ES2264174T3 - Antagonistas de somatostatina. - Google Patents

Antagonistas de somatostatina.

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ES2264174T3
ES2264174T3 ES97949758T ES97949758T ES2264174T3 ES 2264174 T3 ES2264174 T3 ES 2264174T3 ES 97949758 T ES97949758 T ES 97949758T ES 97949758 T ES97949758 T ES 97949758T ES 2264174 T3 ES2264174 T3 ES 2264174T3
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Barry Morgan
William Murphy
David H. Coy
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Ipsen Pharma SAS
Tulane University
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Tulane University
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UNOS ANTAGONISTAS DE LA SOMATOSTATINA QUE TIENEN UN AMINOACIDO - D A NIVEL DEL SEGUNDO RESIDUO.

Description

Antagonistas de somatostatina.
La somatostatina nativa comprende tanto una isoforma de 14 aminoácidos (somatostatina-14) como una isoforma de 28 aminoácidos (somatostatina-28). Heiman, y col., Neuroendocrinology, 45: 429 a 436 (1987). Debido a la corta semivida de la somatostatina nativa, se han desarrollado varias somatostatinas, varios análogos de somatostatina, por ejemplo, para el tratamiento de acromegalia. Raynor, y col., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993). Se describieron varios análogos de somatostatina que pueden ser eficaces para inhibir la liberación de hormona del crecimiento, así como también para inhibir la secreción de insulina, glucagón y exocrina pancreática en los documentos US 4.904.642 y US 4.853.371. Se han identificado y caracterizado cinco receptores de somatostatina distintos. Hoyer, y col., Naunyn-Schemiedeberg's Arch. Pharmacol., 350:441 (1994). La somatostatina produce una variedad de efectos, incluyendo la modulación de liberación de hormonas, por ejemplo, hormona del crecimiento, glucagón, insulina, amilina y liberación de neurotransmisores. Algunos de estos efectos se han asociado con su unión a un receptor de somatostatina específico. Por ejemplo, la inhibición de la hormona del crecimiento se ha atribuido al receptor de tipo 2 de la somatostatina ("SSTR-2") (Raynor, y col., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993); Lloyd, y col., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)) mientras que la inhibición de insulina se ha atribuido al receptor de tipo 5 de la somatostatina ("SSTR-5") (Coy, y col., 197:366371 (1993)). La siguiente invención se refiere a una nueva clase de análogos de somatostatina que son antagonistas de los receptores de somatostatina.
Resumen de la invención
La invención se refiere a un compuesto de fórmula:
1
en la que
A^{1} es un isómero D o L de un aminoácido aromático, o no está presente;
A^{2} es un isómero D seleccionado del grupo constituido por Cys, Pen, un aminoácido aromático, o un aminoácido alifático;
A^{3} es un aminoácido aromático;
A^{4} es Trp o D-Trp;
A^{6} es Thr, Thr(Bzl), Gly, Ser, un Eaa, o un aminoácido alifático;
A^{7} es Cys, Pen, o un aminoácido aromático o un aminoácido alifático;
A^{8} es un isómero D o L seleccionado del grupo constituido por Thr, Ser, un aminoácido aromático, o un aminoácido alifático, cada uno de R^{1} y R^{2} es, independientemente, H o alquilo inferior sustituido (por ejemplo, una a cuatro veces) o no sustituido, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclo, heterociclo-alquilo inferior, E_{1}SO_{2} o E_{1}CO (donde E_{1} es arilo, aril-alquilo inferior, heterociclo o heterociclo-alquilo inferior), donde dicho sustituyente es halo, alquilo inferior, hidroxi, halo-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-2}, o NH-Y-CH_{2}-Z, en la que Y es un resto hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2}, o R_{3}, junto con el grupo carbonilo de A^{8} unido a este, son reducidos para formar H, alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior; con la condición de que si A^{2} es D-Cys o D-Pen, y A^{7} es Cys o Pen, entonces un enlace disulfuro une las cadenas laterales de A^{2} y A^{7}, y si A^{1} es D-Phe o p-NO_{2}-Phe; A^{2} es D-Cys, A^{3} es Phe o Tyr; A^{6} es Thr o Val; y A^{7} es CYS; entonces A^{8} es \beta-Nal.
En una realización, A^{2} es D-Cys, A^{7} es Cys, y A^{4} es D-Trp. En una realización adicional, A^{1} es un aminoácido L-aromático.
En otra realización adicional, A_{1} y A_{3}, independientemente, es \beta-NaI, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}, -Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(1), Bta, Bip, NPa, o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F^{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), OX-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl) o \beta-Nal. En otra realización, A^{1} es \beta-Nal, Npa, Igl, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe o p-CN-Phe; A^{3} es Tyr, Tyr(I), o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, pC1-Phe, Igl, o p-CN-Phe; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-Ipiperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-Ipiperizinetanosulfonilo; R^{2} es H; y R^{3} es NH_{2}.
