gradiente): R_{T} =4,17 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 528 (MH^{+}), 550 (MNa^{+}).
(g) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(s)] y llevando a cabo la
reacción a temperatura de reflujo durante 1 hora se preparó
ácido (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico
como un sólido blanquecino. LC-MS: R_{T} =3,17
minutos; MS (ES^{+}) 564 (MH^{+}), 586 (MNa^{+}).
(h) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
2(a) pero usando R/S
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-fenil-propionato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(u)] en alcohol metilado
industrial y llevando a cabo la reacción a 80ºC durante 90 minutos
se preparó ácido (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-fenil-propiónico
como un polvo blanquecino. LC-MS (usando 0,1 v/v de
ácido fórmico en acetonitrilo para reemplazar al acetonitrilo para
la elución con gradiente): R_{T} =4,27 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 576 (MH^{+}), 598 (MNa^{+}).
Se agitó a temperatura ambiente durante una
noche una mezcla de (R/S)
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato
de etilo [0,55 g, Ejemplo de Referencia 4(b)], solución
acuosa de hidróxido sódico (5,5 ml, 1M), metanol (5,5 ml) y
tetrahidrofurano (11 ml) y luego se evaporó para reducir el volumen.
El residuo se diluyó con agua y la mezcla se acidificó mediante la
adición de ácido clorhídrico. El precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto
del epígrafe (0,41 g) como un polvo blanco.
LC-MS: R_{T} =3,77 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 472 (MH^{+}), 494 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
3(a) pero usando (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(e)] se preparó ácido
(R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico
como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =3,89 minutos
(área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 516 (MH^{+}), 538
(MNa^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
3(a) pero usando (R/S)
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(f)] se preparó ácido
(R/S)
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico
como un sólido blanco. LC-MS: R_{T} =2,92 minutos
(área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 508 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
3(a) pero usando (R/S)
3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 4(g)] se preparó ácido
(R/S)
3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butírico
como una espuma incolora. LC-MS: R_{T} =3,01
minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 484 (MH^{+}),
506 (MNa^{+}).
Se trató una suspensión agitada de
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato
de dimetilo [270 mg, Ejemplo de Referencia 4(c)] en etanol
(10 ml) con una solución de hidróxido sódico (190 mg) en agua (2
ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua (10
ml) y luego se acidificó cuidadosamente hasta pH 1 mediante la
adición de ácido clorhídrico (3M) con enfriamiento con hielo. El
precipitado resultante se recogió por filtración, luego se secó y
luego se recristalizó en acetato de etilo dando el compuesto del
epígrafe (60 mg) como un sólido cristalino blanco.
LC-MS: R_{T} =2,44 minutos (área total de 100% por
ELS); MS (ES^{+}) 568 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
4(a) pero usando
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato
de dimetilo [Ejemplo de Referencia 4(d)] se preparó ácido
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico
como un sólido blanco. MS (ES^{-}) 514 (M^{-}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
4(a) pero usando
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato
de dimetilo [Ejemplo de Referencia 4(h)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de metanol y diclorometano (1:9, v/v) se preparó ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioico
como una espuma blanca. LC-MS: R_{T} =2,40
minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 582
(MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
4(a) pero usando (R)
4-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirato
de metilo [Ejemplo de Referencia 4(i)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de metanol y diclorometano (1:9, v/v) se preparó ácido (R)
4-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butírico
como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =2,43 minutos
(área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 653 (MNa^{+}).
(e) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
4(a) pero usando (R)
N-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato
de metilo [Ejemplo de Referencia 40)] y sometiendo el producto a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
metanol y diclorometano (1:9, v/v) se preparó ácido (R)
N-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinámico
como una goma incolora. LC-MS: R_{T} =2,44
minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 639
(MNa^{+}).
Se trató de forma sucesiva con hexafluorfosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(450 mg), luego (R/S)
4-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona
[250 mg, Ejemplo de Referencia 5(c)] una solución de ácido
[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil}-acético
(310 mg) y diisopropiletilamina (310 mg) en dimetilformamida (5
ml). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 horas, la
mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido
clorhídrico diluido (100 ml). Se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo dando una goma amarilla. Esta se disolvió en el
volumen mínimo de etanol y la solución se trató entonces con éter,
proporcionando un sólido amarillo, que se recogió por filtración y
se secó dando el compuesto del epígrafe (80 mg) como un
sólido amarillo. LC-MS: R_{T} =3,74 minutos (área
total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 520 (MNa^{+}).
Se disolvió (R)
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-propionato
de metilo [310 mg, Ejemplo de Referencia 17] en una mezcla de ácido
trifluoroacético y diclorometano (1:3, v/v) y la solución
transparente se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas.
El residuo obtenido al evaporar esta solución se añadió a una
mezcla de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(280 mg), hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(340 mg) y diisopropiletilamina (1 ml) en dimetilformamida (30 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
y luego se dejó reposar durante una noche. La mezcla se evaporó
para reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico diluido. Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con solución de carbonato sódico, se secó y se
evaporó dando 580 mg de un aceite naranja. La purificación por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo y
diclorometano 1:1 dio una espuma naranja. Este producto se disolvió
en metanol (20 ml) y la solución se trató con solución 1,0 M de
hidróxido sódico. Después de mantener a reflujo durante 2 horas, la
mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se diluyó
con agua. La acidificación con ácido clorhídrico diluido dio un
producto gomoso que se extrajo en solución de acetato de etilo.
Esta solución se secó y se evaporó dando el compuesto del epígrafe
(110 mg)
como una espuma amarillo claro. LC-MS: R_{T} =2,94 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 648 (MNa^{+}).
como una espuma amarillo claro. LC-MS: R_{T} =2,94 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 648 (MNa^{+}).
Se trató con diisopropiletilamina (150 mg) una
mezcla de (S)
2-amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-propionato
de metilo (200 mg, Ejemplo de Referencia 18), hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(200 mg) y ácido
2-cloro-6-metilbenzoico
(90 mg) en dimetilformamida y la solución transparente se dejó
reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido
clorhídrico diluido (50 ml). La fase orgánica se lavó con solución
de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se
examinó por Cromatografía en Capa Fina en sílice usando una mezcla
de acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v) y mostró dos bandas
muy cercanas, de intensidad aproximadamente igual. El producto se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v): la mayor
parte de las fracciones contenían bandas mixtas, pero se obtuvieron
fracciones separadas que contenían cada una componentes puros.
Dejando en reposo en solución durante más de aproximadamente una
hora, cada componente puro revertió a una mezcla idéntica de dos
componentes, sugiriendo que las dos bandas representan rotámeros
estables. Por consiguiente, todas las fracciones que contienen una
cualquiera o ambas bandas se combinaron y evaporaron dando un
aceite incoloro (160 mg). Este material se disolvió en metanol (10
ml) y se trató con solución de hidróxido de litio (4 ml, 1M).
Después de reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos, la
mezcla se evaporó para reducir el volumen y el residuo se disolvió
en agua (10 ml). La acidificación con ácido clorhídrico diluido
proporcionó un precipitado blanco, que se recogió por filtración,
se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto del
epígrafe (105 mg) como un sólido blanco. LC-MS:
(indicó una mezcla de dos rotámeros estables): rotámero 1, R_{T}
=2,79 minutos (área total de 57% por ELS), MS (ES^{+}) 567, 569
(MNa^{+}); rotámero 2, R_{T} =3,96 minutos (área total de 43%
por ELS), MS (ES^{+}) 567, 569 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
7(a) pero usando ácido
tetrahidro-piran-4-carboxílico
se preparó ácido (S)
3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-[tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-propiónico
como un polvo blanco. LC-MS: (indicó una mezcla de
dos rotámeros estables): rotámero 1, R_{T} =2,47 minutos (área
total de 52% por ELSD), MS (ES^{+}) 527 y 529 (MNa^{+});
rotámero 2, R_{T} =2,66 minutos (área total de 48% por ELS), MS
(ES^{+}) 527 y 529 (MNa^{+}).
Se trató una solución de (S)
2-amino-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]-propionato
de metilo (180 mg, Ejemplo de Referencia 18) en diclorometano (10
ml) con diisopropiletilamina (150 mg) y luego con cloruro de
2,6-diclorobenzoilo (130 mg). Después de dejar en
reposo a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se
repartió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico diluido
(50 ml). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato
sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v) dando un aceite
incoloro (160 mg). Este material se trató con metanol (10 ml) y
luego con solución de hidróxido de litio (4 ml, 1M). Después de
dejar en reposo a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla
se evaporó para reducir el volumen y el residuo se disolvió en agua
(10 ml). La solución se acidificó mediante adición de ácido
clorhídrico diluido. El precipitado blanco resultante se filtró y
luego se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto del
epígrafe (120 mg) como un sólido blanco. LC-MS
(indicó una mezcla de rotámeros estables): rotámero 1, R_{T}
=2,79 minutos (área total de 48% por ELS), MS (ES^{+}) 587, 599
(MNa^{+}); rotámero 2, R_{T} =3,74 minutos (área total de 10%
por ELS), MS (ES^{+}) 587, 589 (MNa^{+}); rotámero 3, R_{T}
=3,96 minutos (área total de 46% por ELS), MS (ES^{+}) 587, 599
(MNa^{+}).
Etapa
1
Se suspendió resina de
Bromo-Wang (1 g, carga nominal de 1 mmol/g,
Novabiochem) en dimetilformamida (15 ml) y se trató sucesivamente
con una solución de éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido (R/S)
6-(2-carboxi-1-metil-etil)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(880 mg, Ejemplo de Referencia 28) en dimetilformamida (5 ml),
diisopropiletilamina (0,35 ml) y yoduro de cesio (270 mg). Se dejó
reposar la mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional
durante la noche. La resina se drenó y luego se lavó (i) cinco
veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con agua, (iii) tres
veces con dimetilformamida, (iv) tres veces con metanol, (v) cuatro
veces con diclorometano y, (vi) dos veces con éter y luego se
secó.
Etapa
2
Se suspendió la resina de la Etapa 1 en una
mezcla de piperidina y dimetilformamida (20 ml, 1:4, v/v) y se
mantuvo la mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional
durante aproximadamente 2 horas. La resina se drenó y luego se lavó
(i) cinco veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con metanol,
(iii) cuatro veces con dimetilformamida, y (vi) dos veces con éter,
y luego se secó.
