ES2264078T3 - Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinapticas glutamatergicas. - Google Patents

Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinapticas glutamatergicas.

Info

Publication number
ES2264078T3
ES2264078T3 ES04075259T ES04075259T ES2264078T3 ES 2264078 T3 ES2264078 T3 ES 2264078T3 ES 04075259 T ES04075259 T ES 04075259T ES 04075259 T ES04075259 T ES 04075259T ES 2264078 T3 ES2264078 T3 ES 2264078T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ring
alkyl
compound
carboxylic
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04075259T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher M. Marrs
Gary A. Rogers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California Berkeley, University of California San Diego UCSD filed Critical University of California Berkeley
Application granted granted Critical
Publication of ES2264078T3 publication Critical patent/ES2264078T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: donde: R1 es oxígeno o azufre; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por -N=, -CR=, y -CX=; M es -N= o =CR4-, donde R4 y R8 son independientemente R o forman juntos un radical conector individual que conecta M al vértice 2'' del anillo, seleccionándose el radical conector del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR''-, -CR=CR''-, -C(O)-, -O-, -S(O)y- -NR-, y -N=; y donde al menos uno de R2, R3 y M es -N=, y R5 y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por -(CRR'')n-, -C(O)-, -CR=CR''-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX''-, -S-, y -O-, y R6 se selecciona del grupo formado por -(CRR'')m-, -C(O)-, -CR=CR''-, -CRX-, -CXX''-, -S-, y -O-; donde X y X'' se seleccionan independientemente entre -Br, -Cl, -F, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR'', -C(O)R, -CO2R, o -CONRR'', donde dos grupos R o R'' de grupos X individuales o separados pueden formar juntos un anillo; y R y R'' se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo ramificado o no ramificado C1-C7, o cicloalquilo C3-C6, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde dos de tales grupos alquilo de un único carbono o de carbonos adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede estar sustituido o sustituido con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica; m y p son, independientemente, 0 o 1; y n e y son independientemente 0, 1 o 2, donde "alcoxi" hace referencia a éter alquílico y "alquiltio" hace referencia tioéter alquílico, en el que "alquilo" incluye de uno a siete carbonos; "arilo" hace referencia a un radical aromático monovalente, que tiene un único anillo o múltiples anillo condensados, incluyendo sistemas de anillos aromáticosheterocíclicos que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo; y "ariloxi" hace referencia a éter arílico.

Description

Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinápticas glutamatérgicas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cerebral, incluyendo la intensificación del funcionamiento de los receptores en las sinapsis en las redes cerebrales responsables de comportamientos de orden superior. Estas redes cerebrales están implicadas en las capacidades cognitivas relacionadas con el deterioro de la memoria, tal como se observa en una variedad de demencias, y en los desequilibrios de la actividad neuronal entre diferentes regiones cerebrales, como se sugiere en las alteraciones tales como la esquizofrenia. En un aspecto concreto, la invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de tales afecciones, y a los métodos para utilizar estos compuestos para semejante tratamiento.
Antecedentes de la invención
La liberación de glutamato en las sinapsis en muchos sitios del prosencéfalo de mamíferos estimula dos clases de receptores post-sinápticos. Estas clases son referidas normalmente como receptores de AMPA/quiscualato y ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Los receptores de AMPA/quiscualato median una corriente post-sináptica excitatoria rápida independiente del voltaje (la EPSC rápida), mientras los receptores de NMDA generan una corriente excitatoria lenta, dependiente del voltaje. Los estudios llevados a cabo en porciones de hipocampo o córtex indican que la EPSC rápida mediada por el receptor de AMPA es generalmente el componente dominante de lejos en la mayor parte de las sinapsis glutamatérgicas.
Los receptores de AMPA no están uniformemente distribuidos a través del cerebro si no que más bien están enormemente restringidos al telencéfalo y el cerebelo. Estos receptores se encuentran a elevadas concentraciones en las capas superficiales del neocórtex, en cada una de las zonas sinápticas principales del hipocampo, y en el complejo estriatal, como informan Monaghan y col. en Brain Research 324:160-164 (1.984). Los estudios en animales y humanos indican que estas estructuras organizan procesos perceptuales-motores complejos y proporcionan los sustratos para los comportamientos de orden superior. Así, los receptores de AMPA median la transmisión en aquellas redes del cerebro responsables de una multitud de actividades cognitivas.
Por estas razones, los fármacos que intensifican el funcionamiento de los receptores de AMPA podrían tener beneficios significativos para el ejercicio intelectual. Tales fármacos también deberían facilitar la codificación de la memoria. Los estudios experimentales, tales como los referidos por Arai y Lynch, Brain Research 598:173-184 (1.992), indican que el aumento del tamaño de la respuesta o las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA intensifica la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP en sus siglas en inglés). La LTP es un incremento estable de la fuerza de los contactos sinápticos que sigue a la actividad fisiológica repetitiva de un tipo que se sabe que se produce en el cerebro durante el aprendizaje.
Los compuestos que intensifican el funcionamiento de la forma AMPA de los receptores de glutamato facilitan la inducción de LTP y la adquisición de tareas aprendidas, como se mide mediante numerosos paradigmas. Ver, por ejemplo, Granger y col., Synapse 15:326-329 (1.993); Staubli y col., PNAS 91:777-781 (1994); Arai y col., Brain Res., 638:343-346 (1.994); Staubli y col., PNAS 91:11158-11162 (1.994); Shors y col., Neurosci. Let. 186:153-156 (1.995); Larson y col., J. Neurosci. 15:8023-8030 (1.995); Granger y col., Synapse 22:332-337 (1.996); Arai y col., JPET 278:627-638 (1.996); Lynch y col., Internat. Clin. Psychopharm. 11:13-19 (1.996); y Lynch y Rogers, Publicación PCT Núm. WO 94/02475. Existe una colección considerable de datos que muestran que la LTP es el sustrato de la memoria. Por ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren en la formación de la memoria en animales, y ciertos fármacos que pueden interrumpir el aprendizaje en humanos tienen un efecto antagónico de la estabilización de la LTP, como informan del Cerro y Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1.992).
Un posible prototipo para un compuesto que facilita selectivamente el receptor de AMPA ha sido descrito por Ito y col., J. Physiol. 424:533-543 (1.990). Estos autores encontraron que el fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) aumenta las corrientes mediadas los receptores de AMPA del cerebro expresados en oocitos de Xenopus sin afectar a las respuestas por los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), ácido caínico (KA) o NMDA. También se había mostrado que la infusión de aniracetam en porciones de hipocampo aumentaba el tamaño de los potenciales sinápticos rápidos sin alterar las propiedades de la membrana en reposo. Por tanto se ha confirmado que el aniracetam intensifica las respuestas sinápticas en diversos sitios del hipocampo, y que no tiene efecto sobre los potenciales mediados por los receptores de NMDA. Ver, por ejemplo, Staubli y col., Psychobiology 18:377-381 (1.990) y Xiao y col., Hippocampus 1:373-380 (1.991).
Se ha descubierto que el aniracetam tiene un rápido comienzo y lavado, y puede ser aplicado repetidamente sin efectos duraderos aparentes, que son rasgos deseables para los fármacos relevantes desde el punto de vista del comportamiento. Sin embargo, el aniracetam presenta numerosas desventajas. No es probable que la administración periférica de aniracetam influya en los receptores del cerebro. El fármaco funciona sólo a elevadas concentraciones (aprox. 1,0 mM), y aproximadamente el 80% del fármaco se convierte en anisoil-GABA tras la administración periférica en humanos (Guenzi y Zanetti, J. Chromatogr. 530:397-406 (1.990)). Se ha encontrado que el metabolito, anisoil-GABA tiene menos actividad que el aniracetam.
Se ha descrito una clase de compuestos intensificadores del receptor de AMPA que no despliega las características de baja potencia e inestabilidad inherente del aniracetam (Lynch y Rogers, Publicación PCT Núm. WO 94/02475). Estos compuestos, denominados "AMPAKINES"®, son benzamidas sustituidas que incluyen, por ejemplo, 1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidina. Estas son químicamente más estables que el aniracetam y muestran una biodisponibilidad mejorada a juzgar por los experimentos realizados mediante Tomografía de Emisión de Positrones (PET) (ver, por ejemplo, Staubli y col., in PNAS 91:11158-11162 (1.994).
Recientemente se ha descubierto que otra clase de Ampakinas, las benzoxazinas, tiene una actividad muy elevada en modelos in vitro e in vivo para evaluar la probabilidad de producir una intensificación de la cognición, como se describe en la Publicación PCT Núm. WO 97/36907, "Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response", de Rogers y Lynch. Algunos de estos compuestos, pero no todos, muestran actividad en el modelo de rata para la enfermedad humana, esquizofrenia (Larson y col., Brain Res. 728:353-356 (1.996)).
Se ha descubierto que ciertos compuestos de benzofurano y benzotiadiazol sustituidos son significativamente y sorprendentemente más potentes en el modelo animal de esquizofrenia que los compuestos referidos previamente, y también son eficaces en la intensificación de la cognición. Estos compuestos se describen aquí.