En otra realización adicional, A^{1} es un aminoácido D-aromático. Aún en otra realización adicional, A^{1} es D-\beta-Nal, D-o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa, o D-Pal; A^{3} es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F^{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), OX-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Tyr(Bzl), Igl o \beta-Nal.
En otra realización adicional, A^{1} es D-\beta-Nal, D-Npa, D-Igl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe, o D-p-CN-Phe; A^{3} es Tyr, Tyr(I) o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, o p-CN-Phe; R^{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-Ipiperizinetanosulfonilo; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
En otra realización adicional, A^{1} no está presente, R_{1} es E_{1}CO sustituido o no sustituido, y R_{2} es H. En otra realización adicional, R^{1} es E_{1}CO sustituido o no sustituido (donde E_{1} es fenilo, \beta-naftilmetilo, \beta-piridinilmetilo, o 3-indolilmetilo); A^{3} es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl) o \beta-Nal.
En otra realización adicional, R^{1} es E_{1}CO (donde E_{1} es 4-hidroxi-fenilo, \beta-naftilmetilo o fenilo); A^{3} es Tyr, Tyr(l), o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, o p-CN-Phe; R_{3} es NH_{2}.
En una realización adicional, R^{3} junto con el grupo carbonilo de A^{8} unido a este, son reducidos para formar H, alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior. Aún en otra realización adicional, A^{1} es el isómero D o L de \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(L), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{3} es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl), o \beta-Nal.
En otra realización adicional, A^{1} es el isómero D o L de \beta-Nal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe o p-CN-Phe; A^{3} es Tyr, Tyr(I) o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{3} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, o p-CN-Phe; R_{1} es H, CH_{3}OH, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo, R_{2} es H, y R_{3}, junto con el grupo carboxi de A^{8} unido a este, son reducidos para formar H o CH_{3}OH.
En otra realización, A^{2} es un aminoácido D-aromático o un aminoácido D-alifático, A^{7} es un aminoácido aromático o un aminoácido alifático, y A^{4} es D-Trp. En una realización adicional, A^{1} es un L-aminoácido y A^{2} es un aminoácido D-aromático. En una realización más A^{1}, A^{3}, y A^{7} independientemente, es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{2} es D-\beta-Nal, D-o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-F_{5}-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(l), D-Bta, D-Bip, D-Npa o D-Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Tyr(Bzl), Igl o \beta-Nal.
En otra realización adicional, A^{1} es \beta-Nal o Phe, A^{2} es D-Cpa o D-Phe; A^{3} es Phe o Tyr; A^{6} es Abu, Thr o Val; A^{7} es Phe; y A^{8} es Thr; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
En otra realización adicional, A^{1} es un D-aminoácido y A^{2} es un aminoácido D-aromático.
En otra realización adicional, A^{1} y A^{2}, independientemente, es D-\beta-Nal, D-o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-F_{5}-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(l), D-Bta, D-Bip, D-Npa o D-Pal; A^{3} y A^{7}, independientemente, es \beta-Nal, oX-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, Tyr(Bzl), o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val, y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F^{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl), o \beta-Nal.
Aún en una realización adicional, A^{1} es D-\beta-Nal o D-Phe, A^{2} es D-Cpa o D-Phe; A^{3} es Phe o Tyr; A^{6} es Thr o Val; A^{7} es Phe; y A^{8} es Thr; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
Ejemplos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 2);
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2}, (análogo nº 5);
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 3);
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 4)
(H)(CH_{3}CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-:L-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2} (análogo nº 6);
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-\Phi-Nal-NH_{2}; o
H_{2}-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H_{2}-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH_{2} (análogo nº 10);
H_{2}-F_{5}-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F_{5}-Phe-NH_{2} (análogo nº 11);
H_{2}-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 13);
H_{2}-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 14);
H_{2}-O-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 15);
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 12);
H_{2}-F_{5}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F_{5}-Phe-NH_{2} (análogo nº 16);
H_{2}-F_{5}-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F_{3}-Phe-NH_{2} (análogo nº 17);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 19);
H_{2}-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 20);
H_{2}-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH_{2} (análogo nº 21);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 22);
H_{2}-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 24);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 25);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 28);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 29);
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 30);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 31);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 32);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 33);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 34);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 35);
H_{2}-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH_{2} (análogo nº 36);
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 38);
H_{2}-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH_{2} (análogo nº 39);
H_{2}-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 40);
H_{2}-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 41);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH_{2} (análogo nº 42);
H_{2}-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH_{2} (análogo nº 43);
H_{2}-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH_{2} (análogo nº 44);
H_{2}-P-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH_{2} (análogo nº 45);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 46);