Etapa
3
Se suspendió entonces la resina de la Etapa 2 en
dimetilformamida (15 ml) y se trató sucesivamente con
hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(570 mg), ácido
{4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acético
(490 mg) y diisopropiletilamina (0,52 ml) y se dejó reposar la
mezcla a temperatura ambiente con agitación ocasional durante la
noche. La resina se lavó drenada y luego se lavó (i) cinco veces con
dimetilformamida, (ii) tres veces con metanol, (iii) cuatro veces
con dimetilformamida, y (vi) dos veces con éter, y luego se
secó.
Etapa
4
Se trató la resina de la Etapa 3 con una mezcla
de ácido trifluoroacético y diclorometano (aproximadamente 10 ml,
1:1, v/v) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente con
agitación ocasional durante aproximadamente 1 hora. La resina se
drenó y luego se lavó con una mezcla de ácido trifluoroacético y
diclorometano (aproximadamente 1 ml, 1:1, v/v). Los filtrados
reunidos se evaporaron y el aceite marrón residual se trató con
solución diluida de hidróxido sódico. La solución acuosa resultante
se lavó con éter, luego con diclorometano y luego se acidificó
mediante adición de ácido clorhídrico. El producto precipitado se
extrajo cuatro veces con diclorometano. Los extractos reunidos se
secaron y evaporaron. El residuo se trituró con éter dando el
compuesto del epígrafe (120 mg) como un sólido crema.
LC-MS: R_{T} =3,16 minutos (área total de 100% por
ELS); MS (ES^{+}) 550 (MNa^{+}).
Se trató una solución de (S)
2-acetilamino-3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo [220 mg, Ejemplo de Referencia 4(1)] en dioxano (3
ml) con una solución de hidróxido de litio hidratado (50 mg) en
agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas, luego se trató con agua (5 ml), luego se acidificó hasta pH
1-2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido
(con enfriamiento con hielo). El precipitado resultante se extrajo
tres veces con acetato de etilo y los extractos reunidos se lavaron
con agua, luego con salmuera, luego se secaron y luego se
evaporaron. El residuo se recristalizó en acetato de etilo dando
el compuesto del epígrafe (21 mg) como un polvo blanco.
LC-MS: R_{T} =2,77 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 581 (MNa^{+}).
Se trató una solución de ácido (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico
(2,1 g) en metanol (aproximadamente 150 ml) exactamente con un
equivalente de solución de hidróxido sódico 0,1M. Se eliminó el
metanol por evaporación y el residuo se diluyó con agua
(aproximadamente 120 ml) y se liofilizó. El liofilizado se trituró
con éter y el material insoluble se lavó seguidamente con éter,
luego con pentano y luego se secó dando el compuesto del
epígrafe (1,9 g) como un polvo fluido blanquecino. MS (ES^{+})
525 (MH^{+}). [Análisis elemental: Encontrado: C, 60,01; H, 6,13;
N, 7,28; H_{2}O, 8,25%. Calculado para
C_{29}H_{30}N_{3}NaO_{5}\cdot0,3H_{2}O: C, 60,25; H,
6,20; N, 7,27; H_{2}O, 9,3%].
Se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) (S)
2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-propionato
de metilo [200 mg, Ejemplo de Referencia 4(m)] y la solución
resultante se dejó a temperatura ambiente durante 15 minutos y
luego se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y
se trató con diisopropiletilamina (260 mg) y luego con cloruro de
2,6-diclorobenzoilo (140 mg). Después de dejar en
reposo a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se
evaporó para reducir el volumen y el residuo se repartió entre
acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico diluido. La fase
orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó
y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y
diclorometano (15:85. v/v). La goma incolora resultante se trató con
metanol (10 ml) y luego con solución de hidróxido de litio (2 ml,
1M). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 2
horas, la mezcla se evaporó para reducir el volumen, el residuo se
trató con agua (10 ml) y la mezcla se acidificó mediante adición de
ácido clorhídrico diluido. El precipitado blanco resultante se
filtró, luego se lavó con agua y luego se secó dando el compuesto
del epígrafe (90 mg) como un polvo blanco. LC-MS:
R_{T} =2,97 minutos (área total de 100% por ELS); MS (ES^{+})
657 y 659 (MH^{+}), 679 y 681 (MNa^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
12(a) pero usando (S)
3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-(N-boc-amino)-propionato
de metilo [Ejemplo de Referencia 4(n)] y cloruro de
2-cloro-6-metilbenzoilo
se preparó ácido (S)
3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-propiónico
como un polvo blanco. LC-MS: R_{T} =2,76 minutos
(área total de 100% por ELS); MS (ES^{+}) 533 y 535
(MNa^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
12(a) pero usando (S)
3-{1-[(4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-2-(N-boc-amino)-propionato
de metilo [Ejemplo de Referencia 4(o)] y cloruro de
2-cloro-6-metilbenzoilo
se preparó ácido (S)
3-{1-[(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-propiónico.
LC-MS: R_{T} =2,67 minutos (área total de 100%
por ELS); MS (ES^{+}) 563 y 565 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia
1
Se trató una solución agitada de ácido
3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético
(0,232 g, preparado como se describe en el Ejemplo 52B de la
solicitud de patente internacional número de publicación WO
96/22966) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), en atmósfera de argon
y a 20ºC con tamices moleculares 4Å (2 g),
3-(1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)propanoato
de etilo (0,115 g, Ejemplo de Referencia 2), trietilamina (0,275
ml), hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(0,223 g) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg). Después
de agitar a 20ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a
través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó a
presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC y el residuo se trató con acetato
de etilo (25 ml). La solución obtenida se lavó dos veces con
solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml), luego con agua
(5 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El sólido espumoso blanco
resultante (0,457 g) se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
sílice (0,040-0,063 mm) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo (250 ml, 9:1, luego 500 ml, 7:3,
luego 1000 ml, 4:6; v/v) dando el compuesto del epígrafe
(0,244 g) como un sólido espumoso blanco.
Ejemplo de referencia
2
Se sometió a hidrogenación en un reactor a
presión de acero inoxidable de 22 cm^{3} a una presión de 5000
kPa de hidrógeno una mezcla agitada de
3-(6-quinolinil)propanoato de etilo (0,3 g,
Ejemplo de Referencia 3) en ácido clorhídrico (3 ml, 0,1N) y rodio
al 5% en carbón vegetal en polvo (33 mg). Después de agitar durante
4 horas a 25ºC se añadió otra porción de 30 mg de rodio al 5% en
carbón vegetal en polvo (33 mg) y se continuó con la hidrogenación
a presión de 5000 kPa a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla
filtrante se lavó con ácido clorhídrico (3 ml, 0,1N) y luego con
acetato de etilo (25 ml). El filtrado y las aguas de lavado se
reunieron y se decantó la fase acuosa de la fase orgánica. La fase
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml) y se reunió
con la fase orgánica anteriormente citada. Las soluciones reunidas
se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron a
presión reducida (2,0 kPa) a 40ºC dando el compuesto del
epígrafe (0,121 g) como un aceite marrón.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
Se introdujeron en el aparato electroquímico
descrito más adelante de forma sucesiva, dimetilformamida (45 ml),
piridina (5 ml), bromuro de tetrabutilamonio (250 mg), yoduro de
tetrabutilamonio (18,8 mg) y 1,2-dibromoetano (0,15
ml). La solución se desoxigenó burbujeando argon a través de la
solución durante aproximadamente 10 minutos. Después de llevar a
cabo una electrolisis previa, corriente constante de 125 mA durante
30 minutos, se trató la mezcla agitada con bromuro de níquel
trihidratado (341 mg), 6-bromoquinolina (2,6 g) y
acrilato de etilo (3,12 g). Se continuó agitando hasta completar la
disolución. El medio de reacción se calentó hasta 60ºC y luego se
llevó a cabo la electrolisis usando una corriente constante de 250
mA mientras se mantenía la temperatura a 60ºC. Después de 3 horas y
del paso de 2810 Culombios (es decir 2,33 Faradays por mol de
6-bromoquinolina) se interrumpió la electrolisis. La
solución electrolizada más las aguas de lavado de dimetilformamida
(20 ml) del aparato electroquímico y los electrodos se trataron con
agua (250 ml) y luego se extrajeron tres veces con heptano (70 ml),
acetato de etilo (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Los extractos
reunidos se evaporaron a presión reducida (2,7 kPa) a 40ºC. El
aceite amarillo residual (2,78 g) se sometió a Cromatografía en
columna de presión sobre sílice [columna de 40 mm de diámetro que
contenía 100 g de sílice 60 Merck (0,040-0,063 mm)]
eluyendo con una mezcla de ciclohexano, acetato de etilo y
2-propanol (90:8:2 luego 85/12/3; v/v/v) en una
ligera presión de argon (aproximadamente 30 kPa) dando el compuesto
del epígrafe (1,92 g) como un aceite amarillento.
El aparato electroquímico está formado por: un
cuerpo cilíndrico (volumen de 50 ml) que contiene el medio de
reacción y en el que se introduce una barra de hierro dulce de 10 mm
de diámetro (el ánodo consumible) y una rejilla de espuma de níquel
cilíndrica (diámetro 30 mm, altura 42,5 mm, superficies conectadas
aproximadamente 40 ml) dispuesta concéntricamente alrededor del
ánodo; una tapa de vidrio dotada de 5 salidas roscadas; una salida
central para el contacto eléctrico del ánodo; cuatro salidas
periféricas para el contacto eléctrico del cátodo, termómetro, tubo
flexible para la entrada de argon y un agente de enfriamiento con
agua. Las dos partes del electrolizador están asociadas por la
intermediación de una rejilla plana de 60 mm de diámetro interior
que garantiza la desoxidación. El medio de reacción se mantiene en
una atmósfera inerte burbujeando continuamente argon a través de la
solución electrolizada. Los electrodos están conectados a una fuente
de alimentación estabilizada o un Intentiostat. Por otro lado, en
el circuito del ánodo, se conecta un integrador de corriente en
serie. El medio de reacción se agita por una barra magnética
cubierta de Teflon™. El cuerpo del aparato electroquímico se puede
sumergir en un baño de aceite a la temperatura requerida para la
reacción.