Compendio de la invención
En la presente invención se incluyen, en un aspecto, compuestos como los mostrados y descritos en la Sección II de la Descripción Detallada, más adelante. Los compuestos son eficaces para incrementar las respuestas mediadas por el receptor de AMPA y por tanto son útiles para una variedad de propósitos. Entre estos se incluyen facilitar el aprendizaje de los comportamientos dependientes de los receptores de AMPA, tratar las afecciones en las que los receptores de AMPA, o las sinapsis que utilizan estos receptores, se han reducido en número o eficacia, e intensificar la actividad sináptica excitatoria con el fin de restaurar un desequilibrio entre las subregiones del cerebro. La invención proporciona de ese modo un método para el tratamiento de un sujeto mamífero que padezca una afección hipoglutamatérgica, o una deficiencia en el número o la fuerza de las sinapsis excitatorias, o en el número de los receptores de AMPA, de manera que las memoria u otras funciones cognitivas estén deterioradas. Tales afecciones también pueden causar un desequilibrio cortical/estriatal, conduciendo a la esquizofrenia o a un comportamiento esquizo-
freniforme.
Según el método, el sujeto es tratado con una cantidad eficaz de un compuesto como se muestra y describe en la Sección II de la Descripción Detallada, más adelante, en un portador farmacéuticamente aceptable. Como se demuestra más abajo, los compuestos son significativamente más potentes que los compuestos descritos previamente al incrementar la función del receptor de AMPA en porciones de hipocampo de rata, en modelos animales de esquizofrenia y depresión, y al intensificar el funcionamiento cognitivo, tal como el funcionamiento en un laberinto radial de 8 brazos.
Estos y otros objetos y características de la invención se harán más evidentes cuando se lea la siguiente descripción detallada de la invención junto con los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un método para preparar un compuesto comparativo.
Las Figuras 2A-2D muestran métodos para preparar compuestos tetracíclicos comparativos; y
La Figura 3 representa una selección de compuestos comparativos útiles para poner en práctica el método de la invención.
Descripción detallada de la invención I. Definiciones
Los términos de más abajo tienen los siguientes significados a menos que se indique de otro modo.
"Alquilo" hace referencia a un radical monovalente completamente saturado que contiene carbono e hidrógeno, y que puede ser de cadena cíclica, ramificada o lineal. Los ejemplos de los grupos alquilo son metilo, etilo, n-butilo, n-heptilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo, y ciclohexilo.
"Arilo" hace referencia a un radical aromático monovalente sustituido o no sustituido que tiene un único anillo (v.g., benceno) o múltiples anillos condensados (v.g., naftilo). Entre otros ejemplos se incluyen sistemas anulares aromáticos heterocíclicos que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo, tal como imidazol, furilo, pirrol, piridilo, e indol.
El término "cantidad eficaz" hace referencia a la cantidad de un compuesto seleccionado de fórmula I que es necesaria para intensificar la respuesta sináptica glutamatérgica incrementado la actividad del receptor de AMPA. La cantidad precisa requerida variará dependiendo del compuesto concreto seleccionado, de la edad y el peso del sujeto, de la ruta de administración, etcétera, pero puede ser fácilmente determinada mediante la experimentación de rutina.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" hace referencia a un portador o excipiente que no es inaceptablemente tóxico para el sujeto al cual se administra. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se describen finalmente en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
II. Compuestos Intensificadores de los Receptores de AMPA
La presente invención está dirigida, en un aspecto, a compuestos que tienen propiedades intensificadoras de los receptores de AMPA. Estos son compuestos que tienen la estructura I, de más abajo:
1
donde:
R^{1} es oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por -N=, -CR=, y -CX=;
M es =N- o =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} son independientemente R o forman juntos un radical conector individual que conecta M al vértice 2' del anillo, seleccionándose el radical conector del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)_{y}- -NR-, y -N=; y donde al menos uno de R^{2}, R^{3} y M es -N=, y
R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo formado por -(CRR')_{n}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y
R^{6} se selecciona del grupo formado por -(CRR')_{m}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-;
donde
X y X' se seleccionan independientemente entre -Br, -Cl, -F, -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO_{2}R- o -CONRR', donde dos grupos R o R' de grupos X individuales o separados pueden formar juntos un anillo;
R y R' se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{7} ramificado o no ramificado, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde dos de tales grupos alquilo de un único carbono o de carbonos adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede estar no sustituido o sustituido con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica;
m y p son, independientemente, 0 o 1; y
n e y son, independientemente, 0, 1 o 2, como se define en la reivindicación 1.
Un subgrupo preferido de los compuestos de fórmula I es aquél en el que p es 0, R^{4} y R^{8} son ambos hidrógeno, R^{6} es -(CRR')_{m}-, R^{7} es -(CRR')_{n}-, y R^{5} es -CR=CX- o -CR=CR'-, esto es, el anillo heterocíclico incluye un doble enlace. Una clase adicionalmente preferida de este segundo subgrupo es aquella en la que m es 0.
En un segundo subgrupo preferido de fórmula I se incluyen aquellos compuestos en los que p es 0, R^{1} es oxígeno, R^{4} y R^{8} son ambos hidrógeno, R^{5} y R^{7} son -(CRR')_{n}-, y R^{6} es -C(O)-, -CRX-, -CXX'-, -O-, o -S-. Una clase preferida adicional de este tercer subgrupo es aquella en la que R^{6} es -CRX- o -CXX'-, donde R y X se selecciona cada uno entre los grupos definidos antes, y n es 1.
Cuando cualquiera de R^{5}, R^{6}, y R^{7} es CXX', dos grupos X y X' del mismo carbono o de carbonos adyacentes pueden formar un anillo, como se ha observado antes.
Otra clase preferida de este segundo subgrupo es aquella en la que n es 1, R y R' son hidrógeno, y R^{6} es oxígeno o azufre.
Un tercer subgrupo preferido de los compuestos de fórmula I es aquél en el que M es =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} forman juntos un radical conector individual que conecta M al vértice 2' del anillo. Este radical conector se selecciona del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S-, -NR-, y -N=. En un grupo preferido de estos compuestos se incluyen aquellos en los que el radical conector se selecciona entre -CRR'-, -O-, -S-, y -N=. Preferiblemente, R^{5} y R^{7} son -(CRR')_{n}-, y R^{6} es -(CRR')_{m}-. Más preferiblemente, en este caso, n es 1, y m es 0 o 1, dando como resultado un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, respectivamente, como anillo fusionado más a la derecha. De los radicales conectores preferidos, -CRR'-, oxígeno, azufre, y -N=, oxígeno e imino (-N=) son particularmente preferidos, siendo el más preferido el oxígeno.
III. Preparación de los Compuestos Sujeto
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados de una variedad de modos, utilizando los mecanismos de la química sintética convencional. Entre los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención se incluyen los siguientes.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} y R^{8} no forman un radical conector se preparan convenientemente, como se muestra comparativamente en la Fig. 1, mediante activación del grupo carboxilo de un ácido benzóico apropiadamente sustituido, o alternativamente, un ácido nicotínico, pirazinóico, piridizincarboxílico, o pirimidincarboxílico, con carbonildiimidazol u otro grupo activador, v.g., cloruro de tionilo, en un disolvente anhidro tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, o acetato de etilo. Después se hace reaccionar una amina cíclica con el grupo carboxilo activado. Entre las aminas cíclicas se incluyen preferiblemente, según las estructuras preferidas descritas antes, un derivado de piperidina opcionalmente sustituido. El anillo también puede incluir insaturación o un átomo anular de oxígeno o azufre, y también se contemplan tamaños de anillo más grandes o más pequeños. Se encuentra asequible comercialmente una gran selección de tales aminas; alternativamente, pueden ser preparadas utilizando métodos sintéticos bien establecidos.
En los ejemplos 1-20 se describe la preparación de los compuestos comparativos de la invención, denominados aquí compuestos 1 a 18, según los métodos descritos antes.
Los compuestos de la invención en los que R^{4} y R^{8} forman un radical conector pueden ser preparados según métodos comparativos como los mostrados en las Figs. 2A-2D. Aunque en las preparaciones ilustradas se emplea un núcleo de benzofurazano, se pueden utilizar métodos similares para preparar otros compuestos de la invención, v.g., los correspondientes benzotiadiazoles y otros sistemas heteroaromáticos que contienen nitrógeno.
Como se muestra en la Fig. 2A, la activación del grupo carboxilo de un ácido salicílico apropiadamente sustituido con carbonildiimidazol, en un disolvente anhidro tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, o similares, está seguida de la adición de un aminoalquilacetal adecuado. El acetal de la amida resultante se trata con un ácido fuerte, tal como un ácido alquil o arilsulfónico, o ácido trifluoroacético en un disolvente de baja alcalinidad, tal como diclorometano, para efectuar la escisión del acetal y la ciclación hasta una benzoxazina sustituida tetracíclica, como se muestra, en la cual el radical conector formado por R^{4} y R^{8} es oxígeno. En un método de preparación alternativo, mostrado en las Fig. 2B, se hace reaccionar el salicilato activado con una imina cíclica, tal como 1-pirrolina o 2,3,4,5-tetrahidropiridina.