H_{2}-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH_{2} (análogo nº 47);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH_{2} (análogo nº 48);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH_{2} (análogo nº 49);
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 50);
H_{2}-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH_{2} (análogo nº 52);
H_{2}-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH_{2} (análogo nº 53);
H_{2}-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 54);
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 55);
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 56);
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2} (análogo nº 57);
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Trp(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Trp(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-P-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-NOO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH_{2};
H_{2}-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 9);
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 26);
H_{2}-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH_{2} (análogo nº 27);
H_{2}-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 37);
H_{2}-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 18);
H_{2}-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 51);
H_{2}-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2} (análogo nº 7);
p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thz(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thz(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHZ;
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[p-hidroxifenil])-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenililpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenililpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-(\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidro-
xi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2} (análogo nº;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2} (análogo nº 23);
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2} (análogo nº 8); o
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Con la excepción del aminoácido N-terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala o A_{2}) de aminoácidos de esta descripción representan la estructura de -NH-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, CH_{3} o Ala). Para el aminoácido N-terminal, la abreviatura representa la estructura de =N-CH(R)-CO-, en la que R es una cadena lateral de un aminoácido. Pen, \beta-Ala, Gaba, Nle, Nva, Pal, F_{5}-Phe, 2,4-dicloro-Phe, Cpa, \beta-Nal, \beta-1-Nal, Abu, Dip, 2-Pal, Bip, Npa, Igl, Bta, Tle, Bpa, Iph, Cha, Thr(Bzl), -Tyr(Bzl), y Aib son abreviaturas respectivas de los siguientes \alpha-aminoácidos: penicilamina, ácido 3-aminopropiónico, ácido 4-aminobutírico, norleucina, norvalina, \beta-[3-piridil]-alanina, \beta-[2,3,4,5,6-pentafluorofenil]-alanina, \beta-[2,4-diclorofenil]-alanina, \beta[4-clorofenilalanina, \beta-[2-naftil-alanina, \beta-[1-naftil]-alanina; ácido 2-aminobutírico, 3,3'-difenilalanina, \beta-[2-piridil]-alanina, 4,4'-bifenilalanina, p-NO_{2}-fenilalanina, 2-indanilglicina, 3-benzotienilalanina, \alpha-[t-butil]-glicina, 4-bromofenilalanina, 4-yodo-fenilalanina, \beta-(ciclohexil)-alanina, O-bencil-treonina, O-bencil-tirosina, y ácido 2-aminoisobutírico. Tyr(I) se refiere a un residuo de tirosina yodada (por ejemplo, 3-1-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr) en el que el yodo puede ser un isótopo radiactivo, por ejemplo, I_{125}, I_{127} o I_{131}. Un aminoácido alifático es un \alpha-aminoácido que tiene una o dos cadenas laterales que, independientemente, son hidrocarburos, por ejemplo, una cadena lineal o ramificada de 1 a 6 carbonos. Ejemplos de aminoácidos alifáticos incluyen Ala, Aib, Val, Leu, Tle, Ile, Nle, Nva o Abu. Un aminoácido aromático es un \alpha-aminoácido cuya cadena lateral tiene un sustituyente aromático neutro (por ejemplo, no ácido o básico), por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo o heterociclo aromático (por ejemplo, piridilo o indolilo) sustituido o no sustituido. Ejemplos de aminoácidos aromáticos incluyen Phe, p-X-Phe (donde X es un halo (por ejemplo, F, Cl, Br o I), OH, OCH_{3}, CH_{3} o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es un halo, OH, OCH_{3}, CH_{3} o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es un halo, OH, OCH_{3}, CH_{3} o NO_{2}), His, Pal, Trp, \beta-Nal, 2,4-dicloro-Phe, Tyr(l), \beta-[3,4,5-trifluorofenil]-alanina, Bta, \beta-[3-cianofenil]alanina, \beta-[4-cianofenil]-alanina, \beta-[3,4-difluorofenil]-alanina, \beta-[3,5-difluorofenil]-alanina, \beta-[2-fluorofenil]alanina, \beta-[4-tiazolil]-alanina, Bip, Dip, Npa, Igl, Bpa, Iph, homofenilalanina, 2-Pal, \beta-[4-piridil]-alanina, \beta-[4-tiazolil]-alanina, \beta-[2-tiazolil]-alanina, para-(CF_{3})-fenilalanina, y F_{5}-Phe. Un "Eaa" representa un aminoácido de fórmula -NH-[CH(R)_{n'}-CO- (donde n es 2 a 6 y R es H, alquilo inferior, o hidroxialquilo inferior). Ejemplos de un Eaa incluyen \beta-Ala y Gaba.
Como se usa en esta invención, "alquilo inferior", se pretende que incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo y similares.
Como se usa en esta invención, "arilo", se pretende que incluya cualquier anillo(s) de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantrenilo y similares.
El término "heterociclilo", tal como se usa en esta invención, representa un anillo monociclo de 5 a 7 miembros estable o bicíclico de 8 a 11 miembros estable o heterocíclico tricíclico de 11 a 15 miembros estable que está saturado o insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupos constituido por N, O y S, incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales elementos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a estos, azepinilo, benzimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotio-piranilsulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, N-óxido de piridilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilosulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y similares.
El término "sustituido" se entiende que incluye el grupo químico citado (por ejemplo, alquilo inferior, heterociclo, arilo, cicloalquilo, etc.) sustituido con uno a cuatro de los sustituyentes citados (por ejemplo, halo, hidroxi, alquilo inferior, etc.). El sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el grupo químico.