Ejemplo de referencia
4
Se trató una solución de ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
(2,9 g) y hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(3,7 g) en dimetilformamida (aproximadamente 40 ml) con
diisopropiletilamina (10 ml), seguido, después de aproximadamente 30
segundos por una solución de (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)butirato
de etilo [aproximadamente 2,5 g, Ejemplo de Referencia 5(a)]
en dimetilformamida (aproximadamente 10 ml). La solución marrón
oscura transparente resultante se mantuvo a temperatura ambiente
durante aproximadamente una hora y luego se evaporó para reducir el
volumen. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la
fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, luego con
solución acuosa de bicarbonato sódico, luego con salmuera, luego se
secó y se evaporó. La goma marrón residual se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y gasolina (3:2 a 3:1, v/v) dando el compuesto
del epígrafe (2,8 g) como una espuma amorfa amarillo claro. MS
(ES^{+}) 552 (M-Na^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil)-acético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)butirato
de etilo se preparó (R/S)
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butirato
de etilo como un sólido blanquecino. MS (ES^{+}) 500
(MH^{+}), 522 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 498 (M^{-}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con
2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-pentanodioato
de dimetilo (Ejemplo de Referencia 9) se preparó
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato
de dimetilo como una espuma blanquecina. MS (ES^{+}) 574
(MH^{+}), 596 (MNa^{+}).
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con
2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-pentanodioato
de dimetilo (Ejemplo de Referencia 9) se preparó
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioato
de dimetilo como una espuma blanca. MS (ES^{+}) 566
(MNa^{+}). MS (ES^{-}) 542 (M^{-}).
(e) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con (R/S)
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato
de etilo como una goma amarilla. MS (ES^{+}) 544 (MH^{+}),
566 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 542 (M^{-}).
(f) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con (R/S)
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó (R/S)
3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butirato
de etilo.
(g) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético
con (R/S)
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] se preparó (R/S)
3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butirato
de etilo.
(h) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato
de dimetilo [Ejemplo de Referencia 9(b)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo y gasolina (3:1, v/v) se preparó
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato
de dimetilo como una espuma blanquecina. MS (ES^{+}) 588
(MH^{+}), 610 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 586
(M^{-}).
(M^{-}).
(i) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con (R)
4-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6il)-2-metoxicarbonil-etilcarbamoil)-butirato
de metilo [Ejemplo de Referencia 13(a)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de metanol y diclorometano (1:19, v/v) se preparó (R)
4-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarbamoil]-butirato
de metilo como una espuma naranja pálido. MS (ES^{+}) 659
(MH^{+}), 681 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 658 (M^{-}).
(j) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con (R)
N-[2-metoxicarbonil-1-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato
[Ejemplo de Referencia 13(b)] y sometiendo el producto a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
metanol y diclorometano (1:19, v/v) se preparó (R)
N-[2-metoxicarbonil-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato
de metilo como una espuma naranja claro. MS (ES^{+}) 667
(MNa^{+}).
(k) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando (R/S)
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato
de etilo [Ejemplo de Referencia 5(b)] con ácido
(1-boc-2-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-il)-acético
(Ejemplo de Referencia 22) y sometiendo el producto a cromatografía
ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo y ciclohexano (3:7, v/v), se preparó ácido (R/S)
3-{1-[(2-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-butírico.
(l) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético
con (S)
2-acetilamino-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo [Ejemplo de Referencia 19(b)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de metanol y diclorometano (1:19, v/v) se preparó (S)
2-acetilamino-3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo como una espuma blanquecina. MS (ES^{+}) 573
(MH^{+}), MS (ES^{-}) 572 (M^{-}).
(m) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acético
con (S)
2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo (Ejemplo de Referencia 19) y sometiendo el producto a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y diclorometano (1:9, v/v) se preparó (S)
2-(N-boc-amino)-3-{1-[(2-o-tolilamino-benzoxazol-6-il)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-propionato
de metilo como una goma incolora.
(n) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
2-clorobenzoico con (S)
2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo (Ejemplo de Referencia 19) y sometiendo el producto a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y diclorometano (15:85, v/v) se preparó (S)
3-[1-(2-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]-2-(N-boc-amino)-propionato
de metilo como un aceite incoloro.
(o) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
(4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acético
con (S)
2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo (Ejemplo de Referencia 19) y sometiendo el producto a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y diclorometano (15:85, v/v) se preparó (S)
3-{1-[(4-acetoxi-3-cloro-fenil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il}-2-(N-boc-amino)-propionato
de metilo como un aceite incoloro.
(p) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 24(a)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo y pentano (11:9, v/v) se preparó
(R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato
de etilo como una espuma.
(q) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato
de etilo (Ejemplo de Referencia 24(a)] se preparó (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-heptanoato
de etilo como un sólido blanco. MS (ES^{+}) 606
(MNa^{+}).
(r) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 24(b)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano y metanol (99:1, v/v) se preparó (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo como un vidrio.
(s) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo (Ejemplo de Referencia 24(b)] se preparó (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-pentanoato
de etilo como un sólido blanco. MS (ES^{+}) 578
(MNa^{+}).
(t) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenilacético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo [Ejemplo de Referencia 24(c)] y sometiendo el
producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de pentano y acetato de etilo (1:1, v/v) se preparó (R/S)
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo como una espuma.
(u) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero acoplando ácido
4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenilacético
con (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo [Ejemplo de Referencia 24(c)] se preparó (R/S)
3-[-({4-[(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-amino]-3-metoxi-fenil}-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-3-fenil-propionato
de etilo como un sólido blanquecino. MS (ES^{+}) 626
(MNa^{+}).
Ejemplo de referencia
5
Se trató una solución de (R/S)
3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)butirato
de etilo (3,1 g, Ejemplo de Referencia 6) en diclorometano (30 ml),
enfriada en un baño de hielo, con ácido trifluoroacético (30 ml).
Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción se
evaporó y se eliminaron las cantidades minoritarias de ácido
trifluoroacético con ayuda de tolueno (dos veces), dando el
compuesto del epígrafe como una goma viscosa oscura, que se usó
inmediatamente sin purificación adicional.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero usando (R/S)
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato
de etilo (Ejemplo de Referencia 11) se preparó (R/S)
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)butirato
de etilo.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 4(a) pero usando (R/S)
4-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona
(Ejemplo de Referencia 16) y llevando a cabo la reacción a
temperatura ambiente se preparó (R/S)
4-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-tetrahidro-piran-2-ona
como un sólido marrón.
Ejemplo de referencia
6
Se calentó en un baño de aceite hasta 60ºC una
mezcla de
3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)crotonato
de etilo (11,4 g, Ejemplo de Referencia 7) y formiato amónico
(aproximadamente 30 g) en etanol (aproximadamente 200 ml). Se
añadió paladio sobre carbón (10%, aproximadamente 1 g) en una
porción en una capa de nitrógeno - la efervescencia comenzó casi
inmediatamente. La mezcla se agitó a aproximadamente 60ºC durante
aproximadamente una hora, luego se enfrió hasta temperatura
ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó y
el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, luego se secó y se evaporó dando el
compuesto del epígrafe (11,1 g) como un aceite móvil incoloro.
Ejemplo de referencia
7
Se agitó en un recipiente herméticamente cerrado
en atmósfera de argon a aproximadamente 100ºC durante
aproximadamente 4 horas una mezcla de
1-boc-5-bromoindolina
(15,0 g, Ejemplo de Referencia 8), crotonato de etilo (8,6 g),
acetato de paladio (480 mg),
tris(o-tolil)fosfina (1,6 g) y
trietilamina (10 ml) en dimetilformamida (60 ml). Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la masa oscura sobre
ácido clorhídrico (aproximadamente 1 l, 1M) y el producto se
extrajo en acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con
solución acuosa de bicarbonato sódico, luego con salmuera, luego se
secaron y se evaporaron. El aceite amarillo claro residual se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo
inicialmente con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (5:95,
v/v) para eliminar las impurezas que salen antes, luego eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo y gasolina (1:9, v/v) dando el
compuesto del epígrafe (11,4 g) como un aceite móvil
incoloro.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 7(a) pero usando acrilato de metilo y llevando
a cabo la reacción a 80ºC se preparó
3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrilato
de metilo como un sólido amarillo claro. MS (ES^{+}) 629
(2MNa^{+}).
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 7(a) pero usando
1-boc-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Ejemplo de Referencia 12) se preparó
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)crotonato
de etilo como un sólido amarillo claro.
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 7(a) pero usando
1-boc-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(Ejemplo de Referencia 12) y acrilato de metilo y llevando a cabo
la reacción a 80ºC se preparó
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)acrilato
de metilo como un polvo amarillo claro.
Ejemplo de referencia
8
Se añadió 5-bromoindolina (10 g)
en una porción a Boc-anhídrido molido (11,6 g) a
30-40ºC. La efervescencia inmediata estuvo seguida
por la formación de una torta sólida que se trituró con pentano
dando el compuesto del epígrafe (15 g) como un polvo
blanco.
Ejemplo de referencia
9
Se agitó a temperatura de reflujo y luego se
evaporó una mezcla de
3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-metoxicarbonil-pentanodioato
de dimetilo [530 mg, Ejemplo de Referencia 10(a)] y ácido
clorhídrico concentrado. La espuma transparente residual (370 mg)
se trató con metanol (20 ml), luego con ácido sulfúrico concentrado
(10 gotas). La solución resultante se agitó a reflujo durante 2
horas y luego se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de
etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica y los extractos reunidos se lavaron con salmuera, luego se
secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo y gasolina (1:1, v/v) dando el compuesto del epígrafe
(150 mg) como un aceite transparente. MS (ES^{+}) 278
(MH^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 9(a) pero usando
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-2-etoxicarbonil-pentanodioato
de etilo [Ejemplo de Referencia 10(b)] se preparó
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioato
de dimetilo como un aceite incoloro. MS (ES^{+}) 292
(MH^{+}), 314 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia
10
Se trató una solución agitada de sodio (156 mg)
en metanol (15 ml) con malonato de dimetilo (0,8 ml) y después de
agitar durante 15 minutos, la mezcla se trató entonces con una
solución de
3-(1-boc-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acrilato
de etilo [1,0 g, Ejemplo de Referencia 7(b)] en
tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3
horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se trató
con agua (2 ml) y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo nuevo. La fase orgánica y los extractos
reunidos se lavaron con salmuera, luego se secaron y se evaporaron.
