ES2264708T3 - Derivados tetraciclicos como inhibidores de la spla2. - Google Patents

Derivados tetraciclicos como inhibidores de la spla2.

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ES2264708T3 ES01987005T ES01987005T ES2264708T3 ES 2264708 T3 ES2264708 T3 ES 2264708T3 ES 01987005 T ES01987005 T ES 01987005T ES 01987005 T ES01987005 T ES 01987005T ES 2264708 T3 ES2264708 T3 ES 2264708T3
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John David Jandzinski
Michael Dean Kinnick
Ho-Shen Lin
John Michael Junior Morin
Michael Enrico Richett
Daniel Jon Sall
Jason Scott Sawyer
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Abstract

Un compuesto tetracíclico de **fórmula**, o una sal, solvato, o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo o N, N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que; E1 es C o N y E2 es C, CH, N, O o S; n es 1, 2 ó 3 e y es un número apropiado de átomos de hidrógeno basado en el valor de (n) y basado también en la insaturación del anillo; el anillo D tiene una insaturación cero, individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos.

Description

Derivados tetracíclicos como inhibidores de la sPLA_{2}.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos tetracíclicos útiles para enfermedades inflamatorias.
La estructura y las propiedades físicas de la fosfolipasa A_{2} secretora no pancreática humana (denominada a partir de ahora "sPLA_{2}") se ha descrito de forma rigurosa en dos artículos, a saber, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nº 10, edición del 5 de Abril, págs. 5335-5338, 1989 y "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A_{2}" por Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nº 10, edición del 5 de Abril, págs. 5768-5775, 1989; cuya descripción se incorpora en esta invención a modo de referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima que limita la velocidad de la cascada del ácido araquidónico que hidroliza fosfolípidos de membrana. Así, es importante desarrollar compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos (por ejemplo, ácido araquidónico) mediada por la sPLA_{2}. Dichos compuestos serían útiles en el tratamiento general de dolencias inducidas y/o mantenidas por la sobreproducción de sPLA_{2}, tales como la sepsis o la artritis reumatoide.
Es deseable el desarrollo de nuevos compuestos y de nuevos tratamientos para las enfermedades inducidas por la sPLA_{2}.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y a una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento o para la prevención de enfermedades inflamatorias:
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en la que;
E_{1} es C o N y E_{2} es C, CH, N, O o S;
n es 1, 2 ó 3 e y es un número apropiado de átomos de hidrógeno basado en el valor de (n) y basado también en la insaturación del anillo;
el anillo D tiene una insaturación cero, individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos;
R_{1} es el grupo -(L)-R_{80}, en el que -(L)- es un grupo de enlace divalente de entre 1 y 12 átomos seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; en el que la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo constituido por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo azufre, (iii) sólo oxígeno, (iv) sólo nitrógeno e hidrógeno, (v) sólo carbono, hidrógeno y azufre y (vi) sólo carbono, hidrógeno y oxígeno; y en la que R_{80} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{5}-C_{14}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{14}), fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (a)
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en la que m es un número comprendido entre 1 y 8;
R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o -O-CH_{3};
R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo (C_{1}-C_{4})), -S-(alquilo (C_{1}-C_{3})), cicloalquilo (C_{3}-C_{4}), -CF_{3,} halo, -NO_{2}, -CN y -SO_{3};
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
3
y Z se selecciona entre un grupo amida, tioamida, oxima amida, oxima tioamida, glioxilamida, hidracida, ureido o acetamida representado por las fórmulas,
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en las que X es oxígeno o azufre, R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN y en las que R^{5a} es hidrógeno, metilo o etilo;
R_{6} es el grupo hidrógeno, CONH_{2}, CONHR^{6b}, -(L_{a})-(grupo ácido), -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) o
-(L_{c})-(grupo ácido acilamino)-, en los que -(L_{a})-, -(L_{h})- o -(L_{c})- se seleccionan entre un grupo representado por la fórmula
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en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo;
el (grupo ácido) se selecciona entre CO_{2}H, CO_{2}Na, CO_{2}K, COR^{6a}, SO_{3}H o P(O)(OH)_{2};
un (grupo amida N-hidroxifuncional) se representa por la fórmula:
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en la que R^{6a} se selecciona entre el grupo constituido por OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi y en la que R^{6b} es hidrógeno o un sustituyente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxialquilo (C_{1}-C_{8}) y seleccionado entre estos grupos sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo (C_{1}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN y
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el (grupo ácido acilamino) está representado por la fórmula:
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en la que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y en la que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido natural o no natural con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino del aminoácido y en el que el residuo de aminoácido procede de un aminoácido seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina, asparagina, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, metionina, serina, treonina, triptofan, tirosina y derivados de los mismos;
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, un sustituyente que no interfiera, el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) tal como se definió anteriormente, o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino) tal como se definió anteriormente, o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) tal como se definió anteriormente;
y a condición de que al menos uno de R_{6} o de R_{7} sea el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional), o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido);
R_{11} y R_{12}, cuando sea aplicable basándose en la identidad de E_{1} y E_{2}, se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y grupos que no interfieran;
R_{11} y R_{12} son tal como se describieron anteriormente y no existen cuando los E_{1} o E_{2} correspondientes son de forma independiente un átomo de nitrógeno en el que se excedería la valencia del átomo de nitrógeno. Cuando E_{2} es oxígeno, R_{11} no existe.
La presente invención proporciona nuevos compuestos tetracíclicos de fórmula I que tienen una eficacia potente y selectiva como inhibidores de la sPLA_{2} de mamíferos.
La presente invención también se refiere al uso de nuevos compuestos tetracíclicos de fórmula I útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades inflamatorias.
La presente invención también se refiere al uso de un nuevo compuesto tetracíclico de fórmula I para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por la sPLA_{2} en mamíferos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los compuestos tetracíclicos de la presente invención.
La presente invención también se refiere al uso de una formulación que comprende un compuesto de fórmula 1 y un vehículo o un diluyente para el tratamiento o para la prevención de la sepsis.
La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos inhibidores de la sPLA_{2} de fórmula I y mezclas de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
I. Definiciones
El término "mamífero" incluye a humanos y a cuadrúpedos domesticados.
El término "enfermedades inflamatorias" se refiere a enfermedades tales como enfermedad inflamatoria intestinal, sepsis, choque septicémico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, pancreatitis, choque inducido por trauma, asma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quística, ictus, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, artropatía espondilítica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enteropática, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o post-infecciosa, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis viral, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgia reumática, arteritis de las células de las articulaciones, artropatías por deposición de cristales de calcio, pseudo gota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinovitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del túnel carpiano, lesión por uso repetido (escritura), formas misceláneas de la artritis, enfermedad neuropática articular (charco y articulaciones), hemartrosis (hemartrósica), Púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con determinadas enfermedades, sarcoidosis, hemocromatosis, anemia falciforme y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico o policondritis recidivante y enfermedades relacionadas.
El término "tetracíclico" o la expresión "núcleo tetracíclico" tal como se usa en esta invención, se refiere a un núcleo (que tiene posiciones numeradas) con la fórmula estructural (X):
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en la que n es 1, 2 ó 3 e y es el número apropiado de átomos de hidrógeno, dependiendo de la insaturación del anillo D;
en la que E_{1} es C o N y E_{2} es C, CH, N, O o S con el número apropiado de átomos de hidrógeno adjuntos;
y las letras A, B, C y D son identificadores del anillo y
en la que el anillo D tiene una insaturación cero, individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos.
Los compuestos tetracíclicos de la presente invención emplean ciertos términos de definición del modo siguiente:
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se defina lo contrario, un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, significa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y que se ejemplifica por grupos tales como vinilo, propenilo, crotonilo, isopentenilo y distintos isómeros de butenilo.
El término "hidrocarbilo" significa un grupo orgánico que sólo contiene carbono e hidrógeno.
El término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Las expresiones "sustituyente que no interfiere" o "grupos que no interfieren" se refieren a alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), aralquilo (C_{7}-C_{12}), alcarilo (C_{7}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alqueniloxi (C_{2}-C_{8}), alquiniloxi (C_{2}-C_{8}), alcoxi (C_{2}-C_{12})alquilo, alcoxi (C_{2}-C_{12})alquiloxi, alquilo (C_{2}-C_{12})carbonilo y alquilo (C_{2}-C_{12})carbonilamino.
La expresión "sustituyente orgánico" se refiere a un radical monovalente que consta de carbono e hidrógeno, con o sin oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno u otros elementos. Sustituyentes orgánicos ilustrativos son alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8})alquilo y estos grupos sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo (C_{2}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN.
La expresión "grupo sustituido" es un grupo orgánico sustituido con uno o con más sustituyentes que no interfieren.
Tal como se usan en esta invención, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y se pretende que indiquen grupos funcionales o fragmentos de moléculas incorporables a un enlace o a otros fragmentos de moléculas. Por ejemplo, el grupo acetamida representa el fragmento o el radical acetamida. Las estructuras de los grupos, radicales o de los fragmentos no incorporados al núcleo tetracíclico se han dibujado para mostrar la primera línea sólo como un enlace de conexión. Así, el grupo
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indica el radical acetamida, no el radical propanamida, a menos que se indique lo contrario.
La expresión "residuo de aminoácido" se refiere a la porción del grupo del aminoácido unida al átomo de nitrógeno del grupo amino terminal. Es el aminoácido menos un átomo de hidrógeno del grupo amino terminal. Esto se ilustra de forma adicional, tal como se usa en esta invención, para el aminoácido alanina unido al átomo de nitrógeno tal como se muestra a continuación:
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El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.
La expresión "cadena de alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono" se refiere a los radicales divalentes -CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-.
La expresión "grupo que contiene entre 1 y 10 átomos que no son de hidrógeno" se refiere a grupos relativamente pequeños que forman sustituyentes en la posición 2- del núcleo tetracíclico, dichos grupos pueden contener sólo átomos que no sean de hidrógeno, o átomos que no sean de hidrógeno más átomos de hidrógeno según se necesite para satisfacer la valencia no sustituida de los átomos que no son de hidrógeno, por ejemplo: (i) grupos faltos de hidrógeno que contienen no más de 4 átomos que no son de hidrógeno, tales como -CF_{3}, -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN, -SO_{3} y (ii) grupos que tienen átomos de hidrógeno que contienen menos de 4 átomos que no son de hidrógeno, tales como -CH_{3}, -C_{2}H_{5} y -CH = CH_{2}.
La expresión "oxima amida" significa el radical -C(=NOR)-C(O)NH_{2}.
La expresión "tio-oxima amida" significa el radical -C(=NOR)-C(S)-NH_{2}.
II. Los compuestos tetracíclicos de la presente invención
La presente invención proporciona un nuevo tipo de compuestos tetracíclicos útiles como inhibidores de la sPLA_{2} para el tratamiento y/o para la profilaxis de la inflamación que acompaña a las enfermedades inflamatorias. Los subtipos de compuestos tetracíclicos de la presente invención incluyen derivados de oxiácidos tetracíclicos, derivados de oxiácido de amida tetracíclica-5-oxima, derivados de oxiácido de tetracíclica-5-acetamida, derivados de amida tetracíclica-5-glioxilamida-N-hidroxifuncional, derivados de amida-N-hidroxifuncional tetracíclica-5-oxima, derivados de amida tetracíclica-5-acetamida hidroxi funcional, derivados ácidos de acilamino tetracíclica-5-glioxilamida, derivados ácidos de acilamino tetracíclica-5-oxima y derivados ácidos de acilamino tetracíclica-5-acetamida.
Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general (I) tal como se definió anteriormente e incluyen una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos;
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Para las posiciones 1 a 12 tal como se muestra en la estructura (X) y en los compuestos de la presente invención, se debería entender que mediante la presente invención donde esté incompleta la valencia, se contempla un enlace extra a un átomo de hidrógeno para conseguir la valencia completa para el átomo de carbono, nitrógeno o azufre en esa posición del anillo, es decir, del anillo D.
Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula (I):
Una subclase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que E_{1} y E_{2} son de forma independiente carbono.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula I son aquellos en los que E_{1} y E_{2} son de forma independiente nitrógeno.