La estructura de 4-[2-hidroxietil)]-1-piperazinilacetilo y 4-(2-hidroxietil)]1-piperizinetanosulfonilo son respectivamente, como siguen:
2
Los compuestos de esta invención se pueden proporcionar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sales aceptables incluyen, pero sin limitarse a estas, sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato, y nitrato o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, salicilato, oxalato y estearato. También dentro del alcance de la presente invención, cuando sea aplicable, están las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o de potasio. Para ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables véase, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Cuando el residuo de aminoácido es ópticamente activo, se pretende que se trate del isómero L a menos que se especifique de otra forma. En las fórmulas indicadas en esta invención no se muestra el enlace disulfuro entre el grupo tiol en la cadena lateral del residuo A_{2} (por ejemplo, Cys, Pen, D-Cys o D-Pen) y el grupo tiol en la cadena lateral del residuo A_{7} (por ejemplo, Cys o Pen).
Los péptidos de la invención se pueden usar para promover la liberación de la hormona del crecimiento o insulina en un sujeto (por ejemplo, un mamífero tal como un paciente humano). Así pues, los péptidos son útiles en el tratamiento de afecciones fisiológicas en las que la promoción de la liberación de la hormona del crecimiento o insulina es beneficiosa. Los péptidos de la invención también se pueden usar en la mejora de la curación de heridas o promoción de la angiogénesis. También se pueden usar los péptidos de la invención que tienen un residuo Tyr(1) para generar imágenes de células que contienen receptores de somatostatina. Tales péptidos de la invención se pueden usar bien in vivo para detectar células que tienen receptores de somatostatina (por ejemplo, células cancerígenas) o bien in vitro como un radioligando en un ensayo de unión al receptor de somatostatina. Los péptidos de la invención también se pueden usar como vectores para dirigirse a células con isótopos radiactivos.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido de esta invención y una sustancia vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio, lactosa, o un fosfolípido con el cual el compuesto terapéutico puede formar una micela) conjuntamente forman una composición terapéutica (por ejemplo, una píldora, comprimido, cápsula o líquido) para administración (por ejemplo, por vía oral, intravenosa, transdérmica, pulmonar, vaginal, subcutánea, nasal, iontoforética o intratraqueal) a un sujeto que necesite el péptido. La píldora, comprimido, o cápsula pueden estar recubiertos con una sustancia que sea capaz de proteger la composición del ácido gástrico o de enzimas intestinales en el estómago del sujeto durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que la composición pase sin digerir al intestino delgado del sujeto. La composición terapéutica también puede estar en la forma de una formulación para liberación sostenida biodegradable o no biodegradable para administración subcutánea o intramuscular. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos 3.773.919 y 4.767.628 y solicitud PCT número WO 94/00148. Se puede obtener también la administración continua usando una bomba implantable o externa (por ejemplo, bomba INFUSAID TM) para administrar la composición terapéutica.
La dosis de un péptido de la presente invención para el tratamiento de las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados varía dependiendo de la forma de administración, de la edad y del peso corporal del sujeto, y de la afección del sujeto que se trate, y en última instancia será decidida por el facultativo o veterinario encargado. Dicha cantidad de péptido determinada por el facultativo o veterinario encargado se designa en esta invención como "cantidad terapéuticamente efectiva".
También se contempla dentro del alcance de esta invención un péptido cubierto por la anterior fórmula genérica tanto para uso en tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la necesidad de promover la liberación de hormona del crecimiento o insulina, como para uso en la detección de receptores de somatostatina, por ejemplo, generación radiológica de imagen.
Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Se cree que un experto en la técnica puede, basado en la descripción de esta invención, utilizar la presente invención en su extensión más completa. Las siguientes realizaciones específicas se han de entender, por tanto, como meramente ilustrativas, y no limitantes del resto de la descripción en modo alguno.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en esta invención tienen el mismo significado entendido habitualmente por un experto en la técnica a la que esta invención pertenece. También, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias citadas en esta invención se incorporan como referencia.
Síntesis
La síntesis de péptidos cortos está bien estudiada en la técnica de péptidos. Véase, por ejemplo, Stewart y col., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., segunda edición, 1984). A continuación se describe la síntesis de D-\beta-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} y D-\beta-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2}. Un experto en la técnica puede preparar otros péptidos de la invención de forma análoga.
(a) Síntesis de H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} 1) Resina Boc-\beta-naftilalanina-S-metilbencil-D-cisteína-3-piridil-2-alanina-D-triptófano-N^{e}-benciloxicarbonil-lisina-valina-S-metilbencil-cisteína-\beta-naftilalanina-benzhidrilamina
Se colocó resina benzhidrilamina-poliestireno (Advanced ChemTech, Inc, Louisville, KY) (1,2 g, 0,5 mmol) en la forma de ion cloruro en el recipiente de reacción de un sintetizador de péptido Advanced ChemTech^{TM} programado para llevar a cabo el siguiente ciclo de reacción: (a) cloruro de metileno; (b) ácido trifluoroacético al 33% en cloruro de metileno (2 veces durante 1 y 25 minutos cada una); (c) cloruro de metileno; (d) etanol; (e) cloruro de metileno; y (f) trietilamina al 10% en cloroformo.