El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina (15:85, v/v)
dando el compuesto del epígrafe (530 mg) como un aceite
transparente. MS (ES^{+}) 458 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 434
(M^{-}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 10(a) pero usando
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)acrilato
de metilo [Ejemplo de Referencia 7(d)] se preparó
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-2-etoxicarbonil-pentanodioato
de etilo. MS (ES^{+}) 514 (MNa^{+}). MS (ES^{-}) 490
(M^{-}).
Ejemplo de referencia
11
Se sometió a hidrogenación a temperatura y
presión ambiente durante la noche una mezcla de
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)crotonato
de etilo [9 g, Ejemplo de Referencia 7(c)] y paladio al 5%
sobre carbón (2,5 g) en etanol (250 ml). El catalizador gastado se
separó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó
dando el compuesto del epígrafe (9,1 g) como un aceite
incoloro.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 11(a) pero usando E y Z
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-hept-2-enoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 26(a)] y llevando a cabo la
hidrogenación a una presión de 200 kPa de gas hidrógeno durante 4,5
horas se preparó (R/S)
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato
de etilo como un sólido blanco.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 11(a) pero usando E y Z
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)pent-2-enoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 26(b)] y llevando a cabo la
hidrogenación a una presión de 200 kPa de gas hidrógeno durante 100
minutos se preparó (R/S)
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo como un sólido blanco.
(d) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 11(a) pero usando E y Z
3-(1-acetil-2,3-dihidro-111-indol-5-il)-cinamato
de etilo [Ejemplo de Referencia 26(c)] y llevando a cabo la
hidrogenación a una presión de 200 kPa de gas hidrógeno durante 120
minutos se preparó (R/S)
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia
12
Se añadió una solución de monocloruro de yodo
(16,2 g) en ácido acético (30 ml) a una solución agitada de
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (12,6 ml) en ácido
acético (125 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de
agitar a temperatura ambiente durante otra hora se vertió la mezcla
oscura sobre agua (aproximadamente 500 ml) y la mezcla se basificó
mediante la adición cuidadosa de carbonato potásico sólido. La fase
acuosa se extrajo con éter terc-butil metílico, y
este extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de
tiosulfato sódico, luego con salmuera, luego se secó y se evaporó.
La goma marrón residual (22 g) se trató con boc anhídrido (44 g) en
tetrahidrofurano (250 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante la
noche y luego se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se lavó con
salmuera, luego se secó y luego se evaporó. La cristalización del
residuo en heptano dio el compuesto del epígrafe (15 g) como
un polvo amarillo claro.
Ejemplo de referencia
13
Se trató con anhídrido glutárico una solución
agitada de (R)
3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo (1,7 g, Ejemplo de Referencia 14) en tetrahidrofurano (50
ml). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se evaporó hasta
sequedad, el residuo se disolvió en metanol (40 ml) y se trató con
ácido sulfúrico concentrado (20 gotas). Esta solución se agitó a
reflujo durante 3 horas y luego se dejó reposar a temperatura
ambiente durante la noche. Después de la adición de bicarbonato
sódico sólido (10 g) la mezcla se evaporó hasta sequedad y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de
bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
nuevo. La fase orgánica y los extractos reunidos se lavaron con
salmuera, luego se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con acetato de
etilo dando el compuesto del epígrafe (1,6 g) como un aceite
amarillo. MS (ES^{+}) 363 (MH^{+}), 385 (MNa^{+}) MS
(ES^{-}) 361 (MH^{-}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 13(a) pero usando anhídrido succínico se
preparó (R)
N-[2-metoxicarbonil-1-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinamato
como un aceite incoloro. MS (ES^{+}) 371 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia
14
Se trató una solución de
3-{R}-[bencil-({S}-1-fenil-etil)-amino]-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo (6,5 g, Ejemplo de Referencia 15) en etanol (100 ml) con
hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (1,0 g), ácido acético
(3,6 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se sometió a hidrogenación a
temperatura ambiente durante la noche. El catalizador gastado se
separó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó
para reducir el volumen. El residuo se recogió en éter y esta
solución se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter
nuevo y los extractos reunidos de éter se lavaron con salmuera,
luego se secaron y luego se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
metanol y diclorometano (1:9, v/v) dando el compuesto del
epígrafe (1,7 g) como un aceite transparente que cristalizó
lentamente en reposo. MS (ES^{+}) 335 (MH^{+}), 357
(MNa^{+}), 669 (2MH^{+}).
Ejemplo de referencia
15
Se trató una solución de
(S)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina
(2,6 ml) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), enfriada hasta -70ºC
y en nitrógeno, gota a gota con una solución de butil litio en
hexanos (5 ml, 2,5M) durante aproximadamente 5 minutos dando una
solución roja. Después de agitar a -70ºC durante otros 40 minutos la
mezcla se trató gota a gota con una solución de
3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)acrilato
de metilo [2,0 g, Ejemplo de Referencia 7(d)] en
tetrahidrofurano (20 ml) durante aproximadamente 10 minutos. Se
continuó agitando a baja temperatura durante otros 20 minutos y
luego se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. La
mezcla se repartió entre éter y agua, se separaron las fases y la
fase orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, luego se secó
y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida
sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y gasolina
(inicialmente 1:9 y luego 15:85, v/v) dando el compuesto del
epígrafe como un aceite incoloro viscoso, 1,5 g.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo de referencia
16
Se agitó a aproximadamente 95ºC en un recipiente
herméticamente cerrado en atmósfera de nitrógeno durante la noche
una mezcla de
1-boc-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(2,0 g, Ejemplo de Referencia 12),
5,6-dihidro-piran-2-ona
(1,1 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y
trietilamina (2,2 g) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico
diluido, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó. El residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (2:3, v/v) dando el
compuesto del epígrafe como un aceite marrón, 1,2 g.
Ejemplo de referencia
17
Se trató una solución de ácido
5-metil-isoxazol-3-carboxílico
(65 mg) en dimetilformamida (30 ml) sucesivamente con
hexafluorfosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
(190 mg), diisopropiletilamina (1 ml) y (R)
3-amino-3-(1-boc-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo (200 mg, Ejemplo de Referencia 14). Después de reposo a
temperatura ambiente durante la noche la mezcla se evaporó para
reducir el volumen y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico diluido. Se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó con solución de carbonato sódico, se secó y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
dando el compuesto del epígrafe como una goma naranja, 310
mg.
Ejemplo de referencia
18
Se trató una solución de (S)
2-(N-boc-amino)-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo [500 mg, Ejemplo de Referencia 19(a)] en
tetrahidrofurano (20 ml) sucesivamente con trietilamina (360 mg) y
cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (380 mg). La mezcla
se agitó a 40ºC durante 2 horas y luego se repartió entre acetato
de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico diluido (100 ml). La fase
orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó
y se evaporó. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (2
ml) y la solución transparente se dejó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y luego se evaporó. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se
lavó con solución de bicarbonato sódico, luego se secó y se evaporó
dando el compuesto del epígrafe (200 mg) como un aceite
incoloro.
Ejemplo de referencia
19
Se trató una solución de (S)
2-(N-boc-amino)-3-quinolin-6-il-propionato
de metilo [3,8 g, Ejemplo de Referencia 20(a)] en etanol
(100 ml) a 60ºC con formiato amónico (10 g) y paladio al 10% sobre
carbón (500 mg). Después de agitar a 60ºC se añadieron más formiato
amónico (aproximadamente 5 g) y paladio sobre carbón
(aproximadamente 250 mg) y esto se repitió a intervalos de 30
minutos durante otras 2 horas, momento en el que el análisis por
TLC indicó que se había completado la reacción. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite
para separar el catalizador gastado y se evaporó el filtrado. El
residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y solución de
bicarbonato sódico (200 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó
dando el compuesto del epígrafe (3,8 g) como un aceite
incoloro que cristalizó lentamente en reposo.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 19(a) pero usando (S)
2-(acetilamino)-3-quinolin-6-il-propionato
de metilo [Ejemplo de Referencia 20(b)] y llevando a cabo la
reacción a temperatura de reflujo durante 2 horas se preparó (S)
2-acetilamino-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propionato
de metilo como un aceite incoloro MS (ES^{+}) 277 (MH^{+}),
299 (MNa^{+}).
Ejemplo de referencia
20
Se agitó a reflujo durante 30 minutos una mezcla
de (S)
2-amino-3-quinolin-6-il-propionato
de metilo (3,0 g, Ejemplo de Referencia 21) y
boc-anhídrido (3,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml).
La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con
pentano dando el compuesto del epígrafe (3,8 g) como un polvo
blanco.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 20(a) pero usando anhídrido acético se preparó
(S)
2-(acetil-amino)-3-quinolin-6-il-propionato
de metilo como un aceite incoloro que cristalizó lentamente en
reposo. MS (ES^{+}) 273 (MH^{+}), MS (ES^{-}) 271
(M^{-}).
\newpage
Ejemplo de referencia
21
Se añadió una solución de butil litio en hexanos
(13,4 ml, 2,5M) gota a gota a una solución agitada de (R)
2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina
(5,2 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) a -78ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos se trató
esta solución con una solución de 6-(clorometil)quinolina
[5,0 g, preparada según el procedimiento descrito por Mahiou,
Belaid; Gleicher, Gerald Jay. J. Org. Chem. (1990), 55(14),
4466-9] en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla
naranja oscura resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción fría se vertió sobre una mezcla de acetato de
etilo (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó y se
evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre
sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano
(1:1, v/v) dando un aceite incoloro (6 g). Este material se trató
con ácido clorhídrico (250 ml, 0,25M) y se dejó la solución
resultante reposar a temperatura ambiente durante una hora y luego
se evaporó. El residuo se trató con agua (30 ml) y la solución se
basificó mediante adición de amoníaco concentrado (50 ml). Esta
mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Los
extractos reunidos se secaron y luego se evaporaron. El residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo para eliminar las impurezas que salen
antes y luego con una mezcla de metanol y acetato de etilo (1:1,
v/v) dando el compuesto del epígrafe (3,0 g) como una goma
incolora.