En la Fig. 2C se muestra la reacción de un éster de antranilato adecuadamente sustituido con una haloimina cíclica, tal como 2-cloro- o 2-bromoimidato, para rendir un compuesto tetracíclico en el cual el radical de unión formado por R^{4} y R^{8} es un grupo imino. Este grupo puede ser reducido con posterioridad, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, para dar un radical conector amínico.
En la Fig. 2D se muestra la reacción de un anhídrido homoftálico adecuadamente sustituido con una imina cíclica, tal como 1-pirrolina o 2,3,4,5-tetrahidropiridina, seguido de descarboxilación, para rendir un compuesto tetracíclico en el que el radical conector formado por R^{4} y R^{8} es un grupo -CH_{2}- o -CRR'-. (Ver, por ejemplo, Cushman y col. J. Org. Chem. 45:5067-5073 (1.980), y Smith y col., J. Heterocyclic Chem. 28:1813-1815 (1.991)).
IV. Método de Tratamiento
Según un aspecto adicional de la invención, las composiciones sujeto son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia o el comportamiento esquizofreniforme en un sujeto mamífero, o para el tratamiento del deterioro de la memoria u otras funciones cognitivas. Tales malignidades son sintomáticas de una afección hipoglutamatérgica; o de deficiencias en el número o la fuerza de sinapsis excitatorias, o en el número de receptores de AMPA. Debido a que el tratamiento de un individuo con las composiciones sujeto intensifica la actividad del receptor de AMPA, semejante tratamiento también puede ser utilizado para facilitar el aprendizaje de comportamientos dependientes de los receptores de AMPA. El método de tratamiento comprende administrar a un sujeto, en un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula:
2
donde
R^{1} es oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por -N=, -CR=, y -CX=;
M es =N- o =CR^{4} donde R^{4} y R^{8} son independientemente R o forman juntos un radical conector individual que conecta M al vértice 2' del anillo, seleccionándose el radical conector del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)_{y}-, -NR-, y -N=; y donde al menos uno de R^{2}, R^{3} y M es -N=; y
R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo formado por -(CRR')_{n}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y R^{6} se selecciona del grupo formado por -(CRR')_{m}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-;
donde
X y X' se seleccionan independientemente entre -Br, -Cl, -F, -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO_{2}R, o -CONRR', donde dos grupos R o R' de un grupo X individual, o de dos grupos X adyacentes, pueden formar juntos un anillo; y
R y R' se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{7} ramificado o no ramificado, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde dos de tales grupos alquilo del carbono individual o de carbonos adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede estar no sustituido o sustituido con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica;
m y p son, independientemente, 0 o 1; y
n e y son, independientemente, 0, 1 o 2, como se define en la reivindicación 1.
De los compuestos administrados según el método, entre los grupos preferidos se incluyen aquellos descritos en la Sección II, anterior.
Se ha descubierto que los compuestos administrados según el método son más eficaces que los compuestos descritos previamente en la intensificación de la actividad de los receptores de AMPA, como se muestra en los ensayos in vitro e in vivo descritos más abajo.
V. Actividad Biológica A. Intensificación de la Función de los Receptores de AMPA
Las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA son incrementadas según el método de la invención, utilizando los compuestos descritos aquí. Se ha demostrado que estos compuestos comparativos, en los siguientes Ejemplos comparativos, son sustancialmente más potentes que los compuestos descritos previamente al incrementar la función de los receptores de AMPA en porciones de hipocampo de rata. Este análisis in vitro se describe como sigue, y en el Ejemplo 21, más abajo.
Se sabe que el EPSP de campo (potencial post-sináptico excitatorio en sus siglas en inglés) registrado en el campo CA1 tras la estimulación de los axones CA3 está mediado por los receptores de AMPA, que están presentes en las sinapsis (Kessler y col., Brain Res. 560:337-341 (1.991)). Los fármacos que bloquean selectivamente el receptor bloquean selectivamente el EPSP de campo (Muller y col. Science, supra). El aniracetam, que se ha demostrado que incrementa el tiempo medio de apertura del canal receptor de AMPA aumenta la amplitud de la corriente sináptica y prolonga su duración (Tang y col., Science, supra). Estos efectos se reflejan en el EPSP de campo (ver, por ejemplo, Staubli y col., Psychobiology, supra; Xiao y col., Hippocampus, supra; Staubli y col., Hippocampus 2:4958 (1.992)). Se ha informado de resultados similares para los análogos benzamida del aniracetam estables descritos previamente (Lynch y Rogers, Publicación PCT Núm. WO 94/02475).
Para obtener los datos mostrados en la Tabla I, se colocó un electrodo estimulador de níquel-cromo bipolar en la capa dendrítica (stratum radiatum) del subcampo CA1 del hipocampo CA1 cerca de la frontera del subcampo CA3, como se describe en el Ejemplo 21. Los pulsos de corriente (0,1 mseg.) a través del electrodo estimulador activan una población de las fibras de comisura de Schaffer (SC), que surgen de las neuronas en la subdivisión CA3 y terminan en las sinapsis de las dendritas de las neuronas CA1. La activación de estas sinapsis hace que liberen el glutamato transmisor. El glutamato se une a los receptores de AMPA post-sinápticos que abren transitoriamente después un canal iónico asociado y permite que entre una corriente de sodio en la célula post-sináptica. Esta corriente da como resultado un voltaje en el espacio extracelular (el EPSP de campo), que es registrado por un electrodo de registro de alta impedancia colocado en el medio del stratum radiatum de CA1.
La intensidad de la corriente de estimulación fue ajustada para producir un EPSP semi-máximo (típicamente de aproximadamente 1,5 - 2,0 mV). Se proporcionaron pulsos de estimulación acoplados cada 40 seg. con un intervalo entre pulsos de 200 mseg., como se describe adicionalmente en el Ejemplo 21.
Se mantuvieron porciones de hipocampo en una cámara de registro perfundida continuamente con fluido cerebroespinal artificial (ACSF). Durante intervalos de 15 - 30 minutos, el medio de perfusión fue cambiado por uno que contenía diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Las respuestas recogidas inmediatamente antes y al final de la perfusión del fármaco fueron sobrepuestas con el fin de calcular el porcentaje de incremento en la amplitud de EPSP.
Los compuestos comparativos 1 - 9, como se muestra en la Fig. 3 y en la Tabla I más abajo, y el compuesto de referencia CX516 (1-(quinoxalin-6-ilcarbonil)-piperidina, descrito en la Publicación PCT Núm. WO 94/02475, fueron analizados en el sistema de ensayo fisiológico descrito antes. La primera columna de datos de la Tabla I muestra la estimación de la concentración de cada compuesto de ensayo que sería requerida para incrementar la amplitud del EPSP de campo a un valor del 10% por encima del nivel de la línea base.
3
TABLA I
Compuesto \alm{1} R^{1} R^{2} R^{3} Amp^{1} (\muM) DME_{S}^{2} (mg/kg) DME_{C}^{3} (mg/kg) DME_{D}^{4} (mg/kg)
CX516 CHCH CH_{2} CH_{2} 50 10 15 5
1 S CH_{2} CH_{2} <100 NE NE NE
2 O CH_{2} CH_{2} 3 0,1 0,1 0,01
3 O CH_{2} CH 100 NE NE NE
4 O CH_{2} CHF 30 1 NE NE
5 O CH_{2} CF_{2} 50 1 NE NE
6 O CH_{2} CF 30 NE NE NE
7 O CH_{2} O 3 ND 0,1 NE
8 O CH_{2} CHCN 1 ND 0,1 NE
9 O CH_{2} CHOH 20 ND 0,1 0,01
^{1} \begin{minipage}[t]{158mm} Concentración de compuesto que ocasiona un incremento del 10% en la amplitud de EPSP de campo en el Campo CA1 de la porción de hipocampo de rata.\end{minipage}
^{2} \begin{minipage}[t]{158mm} Dosis Mínima Eficaz que produce una mejora estadísticamente significativa en el comportamiento en el modelo animal de esquizofrenia.\end{minipage}
^{3} \begin{minipage}[t]{158mm} Dosis Mínima Eficaz que produce una mejora estadísticamente significativa en el comportamiento en la tarea del laberinto radial de ocho brazos para la intensificación de la cognición/memoria.\end{minipage}
^{4} \begin{minipage}[t]{158mm} Dosis Mínima Eficaz que produce una mejora estadísticamente significativa en el comportamiento en un modelo animal de depresión.\end{minipage}
NE = No sometido a Ensayo; ND = No Determinado.
Como muestran los datos de la Tabla I, los compuestos producían un incremento dependiente de la dosis en la amplitud del EPSP y eran eficaces a concentraciones tan bajas como 3 \muM. La mayoría de los compuestos sometidos a ensayo eran tan eficaces o más, hasta un factor de aproximadamente 50, que el compuesto de referencia, CX516, al aumentar la función del receptor de AMPA. Los compuestos 2, 4, y 6-9 eran particularmente eficaces.