Se agitó la resina neutralizada con Boc-O-\beta-naftilalanina y diisopropilcarbodiimida (1,5 mmol cada una) en cloruro de metileno durante 1 hora y se cicló luego la resina de aminoácido resultante en las etapas (a) a (f) en el anterior programa de lavado. Se acoplaron luego sucesivamente los siguientes aminoácidos (1,5 mmol) mediante el mismo procedimiento: Boc-S-metilbencil-Cys, Boc-Val, Boc-N^{e}-benciloxicarbonil-lisina, Boc-D-Trp, Boc-Pal, y Boc-S-metilvencil-D-Cys y Boc-\beta-Nal. Tras el lavado y secado la resina completa pesó 2,0 g.
2)\beta-naftilalanina-c[D-cisteína-3-piridil-2-alanina-D-triptófano:lisina-valina-cisteína]-3-naftilalanina-NH_{2}
Se mezcló la resina completada descrita en (1) (1,0 g, 0,25 mmol) con anisol (5 ml), ditiotreitol (100 mg), y fluoruro de hidrógeno anhidro (35 ml) a 0ºC y se agitó durante 45 minutos. Se evaporó rápidamente el fluoruro de hidrógeno en exceso en una corriente de nitrógeno seco, y el péptido libre se precipitó y se lavó con éter. Se disolvió luego el péptido bruto en 500 ml de ácido acético al 90% al cual se añadió una solución concentrada de I_{2}/MeOH hasta que se observó un color pardo permanente. Se eliminó el I_{2} en exceso mediante adición de ácido ascórbico y se evaporó la solución hasta un pequeño volumen que se aplicó a una columna (2,5 x 90 cm) de Sephadex^{TM} G-25, que se eluyó con AcOH al 50%. Se reunieron luego las fracciones que contienen un componente principal por absorción ultravioleta (UV) y cromatografía en capa fina, se evaporaron hasta un pequeño volumen y se aplicaron a una columna (1,5 x 70 cm) de sílice octadecilsilano Vydac^{TM} (10 a 15 \mum). Esto se eluyó con un gradiente lineal de acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua. Se examinaron las fracciones mediante cromatografía en capa fina (TLC) y cromatografía líquida de alta resolución analítica (HPLC) y se reunieron para dar pureza máxima. La liofilización repetida de la solución a partir de agua dio el producto deseado como un polvo blanco, mullido. Se descubrió mediante HPLC y TLC que el producto era homogéneo. El análisis de aminoácido de un hidrolizado ácido y la espectroscopia de masas con desorción láser asistida por matriz (MALD) confirmó la composición del octapéptido.
(b) Síntesis de H_{2}-\beta-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2} 1) Resina Boc-\beta-D-naftilalanina-D-4-clorofenilalanina-O-diclorobencil-tirosina-D-triptófano-N^{e}-benciloxicarbonil-lisina-valina-S-fenilalanina-O-bencil-treonina-benzhidrilamina
Se dispuso resina benzhidrilamina-poliestireno (Advanced ChemTech^{TM}, Inc) (1,2 g, 0,5 mmol) en la forma de ion cloruro en el recipiente de reacción de un sintetizador de péptido Advanced ChemTech programado para llevar a cabo el siguiente ciclo de reacción: (a) cloruro de metileno; (b) ácido trifluoroacético al 33% en cloruro de metileno (2 veces durante 1 y 25 minutos cada vez); (c) cloruro de metileno; (d) etanol; (e) cloruro de metileno; y (f) trietilamina al 10% en cloroformo.
Se agitó la resina neutralizada con Boc-O-benciltreonina y diisopropilcarbodiimida (1,5 mmol cada vez) en cloruro de metileno durante 1 hora y se cicló la resina de aminoácido resultante en las etapas (a) a (f) en el anterior programa de lavado. Se acoplaron luego sucesivamente los siguientes aminoácidos (1,5 mmoles) mediante el mismo procedimiento: Boc-fenilalanina, Boc-Val, Boc-N^{e}-benciloxicarbonil-lisina, Boc-D-Trp, Boc-O-diclorobencil-Tyr y Boc-D-4-clorofenilalanina, y Boc-\beta-D-Nal. Después del lavado y secado la resina completada pesó 2,1 g.
2)\beta-D-naftilalanina-D-4-clorofenilalanina-tirosina-D-triptófano-lisina-valina-fenilalanintreonina-NH_{2}
La resina peptídica de (1) se sometió a escisión de HF como se describió anteriormente. La purificación en columna como se describió dio el compuesto deseado como un polvo blanco, mullido (170 mg) que se descubrió que es homogéneo mediante HPLC y TLC. El análisis de aminoácido de un hidrolizado ácido y espectroscopia de masas MALD confirma la composición del péptido.
