ES2264533T3 - Asociacion de un antitrombotico y de aspirina y su utilizacion para el tratamiento de enfermedades aterotromboticas. - Google Patents
Asociacion de un antitrombotico y de aspirina y su utilizacion para el tratamiento de enfermedades aterotromboticas.Info
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Abstract
Asociación del compuesto (A) de fórmula (I), eventualmente en forma de isómero óptico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de aspirina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula)
Description
Asociación de un antitrombótico y de aspirina y
su utilización para el tratamiento de enfermedades
aterotrombóticas.
La presente invención tiene por objeto una nueva
asociación de un antitrombótico y de aspirina y las composiciones
farmacéuticas que la contienen.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a la asociación de un antagonista de los receptores TP y de
aspirina.
El tromboxano A_{2} (TXA_{2}) es un
metabolito inestable del ácido araquidónico que está implicado en
la patogénesis de numerosas alteraciones de la circulación
sanguínea. El tromboxano A_{2} es un potente activador
plaquetario pero también un potente vasoconstrictor con propiedades
celulares proliferativas y proadhesivas.
El TXA_{2} y otros metabolitos del ácido
araquidónico tales como endoperóxido (PGH_{2}), HETE e
isoprostanos desarrollan su actividad mediante unos receptores
comunes denominados receptores TP.
Recientemente se han realizado numerosos
trabajos de investigación enfocados a la prevención de alteraciones
circulatorias provocadas por una producción excesiva de tromboxano
A_{2}. Entre estos antagonistas, los descritos en la patente EP
648 741 y en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998),
1381-1386 han demostrado ser antagonistas potentes
y selectivos de los receptores TP, activos por vía oral y de acción
prolongada.
Más particularmente, el compuesto (A) de fórmula
(I), descrito en detalle en Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters 8 (1998), 1375-1380:
\vskip1.000000\baselineskip
en su forma racémica o como isómero
ópticamente puro, así como sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables, han demostrado ser potentes
antitrombóticos.
Este compuesto inhibe selectivamente la
agregación de las plaquetas sanguíneas inducida por una activación
de los receptores TP. Este compuesto presenta además propiedades
antiateroscleróticas después de su administración por vía oral.
Recientemente se ha descubierto que la
asociación del compuesto A y de aspirina sorprendentemente permitía
obtener una actividad antitrombótica sinérgica.
En la literatura se ha descrito que algunas
asociaciones de agentes antiagregantes plaquetarios, como
dipiridamol y aspirina, tienen efectos aditivos y que esta
asociación ha demostrado ser de interés en la prevención de
accidentes vasculares cerebrales.
En la literatura se han descrito otras
asociaciones de agentes antiagregantes plaquetarios con aspirina. De
estos agentes antiagregantes, que actúan sobre vías de agregación
plaquetaria (como vías purinérgicas, ADP) diferentes a de las de la
aspirina, que actúa vía el metabolismo del ácido araquidónico, era
esperado observar efectos aditivos de actividad.
La asociación objeto de la presente invención
es, en si misma, completamente diferente: el compuesto A y la
aspirina actúan ambos sobre las vías metabólicas del ácido
araquidónico: el primero actúa inhibiendo de forma irreversible las
ciclooxigenasas que transforman el ácido araquidónico en
endoperóxido (PGH_{2}), la segunda actúa oponiéndose a la
actividad de ciertos metabolitos del ácido araquidónico como
tromboxano A_{2}, isoprostanos y endoperóxido. También se ha
descrito la aspirina como inhibidor de la síntesis de TXA_{2}
(Mutschler Arzneimittelwirkungen-Lehrbuch der
Pharmacologie und Toxicologie, 8. Auflage p. 231).
Sorprendentemente se ha demostrado que la
asociación del compuesto A y de aspirina permitía obtener una
importante actividad sinérgica que ninguna referencia en la
literatura podría prever.
Este efecto sinérgico se ha puesto en evidencia
en un ensayo de trombosis arterial en cobayas. Durante este ensayo
se ha demostrado que la actividad antitrombótica del compuesto A se
ve potencializada en presencia de aspirina y aumenta de forma
extremadamente importante y nada previsible.
En las asociaciones según la invención, el
compuesto (A) y la aspirina pueden presentarse en forma de sales
farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales de adición del compuesto (A) se
pueden citar las sales de adición de una base farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo sales de sodio, de potasio, de
terc-butilamina y de dietilamina.
A título preferencial, la sal utilizada será la
sal de sodio.
Entre las sales de adición de aspirina se pueden
citar las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo acetatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, citratos,
tartratos y la sal de lisina.
En las asociaciones según la invención, el
compuesto (A) tiene preferentemente la configuración absoluta
(R).
La presente invención se refiere igualmente a
las composiciones farmacéuticas que incluyen una asociación del
compuesto (A) y de aspirina, eventualmente en forma de sales
farmacéuticas aceptables junto con uno o varios excipientes
inertes, no tóxicos y apropiados.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden citar particularmente aquellas que convienen
para la administración oral, parenteral, nasal, los comprimidos
simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas y geles dérmicos.
