ES2263792T3 - Derivados de aril(o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents
Derivados de aril(o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.Info
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Abstract
Empleo de un derivado de aril(o heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I) (I) en la cual Ar representa un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C1 a C4; R2 representa un radical dialquil(C1-C4)aminoalquilo (C2-C3), o azaheterociclilalquil (C2-C3); y Het representa un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo y metilo; o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
Description
Derivados de aril(o heteroaril)
azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia
urinaria.
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles de fórmula
general (I), y sus sales fisiológicamente aceptables, como
medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria para el
tratamiento de la incontinencia urinaria.
La micción es una función del tracto urinario
inferior que se define como la expulsión de orina a través de la
uretra. La micción se considera normal en una persona adulta cuando
es voluntaria, continua, completa, satisfactoria, interrumpible,
distanciada (a intervalos de tiempo socialmente aceptables), sin
causar presión abdominal, sin urgencia, y sólo ocasional durante la
noche.
La incontinencia urinaria, un trastorno de la
micción, se define como la pérdida involuntaria de orina, la cual
es demostrable objetivamente. Este trastorno funcional de la vejiga
es un problema de salud de creciente relevancia social e higiénica
para la población que lo padece. Según los datos que disponemos, la
prevalencia de la incontinencia urinaria sucede entre
aproximadamente el 1,5% y el 5% de los hombres y entre el 10% y el
30% de mujeres de la población comprendida entre los 15 y 64 años.
Sin embargo, si seleccionamos la franja de población mayor de 60
años que no está hospitalizada, la prevalencia va desde el 15% hasta
el 35% de esta población. Por otra parte, cuando se estudian los
pacientes hospitalizados mayores de 60 años, la incidencia es
superior. La incontinencia urinaria afecta aproximadamente a unos
dos millones de españoles.
La incontinencia urinaria se puede considerar un
síntoma, signo o una afección patológica. A continuación se indica
una de las clasificaciones posible de este trastorno funcional.
Micción imperiosa o incontinencia de
urgencia, cuando la emisión involuntaria de orina está
acompañada de un intenso deseo de orinar (urgencia). Ésta puede
dividirse en incontinencia motora de urgencia e incontinencia
sensitiva de urgencia. La incontinencia motora de urgencia está
relacionada con la hiperactividad del músculo detrusor y/o
disminución de la distensibilidad del detrusor. La hiperactividad se
caracteriza por contracciones involuntarias del detrusor durante la
fase de llenado, que pueden ser espontáneas o provocadas y que el
paciente no puede suprimir completamente. La hiperactividad del
músculo detrusor puede encontrarse en la obstrucción al flujo
urinario de salida, inflamación y afecciones en las que se irrita la
vejiga, o la causa puede ser de etiología desconocida
(idiopática).
Hiperreflexia, descrita como una afección
que presenta contracciones incontroladas del músculo detrusor
relacionadas con trastornos neurológicos tales como esclerosis
múltiple o esclerosis en placa, secuelas de traumatismos medulares o
Enfermedad de Parkinson.
Incontinencia urinaria por estrés, debida
a un mecanismo defectuoso de cierre uretral, existe la pérdida
involuntaria de orina en ausencia de contracción del detrusor que
se produce cuando la presión intravesical supera la presión en la
uretra. La pérdida involuntaria se produce al realizar algún tipo de
esfuerzo tal como saltar, toser, bajar escaleras, etc. Un factor
añadido puede ser debido a las modificaciones que sufre la
estructura de la uretra debido a la hipoestrogenia de la
menopausia.
Incontinencia mixta, este término se
refiere a la existencia tanto de incontinencia por urgencia como
incontinencia por estrés.