Se pueden preparar péptidos que contienen amidas sustituidas C-terminales mediante procedimientos en fase sólida mediante desplazamiento del péptido apropiado fuera de la fase sólida con la amina correspondiente. De forma alternativa, estos análogos se pueden sintetizar mediante procedimientos de síntesis de péptido en fase de solución en los que el crecimiento de la cadena de péptido se mantiene en solución en un disolvente orgánico durante la síntesis y ensamblado mediante ciclos de acoplamiento/desprotección iterativos. La eliminación final de los grupos protectores de cadena lateral produce el péptido deseado tras purificación apropiada. Péptidos que contienen sustituciones N-terminales (por ejemplo, donde R_{1} es E, CO, o E_{1}SO_{2} (donde E_{1} es heterociclo-alquilo inferior) sustituido con hidroxi-alquilo inferior y R_{2} es H tal como 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo o 4-(2-hidroxietil)-1-piperidinetanosulfonilo) se puede sintetizar como se describe en la solicitud PCT número WO 95/04752.
Bioensayo en la liberación in vitro de hormona del crecimiento (a) Dispersión celular de pituitaria de rata
Se dispusieron pituitarias de ratas macho de Charles River CD adultas (Wilmington, MA) alojadas en condiciones controladas y se cultivaron usando técnicas asépticas mediante modificación de procedimientos descritos previamente (Hoefer, M.T., y col., Mol. Cell. Endocrinol. 35:229 (1984); Ben-Jonathan, N., y col., Methods Enzymol. 103:249 (1983); y Heiman, M.L., y col., Endocrinology 116:410 (1985)). Se retiraron las pituitarias de las ratas sacrificadas, se seccionaron, y luego se colocaron en un vial siliconizado, de centelleo líquido que contiene 2 ml de tripsina al 0,2% (Worthington Biochemicals, Freehold, NJ) en tampón de bicarbonato de Krebs-Ringer filtrado en condiciones estériles suplementado con albúmina de suero bovino al 1%, glucosa 14 mM, solución de vitamina en medio Eagle modificado (MEM), y aminoácidos en MEM (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) (KRBGA). Todos los utensilios de vidrio se siliconizaron como describieron Sayers, y col., Endocrinology 88:1063 (1971). Se incubaron los fragmentos en un baño de agua durante 35 minutos a 37ºC con agitación. Los contenidos del vial se vertieron luego en un vial de centelleo que contiene 2 ml de ADNasa al 0,1% (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en KRBGA y se incubaron durante 2 minutos a 37ºC con agitación. Tras la incubación se decantó el tejido en un tubo de centrífuga de 15 ml y se dejó sedimentar. Se descargó el medio, y se lavaron las secciones de pituitaria 3 veces con 1 ml de KRBGA fresco. Se dispersaron luego las células en 2 ml de LBI al 0,05% (inhibidor de tripsina de alubia de lima, Worthington Biochemicals) introduciendo y volviendo a sacar los fragmentos cuidadosamente en una pipeta Pasteur siliconizada, pulida al fuego. Se filtraron luego las células dispersadas a través de una malla de Nylon de 630 \mum de diámetro (Tetko, Elmsford, NY) a un tubo de centrífuga de 15 ml limpio. Se usaron otros 2 ml de LBI al 0,05% para aclarar el primer tubo y se transfirió al segundo tubo con filtración.
(b) Cultivo celular
Las células dispersadas se diluyeron luego adicionalmente con aproximadamente 15 ml de medio Eagle modificado de Dulbecco (GIBCO) filtrado en condiciones estériles, que estaba suplementado con suero bovino fetal (GIBCO) al 2,5%, suero de caballo (GIBCO) al 3%, suero de rata fresco al 10% (conservado en hielo durante no más de 1 hora) de los donantes de pituitaria, aminoácidos no esenciales en MEM al 1% (GIBCO), y gentamicina (10 ng/ml; Sigma) y nistatina (10.000 U/ml; GIBCO). Se vertieron las células a un matraz de extracción de vidrio de fondo redondo de 50 ml con una boca de gran diámetro y luego se dispusieron aleatoriamente en placas a una densidad de aproximadamente 200.000 células por pocillo (Co-star cluster 24; Rochester Scientific Co., Rochester, NY). Se mantuvieron las células dispuestas en placa en el medio de Dulbecco anterior en una atmósfera humidificada de aire al 95% y CO_{2} al 5% a 37ºC durante 4 a 5 días.