Los estudios que comparaban los efectos de los moduladores de AMPA en las respuestas monosinápticas (como se ha informado aquí) y polisinápticas demostraban que un incremento del 10% en la amplitud del EPSP de campo monosináptico era amplificada hasta un incremento del 300% en una respuesta trisináptica (Servio y col., Neuroscience 74:1025-1035 (1.996)). Además, se demostró que la concentración del modulador que evocaba estas respuestas existía en plasma a partir de dosis relevantes desde el punto de vista del comportamiento (Granger y col., Synpase, supra). Así, es probable que un incremento del 10% en la amplitud del EPSP de campo monosináptico, como se refiere en la tabla, represente una concentración en plasma relevante desde el punto de vista del comportamiento.
B. Ensayo de Comportamiento
Los compuestos de la invención también son eficaces en modelos animales de enfermedad relevantes, tales como la esquizofrenia y la depresión, y en modelos de funcionamiento cognitivo, tales como el funcionamiento en un laberinto radial de 8 brazos.
La segunda columna de datos de la Tabla 1 muestra la Dosis Mínima Eficaz (DME_{S}) para la eficacia en el modelo de metanfetamina/rata, que se ha demostrado que es útil al evaluar la eficacia de los fármacos neurolépticos para el tratamiento de la esquizofrenia (Larson y col., Brain Res., supra). La dosis registrada es aquella que reduce la hiperactividad y/o la actividad estereotípica inducida por la administración aguda de 2 mg/kg de metamfetamina en ratas, como se describe en el Ejemplo 22.
Todos los compuestos sometidos a ensayo eran significativamente más eficaces que el compuesto de referencia, como se muestra en la Tabla, ya que una reducción de la dosis de diez veces o mayor producía un efecto equivalente. El compuesto 2 era igualmente eficaz con una reducción de la dosis de cien veces.
La tercera columna de datos muestra la DME para la eficacia para mejorar el funcionamiento en la tarea del laberinto radial de ocho brazos, que somete a ensayo la mejora de la memoria y la cognición (DME_{c}). Esta tarea ha sido descrito previamente (Staubli y col., PNAS 91:777-781 (1.994)) y Lynch y Rogers, Publicación PCT Núm. WO 94/02475). De nuevo, todos los compuestos sometidos a ensayo (2 y 7-9) eran varias veces más potentes que CX516 en este ensayo.
La cuarta columna de datos de la Tabla muestra la DME que produce una mejora estadísticamente significativa en el comportamiento en un modelo animal de depresión (DME_{D}), como describen Malatynska y Kostowski, Pol. J. Pharmacol. 40, 357-364 (1.984). Los compuestos 2 y 9 fueron sometidos a ensayo y, de nuevo, fueron mucho más potentes (aproximadamente 500 veces) que el compuesto de referencia.
VI. Administración, Dosificaciones, y Formulación
Como se ha observado antes, los compuestos y el método de la invención incrementan las respuestas mediadas por los receptores de AMPA, y son útiles para el tratamiento de las afecciones hipoglutamatérgicas. Asimismo son útiles para el tratamiento de afecciones tales como el deterioro de la memoria u otras funciones cognitivas, favorecidas por una deficiencia en el número o la fuerza de las sinapsis excitatorias, o en el número de receptores de AMPA. También pueden ser utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia o el comportamiento esquizofreniforme resultante de un desequilibrio cortical/estriatal, y en la facilitación del aprendizaje de comportamientos dependientes de los receptores de AMPA.
Generalmente, las dosificaciones y las rutas de administración del compuesto serán determinadas según el tamaño y el estado del sujeto, según las prácticas farmacéuticas normalizadas. Los niveles de dosificación empleados pueden variar ampliamente, y pueden ser fácilmente determinados por los expertos en la técnica. Típicamente, se emplean cantidades en medidas de miligramos hasta gramos. La composición puede ser administrada a un sujeto mediante diversas rutas, v.g. oralmente, transdérmicamente, perineuralmente o parenteralmente, esto es, mediante inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, o intramuscular. Entre los sujetos contemplados para el tratamiento según el método de la invención se incluyen humanos, animales domésticos, animales de laboratorio, y similares.
Las formulaciones que contienen los compuestos de la invención pueden tomar la forma de un sólido, un semi-sólido, un polvo liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, cremas, pomadas, lociones, aerosoles o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración simple de las dosificaciones precisas.
Las composiciones pueden incluir típicamente un portador o excipiente farmacéutico convencional y pueden incluir adicionalmente otros agentes medicinales, portadores, coadyuvantes, y similares. Preferiblemente, la composición tendrá aproximadamente del 0,5% al 75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, constando el resto de excipientes farmacéuticos adecuados. Para la administración oral, entre tales excipientes se incluyen calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Si se desea, las composiciones también pueden contener cantidades minoritarias de sustancias coadyuvantes no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, o tampones.
Las composiciones líquidas pueden ser preparadas disolviendo o dispersando los compuestos (de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20%), y coadyuvantes farmacéuticos opcionales, en un portador, tal como, por ejemplo, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, glicerol, o etanol, para formar una solución o suspensión. Para su uso en preparaciones líquidas orales, la composición puede ser preparada en forma de una solución, suspensión, emulsión, o jarabe, siendo suministradas o bien en forma líquida o bien el forma seca adecuada para la hidratación en agua o solución salina normal.
Cuando la composición se emplea en forma de preparaciones sólidas para la administración oral, las preparaciones pueden ser tabletas, gránulos, polvos, cápsulas o similares. En una formulación en tabletas, la composición se formula típicamente con aditivos, v.g., un excipiente tal como un sacárido o una preparación de celulosa, un aglutinante tal como pasta de almidón o metilcelulosa, una carga, un disgregante, y otros aditivos típicamente utilizados en la fabricación de preparaciones médicas.
Una composición inyectable para la administración parenteral contendrá típicamente el compuesto en una solución i.v. adecuada, tal como solución salina fisiológica estéril. La composición también puede ser formulada en forma de una suspensión en un lípido o fosfolípido, en una suspensión liposomal, o en una emulsión acuosa.
Los métodos para preparar tales formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para los expertos en la técnica; por ejemplo, ver "Remington's Pharmaceutical Sciences" (17^{a} Ed., Mack Pub. Co., 1.985). La composición que se va a administrar contendrá una cantidad del compuesto seleccionado en una cantidad farmacéuticamente eficaz para producir corrientes de receptores de AMPA incrementadas en un sujeto.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos comparativos ilustran pero no se pretende que limiten en modo alguno la invención.
A menos que se establezca de otro modo, todas las temperaturas se dan en grados Celsius. Todos los espectros de RMN H^{1} se obtuvieron en deuterocloroformo como disolvente utilizando tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de infrarrojos (IR) fueron registrados en forma de películas finas sobre un cristal Fresnel en FTIR serie ATI Mattson Gemini.
Nota: La destilación de cualquiera de los siguientes compuestos debe ser realizada con extremo cuidado. El peligro de la liberación de los productos de descomposición gaseosa es exacerbado por el incremento a escala de la reacción. En el Ejemplo 2, Método B, más abajo, se describe un método de purificación alternativo, utilizando carbón activado.
Ejemplo comparativo 1
1-(Benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)-piperidina (1)
Se diluyó trimetilaluminio (2M en tolueno; 3,0 ml, 6,0 mmoles) en 30 ml de diclorometano al que se añadían piperidina (0,55 g, 6,5 mmoles) y benzo-2,1,3-tiadiazol-5-carboxilato de metilo (1,16 g, 6,00 mmoles). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a la mitad del volumen mediante evaporación giratoria. Se añadió tolueno seco (25 ml) y la solución de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. Se añadió piperidina adicional (aproximadamente 0,2 g) y la temperatura se incrementó hasta 100°C durante una hora. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche, en cuyo momento se sofocó con ácido cítrico y ácido clorhídrico al 10%. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10%, hidrogenofosfato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado, y con posterioridad se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró sobre sílice y el producto se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (3:1). La purificación por destilación en un Kugelrohr a 180°C y 0,5 mmm Hg rindió 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)piperidina, 1 (1,29 g, 87%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. IR: 2920, 2855, 1633, 1478, 1439, 1280, 1223, 1001, 816, y 748 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 8,06 (1H, d, J=9,1 Hz); 8,02 (1H, s); 7,63 (1H, t, J=9,0 y 1,5 Hz); 3,77 (2H, s ancho); 3,40 (2H, s ancho); 1,72 (4H, s ancho); y 1,57 ppm (2H, s ancho).
Ejemplo comparativo 2
1-(Benzofurazan-ilcarbonil)-piperidina (2)
Método A
Se suspendió ácido benzofurazan-5-carboxílico (2,0 g, 12,2 mmoles) en 10 ml de diclorometano. Se añadió carbonildiimidazol (2,0 g, 12,3 mmoles), lo que ocasionó la disolución con evolución de gas. La solución de color amarillo resultante se agitó durante 40 minutos a la temperatura ambiente, después de lo cual se añadió piperidina (1,2 g, 14,1 mmoles). La solución se agitó durante la noche y después se concentró sobre sílice. El producto se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (2:1) y se purificó mediante destilación en un Kugelrohr a 155-170°C y 0,5 mmHg. Al enfriar cristalizó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina, 2 (2,78 g, 99%), inicialmente un aceite de color amarillo pálido. P.f. 88,5-90,5°C. IR: 2938, 2857, 1630, 1519, 1439, 1266, 1223, 996, 881, 816, y 740 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,90 (1H, d, J=9,7 Hz); 7,84 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,4 y 1,4 Hz); 3,74 (2H, s ancho); 3,39 (2H, s ancho); 1,72 (4H, s ancho); y 1,57 ppm (2H, s ancho).