También es una clase preferida de compuesto I en el caso de que E_{2} sea azufre.
Otra subclase preferida son los compuestos de fórmula I en los que el anillo D es un anillo de 5 ó 6 miembros.
También es una subclase preferida de compuestos de fórmula I en el caso de que el anillo D sea benceno.
También es una subclase preferida en el caso de que los anillos C y D se combinen para formar un sistema de anillo naftaleno.
Sustituyentes R_{1} preferidos:
Como grupo de enlace -(L)- especialmente preferido de R_{1} se encuentra una cadena de alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono, concretamente, -(CH_{2})- o -(CH_{2}-CH_{2})-.
Se prefieren especialmente los compuestos en los que para R_{1} el grupo -(L)-R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por
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en los que R^{12a} es un radical seleccionado de forma independiente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), -S-(alquilo (C_{1}-C_{8})), -O-(alquilo (C_{1}-C_{8})) y haloalquilo (C_{1}-C_{8}), en los que t es un número comprendido entre 0 y 5 y u es un número comprendido entre 0 y 4.
Sustituyentes R_{3}/R_{4} preferidos:
Los grupos R_{3} y R_{4} especialmente preferidos se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o -O-CH_{3}.
Sustituyentes R_{5} preferidos:
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que X es oxígeno.
También es un subtipo preferido de compuestos de fórmula I aquel en el que Z es un grupo glioxilamida (glioxamida) representado por
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Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que Z es un grupo amida
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Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que Z es un grupo oxima amida
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También son compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los que Z es un grupo acetamida representado por la fórmula:
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en la que R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN y en las que R^{5a} es hidrógeno, metilo o etilo. Para el grupo R_{5} lo más preferible es que el grupo de enlace -(L_{5})- sea un enlace.
Sustituyentes R_{6} preferidos:
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos en los que R_{6} es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, CONH_{2}, CONHR^{6b}, o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido); en el que -(L_{a})- se selecciona entre el grupo constituido por
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en el que el (grupo ácido) sobre el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) de R_{6} se selecciona entre -CO_{2}H, CO_{2}Na, COR^{6a}, -SO_{3}H, o -P(O)(OH)_{2}.
Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos en los que R_{6} es el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), en el que el (grupo ácido acilamino) está representado por la fórmula:
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en la que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y en la que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido natural o no natural con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino del aminoácido y en el que el residuo de aminoácido procede de un aminoácido seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina, asparagina, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, metionina, serina, treonina, triptofan, tirosina y derivados de los mismos.
Otro subtipo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{6} es el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) tal como se definió anteriormente.
Los subtipos de compuesto (I) más preferidos son los compuestos en los que el enlazador ácido -(L_{a})- o el enlazador de amida N-hidroxifuncional, -(L_{h})-, o el enlazador ácido acilamino -(L_{c})- para R_{6} se selecciona de forma independiente entre los grupos específicos
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en los que R_{60} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}).
El (grupo amida N-hidroxifuncional) dentro del grupo R_{6} es el grupo:
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en el que R^{6a} se selecciona entre el grupo constituido por OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi y en el que R^{6b} es un sustituyente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxialquilo (C_{1}-C_{8}) y seleccionado entre estos grupos sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo (C_{1}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN. Un grupo R^{6a} más preferido se selecciona entre el grupo constituido por
-OH, -OCH_{3} y -OC_{2}H_{5}, mientras que un grupo R^{6b} más preferido se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}). Un grupo R^{6b} lo más preferido se selecciona entre H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y C_{3}H_{7}. También es un sustituyente adecuado un derivado de una sal o de un profármaco del (grupo amida N-hidroxifuncional).
Sustituyentes R_{7} preferidos:
El (grupo ácido) preferido para R_{7} se selecciona entre el grupo constituido por -CO_{2}H, -SO_{3}H y -P(O)(OH)_{2}. El grupo más preferido para R_{7} es el grupo hidrógeno o un sustituyente que no interfiera.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos que tienen la fórmula general (II) o (III) o (IV) o (V) o un derivado de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos
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en las que;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente C, N, S, u O con el número apropiado de átomos de hidrógeno o de sustituyentes que no interfieran según el tamaño del anillo y al grado de insaturación:
R_{1} es el grupo -(L)-R_{80}, en el que -(L)- es un grupo de enlace divalente de entre 1 y 12 átomos seleccionado entre carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y azufre; en el que la combinación de átomos en -(L)- se selecciona entre el grupo constituido por (i) sólo carbono e hidrógeno, (ii) sólo azufre, (iii) sólo oxígeno, (iv) sólo nitrógeno e hidrógeno, (v) sólo carbono, hidrógeno y azufre y (vi) sólo carbono, hidrógeno y oxígeno y en las que R_{80} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{5}-C_{14}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{14}), fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo y antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (a)
39
en la que n es un número comprendido entre 1 y 8;
R_{2}, R_{3} y/o R_{4} si procede, se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o -O-CH_{3};
R_{5} es -(L_{5})-Z, en el que (L_{5}) es preferentemente un enlace y Z se selecciona entre el grupo constituido por
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y
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Los compuestos tetracíclicos ácidos de la presente invención
Los compuestos tetracíclicos ácidos de la presente invención se representan por un compuesto de fórmula (II) mostrada a continuación:
44
en la que E es carbono o nitrógeno; n = 1 y en la que (L_{a}) se selecciona entre el grupo representado por la fórmula
45
en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo;
R_{1} es tal como se describió anteriormente;
R_{2} es tal como se describió anteriormente;
R_{3} y R_{4} son tal como se describieron anteriormente;
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
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y Z se selecciona entre una amida, tioamida o glioxilamida, acetamida o tioacetamida, oxima, radical (grupo) hidracida representado por las fórmulas
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en las que X es oxígeno o azufre, R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo (C_{1}-C_{8});
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, un sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido); en el que -(L_{a})- se selecciona entre un grupo representado por la fórmula
52
en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo.
Los compuestos tetracíclicos de amida N-hidroxifuncional de la presente invención
Los compuestos tetracíclicos de amida N-hidroxifuncional de la presente invención se representan por la estructura general III mostrada a continuación:
53
en la que E_{1} y E_{2} son de forma independiente carbono, nitrógeno o azufre con el número apropiado de sustituyentes que no interfieran según el tamaño del anillo D y al grado de insaturación;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se describieron anteriormente;
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
54
y Z se selecciona entre una amida, tioamida o glioxilamida, acetamida o tioacetamida, oxima, radical (grupo) hidracida representado por las fórmulas
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en las que X es oxígeno o azufre, R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo (C_{1}-C_{8});
Sustituyentes R_{6} preferidos:
\newpage
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula (III) son aquellos compuestos en los que -(L_{h})- se selecciona entre un grupo representado por la fórmula
60
en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos en los que -(L_{h})- se selecciona entre los grupos específicos;
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en los que R_{60} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}).
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Se prefiere el grupo:
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en el que R^{6a} se selecciona entre el grupo constituido por OH y alcoxi (C_{1}-C_{6}) y en el que R^{6b} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo.
Preferentemente, R_{7} se selecciona entre hidrógeno o un sustituyente que no interfiera.
Los compuestos tetracíclicos ácidos de acilamino de la presente invención
Los compuestos tetracíclicos ácidos de acilamino de la presente invención se representan por la fórmula general (IV) o por una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma
67
en la que
E_{1} y E_{2} son de forma independiente carbono o nitrógeno o azufre;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se describieron anteriormente;
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
68
y Z se selecciona entre una amida, tioamida o glioxilamida, acetamida o tioacetamida, oxima, radical (grupo) hidracida representado por las fórmulas
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en las que X es oxígeno o azufre, R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo (C_{7}-C_{14});
Sustituyentes R_{6} preferidos:
\newpage
Un subtipo preferido de compuestos de fórmula (IV) son aquellos compuestos en los que -(L_{c})- se selecciona entre un grupo representado por la fórmula
74
en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos en los que -(L_{c})- se selecciona entre los grupos específicos
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en los que R_{60} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}).
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Se prefiere el grupo:
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en el que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroarilo y arilo y en el que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido natural o no natural con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino del aminoácido. Un grupo R^{6c} preferido es el grupo hidrógeno (H). Una fuente preferida de residuo de aminoácido es el grupo de aminoácidos seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina e isómeros y derivados de los mismos. También es un sustituyente adecuado un derivado de una sal o de un profármaco del (grupo ácido acilamino).
Se prefieren especialmente los grupos R^{6d} que se combinan con el átomo de nitrógeno para representar residuos de aminoácido de los grupos de aminoácidos seleccionados entre: glicina, metil éster de glicina, L-alanina, metil éster de L-alanina, L-leucina, metil éster de L-leucina, ácido L-aspártico, dimetil éster de ácido L-aspártico, L-fenil alanina, metil éster de L-fenil alanina, ácido malónico, dimetil éster de ácido malónico, L-valina, metil éster de L-valina, L-isoleucina, metil éster de L-isoleucina o sales y derivados de los mismos.
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, un sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido); en el que -(L_{a})- se selecciona entre un grupo representado por la fórmula
81
en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo.
Los compuestos ácidos de acilamino preferidos de la presente invención son aquellos que tienen la fórmula general (IVa) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos
82
en la que;
n es 1 ó 2 e y es 1, 2 ó 4 dependiendo de la insaturación del anillo D.
R_{1} se selecciona entre alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y alquilarilo;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o -O-CH_{3}; R_{5} es el grupo -(L_{5})-Z, en el que Z se selecciona entre los grupos amida e hidracida y en el que L_{5} es un enlace y en el que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroarilo y arilo y en el que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido natural o no natural con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino del aminoácido. Un grupo R^{6c} preferido es el grupo hidrógeno (H) y -(Lc)- es un grupo divalente seleccionado entre
83
Los compuestos tetracíclicos-5-acetamida inhibidores de la sPLA_{2} de la presente invención se representan mediante los compuestos de fórmula (V) y mediante los derivados de sales y de profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos
84
en la que;
el anillo D tiene entre 0 y 2 dobles enlaces y un número apropiado de átomos de hidrógeno o de grupos adjuntos que no interfieren;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente carbono o nitrógeno;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por halo, alquil (C_{1}-C_{2})tio o alcoxi (C_{1}-C_{2});
cada R_{a} y R_{a'} son tal como se describieron anteriormente;
R_{16} es el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) o -(L_{c})-(grupo ácido acilamino) o -(L_{a})-(grupo ácido), siendo cada uno tal como se definió para la fórmula (I);
R_{17} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo seleccionado entre fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, aralquilo (C_{7}-C_{12}).
Los compuestos tetracíclicos-5-amida
Un compuesto de fórmula (VI) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo representa compuestos tetracíclicos-5-amida de la presente invención
85
en la que;
R_{1} es tal como se describió anteriormente;
R_{2} es hidrógeno o un grupo que contiene entre 1 y 4 átomos que no son hidrógeno, más cualquier átomo de hidrógeno que se requiera;
R_{3} y R_{4} son de forma independiente hidrógeno o un grupo que no interfiera;
-(L_{5})-Z es el grupo en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
86
y Z se selecciona entre un radical o un grupo amida o tioamida representado por la fórmula
87
en la que X es oxígeno o azufre y R_{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo (C_{1}-C_{8});
R_{11} y R_{12} son tal como se describieron anteriormente;
R_{16} es el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) o el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), siendo cada uno tal como se definió para la fórmula (I);
R_{17} se selecciona entre hidrógeno, un sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido).
Los compuestos tetracíclicos-5-glioxilamida
Los compuestos de fórmula (VII) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos representan a los compuestos tetracíclicos-5-glioxilamida de la presente invención
88
en la que;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente C o N;
R_{2} es hidrógeno o un grupo que contiene entre 1 y 4 átomos que no son hidrógeno, más cualquier átomo de hidrógeno que se requiera;
R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno de forma independiente entre hidrógeno o un grupo que no interfiera;
-(L_{5})-Z es el grupo en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
89
y Z es un grupo glioxilamida representado por la fórmula
90
en la que R_{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}) y aralquilo y en la que el R_{a} más preferido es hidrógeno;
R_{11} es tal como se describió anteriormente;
R_{16} es el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) o el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), siendo cada uno tal como se definió para la fórmula (I);
R_{17} se selecciona entre hidrógeno, un sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido).