(c) Incubación experimental y determinación de CI_{50}
En la preparación para una exposición a hormona, se lavaron las células 3 veces con medio 199 (GIBCO) para eliminar el medio anterior y las células flotantes. Cada pocillo de tratamiento contenía un volumen total de 1 ml de medio 199 que contiene BSA al 1% (fracción V; Sigma) con tratamientos como se describió anteriormente. Cada candidato antagonista se ensayó usando una placa de cultivo celular de 24 pocillos. Cada tratamiento se llevó a cabo por triplicado. Cada placa contenía 8 grupos de tratamiento: un grupo de control estimulado con factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF)(1-29)NH_{2} 1 nM; un grupo de control inhibido con somatostatina 1 nM en presencia de GRF(1-29)NH_{2} 1 nM; y 6 dosis de un antagonista dado en presencia tanto de SRIF 1 nM como de GRF 1 nM por placa. Después de 3 horas a 37ºC en una atmósfera de aire/dióxido de carbono (95/5%), se eliminó el medio y se conservó a -20ºC hasta que se ensayó radioinmunológicamente en cuanto al contenido de hormona del crecimiento. Se calcularon las CI_{50} de cada antagonista frente a SRIF 1 nm usando un programa informático (SigmaPlot, Jandel Scientific, San Rafael, CA) con la respuesta máxima restringida al valor del control estimulado por (GRF)(1-29)NH_{2} 1 nm. Estos CI_{50} se presentan en la tabla I.
TABLA I
Análogo Nº CI_{50} (\muM) Análogo Nº CI_{50} (\muM)
1 3,03 30 0,0065
2 0,04 31 0,0038
3 0,01 32 0,012
4 0,03 33 1,50
5 0,06 34 0,42
6 0,9 35 0,052
7 0,071 36 1,03
8 3,96 37 0,78
9 1,36 38 0,11
10 0,62 39 0,034
11 0,72 40 0,11
12 0,056 41 0,21
13 0,11 42 0,044
14 0,11 43 0,00082
15 0,14 44 0,021
16 0,82 45 0,13
17 1 46 0,02
18 0,38 47 0,053
19 0,11 48 0,050
20 0,12 49 0,23
21 0,97 50 0,0011
22 0,066 51 0,012
23 0,91 52 0,0026
24 0,068 53 0,0029
25 0,28 54 0,029
26 0,38 55 0,0026
27 0,041 56 0,0018
28 0,10 57 0,0059
29 0,0084
Otros
Se debe entender que aunque la invención se ha descrito en combinación con la descripción detallada de la misma, se pretende que la anterior descripción ilustre y no limite el alcance de la invención, que está definido en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones se encuentran dentro de las reivindicaciones.

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula:
3
en la que
A^{1} es un isómero D o L de un aminoácido aromático, o no está presente;
A^{2} es un isómero D seleccionado del grupo constituido por Cys, Pen, un aminoácido aromático, o un aminoácido alifático;
A^{3} es un aminoácido aromático;
A^{4} es Trp o D-Trp;
A^{6} es Thr, Thr(Bz1), Gly, Ser, un Eaa, o un aminoácido alifático;
A^{7} es Cys, Pen, o un aminoácido aromático o un aminoácido alifático;
A^{8} es un isómero D o L seleccionado del grupo constituido por Thr, Ser, un aminoácido aromático, o un aminoácido alifático, cada uno de R^{1} y R^{2} es, independientemente, H o alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo, aril-alquilo inferior, heterociclo, heterociclo-alquilo inferior, E_{1}SO_{2} o E_{1}CO (donde E_{1} es arilo, aril-alquilo inferior, heterociclo o heterociclo-alquilo inferior), donde dicho sustituyente es halo, alquilo inferior, hidroxi, halo-alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior; y R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi C_{1-2}, o NH-Y-CH_{2}-Z, en la que Y es un resto hidrocarburo C_{1-12} y Z es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2}, o R_{3}, junto con el grupo carbonilo de A^{8} unido a este, son reducidos para formar H, alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior; con la condición de que si A^{2} es D-Cys o D-Pen, y A^{7} es Cys o Pen, entonces un enlace disulfuro une las cadenas laterales de A^{2} y A^{7}, y si A^{1} es D-Phe o p-NO_{2}-Phe; A^{2} es D-Cys, A^{3} es Phe o Tyr; A^{6} es Thr o Val; y A^{7} es Cys; entonces A^{6} es \beta-Nal.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A^{2} es D-Cys, A^{7} es Cys y A^{4} es D-Trp.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que A^{1} es un aminoácido L-aromático.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que A^{1} y A^{3}, independientemente, es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-phe, Trp, Dip, 2-pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(1), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{9} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl) o \beta-Nal.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que A^{1} es \beta-Nal, Npa, Igl, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe o p-CN-Phe; A^{3} es Tyr, Tyr(l) o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl o p-CN-Phe; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo; R^{2} es H; y R^{3} es NH_{2}.
6. Un compuesto de la reivindicación 4 de fórmula:
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2} (V);
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-:L-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-\Phi-Nal-NH_{2}; o
H_{2}-Phe-D-Pen-pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH_{2};
H_{2}-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH_{2};
H_{2}-F_{5}-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F_{5}-Phe-NH_{2};
H_{2}-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-O-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-F_{5}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F_{5}-Phe-NH_{2};
H_{2}-F_{5}-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F_{3}-Phe-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH_{2};
H_{2}-P-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH_{2};
H_{2}-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH_{2};
H_{2}-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH_{2};
H_{2}-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH_{2};
H_{2}-P-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-3-l-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH_{2};
H_{2}-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH_{2};
H_{2}-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Yrp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH_{2};
H_{2}-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thx(Bzl)-Cys-\beta-Nal-NH_{2}; o
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que A^{1} es un aminoácido D-aromático.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que A^{1} es D-\beta-Nal, Do-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Dm-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-F_{5}-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa, o D-Pal; A^{3} es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), oX-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl), o \beta-Nal.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que A^{1} es D-\beta-Nal, D-Npa, D-Igl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe, o D-p-CN-Phe; A^{3} es Tyr, Tyr(I) o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, o p-CNPhe; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}.