Método B
Se cargó un matraz de 5 litros con acetato de etilo (2,3 litros) y carbonildiimidazol (500,0 g, 2,48 moles) a lo que se añadió ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico (402,5 g, 2,48 moles) en porciones a lo largo de 1 hora. La solución se agitó durante 1,5 horas más. Se añadió gota a gota piperidina (222,2 g, 2,60 moles) a lo largo de 2 horas y la solución resultante se agitó durante 4 horas más. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente, dos veces con solución de HCl 6N (600 ml), dos veces con NaHCO_{3} saturado (250 ml), y finalmente con NaCl saturado (250 ml). La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró, y el disolvente se separó a vacío para rendir 646 g (97%) de 4-cloro-3-nitrobenzoil-piperidina en forma de un sólido cristalino de color amarillo con p.f. = 76-78°C. IR: 1633, 1535, y 1440 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,92 (1H, d, J=1,5 Hz); 7,60 (1H, d, J=8,1 Hz); 7,56 (1H, dd, J=8,1 y 1,5 Hz), 3,70 (2H, s ancho); 3,35 (2H, s ancho); 1,70 (4H, s), y 1,56 ppm (2H, s ancho).
Se disolvió 4-cloro-3-nitro-benzoilpiperidina (539,2 g, 2,00 moles) en 2,93 litros de etilenglicol en un matraz de 5 litros con agitación y se calentó a 50°C. A esta solución, se añadió azida de sodio (137,0 g, 2,10 moles) en porciones a lo largo de 40 minutos. Cuando la adición se hubo completado, la temperatura se incrementó a 120°C durante 2,5 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a 50°C, momento en el cual se añadió azida de sodio adicional (65,3 g, 1,00 moles) a lo largo de 5 minutos. La temperatura se incrementó a 120°C durante 2,5 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 4,5 horas hasta que la evolución de gas hubo cesado. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente, momento en el cual se repartió entre agua y acetato de etilo (1,5 litros de cada uno). La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de agua, dos veces con NaCl saturado (200 ml), y finalmente se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La solución filtrada se evaporó para rendir 345,5 g de 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina bruta.
Se disolvió 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)piperidina bruta (22 g) en 200 ml de acetato de etilo con agitación. Se añadió carbón activado (11,0 g) a la solución y la suspensión resultante se calentó a reflujo, se dejó enfriar a 60°C, y finalmente se filtró con la ayuda de Celite®. El carbón filtrado se re-suspendió en 200 ml de acetato de etilo, se calentó a reflujo y de nuevo se filtró con la ayuda de Celite®. La torta del filtro se lavó dos veces con acetato de etilo (50 ml) y el producto filtrado se concentró en un evaporador giratorio para rendir 19,0 g de un aceite de color naranja, que solidificó al dejarlo reposar. El producto decolorado se lavó con 20 ml de etanol enfriado con hielo para rendir 13,1 g de cristales de color amarillo pálido (2) con p.f. = 91,0-93,0°C.
Ejemplo comparativo 3
1-(Benzofuroxan-5-ilcarbonil)-piperidina
Se suspendió ácido benzofuroxan-5-carboxílico (1 g, 5,6 mmoles) con agitación en 15 ml de diclorometano a lo cual se añadió carbonildiimidazol (0,90 g, 5,6 mmoles). Se desprendió gas y la solución resultante se agitó durante 40 minutos momento en el cual se añadió piperidina (0,5 g, 5,9 mmoles) con agitación. La solución de reacción se concentró sobre sílice y el producto se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (3:1). La recristalización en 2-propanol/hexano (1:10) rindió 1-(benzofuroxan-5-ilcarbonil)piperidina (0,94 g, 69%) en forma de un sólido de color amarillo con un p.f. 94,5-96,5°C. IR: 2938, 2855, 1620, 1612, 1528, 1487, 1435, 1257, 1233, 1018, 1000, 852, 811, y 747 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): 7,10-7,80 (3H, s ancho); 3,72 (2H, s ancho); 3,39 (2H, s ancho); 1,72 (4H, s ancho); y 1,54 (2H, s ancho).
Ejemplo comparativo 4
Preparación de 4-Fluoropiperidina y 1,2,3,6 -Tetrahidropiridina
Se suspendió N-trifluoroacetil-4-hidroxipiperidina (7,92 g, 40 mmoles) en 10 ml de diclorometano y se enfrió a -78°C. Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (6,8 g, 42 mmoles) y se dejó que la suspensión se templara a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con 125 ml de diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, lo que dio como resultado un burbujeo vigoroso. La solución en diclorometano se secó después lavando con una solución saturada de cloruro de sodio seguido de tratamiento con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó a vacío y el aceite de color naranja resultante se agitó con una solución de KOH 7,5 M durante 1 hora a la temperatura ambiente. El producto se extrajo en éter y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró y el éter se separó mediante destilación atmosférica. Las aminas fueron destiladas a 95°C para rendir 0,7 g de aceite incoloro, que constaba de una mezcla de 4-fluoropiperidina/1,2,3,6-tetrahidropiridina. IR: 3317, 3293, 2968, 2955, 2943, 2929, 1451, 1427, 1418, 1377, 1279, y 1023 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo comparativo 5
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3)
y
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-fluoropiperidina (4)
Se suspendió ácido benzofurazan-5-carboxílico (0,75 g, 4,6 mmoles) en 15 ml de diclorometano. Se añadió carbonildiimidazol (0,75 g, 4,6 mmoles) a esta suspensión, lo que hizo que la mezcla de reacción se volviera de color amarillo a medida que producía gas. La solución se agitó durante 30 minutos, en cuyo momento se añadió una mezcla de 4-fluoropiperidina y 1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,7 g, aproximadamente 7 mmoles), preparada como se describe en el Ejemplo 4. La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente, en cuyo momento la mezcla de reacción se concentró sobre sílice y los productos se hicieron eluir con hexano/acetato de etilo (3:1). Se aislaron tres componentes con rendimientos de 100 mg, 200 mg y 300 mg. El segundo compuesto eluido solidificaba al dejarlo reposar y fue identificado como 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 3 mediante el RMN. P.f. 68,5-70°C: IR: 1630, 1516, 1438, 1245, 1009, 881, 816, 741, y 629 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,92 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,88 (1H, s); 7,47 (1H, d, J=9,0 Hz); 5,57-5,95 (2H, m); 4,23 (1H, s ancho); 3,90-3,97 (2H, m); 3,53 (1H, s ancho); 2,33 (1H, s ancho); y 2,22 ppm (1H, s ancho).
El tercer componente eluido fue recristalizado en acetato de etilo/hexano (1:10) para rendir 200 mg de cristales de color blanco con un p.f. 124-125°C y fue identificado como 1-(benzofuroxan-5-ilcarbonil)-4'-fluoropiperidina, 4 mediante el RMN. IR: 1633, 1439, 1274, 1231, 1034, 923, 881, y 742 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,93 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,87 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=9,0 Hz); 4,9-5,1 (1H, m); 4,0-4,2 (1H, s ancho); 3,5-3,7 (2H, m); 3,4-3,5 (1H, s ancho); 1,7-2,1 ppm (4H, m).
Ejemplo comparativo 6
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3) Método Alternativo
Una ruta de síntesis de 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (3) más directa también se realizó de una manera similar a la del Ejemplo 2, Método A, anterior, partiendo de tetrahidropiridina pura. El producto bruto (rendimiento 94%) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 1:3), lo que produjo un rendimiento del 74% de cristales de color amarillo pálido con un p.f. 82-83,5°C; presumiblemente una isoforma cristalina diferente de la obtenida antes.
Ejemplo comparativo 7
Preparación de 4,4-Difluoropiperidina/1,2,3,6-Tetrahidro-4-fluoropiperidina
Se suspendió N-trifluoroacetil-4-piperidona (10 g, 52 mmoles) en 10 ml de diclorometano. A esta suspensión, se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (9,1 g, 56,5 mmoles). La reacción continuó lentamente al principio pero llevó la mezcla a un hervor continuo en unos pocos minutos. Se aplicó refrigeración para moderar la reacción. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con 125 ml de diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después de lo cual se observó un burbujeo vigoroso. El diclorometano se secó después con una solución saturada de cloruro de sodio seguido de sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó a vacío y el aceite de color naranja resultante se agitó con una solución de KOH 7,5 M durante 1 hora a la temperatura ambiente. El producto se extrajo en éter, y la solución se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El producto se extrajo en éter, y la solución se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El éter se separó mediante destilación atmosférica, y el producto se destiló a 105-125°C para rendir 4,5 g de un aceite de color amarillo pálido, que constaba de 4,4-difluoro-piperidina/1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoro-piperidina. IR: 2960, 1357, 1265, 1146, 1117, 987, 952, 814, y 792 cm^{-1}.