Los compuestos tetracíclicos-5-oxima amida
Los compuestos de fórmula (VIII) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos representan a los compuestos tetracíclicos-5-oxima amida de la presente invención
91
en la que;
E_{1} y E_{2} son de forma independiente C o N o S u O con el número apropiado de grupos agregados que no interfieran dependiendo de la saturación del anillo;
R_{11} es tal como se describió anteriormente;
R_{12} es hidrógeno o un grupo que contiene entre 1 y 4 átomos que no son hidrógeno, más cualquier átomo de hidrógeno que se requiera;
R_{3} y R_{4} son de forma independiente un grupo que no interfiera;
-(L_{5})-Z es el grupo en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
92
y Z se selecciona entre un grupo oxima amida representado por la fórmula
93
en la que X es oxígeno o azufre y R_{a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN;
R_{16} es el grupo hidrógeno o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) o el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), siendo cada uno tal como se definió para la fórmula (I);
R_{17} se selecciona entre hidrógeno, un sustituyente que no interfiera o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido).
Los compuestos más preferidos (y todos los derivados de las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos) que son ilustrativos de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de un ser humano afligido por una enfermedad inflamatoria, son los siguientes compuestos o un derivado de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
Metil éster de ácido (10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Ácido (10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Metil éster de ácido (11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético y
Ácido (11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético;
Ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio y
Ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster.
Los compuestos preferidos de la presente invención se representan por las fórmulas (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C6), (C7) o (C8)
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Las sales de los compuestos tetracíclicos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII) son un aspecto adicional de la presente invención.
En aquellos casos en los que el compuesto de la presente invención posea grupos funcionales ácidos o básicos, se pueden formar distintas sales que sean más solubles en agua y más adecuadas fisiológicamente que el precursor. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a ellas, a las sales de compuestos alcalinos y alcalinotérreos, tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan de forma conveniente a partir del ácido libre mediante el tratamiento del ácido en disolución con una base o mediante la exposición del ácido a una resina de intercambio iónico.
Dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de adición de base inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención, por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, procedentes de bases de nitrógeno con suficiente basicidad como para formar sales con los compuestos de la presente invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Además, el grupo básico(s) del compuesto de la presente invención se puede hacer reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsalinato, hexilresorcinato, bromuro, cloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros quirales y, así, pueden existir en formas ópticamente activas. Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de tener formas isoméricas cis- y trans- de los compuestos. Los isómeros R- y S- y las mezclas de los mismos, incluyendo a mezclas racémicas así como a mezclas de los isómeros cis- y trans-, se contemplan por la presente invención. Se pueden presentar átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se tiene la intención de que todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos, estén incluidos en la presente invención. Si se desea un estereoisómero en particular, se puede preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica mediante el uso de reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contengan los centros asimétricos y que ya estén resueltos o, de forma alternativa, mediante procedimientos que conduzcan a mezclas de los estereoisómeros y mediante la posterior resolución por medio de procedimientos conocidos. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero individual de algún otro compuesto. Esto cambia la forma racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereoisómeros, porque tienen puntos de fusión diferentes, puntos de ebullición diferentes y solubilidades diferentes y se pueden separar mediante medios convencionales, tal como mediante cristalización.
Los profármacos son derivados de los compuestos de la presente invención que tienen grupos que se pueden dividir química o metabólicamente y que pueden convertirse mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los compuestos de la presente invención tienen actividad tanto en sus formas de derivado ácido como en sus formas de derivado básico, aunque a menudo la forma de derivado ácido ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos, o de liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen a los ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo y N,N-dietilglicolamida.
Los profármacos de éster de N,N-dietilglicolamida se pueden preparar mediante la reacción de la sal de sodio de un compuesto de fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con 2-cloro-N,N-dietilacetamida (disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU.; Artículo Nº 25,099-6). Los profármacos de morfoliniletil éster se pueden preparar mediante la reacción de la sal de sodio de un compuesto de fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU.; Artículo Nº C4, 220-3).
(III) Procedimiento para la preparación del compuesto tetracíclico-5-amida
Los compuestos tetracíclico-5-amida son compuestos de la presente invención y también son útiles como compuestos intermedios o como materiales de partida para la preparación de otros compuestos de la presente invención. Los compuestos tetracíclico-5-amida se preparan siguiendo un esquema tal como el esquema 1, tal como se muestra a continuación:
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Esquema 1
102 
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El esquema 1 representa un protocolo para la preparación de los compuestos de la presente invención en el que el anillo D es un sistema de anillo de benceno. Mediante el uso de 1-metoxinaftaleno (disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, EE.UU.) sustituido o no sustituido en la(s) posición(es) 3 a 8, se pueden preparar análogos sustituidos de los compuestos de la presente invención tal como se describe. Tal como se muestra, la reacción de 1-metoxinaftaleno con n-butil litio o con un reactivo de organolitio similar, proporciona el compuesto intermedio 2-litio-1-metoxi naftaleno. La adición de un éster de borato, por ejemplo borato de triisopropilo, al compuesto intermedio 2-litio-1-metoxi naftaleno, genera el compuesto de ácido borónico correspondiente (2) bajo condiciones de trabajo ácidas con, por ejemplo, una disolución acuosa de HCl. A continuación, el compuesto de ácido borónico (2) se acopla con metil-2-halo-3-nitrobenzoato (preferentemente con el análogo de cloro, es decir, con metil-2-cloro-3-nitrobenzoato) en una reacción de acoplamiento del tipo de la reacción de Suzuki (Synth. Commun., 11, 513 (1981)). La reacción implica el uso de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o de otro catalizador de paladio adecuado, e implica el uso de una base tal como carbonato de sodio. Tras el desarrollo de la reacción y el aislamiento, es decir, mediante purificación por cromatografía, se obtiene el producto (3) de la reacción de acoplamiento. Un experto en la materia es sabedor de que los análogos sustituidos del compuesto (3) se pueden preparar mediante el uso de reactivos como metil-3-halo-3-nitro benzoato con sustituyentes que no interfieran en la(s) posición(es) 4, 5 y/o 6 del anillo de benceno. El compuesto (3) se cicla reductivamente para obtener el compuesto tetracíclico de tipo carbazol de (4) usando aproximadamente un equivalente molar de trifenil fosfito bajo condiciones de tubo sellado (véase "The Reactivity of Organophosphorus Compounds. Part XIX. Reduction of Nitro-compounds by Triethyl Phosphite: A Convenient New Route to Carbazoles, Indoles, Indazoles, Triazoles, and Related Compounds," J. I. G. Cadogan, M. Cameron-Wood, R. K. Mackie y R. J. G. Searle, J. Chem. Soc., 1965, 4831.). La reacción de ciclación reductiva para convertir el compuesto (3) en el compuesto (4) se lleva a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 100ºC y 180ºC, preferentemente a aproximadamente 160ºC. El compuesto (4) se alquila o se arila en el nitrógeno del carbazol para introducir el grupo R_{1} descrito anteriormente, mediante una desprotonación catalizada por una base, seguido de un ataque nucleófilo en un electrolito. Los electrófilos adecuados para esta reacción son aquellos necesarios para incorporar el grupo R_{1} descrito anteriormente e incluyen, por ejemplo, grupos alquilo, arilo y alrilalquilo como los haluros, sulfonatos u otros grupos salientes. Por ejemplo, la reacción del compuesto (4) con hidruro de sodio o con una base adecuada (es decir, nBuLi, triisopropil amida de litio, etc) en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, seguido de la adición de, por ejemplo, bromuro de bencilo, proporciona el compuesto de fórmula (5) tras el desarrollo de la reacción. El compuesto (5) se desmetila mediante la reacción con tribromuro de boro o con tioetóxido de sodio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Típicamente son suficientes entre aproximadamente 1,0 y 2,0 equivalentes de tribromuro de boro para lograr la desmetilación completa. La temperatura de la reacción de desmetilación es de entre aproximadamente -12ºC y aproximadamente 10ºC. El desarrollo de la reacción se lleva a cabo mediante la agitación con metanol o con otro disolvente prótico adecuado. La agitación en metanol va seguida de la neutralización con una base, por ejemplo bicarbonato de sodio. Esto viene seguido de la extracción y la purificación de la fase orgánica mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica, para proporcionar el compuesto (6).
Una disolución del compuesto (6) o de un análogo del mismo, en THF, se hace reaccionar con amoníaco condensado en un tubo sellado a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 70ºC, preferentemente a aproximadamente 50ºC, durante un periodo de entre 1 y 7 días, preferentemente durante 4 días. El amoníaco condensado se obtiene haciendo pasar una corriente de gas de amoníaco sobre la disolución a aproximadamente -78ºC según se desee. De forma alternativa, la reacción se puede llevar a cabo mediante el calentamiento directo de una mezcla de exceso de gas de amoníaco y del compuesto (6) en un tubo sellado, bajo unas condiciones de temperatura y de tiempo como las descritas anteriormente, para proporcionar el compuesto (7).
A continuación, el compuesto (7) se somete a una reacción de acoplamiento de transferencia de fase con 2-bromometilacetato usando 2 catalizadores básicos que no interfieran, tales como hidróxido de benciltrimetilamonio (triton-B, Rohm and Haas Corporation trademark), carbonato de cesio, carbonato de potasio y similares, para proporcionar el compuesto (8) o un análogo del mismo basado en el material de partida.
El compuesto de fórmula (8), en sí un compuesto de la presente invención, se puede convertir en el ácido libre o en la sal de ácido. La sal del compuesto (9) o de un análogo del mismo, se obtiene mediante la reacción con hidróxido de sodio (saponificación) o con hidróxido de litio en un disolvente adecuado, por ejemplo THF. El producto se aísla mediante secado o mediante extracción en la fase acuosa, seguido del secado, para proporcionar el compuesto (9) o un análogo del mismo.
El ácido libre (10) se obtiene de forma opcional mediante la acidificación del producto de saponificación (9) o mediante la acidificación de otra reacción de basificación, por ejemplo con hidróxido de litio. Los ácidos inorgánicos más fuertes son adecuados para la acidificación tal como se describió anteriormente. Sin embargo, se prefiere el uso de HCl diluido. El ácido libre (10) se puede extraer en una fase orgánica si es soluble y se puede secar mediante procedimientos de laboratorio comunes o se puede secar mediante la eliminación del agua de la fase acuosa.
Los compuestos de fórmula I o los compuestos intermedios de los mismos, en los que el anillo D es un anillo de ciclohexilo o un anillo de ciclohexano sustituido, se preparan partiendo de 6-metoxi-5-halo-1,2,3,8-tetrahidronaftaleno o de un análogo sustituido con grupos que no interfieran. El protocolo a seguir es según se muestra a continuación en el esquema 2;
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Esquema 2
103
y sirve a modo de ejemplo para este tipo de compuestos. El material de partida 6-metoxi-5-halo-1,2,3,8-tetrahidronaftaleno (11) o un análogo del mismo se prepara, en sí, a partir de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (10a) mediante una reacción de halogenación usando, por ejemplo, n-bromosuccinimida para proporcionar el compuesto 6-halo de fórmula (10b) o un análogo del mismo. A continuación, el compuesto (10b) se metila en el grupo hidroxi para proporcionar el compuesto metoxi (11). El protocolo del esquema (2) es similar al protocolo del esquema (1), excepto por el material de partida. El compuesto (18) se saponifica para obtener la sal de sodio (19) o se convierte en otras sales y/o se hidroliza para obtener el ácido libre (20).