Las opciones terapéuticas en la incontinencia
urinaria dependen del tipo de incontinencia. En la incontinencia de
urgencia, el primer y más eficaz de los planteamientos terapéuticos
es el tratamiento farmacológico acompañado de una serie de normas
higiénicas y de educación del paciente, con planteamientos
secundarios que incluyen otras terapias tales como la estimulación
eléctrica máxima o tratamiento quirúrgico. Las medidas conservadoras
como ejercicios del suelo pélvico y el tratamiento quirúrgico, como
primera opción, quedan reservadas a la incontinencia por estrés.
El tratamiento farmacológico de la incontinencia
urinaria de urgencia y de la hiperreflexia está orientado para
reducir la actividad del músculo detrusor y aumentar la capacidad
vesical. Cuando se trata de una incontinencia por estrés, el
tratamiento está orientado a incrementar la resistencia a la
descarga urinaria.
Los fármacos utilizados para tratar la
incontinencia urinaria comprenden un amplio intervalo terapéutico de
fármacos de diferentes grupos farmacológicos con diversos
mecanismos de acción [Hattori T., Drug treatment of urinary
incontinence. Drugs of Today, 1998, 34 (2):
125-138], aunque existe un elevado grado de
confusión y su eficacia clínica no está completamente
demostrada.
Existe un primer grupo de fármacos que tiene
acción anticolinérgica, en el que la propantelina se puede
considerar como agente anticolinérgico puro. También existe un
nuevo fármaco, tolterodina, que presenta una acción anticolinérgica
selectiva pero que no es selectiva para los diferentes subtipos de
receptores muscarínicos, aunque sí parece tener una selectividad de
acción que se centra alrededor de la vejiga urinaria (detrusor),
glándulas salivares e intestino humano. Dentro de los fármacos con
acción anticolinérgica, la oxibutina es un fármaco que tiene una
acción mixta, un agente anticolinérgico moderado y es un potente
relajante muscular directo. La oxibutina es ahora el fármaco de
primera elección para este trastorno, a pesar de su perfil de
tolerabilidad con efectos adversos no graves pero sí molestos, como
la sequedad de boca, el estreñimiento y la somnolencia, que, en
algunos casos, pueden ocasionar que el paciente abandone el
tratamiento.
Varios antidepresivos tricíclicos tienen efectos
beneficiosos en pacientes con hiperactividad del detrusor. La
imipramina, fármaco utilizado en clínica, ha demostrado ser un
tratamiento eficaz en la enuresis nocturna del niño y la
hiperactividad vesical, como por ejemplo, en ancianos. Debido a los
diversos acontecimientos adversos reseñados para este grupo de
fármacos, a veces de intensidad grave (por ejemplo, episodios
cardiovasculares), se deben estudiar los riesgos – beneficios de
este tratamiento para los trastornos de la micción en ciertas
poblaciones, sobre todo ancianos.
Los antagonistas
\alpha-adrenérgicos como prazosina, terazosina o
doxazosina pueden mejorar la hiperactividad del detrusor y los
síntomas relacionados con una disfunción del detrusor en pacientes
con hiperplasia prostática benigna, aunque la evidencia de este
efecto en la vejiga hiperactiva está actualmente en discusión y no
existen datos que apoyen su uso en incontinencia de urgencia.
Otro grupo de interés terapéutico son los
\beta-adrenérgicos, aunque todavía existe poca
información disponible sobre su eficacia. Se sabe que la
estimulación \beta-adrenérgica puede relajar la
vejiga humana en condiciones normales. El músculo detrusor, tanto
en condiciones normales o frente a una vejiga inestable, muestra un
grado similar de respuesta, relajación, frente a un fármaco
\beta-agonista. Los agonistas de receptores
\beta_{2}-adrenérgicos, como terbutalina o
albuterol, han demostrado que pueden aumentar la capacidad vesical.
Por el contrario, la eficacia de este fármaco en el tratamiento de
la hiperactividad del detrusor se demuestra en unos pocos estudios
clínicos controlados y en sólo una muestra pequeña de pacientes.