Ejemplo comparativo 8
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4,4-difluoropiperidina (5)
y
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoropiridina (6)
Se activó ácido benzofurazan-5-carboxílico (0,75 g, 4,6 mmoles) en 15 ml de diclorometano con carbonildiimidazol como antes en el Ejemplo 4. A la solución se añadió una mezcla de 4,4-difluoropiperidina y 1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoropiridina (0,7 g), preparada como se describe en el Ejemplo 7, que después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y el producto se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (3:1) rindiendo dos componentes. El primer componente eluido se recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:5) rindiendo 480 mg de un sólido con p.f. 148-149°C y fue identificado como 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4,4'-difluoropiperidina, 5, IR: 1642, 1440, 1365, 1266, 1123, 1086, 936, 822, 817, 737, 607 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,96 (1H, d, J=9,5 Hz); 7,90 (1H, s); 7,45 (1H, t, J=8,8 y 1,1 Hz); 3,8-4,1 (2H, s ancho); 3,5-3,7 (2H, s ancho); y 1,9-2,2 ppm (4H, d ancho).
El segundo componente eluido se recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:10) rindiendo 180 mg de sólido con un p.f. 102-105°C y fue identificado como 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-fluoropiridina, 6. IR: 1639, 1436, 1361, 1241, 1146, 1007, 828, 817, 742, 605 cm^{-1}; RMN H^{1} (500 MHz):\delta 7,94 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,90 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=9,0 Hz); 5,1-5,4 (1H, m); 4,3 (1H, s ancho); 4,0 (2H, s ancho); 3,65 (1H, s ancho); y 2,30-2,55 ppm (2H, d ancho).
Ejemplo comparativo 9
4-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-morfolina (7)
Se preparó 4-(benzofurazan-5-ilcarbonil)morfolina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2(Método A), utilizando morfolina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 65% en forma de un sólido cristalino pálido con un p.f. = 148-150°C. IR: 1638, 1522, 1439, 1276, 1108, 1003, y 614 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz):\delta 7,94 (1H, d, J=9,2 Hz); 7,88 (1H, s); 7,45 (1H, d, J=9,2 Hz); y 3,50-3,90 ppm (8H, m).
Ejemplo comparativo 10
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-cianopiperidina (8)
Método A
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-carboxamidopiperidina como antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando 4-cianopiperidina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 74% con un p.f. = 190-192°C tras la purificación mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5). IR: 1675, 1611, 1431, 1261, y 1226 cm^{-1}. RMN H^{1} (200 MHz):\delta 7,93 (1H, d, J=9,2 Hz); 7,88 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=9,1 Hz); 5,30-5,50 (2H, m); 4,60-4,70 (1H, m); 3,75-3,85 (1H, m); 2,90-3,25 (2H, m); 2,40-2,50 (1H, m); y 1,60-2,10 ppm (4H, m).
Método B
Se disolvió 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-carboxamidopiperidina (2,50 g, 9,11 mmoles) en CHCl_{3} (90 ml) y se trató con cloruro de tionilo (1,65 g, 13,8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, en cuyo momento la solución aparecía turbia. Se añadió cloruro de tionilo adicional (1,52 g, 12,8 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó durante 1,5 horas más. Una vez que la solución se hubo enfriado a la temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se concentró sobre gel de sílice y se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (1:1). El compuesto resultante se decoloró con carbón en acetato de etilo para rendir 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-cianopiperidina (0,570 g, 24%) (51% basándose en la sustancia de partida recuperada) en forma de un aceite, que cristalizó al dejarlo en reposo en forma de un sólido pálido con un p.f. = 104-107°C. IR: 2240, 1735, 1633, 1435, 1271, y 1236 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz):\delta 7,96 (1H, dd, J=9,0 y 1,2 Hz); 7,88
(1H, dd, J=1,7 y 0,7 Hz); 7,44 (1H, dd, J=9,1 y 1,6 Hz); 3,60-4,0 (4H, m); 2,95-3,05 (1H, m); y 1,80-2,15 (4H, m).
Ejemplo comparativo 11
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-hidroxipiperidina (9)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-hidroxipiperidina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando 4-hidroxipiperidina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 45% con un p.f.= 132-136°C tras la purificación mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo. IR: 1614 y 1446 cm^{-1}. RMN H^{1} (200 MHz): \delta 7,95 (1H, d, J=9,3 Hz); 7,86 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,1 y 1,3 Hz); 4,0-4,25 (2H, m); 3,1-4,0 (3H, m); 1,8-2,1 (2H, m); 7 1,5-1,8 (3H, m). RMN C^{13} (125 MHz): \delta 6,34, 39,3, 44,6, 66,5, 114,6, 117,5, 130,6, 139,1, 148,5, 148,6, y 167,5 ppm.
Ejemplo comparativo 12
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-tiomorfolina (10)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)tiomorfolina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando tiomorfolina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 58% en forma de un sólido cristalino pálido con un p.f. = 144-146°C. IR: 2912, 1632, 1557, 1434, 1292, 1231, 1208, 957, 941, y 616 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,94 (1H, d, J=9,6 Hz); 7,86 (1H, s); 7,41 (1H, d, J=9,2 Hz); 4,06 (2H, s ancho); 3,73 (2H, s ancho), 2,78 (2H, s ancho), y 2,62 ppm (2H, s ancho).
\newpage
Ejemplo comparativo 13
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-pirrolidina (11)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-pirrolidina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando pirrolidina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 61% en forma de un sólido cristalino pálido con un p.f. = 97,8-99,3°C. IR: 2957, 2878, 1632, 1619, 1514, 1471, 1432, 1194, 1009, 882, 822, 786, y 742 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,96 (1H, s); 7,91 (1H, d, J=9,0 Hz); 7,58 (1H, d, J=9,5 Hz); 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz); 3,50 (2H, t, J=6,5 Hz); 2,01 (2H, c, J=6,6 Hz); y 1,96 ppm (2H, t, J=6,5 Hz).
Ejemplo comparativo 14
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-3-pirrolina (12)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-3-pirrolina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando 3-pirrolina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 65% en forma de un sólido cristalino pálido con un p.f. = 117-118°C. IR: 3072, 2862, 1633, 1609, 1562, 1535, 1512, 1471, 1460, 1432, 1408, 1360, 1304, 1192, 1156, 1012, 882, 834, 822, 769, 744, 695, 684 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 8,00 (1H, s); 7,93 (1H, d, J=9,7 Hz); 7,58 (1H, d, J=9,3 Hz); 5,97 (1H, m); 5,80 (1H, m); 4,50 (2H, s); y ppm (2H, s).
Ejemplo comparativo 15
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metilpiperidina (13)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metilpiperidina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando 4-metilpiperidina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 67% con un p.f. = 86-87°C. IR: 1633, 1441, y 1239 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,92 (1H, d, J=9,5 Hz); 7,90 (1H, s); 7,44 (1H, d, J=9,0 Hz); 4,50-4,70 (1H, m); 3,65-3,80 (1H, m); 3,05-3,15 (1H, m); 2,80-2,90 (1H, m); 1,75-1,85 (1H, m); 1,60-1,75 (2H, m); 1,20-1,30 (1H, m); 1,05-1,20 (1H, m); y 1,00 ppm (3H, d, J=6 Hz).
Ejemplo comparativo 16
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-hexametilenimina (14)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-hexametilenimina como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando hexametilenimina en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 67% con un p.f. = 86-87°C tras la purificación mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1). IR: 1631, 1428, 1273, y 743 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, dd, J=8,6, 0,6 Hz); 7,82 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=9,2, 0,8 Hz); 3,72 (2H, t, J=3,9 Hz); 3,43 (2H, t, J=3,9 Hz); 1,88 (2H, t, J=3,9 Hz); y 1,60-1,70 ppm (6H, m).
Ejemplo comparativo 17
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (15)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (el etilencetal de 4-piridona) en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 54% con un p.f. = 88-90°C. IR: 1638, 1440, 1268, 1120, 1081, y 742 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, dd, J=9,0, 1,0 Hz); 7,87 (1H, dd, J=1,6, 0,9 Hz); 7,45 (1H, dd, J=9,2, 1,2 Hz); 4,00 (4H, s); 3,80-3,95 (2H, s ancho); 2,45-2,65 (2H, s ancho); 1,75-1,90 (2H, s ancho); y 1,65-1,75 ppm (2H, s ancho).
Ejemplo comparativo 18
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-piperidona (16)
Se preparó 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-piperidona) como se ha descrito antes en el Ejemplo 2 (Método A), utilizando 4-piperidona en lugar de piperidina. El producto se obtuvo con un rendimiento del 30% con un p.f. = 136-139°C. IR: 1715, 1637, 1433, 1270, y 1238 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,96 (1H, dd, J=9,6, 1,0 Hz); 7,94 (1H, s); 7,49 (1H, s); 7,49 (1H, d, J=9,6 Hz); 3,70-4,20 (4H, s); y 2,30-2,80 ppm (4H, s ancho).