De forma similar, los compuestos de fórmula I en los que los anillos C y D constituyen de forma conjunta un grupo naftilo, se obtienen a partir del compuesto (18) preparado tal como se muestra en el esquema 2, mediante la aromatización del anillo D con, por ejemplo, DDQ (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona, Lancaster Synthesis, Aldrich Chemical Co.). Por ejemplo, la aromatización del compuesto (18) proporciona el compuesto (8) del esquema 1. El compuesto (8) del esquema 1 se puede procesar para obtener la sal de sodio y/o el ácido tal como se muestra en el esquema 1. La reacción de aromatización para convertir el compuesto (18) en el compuesto (8) se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, a aproximadamente la temperatura de reflujo (aproximadamente el punto de ebullición del 1,4-dioxano), durante aproximadamente entre 1 y 3 horas, preferentemente durante 1 hora. Un protocolo según el esquema (3)
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Esquema 3
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representa las etapas para obtener los compuestos naftilo (anillo C+D = naftilo) discutidas anteriormente. La reacción de aromatización da como resultado un compuesto intermedio metil éster aislable (un compuesto de la presente invención), que se saponifica de forma opcional a la sal de sodio intermedia y/o se hidroliza para obtener el compuesto de ácido libre (20).
Los procedimientos para la preparación de los compuestos de hidracida (hidrazona) de la presente invención incluyen el procedimiento representado a continuación en el esquema 4:
Esquema 4
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De acuerdo con el esquema 4, el compuesto (16) obtenido tal como se describió anteriormente (esquema 3) se puede convertir en un compuesto de hidracida (hidrazona) de la presente invención, por ejemplo en el compuesto (21), mediante la reacción con hidracina. De forma alternativa, se puede hacer reaccionar el compuesto (15) con hidracina para proporcionar un compuesto intermedio de hidrazona, que se puede desalquilar de forma adicional en la posición (6) usando tribromuro de boro o tioetóxido de sodio, tal como se describió anteriormente, para formar el compuesto hidroxi (21). El compuesto desalquilado (21) se hace reaccionar con acetato de bromometilo bajo condiciones de catálisis básica usando, por ejemplo, triton-B^{MR} tal como se describió anteriormente, para proporcionar el éster (22). El éster (22) se puede hidrolizar para proporcionar el compuesto ácido correspondiente, se puede saponificar a la sal de sodio o se puede aromatizar para obtener el compuesto de fórmula (24). De forma opcional, el compuesto aromatizado (24) se puede convertir en el ácido (25) mediante el uso de una base tal como hidróxido de sodio en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, seguido de acidificación (es decir, seguido de un lavado ácido).
Los compuestos tetracíclicos-6-glioxilamida o compuestos intermedios
Los compuestos intermedios de glioxilamida tetracíclicos y los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante la reacción de 1,2-dicloro-3-nitrobenceno con el compuesto (12) en lugar de con 1-cloro-2-metoxi-3-nitrobenceno, tal como se muestra a continuación en el esquema 5:
Esquema 5
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De forma alternativa, se puede hacer reaccionar 1-cloro-2-bromo-3-nitrobenceno con el compuesto (12). El compuesto (12) se prepara tal como se describió anteriormente en el esquema (2). En ambos casos es posible que se produzca una mezcla de productos y el producto deseado (26) se aísla y se purifica mediante cromatografía, destilación, cristalización o mediante una combinación de estos procedimientos. Una vez más, se emplea la reacción de acoplamiento del tipo de la reacción de Suzuki para proporcionar el compuesto (26). El compuesto (26) se hace reaccionar con trifenilfosfito igual que en el esquema (1) o que en el esquema (2) para proporcionar el producto de ciclación reductiva (27). El compuesto (27) se alquila en el átomo de nitrógeno del carbazol mediante la reacción con un equivalente molar o con un ligero exceso de NaH en un disolvente aprótico polar, tal como por ejemplo dimetilformamida, seguido por la adición de un electrófilo, tal como por ejemplo bromuro de bencilo, para proporcionar el compuesto (28). El compuesto (28) se hace reaccionar con n-butil litio o con otra base adecuada para proporcionar, por ejemplo, un compuesto intermedio de litio sin aislar mediante una reacción de intercambio metal-halógeno. Esto va seguido de la adición de oxalato de dimetilo al compuesto intermedio de litio para proporcionar el compuesto de oxalato de metilo (29). La reacción del compuesto (29) con un agente halogenante, es decir, con HCl anhidro, cloruro de tionilo, proporciona el compuesto halógeno (por ejemplo, el cloruro (30)). El compuesto (30) o un análogo del mismo se hace reaccionar con condensado de amoníaco (condensación del gas de amoníaco mediante enfriamiento para formar amoníaco líquido, tal como se discutió anteriormente) para proporcionar el compuesto de glioxilamida (31). La amoniación se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto (30) y de amoníaco en un recipiente a presión a entre aproximadamente 30 y 80ºC, durante entre aproximadamente 10 minutos y 4 horas, seguido de un enfriamiento apropiado (es decir, a aproximadamente -78ºC) y del aislamiento del producto. A continuación el compuesto (31) se desmetila en la posición 6 (o en la posición 7 si se parte de un compuesto que tenga un grupo metoxi en la posición 7). La desmetilación se lleva a cabo mediante la reacción con tribromuro de boro siguiendo un procedimiento descrito en los ejemplos, para proporcionar el compuesto (32), que tiene un grupo hidroxilo en la posición 6 (o en la posición 7, según el caso). El compuesto (32) se puede procesar para obtener el derivado de metil éster de ácido oxiacético (33) mediante la reacción con metil éster de ácido bromoacético (bromoacetato de metilo) para proporcionar el metil éster (33). La formación del compuesto (33) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de tetra-n-butilamonio, o triton-B^{MR}. El metil éster (33) se puede saponificar para obtener la sal, es decir para obtener la sal de sodio (34), usando hidróxido de sodio, o se puede saponificar para obtener la sal de potasio usando hidróxido de potasio. De forma opcional la sal, es decir, la sal de sodio (34), se puede hidrolizar para obtener el ácido (35) usando HCl diluido u otros ácidos adecuados. El ácido (35) se puede aromatizar para obtener el compuesto naftilo (36). De forma alternativa, el metil éster (33) se puede aromatizar para obtener un compuesto intermedio de naftilo, seguido de saponificación y de acidificación (es decir, tratamiento con hidróxido de sodio seguido de lavado ácido) para obtener el ácido (36).
Los compuestos tetracíclicos-5-acetamida
Los compuestos tetracíclicos de la presente invención que tienen el grupo acetamida en la posición (5) se pueden preparar tal como se muestra a continuación en el esquema 6.
Esquema 6
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Partiendo del compuesto 11, se preparan los compuestos 26, 27 y 28 tal como se discutió anteriormente de acuerdo con el esquema 5. El compuesto (28) se somete a una reacción de intercambio metal-halógeno mediante el uso de n-butil litio, t-butil litio u otra base orgánica adecuada para proporcionar un compuesto intermedio de litio (por ejemplo) bajo condiciones inertes y con disolvente(s) polar aprótico. Al compuesto intermedio de litio anterior se añade un epóxido terminal, (es decir, óxido de etileno), para proporcionar el alcohol terminal (37) mediante una reacción nucleofílica de apertura del anillo bajo condiciones de desarrollo de la reacción ácidas y acuosas. El producto de alcohol terminal (37) se aísla preferentemente mediante desarrollo acuoso o mediante otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica. El alcohol terminal (37) se oxida para obtener el ácido (38), por ejemplo mediante el uso de hipoclorito de sodio o de otros agentes de oxidación para alcoholes terminales. Otros agentes de oxidación para la conversión de un alcohol primario terminal en el ácido son conocidos por los expertos en la técnica. El ácido (38) se convierte en un cloruro ácido (39) mediante la reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo, que a continuación se amonia para proporcionar la acetamida (40). De forma alternativa, el ácido (38) se convierte en la amida, es decir, en la acetamida (40), mediante la reacción con amoníaco tal como se describió anteriormente o mediante el uso de reactivos y de condiciones formadores de amida conocidos por un experto en la técnica o enseñados en la bibliografía de referencia, tal como por ejemplo J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, John Wiley Publishing NY, NY.
Otros procedimientos pueden incluir el uso de reactivos para la conversión de ácidos en amidas, tales como el uso de compuestos intermedios de éster activados, tales como los obtenidos mediante el uso de DCC, DCU, o de reactivos de benzotriazol (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations 2ª edición, Wiley-VCH, NY, NY, 1941, (1999)). A continuación la acetamida (40) se desmetila con tribromuro de boro tal como se describió anteriormente, para proporcionar el compuesto hidroxi (41). Esto viene seguido por el procesamiento del grupo hidroxi para obtener el compuesto (41) para obtener el derivado de acetato de oximetilo (42). Esto se lleva a cabo, por ejemplo, mediante una reacción de catálisis básica con bromoacetato de metilo y carbonato de cesio o TRITON-B^{MR} en cloruro de metileno. El compuesto de metiléster (42) se puede saponificar para obtener la sal de sodio (43), seguido de la hidrólisis para obtener el ácido (44), siguiendo un procedimiento descrito anteriormente. El ácido (44) se puede aromatizar para obtener el compuesto naftilo (45).
De forma alternativa, el metil éster (42) se puede aromatizar e hidrolizar para obtener el ácido (45) mediante un procedimiento descrito anteriormente en el esquema 5.
Preparación de los compuestos tetracíclico-5-oxima
Los compuestos tetracíclico-5-oxima de la presente invención se pueden preparar siguiendo el protocolo del esquema 7 mostrado a continuación;
Esquema 7
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Para introducir la funcionalidad oxima, el metil éster de la glioxilamida tetracíclica (compuesto 33 en el esquema 5) se calienta con clorhidrato de hidroxilamina (cuando R es H) en una mezcla THF/metanol durante aproximadamente entre 1 y 8 horas o hasta que se considera que se ha completado la reacción. El producto de la reacción se aísla mediante purificación por cromatografía o mediante otros procedimientos de laboratorio conocidos. Las oximas sustituidas tales como cuando R es metilo, etilo, fenilo u otro sustituyente, se pueden preparar mediante la reacción del clorhidrato de hidroxilamida sustituida correspondiente o de la base libre correspondiente, con la glioxilamida (33) tal como se describió anteriormente. La funcionalidad éster en la posición 6 o en la posición 7 sobre el núcleo tetracíclico resultante, como por ejemplo en el compuesto (46), se puede: (a) convertir en el ácido mediante hidrólisis usando hidróxido de litio u otros procedimientos conocidos de hidrólisis de ésteres, para proporcionar el compuesto (50); a través de la sal de sodio, o de la sal de potasio, o de otra sal de metal (no mostrada) dependiendo de la base usada; o (b) se puede aromatizar para obtener el compuesto naftilo (47) mediante el uso de DDQ bajo condiciones de reacción similares a las descritas en los ejemplos. El compuesto de fórmula (47) se puede hidrolizar a continuación para obtener el compuesto de ácido libre (49) a través de la sal de sodio (48). El compuesto (46) se podría aromatizar y a continuación hidrolizar para proporcionar el compuesto (49) directamente.
Los compuestos ácidos acilamino
Los derivados acilamino de los compuestos 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 ó 49 representan a los compuestos descritos anteriormente de acuerdo con los esquemas 1 a 7. Cualquiera de los compuestos 9, 19, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 ó 49 que tenga cada uno un grupo de ácido oxiacético en la posición 6, se puede convertir en el compuesto ácido acilamino correspondiente mediante la reacción con un aminoácido con un C- terminal protegido. Cuando se usa un aminoácido con un C- terminal protegido, el compuesto de amida protegida resultante o el compuesto ácido oxo-amino resultante (por ejemplo, el compuesto 51 mostrado más abajo) también es un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de derivados ácidos de tetracíclico-5-glioxilamida-6-acilamino de la presente invención se preparan mediante condensación catalizada por una base a temperatura ambiente del aminoácido protegido en el C- terminal por un grupo protector conocido en la bibliografía (preferentemente como el metil éster), con el compuesto derivado ácido tetracíclico-5-glioxilamida de fórmula (35), por ejemplo, tal como se muestra a continuación en el esquema 8:
Esquema 8
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El producto de la reacción de condensación (51), en sí un compuesto de la presente invención, se hidroliza para obtener el ácido libre, es decir, para eliminar el grupo protector del aminoácido. Típicamente, la condensación o el acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o en mezclas acuosas de los mismos. En general, para el propósito de la presente invención se prefieren los disolventes próticos. La reacción se cataliza por una base, incluyendo el uso de bases orgánicas o inorgánicas débiles. Se prefieren las bases orgánicas, tales como la colidina. Preferentemente, la reacción también se lleva a cabo en presencia de reactivos que retrasen o que reduzcan la racemización del aminoácido o de su derivado, tales como por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris (dimetilamino)fosfonio. Tras la compleción de la reacción, la mezcla se concentra a vacío. La mezcla de producto resultante se purifica por cromatografía o se somete a condiciones de cristalización para obtener el compuesto objetivo (es decir, el compuesto (52)).