En nuestras patentes EP 289380 y WO 99/52525
hemos descrito derivados de carbinoles de fórmula general (I) con
actividad analgésica,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estos compuestos de fórmula general (I), Ar
representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno sustituidos
o no sustituidos, R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4}; R_{2} representa un
radical dialquilaminoalquilo o azaheterociclilalquilo y Het
representa un azol sustituido o no sustituido, y sus sales
fisiológicamente aceptables.
En nuestras patentes WO 97/20817, WO 99/02500,
WO 99/07684 y WO 99/52525 también hemos descrito diversos
procedimientos para la preparación de compuestos enantiómericamente
puros de fórmula general (I).
También hemos descubierto ahora que los
compuestos de fórmula general (I), y sus sales fisiológicamente
aceptables, son especialmente útiles para la elaboración de
fármacos, en terapéutica humana y/o veterinaria, para la curación o
alivio de la incontinencia urinaria.
\newpage
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de
fórmula general (I)
en la
cual
Ar representa un radical fenilo o un radical
tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3
sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo
formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
R_{2} representa un radical
dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil
(C_{2}-C_{3}); y
Het representa un azol, es decir, un heterociclo
aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres
átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1
ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo
constituido por flúor, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la producción de un fármaco para el
tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el
hombre, especialmente en pacientes que presentan una incontinencia
urinaria de urgencia o hiperreflexia.
El término "grupo alquilo inferior de C_{1}
a C_{4}" representa un radical de cadena lineal o ramificada
que deriva de un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono,
como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término
"dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil
(C_{2}-C_{3})" representa un radical alquilo
de dos o tres átomos de carbono unido a una
dialquil(C_{1}-C_{4})amina o a
una amina cíclica, tal como, por ejemplo, dimetilaminoetilo,
dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiniletilo,
morfolinilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.
Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos
en la presente invención incluyen:
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
sintetizar según los procedimientos descritos en las patentes EP
289380 o WO 99/52525. Los compuestos de fórmula general (I) tienen
un centro estereogénico y la invención se refiere tanto a la
utilización de un enantiómero puro como de una mezcla de
enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar por alguno de los
procedimientos descritos en nuestras patentes WO 97/20817, WO
99/02500, WO 99/07684 o WO 99/52525.
En la presente invención se ha demostrado la
actividad de los compuestos de fórmula general (I) en los procesos
de hiperactividad de la vejiga urinaria, siendo por ello útiles en
la incontinencia urinaria debida a la actividad hiperreflexiva del
detrusor e incontinencia de urgencia.
A continuación se indican algunas propiedades
objeto de la invención para el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
(Ejemplo 1), de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos que se indican a continuación,
dados a simple título de ilustración, describen unos ensayos
farmacológicos y no deben de ningún modo limitar la extensión de la
invención.
Se ha estudiado la actividad del Ejemplo 1
frente a la inflamación de la vejiga urinaria de las ratas inducida
por ciclofosfamida. La ciclofosfamida es una forma efectiva de
tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el cáncer. Un
posible efecto secundario de este producto es la inflamación aguda
de la vejiga urinaria. Su actividad se basa en la conversión a su
metabolito activo en el hígado.
El tratamiento con ciclofosfamida puede
ocasionar varias complicaciones de efectos adversos, incluyendo la
cistitis de vejiga urinaria, que se debe principalmente a otro
metabolito de la ciclofosfamida, la acroleína.
Se sabe que la cistitis inducida por
ciclofosfamida se debe al contacto directo de la acroleína con el
urotelio, aunque el mecanismo exacto de esta respuesta inflamatoria
es poco conocido. Una de las manifestaciones de la respuesta
inflamatoria es la extravasación de plasma en la vejiga urinaria.
Por este motivo se ha estudiado la actividad del Ejemplo 1 frente a
la cistitis inducida por ciclofosfamida en la vejiga urinaria de la
rata, determinando su efecto sobre la extravasación de proteínas
plasmáticas en la vejiga urinaria.