La posología se adapta según la naturaleza y la
gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad
y el peso del paciente.
En las composiciones según la invención, la
cantidad de principios activos está comprendida entre 1 y 300 mg
para el compuesto (A) y entre 10 y 1.000 mg para la aspirina.
Por consiguiente, las composiciones según la
invención son útiles para el tratamiento de enfermedades
aterotrombóticas donde se vea implicada la activación de los
receptores TP y/o la formación de metabolitos, así como para el
tratamiento de los efectos de estas enfermedades. Estas patologías
incluyen, a título no limitativo, la angina de pecho estable o
inestable, la disfunción endotelial o vascular que acompaña a
enfermedades tales como hipertensión, diabetes, insuficiencia
cardiaca, trastornos del sistema cardiovascular o cerebrovascular, o
los trastornos tromboembólicos particularmente asociados con la
aterosclerosis.
Se han estudiado las asociaciones según la
invención y su efecto sinérgico puesto en evidencia en un ensayo de
trombosis arterial en cobayas.
Este ensayo se basa en el modelo descrito
inicialmente por Roux y Coll. (Thromb Haemost 71:
252-256, 1994). Las cobayas se anestesiaron con
cetamina + xilazina (90 + 12) mg/kg i.m. Se canuló la tráquea y los
animales se mantuvieron con respiración espontánea. Se canuló la
vena yugular, permitiendo la administración intravenosa de los
productos a ensayar. Se aisló la arteria carótida instalándose una
sonda Doppler para permitir la medida del flujo sanguíneo arterial.
Después de estabilización, se lesionó la pared arterial con una
pinza aplicada distalmente a la sonda Doppler. Tras esta lesión el
flujo sanguíneo disminuye. Cuando el flujo alcanza un nivel cero,
la arteria se sacude ligeramente, lo que permite restaurar el flujo.
El proceso de trombosis continúa provocando nuevas disminuciones y
paradas de flujo. Por tanto, los fenómenos trombóticos conducen a un
ciclo de reducciones de flujo (CFR) que se observa durante un
periodo de tiempo de 20 minutos. Después de este tiempo, el animal
se trata o no con el compuesto (A) y se observan de nuevo durante un
período de 20 minutos los CFR. Estos ensayos se realizaron en
animales controlados o en animales tratados con aspirina (2 mg/kg)
vía intravenosa.
Este estudio se realizó con la sal sódica del
isómero (R) del compuesto (A).
Los resultados muestran que en los animales no
tratados se observan 10 \pm 1 CFR/20 min. El compuesto (A),
administrado vía intravenosa, disminuye de forma
dosis-dependiente los CFR; se obtiene un efecto
significativo a partir de una dosis de 0,3 mg/kg (5 \pm 2 CFR/20
min). Se alcanzó una inhibición casi total (2 \pm 2 CFR/20 min)
con una dosis de 1 mg/kg.
En los animales tratados con aspirina se
observaron 8 \pm 1 CFR/20 min; este valor no es diferente del
obtenido en los animales controlados.
El compuesto (A) administrado vía intravenosa en
los animales ya tratados con aspirina disminuye de forma
dosis-dependiente los CFR; ahora se obtiene un
efecto significativo a partir de una dosis de 0,01 mg/kg (5 \pm 1
CFR/20 min) y una inhibición casi completa con una dosis de 0,1
mg/kg (2 \pm 1 CFR/20 min).
\newpage
Estos resultados demuestran primeramente la
potente actividad antitrombótica del compuesto (A), activo a partir
de una dosis de 0,3 mg/kg.
Además, en presencia de una dosis de aspirina
tal que no provoque un efecto antitrombótico, la actividad
antitrombótica del compuesto (A) se ve potencializada y aumenta al
menos 30 veces. En efecto, a partir de una dosis de 0,01 mg/kg se
observa este efecto. Esto significa que existe un efecto sinérgico
muy importante cuando estos dos principios activos se administran
simultáneamente.
Claims (8)
1. Asociación del compuesto (A) de
fórmula (I), eventualmente en forma de isómero óptico o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, y de aspirina, o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables:
2. Asociación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el compuesto (A) se encuentra en forma
de isómero óptico de configuración (R).
3. Asociación según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto
(A) se encuentra en forma de una sal de sodio.
4. Composición farmacéutica que contiene
como principio activo una asociación del compuesto (A),
eventualmente en forma de un isómero óptico o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y de aspirina, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o varios
excipientes o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada porque el compuesto (A) se
encuentra en forma de isómero óptico de configuración (R).
6. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, caracterizada
porque el compuesto (A) se encuentra en forma de sal de sodio.
7. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada
porque las cantidades de principios activos están comprendidas
respectivamente entre 1 y 300 mg para el compuesto (A) y entre 10 y
1.000 mg para la aspirina.
8. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 útil para el tratamiento
de enfermedades aterotrombóticas en las cuales está implicada la
activación de los receptores TP y/o la formación de metabolitos,
así como para el tratamiento de los efectos de estas
enfermedades.
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