De forma alternativa, el compuesto (35) se podría aromatizar usando DDQ tal como se describió anteriormente, para proporcionar el compuesto (53). A continuación, el compuesto (53) se acopla con un grupo ácido acilamino protegido tal como se muestra para proporcionar el derivado ácido acilamino correspondiente (54) en el que los anillos C y D se condensan para formar un sistema de anillo naftalenilo.
Para introducir la funcionalidad ácido acilamino son aplicables otras reacciones adecuadas formadoras de aminoácidos y son reacciones bien conocidas en la técnica. Los textos de referencia de la bibliografía incluyen, por ejemplo, J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York, N. Y, 1985 y R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, N. Y, 1989.
Los derivados de ácido acilamino de las oximas, oxima amida, tioacetamidas y acetamidas tetracíclicas se pueden preparar a partir del ácido correspondiente, tal como el compuesto (49) (esquema 7) mediante procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los derivados de ácido acilamino de los compuestos de glioxilamida. Por ejemplo, el compuesto oxima amida (49) (esquema 7) anterior se puede convertir en el derivado de ácido acilamino correspondiente mediante una reacción de acoplamiento de amida. De forma similar, los compuestos tetracíclico-5-acetamida oxiácido (es decir, el compuesto (44)), se pueden convertir en el derivado de ácido acilamino correspondiente en la posición 6 o en la posición 7, tal como se describió anteriormente.
Preparación de compuestos de amida tetracíciclo-6-N-hidroxifuncional
Los compuestos de amida tetracíclico-5-glioxilamida-6-N-hidroxifuncional de la presente invención se pueden preparar a partir de los compuestos 10, 20, 23, 25, 35, 36, 43, 44, 48 ó 49 que representan los compuestos tetracíclico-5-amida, tetracíclico-5-hidracida, tetracíclico-5-glioxilamida, tetracíclico-5-acetamida y tetracíclico-5-oxima preparados tal como se describió anteriormente. Cualquiera de los compuestos 10, 20, 25, 31, 38 ó 40 que tenga cada uno un grupo oxiácido en la posición (6) se puede convertir en los compuestos de amida N-hidroxifuncional correspondientes de la presente invención mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica. En el protocolo que comienza con el compuesto ácido (10), el ácido (10) se convierte en el compuesto de amida N-hidroxifuncional (55) tal como se muestra en el esquema 9 a continuación:
Esquema 9
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La transformación anterior se puede llevar a cabo mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula (20), preparado a partir del compuesto (18) tal como se muestra en el esquema 2, con un grupo o con un derivado hidroxilamina protegido y/o sustituido o no sustituido, en presencia de un agente de acoplamiento. Esto da como resultado un compuesto derivado de amida N-hidroxifuncional (55). Por ejemplo, se hace reaccionar el compuesto (20) con o-(terc-butildimetilsilil) hidroxilamina a temperatura ambiente, en presencia de un exceso de 2,4,6-colidina (colidina) y de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio (catalizador de acoplamiento, véase Tetrahedron Lett., 1219 (1975)) para proporcionar después de aproximadamente 1-10 horas el derivado de amida N-hidroxifuncional (55) sustituido con o-(terc-butildimetilsililo). El sililo u otro grupo protector se elimina mediante procedimientos bien conocidos tales como, por ejemplo, el uso de ácido trifluoroacético para la eliminación de grupos protectores de sililo, para proporcionar, por ejemplo, el compuesto de amida N-hidroxifuncional (56) en el que R^{6a} es hidroxi y R^{6b} es hidrógeno.
Típicamente, la condensación o el acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o en mezclas acuosas de los mismos. En general, para el propósito de la presente invención se prefieren los disolventes próticos. Una base que incluya, por ejemplo, bases débiles orgánicas o inorgánicas cataliza la reacción. Se prefieren las bases orgánicas, tales como la colidina. Preferentemente, la reacción también se lleva a cabo en presencia de agentes que retrasen o que reduzcan la racemización de la amida hidroxifuncional, de la hidroxilamina sustituida o de su derivado. Un agente especialmente preferido es hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio. Tras la compleción de la reacción, la mezcla se concentra a vacío. La mezcla de producto resultante se purifica por cromatografía o se cristaliza, por ejemplo sometiéndola a ultrasonidos, para obtener el compuesto objetivo.
Un procedimiento de preparación alternativo es la interconversión de compuestos de la presente invención tal como se muestra, por ejemplo, en el esquema (10):
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Esquema 10
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La conversión de un compuesto de fórmula (57) en un compuesto de fórmula (58) se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante una alquilación catalizada por una base con n-BuLi y con yoduro de metilo. Estos y otros procedimientos de interconversiones de grupos funcionales son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar en textos de referencia tales como, por ejemplo, J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York, N. Y, 1985 y R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, NY, 1999.
Otros compuestos derivados de sPLA_{2} tetracíclico-6-hidroxifuncionales descritos en esta invención incluyen, por ejemplo, los inhibidores de sPLA_{2} derivados de amida tetracíclico-5-acetamida-6-hidroxifuncional. Estos se preparan de forma similar mediante la condensación de una hidroxilamina protegida o no protegida, sustituida o no sustituida o mediante la condensación de un derivado de la misma, tal como se discutió anteriormente.
IV. Usos de los compuestos de la presente invención
Se cree que los compuestos tetracíclicos descritos en esta invención logran su acción terapéutica beneficiosa principalmente mediante la inhibición directa de la sPLA_{2} de mamíferos (incluyendo a los seres humanos) y no actuando como antagonistas para el ácido araquidónico, ni para otros agentes activos por debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido araquidónico, tales como 5-lipoxigenasas, ciclooxigenasas, etc.
El uso de la presente invención para la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por la sPLA_{2} comprende el contacto de sPLA_{2} de mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos tetracíclicos correspondientes con las fórmulas (I) o (II) o (III) o (IV) o (V) o (VI) o (VII) o (VIII), tal como se describieron en esta invención, incluyendo una mezcla de los mismos, un derivado de una sal o de un profármaco de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto tetracíclico de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal, choque septicémico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, pancreatitis, trauma, asma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades relacionadas.
Tal como se indicó anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la liberación de ácidos grasos, tales como el ácido araquidónico, mediada por la sPLA_{2}. Por el término "inhibición" se quiere decir la prevención o la reducción terapéuticamente significativa en la liberación de ácidos grasos iniciada por la sPLA_{2} por medio de los compuestos de la presente invención. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no deben ser dañinos para el receptor de la misma.
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invención para obtener efecto terapéutico o profiláctico, estará determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que afecten al caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y la dolencia que se esté tratando. Las dosis típicas diarias contendrán un nivel de dosis no tóxico de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de la presente invención.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención por la fórmula (I) o (II) o (III) o (IV) o (V) o (VI) o (VII) o (VIII) o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en formas farmacéuticas unitarias para su administración a un mamífero. La forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula o un comprimido en sí, o el número apropiado de cualquiera de estos. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de composición se puede variar o ajustar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento implicado en particular. Se puede comprender que puede ser necesario hacer variaciones de la rutina en la dosis dependiendo de la edad y de la dolencia del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración.
El compuesto se puede administrar mediante una diversidad de vías que incluyen la vía oral, el aerosol, la vía rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante la combinación (por ejemplo, mezclando) de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto tetracíclico de la presente invención junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable para eso. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponi-
bles.
En la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se administrará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o estará contenido dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como un vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), o en forma de pomada que contenga, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente antes de la administración.
Para las formulaciones farmacéuticas se puede usar cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En dicha formulación, el vehículo puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de un sólido y de un líquido. Por ejemplo, para la inyección por vía intravenosa los compuestos de la presente invención se pueden disolver a una concentración de 2 mg/ml en una disolución acuosa de dextrosa al 4%/citrato de Na al 0,5%. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como potenciadores del sabor, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes desintegrantes de comprimidos y como material de encapsulación.
Los comprimidos para administración por vía oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, junto con desintegrantes tales como maíz, almidón o ácido algínico y/o pueden contener aglutinantes, por ejemplo, gelatina o acacia y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Una formulación de comprimido preferida para administración por vía oral es aquella que proporciona una disolución rápida en la boca de un paciente necesitado de la misma.
En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En el caso de los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Preferentemente, los polvos y los comprimidos contienen entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 99 por ciento en peso de ingrediente activo, que es el nuevo compuesto de la presente invención. Son vehículos sólidos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones estériles en forma líquida incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El ingrediente activo se puede disolver o se puede poner en suspensión en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua esterilizada, un disolvente orgánico esterilizado o una mezcla de ambos. El ingrediente activo a menudo se puede disolver en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo en propilenglicol acuoso. Se pueden hacer otras composiciones mediante la dispersión del ingrediente activo finamente dividido en una disolución acuosa de almidón o de carboximetil celulosa de sodio o en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo a título ilustrativo y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención en ningún sentido. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (II) o (III) o (IV) o (V) o (VI) o VII) o (VIII) o a una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio \hskip1mm 10
Total \hskip4mm \overline{460} mg 
\newpage
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los ingredientes que se muestran a continuación:
Cantidad
(mg/comprimido)
Ingrediente activo 250
Celulosa microcristalina 400
Dióxido de silicio, ahumado \hskip1mm 10
Ácido esteárico \hskip2mm 5
Total \hskip4mm \overline{665} mg
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 3
Se prepara una disolución de aerosol que contiene los siguientes componentes:
Peso
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor de aerosoles 22 (clorodifluorometano) 74,00
Total \overline{100.00}
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor de aerosoles 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. A continuación, se alimenta la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor de aerosoles. A continuación, se ponen en el envase los dispositivos de las válvulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 4
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de disolución al 10% en agua) 4,0 mg
Carboximetil almidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150.0 \ mg} 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan de forma concienzuda. La disolución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y a continuación se pasa la mezcla a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco que anteriormente han pasado a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60, se añaden a continuación a los gránulos que, después del mezclado, se comprimen en una máquina de comprimir para producir comprimidos que pesan 150 mg cada uno.
\newpage
Formulación 5
Se preparan cápsulas, que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{200 \ mg}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se preparan supositorios, que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
Ingrediente activo 225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total \overline{2 . 225 \ mg}
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y se pone en suspensión en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos anteriormente usando el calor mínimo necesario. A continuación la mezcla se vierte en un molde para supositorios con capacidad nominal de 2 g y se permite que enfríe.
Formulación 7
Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, del modo siguiente:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetil celulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Disolución de ácido benzoico 0,10 ml
Sabor q.v.
Color q.v.
Agua purificada hasta totalizar 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa de sodio y con el jarabe para formar una pasta fina. La disolución de ácido benzoico, el agente de sabor y el colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden con agitación. A continuación se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Se puede preparar una formulación para administración por vía intravenosa del modo siguiente:
Ingrediente activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
Generalmente, la disolución con los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
Ensayo
Para identificar y evaluar a los inhibidores de la fosfolipasa A_{2} recombinante humana secretada se usó el siguiente procedimiento de ensayo cromogénico. El ensayo descrito en esta invención se ha adaptado para un alto volumen de cribado usando placas de microtitulación de 96 pocillos. En el artículo "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A_{2} on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader" de Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes y Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, págs 190-197, 1992 (descripción que se incorpora en esta invención a modo de referencia) se encuentra una descripción de este procedimiento de ensayo:
Reactivos Tampón de reacción
CaCl_{2} \cdot 2H_{2}O (1,47 g/L)
KCl (7,455 g/L)
Albúmina de suero bovino (libre de ácidos grasos) (1 g/L)
\hskip0,5cm (Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co., San Luis MO, EE.UU.)