La extravasación de las proteínas plasmáticas se
ha medido por la técnica de permeabilidad del colorante azul de
Evans, descrita por A. Saria y J.M. Lundberg (J. Neurosci. Methods
8 : 41-49, 1983). En primer lugar se
administró a las ratas el Ejemplo 1 (80 mg/kg, ip) o vehículo. Cinco
minutos después se administró ciclofosfamida (150 mg/kg, ip). Tres
horas y media más tarde se anestesiaron las ratas con uretano (1,2
gr/kg, ip), se les canuló la yugular y se les administró azul de
Evans disuelto en H_{2}O (50 mg/2,5 ml) a una dosis de 50 mg/kg,
iv. Quince minutos después de la inyección del colorante se
exsanguinaron las ratas por infusión de 50 ml. de solución salina
(0,9%) a 37ºC, por punción cardíaca. Después de esto la vejiga
urinaria se extrajo, se pesó y se determinó su contenido en azul de
Evans por espectrofotometría (a 620 mm) después de su extracción en
un volumen conocido de formamida a 60ºC durante 24 horas. La
extravasación de la proteína plasmática se expresó como contenido en
colorante azul de Evans en microgramos por gramo de tejido.
Los resultados obtenidos demuestran que el
Ejemplo 1 inhibe de forma significativa, en más de un 75%, la
extravasación de proteína plasmática. Por tanto, el efecto
protector del Ejemplo 1 es evidente en afecciones inflamatorias de
la vejiga urinaria, tomando como ejemplo todos aquellos procesos
similares a la cistitis inducida por ciclofosfamida.
\newpage
| Extravasación de proteína | ||
| Grupo | Nº de ratas | plasmática \mug. azul de |
| Evans/g. Tejido | ||
| Control | 10 | 25 |
| Ciclofosfamida | 10 | 437 |
| (150 mg/kg, ip) | ||
| Ciclofosfamida + Ejemplo 1 | 10 | 125 (Inhibición = 75,7%) |
| (150 mg/kg + 80 mg/kg, ip) |
Teniendo en cuenta sus buenas propiedades
farmacodinámicas, los derivados de aril(o
heteroaril)azolilcarbinol, de acuerdo con la invención,
pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana
y animal para la curación o alivio de la incontinencia urinaria.
En terapéutica humana, la dosis administrada de
los compuestos de la invención depende de la gravedad de la
infección que se va a tratar. Normalmente estará comprendida entre
50 y 400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán
por ejemplo en forma de cápsulas o de comprimidos.
A continuación se indican, a título de ejemplo,
formulaciones farmacéuticas particulares de los compuestos objeto de
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 50 mg |
| Hidróxido sódico 0,1 N | c.s. pH 6 |
| Agua para inyección c.s.p. | 1 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 400 mg |
| Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) | 32 mg |
| Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) | 8 mg |
| Estearato magnésico, NF | 16 mg |
| Povidona K-30 | 40 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) | 146 mg |
| Lactosa monohidrato (Farmatosa 200M) | 158 mg |
| Total | 800 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
| Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 200,0 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,8 mg |
| Estearato magnésico | 2,4 mg |
| Lactosa | 276,8 mg |
| Total | 480,0 mg |
Claims (4)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Empleo de un derivado de aril(o heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I)5 en la cualAr representa un radical fenilo o un radical tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};R_{2} representa un radical dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo (C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil (C_{2}-C_{3}); yHet representa un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor, cloro, bromo y metilo;o una de sus sales fisiológicamente aceptables,en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre. - 2. Empleo según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{1} se selecciona entre un átomo de hidrógeno o del grupo formado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
- 3. Empleo según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{2} se selecciona del grupo formado por dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiniletilo, morfolinilpropilo y pirrolidiniletilo, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
- 4. Empleo según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula general (I) seleccionado del grupo formado por:(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.Citrato de (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.Citrato de (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.Citrato de (+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.Citrato de (-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.en la preparación de un fármaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, en mamíferos, incluido el hombre.
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