Ejemplo de referencia
22
Se suspendió en etanol (30 ml) (R/S)
(2-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-il)-acetato
de etilo (1,6 g, Ejemplo de Referencia 23) y se trató con solución
de hidróxido sódico (5 ml, 1M). Después de agitar a 40ºC durante 2
horas se evaporó la mezcla. El residuo se repartió entre ácido
acético diluido (50 ml) y diclorometano (50 ml) y el precipitado
blanco resultante (650 mg) se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y la
solución se trató entonces con boc-anhídrido (580
mg) y dimetilaminopiridina (10 mg). Después de dejar en reposo a
temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se evaporó y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido acético diluido.
La fase orgánica se secó y luego se evaporó. El residuo se disolvió
en metanol (2 ml) y la solución se trató con éter. El precipitado
resultante se recogió por filtración dando el compuesto del
epígrafe (500 mg) como un polvo blanco.
Ejemplo de referencia
23
Se trató una solución de
(3,4-diaminofenil)acetato de etilo (4,1 g) en
etanol (50 ml) y con o-tolilisotiocianato (3,1 g).
Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante la noche
se evaporó la solución transparente dando una goma amarilla que se
trató con etanol (70 ml). La solución resultante se trató con
diisopropilcarbodiimida (5,3 g), y la mezcla se agitó a 55ºC
durante 4 horas y luego se evaporó. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice, inicialmente con éter y
luego con una mezcla de metanol y éter (1:9, v/v), dando el
compuesto del epígrafe (4,1 g) como una goma amarillo claro.
Ejemplo de referencia
24
Se agitó durante 6 horas y luego se dejó reposar
durante la noche a temperatura ambiente una solución de hidrocloruro
del ácido R/S
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoico
[4,13 g, Ejemplo de Referencia 25(a)] en etanol absoluto
(100 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado (1,4 ml). La
mezcla se concentró hasta un volumen reducido y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato sódico acuoso
saturado (200 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico
acuoso saturado (50 ml). Las fases acuosas se volvieron a extraer
con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio y luego se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
pentano y acetato de etilo (2:1, v/v) dando el compuesto del
epígrafe (2,88 g) como un aceite amarillo pálido.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 24(a) pero usando hidrocloruro del ácido R/S
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico
[Ejemplo de Referencia 25(b)] se preparó (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo como un aceite amarillo claro.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 24(a) pero usando hidrocloruro del ácido R/S
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico
[Ejemplo de Referencia 25(c)] se preparó (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo como un aceite naranja claro.
\newpage
Ejemplo de referencia
25
Se calentó a 85ºC durante 7 horas una suspensión
de (R/S)
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-heptanoato
de etilo [3,95 g, Ejemplo de Referencia 11(b)] en ácido
clorhídrico acuoso (120 ml, 6M). Después de enfriar hasta
temperatura ambiente se evaporó la mezcla. El residuo se trató con
tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida (se repitió
dos veces más). El secado final en un desecador proporcionó el
compuesto de epígrafe (4,13 g) como un aceite
naranja-marrón. LC-MS: R_{T} =3,36
minutos; M (ES^{+}) 248 (MH^{+}).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 25(a) pero usando (R/S)
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoato
de etilo [Ejemplo de Referencia 11(c)] se preparó
hidrocloruro del ácido (R/S)
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico
como un aceite marrón.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 25(a) pero usando (R/S)
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propionato
de etilo [Ejemplo de Referencia 11(d)] se preparó
hidrocloruro del ácido R/S
3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico
como un sólido marrón.
Ejemplo de referencia
26
Se suspendió hidruro sódico (1,09 g, dispersión
al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (156 ml). La mezcla
se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno y se añadió
fosfonoacetato de trietilo (4,75 ml) durante 3 minutos. Después de
45 minutos, se añadió gota a gota durante 50 minutos una solución de
1-acetil-5-pentanoil-2,3-dihidro-1H-indol
[5,33 g, Ejemplo de Referencia 27(a)] en tetrahidrofurano
(50 ml). Después de agitar durante 15 minutos se dejó calentar la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se calentó en
un baño de vapor durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno. En un
matraz separado, se suspendió hidruro sódico (1,09 g, dispersión al
60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se
enfrió en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno, se añadió
fosfonoacetato de trietilo (4,75 ml) durante 3 minutos y la mezcla
se agitó durante 70 minutos. Esta mezcla se añadió mediante una
cánula a la mezcla de reacción principal con enfriamiento en baño
de hielo. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 43 horas,
luego se enfrió, luego se concentró hasta la mitad del volumen y
luego se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso
0,33 M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a
extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron dando un
aceite naranja-marrón que se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo y pentano (1:1, v/v) dando el compuesto del
epígrafe (4,3 g).
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 26(a) pero usando
1-acetil-5-propanoil-2,3-dihidro-1H-indol
[Ejemplo de Referencia 27(b)] se preparó E y Z
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pent-2-enoato
de etilo como un sólido crema.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 26(a) pero usando
1-acetil-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol
(Ejemplo de Referencia 27(c)] se preparó E y Z
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-cinamato
de etilo como un sólido amarillo.
Ejemplo de referencia
27
Se añadió cloruro de pentanoilo (10,8 g) gota a
gota a una mezcla de cloruro de aluminio anhidro (28,2 g) y
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol
(10 g) en 1,2-dicloroetano (100 ml) con agitación
mecánica. La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas, luego se
enfrió, luego se vertió en hielo-agua. La mezcla se
extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con hidróxido
sódico acuoso 1M, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron dando el compuesto del epígrafe (10,3 g) como una
goma oscura.
(b) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 27(a) pero usando cloruro de propionilo y
sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (3:2, v/v) se
preparó
1-acetil-5-propanoil-2,3-dihidro-1H-indol
como un sólido crema-naranja.
(c) Procediendo de una forma similar al Ejemplo
de Referencia 27(a) pero usando cloruro de benzoilo y
sometiendo el producto a cromatografía ultrarrápida sobre sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (3:2, v/v) se
preparó
1-acetil-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol
como un sólido crema.
\newpage
Ejemplo de referencia
28
Se trató una suspensión de ácido (R/S)
3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico
(2,6 g) y bicarbonato sódico (2,2 g) en acetona (40 ml) y agua (40
ml) con éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
2,5-dioxo-pirrolidin-1-carboxílico
(4,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para
reducir el volumen. El residuo se trató con ácido clorhídrico
diluido y el precipitado gomoso resultante se extrajo en una mezcla
de tetrahidrofurano, acetato de etilo y diclorometano. Esta solución
se lavó con salmuera, luego se secó y se evaporó dando el compuesto
del epígrafe (5,8 g) como un aceite marrón claro, que solidificó en
reposo. MS (ES^{+}) 464 (MNa^{+}), MS (ES^{-}) 440
(M^{-}).
Se cultivan células RAMOS (una línea de células
pre-B de ECACC, Porton Down, UK) en medio de cultivo
RPMI (Gibco, UK) suplementado con suero bovino fetal al 5% (FCS,
Gibco, UK). Antes del ensayo, las células se suspenden a una
concentración de 0,5 x 10^{6} células/ml de RPMI y se marcan con
400 \muCi/100 ml de [^{3}H]-metionina
(Amersham, UK) durante 18 horas a 37ºC.
Se revisten placas Cytostar (Amersham, UK) con
50 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de VCAM-1 soluble
humana (R&D Systems Ltd, UK) o 28,8 \mug/ml de fibronectina
de tejido humano (Sigma, UK). En los pocillos de unión no
específica de control se añadieron 50 \mul de solución salina
tamponada con fosfato. Las placas se dejaron secar entonces en un
incubador a 25ºC, durante la noche. El día siguiente se bloquearon
las placas con 200 \mul/pocillo de tampón de Pucks (Gibco, UK)
suplementado con BSA al 1% (Sigma, UK). Las placas se dejaron a
temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. El tampón de
bloqueo se desechó y las pacas se secaron invirtiendo la placa y
cubriendo suavemente un papel con la misma. Se añadieron a los
pocillos de ensayo de unión de prueba control y de ensayo de unión
no específica apropiados en la placa 50 \mul/pocillo de
dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks suplementado con
cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrina
Sigma, UK) y BSA al 0,2% (Sigma, UK). A los pocillos de prueba se
añadieron 50 \mu/pocillo de los compuestos de ensayo en las
concentraciones apropiadas diluidos en dimetilsulfóxido al 3,6% en
tampón de Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al
0,2% BSA.
Las células metabólicamente marcadas se
suspendieron a 4 x 10^{6} células/ml en tampón de Pucks que se
había suplementado con cloruro de manganeso y BSA como antes. Se
añadieron a todos los pocillos de la placa 50 \mul/pocillo de
células en dimetilsulfóxido al 3,6% en tampón de Pucks.
El mismo procedimiento se usa para placas
revestidas con VCAM-1 o fibronectina y se determinan
los datos para la inhibición por el compuesto de la unión celular a
ambos substratos.
Las placas que contenían células en los pocillos
de ensayo con compuesto o control se incuban en la oscuridad a
temperatura ambiente durante 1 hora.
Se realiza el recuento de las placas en un
contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, UK) y los datos
capturados se procesan en Microsoft Excel (Microsoft, US). Los datos
se expresaron como una CI_{50}, a saber, la concentración de
inhibidor a la que se produce un 50% de unión del control. La unión
porcentual se determina a partir de la siguiente ecuación:
{[(C_{TB}
-C_{NS})-(C_{I} -C_{NS})]/(C_{TB} -C_{NS})} x 100=% de
unión
en la que C_{TB} son los
recuentos unidos a pocillos revestidos de fibronectina (o
VCAM-1) sin presencia de inhibidor, C_{NS} son
los recuentos presentes en pocillos sin substrato y C_{I} son los
recuentos presentes en los pocillos que contienen un inhibidor de
adherencia
celular.
Los datos de compuestos de esta invención se
expresan para CI_{50} para la inhibición de la adherencia celular
a fibronectina y VCAM-1. Los compuestos particulares
de la invención inhiben la adherencia a fibronectina y
VCAM-1 con valores de CI_{50} en el intervalo de
100 micromolar a 0,1 nanomolar. Los compuestos preferidos de la
invención inhiben la adherencia celular a fibronectina y
VCAM-1 con CI_{50} en el intervalo de 10
nanomolar a 0,1 nanomolar.
Se sensibilizan ratas (Brown Norway, Harland
Olac, UK) los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, vía
intraperitoneal [i.p], Sigma, UK) administrada con hidróxido de
aluminio como adyuvante (100 mg, i.p., Sigma, UK) en solución
salina (1 ml, i.p.).
Además, se sensibilizan ratones (C57) los días
0 y 12 con ovoalbúmina (10 \mug, i.p.) administrada con hidróxido
de aluminio como adyuvante (20 mg, i.p.) en solución salina (0,2 ml,
i.p.).
Se realiza la prueba de provocación de las ratas
en un día cualquiera entre los días 28 y 38, mientras que la prueba
de provocación de los ratones se realiza en un día cualquiera entre
los días 20 y 30.
Los animales se someten a la prueba de
provocación exponiéndolos durante 30 minutos (ratas) o 1 hora
(ratones) a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) generado por un
nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, US) y que se hace
pasar a través de una cámara de exposición.
Los animales se tratan según se necesite antes o
después de la prueba de provocación con antígeno. Los compuestos
solubles en agua de esta invención se pueden preparar en agua (para
dosificación oral, p.o.) o solución salina (para dosificación
intratraqueal, i.t.). Los compuestos no solubles se preparan como
suspensiones moliendo y sometiendo a ultrasonidos el sólido en
metilcelulosa al 0,5%/polisorbato 80 al 0,2% en agua (para
dosificación p.o., ambos de Merck UK Ltd., UK) o solución salina
(para dosificación i.t.). Los volúmenes de dosis son: para ratas 1
ml/kg, p.o. o 0,5 mg/kg, i.t.; para ratones 10 ml/kg, p.o. o 1
ml/kg, i.t.
La acumulación celular en el pulmón se valora 24
horas después de la prueba de provocación (ratas) o
48-72 horas después de la prueba de provocación
(ratones). Los animales se sacrifican con pentobarbitona sódica
(200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francia) y se canula
inmediatamente la tráquea. Las células se recuperan de las vías
respiratorias. Las células se recuperan de la luz de las vías
respiratorias por lavado broncoalveolar (BAL) y del tejido pulmonar
por disgregación enzimática (colagenasa, Sigma, UK) como sigue.
El BAL se realiza insuflando en las vías
respiratorias 2 alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640
(Gibco, UK) que contenía suero bovino fetal al 10% (FCS, Serotec
Ltd., UK). Las alícuotas del BAL recuperadas se agrupan y se
realiza el recuento celular como se describe a continuación.
Inmediatamente después del BAL, se insufla en la
vasculatura pulmonar RPMI 1640/FCS para eliminar los grupos de
células sanguíneas. Los lóbulos pulmonares se extirpan y se cortan
en fragmentos de 0,5 mm. Se incuban muestras (ratas: 400 mg;
ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo en RPMI 1640 FCS con
colagenasa (20 U/ml para 2 horas, luego 60 U/ml para 1 hora, 37ºC)
con el fin de disgregar las células del tejido. Las células
recuperadas se lavan en RPMI 1640/FCS.
Los recuentos de leucocitos totales recuperados
de la luz de las vías respiratorias y el tejido pulmonar se
realizan con un contador celular automático (Cobas Argos, US). Se
realizan recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y
células mononucleares por microscopía óptica de preparaciones en
citocentrífuga teñidas con colorante Wright-Giemza
(Sigma, UK). Los linfocitos T se recuentan por citometría de flujo
(EPICS XL, Coulter Electronics, US) usando anticuerpos marcados con
fluoróforo frente a CD2 (un marcador de todos los linfocitos T
usado para cuantificar la totalidad de los linfocitos T), CD4, CD8 y
CD25 (un marcador de linfocitos T activados). Todos los anticuerpos
se suministraron por Serotec Ltd., UK).
Los datos celulares se expresaron como números
medios de células en los grupos sin prueba de provocación, con
prueba de provocación y tratados con vehículo y con prueba de
provocación tratados con compuesto, incluyendo el error típico de
las medias. El análisis estadístico de la diferencia entre los
grupos de tratamiento se evaluó usando análisis de variancia de una
vía mediante la prueba de Mann-Whitney. Cuando
p<0,05 no hubo significación estadística.
Claims (94)
1. Un compuesto de fórmula general
(I)
en la
que:
R^{1} representa
- (i)
- R^{3}-Z^{3}-;
- (ii)
- R^{3}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
- (iii)
- R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-; o
- (iv)
- R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{2}-R^{4}-Z^{3}-;
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4};
R^{3} representa alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo,
cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo;
R^{4} representa una cadena alquileno, una
cadena alquenileno o una cadena alquinileno;
R^{5} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} representa hidrógeno, alquilo,
alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada uno de R^{7} y R^{7a} representa
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{8} representa hidrógeno, alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquilalquilo;
R^{9} representa alquilo, arilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con arilo,
un grupo funcional ácido, cicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, -S(O)_{m}R^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
R^{10} representa hidrógeno, R^{3} o alquilo
sustituido con alcoxi, cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio o
-NY^{4}Y^{5};
cada uno de R^{11} y R^{13} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo consistente en cadenas
laterales aminoacídicas, un grupo funcional ácido, R^{3},
-C(=O)-R^{3} o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5}, o alquilo sustituido con un
grupo funcional ácido o con R^{3}, -NY^{4}Y^{5},
-NH-C(=O)-R^{3};
-C(=O)-R^{4}-NH_{2},
-C(=O)-Ar^{1}-NH_{2},
-C(=O)-R^{4}-CO_{2}H o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5};
o R^{10} y R^{11} o R^{10} y R^{12}
junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
R^{12} representa alquileno
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
R^{3};
R^{14} representa alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
A^{1} representa una unión alquileno
C_{1}-C_{2} de cadena lineal opcionalmente
sustituido con uno o más grupos elegidos de alquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, imino, oxo, tioxo o
alquilo sustituido con -ZR^{6}, -NY^{1}Y^{2},
-CO_{2}R^{6} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};
Ar^{1} representa arileno o
heteroarildiilo;
L^{1} representa:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- una unión alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, heteroarildiilo, heterocicloalquileno o arileno, cada uno opcionalmente sustituido con (a) un grupo funcional ácido, ciano, oxo, -S(O)_{m}R^{9}, R^{3}, -C(=O)-R^{3}, -C(=O)-OR^{3}, -N(R^{8})-C(=O)-R^{9}, -N(R^{8})-C(=O)-OR^{9}, -N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}, -NY^{4}Y^{5} o -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o con (b) alquilo sustituido con un grupo funcional ácido o con S(O)_{m}R^{9}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5};
- (iii)
- una unión -[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-;
- (iv)
- una unión -Z^{2}-R^{12}-;
- (v)
- una unión -C(=O)-CH_{2}-C(=O)-;
- (vi)
- una unión -R^{12}-Z^{2}-R^{12}-;
- (vii)
- una unión -C(R^{4})(R^{13})-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-; o
- (viii)
- una unión -L^{5}-L^{6}-L^{7}-;
L^{2} representa una unión
-NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-,
-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=O)-,
-C(=Z)-O-, -NR^{5}-C(=Z)-, -Z-,
-S(O)_{m}-, -NR^{5}-,
-SO_{2}-NR^{5}-,
-NR^{5}-SO_{2}-,
-NR^{5}-C(=O)-O-,
-O-C(=O)- u
-O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{3} representa una unión heteroarildiilo
-NR^{5}-C(=Z)-NR^{5}-,
-C(=Z)-NR^{5}-, -C(=Z)-O-,
-NR^{5}-C(=Z)-, -Z-, -S(O)_{m}-,
-NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-,
-NR^{5}-SO_{2}-,
-NR^{5}-C(=O)-O-,
-O-C(=O)- u
-O-C(=O)-NR^{5}-;
L^{4} representa un enlace directo, una cadena
alquileno, alquenileno o alquinileno;
cada uno de L^{5} y L^{7} representa un
enlace directo o una cadena alquileno;
L^{6} representa una unión cicloalquileno o
heterocicloalquileno;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente
hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede
formar una amina cíclica;
Y^{4} e Y^{5} son independientemente
hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquenilo,
cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo sustituido
con alcoxi, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo, hidroxi, oxo, -NY^{1}Y^{2} o uno o más
grupos -CO_{2}R^{8} o -C(=O)-NY^{1}Y^{2};
o
el grupo -NY^{4}Y^{5} puede formar una amina
cíclica de 5 a 7 miembros que (i) puede estar opcionalmente
sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi,
carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo (o uno de sus derivados acetales
cíclicos de 5, 6 ó 7 miembros), R^{10}; (ii) puede también
contener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, SO_{2} o
NY^{6}; y (iii) puede también estar condensado con otros anillos
arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo formando un
sistema de anillo bicíclico o tricíclico;
Y^{6} representa hidrógeno, alquilo, arilo,
arilalquilo, -C(=O)-R^{14},
-C(=O)-OR^{14} o -SO_{2}R^{14};
Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{1} es C(R^{7})(R^{7a}), C(=O) o
CH(OH);
Z^{2} es O, S(O)_{n},
NR^{5}, SONR^{5}, C(=O)NR^{5} o C(=O);
Z^{3} es C(=O);
m es un número entero 1 ó 2;
n es cero o un número entero 1 ó 2;
p es cero o un número entero de 1 a 4; e
Y es carboxi; y los N-óxidos correspondientes y
sus profármacos éster; y sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster,
pero excluyendo los compuestos en los que un átomo de oxígeno,
nitrógeno o azufre esté unido directamente a un enlace múltiple
carbono-carbono de un resto alquenileno,
alquinileno o cicloalquenileno, y excluyendo
N-acetilindolin-5-glicina;
en la que,
las referencias a grupos "alquilo"
incluyen, a no ser que se indique de otro modo, grupos alquilo
sustituidos con alcoxi o con uno o más átomos de halógeno;
"arilo" como un grupo o parte de un grupo
representa: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o
multicíclico de 6 a 14 átomos de carbono, o (ii) un resto
carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado en el que
un arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados
juntos formando una estructura cíclica y, a no ser que se indique
de otro modo, incluye grupos arilo sustituidos con uno o más
sustituyentes de grupo arilo que pueden ser iguales o
distintos;
grupos "arileno" se refiere a radicales
bivalentes derivados de un grupo arilo;
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono
opcionalmente sustituido con oxo;
"heteroarilo" como grupo o parte de un
grupo representa: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico
aromático de 5 a 10 miembros de anillo en el que uno o más de los
miembros de anillo es/son elemento(s) distintos de carbono;
o (ii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente
saturado en el que un heteroarilo y un grupo cicloalquilo o
cicloalquenilo están condensados juntos formando una estructura
cíclica e incluye grupos heteroarilo sustituidos con uno o más
sustituyentes de grupo arilo;
"heteroarildiilo" se refiere a un radical
bivalente derivado de un resto orgánico monocíclico o multicíclico
aromático de 5 a 10 miembros de anillo en el que uno o más de los
miembros de anillo es/son elemento(s) distinto(s) de
carbono, e incluye grupos heteroarildiilo opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes de grupo arilo;
"azaheteroarildiilo" se refiere a un
radical bivalente opcionalmente sustituido derivado de un grupo
heteroarilo;
"heterocicloalquilo" se refiere a: (i) un
grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros de anillo que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de O, S o NY^{3} y que puede estar
opcionalmente sustituido con oxo; o (ii) un resto
heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado opcionalmente
sustituido en el que un grupo arilo (o anillo heteroarilo) y un
grupo heterocicloalquilo están condensados juntos formando una
estructura cíclica;
en la que "sustituyente de grupo arilo"
incluye acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino,
arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio,
ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio,
carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo,
heteroarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi,
nitro, trifluorometilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-,
Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, Y^{1}Y^{2}N-alquileno
C_{2}-C_{6}-Z^{4}- {donde
Z^{4} es O, NR^{6} o S(O)_{n}},
alquilC(=O)-Y^{1}N-,
alquil-SO_{2}-Y^{1}N- o alquilo
opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi o
Y^{1}Y^{2}N-;
y en la que dicho grupo funcional
ácido se selecciona del grupo consistente en carboxilo, hidroxi,
mercapto e
imidazol.
2. Un compuesto según la reivindicación
1, en el que R^{1} representa un grupo
R^{3}-Z^{3}-, en el que Z^{3} es C(=O) y
R^{3} es arilo, heteroarilo o arilalquilo.
3. Un compuesto según la reivindicación
2, en el que R^{3} es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos de
ariloxi, ciano, halo, alcoxi C_{1}-C_{4,}
alquilo C_{1}-C_{4}, nitro o CF_{3}.
4. Un compuesto según la reivindicación
2, en el que R^{3} es isoquinolinilo, isoxazolilo,
pirazolopirimidinilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo,
tiazolilo y triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o
dos de alquilcarbonilo, arilo, ciano, halo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, nitro o CF_{3}.
5. Un compuesto según la reivindicación
2, en el que R^{3} es bencilo opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo con uno o dos de halo, hidroxi o metoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación
2, en el que R^{3} es 2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorometilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o
2-fenoxifenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación
1, en el que R^{1} representa un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-
en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} es una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, Ar^{1} es
fenileno opcionalmente sustituido o heteroarildiilo, L^{3} es una
unión -NH-C(=O)-NH- y R^{3} es
arilo o heteroarilo.
8. Un compuesto según la reivindicación
7, en el que L^{4} es metileno, Ar^{1} es
p-fenileno opcionalmente sustituido y R^{3} es
fenilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto según la reivindicación
8, en el que Ar^{1} es p-fenileno o
p-fenileno sustituido en la posición 3 con halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo y R^{3} es fenilo
sustituido en la posición 2 con alquilo
C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
en el que R^{1} representa un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-,
en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} es una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, Ar^{1} es un
sistema bicíclico de 8 a 10 miembros 200
opcionalmente sustituido en el que el anillo 201 es
un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros, el anillo
202 es un anillo heterociclo de 5 ó 6 miembros o
benceno y los dos anillos están unidos entre sí por una unión
carbono-carbono o una unión
carbono-nitrógeno,
L^{3} representa NH y R^{3} es arilo.
11. Un compuesto según la reivindicación
10, en el que L^{4} es metileno y Ar^{1} es benzoxazolilo
opcionalmente sustituido o bencimidazolilo opcionalmente
sustituido.
12. Un compuesto según la reivindicación
11, en el que Ar^{1} es benzoxazolilo o bencimidazolilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, halógeno, hidroxi, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, nitro o
trifluorometilo y R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halo o di(alquil
C_{1}-C_{4})amino.
13. Un compuesto según la reivindicación 1,
en el que R^{1} representa un grupo
R^{3}-L^{3}-Ar^{1}-L^{4}-Z^{3}-,
en el que Z^{3} es C(=O), L^{4} es una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, Ar^{1} es
fenileno opcionalmente sustituido o heteroarildiilo, L^{3} es
-C(=O)-NH- y R^{3} es heterocicloalquilo.
14. Un compuesto según la reivindicación
13, en el que L^{4} es metileno y Ar^{1} es
p-fenileno opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación
14, en el que Ar^{1} es p-fenileno o
p-fenileno sustituido en la posición 3 con halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo y R^{3} es
indolinilo.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es hidrógeno.
17. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que A^{1} es una unión
alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal no
sustituido.
18. Un compuesto según la reivindicación
17, en el que A^{1} es metileno.
19. Un compuesto según la reivindicación
17, en el que A^{1} es etileno.
20. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z^{1} es CH_{2}, CHOH o
C(=O).
21. Un compuesto según la reivindicación
20, en el que Z^{1} es CH_{2}.
22. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que L^{1} es una unión
alquileno opcionalmente sustituido.
23. Un compuesto según la reivindicación
22, en el que L^{1} es etileno o propileno, cada uno opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} y
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5} (siendo
R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4},
Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
24. Un compuesto según la reivindicación
22, en el que L^{1} es un grupo 262 en el que
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o
en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} es arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5},
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo
R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4},
Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
25. Un compuesto según la reivindicación
24, en el que L^{1} es un grupo 263 en el que
R^{15} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8},
R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación
1).
26. Un compuesto según la reivindicación
24, en el que L^{1} es un grupo 264 en el que
R^{15} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8},
R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación
1).
27. Un compuesto según la reivindicación
22, en el que L^{1} es un grupo 265 en el que
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{15a} representa alquilo C_{1}-C_{4}, o en
el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5},
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi o con -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo
R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4},
Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
28. Un compuesto según la reivindicación
27, en el que L^{1} es un grupo 266 en el que
R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
(siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación
1).
29. Un compuesto según la reivindicación
27, en el que L^{1} es un grupo 267 en el que
R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
(siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación
1).
30. Uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus
profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados
patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un
inhibidor de la adherencia celular mediada por
\alpha4\beta1.
31. Un compuesto según la reivindicación 1,
que tiene la fórmula (Ia):
en la que R^{2}, R^{3},
A^{1}, Ar^{1}, L^{1}, L^{4}, Y y Z^{1} son como se definen
en cualquier reivindicación relevante anterior, y los N-óxidos
correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
32. Un compuesto según la reivindicación 1,
que tiene la fórmula (Ib):
en la que R^{2}, R^{3},
A^{1}, L^{2}, Y y Z^{1} son como se definen en cualquier
reivindicación relevante anterior, X es NR^{5} u O, Z^{4}
representa un enlace directo, NR^{5}, O u S(O)_{n}
(donde R^{5} y n son como se definen en cualquier reivindicación
relevante anterior) y R es hidrógeno o un sustituyente de grupo
arilo, y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y
las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos y sus N-óxidos y profármacos
éster.
33. Un compuesto según la reivindicación 1
que tiene la fórmula (Ic):
en la que Ar^{1}, L^{4},
A^{1}, R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se definen en
cualquier reivindicación relevante anterior y los N-óxidos
correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
34. Un compuesto según la reivindicación 1
que tiene la fórmula (Id):
en la que R^{3}, A^{1},
R^{2}, L^{1}, Y y Z^{1} son como se definen en cualquier
reivindicación relevante anterior, y los N-óxidos correspondientes
y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos
éster.
35. Un compuesto según la reivindicación
31, en el que R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con
alquilo C_{1}-C_{4}.
36. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 31, 33 y 35, en el que Ar^{1} es
p-fenileno o p-fenileno sustituido
en la posición 3 con halo, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})tio, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo.
37. Un compuesto según la reivindicación
32, en el que R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 con
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halo o di(alquil
C_{1}-C_{4})amino.
38. Un compuesto según la reivindicación 32
o la reivindicación 37, en el que Z^{4} representa NH.
39. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 32, 37 y 38, en el que R representa hidrógeno,
halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
40. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 31, 32, 33 y 35 a 39, en el que L^{4} es una
cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada.
41. Un compuesto según la reivindicación
40, en el que L^{4} es metileno.
42. Un compuesto según la reivindicación
34, en el que R^{3} es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos
de ariloxi, ciano, halo, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{4}, nitro o CF_{3}.
43. Un compuesto según la reivindicación
34, en el que R^{3} es bencilo opcionalmente sustituido en el
anillo fenilo con uno o dos de halo, hidroxi o metoxi.
44. Un compuesto según la reivindicación
34, en el que R^{3} es 2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorometilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o
2-fenoxifenilo.
45. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 44, en el que A^{1} es una unión
alquileno C_{1}-C_{2} de cadena lineal no
sustituida.
46. Un compuesto según la reivindicación
45, en el que A^{1} es metileno.
47. Un compuesto según la reivindicación
45, en el que A^{1} es etileno.
48. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 47, en el que Z^{1} es CH_{2}.
49. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 48, en el que R^{2} es hidrógeno.
50. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 49, en el que L^{1} es una unión
alquileno opcionalmente sustituida.