TRIS HCl (3,94 g/L)
pH 7,5 (ajuste con NaOH) 
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de enzima
0,05 NaOAc \cdot 3H_{2}O, pH 4,5
0,2 NaCl
Ajuste del pH a 4,5 con ácido acético
DTNB - ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico
DIHEPTANOIL TIO - PC RACÉMICO
1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-dideoxi-glicero-3-fosforilcolina racémica
Se prepara TRITON X-100^{MR} a una concentración de 6,249 mg/ml en tampón de reacción hasta igualar 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezcla de reacción
Un volumen medido de diheptanoil tio PC racémico suministrado en cloroformo en una concentración de 100 mg/ml se lleva hasta sequedad y se disuelve de nuevo en una disolución acuosa no iónica de detergente TRITON X-100^{MR}. Se añade tampón de reacción a la disolución y a continuación DTNB para proporcionar la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción así obtenida contiene sustrato diheptanoilo tio-PC 1 mM, detergente Triton X-100^{MR} 0,29 mM y DTMB 0,12 mM en una disolución acuosa tamponada a pH 7,5.
Procedimiento de ensayo
1.
Añadir 0,2 ml de la mezcla de reacción a todos los pocillos;
2
Añadir 10 \mul del compuesto de ensayo (o disolvente como blanco) a los pocillos apropiados, mezclar 20 segundos;
3.
Añadir 50 nanogramos de sPLA_{2} (10 microlitros) a los pocillos apropiados;
4.
Incubar la placa a 40ºC durante 30 minutos;
5.
Leer la absorbancia de los pocillos a 405 nanómetros con un lector de placas automático.
Los ensayos se hicieron por triplicado. Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuanto mostraban una inhibición del 40% o mayor en comparación con las reacciones de control no inhibidas cuando se medía a 405 nanómetros. La ausencia de desarrollo de color a 405 nanómetros probó la inhibición. Los compuestos que inicialmente se encontró que eran activos se ensayaron de nuevo para confirmar su actividad y, si eran lo suficientemente activos, se determinaron los valores de la CI_{50}. Típicamente, los valores de la CI_{50} (véase la Tabla I, a continuación) se determinaron mediante diluciones dobles en serie del compuesto de ensayo de forma que la concentración final en la mezcla de reacción varió entre 45 \mug/mL y 0,35 \mug/ml. Los inhibidores más potentes requirieron una dilución significativamente mayor. En todos los casos se determinó el % de inhibición medido a 405 nanómetros generado por las reacciones de las enzimas que contenían los inhibidores en relación con las reacciones de control sin inhibir. La valoración de cada muestra se realizó por triplicado y los valores de los resultados se promediaron para la representación y para el cálculo de los valores de la CI_{50}. Los valores de la CI_{50} se determinaron mediante la representación del logaritmo de la concentración frente a los valores de inhibición en el intervalo de inhibición comprendido entre el 10-90%.
Resultados
Compuesto del ejemplo# CI_{50} (\muM) (micromolar)
1 38,6
2 410
Aunque la presente invención se ha ilustrado anteriormente mediante ciertas formas de realización específicas, no se pretende que estos ejemplos específicos deban limitar el alcance de la presente invención tal como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Parte experimental
Todos los productos de los ejemplos descritos a continuación, así como todos los compuestos intermedios usados en los siguientes procedimientos mostraron espectros de RMN e IR satisfactorios. También tuvieron valores de espectro de masas correctos.
Ejemplo 1 Ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio
112
1. Preparación de ácido 1-metoxinaftaleno-2-borónico
113
A una mezcla agitada de 1-metoxinaftaleno (20,0 g, 126,6 mmol) en THF (100 mL) se añadió n-butil litio (53,16 mL, 132,9 mmol, disolución 2,5 M en hexanos) a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a -50ºC y se añadió gota a gota borato de triisopropilo (43,8 mL, 35,7 g, 190 mmol) durante 0,25 h. El precipitado resultante se desintegró mediante la adición de THF (100 mL) y se permitió que la mezcla calentase a 0ºC con agitación. En ese momento la mezcla se vertió en HCl 1 N (100 mL), el producto se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Después de la concentración del filtrado a vacío a temperatura ambiente, el residuo se disolvió de forma parcial en dietil éter, se trituró con hexano y el precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano para proporcionar 10,64 g (41%) del compuesto del título, ácido 1-metoxinaftaleno-2-borónico en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (PM 202,02, C_{11}H_{11}BO_{3}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,08-8,06 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,50-7,46 (m, 3H), 6,51 (br s, 2H) y 3,91 (s, 3H).
1a. Preparación de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico, metil éster
114
Una disolución de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (20,16 g, 100 mmol), yodometano (15,6 g, 110 mmol) y carbonato de potasio (15,0 g, 108,5 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió en 1,5 litros de H_{2}O. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para proporcionar 20,0 g (93%) del compuesto del título, ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico, metil éster, en forma de un sólido de color blanco (PM 215,59).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz) y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300 y 730. EM (FD (desorción de campo)) m/e 215, 216. Análisis calculado para C_{8}H_{6}NClO_{4}: C, 44,57; H, 3,81; N, 6,50. Encontrado: C, 44,19; H, 3,45; N, 6,19.
2. Preparación de ácido 2-(1-metoxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico, metil éster
115
Se agitó una disolución de metil éster de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico, (2,16 g, 10,0 mM), ácido 1-metoxinaftaleno-2-borónico, (2,22 g, 11,0 mM), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,584 g, 0,5 mM) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (10,5 mL, 21,0 mM) en THF (50 mL), calentando a reflujo, durante 31 h en ausencia de luz. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el THF se eliminó a vacío y el residuo acuoso resultante se disolvió en acetato de etilo y en salmuera. Se separaron las capas de disolvente, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL), los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron sucesivamente con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con cloroformo/tolueno 1:1) para proporcionar 2,54 g (75%) del compuesto del título, ácido 2-(1-metoxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico, metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (punto de fusión 139-141ºC, PM 337,34).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,13-8,11 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,61 (s, 3H) y 3,53 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3020-2830 (agrupamiento de múltiples picos), 1737, 1531, 1369, 1277, 1109 y 757. EM (ESI) m/e 306, 338, 360. Análisis calculado para C_{19}H_{15}NO_{5}: C, 67,65; H, 4,48; N, 4,15. Encontrado: C, 65,77; H, 4,31; N, 4,00.
3. Preparación de ácido 11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster
116
Una disolución de ácido 2-(1-metoxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico, metil éster, (1,52 g, 4,5 mM) en fosfito de trifenilo (7,19 g, 6,1 mL, 22,5 mM) se calentó a 160ºC, durante 19 h, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó azeotrópicamente a vacío con tolueno, a continuación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexano/acetato de etilo), para proporcionar 0,37 g (27%) del compuesto del título, ácido 11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (punto de fusión 190-196ºC, PM 305,34).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,08 (br s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,03 (s, 3H) y 3,91 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3469, 3030-2850 (agrupamiento de múltiples picos), 1725, 1641, 1606, 1433, 1400, 1343, 1303, 1288, 1170, 1141 y 1090. EM (ESI) m/e 274, 304 y 306. Análisis calculado para C_{19}H_{15}NO_{3}: C, 74,74; H, 4,95; N, 4,59. Encontrado: C, 74,02; H, 5,02; N, 4,17.
4. Preparación de ácido 5-bencil-11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster
117
Se añadió una disolución de ácido 11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, (0,458 g, 1,5 mM) en 5 mL de DMF a una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0,12 g, 3,0 mM, lavada dos veces con hexano) a temperatura ambiente. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadió bromuro de bencilo (0,20 mL, 0,288 g, 1,65 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con H_{2}O, se separaron las capas de disolvente y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y se trituraron con hexanos. La goma resultante de color amarillo anaranjado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con tolueno/acetato de etilo 9:1) para proporcionar 0,51 g (86%) del compuesto del título, ácido 5-bencil-11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, en forma de una espuma de color amarillo anaranjado (PM 395,46).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,28 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51-7,17 (m, 11H), 5,55 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) y 3,94 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3100-2850 (agrupamiento de múltiples picos), 1725, 1634, 1596, 1453, 1346, 1310, 1287, 1171 y 1114. EM (ESI) m/e 364, 396. EM (FD (desorción de campo)) m/e 395. Análisis calculado para C_{26}H_{21}NO_{3}: C, 78,97; H, 5,35; N, 3,54. Encontrado: C, 78,38; H, 5,27; N, 3,53.
5. Preparación de ácido 5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster 
\vskip1.000000\baselineskip
118
Se añadió lentamente tribromuro de boro (0,148 mL, 1,56 mM) a una disolución agitada de ácido 5-bencil-11-metoxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, (0,474 g, 1,2 mM) en 8 mL de cloruro de metileno a -10ºC. Después de 1,5 h, la mezcla se inactivó con metanol (1,22 mL, 30,0 mM) y se permitió que se enfriase a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante de color marrón anaranjado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con gradiente de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0,245 g (47%) del compuesto del título, ácido 5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, en forma de una espuma de color naranja (PM 381,44).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,14 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (br s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,37-7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,26-7,21 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,55 (s, 2H) y 4,15 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3420 (br), 3050-2940 (agrupamiento de múltiples picos), 1727, 1652, 1628, 1452, 1438, 1279, 1197, 1179, 747. EM (ESI) m/e 350, 364, 380 y 382. Análisis calculado para C_{25}H_{19}NO_{3}: C, 78,72; H, 5,02; N, 3,67. Encontrado: C, 77,43; H, 4,78; N, 3,55.
6. Preparación de amida de ácido 5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico
119
Una disolución de ácido 5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, (0,229 g, 0,60 mM) en 8 mL de THF se puso en un tubo de presión Ace Glass (203 mm x 38 mm) dotado de una varilla de agitación pequeña. Sobre la superficie de la disolución se colocó una corriente de N_{2} (g). El tubo de presión y la disolución de reacción se enfriaron a -78ºC y se condensaron \sim 8 mL de NH_{3} (l) en el recipiente de reacción mediante la introducción de una corriente de NH_{3} (g). El tubo de presión se selló con un tapón con paso de rosca y junta tórica de teflón, la disolución resultante de color naranja se agitó a -78ºC durante 10 minutos, a continuación se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la disolución de reacción se calentase a temperatura ambiente detrás de un blindaje contra explosiones. Después de 48 h, se enfrió de nuevo el tubo de presión a -78ºC y se liberó la presión interna de NH_{3} (g) mediante la extracción cuidadosa de la tapa de Teflón^{MR}. Se permitió que la disolución de la reacción se calentase lentamente a temperatura ambiente mientras que el NH_{3} (g) se eliminaba dejándolo burbujear, a continuación la disolución se concentró a vacío para proporcionar 0,22 g (99%) del compuesto del título, amida de ácido 5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico en forma de un sólido de color verde amarillento (PM 366,42).
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,52 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,53-7,42 (m, 5H), 7,29-7,11 (m, 4H) y 5,69 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3480-2920 (agrupamiento de múltiples picos), 1725, 1658, 1645, 1631, 1594, 1578, 1440, 1295 y 749. EM (ESI) m/e 350, 365 y 367. Análisis calculado para C_{24}H_{18}N_{2}O_{2}: C, 78,67; H, 4,95; N, 7,65. Encontrado: C, 76,10; H, 5,17; N, 6,20.
7. Preparación de ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster
120
Se añadió una disolución metanólica de Tritón B al 40% (0,378 mL, 0,832 mM) a una disolución de amida de ácido 5-bencil-11-hidroxi-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, (0,235 g, 0,64 mM) en 5 mL de DMF a temperatura ambiente. Después de 2 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0,125 mL, 0,202 g, 1,28 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añadió carbonato de cesio (0,105 g, 0,32 mM) en forma sólida y se permitió que la mezcla se agitase a temperatura ambiente durante 1 h adicional. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante de color marrón, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo) para proporcionar 0,151 g (53%) del compuesto del título, ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster, en forma de una espuma de color marrón (punto de fusión 120-125ºC, PM 438,49).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,36-7,26 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,91 (br s, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,72 (s, 2H) y 3,72 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3430, 3330, 3150-2830 (agrupamiento de múltiples picos), 1735, 1659, 1595, 1436, 1393, 1213, 1158 y 750. EM (ESI) m/e 422, 439. EM (FD (desorción de campo)) m/e 438. Análisis calculado para C_{27}H_{22}N_{2}O_{4}: C, 73,96; H, 5,06; N, 6,39. Encontrado: C, 70,52; H, 5,39; N, 5,42.