10. Un compuesto de la reivindicación 7, de fórmula:
H_{2}-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH_{2};
H_{2}-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH_{2};
p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thz(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thz(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2}; o
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-p-NO_{2}-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que A^{1} no está presente, R^{2} es E_{1}CO sustituido o no sustituido y R_{2} es H.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que R_{1} es E_{1}CO sustituido o no sustituido (donde E_{1} es fenilo, \beta-naftilmetilo, \beta-piridinilmetilo, o 3-indolilmetilo); A^{3} es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{9}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), oX-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl) o \beta-Nal.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que R_{1} es E_{1}CO (donde E_{1} es 4-hidroxi-fenilo, \beta-naftilmetilo o fenilo); A^{3} es Tyr, Tyr(I), o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A_{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, o p-CN-Phe; R_{3} es NH_{2}; o de fórmula
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyx-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenilpropionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[2-naftil]propionil)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-[p-hidroxifenil])-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(3-naftil]propionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2};
(H)(3-fenililpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-\beta-Nal-NH_{2}; o
(H)(3-fenililpropionil)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{3}, junto con el grupo carbonilo de A^{8} unido a este, son reducidos para formar H, alquilo inferior, o hidroxi-alquilo inferior.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, en el que A^{1} es el isómero D o L de \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), -p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{3} es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl), o \beta-Nal.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que A^{1} es el isómero D o L de \beta-Nal, Phe, p-X-Phe, Trp, p-Cl-Phe o p-CN-Phe; A^{3} es Tyr, Tyr(I) o Pal; A^{6} es Val, Tle, Nle, Ile, o Leu; A^{8} es p-F-Phe, \beta-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, o p-CN-Phe; R_{1} es H, CH_{3}OH, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo, R_{2} es H, y R_{3}, junto con el grupo carboxi de A^{8} unido a este, son reducidos para formar H o CH_{3}OH.
17. Un compuesto de la reivindicación 9, 13 ó 16, en el que A^{3} es Pal.
18. Un compuesto de la reivindicación 15, de fórmula:
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-(\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidro-
xi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-
hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)
propilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(CH_{3}CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftil)etilamida;
H_{2}-\beta-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida;
H_{2}-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hidroximetil)-3-hidroxi)propilamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A_{2} es un aminoácido D-aromático o un aminoácido D-alifático, A_{7} es un aminoácido aromático o un aminoácido alifático, y A_{4} es D-trp.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que A_{1} es un L-aminoácido y A_{2} es un aminoácido D-aromático.
21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el que A_{1}, A_{3} y A_{7} independientemente, es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, o Pal; A^{2} es D-\beta-Nal, D-o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-F_{5}-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(l), D-Bta, D-Bip, D-Npa o D-Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val; y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F_{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl), o \beta-Nal.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que A^{1} es \beta-Nal o Phe, A^{2} es D-Cpa o D-Phe; A^{3} es Phe o Tyr; A^{6} es Abu, Thr o Val; A^{7} es Phe; y A^{8} es Thr; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o de fórmula:
H_{2}-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(CH_{3}CO)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
(H)(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonil)-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2};
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2}; o
H_{2}-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. Un compuesto de la reivindicación 19, en el que A^{1} es un D-aminoácido y A^{2} es un aminoácido D-aromático.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, en el que A^{1} y A^{2}, independientemente, es D-\beta-Nal, D-o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), D-F_{5}-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(l), D-Bta, D-Bip, D-Npa o D-Pal; A^{3} y A^{7}, independientemente, es \beta-Nal, o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), F_{5}-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, Tyr(Bzl), o Pal; A^{6} es Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, \beta-Ala, Gaba, o Val, y A^{8} es el isómero D o L de Thr, Dip, F^{5}-Phe, p-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), o-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), m-X-Phe (donde X es H, OH, CH_{3}, halo, OCH_{3}, NH_{2}, CN o NO_{2}), Igl, Tyr(Bzl), o \beta-Nal.
\newpage
25. Un compuesto de la reivindicación 24, en el que A^{1} es D-\beta-Nal o D-Phe, A^{2} es D-Cpa o D-Phe; A^{3} es Phe o Tyr; A^{6} es Thr o Val; A^{7} es Phe; y A^{8} es Thr; R_{1} es H, CH_{3}CO, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilacetilo, o 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfonilo; R_{2} es H; y R_{3} es NH_{2}; o de fórmula:
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH_{2};
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Zys-Val-Phe-Thr-NH_{2}; o
H_{2}-D-\beta-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-\beta-Nal-NH_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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