51. Un compuesto según la reivindicación
50, en el que L^{1} es etileno o propileno, cada uno opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5} y
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5}
o alquilo sustituido con carboxi, -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5} (siendo
R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4},
Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
52. Un compuesto según la reivindicación
50, en el que L^{1} es un grupo 268 en el que
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{15} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o
en el que R^{5} es hidrógeno y R^{15} es arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5},
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi o un bioisóstero ácido, o con -ZH,
-ZR^{3}, -C(=O)-NY^{4}Y^{5} o
-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11}, Y^{4}, Y^{5}, Z y p como se definen en la
reivindicación 1).
53. Un compuesto según la reivindicación
52, en el que L^{1} es un grupo 269 en el que
R^{15} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8},
R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación
1).
54. Un compuesto según la reivindicación
52, en el que L^{1} es un grupo 270 en el que
R^{15} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}, (siendo R^{3}, R^{8},
R^{9}, Y^{4} e Y^{5} como se definen en la reivindicación
1).
55. Un compuesto según la reivindicación
50, en el que L^{1} es un grupo 271 en el que
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{15a} representa alquilo C_{1}-C_{4}, o en
el que R^{5} es hidrógeno y R^{15a} representa arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
-NY^{4}Y^{5},
-[C(=O)-N(R^{10})-C(R^{5})(R^{11})]_{p}-C(=O)-NY^{4}Y^{5},
o alquilo sustituido con carboxi o con -ZH, -ZR^{3},
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}, (siendo
R^{3}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, Y^{4},
Y^{5}, Z y p como se definen en la reivindicación 1).
56. Un compuesto según la reivindicación
55, en el que L^{1} es un grupo 272 en el que
R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
(siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación
1).
57. Un compuesto según la reivindicación
55, en el que L^{1} es un grupo 273 en el que
R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
(siendo R^{8} y R^{9} como se definen en la reivindicación
1).
58. Uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus
profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma.
59. Un compuesto de fórmula (Ia) según la
reivindicación 31, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es un
fenilo 2-sustituido, A^{1} es metileno o etileno,
Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido
o p-piridindiilo opcionalmente sustituido, L^{1}
es un grupo 274 [en el que R^{15} representa
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o
-C(=O)-NY^{4}Y^{5}], L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada y Z^{1} representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
-C(=O)-NY^{4}Y^{5}], L^{4} representa una cadena alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificada y Z^{1} representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
60. Un compuesto de fórmula (Ia) según la
reivindicación 31, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es un
fenilo 2-sustituido, A^{1} es metileno o etileno,
Ar^{1} es m- o p-fenileno opcionalmente sustituido
o p-piridindiilo opcionalmente sustituido, L^{1}
es un grupo 275 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}],
L^{4} representa una cadena alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada y Z^{1}
representa CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos
éster.
61. Un compuesto de fórmula (Ib) según la
reivindicación 32, en el que R es hidrógeno, cloro, metilo, etilo o
metoxi, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo, A^{1} es metileno
o etileno, L^{1} es un grupo 276 [en el que
R^{15} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -ZR^{3}
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], L^{4}
es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada, X es O, Z^{1} es CH_{2}, Z^{4} es NH y el grupo
122 está unido en la posición 6 del anillo; y los
N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus
N-óxidos y profármacos éster.
\newpage
62. Un compuesto de fórmula (Ib) según la
reivindicación 32, en el que R es hidrógeno, cloro, metilo, etilo o
metoxi, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo opcionalmente
sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo
277 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}],
L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4}
lineal o ramificada, X es O, Z^{1} es CH_{2} Z^{4} es NH y el
grupo 123 está unido en la posición 6 del anillo; y
los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus
N-óxidos y profármacos éster.
63. Un compuesto de fórmula (Ib) según la
reivindicación 32, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es arilo
opcionalmente sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es
un grupo 278 [en el que R^{15} representa
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
-C(=O)-NY^{4}Y^{5} o -NY^{4}Y^{5}], L^{4}
es una cadena alquileno C_{1}-C_{4} lineal o
ramificada, X es NR^{5}, Z^{1} es CH_{2}, Z^{4} es NH y el
grupo 124 está unido en la posición 5 ó 6 del
anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y
las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
64. Un compuesto de fórmula (Ib) según la
reivindicación 32, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
arilo, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo
279 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}],
L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4}
lineal o ramificada, X es NR^{5}, Z^{1} es CH_{2} Z^{4} es
NH y el grupo 125 está unido en la posición 5 ó 6
del anillo; y los N-óxidos correspondientes y sus profármacos
éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
65. Un compuesto de fórmula (Ic) según la
reivindicación 33, en el que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es
metileno o etileno, Ar^{1} es m- o p-fenileno
opcionalmente sustituido o p-piridindiilo
opcionalmente sustituido, L^{1} es un grupo 280
[en el que R^{15} representa hidrógeno, metilo, arilo,
heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}], L^{4} es una cadena
alquileno C_{1}-C_{4} lineal o ramificada y
Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos
éster.
66. Un compuesto de fórmula (Ic) según la
reivindicación 33, en el que R^{2} es hidrógeno, A^{1} es
metileno o etileno, Ar^{1} es m- o p-fenileno
opcionalmente sustituido o p-piridindiilo
opcionalmente sustituido, L^{1} es un grupo 281
[en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}],
L^{4} es una cadena alquileno C_{1}-C_{4}
lineal o ramificada y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos
correspondientes y sus profármacos éster; y las sales y solvatos
(por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
67. Un compuesto de fórmula (Id) según la
reivindicación 34, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o bencilo opcionalmente
sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo
282 [en el que R^{15} representa hidrógeno,
metilo, arilo, heteroarilo,
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}
o -NY^{4}Y^{5} o alquilo sustituido con carboxi, -OH, -OR^{3}
o -C(=O)-NY^{4}Y^{5}] y Z^{1} es CH_{2}; y
los N-óxidos correspondientes y sus profármacos éster; y las sales
y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos y sus N-óxidos y profármacos éster.
68. Un compuesto de fórmula (Id) según la
reivindicación 34, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o bencilo opcionalmente
sustituido, A^{1} es metileno o etileno, L^{1} es un grupo
283 [en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9} o
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9}]
y Z^{1} es CH_{2}; y los N-óxidos correspondientes y sus
profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos éster.
69. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 60, 62, 64, 66 y 68, en el que L^{1} es un
grupo 284
70. Un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 61, 63, 65 y 67, en el que L^{1} es un grupo
285
71. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa hidrógeno.
72. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa alquilo
C_{1}-C_{4}.
73. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa fenilo opcionalmente
sustituido.
74. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, alquilo
sustituido con alcoxi, alquilo sustituido con carboxi o alquilo
sustituido con -NY^{4}Y^{5}.
75. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa
-N(R^{8})-C(=O)-OR^{9},
en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo sustituido con arilo.
76. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa
-N(R^{8})-SO_{2}-R^{9},
en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo y heteroarilo.
77. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en el que
Y^{4} e Y^{5} representan hidrógeno.
78. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en el que
Y^{4} es hidrógeno e Y^{5} es alquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo sustituido con arilo.
79. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa -NY^{4}Y^{5}, en el que
Y^{4} e Y^{5} representan alquilo sustituido con arilo.
80. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con carboxi.
81. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con -OH.
82. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con -OR^{3}.
83. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con
-C(=O)-NY^{4}Y^{5}.
84. Un compuesto según la reivindicación
70, en el que R^{15} representa -H, -NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CO_{2}H o -CH_{2}-OMe.
85. Un compuesto según la reivindicación
69, en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, alquilo
sustituido con alcoxi, alquilo sustituido con carboxi o alquilo
sustituido con -NY^{4}Y^{5}.
86. Un compuesto según la reivindicación
69, en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de
2-clorofenilo,
5-cloro-2-cianofenilo,
2-cloro-6-metilfenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
4-fluoro-2-trifluorometilo,
2-metil-4-nitrofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo o
2-fenoxifenilo.
87. Un compuesto según la reivindicación
69, en el que R^{15a} representa
-N(R^{8})-C(=O)-R^{9},
en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de
quinolin-4-ilo,
isoquinolin-2-ilo,
2,4-piridin-3-ilo,
2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
4-trifluorometilpiridin-3-ilo,
2-fenil-4-metil-1,2,3-triazol-5-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo,
2-isopropil-4-metiltiazol-5-ilo
y
4-trifluorometilpirimidin-5-ilo.
88. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-[2-metilfenil]ureido)-fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-propiónico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butírico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-butírico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanodioico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pentanodioico;
ácido
4-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilcarba-
moil]-butírico;
moil]-butírico;
ácido
N-[2-carboxi-1-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etil]-succinámico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3-[(5-metil-isoxazol-3-
carbonil)-amino]-propiónico;
carbonil)-amino]-propiónico;
ácido
2-(2-cloro-6-metil-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido
2-(2,6-dicloro-benzoilamino)-3-[1-(2,6-dicloro-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il]propiónico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-fenil-propiónico;
ácido
3-(1-{[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-pentanoico;
y los N-óxidos correspondientes, y
sus profármacos éster; y las sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y sus N-óxidos y
profármacos
éster.
89. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1, o un N-óxido correspondiente, o uno de sus
profármacos éster; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto o su N-óxido o uno de sus profármacos éster, en
asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
90. Un compuesto según la reivindicación 1,
o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su
N-óxido o uno de sus profármacos éster para uso en terapia.
91. Un compuesto según la reivindicación 1,
o un N-óxido correspondiente, o uno de sus profármacos éster; o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o su
N-óxido o uno de sus profármacos éster para uso en el tratamiento
de un paciente que padece, o es susceptible de padecer, estados
patológicos que se pueden aliviar mediante la administración de un
inhibidor de la adherencia celular mediada por
\alpha4\beta1.
92. Una composición según la reivindicación
89, para uso en el tratamiento de un paciente que padece, o es
susceptible de padecer, estados patológicos que se pueden aliviar
mediante la administración de un inhibidor de la adherencia celular
mediada por \alpha4\beta1.
93. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 u 89, respectivamente, para uso en el tratamiento
de enfermedades inflamatorias.
94. Un compuesto o composición según la
reivindicación 1 u 89, respectivamente, para uso en el tratamiento
de asma.
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