Preparación de ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio
121
Una disolución de ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster, (0,088 g, 0,2 mM) y NaOH 1 N, (0,22 mL, 0,22 mM) en 5 mL de etanol se agitó durante 3,5 h a 25ºC. Se añadió un pequeño volumen de dietil éter/hexanos y a continuación se enfrió la mezcla en el refrigerador. El precipitado resultante de color marrón amarillento se recogió mediante filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH/dietil éter/hexanos y a continuación se secó a vacío para proporcionar 0,065 g (73%) del compuesto del título, ácido (5-bencil-1-carbamoil-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio, en forma de un sólido de color marrón (PM 446,44, masa exacta menos el sodio 423,13).
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,23 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,36-7,06 (m, 8H), 5,78 (s, 2H) y 4,18 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3426, 3061, 1728, 1664, 1594, 1495, 1419, 1380, 1347, 1321, 1305, 1264, 1216, 1157, 1013, 750 y 696. EM (ESI) m/e 425. EM (FAB) m/e 447. Análisis calculado para C_{26}H_{19}N_{2}NaO_{4}: C, 69,95; H, 4,29; N, 6,27. Encontrado: C, 65,21; H, 4,42; N, 5,06.
Ejemplo 2 Ácido (5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio
122
1. Preparación de 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol
123
A una mezcla agitada de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (29,2 g, 195 mmol) en diclorometano (300 mL) se añadió diisopropilamina (2,75 mL, 19,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota, durante 6,5 h, N-bromosuccinimida (36,62 g, 205 mmol) disuelta en diclorometano (1,0 L). A continuación, se permitió que la mezcla se agitase a temperatura ambiente durante 1 h adicional. En ese momento se añadió lentamente HCl 1 N hasta que la mezcla alcanzó pH 1, se añadió H_{2}O (100 mL), se separó la capa de disolvente de diclorometano, se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío a temperatura ambiente para producir un aceite transparente, se añadió hexano (1,0 L) para precipitar la N-bromosuccinimida que no había reaccionado y el precipitado resultante se recogió y se lavó con hexano. El filtrado se concentró a vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo al 2,5%/hexano) para proporcionar 32,3 g (73%) del compuesto del título, 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol, en forma de un sólido blanquecino (PM 227,10, C_{10}H_{11}BrO).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,56-2,55 (m, 4H) y 1,69-1,58 (m, 4H). EM (ESI) m/e 225, 227 (iones negativos).
2. Preparación de 6-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
124
Una disolución de 2-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (28 g, 123,3 mmol), yodometano (23,09 mL, 52,66 g, 371 mmol) y carbonato de potasio (51,52 g, 373,3 mmol) en DMF (450 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se vertió en H_{2}O (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 250 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H_{2}O (4 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, para proporcionar 29,6 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título, 6-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, en forma de un aceite de color amarillo claro (PM 241,13, C_{11}H_{13}BrO).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,65 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 4H) y 1,66-1,63 (m, 4H).
3. Preparación de ácido 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-borónico
125
A una mezcla agitada de 6-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, (15 g, 62,21 mmol) en THF (150 mL) enfriada a 0ºC, se añadió n-butil-litio (43,14 mL, 69,03 mmol, disolución 1,6 M en hexanos) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, a continuación se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota borato de triisopropilo (21,72 mL, 17,7 g, 94,14 mmol) durante 0,25 h. Se permitió que la mezcla se calentase a temperatura ambiente con agitación y a continuación se vertió en HCl 1 N (100 mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL), los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Después de la concentración del filtrado a vacío a temperatura ambiente, se disolvió de forma parcial el residuo aceitoso de color amarillo en dietil éter, se trituró con hexano y el precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano para proporcionar 1,64 g (13%) del compuesto del título, ácido 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-borónico, en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (PM 206,05, C_{11}H_{15}BO_{3}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,64 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,61-2,59 (m, 2H) y 1,67-1,65 (m, 4H).
4. Preparación de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico, metil éster 
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126
Una disolución de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (20,16 g, 100 mmol), yodometano (15,6 g, 110 mmol) y carbonato de potasio (15,0 g, 108,5 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en 1,5 litros de H_{2}O. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para proporcionar 20,0 g (93%) del compuesto del título, ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico, metil éster, en forma de un sólido de color blanco (PM 215,59).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz) y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300 y 730. EM (FD (desorción de campo)) m/e 215, 216. Análisis calculado para C_{8}H_{6}NClO_{4}: C, 44,57; H, 3,81; N, 6,50. Encontrado: C, 44,19; H, 3,45; N, 6,19.
5. Preparación de ácido 2-(1-metoxinaftalen-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico, metil éster 
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127
Se agitó una disolución de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico, metil éster, (2,06 g, 9,61 mM), ácido 1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-borónico, (2,08 g, 10,09 mM), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,583 g, 0,5 mM) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (10,5 mL, 21,0 mM) en THF (50 mL), calentando a reflujo, durante 48 h en ausencia de luz. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el THF se eliminó a vacío y el residuo acuoso resultante se disolvió en acetato de etilo y en salmuera. Se separaron las capas de disolvente, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL), los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron sucesivamente con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite resultante de color negro se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de hexilo al 5-15%/hexano) para proporcionar 0,656 g (20%) del compuesto del título, ácido 2-(1-metoxi-5,6,7,8-tatrahidroxinaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico, metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (PM 341,37, C_{19}H_{19}NO_{5}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,71 (br s, 2H), 2,62-2,61 (m, 2H) y 1,70 (br s, 4H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 2936, 1733, 1602, 1535, 1489, 1363, 1297, 1188 y 967. EM (ESI) m/e 342. EM (FD (desorción de campo)) m/e 341. Análisis calculado para C_{19}H_{19}NO_{5}: C, 66,85; H, 5,61; N, 4,10. Encontrado: C, 66,00; H, 5,07; N, 3,37.
6. Preparación de ácido 11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster 
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128
Una disolución de ácido 2-(1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3-nitrobenzoico, metil éster, (0,5 g, 1,46 mM) en fosfito de trifenilo (2,26 g, 1,91 mL, 7,29 mM) se calentó a 160ºC, durante 48 h, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se secó azeotrópicamente a vacío con tolueno, a continuación se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 10%/hexano), para proporcionar 0,2 g (44%) del compuesto del título, ácido 11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, en forma de un sólido de color tostado (punto de fusión 194-196ºC, PM 309,37).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,93 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H) y 1,84-1,81 (m, 4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3263, 2932, 2831, 1701, 1631, 1436, 1306, 1294, 1142, 983, 761 y 740. EM (ESI) m/e 278, 308 y 310. Análisis calculado para C_{19}H_{19}NO_{3}: C, 73,77; H, 6,19; N, 4,53. Encontrado: C, 73,87; H, 6,15; N, 4,45.
7. Preparación de ácido 5-bencil-11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster 
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129
Se añadió una disolución de ácido 11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, (0,155 g, 0,5 mM) en 5 mL de DMF a una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0,04 g, 1,0 mM, lavada dos veces con hexano) a temperatura ambiente. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadió bromuro de bencilo (0,067 mL, 0,094 g, 0,55 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con H_{2}O, se separaron las capas de disolvente y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y se trituraron con hexanos. El sólido resultante de color tostado se secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con tolueno/acetato de etilo 9:1) para proporcionar 0,133 g (66%) del compuesto del título, ácido 5-bencil-11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, en forma de una espuma de color blanquecino (punto de fusión 144-146ºC, PM 399,49).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,37-7,32 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,91-2,89 (m, 4H) y 1,83-1,81 (m, 4H). IR (KBr, cm^{-1}) 2934, 1734, 1453, 1427, 1304, 1277, 1169, 1135, 1109, 754 y 713. EM (ESI) m/e 368, 400. Análisis calculado para C_{26}H_{25}NO_{3}: C, 78,17; H, 6,31; N, 3,51. Encontrado: C, 77,68; H, 6,31; N, 3,79.
8. Preparación de ácido 5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster 
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130
Se añadió lentamente tribromuro de boro (0,3 mL, 3,0 mM) a una disolución agitada de ácido 5-bencil-11-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, (0,12 g, 0,3 mM) en 5 mL de cloruro de metileno a -10ºC. Después de 5,5 h, la mezcla se inactivó con metanol (3,0 mL, 75,0 mM) y se permitió que se enfriase a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,108 g (93%) del compuesto del título, ácido 5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, en forma de un sólido de color amarillo (punto de fusión 174-176ºC, PM 385,47).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 1,87-1,80 (m, 2H) y 1,79-1,77 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3460 (br), 3130-2830 (agrupamiento de múltiples picos), 1671, 1437, 1294, 1270 y 751. EM (ESI) m/e 354, 384 y 386. Análisis calculado para C_{25}H_{23}NO_{3}: C, 77,90; H, 6,01; N, 3,63. Encontrado: C, 77,71; H, 6,10; N, 3,53.
9. Preparación de amida de ácido 5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico 
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131
Una disolución de ácido 5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, metil éster, (0,097 g, 0,25 mM) en 8 mL de THF se puso en un tubo de presión Ace Glass (203 mm x 38 mm) dotado de una varilla de agitación pequeña. Sobre la superficie de la disolución se colocó una corriente de N_{2} (g). El tubo de presión y la disolución de reacción se enfriaron a -78ºC y se condensaron \sim 8 mL de NH_{3} (l) en el recipiente de reacción mediante la introducción de una corriente de NH_{3} (g). El tubo de presión se selló con un tapón con paso de rosca y junta tórica de teflón, la disolución resultante de color marrón se agitó a -78ºC durante 10 minutos, a continuación se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la disolución de reacción se calentase a temperatura ambiente detrás de un blindaje contra explosiones. Después de 24 h, se enfrió de nuevo el tubo de presión a -78ºC y se liberó la presión interna de NH_{3} (g) mediante la extracción cuidadosa de la tapa de Teflón. Se permitió que la disolución de la reacción se calentase lentamente a temperatura ambiente mientras que el NH_{3} (g) se eliminaba dejándolo burbujear, a continuación la disolución se concentró a vacío para proporcionar 0,92 g (cuantitativo) del compuesto del título, amida de ácido 5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, en forma de un sólido de color tostado (punto de fusión 225ºC desc., PM 370,46).
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 10,56 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 2 y 7 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,79 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H) y 1,74-1,69 (m, 4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3408, 3255, 2918, 2866, 2837, 1626, 1599, 1576, 1551, 1452, 1435, 1332, 1292, 1271 y 696. EM (ESI) m/e 354, 369 y 371. Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{2}O_{2}: C, 77,81; H, 5,99; N, 7,56. Encontrado: C, 74,69; H, 6,08; N, 6,74.
10. Preparación de ácido (5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster 
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132
Se añadió una disolución metanólica de Tritón B al 40% (0,148 mL, 0,325 mM) a una disolución de amida de ácido 5-bencil-11-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-1-carboxílico, (0,094 g, 0,25 mM) en 5 mL de DMF a temperatura ambiente. Después de 2 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0,049 mL, 0,076 g, 0,5 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se añadió carbonato de cesio (0,041 g, 0,125 mM) en forma sólida y se permitió que la mezcla se agitase a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La espuma resultante de color tostado, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución con acetato de etilo) para proporcionar 0,035 g (31%) del compuesto del título, ácido (5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster, en forma de un sólido de color blanco (punto de fusión 174-177ºC, PM 442,52).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,31 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,93 (s, 1H), 5,92 (br s, 1H), 5,76 (br s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H) y 1,82-1,80 (m, 4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3457, 3110, 2929, 2854, 1767, 1677, 1592, 1440, 1205, 1183, 1175 y 699. EM (ESI) m/e 426, 443 y 465. Análisis calculado para C_{27}H_{26}N_{2}O_{4}: C, 73,29; H, 5,92; N, 6,33. Encontrado: C, 71,27; H, 5,70; N, 5,73.
11. Preparación de ácido (5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio 
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133 
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Una disolución de ácido (5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, metil éster, (0,027 g, 0,06 mM) y NaOH 1 N, (0,066 mL, 0,066 mM) en 5 mL de etanol se agitó durante 3 h a 25ºC. Se añadió un pequeño volumen de dietil éter/hexanos y a continuación la mezcla se enfrió en el refrigerador. El precipitado resultante de color blanco se recogió mediante filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH/dietil éter/hexanos y a continuación se secó a vacío para proporcionar 0,019 g (70%) del compuesto del título, ácido (5-bencil-1-carbamoil-7,8,9,10-tetrahidro-5H-benzo[b]carbazol-11-iloxi)-acético, sal de sodio, en forma de un sólido de color blanco (PM 450,47, masa exacta menos el sodio 427,17).
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta 8,13 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25-7,17 (m, 4H), 7,07-7,02 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H) y 1,77-1,66 (m, 4H). IR (KBr, cm^{-1}) 3380, 3170, 2935, 1702, 1675, 1622, 1596, 1448, 1455, 1437, 1420, 1302 y 1252. EM (ESI) m/e 412, 427 y 429. Análisis calculado para C_{26}H_{23}N_{2}NaO_{4}: C, 69,32; H, 5,15; N, 6,22. Encontrado: C, 66,76; H, 4,95; N, 5,97.
Ejemplo 3 1. Amida de ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico
134
2. Preparación de ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico
135
Se añadió una disolución de ácido 9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b] fluoreno-4-carboxílico, metil éster, (0,025 g, 0,089 mM) en 3 mL de DMF a una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (0,007 g, 0,178 mM) a temperatura ambiente. Después de que cesó el desprendimiento de gas, se añadió bromuro de bencilo (0,012 mL, 0,017 g, 0,098 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y con H_{2}O, se separaron las capas de disolvente y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con H_{2}O, con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,013 g de un sólido aceitoso que se identificó como ácido 9H-1-tia-9,10-diazaciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico, metil éster, reaccionado. Se ajustó la capa acuosa anterior desde el desarrollo inicial de la reacción hasta pH 1 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con H_{2}O, HCl 1 N y con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,023 g (74%) del compuesto del título, ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diazaciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico, en forma de un sólido de color amarillo (PM 358,42, C_{21}H_{14}N_{2}O_{2}S).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,26-7,23 (m, 5H) y 5,80 (s, 2H). EM (ESI) m/e 357, 359.
1. Preparación de amida de ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico
136
A una disolución de ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico, (0,021 g, 0,06 mM) en 5 mL de 1,2-dicloroetano, se añadió cloruro de oxalilo (0,021 mL, 0,24 mM) y una gota de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró y se secó azeotrópicamente a vacío con tolueno. El sólido resultante de color amarillo se disolvió en 5 mL de 1,2-dicloroetano y se colocó en un tubo de presión Ace Glass (203 mm x 38 mm) dotado de una varilla de agitación pequeña. Sobre la superficie de la disolución se colocó una corriente de N_{2} (g). El tubo de presión y la disolución de reacción se enfriaron a -78ºC y se condensaron \sim 5 mL de NH_{3} (l) en el recipiente de reacción mediante la introducción de una corriente de NH_{3} (g). El tubo de presión se selló con un tapón con paso de rosca y junta tórica de teflón, la disolución resultante de color amarillo se agitó a -78ºC durante 10 minutos, a continuación se retiró el baño de enfriamiento y se permitió que la disolución de reacción se calentase a temperatura ambiente detrás de un blindaje contra explosiones. Después de 72 h, se enfrió de nuevo el tubo de presión a -78ºC y se liberó la presión interna de NH_{3} (g) mediante la extracción cuidadosa de la tapa de Teflón. Se permitió que la disolución de la reacción se calentase lentamente a temperatura ambiente mientras que el NH_{3} (g) se eliminaba dejándolo burbujear, a continuación la disolución se concentró a vacío para proporcionar 0,015 g (71%) del compuesto del título, amida de ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico, en forma de un sólido de color amarillo (punto de fusión 242-245ºC, PM 357,44).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,27-7,20 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,22 (br s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 5,74 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3365, 3181, 3090, 2953, 2923, 2852, 1645, 1575, 1470, 1419, 1295, 1128 y 743. EM (ESI) m/e 356, 358. Análisis calculado para C_{21}H_{15}N_{3}OS:C, 70,57; H, 4,23; N, 11,76. Encontrado: C, 69,75; H, 5,72; N, 8,56.

Claims (21)

1. Un compuesto tetracíclico de fórmula (I), o una sal, solvato, o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo o N,N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable del mismo;
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en la que;
E_{1} es C o N y E_{2} es C, CH, N, O o S;
n es 1, 2 ó 3 e y es un número apropiado de átomos de hidrógeno basado en el valor de (n) y basado también en la insaturación del anillo;
el anillo D tiene una insaturación cero, individual o múltiple, tal como sea químicamente posible según el tamaño del anillo y a los efectos de conjugación o electrónicos;
R_{1} es el grupo -(L)-R_{80}; en el que -(L)- es un grupo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If):
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138
139
en la que Q_{1} es un enlace o cualquiera de los grupos divalentes (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) y cada R_{10} es de forma independiente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), haloalquilo (C_{1}-C_{8}) o alcoxi (C_{1}-C_{8}) y en el que R_{80} es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo (C_{5}-C_{14}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{14}), fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (a)
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en la que m es un número comprendido entre 1 y 8;
R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br o -O-CH_{3};
R_{3} y R_{4} se seleccionan de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo (C_{1}-C_{4})), -S-(alquilo (C_{1}-C_{3})), cicloalquilo (C_{3}-C_{4}), -CF_{3,} halo, -NO_{2}, -CN y -SO_{3};
R_{5} es -(L_{5})- Z, en el que -(L_{5})- es un grupo de enlace divalente seleccionado entre un enlace o es un grupo divalente seleccionado entre:
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141
y Z se selecciona entre un grupo amida, tioamida, oxima amida, oxima tioamida, glioxilamida, hidracida, ureido o acetamida representado por las fórmulas
142 
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146
en las que X es oxígeno o azufre, R_{a} y R_{a'} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y -CN y en las que R^{5a} es hidrógeno, metilo o etilo;
R_{6} es el grupo hidrógeno, CONH_{2}, CONHR^{6b}, -(L_{a})-(grupo ácido), -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) o
-(L_{c})-(grupo ácido acilamino)-, en los que -(L_{a})-, -(L_{h})- o -(L_{c})- se seleccionan entre un grupo representado por la fórmula
147
en la que Q_{2} se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NR_{60}-, -C(O)- y -S- y en la que cada R_{60} se selecciona de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alcarilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), aralquilo y halo;
el (grupo ácido) se selecciona entre CO_{2}H, CO_{2}Na, CO_{2}K, COR^{6a}, SO_{3}H o P(O)(OH)_{2};
un (grupo amida N-hidroxifuncional) se representa por la fórmula:
148
en la que R^{6a} se selecciona entre el grupo constituido por OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi y en la que R^{6b} es hidrógeno o un sustituyente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo (C_{7}-C_{14}), alcarilo (C_{7}-C_{14}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxialquilo (C_{1}-C_{8}) y seleccionado entre estos grupos sustituidos con halógeno, -CF_{3}, -OH, alquilo (C_{1}-C_{8}), amino, carbonilo y -CN y
el (grupo ácido acilamino) está representado por la fórmula:
149
en la que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y en la que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido con el átomo de nitrógen formando parte del grupo amino del aminoácido y en el que el residuo de aminoácido procede de un aminoácido seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina, asparagina, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, metionina, serina, treonina, triptofan, tirosina y derivados de los mismos;
R_{7} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), aralquilo (C_{7}-C_{12}), alcarilo (C_{7}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3-}C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alqueniloxi (C_{2}-C_{8}), alquiniloxi (C_{2}-C_{8}), alcoxi (C_{2}-C_{12})alquilo, alcoxi (C_{2}-C_{12})alquiloxi, alquilo (C_{2}-C_{12})carbonilo, alquilo (C_{2}-C_{12})carbonilamino, el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional) tal como se definió anteriormente, o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino) tal como se definió anteriormente, o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) tal como se definió anteriormente;
y a condición de que al menos uno de R_{6} o de R_{7} sea el grupo -(L_{h})-(grupo amida N-hidroxifuncional), o el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido);
R_{11} y R_{12} cuando sea aplicable basándose en la identidad de E_{1} y E_{2}, se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), aralquilo (C_{7}-C_{12}), alcarilo (C_{7}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{3-}C_{8}), fenilo, toluilo, xilenilo, bifenilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alqueniloxi (C_{2}-C_{8}), alquiniloxi (C_{2}-C_{8}), alcoxi (C_{2}-C_{12})alquilo, alcoxi (C_{2}-C_{12})alquiloxi, alquilo (C_{2}-C_{12})carbonilo, alquilo (C_{2}-C_{12})carbonilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E_{1} y E_{2} son carbono y R_{3} y R_{4} son de forma independiente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo (C_{1}-C_{3})), -S-(alquilo (C_{1}-C_{3})), cicloalquilo (C_{3}-C_{4}), -CF_{3}, halo, -NO_{2}, -CN o -SO_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo D tiene 1, 2 ó 3 dobles enlaces dependiendo del tamaño del anillo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que E_{1} y E_{2} son ambos carbono.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que -(L_{h})-, -(L_{a})-, o -(L_{c})- para R_{6} es un grupo divalente seleccionado de forma independiente entre,
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en los que R_{60}, R_{61}, R_{62} y R_{63} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{8}).
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
155
y el grupo de enlace -(L_{5})- es un enlace y R_{a} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo o bencilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
156
y el grupo de enlace -(L_{5})- es un enlace y R_{a} es hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
157
y el grupo de enlace -(L_{5})- es un enlace.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que para R_{5}, Z es el grupo representado por la fórmula
158
y el grupo de enlace -(L_{5})- es un enlace.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que para R_{5} el grupo de enlace divalente -(L_{5})- es un enlace.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} es el grupo -(L_{c})-(grupo ácido acilamino), en el que el (grupo ácido acilamino) es:
159
en el que R^{6c} se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), heteroarilo, arilo y -CF_{3} y en el que NR^{6d} es un residuo de aminoácido de un aminoácido con el átomo de nitrógeno formando parte del grupo amino del aminoácido y en el que el residuo de aminoácido procede de un aminoácido seleccionado entre el grupo que comprende isoleucina, valina, fenilalanina, ácido aspártico, leucina, glicina, asparagina, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, metionina, serina, treonina, triptofan, tirosina y derivados de los mismos.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} es el grupo -(L_{a})-(grupo ácido) y en el que el (grupo ácido) se selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -COONa y -COOK.
13. Un compuesto tetracíclico representado por la fórmula (II') o una sal, solvato o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo o N,N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable del mismo;
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160 
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en el que;
n es 1 ó 2.
14. Un compuesto tetracíclico representado por la fórmula (III') o una sal, solvato o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo o N,N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable del mismo;
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161 
\newpage
15. Un compuesto según la fórmula I seleccionado entre el grupo constituido por:
Metil éster de ácido (10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Ácido (10-bencil-6-carbamoil-1,2,3,10-tetrahidrociclopenta[a]carbazol-5-iloxi)-acético;
Metil éster de ácido (11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético y
ácido (11-bencil-7-carbamoil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-benzo[a]carbazol-6-iloxi)-acético; o una sal, solvato o un éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, morfolinoetilo o N,N-dietilglicolamida farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto tetracíclico representado por las fórmulas (C1), (C2), (C3), (C4) o (C5):
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17. Amida de ácido 9-bencil-9H-1-tia-9,10-diaza-ciclopenta[b]fluoreno-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tetracíclico de las reivindicaciones 1 a 17 junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto tetracíclico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en terapia.
20. Una formulación farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 útil para inhibir la liberación de ácido graso mediada por la sPLA_{2}.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y de mezclas de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
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