Ejemplo comparativo 19
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metoxipiperidina (17)
Se disolvió 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metoxipiperidina (840 mg, 3,40 mmoles) en dimetilformamida (12 ml) y se trató con hidruro de sodio al 60% (150 mg, 3,75 mmoles) durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (650 mg, 4,54 mmoles), y, después de 3 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató adicionalmente con las mismas cantidades de hidruro de sodio y yoduro de metilo como antes y se dejó estar durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado y se secó sobre MgSO_{4}. El producto bruto se purificó mediante decoloración con carbón en etanol, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice dos veces mediante elución con hexano/acetato de etilo (2:1), y finalmente mediante destilación en un kugelrohr a 125-140°C para rendir 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)-4-metoxipiperidina (269 mg, 30%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. IR: 1639, 1440, 1274, 1101, y 1089 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, dm, J=9,2 Hz); 7,85 (1H, t, J=1,1 Hz); 7,43 (1H, dd, J=9,2 y 1,2 Hz); 3,90-4,05 (1H, m); 3,55-3,72 (2H, m); 3,53 (1H, sept, J=3,5 Hz); 3,38 (3H, s), 3,20-3,35 (1H, m); 1,90-2,02 (1H, m); 1,65-1,85 (2H, m); y -1,65 ppm (1H, m).
Ejemplo comparativo 20
1-(Benzofurazan-5-ilcarbonil)-decautero-piperidina (18)
Se suspendió ácido benzofurazan-5-carboxílico (0,9070 g, 5,526 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno. A esta solución, se añadió carbonildiimidazol (0,9027 g, 5,567 mmoles). La mezcla de reacción se volvió oscura a media que se desprendía gas. La solución se agitó durante 30 minutos, en cuyo momento se añadió piperidina-d^{11} (0,5125 g, 5,437 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a la temperatura ambiente, se concentró sobre gel de sílice, y se hizo eluir con hexano/acetato de etilo (2:1) para rendir 1-(benzofurazan-5-ilcarbonil)decautero-piperidina (911,1 mg, 69%) en forma de un sólido cristalino con p.f. = 88-89°C. IR: 2213, 2113, 1624, 1517, 1416, 1233, 1103, 970, 930, 897, 881, 872, 772, 740, y 605 cm^{-1}. RMN H^{1} (500 MHz): \delta 7,91 (1H, d, J=9,8 Hz); 7,84 (1H, s); y 7,44 ppm (1H, dd, J=9,4 y 1,4 Hz).
Ejemplo 21 Ensayo Fisiológico In Vitro
Los efectos fisiológicos de los compuestos comparativos fueron sometidos a ensayo in vitro con porciones de hipocampo de rata según el siguiente procedimiento. Se midieron las respuestas excitatorias (EPSP de campo) en porciones de hipocampo, que se mantuvieron en una cámara de registro perfundida continuamente con fluido cerebroespinal artificial (ACSF). Durante un intervalo de 15 - 30 minutos, el medio de perfusión fue conectado a otro que contenía diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Las respuestas recogidas inmediatamente antes y al final de la per-
fusión con el fármaco fueron superpuestas con el fin de calcular el porcentaje de incremento en la amplitud de EPSP.
Para realizar estos ensayos, se separó el hipocampo de ratas Sprague-Dawley de 2 meses de edad, anestesiadas y se prepararon porciones in vitro (400 micrómetros de espesor) y se mantuvieron en una cámara de interfase a 35°C utilizando mecanismos convencionales [ver, por ejemplo, Dunwiddie y Lynch, J. Physiol. 276: 353-367 (1.978)]. La cámara fue perfundida constantemente a 0,5 ml/min. con ACSF conteniendo (en mM): NaCl 124, KCl 3, KH_{2}PO_{4} 1,25, MgSO_{4} 2,5, CaCl_{2} 3,4, NaHCO_{3} 26, glucosa 10 y L-ascorbato 2. Se colocó un electrodo estimulador de níquel-cromo bipolar en la capa dendrítica (stratum radiatum) del subcampo del hipocampo CA1 cerca de la frontera del subcampo CA3.
Los pulsos de corriente (0,1 mseg.) a través del electrodo estimulador activan una población de fibras de la comisura de Schaffer (SC) que se originan en las neuronas en la subdivisión CA3 y terminan en sinapsis en las dendritas de las neuronas de CA1. La activación de estas sinapsis hace que liberen el glutamato transmisor. El glutamato se une a los receptores de AMPA post-sinápticos que después abren transitoriamente un canal iónico asociado y permiten que entre una corriente de sodio en la célula post-sináptica. Esta corriente da como resultado un voltaje en el espacio extracelular (el EPSP de campo) que es registrado mediante un electrodo de registro de alta impedancia situado en el medio del stratum radiatum de CA1.
Para los experimentos resumidos en la tabla, la intensidad de la corriente de estimulación fue ajustada para producir un EPSP semi-máximo (típicamente aproximadamente 1,5 - 2,0 mV). Los pulsos de estimulación acoplados fueron suministrados cada 40 segundos con un intervalo entre pulsos de 200 mseg. (ver más abajo). Los EPSP de campo de la segunda respuesta fueron digitalizados y analizados para determinar la amplitud. Si las respuestas eran estables durante 15-30 minutos (línea base), los compuestos de ensayo eran añadidos a las líneas de perfusión durante un período de aproximadamente 15 minutos. La perfusión se volvió a cambiar a un ACSF regular.
Se utilizó la estimulación de pulso acoplado puesto que la estimulación de las fibras de SC, en parte, activa las interneuronas que generan un potencial post-sináptico inhibidor (IPSP en sus siglas en inglés) en las células piramidales del CA1. Este IPSP de alimentación progresiva se afianza típicamente después de que el EPSP alcance su pico. Esto acelera la repolarización y acorta la fase de debilitamiento del EPSP, y por tanto podría enmascarar parcialmente los efectos de los compuestos de ensayo. Uno de los rasgos relevantes del IPSP de alimentación progresiva es que no puede ser reactivado durante varios cientos de milisegundos después de un pulso de estimulación. Este fenómeno puede ser empleado para sacar partido de la eliminación de IPSP mediante la liberación de pulsos acoplados separados 200 milisegundos y utilizando la segunda respuesta ("cebada") para el análisis de los datos.
La primera columna de datos de la Tabla 1 muestra la estimación de la concentración de cada compuesto de ensayo que se requeriría para incrementar la amplitud del EPSP de campo a un 10% del valor por encima del nivel de la línea base. Los valores fueron estimados mediante interpolación en la mayoría de los casos, pero mediante extrapolación a partir de valores determinados para otros.
Ejemplo 22 Ensayo de Comportamiento
La segunda columna de datos de la Tabla 1 muestra la Dosis Mínima Eficaz (DME_{S}) para la actividad en un modelo de metamfetamina/rata para evaluar la eficacia probable de los fármacos neurolépticos para el tratamiento de la esquizofrenia (Larson y col., Brain Res., supra). La dosis registrada es aquella que reducía la hiperactividad y/o la actividad estereotípica inducida por la administración aguda de 2 mg/kg de metamfetamina en ratas Sprague Dawley de 2-4 meses de edad. La actividad fue controlada durante 90 minutos utilizando dos filas de diodos detectores de infrarrojos acoplados, múltiples de manera que la fila inferior detectaba la locomoción y la fila superior detectaba el comportamiento de empinamiento. Los datos fueron recogidos y almacenados en un ordenador personal para su posterior análisis.

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} es oxígeno o azufre;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por -N=,-CR=, y -CX=;
M es -N= o =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} son independientemente R o forman juntos un radical conector individual que conecta M al vértice 2' del anillo, seleccionándose el radical conector del grupo formado por un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR'-, -C(O)-, -O-, -S(O)_{y}- -NR-, y -N=; y
donde al menos uno de R^{2}, R^{3} y M es -N=, y
R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo formado por -(CRR')_{n}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-, y
R^{6} se selecciona del grupo formado por -(CRR')_{m}-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, y -O-;
donde
X y X' se seleccionan independientemente entre -Br, -Cl, -F, -CN, -NO_{2}, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO_{2}R, o -CONRR', donde dos grupos R o R' de grupos X individuales o separados pueden formar juntos un anillo; y
R y R' se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo ramificado o no ramificado C_{1}-C_{7}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde dos de tales grupos alquilo de un único carbono o de carbonos adyacentes pueden formar juntos un anillo, y (iii) arilo, que puede estar sustituido o sustituido con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica;
m y p son, independientemente, 0 o 1; y
n e y son independientemente 0, 1 o 2,
donde "alcoxi" hace referencia a éter alquílico y "alquiltio" hace referencia tioéter alquílico, en el que "alquilo" incluye de uno a siete carbonos; "arilo" hace referencia a un radical aromático monovalente, que tiene un único anillo o múltiples anillo condensados, incluyendo sistemas de anillos aromáticos heterocíclicos que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo; y "ariloxi" hace referencia a éter arílico.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que R y R' se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1}-C_{7} ramificado o no ramificado, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que puede no estar sustituido o estar sustituido con una o más funcionalidades seleccionadas entre halógeno, nitro, alcoxi, hidroxi, alquiltio, amino, ceto, aldehído, ácido carboxílico, éster carboxílico, o amida carboxílica, y donde dos de tales grupos alquilo de un único carbono o de carbonos adyacentes pueden formar juntos un anillo.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{2} y/o R^{3} son -N=.
4. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que M es =N-.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que M es =CR^{4}-, donde R^{4} y R^{8} forman juntos un radical conector individual que conecta M al vértice 2' del anillo, siendo el radical conector un enlace sencillo, -CRR'-, -CR=CR', -C(O)-, -O-, -S(O)_{y}-, -NR-, o -N=.
6. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en un portador farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para potenciar la función de los receptores de AMPA en un sujeto mamífero.
7. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 6, donde dicha intensificación es eficaz para aliviar el deterioro de la memoria u otras funciones cognitivas, tal como la causada por un estado hipoglutamatérgico o por deficiencias en el número o fuerza de sinapsis excitatorias o en el número de receptores de AMPA.
8. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 6, donde dicha intensificaciónes efectiva para tratar la esquizofrenia o el comportamiento esquizofeniforme resultante de un desequilibro cortical/estriatal, tal como la causada por un estado hipoglutamatérgico o por deficiencias en el número o fuerza de las sinapsis excitatorias o en el número de los receptores de AMPA.
9. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 6, donde dicha intensificación es eficaz para facilitar el aprendizaje de comportamientos dependientes del funcionamiento de los receptores de AMPA.
10. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 6, en la cual dicho compuesto es según una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 4.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 y un portador farmacéuticamente aceptable.
ES04075259T 1997-02-13 1998-02-13 Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinapticas glutamatergicas. Expired - Lifetime ES2264078T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US800108 1997-02-13
US08/800,108 US6110935A (en) 1997-02-13 1997-02-13 Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2264078T3 true ES2264078T3 (es) 2006-12-16

Family

ID=25177504

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04075259T Expired - Lifetime ES2264078T3 (es) 1997-02-13 1998-02-13 Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinapticas glutamatergicas.
ES98906358T Expired - Lifetime ES2221152T3 (es) 1997-02-13 1998-02-13 Compuestos a base de benzofurazan0 que refuerzan la actividad del receptor del ampa.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98906358T Expired - Lifetime ES2221152T3 (es) 1997-02-13 1998-02-13 Compuestos a base de benzofurazan0 que refuerzan la actividad del receptor del ampa.

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6110935A (es)
EP (2) EP1428534B1 (es)
JP (1) JP4446023B2 (es)
KR (1) KR100544295B1 (es)
CN (1) CN1085206C (es)
AT (2) ATE266649T1 (es)
AU (1) AU737802C (es)
BR (1) BR9807333B1 (es)
CA (1) CA2279319C (es)
CZ (1) CZ299765B6 (es)
DE (2) DE69834590T2 (es)
DK (2) DK0960105T3 (es)
ES (2) ES2264078T3 (es)
GB (1) GB2325225B (es)
HU (1) HUP0002303A3 (es)
ID (1) ID22342A (es)
IL (1) IL131200A (es)
NO (1) NO318935B1 (es)
NZ (1) NZ336980A (es)
PL (1) PL199135B1 (es)
PT (2) PT960105E (es)
RU (1) RU2189984C2 (es)
TR (1) TR199901941T2 (es)
WO (1) WO1998035950A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN188837B (es) 1998-05-22 2002-11-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd
AU2002366756A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Alangudi Sankaranarayanan Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents
EP1592464A4 (en) * 2003-01-13 2011-03-09 Cortex Pharma Inc METHOD OF TREATING COGNITIVE DECLINE FROM LACK OF SLEEP AND STRESS
DK1636215T3 (da) * 2003-05-23 2008-06-02 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoler
JP2007519733A (ja) * 2004-01-26 2007-07-19 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド アンパカインにより誘導されるシナプス応答促通のコリンエステラーゼ阻害剤による増強方法
JP2010501597A (ja) 2006-08-31 2010-01-21 ザ ガバナーズ オブ ザ ユニバーシティー オブ アルバータ 正のアロステリックａｍｐａ受容体モジュレーターを用いて呼吸抑制を阻害する方法
CN101626686A (zh) * 2007-01-03 2010-01-13 科泰克斯药品公司 用于提高谷氨酸性突触反应的3-取代基-1,2,3-苯并三嗪酮类化合物
AP2502A (en) * 2007-01-03 2012-10-23 Servier Lab 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound forenhancing glutamatergic synaptic responses
WO2008143963A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8119632B2 (en) 2007-08-10 2012-02-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8263591B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-11 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8071914B2 (en) * 2007-12-26 2011-12-06 Noboru Oshima Heating apparatus
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
BRPI1005316A2 (pt) * 2009-02-02 2019-09-24 Cortex Pharmaceuticals, Inc. composto, composição farmacêuttca, métodos para tratamento e uso de um composto
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20110257186A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Staubli Ursula V Compositions and methods for treating visual disorders
EP2801377B1 (en) 2011-03-04 2019-08-07 The Regents of The University of California Hydrogel comprising cells for local release of growth factors to mediate motor recovery after stroke
CN102633731B (zh) * 2012-03-13 2014-04-30 四川大学华西医院 6-喹喔啉甲酸酰胺化合物、制备方法和应用
KR101421032B1 (ko) * 2012-12-28 2014-07-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
US20150011554A1 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Veroscience Llc Compositions and Methods for Treating Metabolic Disorders
EP3436021A4 (en) 2016-03-29 2019-11-06 RespireRx Pharmaceuticals Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ATTENTION DEFICIT DISORDER
CN107286114B (zh) 2016-04-13 2020-08-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Ampa受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
FR2499991A1 (fr) * 1981-02-19 1982-08-20 Sandoz Sa Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
SU1657189A1 (ru) * 1988-05-23 1991-06-23 Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной Медицины Амн Ссср Способ коррекции апато-абулических состо ний при шизофрении
SU1587050A1 (ru) * 1988-12-23 1990-08-23 Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского Производные (7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина в качестве промежуточных продуктов в синтезе 2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамида, обладающего антигельминтной активностью
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP1367056A1 (en) * 1992-07-24 2003-12-03 The Regents Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
ATE174915T1 (de) * 1994-10-31 1999-01-15 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivate mit hoher affinität zu bindungsstellen von aminosäure-rezeptoren
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US5985871A (en) 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response

Also Published As

Publication number Publication date
IL131200A0 (en) 2001-01-28
AU6159998A (en) 1998-09-08
ES2221152T3 (es) 2004-12-16
EP0960105A1 (en) 1999-12-01
CZ299765B6 (cs) 2008-11-19
CN1085206C (zh) 2002-05-22
GB2325225A8 (en) 1999-02-17
GB9809221D0 (es) 1998-07-01
RU2189984C2 (ru) 2002-09-27
GB2325225A (en) 1998-11-18
NO993768L (no) 1999-09-23
NZ336980A (en) 2000-08-25
EP0960105B1 (en) 2004-05-12
KR20000071082A (ko) 2000-11-25
BR9807333A (pt) 2000-04-18
NO993768D0 (no) 1999-08-04
BR9807333B1 (pt) 2011-10-18
ID22342A (id) 1999-09-30
CA2279319C (en) 2008-08-05
DE69823803D1 (de) 2004-06-17
PT960105E (pt) 2004-09-30
PL199135B1 (pl) 2008-08-29
US6110935A (en) 2000-08-29
ATE266649T1 (de) 2004-05-15
AU737802B2 (en) 2001-08-30
US6313115B1 (en) 2001-11-06
PL335058A1 (en) 2000-03-27
PT1428534E (pt) 2006-07-31
ATE326221T1 (de) 2006-06-15
DE69823803T2 (de) 2005-04-14
US20020055508A1 (en) 2002-05-09
GB2325225B (en) 1999-03-03
CZ279599A3 (cs) 2000-01-12
JP4446023B2 (ja) 2010-04-07
DK0960105T3 (da) 2004-08-30
DK1428534T3 (da) 2006-06-12
IL131200A (en) 2005-06-19
KR100544295B1 (ko) 2006-01-23
DE69834590D1 (de) 2006-06-22
CA2279319A1 (en) 1998-08-20
TR199901941T2 (xx) 1999-12-21
DE69834590T2 (de) 2007-04-26
HUP0002303A2 (hu) 2001-04-28
EP1428534B1 (en) 2006-05-17
EP1428534A1 (en) 2004-06-16
JP2001512459A (ja) 2001-08-21
WO1998035950A1 (en) 1998-08-20
AU737802C (en) 2005-05-12
CN1247534A (zh) 2000-03-15
NO318935B1 (no) 2005-05-30
HUP0002303A3 (en) 2002-09-30
US6730677B2 (en) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2264078T3 (es) Derivados de benzofurano para incrementar las respuestas sinapticas glutamatergicas.
ES2216048T3 (es) Piperidinas/pirrolidinas de bonzoilo para potenciar la respuesta sinaptica.
ES2374995T3 (es) Compuesto de [1,2,3]-benzotriazinona 3-sustituido para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas.
BRPI0814149A2 (pt) composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento e uso do composto
TW201111375A (en) N-substituted cyclic amino derivative
US7799913B2 (en) Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20120122861A1 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20020055498A1 (en) Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
MXPA99007361A (es) Compuestos de benzofurazano que mejoran la actividad del receptor del acido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionico (ampa)
JP2012516845A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二環式アミド誘導体
HK1163693A (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses