ES2222663T3 - Carbazoles sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de spla2. - Google Patents

Abstract

SE PRESENTA UNA CLASE DE NUEVOS COMPUESTOS TRICICLICOS ASI COMO EL USO DE TALES COMPUESTOS PARA INHIBIR LA LIBERACION DE ACIDOS GRASOS MEDIADA POR SPLA 2 PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES TALES COMO UN CHOQUE SEPTICO.

Description

Carbazoles sustituidos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de sPLA_{2}.

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos tricíclicos sustituidos novedosos útiles para la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} para afecciones tales como el choque séptico.

La estructura y propiedades físicas de la fosfolipasa secretora no pancreática humana A_{2} (en lo que sigue denominada "sPLA_{2}" en la presente memoria) ha sido descrita concienzudamente en dos artículos, en concreto, "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, nº 10, publicado el 5 de Abril, pags. 5335-5338, 1989; y "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A_{2}" por Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, nº 10, publicado en 5 de Abril, pags. 5768-5775, 1989; cuyas descripciones se incorporan a esta memoria por referencia.

Se cree que la sPLA_{2} es una enzima limitante de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que hidroliza los fosfolípidos de membrana. De esta forma, es importante desarrollar compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} (por ejemplo ácido araquidónico). Dichos compuestos serían valiosos en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o mantenidas por la sobreproducción de sPLA_{2} tales como choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, choque inducido por traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, etc.

Es deseable desarrollar nuevos compuestos y tratamientos para enfermedades inducidas por la sPLA_{2}.

Alexander, y otros, patentes de Estados Unidos n^{os} 3.939.177 y 3.979.391, describen 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles útiles como agentes antibacterianos.

El documento EP-A-839806 describe compuestos orgánicos tricíclicos sustituidos útiles para la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} para afecciones tales como choque séptico.

Esta invención proporciona los compuestos tricíclicos identificados en las reivindicaciones 1 y 2.

Estos compuestos tricíclicos sustituidos son eficaces en la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} humana.

Esta invención es también una formulación farmacéutica que comprende un compuesto tal y como se identifica más adelante en la reivindicación 1 ó 2 en asociación con uno o más diluyentes, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Esta invención se refiere también al uso, para la elaboración de un medicamento para la inhibición de sPLA_{2} en un mamífero necesitado de dicho tratamiento, de un compuesto tal y como se identifica más adelante en la reivindicación 1 ó 2.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso, para la elaboración de un medicamento para la inhibición selectiva de sPLA_{2} en un mamífero necesitado de dicho tratamiento, de un compuesto tal y como se identifica más adelante en la reivindicación 1 ó 2.

Esta invención proporciona además un compuesto tal y como se identifica más adelante en la reivindicación 1 ó 2 para su uso como un medicamento en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como, choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, choque inducido por traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, espondiloartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enteropática, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o post-infecciosa, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis viral, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada a "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis de hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis celular de las articulaciones, artropatía de deposición de cristal de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del tunel carpiano, lesión por uso repetitivo (mecanografía), formas misceláneas de artritis, enfermedad de la articulación neuropática (charco y articulación), hemartrosis (hemartrósico), púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico, o policondritis recurrente y enfermedades relacionadas.

Las sales de los compuestos tricíclicos anteriores constituyen un aspecto adicional de la invención. En aquellos casos donde los compuestos de la invención posean grupos funcionales ácidos se pueden formar diversas sales que son más solubles en agua y más adecuadas fisiológicamente que los compuestos precursores. Entre las sales farmacéuticamente aceptables representativas se incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan de forma conveniente a partir del ácido libre por tratamiento del ácido en solución con una base o mediante exposición del ácido a una resina de intercambio iónico.

Se incluyen dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables las sales de adición de bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternartio y cationes de amina, que derivan de bases nitrogenadas de basicidad suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)).

Los compuestos de la invención pueden presentar centros quirales y existir en formas ópticamente activas. En esta invención se contemplan los isómeros R- y S- y las mezclas racémicas. Se puede preparar un estereoisómero particular mediante procedimientos conocidos usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen centros asimétricos ya resueltos, o alternativamente, por resolución posterior de las mezclas de estereoisómeros usando procedimientos conocidos.

Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que presentan grupos escindibles química o metabólicamente y por solvolisis o en condiciones fisiológicas se transforman en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de los compuestos de esta invención presentan actividad en sus formas derivadas tanto ácidas como básicas, pero la forma derivada ácida ofrece a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejido, o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pags. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Entre los profármacos se incluyen derivados de ácidos, tales como, ésteres preparados mediante reacción del compuesto ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparas mediante reacción del compuesto ácido precursor con una amina adecuada. Los profármacos preferidos son ésteres alifáticos simples (por ejemplo, de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo) o ésteres aromáticos derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos de esta invención. Otros ésteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo doble éster tales como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres.

A continuación se presenta una lista de abreviaturas que se usan en los ejemplos y preparaciones.

HCl = ácido clorhídrico

AcOEt = acetato de etilo

DMF = dinmetilformamida

THF = tetrahidrofurano

Et_{2}O = dietiléter

H_{2}O = agua

NaOH = hidróxido sódico

EtOH = etanol

Na_{2}SO_{4} = sulfato sódico

NaHCO_{3} = bicarbonato sódico

Celita = tierra de diatomeas

CH_{2}Cl_{2} = cloruro de metileno

H_{2}SO_{4} = ácido sulfúrico

MeOH = metanol

Rh/Al_{2}O_{3} = rodio sobre alúmina

DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona

TLC = cromatografía en capa fina

NaH = hidruro sódico

NH_{4}OH = hidróxido amónico

LiOH = hidróxido de litio

NH_{3} = amoniaco

Cs_{2}CO_{3} = carbonato de cesio

NH_{4}OAc = acetato de amonio.

Las siguientes preparaciones de intermedios y ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de esta invención.

Ejemplo 1 Preparación de la hidrazida del ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico A. Preparación de N-bencil-3,5-dimetoxianilina

Se enfrió en agua-hielo una solución de 25 gramos (0,163 moles) de 3,5-dimetoxianilina y 18,3 ml (0,18 moles) de benzaldehído en 300 ml de metanol y se trató con 10,3 gramos (0,18 moles) de cianoborohidruro sódico en porciones. La solución se agitó y se enfrió durante tres horas, se trató con 1-2 gramos de borohidruro sódico durante 30 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente hexano / éter al 15-70% para dar 9-bencil-3,5-dimetoxianilina, 28,0 gramos, 71% de rendimiento, en forma de un aceite.

Análisis elemental para C_{15}H_{17}NO_{2}:

Calculado: C 74,05; H 7,04; N 5,76

Encontrado: C 74,30; H 7,12; N 5,70.

B. Preparación de la hidrazida del ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico

Se calentó a reflujo durante 72 horas una solución de 9,72 gramos del compuesto de la parte A y 4,98 gramos de 2-carbetoxi-6-bromociclohexanona (J. Sheehan y C.E. Mumaw, J. Am. Chem. Soc., 72, 2127-2129, (1950)) en 125 ml de benceno, después se enfrió, filtró, y se evaporó al vacío. El residuo (12 gramos) y 10 gramos de cloruro de cinc se calentaron a reflujo en 250 ml de benceno durante 6 horas, se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de tolueno / acetato de etilo al 0-5% para dar 1,88 gramos del compuesto (5) (R^{2}=5-MeO R^{3}=7-MeO R^{4}= fenilo), que se disolvió en 100 ml de etanol que contenía 10 ml de hidrato de hidracina y se calentó a reflujo durante 5 días, se enfrió, la solución se decantó, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título, 1,1 gramos, 60%, p.f. 189-190ºC / CH_{2}Cl_{2}-EtOH.

Análisis elemental para C_{22}H_{25}N_{3}O_{3}:

Calculado: C 69,64; H 6,64; N 11,07

Encontrado: C 69,59; H 6,74 N 10,84.

Ejemplo 2 Preparación de 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 980 mg del compuesto del ejemplo 1, 2 gramos del catalizador níquel Raney, 1-2 ml de hidrato de hidrazina, y 125 ml de etanol, la solución se decantó, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno / metanol al 1-3% para dar 820 mg del compuesto del título, 84% de rendimiento, p.f. 190-192ºC / EtOH.

Análisis elemental para C_{22}H_{24}N_{2}O_{3}:

Calculado: C 72,51; H 6,64; N 7,69

Encontrado: C 71,88; H 6,89 N 7,81.

Ejemplo 3 Preparación de la sal sódica del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-5-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se mezcló una solución de 1,75 gramos (4,8 mmoles) del compuesto del ejemplo 6 en 50 ml de dimetilformamida con una solución de tioetóxido sódico (13,5 mmoles) en 75 ml de dimetilformamida y después se calentó a 100ºC durante 21 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno / metanol al 0-4% para dar el producto del subtítulo, 825 mg, 50%, p.f. 225-7ºC / etanol.

Análisis elemental para C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}:

Calculado: C 71,98; H 6,33; N 7,99

Encontrado: C 71,71; H 6,37; N 7,72.

B. Preparación del éster etílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Una solución de 700 mg (2,0 mmoles) del producto de la parte A en 70 ml de dimetilformamida y 15 ml de tetrahidrofurano se trató con 100 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 2,5 mmoles) durante 10 minutos y después con 0,3 ml (2,7 mmoles) de bromoacetato de etilo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno / metanol al 1-2% para dar el producto del subtítulo, 670 mg, 77%, p.f. 167-169ºC / éter.

Análisis elemental para C_{25}H_{28}N_{2}O_{5}:

Calculado: C 68,79; H 6,47; N 6,42

Encontrado: C 69,57; H 6,39; N 5,77.

C. Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una suspensión de 650 mg del producto de la parte B en 20 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de etanol con 5 ml de hidróxido sódico 2 N y la solución resultante se agitó durante 15,5 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo y agua y se acidificó con ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, y se filtró para dar el producto del título, 540 mg, 87%, p.f. 251-254ºC.

Análisis elemental para C_{23}H_{24}N_{2}O_{5}:

Calculado: C 67,63; H 5,92; N 6,86

Encontrado: C 67,73; H 5,74; N 6,82.

D. Preparación de la sal sódica del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una suspensión de 120 mg del producto de la parte C en 20 ml de etanol con 0,15 ml de hidróxido sódico 2,0 N y se calentó hasta que se disolvió. La solución resultante se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se concentró de nuevo al vacío y se dejó reposar durante toda una noche. El precipitado se filtró y se secó al aire para dar el producto del título en forma de un sólido amorfo, 80 mg, 63%.

Análisis elemental para C_{23}H_{23}NaN_{2}O_{5} \cdot 0,4H_{2}O:

Calculado: C 63,18; H 5,39; N 6,40

Encontrado: C 63,31; H 5,48; N 6,25.

Ejemplo 4 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético

Se calentó a reflujo una mezcla de 430 mg del producto del ejemplo 3 de la parte D, 2,0 gramos de Pd al 5% /C, y 20 ml de carbitol y se mantuvo el reflujo durante 21 horas, después se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo bien con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con diclorometano y se filtró para retirar el tetrahidrocarbazol sólido. El filtrado se evaporó a vacío para dar el producto del título, 125 mg, 31%.

Análisis elemental para C_{23}H_{20}N_{2}O_{5} \cdot 0,4H_{2}O:

Calculado: C 67,11; H 5,09; N 6,81

Encontrado: C 67,25; H 5,19; N 6,75.

Ejemplo 5 Preparación del ácido metil[9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-4-carbamoil-5,7-dimetoxicarbazol

Se calentó a reflujo durante 17 horas una mezcla de 2,0 g del producto del ejemplo 2, 2 gramos de Pd al 5% /C, y 100 ml de carbitol, se filtró todavía en caliente, y el sólido se lavó bien con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se evaporaron a vacío para dar el producto del subtítulo, 1,4 gramos, 70%, p.f. 240-243ºC.

Análisis elemental para C_{22}H_{20}N_{2}O_{3}:

Calculado: C 73,32; H 5,59; N 7,77

Encontrado: C 74,26; H 5,73; N 8,04.

B. Preparación de 9-bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-7-metoxicarbazol

Se calentó a 100ºC durante 42 horas una solución de 1,2 gramos (3,3 mmoles) del producto de la parte A y 10 mmoles de etanotiolato de sodio en 100 ml de dimetilformamida, se enfrió, se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 5-6 con ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el producto, 550 mg, 48%, p.f. 234-236ºC desc.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{3}:

Calculado: C 72,82; H 5,24; N 8,09

Encontrado: C 72,54; H 5,19; N 8,04

C. Preparación del ácido metil[9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una solución de 430 mg (1,2 mmoles) del producto de la parte B en 40 ml de dimetilformamida y unos pocos mililitros de tetrahidrofurano con 60 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral; 1,5 mmoles) durante 15 minutos y después con 0,13 ml (1,4 mmoles) de bromoacetato de metilo durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano / metanol al 1-3% para dar el compuesto del título, 320 mg, 62%, p.f. 170-172ºC.

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{5}:

Calculado: C 68,89; H 5,30; N 6,69

Encontrado: C 68,64; H 5,41; N 6,57.

D. Preparación de la sal sódica del ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético

A una suspensión de 60 mg (0,15 mmoles) del producto de la parte C en 30 ml de etanol se le añadió 0,075 ml de hidróxido sódico 2,0 N. La mezcla se calentó hasta la disolución, se enfrió, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se concentró al vacío, se enfrió y se filtró para dar el producto, en forma de un sólido amorfo, 50 mg, 80%. EM (BAR+) 427,2: EM (pulverización de iones) +Q1 405,5, -Q1 403,5.

Ejemplo 6 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se trató una solución de 1,47 gramos (4,19 mmoles) del producto del ejemplo 3, parte A en 146 ml de dimetilformamida y 31 ml de tetrahidrofurano con 210 mg de hidruro sódico (60% en aceite mineral; 5,24 mmoles) durante 10 minutos y después con 0,39 ml (0,66 mmoles) de bromoacetonitrilo durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 4% de metanol en cloruro de metileno para dar el producto del título, 1,34 gramos, 82%.

Análisis elemental para C_{23}H_{23}N_{3}O_{3}:

Calculado: C 70,93; H 5,95; N 10,79

Teoría: C 70,67; H 6,06; N 10,83.

Ejemplo 7 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)oxi) -1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se calentó una porción del compuesto del ejemplo 6, 0,45 gramos (1,16 mmoles) con 5 ml de hidruro de tri-n-butilestaño a 95ºC durante una hora. La reacción después se añadió a una mezcla de 125 ml de acetonitrilo, 25 ml de tetrahidrofurano, y 50 ml de ácido acético y se agitó durante dos horas. La mezcla se extrajo cuatro veces con hexano y el residuo se evaporó al vacío. La cristalización con acetona y hexano proporcionó el compuesto del título, 0,30 gramos, 60%.

Análisis elemental para C_{23}H_{24}N_{6}O_{3}:

Calculado: C 63,88; H 5,59; N 19,43

Teoría: C 64,06; H 5,64; N 19,28.

Preparación 1

Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-metil-9H-carbazol-4(3H)-ona a partir del ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico

1

a) 2-Bromo-3-nitrobenzoato de metilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una solución del ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (28,4 g, 115,0 mM), yodometano (18,0 g, 127 mM), y carbonato potásico (19,0 g, 137,4 mM) en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla se vertió en 1,5 litros de agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar 28,79 g (96%) de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz), y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298, y 1142. EM (DC) m/e 259, 261.

Análisis elemental para C_{8}H_{6}NO_{4}Br:

Calculado: C, 36,95; H, 2,33; N, 5,39.

Encontrado: C, 37,14; H, 2,37; N, 5,45.

b) 2-Bromo-3-aminobenzoato de metilo

Se pasó hidrógeno gas a través de una solución de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (0,20 g, 0,77 mM) y 0,1 g de platino sulfurado al 3% sobre carbono en 25 ml de acetato de etilo durante 24 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celita. La concentración del filtrado proporcionó 0,175 g (99%) de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), y 3,95 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266, y 1025. EM (DC) m/e 230, 232.

Análisis elemental para C_{8}H_{8}NO_{2}Br:

Calculado: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09.

Encontrado: C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00.

c) 3-(3-Carbometoxi-2-bromoanilino)-5-metil-ciclohex-2-en-1-ona

Se calentó a 125ºC bajo una corriente de nitrógeno durante 1,5 horas una mezcla de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo (10,2 g, 44,3 mM) y 5-metil-1,3-ciclohexadiona (6,15 g, 48,7 mM). El sólido resultante se trituró con acetato de etilo para proporcionar 9,98 g (67%) de 3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)-5-metilciclohex-2-en-1-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 8 y 8 Hz), 6,4 (s a, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,6-2,0 (m, 5H), 1,15 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (EP) m/e 338, 340.

d) 5-Carbometoxi-1,2-dihidro-2-metil-9H-carbazol-4(3H)-ona

Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión de 3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)-5-metilciclohex-2-en-1-ona (9,98 g, 29,5 mM), acetato de paladio (0,66 g, 2,95 mM), tri-o-tolilfosfina (1,8 g, 5,9 mM), y trietilamina (5,10 ml, 36,6 mM) en 75 ml de acetonitrilo. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con HCl 1 N, después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 11 g del producto bruto. La purificación por HPLC sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) proporcionó 5,7 g (75%) de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-metil-9H-carbazol-4(3H)-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,5 (s a, 1H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,9 (dd, J = 13 y 4 Hz, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 15 y 9Hz, 1H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (EP) m/e 226, 258.

Ejemplo 8 Preparación del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-metil-carbazol-4-il}oxiacético

2

A. 9-[(Fenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-metil-9H-carbazol-4(3H)-ona (2,0 g, 7,77 mM), bromuro de bencilo (0,94 ml, 7,93 mM), y carbonato potásico (2,15 g, 15,5 mM) en 39 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se extrajeron dos veces con HCl 1 N, una vez con agua y una vez con salmuera. Después de secar con Na_{2}SO_{4}, la evaporación a vacío proporcionó 2,61 gramos (97%) de 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6-7,4 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 3H), 2,3 (dd, J = 15 y 9 Hz, 1H), 1,1 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (EP) m/e 316, 348.

B. 9-[(Fenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol

Se agitó a una temperatura entre 80-90ºC durante 5 horas una solución de 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,30 g, 3,74 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,93 g, 4,12 mM) en 37 ml de tolueno. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para proporcionar 270 mg (21%) de 9-[(fenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). EM (EP) m/e 314, 346.

C. 9-[(Fenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol

Se sometió a sonicación durante 6 horas a 30-40ºC una solución del 9-[(fenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol (470 mg, 1,36 mM) en 20 ml de THF y 80 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. El sólido precipitado se filtró y se trituró con Et_{2}O para proporcionar 200 mg (44%) de 9-[(fenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,1 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). EM (EP) m/e 314, 331.

D. Éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (30,4 mg, 0,76 mM) a una solución de 9-[(fenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (202 mg, 0,61 mM) en 21 ml de DMF y 4,6 ml de THF. Después de 10 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (77 \mul, 0,482 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para proporcionar 184 mg (75%) del éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (s a, 1H), 7,4-7,15 (m, 9H), 6,45 (s, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). EM (DC) m/e 386, 403.

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96.

Encontrado: C, 71,74; H, 5,81; N, 6,69.

E. Ácido {9-[(fenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 45 minutos a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (83,5 mg, 0,207 mM) y 1,0 ml (2,0 mM) de NaOH 2 N en 10 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 48 mg (56%) de la sal sódica del ácido {9-[(fenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. EM (EP) m/e 314, 372, 389, 411. El filtrado se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 1. Después de enfriar a 5ºC, el precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, después se secó a vacío para dar 24 mg (29%) del ácido {9-[(fenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (s a, 1H), 7,8 (s a, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (s a, 1H), 7,4-7,05 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). EM (EP) m/e 314, 372, 389.

Análisis elemental para C_{23}H_{20}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 71,12; H, 5,19; N, 7,21.

Encontrado: C, 71,33; H, 5,47; N, 7,19.

Ejemplo 9 Preparación del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético

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3

A. 9-[(3-Fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-metil-9H-carbazol-4(3H)-ona (1,0 g, 3,89 mM), bromuro de 3-fluorobencilo (0,48 ml, 3,97 mM), y carbonato potásico (1,07 g, 7,78 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con AcOEt y HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases de AcOEt combinadas se extrajeron con HCl 1 N, agua, y después salmuera. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), la evaporación a vacío proporcionó 1,38 g (97%) de 9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 3H), 2,3 (dd, 1H, J = 15 y 9 Hz), 1,1 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (EP) m/e 334, 366.

B. 9-[(3-Fluorofenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Se agitó entre 80-90ºC y durante tres horas una solución de 9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,37 g, 3,75 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,94 g, 4,13 mM) en 38 ml de tolueno. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para proporcionar 0,33 g (24%) de 9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). EM (EP) m/e 332, 364.

C. 9-[(3-Fluorofenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Una solución de 9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (0,33 g, 0,91 mM) en 14 ml de THF y 54 ml de una disolución acuosa concentrada de hidróxido amónico se sometió a sonicación durante 6,5 horas a 30-40ºC. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, y se trituró con 35 ml de Et_{2}O para proporcionar 182 mg (57%) de 9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). EM (EP) m/e 332, 349.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (25,9 mg, 0,65 mM) a una solución de 9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (181 mg, 0,52 mM) en 18 ml de DMF y 3,9 ml de THF. Después de 10 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (66 \mul, 0,70 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetona) para proporcionar 170 mg (78%) del éster metílico del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (s a, 1H), 7,4-7,25 (m, 2H), 7,2 (s a, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8 Hz), 6,9 (d, J = 8 Hz), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). EM (DC) m/e 404, 421.

Análisis elemental para C_{24}H_{21}FN_{2}O_{4}:

Calculado: C, 68,56; H, 5,03; N, 6,66.

Encontrado: C, 67,75; H, 4,95; N, 6,33.

E. Ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 30 minutos a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (68,3 mg, 0,162 mM) y 0,81 ml (1,6 mM) de NaOH 2 N en 8,1 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para proporcionar 11 mg (16%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. El filtrado se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 2. Después de enfriar a 5ºC, el precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, después se secó a vacío para dar 31 mg (47%) del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (s a, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (s a, 1H), 7,4-7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). EM (EP) m/e 390, 407. La recristalización con acetona / hexano proporcionó una muestra analítica:

Análisis elemental para C_{23}H_{19}FN_{2}O_{4}:

Calculado: C, 67,97; H, 4,71; N, 6,89.

Encontrado: C, 68,21; H, 4,93; N, 7,16.

Ejemplo 10 Preparación del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético

4

A. 9-[(3-Metilfenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-metil-9H-carbazol-4(3H)-ona (1,0 g, 3,89 mM), bromuro de 3-metilbencilo (0,54 ml, 3,97 mM), y carbonato potásico (1,07 g, 7,78 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con AcOEt y HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases de AcOEt combinadas se extrajeron con HCl 1 N, agua, después salmuera. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), la evaporación a vacío proporcionó 1,41 g (100%) de 9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4-7,05 (m, 6H), 6,8 (m, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,7-2,3 (m, 4H), 2,3 (s, 1H), 1,2 (d, J = 7 Hz, 3H). EM (EP) m/e 362.

B. 9-[(3-Metilfenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

A una solución de 9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-2-metil-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,41 g, 3,89 mM) en 13 ml de dioxano se le añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,36 g, 8,95 mM). La reacción se agitó 6 minutos, y después se le añadió bencenosulfinato de metilo (0,81 ml, 6,22 mM). La reacción se agitó durante 6 horas más, después se diluyó con 20 ml de dioxano y 0,51 ml de ácido acético. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo con una solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y después agua. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), la evaporación a vacío proporcionó 2,30 gramos. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con tolueno / cloruro de metileno) para dar 0,92 g (66%) de 9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). EM (EP) m/e 328, 360.

C. 9-[(3-Metilfenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 6 horas a 30-40ºC una solución de 9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (0,92 g, 2,56 mM) en 38 ml de THF y 154 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua para proporcionar 0,55 g (63%) de 9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,8 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (EP) m/e 328, 345.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (79,8 mg, 2,0 mM) a una solución de 9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (0,55 g, 1,60 mM) en 56 ml de DMF y 12 ml de THF. Después de 10 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0,20 ml, 2,16 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetona) para proporcionar 0,51 g (76%) de éster metílico del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,5 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (DC) m/e 400, 417.

Análisis elemental para C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73.

Encontrado: C, 71,94; H, 5,71; N, 6,96.

E. Ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 30 minutos a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (0,12 g, 0,288 mM) y 1,4 ml (2,8 mM) de NaOH 2 N en 14 ml de etanol. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 2. Después de agitar durante una hora, el precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, después se secó a vacío para dar 114 mg (95%) del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-2-metil-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,1 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,35 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). EM (EP) m/e 386, 403. La recristalización con acetona / hexano proporcionó una muestra analítica:

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96.

Encontrado: C, 71,88; H, 5,65; N, 7,20.

Preparación 2

Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-9H-carbazol-4(3H)-ona a partir del ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico

5

a) 2-Bromo-3-nitrobenzoato de metilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una solución del ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (28,4 g, 115,0 mM), yodometano (18,0 g, 127 mM), y carbonato potásico (19,0 g, 137,4 mM) en 100 ml de DMF. La mezcla se vertió en 1,5 litros de H_{2}O. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 28,79 g (96%) de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz) y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298, y 1142. EM (DC) m/e 259, 261.

Análisis elemental para C_{8}H_{6}NO_{4}Br:

Calculado: C, 36,95; H, 2,33; N, 5,39.

Encontrado: C, 37,14; H, 2,37; N, 5,45.

b) 2-Bromo-3-aminobenzoato de metilo

Se pasó hidrógeno gas a través de una solución de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (0,20 g, 0,77 mM) y 0,1 g de platino sulfurado al 3% sobre carbono en 25 ml de acetato de etilo durante 24 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celita. La concentración del filtrado proporcionó 0,175 g (99%) de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz) y 3,95 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266, y 1025. EM (DC) m/e 230, 232.

Análisis elemental para C_{8}H_{8}NO_{2}Br:

Calculado: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09.

Encontrado: C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00.

c) 3-(3-Carbometoxi-2-bromoanilino)-5-(4-trifluorometilfenilciclohex-2-en-1-ona

Se calentó a 150ºC bajo una corriente de nitrógeno y durante 20 minutos una mezcla de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo (10,2 g, 44,3 mM) y 5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-ciclohexanodiona (1,77 g, 6,93 mM). El sólido resultante se trituró con AcOEt / Et_{2}O 4:1 para dar 2,18 g (74%) de 3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)-5-(4-trifluorometilfenil)ciclohex-2-en-1-ona. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,9 (s, 1H), 7,75-7,5 (m, 7H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 2,9 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H), 2,7 (dd, J = 14 y 4 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 14 y 4 Hz, 1H). EM (EP) m/e 368, 370.

d) 5-Carbometoxi-1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-9H-carbazol-4(3H)-ona

Se calentó a reflujo durante 3 horas una suspensión de 3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)-5-(4-trifluorometilfenil)ciclohex-2-en-1-ona (2,18 g, 4,66 mM), acetato de paladio (0,10 g, 0,47 mM), tri-o-tolilfosfina (0,28 g, 0,93 mM), y trietilamina (0,8 ml, 5,78 mM) en 12 ml de acetonitrilo. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con HCl 1 N, después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró para dar 2,21 g. La purificación por HPLC sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno /
acetato de etilo) proporcionó 1,57 g (87%) de la 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-9H-carbazol-4(3H)-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,2 (s a, 1H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). EM (EP) m/e 356, 388.

Ejemplo 11 Preparación del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-(4-trifluorometilfenil)carbazol-4-il}oxiacético

6

a) 9-[(Fenil)metil]-5-carbometoxi-2-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(4-trifluorometilfenil)-9H-carbazol-4(3H)-ona (1,57 g, 4,05 mM), bromuro de bencilo (0,49 ml, 4,13 mM), y carbonato potásico (1,12 g, 8,10 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con AcOEt y HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con AcOEt. Las fases de AcOEt combinadas se extrajeron con HCl 1 N, agua, y después salmuera. Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la evaporación a vacío proporcionó 1,87 g (96%) de la 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-2-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45-7,25 (m, 8H), 6,95 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,2 (dd, J = 16 y 5 Hz, 1H), 3,0 (dd, J = 16 y 10 Hz, 1H), 2,8 (m, 2H). EM (EP) m/e 478.

b) 9-[(Fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Se calentó a reflujo durante 25 minutos una solución de la 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-2-(4-trifluorometilfenil)-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,87 g, 3,92 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (0,89 g, 3,92 mM) en 39 ml de tolueno. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con tolueno) para dar 1,10 g (59%) del 9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,65 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 5,6 (s, 2H), 4,1 (s, 3H). EM (EP) m/e 444, 476.

c) 9-[(Fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 6 horas a 30-40ºC una solución de 9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (1,10 g, 2,31 mM) en 35 ml de THF y 140 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua. La trituración con Et_{2}O, después con Et_{2}O /
CH_{2}Cl_{2} 2:1 proporcionó 0,20 g (19%) de 9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 8,9 (s a, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3-7,1 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H). EM (EP) m/e 444, 461.

d) Éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (22 mg, 0,54 mM) a una solución de 9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (0,20 g, 0,43 mM) en 15 ml de DMF y 3 ml de THF. Después de 7 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (56 \mul, 0,59 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para proporcionar 0,19 g (84%) de éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,6 (s a, 1H), 7,4 (dd, J = 8 y 8 Hz, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7 (s, 3H). EM (DC) m/e 516, 533.

Análisis elemental para C_{30}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 67,66; H, 4,36; N, 5,26.

Encontrado: C, 68,38; H, 4,29; N, 5,67.

e) Ácido {9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 30 minutos a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (101 mg, 0,19 mM) y 0,95 ml (1,9 mM) de NaOH 2 N en 9,5 ml de etanol. La reacción se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 2. Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, después se secó a vacío para dar 73 mg (75%) del ácido {9-[(fenil)metil]-2-(4-trifluorometilfenil)-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0 (s a, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8 (s a, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3-7,1 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 5,0 (s, 2H). EM (EP) m/e 502, 519.

Análisis elemental para C_{29}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 67,17; H, 4,09; N, 5,40.

Encontrado: C, 67,05; H, 4,11; N, 5,31.

Ejemplo 12 Preparación de 9-bencil-5-(2-metanosulfonamido)etiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida A. Preparación de 5-(2-amino)etiloxi-9-bencil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se añadió gota a gota durante 5 minutos H_{2}SO_{4} (53 \mul, 0,97 mmoles) a 1,93 ml (1,93 mmoles) de hidruro de litio y aluminio 1 M / THF en 13 ml de THF a 0ºC. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora, después se añadió gota a gota una solución de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida (0,50 g, 1,29 mmoles) en 13 ml de THF a una velocidad que mantenía la temperatura por debajo de 26ºC. Después de 45 minutos más, la reacción se inactivó con 0,5 ml de THF / H_{2}O 1:1, 0,75 ml de NaOH al 13%, y finalmente 80 \mul de H_{2}O. La reacción se diluyó con AcOEt y una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} / MeOH / NH_{4}OH 9:1:0,1 para dar el producto del subtítulo (0,28 g, 55%). EM (EP+) 394.

B. Preparación de 9-bencil-5-(2-metanosulfonamido)etiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se añadió trietilamina (71 \mul, 0,51 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (39 \mul, 0,51 mmoles) a 0,20 g (0,51 mmoles) del producto de la parte A en 10 ml de THF a 0ºC. Después de 40 minutos a 0ºC, la reacción se diluyó con AcOEt y una disolución saturada de NaHCO_{3}, y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} / MeOH 20:1 y se cristalizó con AcOEt / hexano para dar el producto del título (0,13 g, 54%).

EM (EP+) 472

Análisis elemental para C_{24}H_{29}N_{3}O_{5}S:

Calculado: C, 61,13; H, 6,20; N, 8,91.

Encontrado: C, 61,04; H, 6,16; N, 9,21.

Ejemplo 13 Preparación de 9-bencil-4-(2-metanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida A. Preparación de 4-(2-amino)etiloxi-9-bencil-2-metoxicarbazol-5-carboxamida

Se añadió gota a gota durante 5 minutos H_{2}SO_{4} (34,5 \mul, 0,63 mmoles) a 1,25 ml (1,25 mmoles) de hidruro de litio y aluminio 1 M / THF en 8,3 ml de THF a 0ºC. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora, después se añadió gota a gota una suspensión de 9-bencil-4-cianometiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida (0,32 g, 0,83 mmoles) en 8,3 ml de THF a una velocidad que mantenía la temperatura por debajo de 26ºC. Después de 45 minutos más, la reacción se inactivó con 0,32 ml de THF / H_{2}O 1:1, 0,48 ml de NaOH al 13%, y finalmente 51 \mul de H_{2}O. La reacción se diluyó con AcOEt y una disolución saturada de NaHCO_{3}, y se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} / MeOH / NH_{4}OH 9:1:0,1 para dar el producto del subtítulo (148 mg, 46%). EM (EP+) 390.

B. Preparación de 9-bencil-4-(2-metanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida

Se añadió trietilamina (38 \mul, 0,27 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (21 \mul, 0,27 mmoles) a 107 mg (0,27 mmoles) del producto de la parte A en 11 ml de THF a 0ºC. Después de 40 minutos a 0ºC, la reacción se diluyó con AcOEt y una disolución saturada de NaHCO_{3}, y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} / acetona 10:1 y se cristalizó con AcOEt / hexano para dar el producto del título (28,6 mg, 22%).

EM (EP+) 468

Análisis elemental para C_{24}H_{25}N_{3}O_{5}S:

Calculado: C, 61,66; H, 5,39; N, 8,99.

Encontrado: C, 61,52; H, 5,31; N, 8,81.

Ejemplo 14 Preparación de 9-bencil-4-(2-trifluorometanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida

Se añadió trietilamina (11,1 \mul, 0,08 mmoles) y cloruro de trifluorometanosulfonilo (8,5 \mul, 0,08 mmoles) a 31,2 mg (0,08 mmoles) del producto del ejemplo 13, parte A en 3,2 ml de THF a 0ºC. Después de 40 minutos a 0ºC, la reacción se diluyó en AcOEt y una disolución saturada de NaHCO_{3}, y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} / AcOEt y se trituró con éter para dar el producto del título (19,3 mg, 46%).

EM (EP+) 522

Análisis elemental para C_{24}H_{22}F_{3}N_{3}O_{5}S:

Calculado: C, 55,27; H, 4,25; N, 8,06.

Encontrado: C, 55,11; H, 4,40; N, 7,99.

Ejemplo 15 Preparación de 9-bencil-5-metanosulfonamidoilmetiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se añadió carbonildiimidazol (20,2 mg, 0,125 mmoles) a 51 mg (0,125 mmoles) del ácido (9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il)oxiacético en 25 ml de THF. La reacción se calentó a reflujo durante 21 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esto se añadió una mezcla de metanosulfonamida (11,9 mg, 0,125 mmoles) y diazabicicloundeceno (18,7 \mul, 0,125 mmoles) en 2,5 ml de THF. Después de 3,5 horas, la reacción se diluyó con AcOEt y se extrajo con NaHSO_{3} al 10%, una disolución saturada de NaHCO_{3}, NaHSO_{3} al 10%, y salmuera, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} / EtOH para dar el producto del título (8 mg, 10%).

EM de alta resolución para C_{24}H_{27}N_{3}O_{6}S:

Calculado: 485,1621

Encontrado: 485,1625.

Ejemplo 16 Preparación de 9-bencil-4-metanosulfonamidoilmetiloxicarbazol-5-carboxamida

Se añadió carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmoles) a 48 mg (0,13 mmoles) del ácido (9-bencil-5-carbamoilcarbazol-4-il)oxiacético en 26 ml de THF. La reacción se calentó a reflujo durante 25 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esto se añadió una mezcla de metanosulfonamida (12 mg, 0,13 mmoles) y diazabicicloundeceno (19 \mul, 0,13 mmoles) en 2,6 ml de THF. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con AcOEt y se extrajo con NaHSO_{3} al 10%, y después salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} / EtOH para dar el producto impuro. La extracción con AcOEt en una solución saturada de NaHCO_{3} y la reacidificación proporcionó el producto del título (3,9 mg, 6,7%).

EM de alta resolución para C_{23}H_{21}N_{3}O_{5}S:

Calculado: 452,1280

Encontrado: 452,1284.

Ejemplo 17 Ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

7

A. Preparación de una mezcla de 5-pentilciclohexa-1,3-diona y su isómero enol

8

Se añadió hidróxido sódico (1,98 g, 49,5 mmoles) a una suspensión agitada de olivetol (7,20 g, 39,9 mmoles) en THF (20 ml) / H_{2}O (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó hasta que se convirtió en una solución transparente. Se retiró la barra de agitación antes de añadir a la solución Rh al 5% / Al_{2}O_{3} (500 mg). La mezcla se sometió después a condiciones de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno de 60 psi (413,7 kPa) en un agitador Parr durante 17 horas. Después de la filtración a través de celita, el filtrado se enfrió a 0ºC, después se trató con HCl 5 N (10,9 ml). La mezcla se evaporó a vacío a 40ºC y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 40-100% en hexano, después metanol al 0-15% en acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (4,80 g, 66%) en forma de un sólido blanco mezcla de los isómeros ceto / enol en una proporción 3:2. P.f. 68,5-69,5ºC; IR (KBr) 3200-2400 (a), 1610, 1542 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 3,38 (s, 2H, -CH_{2}- de isómero ceto), 4,13 (s, 1H, =CH- de isómero enol), 8,90 (s a, 1H, -OH); EMIEP m/e 183 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{11}H_{18}O_{2}:

Calculado: C, 72,49; H, 9,95.

Encontrado: C, 72,72; H, 9,95.

B. Preparación de una mezcla de 5-(hidroximetil)ciclohexa-1,3-diona y su isómero enol

9

Siguiendo el procedimiento experimental como se describe en la parte A, la síntesis anterior del compuesto del subtítulo se obtuvo en un 75% de rendimiento. IR (KBr) 3547, 3453 (a), 1633, 1580 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,90-2,30 (m, 5H), 3,30 (s a, 2H, -CH_{2}O-), 4,61 (s a, 1H, -OH), 5,13 (s, 1H), 10,94 (s, 1H, -OH); EMIEP m/e 143 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{7}H_{10}O_{3}:

Calculado: C, 59,14; H, 7,09.

Encontrado: C, 59,44; H, 7,08.

C. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-pentilciclohex-2-en-1-ona

10

Se calentó en un baño de aceite a 150ºC y durante 1,4 horas una mezcla agitada de 3-amino-2-bromobenzoato de metilo preparado como se describió en la preparación 4 (5,12 g, 22,3 mmoles) y el compuesto de la parte A (4,06 g, 22,3 mmoles) bajo una presión de nitrógeno positiva para eliminar continuamente el vapor de agua. A temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 30-100% en hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (6,06 g, 69%) en forma de un sólido blanco. P.f. 132,0-134,0ºC; IR (KBr) 3220 (a), 1726, 1580 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,25-1,45 (m, 8H), 2,05-2,27 (m, 2H), 2,35-2,57 (m, 3H), 3,94 (s, 3H, -OCH_{3}), 5,57 (s, 1H, =CH-), 6,44 (s a, 1H, -NH), 7,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H); EMIEP m/e 394 (M^{+}+1, ^{79}Br), 396 (M^{+}+1, ^{81}Br).

D. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-pentil-9H-carbazol-4(3H)-ona

11

Se añadió trietilamina (2,09 ml, 15,0 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto de la parte C, anterior (3,94 g, 10,0 mmoles), Pd(OAc)_{2} (338 mg, 1,50 mmoles), y tri-o-tolilfosfina (914 mg, 3,00 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó después en un baño de aceite a 85ºC durante una hora. La mezcla se evaporó a vacío a 35ºC y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 20-100% en hexano) para dar el compuesto del subtítulo (2,45 g, 78%) en forma de un sólido blanco. P.f. 116,0-117,5ºC; IR (KBr) 3379 (a), 3180 (Br), 1725, 1627 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,20-1,47 (m, 8H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,50-2,67 (m, 2H), 2,92-3,05 (m, 1H), 4,02 (s, 3H, -OCH_{3}), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 9,20-9,42 (s a, 1H, -NH); EMIEP m/e 314 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{19}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 72,82; H, 7,40; N, 4,47.

Encontrado: C, 72,59; H, 7,43; N, 4,51.

E. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4(3H)-ona

12

Se añadió bromuro de bencilo (1,25 ml, 10,5 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 17D (3,00 g, 9,57 mmoles) y carbonato potásico (1,98 g, 14,4 mmoles) en DMF anhidra (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó a vacío a 40ºC y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 10-60% en hexano) para dar el compuesto del subtítulo (3,28 g, 85%) en forma de un sólido blanco. P.f. 119,0-120,5ºC; IR (KBr) 1723, 1650 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,23-1,52 (m, 8H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, 1H), 2,69 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,6, 3,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H, -OCH_{3}), 5,36 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H); EMIEP m/e 404 (M^{+}+1).

F. Preparación de 5-carbometoxi-4-hidroxi-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol

13

(a) a partir de la oxidación con DDQ: Se añadió DDQ (563 mg, 2,48 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto de la parte E, anterior (1,00 g, 2,48 mmoles) en tolueno anhidro (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 25 minutos. A temperatura ambiente, la mezcla se sometió a purificación cromatográfica sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 0-30% en tolueno) para dar el compuesto del subtítulo (290 mg, 29%) en forma de un sólido de color amarillo (310 mg, 31%).

(b) a partir de la eliminación de bencenosulfinato: se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite, 192 mg, 4,80 mmoles) a una solución agitada del compuesto de la parte E, anterior (807 mg, 2,00 mmoles) y bencenosulfinato de metilo (375 mg, 2,40 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 50ºC durante 2 horas y 15 minutos. Después de la dilución con 15 ml más de 1,4-dioxano, la mezcla se trató con ácido acético (0,343 ml, 6,00 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 40 minutos. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 0-5% en tolueno) para dar el compuesto del subtítulo (690 mg, 86%) en forma de un sólido de color amarillo. P.f. 130,0-132,0ºC; IR (KBr) 3200 (a), 1686 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,25-1,38 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H, -OCH_{3}), 5,52 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,09-7,11 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H, -OH); EMIEP m/e 402 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{26}H_{27}NO_{3} \cdot 0,2(C_{7}H_{8}):

Calculado: C, 78,37; H, 6,86; N, 3,34.

Encontrado: C, 78,48; H, 6,68; N, 3,53.

G. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol

14

Se burbujeó amoniaco a través de una suspensión agitada del compuesto de la parte F, anterior (590 mg, 1,47 mmoles) en amoniaco agua (50 ml) / THF (10 ml) a -25ºC durante 5 minutos en una botella a presión. La botella se cerró con un tapón de rosca antes de que la mezcla se dejara agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Después de enfriar a -25ºC, se retiró el tapón de rosca y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la concentración, el residuo se sometió a purificación cromatográfica sobre sílice (gradiente de tetrahidrofurano al 0-40% en tolueno) para recuperar el compuesto de la parte F (160 mg, 27%) y obtener el producto del subtítulo deseado (397 mg, 70%) en forma de un sólido amarillento. IR (KBr) 3437, 3200 (a), 1633, 1601 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,22-1,38 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,16 (s, 1H, -NH), 6,53 (s, 1H, -NH), 6,72 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H, -OH); EMIEP m/e 387 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{25}H_{26}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 77,69; H, 6,78; N, 7,25.

Encontrado: C, 77,69; H, 6,63; N, 7,15.

H. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

15

Se añadió bromoacetato de metilo (48,0 mg, 0,314 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 17G, anterior (110 mg, 0,285 mmoles) y carbonato de cesio (186 mg, 0,570 mmoles) en DMF anhidra (2 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante una hora. Después de la concentración a vacío a 40ºC, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de tetrahidrofurano al 10-60% en tolueno) para dar el producto del subtítulo (115 mg, 88%) en forma de un sólido blanco. P.f. 195,0-196,0ºC; IR (KBr) 3365 (a), 3157 (a), 1758, 1640 cm^{-1}; ^{1}H- RMN (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,22-1,35 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,89 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,50 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,95 (s a, 1H, -NH), 6,08 (s a, 1H, -NH), 6,41 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,23-7,40 (m, 6H); EMIEP m/e 459 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{28}H_{30}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 73,34; H, 6,59; N, 6,11.

Encontrado: C, 73,56; H, 6,43; N, 6,25.

I. Preparación del ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

16

Se añadió hidróxido de litio (4,17 N, 86,3 ml, 0,360 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 17H, anterior (110 mg, 0,240 mmoles) en THF (2 ml) / CH_{3}OH (0,3 ml) / H_{2}O (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó en un baño de aceite a 55ºC durante 30 minutos para formar una suspensión blanca. Se añadieron 5 ml de THF a la suspensión antes de que esta se tratara con HCl 5 N (96,0 ml, 0,480 mmoles) para dar lugar a una solución transparente. Después de la concentración, el sólido blanco se volvió a suspender en THF (0,5 ml) / H_{2}O (5 ml), se sometió a sonicación, se filtró, y se secó para dar el compuesto del subtítulo (106 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. IR (KBr) 3458 (a), 3500-3100 (a), 1656, 1620 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (t a, J = 6,6 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,18-1,30 (m, 4H), 1,50-1,62 (m, 2H), 2,61 (t a, J = 7,3 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,60 (s, 2H, - NCH_{2}-), 6,40 (s, 1H), 6,95-7,32 (m, 9H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H, -NH); EMIEP m/e 445 (M^{+}+1).

Ejemplo 18 Ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

17

A. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-[(1-metil)etil]ciclohex-2-en-1-ona

18

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17 parte C con un 70% de rendimiento. P.f. 129,0-130,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, J = 5,5 Hz, 6H), 1,66 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (t, J = 14,8 Hz, 1H), 2,46 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,57 (s, 1H), 6,40 (s a, 1H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H); EMIEP m/e 366 (M^{+}+1, ^{79}Br), 368 (M^{+}+1, ^{81}Br).

B. Preparación de la 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(1-metiletil)-9H-carbazol-4(3H)-ona

19

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17D con un 65% de rendimiento. P.f. 175,0-177,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95 (t, J = 6,7 Hz, 6H), 1,62 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 16,1 y 12,6 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 16,4 y 4,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 9,28 (s a, 1H); EMIEP m/e 286 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{17}H_{19}NO_{3}:

Calculado: C, 71,56; H, 6,71; N, 4,91.

Encontrado: C, 71,43; H, 6,62; N, 4,74.

C. Preparación de la 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4(3H)-ona

20

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17E con un 37% de rendimiento. P.f. 155,0-156,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 3,00 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,78 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H); EMIEP m/e 374 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{24}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 77,19; H, 6,21; N, 3,75.

Encontrado: C, 76,96; H, 6,33; N, 3,77.

D. Preparación de 5-carbometoxi-4-hidroxi-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol

21

Se añadió DDQ (1,15 g, 5,07 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 18C (1,90 g, 5,07 mmoles) en tolueno anhidro (30 ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 25 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a purificación cromatográfica sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos / tolueno (1:1) a tolueno / AcOEt (97:3). El producto deseado se obtuvo en forma de una mezcla con el compuesto de isopropilideno correspondiente. La mezcla se disolvió en AcOEt (30 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se añadieron 0,1 g de PtO_{2}. La mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno proporcionada por globo. La filtración a través de celita, seguido de recristalización con Et_{2}O / hexanos proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido (0,705 g, 37% de rendimiento). P.f. 155,0-156,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 3,00 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,78 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H); EMIEP m/e 374 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{24}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 77,19; H, 6,21; N, 3,75.

Encontrado: C, 76,96; H, 6,33; N, 3,77.

E. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol

22

Se preparó con un 50% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17G.

P.f. 216,0-218,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,00 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,16 (s a, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 9,8 (s a, 1H); EMIEP m/e 359,3 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{23}H_{22}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 77,07; H, 6,19; N, 7,82.

Encontrado: C, 77,10; H, 6,35; N, 7,74.

F. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

23

Se preparó con un 54% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17H.

P.f. 189,0-191,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,8-6,2 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H); EMIEP m/e 431 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{26}H_{26}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51.

Encontrado: C, 72,58; H, 6,24; N, 6,43.

G. Preparación del ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

24

Se preparó con un 82% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17I. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,94 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,51 (m, 1H), 7,70 (s a, 1H), 12,94 (s a, 1H); EMIEP m/e 417 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73.

Encontrado: C, 72,11; H, 5,62; N, 6,49.

Ejemplo 19 Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético

25

A. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-(hidroximetil)ciclohex-2-en-1-ona

26

Siguiendo el procedimiento experimental como se describió en la síntesis del ejemplo 17 parte C, el compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido blanco con un 68% de rendimiento. IR (KBr) 3407 (a), 3364 (a), 3222 (a), 1738, 1600, 1566 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,94 (dd, J = 16,5, 12,5 Hz, 1H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,32 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H), 2,50-2,58 (m, 1H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,55 (s, 1H, =CH-), 4,64 (t, J = 5,1 Hz, 1H, -OH), 7,42-7,58 (m, 3H), 8,76 (s, 1H, -NH); EMIEP m/e 354 (M^{+}+1, ^{79}Br), 356 (M^{+}+1, ^{81}Br);

Análisis elemental para C_{15}H_{16}BrNO_{4}:

Calculado: C, 50,87; H, 4,55; N, 3,95.

Encontrado: C, 51,07; H, 4,60; N, 3,93.

B. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(hidroximetil)-9H-carbazol-4(3H)-ona

27

Siguiendo el procedimiento experimental como se describió en la síntesis del ejemplo 17D, el compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido blanco con un 66% de rendimiento. IR (KBr) 3350 (a), 1720, 1624 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,92-2,20 (m, 2H), 2,33 (dd, J = 16,0, 3,0 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 16,8, 9,9 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 16,8, 4,0 Hz, 1H), 3,33-3,48 (m, 2H), 4,05 (s, 3H, -OCH_{3}), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H, -NH); EMIEP m/e 274 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{15}H_{15}NO_{4}:

Calculado: C, 65,93; H, 5,53; N, 5,13.

Encontrado: C, 65,68; H, 5,78; N, 5,08.

C. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(hidroximetil)-9-(fenilmetil)carbazol-4(3H)-ona

28

Siguiendo el procedimiento experimental como se describió en la síntesis del ejemplo 17E, el compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido blanco con un 88% de rendimiento. IR (KBr) 3366 (a), 1728, 1632 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,98 (s, 1H, -OH), 2,30-2,62 (m, 3H), 2,72 (dd, J = 16,8, 9,7 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 17,0, 3,6 Hz, 1H), 3,58-3,75 (m, 2H), 4,04 (s, 3H, - OCH_{3}), 5,25-5,40 (m, 2H, -NCH_{2}-), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 6H); EMIEP m/e 364 (M^{+}+1).

D. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético

29

Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 N en THF, 0,626 ml) a una solución agitada del compuesto del ejemplo 23D (300 mg, 0,522 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la concentración a vacío a 35ºC, el residuo se sometió a purificación cromatográfica (gradiente de tetrahidrofurano al 50-100% en tolueno, después metanol al 5% en tetrahidrofurano) para dar el compuesto del subtítulo (122 mg, 56%) en forma de un sólido blanco. IR (KBr) 3380 (a), 3205 (a), 1733, 1641, 1628 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,69 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,55 (s, 2H, -OCH_{2}-), 4,86 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,22 (s a, 1H, -OH), 5,62 (s, 2H, -NCH_{2}-), 6,53 (s, 1H), 7,00-7,25 (m, 8H), 7,32 (t a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d a, J = 7,7 Hz, 1H); EMIEP m/e 419 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 68,89;H, 5,30; N, 6,69.

Encontrado: C, 68,80; H, 5,17; N, 6,72.

E. Preparación del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético

30

Siguiendo el procedimiento experimental como se describió en la síntesis del ejemplo 17I, el compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido blanco con un 99% de rendimiento. IR (KBr) 3427, 3331 (a), 1732, 1682, 1636 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,55 (d, J = 4,6 Hz, 2H, -OCH_{2}OH), 4,78 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,25 (t a, J = 4,6 Hz, 1H, -OH), 5,62 (s, 2H, -NCH_{2}- ), 6,57 (s, 1H), 7,00-7,25 (m, 7H), 7,33 (t a, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H, - NH), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H, -NH), 12,93 (s, 1H, -CO_{2}H); EMIEP m/e 405 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{23}H_{20}N_{2}O_{5} \cdot 0,3H_{2}O:

Calculado: C, 67,41; H, 5,07; N, 6,84.

Encontrado: C, 67,34; H, 5,13; N, 6,98.

Ejemplo 20 Preparación del ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

31

A. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-fenilciclohex-2-en-1-ona

32

Se preparó con un 61% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17, parte A. IR (KBr) 3180 (a), 1734, 1592 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,64-2,71 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 11,7, 16,2 Hz, 1H), 3,45-3,49 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,29 (s a, 1H), 7,29-7,40 (m, 6H), 7,54-7,59 (m, 2H); EMIEP m/e 400 (M^{+}+1, ^{79}Br), 402 (M^{+}+1, ^{81}Br);

Análisis elemental para C_{20}H_{18}BrNO_{3}:

Calculado: C, 60,01; H, 4,53; N, 3,50.

Encontrado: C, 60,23; H, 4,80; N, 3,47.

B. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-fenil-9H-carbazol-4(3H)-ona

33

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17D con un 70% de rendimiento. IR (KBr) 3180, 1736, 1628 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,97-3,03 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,18-7,39 (m, 8H), 9,52 (s a, 1H); EMIEP m/e 320 (M^{+}+1).

C. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4(3H)-ona

34

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17E con un 85% de rendimiento. IR (KBr) 1723, 1652 cm^{-1}; EMIEP m/e 410 (M^{+}+1).

D. Preparación de 5-carbometoxi-4-hidroxi-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol

35

Se preparó con un 50% de rendimiento mediante el procedimiento (a) del ejemplo 17F. IR (KBr) 3326, 1711 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,10 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,08-7,10 (m, 4H), 7,24-7,56 (m, 7H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,43 (s a, 1H); EMIEP m/e 408 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{27}H_{21}NO_{3} \cdot 0,1C_{7}H_{8}:

Calculado: C, 79,85; H, 5,27; N, 3,36.

Encontrado: C, 80,19; H, 5,32; N, 3,49.

E. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol

36

Se preparó con un 40% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17G. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,58 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 4H), 7,26-7,48 (m, 8H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 9,99 (s a, 1H); EMIEP m/e 393 (M^{+}+1).

F. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

37

Se preparó con un 58% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17H. IR (KBr) 3359, 1755, 1634 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,85 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,92 (s a, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,34-7,47 (m, 7H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 2H); EMIEP m/e 465 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{29}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 74,98; H, 5,21; N, 6,03.

Encontrado: C, 74,97; H, 5,22; N, 5,80.

G. Preparación del ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

38

Se preparó con un 86% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17I. IR (KBr) 3426, 3332, 2625-2100 (a), 1734, 1636 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,94 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,06-7,31 (m, 6H), 7,33-7,47 (m, 5H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 3H), 12,94 (s a, 1H); EMIEP m/e 451 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{28}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 74,65; H, 4,92; N, 6,22.

Encontrado: C, 74,87; H, 5,15; N, 6,11.

Ejemplo 21 Ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

39

A. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-(4-clorofenil)ciclohex-2-en-1-ona

40

Se preparó con un 80% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17, parte C. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,66 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,75 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 2H); EMIEP m/e 434 (M^{+}+1, ^{79}Br^{35}Cl), 436 (M^{+}+1, ^{81}Br^{35}Cl, ^{79}Br^{37}Cl), 438 (M^{+}+1, ^{81}Br^{37}Cl);

Análisis elemental para C_{20}H_{17}BrClNO_{3}:

Calculado: C, 55,26; H, 3,94; N, 3,22.

Encontrado: C, 55,55; H, 3,91; N, 3,21.

B. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(4-clorofenil)-9H-carbazol-4(3H)-ona

41

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17D con un 64% de rendimiento. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,72 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 16,7, 16,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 16,7, 4,7 Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 9,61 (s a, 1H); EMIEP m/e 354 (M^{+}+1, ^{35}Cl), 356 (M^{+}+1, ^{37}Cl);

Análisis elemental para C_{20}H_{16}ClNO_{3}:

Calculado: C, 67,90; H, 4,56; N, 3,96.

Encontrado: C, 68,14; H, 4,51; N, 3,90.

C. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4(3H)-ona

42

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17E con un 90% de rendimiento. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,79 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,97 (dd, J = 16,7, 11,5 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 16,7, 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,96 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H); EMIEP m/e 444 (M^{+}+1, ^{35}Cl), 446 (M^{+}+1, ^{37}Cl);

Análisis elemental para C_{27}H_{22}ClNO_{3}:

Calculado: C, 73,05; H, 5,00; N, 3,16.

Encontrado: C, 73,23; H, 5,15; N, 3,36.

D. Preparación de 5-carbometoxi-2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-9-(fenilmetil)carbazol

43

Se preparó con un 66% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17(b). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,12 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,10 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 7,32 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H).

E. Preparación de 5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-4-hidroxi-9-(fenilmetil)carbazol

44

Se preparó con un 43% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17G. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,77 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,45 (m, 5H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EMIEP m/e 427 (M^{+}+1, ^{35}Cl), 429 (M^{+}+1, ^{37}Cl).

Análisis elemental para C_{26}H_{19}ClN_{2}O_{2}:

Calculado: C, 73,15; H, 4,49; N, 6,56.

Encontrado: C, 72,92; H, 4,57; N, 6,46.

F. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

45

Se preparó con un 79% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17H. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,84 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,08 (s a, 1H), 6,14 (s a, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); EMIEP m/e 499 (M^{+}+1, ^{35}Cl), 501 (M^{+}+1, ^{37}Cl).

G. Preparación del ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

46

Se preparó con un 100% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17I. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,95 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,52 (m, 6H), 7,76 (m, 3H), 12,92 (s, 1H); EMIEP m/e 485 (M^{+}+1, ^{35}Cl), 487 (M^{+}+1, ^{37}Cl).

Ejemplo 22 Ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

47

A. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-(2-furil)ciclohex-2-en-1-ona

48

Se preparó con un 55% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17, parte C. IR (KBr) 3201, 1735, 1593, 1575 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,56-2,94 (m, 4H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,22 (s a, 1H), 6,32-6,34 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H); m/e 390 (M^{+}+1, ^{79}Br), 392 (M^{+}+1, ^{81}Br);

Análisis elemental para C_{18}H_{16}BrNO_{4}:

Calculado: C, 55,40; H, 4,13; N, 3,59.

Encontrado: C, 55,62; H, 4,27; N, 3,71.

B. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(2-furil)-9H-carbazol-4(3H)-ona

49

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17D con un 47% de rendimiento. IR (KBr) 1736, 1633 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (THF-d_{8}) \delta 2,59-2,77 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 16,5, 10,5 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 16,5, 10,3 Hz, 1H), 3,56-3,69 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,13-6,14 (m, 1H), 6,27-6,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 11,03 (s a, 1H); EMIEP m/e 310 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{18}H_{15}NO_{4} \cdot 0,1C_{7}H_{8}:

Calculado: C, 70,51; H, 4,50; N, 4,40.

Encontrado: C, 70,75; H, 4,85; N, 4,61.

C. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4(3H)-ona

50

Se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 17E con un 91% de rendimiento. IR (KBr) 3500 (a), 1722, 1650 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,79 (dd, J = 16,6, 10,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 16,6, 4,2 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,8, 9,8 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 18,8, 4,7 Hz, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,22- 7,40 (m, 7H); EMIEP m/e 400 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{25}H_{21}NO_{4}:

Calculado: C, 75,17; H, 5,30; N, 3,51.

Encontrado: C, 75,46; H, 5,32; N, 3,67.

D. Preparación de 5-carbometoxi-2-(2-furil)-4-hidroxi-9-(fenilmetil)carbazol

51

Se preparó con un 72% de rendimiento mediante el procedimiento (b) del ejemplo 17F. IR (KBr) 3500 (a), 1674 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,11 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 6,48-6,50 (m, 1H), 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09-7,12 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,26-7,30 (m, 4H), 7,36-7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,50 (s a, 1H); EMIEP m/e 398 (M^{+}+1).

E. Preparación de 5-carbamoil-2-(2-furil)-4-hidroxi-9-(fenilmetil)carbazol

52

Se preparó con un 60% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17G. IR (KBr) 3425 (a), 3325 (a), 1642, 1628 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 5,72 (s, 2H), 6,56-6,57 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 3H), 7,42-7,43 (m, 3H), 7,71-7,76 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,70 (s, 1H); EMIEP m/e 381 (M^{-}-1);

Análisis elemental para C_{24}H_{18}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 75,38; H, 4,74; N, 7,33.

Encontrado: C, 75,35; H, 4,95; N, 7,29.

F. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

53

Se preparó con un 80% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17H. IR (KBr) 3358, 1756, 1643 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,70 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,01-7,30 (m, 8H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 3H), 7,72 (s, 1H); EMIEP m/e 455 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{27}H_{22}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 71,36; H, 4,88; N, 6,16.

Encontrado: C, 71,46; H, 4,91; N, 6,24.

G. Preparación del ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético

54

Se preparó con un 88% de rendimiento mediante el procedimiento del ejemplo 17I. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,89 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,00-7,38 (m, 9H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (s a, 2H), 12,98 (s a, 1H); EMIEP m/e 441 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{26}H_{20}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 70,90; H, 4,58; N, 6,36.

Encontrado: C, 71,20; H, 4,67; N, 6,28.

Ejemplo 23 Sal de litio del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético

55

A. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4(3H)-ona

56

A una suspensión agitada del compuesto del ejemplo 19C (2,89 g, 7,95 mmoles) y piridina anhidra (0,964 ml, 11,9 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (29 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (2,46 ml, 9,15 mmoles) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora. Se añadió metanol (0,5 ml) a la mezcla y se continuó agitando durante un minuto. Después de la dilución con tolueno (10 ml), la mezcla se concentró y el residuo se sometió a purificación cromatográfica sobre sílice (gradiente de acetato de etilo al 10-50% en hexano) para dar el compuesto del subtítulo (4,06 g, 98%) en forma de un sólido blanco.IR (KBr) 1725, 1645 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90-1,15 (m, 21H, -CH(CH_{3})_{2}), 2,50-2,63 (m, 3H), 2,74-2,86 (m, 1H), 3,02 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 3,67-3,81 (m, 2H, -CH_{2}O-), 4,05 (s, 3H, -OCH_{3}), 5,37 (s, 2H, -NCH_{2}-), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,22-7,44 (m, 6H); EMIEP m/e 520 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{31}H_{41}NO_{4}Si:

Calculado: C, 71,64; H, 7,95; N, 2,69.

Encontrado: C, 71,75; H, 7,91; N, 2,82.

B. Preparación de 5-carbometoxi-4-hidroxi-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol

57

Siguiendo el procedimiento experimental (b) como se describió en la síntesis del ejemplo 17F, el compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido amarillento con un rendimiento del 93%. IR (KBr) 3165 (a), 1671, 1629 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,22 (m, 21H, -CH(CH_{3})_{2}), 4,10 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,97 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,51 (s, 2H, -NCH_{2}-), 6,79 (s, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H, -OH); EMIEP m/e 518 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{31}H_{39}NO_{4}Si:

Calculado: C, 71,92; H, 7,59; N, 2,71.

Encontrado: C, 72,19; H, 7,21; N, 2,76.

C. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol

58

Siguiendo el procedimiento experimental como se describió en la síntesis del ejemplo 17F (b), el compuesto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido amarillento con un rendimiento del 80%. IR (KBr) 3348 (a), 3200, 1660, 1628 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,20 (m, 21H, -CH(CH_{3})_{2}), 4,94 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,52 (s, 2H, -NCH_{2}-), 6,22 (s, 1H, -NH), 6,56 (s, 1H, -NH), 6,75 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 3H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,75 (s a, 1H, -OH); EMIEP m/e 503 (M^{+}+1).

D. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético

59

Siguiendo el procedimiento experimental como se describió en la síntesis del ejemplo 17H, el producto del subtítulo se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 94%. IR (KBr) 3484, 3180 (a), 1764, 1675 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,20 (m, 21H, -CH(CH_{3})_{2}), 3,82 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,89 (s, 2H, -OCH_{2}-), 4,93 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,50 (s, 2H, -NCH_{2}-), 6,00 (s a, 2H, -NH_{2}), 6,60 (s, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H); EMIEP m/e 575 (M^{+}+1);

Análisis elemental para C_{33}H_{42}N_{2}O_{5}Si:

Calculado: C, 68,96; H, 7,37; N, 4,87.

Encontrado: C, 69,14; H, 7,20; N, 4,95.

E. Preparación de la sal de litio del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético

60

Se añadió hidróxido de litio (4,17 N, 42,5 ml, 0,177 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto de la parte D, anterior (50,9 mg, 0,0886 mmoles) en THF (1 ml) / CH_{3}OH (0,3 ml) / H_{2}O (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó en un baño de aceite a 55ºC durante una hora para formar una suspensión blanca. A temperatura ambiente, la suspensión blanca se diluyó con agua (5 ml) y el THF se evaporó a vacío. Después de la filtración y el lavado con agua, el sólido blanco se secó a vacío para dar 11 (40,0 mg, 80%) del producto del título. IR (KBr) 3470, 3315, 1652, 1621 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,90-1,15 (m, 21H, -CH(CH_{3})_{2}), 4,29 (s, 2H, -OCH_{2}-), 4,84 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,57 (s, 2H, -NCH_{2}-), 6,49 (s, 1H), 7,00-7,25 (m, 7H), 7,31 (t a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (s a, 1H, -NH), 7,59 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H, -NH); EMIEP m/e 567 (M^{+}+1).

Preparación 3

Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona a partir del ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico

61

(a) 2-Cloro-3-nitrobenzoato de metilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas una solución del ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (20,16 g, 100,0 mM), yodometano (15,6 g, 110 mM), y carbonato potásico (15,0 g, 108,5 mM) en 100 ml de DMF. La mezcla se vertió en 1,5 litros de H_{2}O. El precipitado resultante se recogió como 20,0 g (93%) de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz), y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1743, 1719, 1595, 1540, 1532, 1433, 1357, 1300, y 730. EM (DC) m/e 215, 216.

Análisis elemental para C_{8}H_{6}NO_{4}Cl:

Calculado: C, 44,57; H, 3,81; N, 6,50.

Encontrado: C, 44,19; H, 3,45; N, 6,19.

(b) 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo

Se pasó hidrógeno gas a través de una solución de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (10,0 g, 46,4 mM) y 1,0 g de platino sulfurado al 3% sobre carbono en 150 ml de acetato de etilo durante 48 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celita. La concentración del filtrado proporcionó 8,6 g (100%) de 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,2 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), y 3,9 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3450, 3380, 2980, 2900, 1729, 1615, 1456, 1434, 1322, 1290, y 1268. EM (EP) m/e 186, 188.

Análisis elemental para C_{8}H_{8}NO_{2}Cl:

Calculado: C, 51,77; H, 4,34; N, 7,55.

Encontrado: C, 51,52; H, 4,17; N, 7,54.

(b) 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo

Se añadió lentamente una solución de cloruro estannoso (27,0 g, 137,0 mM) en 55 ml de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (6,0 g, 27,9 mM) en 75 ml de etanol a 15-20ºC durante una hora. Después se calentó la mezcla a 50-60ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se hizo alcalina mediante una lenta adición de hidróxido sódico sólido manteniendo una temperatura de 30-35ºC. La mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 2,6 g (50%) de 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo, idéntico en todos los aspectos al material derivado de la hidrogenación catalítica descrita anteriormente.

(b) 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo

Se añadió lentamente una solución de ditionito sódico (14,0 g, 20,0 mM) y carbonato sódico (6,7 g) en 200 ml de agua a una solución de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (6,0 g, 27,9 mM) en 40 ml de metanol y 40 ml de tetrahidrofurano a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más, después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 1,2 g (33%) de 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo, idéntico en todos los aspectos al material derivado de la hidrogenación catalítica descrita anteriormente.

(c) 3-(3-Carbometoxi-2-cloroanilino)ciclohex-2-en-1-ona

Una mezcla de 2-cloro-3-aminobenzoato de metilo(11,11 g, 59,86 mM) y 1,3-ciclohexanodiona (9,05 g, 80,8 mM) se calentó a 120ºC bajo una corriente de nitrógeno durante 4 horas. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo caliente, después se secó a vacío para dar 14,05 g (84%) de 3-(3-carbometoxi-2-cloroanilino)ciclohex-2-en-1-ona en forma de un sólido amarillo-naranja. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6 (dt, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (s a, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 6 Hz) y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1729, 1536, 1351, 1299, 1290, 1267, y 1135. EM (EP) m/e 278, 280, 282.

Análisis elemental para C_{14}H_{14}NO_{3}Cl:

Calculado: C, 60,11; H, 5,04; N, 5,01.

Encontrado: C, 57,51; H, 4,99; N, 4,68.

(d) 5-Carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona

Se calentó a 130ºC en un vaso cerrado herméticamente durante 14 días una suspensión de 3-(3-carbometoxi-2-cloroanilino)ciclohex-2-en-1-ona (10,22 g, 36,67 mM), acetato de paladio (0,82 g, 3,66 mM), triciclohexilfosfina (4,10 g, 14,62 mM), y trietilamina (30,0 ml, 21,78 g, 215,2 mM) en 100 ml de acetonitrilo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con HCl 1 N, dos veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar 9,9 g de una goma de color marrón claro. La purificación por HPLC sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) proporcionó 4,68 g (52%) de la 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,15 (s a, 1H), 7,4 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,05 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3400, 3200 (a), 3000, 2950, 1721, 1646, 1466, 1439, 1427, 1299, 1284, 1165, y 1135. EM (EP) m/e 242, 244.

Análisis elemental para C_{14}H_{13}NO_{3}:

Calculado: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76.

Encontrado: C, 68,82; H, 5,67; N, 5,60.

Preparación 4

Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona a partir del ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico

62

a) 2-Bromo-3-nitrobenzoato de metilo

Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una solución del ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (28,4 g, 115,0 mM), yodometano (18,0 g, 127 mM), y carbonato potásico (19,0 g, 137,4 mM) en 100 ml de dimetilformamida. La mezcla se vertió en 1,5 litros de agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar 28,79 g (96%) de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,9 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,7 (t, 1H, J = 8 Hz), y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 2950, 1738, 1541, 1435, 1364, 1298, y 1142. EM (DC) m/e 259, 261.

Análisis elemental para C_{8}H_{6}NO_{4}Br:

Calculado: C, 36,95; H, 2,33; N, 5,39.

Encontrado: C, 37,14; H, 2,37; N, 5,45.

b) 2-Bromo-3-aminobenzoato de metilo

Se pasó hidrógeno gas a través de una solución de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (0,20 g, 0,77 mM) y 0,1 g de platino sulfurado al 3% sobre carbono en 25 ml de acetato de etilo durante 24 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de celita. La concentración del filtrado proporcionó 0,175 g (99%) de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), y 3,95 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3550, 3380, 2980, 2900, 1729, 1613, 1465, 1451, 1434, 1324, 1266, y 1025. EM (DC) m/e 230, 232.

Análisis elemental para C_{8}H_{8}NO_{2}Br:

Calculado: C, 41,77; H, 3,51; N, 6,09.

Encontrado: C, 42,01; H, 3,29; N, 6,00.

b) 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo

Se añadió lentamente una solución de cloruro estannoso (15,0 g, 76,1 mM) en 30 ml de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 2-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (4,0 g, 15,4 mM) en 90 ml de etanol a 15-30ºC durante una hora. Después se calentó la mezcla a 50-60ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se hizo alcalina mediante una lenta adición de hidróxido sódico sólido manteniendo una temperatura de 30-35ºC. La mezcla resultante se extrajo tres veces con cloroformo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 3,51 g (99%) de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo, idéntico en todos los aspectos al material derivado de la hidrogenación catalítica descrita anteriormente.

c) 3-(3-Carbometoxi-2-bromoanilino)ciclohex-2-en-1-ona

Se calentó a 125ºC bajo una corriente de nitrógeno durante 4 horas una mezcla de 2-bromo-3-aminobenzoato de metilo (13,2 g, 60,0 mM) y 1,3-ciclohexanodiona (8,4 g, 75 mM). El sólido resultante se purificó mediante HPLC sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno / acetato de etilo) para proporcionar 17,2 g (88%) de 3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)ciclohex-2-en-1-ona en forma de una espuma de color tostado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,15 (t, 2H, J = 6 Hz), y 1,9 (m, 2H). IR (CHCl_{3},cm^{-1}) 3400, 3004, 2954, 1732, 1607, 1588, 1573, 1513, 1464, 1436, 1412, 1308, 1249, 1177, y 1144. EM (EP) m/e 322, 324, 326.

Análisis elemental para C_{14}H_{14}NO_{3}Br:

Calculado: C, 51,85; H, 4,32; N, 4,32.

Encontrado: C, 53,60; H, 4,73; N, 4,09.

d) 5-Carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona

Se calentó a reflujo durante 8 horas una suspensión de 3-(3-carbometoxi-2-bromoanilino)ciclohex-2-en-1-ona (15,8 g, 48,8 mM), acetato de paladio (1,12 g, 5,0 mM), tri-o-tolilfosfina (3,1 g, 10,0 mM), y trietilamina (6,3 g, 62,0 mM) en 120 ml de acetonitrilo. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos veces con HCl 1 N, dos veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 17 g de una espuma de color marrón claro. La purificación por HPLC sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) proporcionó 9,2 g (78%) de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color amarillo, idéntico al material derivado de 3-(3-carbometoxi-2-cloroanilino)ciclohex-2-en-1-ona, descrito anteriormente. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25-7,1 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,1 (m, 2H). EM (EP) m/e 242, 244.

Ejemplo 24 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

63

A. 9-[(Fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (300 mg, 1,23 mM), bromuro de bencilo (210 mg, 1,23 mM), y carbonato potásico (170 mg, 1,23 mM) en 15 ml de DMF. La mezcla se diluyó con 80 ml de H_{2}O y se enfrió en el refrigerador. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O, y se secó a vacío para dar 325 mg (79%) de 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,45-7,0 (m, 7H), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,5 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3421, 1726, 1676, 1636, 1473, 1450, 1435, 1288, 1122, 764, 745, y 706. EM (EP) m/e 334.

Análisis elemental para C_{21}H_{19}NO_{3}:

Calculado: C, 75,68; H, 5,71; N, 4,20.

Encontrado: C, 70,85; H, 5,53; N, 4,49.

B. 9-[(Fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol

(a) Se agitó a una temperatura entre 80-90ºC durante 6 horas una solución de 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,5 g, 4,5 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,12 g, 5,0 mM) en 25 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno / acetato de etilo) para proporcionar 420 mg (28%) de 9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156, y 1138. EM (EP) m/e 330, 332.

Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}:

Calculado: C, 76,13; H, 5,14; N, 4,23.

Encontrado: C, 75,90; H, 5,20; N, 4,46.

(b) A una solución de 9-[(fenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (2,87 g, 8,61 mM) en 29 ml de dioxano se le añadió hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,79 g, 19,8 mM). La reacción se agitó 8 minutos, y después se le añadió bencenosulfinato de metilo (1,80 ml, 13,8 mM). La reacción se agitó durante 1 hora y media más, después se diluyó con 43 ml de dioxano y 1,13 ml de ácido acético. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con una solución saturada de NaHCO_{3}, y después con salmuera. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), la evaporación a vacío proporcionó 4,90 gramos. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con tolueno / cloruro de metileno) para dar 2,31 g (81%) de 9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1723, 1685, 1621, 1597, 1568, 1496, 1453, 1442, 1392, 1286, 1267, 1156, y 1138. EM (EP) m/e 330, 332.

Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}:

Calculado: C, 76,13; H, 5,14; N, 4,23.

Encontrado: C, 75,90; H, 5,20; N, 4,46.

C. 9-[(Fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol

Se sometió a sonicación durante 30 horas a 40-50ºC una solución del 9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol (200 mg, 0,6 mM) en 4 ml de MeOH y 40 ml de hidróxido amónico acuoso concentrado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 50 mg (26%) de 9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoilcarbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3428, 3198, 3063, 1631, 1599, 1579, 1562, 1496, 1442, 1330, 1261, 1215, 775, y 697. EM (EP) m/e 315, 317.

Análisis elemental para C_{20}H_{16}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 75,95; H, 5,06; N, 8,86.

Encontrado: C, 74,88; H, 5,40; N, 7,78.

D. Éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,11 ml, 0,24 mM) a una solución de 9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (70 mg, 0,22 mM) en 20 ml de DMF a 0ºC. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (70 mg, 0,44 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se combinó con el material bruto derivado de un procesamiento similar utilizando 45 mg (0,14 mM [0,36 mM total]) de 9-[(fenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol. Los residuos combinados se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 76 mg (54%) del éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (s a, 1H), 7,4-7,15 (m, 9H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,75 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3367, 3200, 1760, 1643, 1579, 1496, 1452, 1427, 1216, 1157, 772, y 716. EM (DC) m/e 388.

Análisis elemental para C_{23}H_{20}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 71,13; H, 5,15; N, 7,22.

Encontrado: C, 70,77; H, 5,49; N, 6,79.

E. Sal sódica del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 16 horas a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (10,1 mg, 0,025 mM) y 0,025 ml (0,025 mM) de NaOH 1 N en 3 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 7,1 mg (70%) de la sal sódica del ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético, en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,05 (m, 11H), 6,55 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,75 (s, 2H), y 4,3 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3471, 1657, 1615, 1591, 1496, 1453, 1412, 1330, 1272, y 1151. EM (EP) m/e 373, 375, 397.

Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}Na:

Calculado: C, 66,67; H, 4,29; N, 7,07.

Encontrado: C, 66,75; H, 4,55; N, 6,83.

Ejemplo 25 Preparación del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

64

A. 9-[(3-Fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (2,06 ml, 4,53 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (930,0 mg, 3,82 mM) en 5 ml de DMF a 0ºC. Después de 5 minutos, se añadió cloruro de 3-fluorobencilo (664,0 mg, 4,59 mM) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con HCl 1 N, tres veces con H_{2}O, y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 502,3 mg (37%) de la 9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4-7,2 (m, 4H), 6,9 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,3 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1451, 1440, 1288, y 1119. EM (EP) m/e 350, 352.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}NO_{3}F:

Calculado: C, 71,78; H, 5,16; N, 3,99.

Encontrado: C, 72,00; H, 4,95; N, 4,11.

B. 9-[(3-Fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (434,0 mg, 1,23 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (324,0 mg, 1,42 mM) en 20 ml de tolueno se agitó entre 70-80ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 137,0 mg (32%) de 9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3 (m, 2H), 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), y 3,85 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a), 1687, 1597, 1452, 1442, 1285, y 1267. EM (EP) m/e 348, 350.

Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}F:

Calculado: C, 72,20; H, 4,62; N, 4,01.

Encontrado: C, 72,30; H, 4,66; N, 4,04.

C. 9-[(3-Fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 5 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (130,8 mg, 0,37 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 57,4 mg (45%) de 9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,15-7,0 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,7 (s, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3431, 3200 (a), 1628, 1614, 1600, 1580, 1546, 1488, 1448, 1329, 1261, y 776. EM (EP) m/e 333, 335.

Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}F:

Calculado: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38.

Encontrado: C, 74,45; H, 6,01; N, 8,48.

D. Éster terc-butílico del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,086 ml, 0,19 mM) a una solución de 9-[(3-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (51,9 mg, 0,155 mM) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de terc-butilo (87,8 mg, 0,44 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 44,0 mg (63%) del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), y 1,45 (s, 9H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3450, 3400, 1746, 1674, 1592, 1457, 1369, y 1151. EM (DC) m/e 448.

Análisis elemental para C_{26}H_{25}N_{2}O_{4}F:

Calculado: C, 69,63; H, 5,62; N, 6,25.

Encontrado: C, 69,35; H, 5,44; N, 6,23.

E. Ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (40,0 mg, 0,089 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con éter etílico, después se secó a vacío para dar 35,0 mg (100%) del ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,25 (m, 5H), 7,2-6,8 (m, 4H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3423, 3400, 1736, 1637, 1615, 1589, 1499, 1487, 1450, 1436, 1331, 1250, y 1156. EM (EP) m/e 391, 393.

Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}F:

Calculado: C, 67,34; H, 4,37; N, 7,14.

Encontrado: C, 67,63; H, 4,22; N, 7,35.

Ejemplo 26 Preparación del ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

65

A. 9-[(3-Clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 150 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (527,0 mg, 2,17 mM), bromuro de 3-clorobencilo (802,2 mg, 3,90 mM), una cantidad catalítica de yoduro sódico (aproximadamente 1 mg), y carbonato potásico (500,0 mg, 3,62 mM). La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 537,1 mg (67%) de la 9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5-7,2 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,3 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725, 1654, 1464, 1444, 1432, 1288, y 1120. EM (EP) m/e 366, 368, 370.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}NO_{3}Cl:

Calculado: C, 68,57; H, 4,93; N, 3,81.

Encontrado: C, 68,61; H, 4,92; N, 3,70.

B. 9-[(3-Clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (480,5 mg, 1,31 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (325,7 mg, 1,43 mM) en 50 ml de tolueno se agitó entre 70-80ºC durante 3 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 172,6 mg (36%) de 9-[(3-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,9-6,7 (m, 3H), 5,55 (s, 2H), y 4,15 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a), 1684, 1598, 1442, 1428, 1331, 1285, y 1267. EM (EP) m/e 364, 366, 368.

Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}Cl:

Calculado: C, 68,95; H, 4,41; N, 3,83.

Encontrado: C, 69,23; H, 4,52; N, 3,88.

C. 9-[(3-Clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 5 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(3-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (156,2 mg, 0,43 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 69,7 mg (47%) de 9-[(3-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,7 (s, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3433, 3202 (a), 1630, 1600, 1580, 1564, 1433, 1330, 1261, y 776. EM (EP) m/e 349, 351, 353.

Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}Cl:

Calculado: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99.

Encontrado: C, 68,64; H, 4,55; N, 7,93.

D. Éster terc-butílico del ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,053 ml, 0,12 mM) a una solución de 9-[(3-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (33,2 mg, 0,12 mM) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de terc-butilo (53,8 mg, 0,27 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 42,1 mg (95%) del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), y 1,45 (s, 9H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3450, 3400, 1744, 1676, 1591, 1457, 1369, y 1150. EM (DC) m/e 464, 466.

Análisis elemental para C_{26}H_{25}N_{2}O_{4}Cl:

Calculado: C, 67,17; H, 5,42; N, 6,03.

Encontrado: C, 67,17; H, 5,65; N, 5,97.

E. Ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (35,6 mg, 0,077 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo, después se secó a vacío para dar 31,4 mg (100%) del ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,25 (m, 7H), 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (t a, 1H), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764, y 717. EM (EP) m/e 407, 409, 411.

Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}Cl:

Calculado: C, 64,63; H, 4,19; N, 6,85.

Encontrado: C, 64,55; H, 4,12; N, 6,74.

Ejemplo 27 Preparación del ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

66

A. 9-[(3-Fenoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (1,53 ml, 3,4 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (554,6 mg, 2,28 mM) en 5 ml de DMF a 25ºC. Después de 5 minutos, se añadió cloruro de 3-fenoxibencilo (748,0 mg, 3,42 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con HCl 1 N, tres veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 563,6 mg (58%) de la 9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un aceite espeso de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,4-7,2 (m, 6H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,8-6,7 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725, 1653, 1585, 1487, 1465, 1288, 1252 y 1119. EM (EP) m/e 426.

Análisis elemental para C_{27}H_{23}NO_{4}:

Calculado: C, 76,22; H, 5,45; N, 3,29.

Encontrado: C, 76,21; H, 5,35; N, 3,36.

B. 9-[(3-Fenoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (544,5 mg, 1,28 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (337,5 mg, 1,48 mM) en 20 ml de tolueno se agitó entre 70-80ºC durante 4 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 107,0 mg (20%) de 9-[(3-fenoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un polvo de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-6,7 (m, 13H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), y 3,85 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a), 1687, 1597, 1584, 1487, 1441, 1332, 1284, 1267, y 1252. EM (EP) m/e 422, 424.

Análisis elemental para C_{27}H_{21}NO_{4}:

Calculado: C, 76,58; H, 5,00; N, 3,31.

Encontrado: C, 76,68; H, 5,20; N, 3,40.

C. 9-[(3-Fenoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 24 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(3-fenoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (100,0 mg, 0,24 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 41,0 mg (43%) de 9-[(3-fenoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-6,7 (m, 13H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,7 (s, 2H). EM (EP) m/e 407, 409.

Análisis elemental para C_{26}H_{20}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 76,46; H, 4,94; N, 6,86.

Encontrado: C, 75,66; H, 5,29; N, 6,58.

D. Éster terc-butílico del ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,054 ml, 0,12 mM) a una solución de 9-[(3-fenoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (39,5 mg, 0,10 mM) en 3 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de terc-butilo (54,8 mg, 0,27 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 33,0 mg (65%) del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 15H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), y 1,45 (s, 9H). IR (KBr, cm^{-1}) 3450, 1748, 1670, 1582, 1486, 1246, 1225, y 1151. EM (EP) m/e 523.

Análisis elemental para C_{32}H_{30}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 73,55; H, 5,79; N, 5,36.

Encontrado: C, 73,84; H, 5,83; N, 5,30.

E. Ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (30,0 mg, 0,063 mM) en 2 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se secó a vacío para dar 30,0 mg (100%) del ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,8 (m, 14H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3450, 3400, 1740, 1651, 1592, 1585, 1487, 1457, 1441, 1329, 1250, y 1158. EM (EP) m/e 465, 467.

Análisis elemental para C_{28}H_{22}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 72,09; H, 4,75; N, 6,00.

Encontrado: C, 67,65; H, 4,64; N, 6,02.

Ejemplo 28 Preparación del ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

67

A. 9-[(2-Fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (2,82 ml, 6,2 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (1,27 g, 5,22 mM) en 10 ml de DMF a 25ºC. Después de 5 minutos, se añadió bromuro de 2-fluorobencilo (1,19 g, 6,2 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 1,00 g (55%) de la 9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma de color tostado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,4-7,2 (m, 4H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,7 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725, 1652, 1464, 1441, 1288, y 1120. EM (EP) m/e 350, 352.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}NO_{3}F:

Calculado: C, 71,78; H, 5,16; N, 3,99.

Encontrado: C, 71,51; H, 5,08; N, 3,85.

B. 9-[(2-Fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,00 g, 2,85 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (800,0 mg, 3,51 mM) en 50 ml de tolueno se agitó entre 70-80ºC durante 6 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 250,0 mg (25%) de 9-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido oscuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3-6,85 (m, 6H), 6,75 (dt, 1H, J = 0,5 y 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 3,85 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a), 1686, 1598, 1490, 1442, 1285, 1268, 1230 y 1139. EM (EP) m/e 348, 350.

Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}F:

Calculado: C, 72,20; H, 4,62; N, 4,01.

Encontrado: C, 71,32; H, 4,75; N, 4,11.

C. 9-[(2-Fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 20 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (237,5 mg, 0,68 mM) en 10 ml de THF y 40 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 89,7 mg (40%) de 9-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-6,9 (m, 7H), 6,65 (m, 2H), y 5,75 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3395, 3192 (a), 1621, 1599, 1580, 1564, 1491, 1455, 1334, 1261 y 774. EM (EP) m/e 333, 335.

Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}F:

Calculado: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38.

Encontrado: C, 72,57; H, 4,88; N, 7,84.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,14 ml, 0,31 mM) a una solución de 9-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (51,9 mg, 0,155 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (110,5 mg, 0,72 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 72,8 mg (71%) del éster metílico del ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,7 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), y 3,7 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3436, 1763, 1675, 1457, 1327, 1208, 1198, 1150, 1102, 772, 756, y 719. EM (DC) m/e 407.

Análisis elemental para C_{23}H_{19}N_{2}O_{4}F:

Calculado: C, 67,97; H, 4,71; N, 6,89.

Encontrado: C, 68,00; H, 4,92; N, 6,75.

E. Ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se sometió a sonicación durante 6 horas a 50-60ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (47,9 mg, 0,118 mM) y 0,28 ml (0,28 mM) de NaOH 1 N en 10 ml de metanol, después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para dar 42,8 mg (92%) del ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,25 (m, 6H), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (dt, 1H, J = 1 y 8 Hz), 6,75 (dt, 1H, J= 1 y 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3428, 3400, 1737, 1635, 1617, 1583, 1572, 1500, 1491, 1453, 1434, 1330, 1248, 1158, 1098, 760, y 714. EM (DC) m/e 392.

Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}F:

Calculado: C, 67,34; H, 4,37; N, 7,14.

Encontrado: C, 66,65; H, 4,55; N, 6,92.

Ejemplo 29 Preparación del ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

68

A. 9-[(2-Trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (2,18 ml, 4,8 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF a -10ºC. Después de 30 minutos, se añadió bromuro de 2-(trifluorometil)bencilo (1,3 g, 5,2 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y se secó a vacío para dar 1,34 g (83%) de la 9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,1 (m, 5H), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,5 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1729 y 1656. EM (EP) m/e 402.

Análisis elemental para C_{22}H_{18}NO_{3}F_{3}:

Calculado: C, 65,83; H, 4,52; N, 3,49; F, 14,20.

Encontrado: C, 66,07; H, 4,59; N, 3,20; F, 13,95.

B. 9-[(2-Trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,21 g, 3,00 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (764 mg, 3,3 mM) en 25 ml de tolueno se agitó entre 80-90ºC durante 7 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 340,0 mg (28%) de 9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un polvo marrón. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 6,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a) y 1677. EM (EP) m/e 398, 400.

Análisis elemental para C_{22}H_{16}NO_{3}F_{3}:

Calculado: C, 66,17; H, 4,04; N, 3,51; F, 14,27.

Encontrado: C, 66,93; H, 4,06; N, 3,54; F, 14,00.

C. 9-[(2-Trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 25 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (310 mg, 0,77 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 145 mg (49%) de 9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,2 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3460, 3360, y 1589. EM (EP) m/e 383, 385.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}:

Calculado: C, 65,62; H, 3,93; N, 7,29; F, 14,83.

Encontrado: C, 65,65; H, 3,94; N, 7,51; F, 14,94.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,18 ml, 0,4 mM) a una solución de 9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (120 mg, 0,31 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (98,5 mg, 0,62 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo / THF) para dar 95 mg (67%) del éster metílico del ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 6H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (s a, 1H), 6,1 (s a, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,9 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1763 y 1674. EM (EP) m/e 457.

Análisis elemental para C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}F_{3}:

Calculado: C, 63,16; H, 4,20; N, 6,14.

Encontrado: C, 61,82; H, 4,31; N, 5,86.

E. Ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se sometió a sonicación durante 23 horas a 50-60ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (70 mg, 0,153 mM) y 0,21 ml (0,21 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de metanol. El metanol se retiró a vacío y la mezcla se acidificó a pH 1,6 con HCl 1 N. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O, pequeñas cantidades de MeOH y éter dietílico, después se secó a vacío para dar 59 mg (88%) del ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 6H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1737 y 1635. EM (EP) m/e 441, 443.

Análisis elemental para C_{23}H_{17}N_{2}O_{4}F_{3}:

Calculado: C, 62,45; H, 3,87; N, 6,33; F, 12,88.

Encontrado: C, 60,86; H, 3,89; N, 6,08; F, 12,59.

Ejemplo 30 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

69

A. Bromuro de 2-bencilbencilo

Se añadió lentamente gota a gota una solución de tribromuro de fósforo (2,1 ml, 6,0 g, 22,1 mM) en 30 ml de tetracloruro de carbono a una solución del alcohol 2-bencilbencílico (1,98 g, 10 mM) en 70 ml de tetracloruro de carbono a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante dos horas, después a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 2,6 g
(99%) de bromuro de 2-bencilbencilo en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,5-7,0 (m, 9H), 4,7 (s, 2H), y 4,15 (s, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3065, 1601, 1495, y 1453. EM (DC) m/e 260, 262.

Análisis elemental para C_{14}H_{13}Br:

Calculado: C, 64,37; H, 4,98; N, 0,00.

Encontrado: C, 65,26; H, 5,26; N, 0,00.

B. 9-[(2-Bencilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (0,95 ml, 2,1 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (510 mg, 2,1 mM) en 30 ml de DMF a -10ºC. Después de 3 minutos, se añadió bromuro de 2-bencilbencilo (548 mg, 2,1 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y HCl 1 N, se lavó dos veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 324 mg (36%) de la 9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,0 (m, 10H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,2 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), y 2,1 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1726, 1653, 1466, 1443, 1411, 1283, 1200, 1119, y 749. EM (EP) m/e 422, 424.

Análisis elemental para C_{28}H_{25}NO_{3}:

Calculado: C, 79,43; H, 5,91; N, 3,31.

Encontrado: C, 79,58; H, 5,94; N, 3,32.

C. 9-[(2-Bencilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (480 mg, 1,14 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (250 mg, 5,0 mM) en 30 ml de tolueno se agitó entre 80-90ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 166 mg (35%) de 9-[(2-bencilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 11H), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1684, 1597, 1495, 1452, 1442, 1333, 1284, 1269, y 1140. EM (EP) m/e 420, 422.

D. 9-[(2-Bencilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 30 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(2-bencilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (166 mg, 0,39 mM) en 8 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 70 mg (44%) de 9-[(2-bencilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,0 (m, 12H), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,5 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), y 4,2 (s, 2H). EM (EP) m/e 405, 407.

E. Éster metílico del ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,12 ml, 0,26 mM) a una solución de 9-[(2-bencilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (70 mg, 0,17 mM) en 10 ml de DMF a 25ºC. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (55 mg, 0,34 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó HCl 1 N, H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 60 mg (73%) del éster metílico del ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4-7,00 (m, 14H), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), y 3,80 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3414, 3186, 1759 y 1625, 1583, 1500, 1452, 1424, 1340, 1325, 1213, 1199, y 1108. EM (EP) m/e 477, 479.

Análisis elemental para C_{30}H_{26}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 75,31; H, 5,44; N, 5,86.

Encontrado: C, 75,08; H, 5,61; N, 5,70.

F. Sal sódica del ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 16 horas a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (16,2 mg, 0,034 mM) y 0,034 ml (0,034 mM) de NaOH 1 N en 3 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña catidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 7,1 mg (70%) de la sal sódica del ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,5-6,8 (m, 14H), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,05 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), y 4,3 (s, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1666, 1616, 1495, 1452, y 1422. EM (EP) m/e 463, 465.

Análisis elemental para C_{29}H_{23}N_{2}O_{4}Na:

Calculado: C, 71,60; H, 4,73; N, 5,76.

Encontrado: C, 64,68; H, 4,79; N, 5,08.

Ejemplo 31 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

70

A. 9-[(3-Trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (2,18 ml, 4,8 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF a -10ºC. Después de 30 minutos, se añadieron cloruro de 3-(trifluorometil)bencilo (1,53 g, 6,0 mM) y yoduro sódico (900 mg, 6,0 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 1,02 g (63%) de la 9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi -1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1727, y 1652. EM (EP) m/e 400, 402.

Análisis elemental para C_{22}H_{18}NO_{3}F_{3}:

Calculado: C, 65,83; H, 4,52; N, 3,49; F, 14,20.

Encontrado: C, 65,63; H, 4,58; N, 3,39; F, 14,14.

B. 9-[(3-Trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,21 g, 3,00 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (764 mg, 3,3 mM) en 25 ml de tolueno se agitó entre 80-90ºC durante 7 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 340,0 mg (28%) de 9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,3 (m, 6H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (m, 2H), 5,6 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3378, y 1712. EM (EP) m/e 398, 400.

Análisis elemental para C_{22}H_{16}NO_{3}F_{3}:

Calculado: C, 66,17; H, 4,04; N, 3,51.

Encontrado: C, 66,99; H, 4,12; N, 3,53; F.

C. 9-[(3-Trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 30 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (250 mg, 0,625 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 120 mg (50%) de 9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,5 (m, 5H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3429, 3206, y 1630. EM (EP) m/e 383, 385.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}:

Calculado: C, 65,62; H, 3,93; N, 7,29.

Encontrado: C, 67,50; H, 4,00; N, 7,19.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,18 ml, 0,4 mM) a una solución de 9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (115 mg, 0,3 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (95 mg, 0,6 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 120 mg (88%) del éster metílico del ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5-7,2 (m, 7H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (s a, 1H), 6,0 (s a, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,9 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1763 y 1673. EM (EP) m/e 457.

Análisis elemental para C_{24}H_{19}N_{2}O_{4}F_{3}:

Calculado: C, 63,16; H, 4,20; N, 6,14.

Encontrado: C, 61,37; H, 4,19; N, 5,77.

E. Sal sódica del ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 17 horas a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (91 mg, 0,153 mM) y 0,22 ml (0,22 mM) de NaOH 1 N en 8 ml de etanol. El etanol se retiró a vacío. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con pequeñas cantidades de EtOH y éter dietílico, después se secó a vacío para dar 75 mg (81%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H), y 4,3 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1665 y 1618. EM (EP) m/e 441, 443.

Análisis elemental para C_{23}H_{16}N_{2}O_{4}F_{3}Na:

Calculado: C, 59,49; H, 3,47; N, 6,03.

Encontrado: C, 60,69; H, 3,78; N, 5,75.

Ejemplo 32 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

71

A. 9-[(1-Naftil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (1,6 ml, 3,6 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (870 mg, 3,6 mM) en 30 ml de DMF a 25ºC. Después de 5 minutos, se añadieron 1-clorometil naftileno (642 mg, 3,6 mM) y yoduro sódico (450 mg, 3,0 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se concentró y se secó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 560 mg (41%) de la 9-[(1-naftil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15-7,05 (m, 3H), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,8 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1721, 1646, 1464, 1448, 1438, 1285, 1122, 796, y 761. EM (EP) m/e 382, 384.

Análisis elemental para C_{25}H_{21}NO_{3}:

Calculado: C, 78,33; H, 5,48; N, 3,66.

Encontrado: C, 76,28; H, 5,46; N, 3,93.

B. 9-[(1-Naftil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(1-naftil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (540 mg, 1,4 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (304 mg, 1,33 mM) en 30 ml de tolueno se agitó entre 80-90ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 240,0 mg (45%) de 9-[(1-naftil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,1 (m, 7H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,15 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1685, 1598, 1442, 1269, y 1140. EM (EP) m/e 380, 382.

Análisis elemental para C_{25}H_{19}NO_{3}:

Calculado: C, 78,74; H, 4,99; N, 3,67.

Encontrado: C, 78,67; H, 5,14; N, 3,54.

C. 9-[(1-Naftil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 20 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(1-naftil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (210 mg, 0,55 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 80 mg (40%) de 9-[(1-naftil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,55 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 6,2 (s, 2H). EM (EP) m/e 365, 367.

D. Éster metílico del ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,2 ml, 0,26 mM) a una solución de 9-[(1-naftil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (80 mg, 0,22 mM) en 7 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (40 mg, 0,3 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con H_{2}O, y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 81 mg (85%) del éster metílico del ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85-7,0 (m, 11H), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,2 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3364, 1739, 1630, 1582, 1500, 1455, 1285, 1232, 1153, y 774. EM (DC) m/e 438.

Análisis elemental para C_{27}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 73,97; H, 5,02; N, 6,39.

Encontrado: C, 71,66; H, 5,14; N, 5,96.

E. Sal sódica del ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó durante 20 horas a 25ºC una solución del éster metílico del ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (21 mg, 0,048 mM) y 0,05 ml (0,05 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, y después se secó a vacío para dar 17 mg (80%) de la sal sódica del ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75-7,2 (m, 8H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,15 (s, 2H), y 4,4 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1664, 1615, 1595, 1455, 1408, 1324, 1275, y 775. EM (EP) m/e 423, 425.

Análisis elemental para C_{26}H_{19}N_{2}O_{4}Na:

Calculado: C, 69,96; H, 4,26; N, 6,28.

Encontrado: C, 67,91; H, 4,24; N, 5,76.

Ejemplo 33 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

72

A. 9-[(2-Cianofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (2,18 ml, 4,8 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF a 25ºC. Después de 10 minutos, se añadió \alpha-bromo-o-tolilnitrilo (1,0 g, 5,0 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico y cloruro de metileno, después se secó a vacío para dar 1,31 g (91%) de la 9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,25 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 2222, 1711, y 1650. EM (EP) m/e 357, 359.

Análisis elemental para C_{22}H_{18}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 73,73; H, 5,06; N, 7,82.

Encontrado: C, 73,62; H, 5,34; N, 7,59.

B. 9-[(2-Cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,27 g, 3,5 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (892 mg, 3,85 mM) en 25 ml de tolueno se agitó a reflujo durante 7 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 305 mg (24%) de 9-[(2-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3025, 2223, y 1686. EM (EP) m/e 355, 357.

Análisis elemental para C_{22}H_{16}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 74,15; H, 4,53; N, 7,86.

Encontrado: C, 72,99; H, 4,41; N, 7,65.

C. 9-[(2-Cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 22 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(2-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (295 mg, 0,83 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 140 mg (49%) de 9-[(2-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,4 (m, 4H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (m, 1H), y 5,85 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3448, 3356, 2225, 1628, y 1600. EM (EP) m/e 340, 342.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}:

Calculado: C, 73,89; H, 4,43; N, 12,31.

Encontrado: C, 73,39; H, 4,56; N, 13,32.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,24 ml, 0,53 mM) a una solución de 9-[(2-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (140 mg, 0,41 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (130 mg, 0,82 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo / THF) para dar 116 mg (68%) del éster metílico del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 6H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,3 (s a, 1H), 6,1 (s a, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 2228, 1732, y 1675. EM (EP) m/e 412, 414.

Análisis elemental para C_{24}H_{19}N_{3}O_{4}:

Calculado: C, 69,72; H, 4,63; N, 10,16.

Encontrado: C, 70,00; H, 4,69; N, 10,32.

E. Sal sódica del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se sometió a sonicación durante 2 horas a 25ºC una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (110 mg, 0,266 mM) y 0,29 ml (0,29 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con pequeñas cantidades de EtOH, éter dietílico y hexanos, después se secó a vacío para dar 107 mg (95%) de la sal sódica del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (s a, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,4 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), y 4,3 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 2220, 1652, y 1613. EM (EP) m/e 398, 400.

Análisis elemental para C_{23}H_{16}N_{3}O_{4}Na:

Calculado: C, 65,56; H, 3,83; N, 9,97.

Encontrado: C, 65,61; H, 3,71; N, 9,89.

Ejemplo 34 Preparación del ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

73

A. 9-[(3-Cianofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a 25ºC durante 24 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM), \alpha-bromo-m-tolilnitrilo (1,0 g, 4,9 mM) y carbonato potásico (553 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se secó a vacío para dar 1,18 g (82%) de la 9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65-7,2 (m, 6H), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,25 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 2226, 1729, y 1646. EM (EP) m/e 357, 359.

Análisis elemental para C_{22}H_{18}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 73,73; H, 5,06; N, 7,82.

Encontrado: C, 70,18; H, 4,97; N, 7,07.

B. 9-[(3-Cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,15 g, 3,2 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (815 mg, 3,52 mM) en 25 ml de tolueno se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 120 mg (10%) de 9-[(3-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,2 (m, 7H), 6,85 (m, 2H), 5,5 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3063, 3025, 2234, y 1685. EM (EP) m/e 355, 357.

Análisis elemental para C_{22}H_{16}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 74,15; H, 4,53; N, 7,86.

Encontrado: C, 73,36; H, 4,51; N, 8,06.

C. 9-[(3-Cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 7 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(3-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (114 mg, 0,32 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 40 mg (49%) de 9-[(3-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,75 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3430, 3347, 2231, 1628, y 1601. EM (EP) m/e 340, 342.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{3}O_{2}:

Calculado: C, 73,89; H, 4,43; N, 12,31.

Encontrado: C, 75,20; H, 4,80; N, 12,15.

D. Éster terc-butílico del ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,06 ml, 0,13 mM) a una solución de 9-[(3-cianofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (34,1 mg, 0,1 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 1 minuto, se añadió bromoacetato de terc-butilo (40 mg, 0,2 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexano para dar 51 mg (100%) del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 7H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (s a, 1H), 6,1 (s a, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), y 1,5 (s, 9H). IR (KBr, cm^{-1}) 2228, 1748, y 1669. EM (EP) m/e 455, 456.

Análisis elemental para C_{27}H_{25}N_{3}O_{4}:

Calculado: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22.

Encontrado: C, 70,24; H, 5,68; N, 8,96.

E. Ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (45 mg, 0,1 mM) y 3 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con éter etílico-hexanos, después se secó a vacío para dar 41 mg (100%) del ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color tostado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (s a, 1H), 7,6-7,3 (m, 10H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 2226, 1733, y 1640. EM (EP) m/e 398, 400.

Análisis elemental para C_{23}H_{17}N_{3}O_{4}:

Calculado: C, 69,17; H, 4,29; N, 10,52.

Encontrado: C, 66,96; H, 4,37; N, 10,03.

Ejemplo 35 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

74

A. 9-[(2-Metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (870 mg, 3,58 mM), \alpha-bromo-o-xileno (662 mg, 3,58 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar 1,21 g (98%) de la 9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un aceite oscuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,5-7,2 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,55 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3010, 2952, 1724, 1671, 1653, 1604, 1460, 1444, 1290, 1174, y 1122. EM (EP) m/e 348,5.

Análisis elemental para C_{22}H_{21}NO_{3}:

Calculado: C, 76,08; H, 6,05; N, 4,03.

Encontrado: C, 73,33; H, 6,36; N, 4,30.

B. 9-[(2-Metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,2 g, 3,5 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (800 mg, 3,6 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a 80-90ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 260 mg (22%) de 9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), y 2,5 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3200, 1672, 1440, 1426, 1332, 1302, 1265, 1216, 1141, 761, 749, y 718. EM (EP) m/e 344, 346.

Análisis elemental para C_{22}H_{19}NO_{3}:

Calculado: C, 76,52; H, 5,51; N, 4,06.

Encontrado: C, 76,44; H, 5,66; N, 3,94.

C. 9-[(2-Metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 5 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (260 mg, 0,75 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 90 mg (36%) de 9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 2,5 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3451, 3191, 1627, 1600, 1584, 1562, 1435, 1329, 1322, 1263, y 774. EM (EP) m/e 329, 331.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 76,36; H, 5,45; N, 8,48.

Encontrado: C, 75,66; H, 5,79; N, 8,07.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,45 ml, 0,99 mM) a una solución de 9-[(2-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (80 mg, 0,24 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (115 mg, 0,72 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 80 mg (82%) del éster metílico del ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,56 (s a, 1H), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,9 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), y 2,5 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3367, 3153, 1760, 1740, 1672, 1644, 1619, 1591, 1578, 1498, 1456, 1425, 1327, 1200, 1153, 1109, 1100, y 777. EM (DC) m/e 402.

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 71,64; H, 5,47; N, 6,96.

Encontrado: C, 71,51; H, 5,56; N, 6,67.

E. Sal sódica del ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 24 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (15,5 mg, 0,039 mM) y 0,04 ml (0,04 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 10 mg (63%) de la sal sódica del ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (s a, 1H), 7,5-7,0 (m, 7H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), y 2,5 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332, y 719. EM (EP) m/e 387, 389.

Análisis elemental para C_{23}H_{19}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 67,32; H, 4,63; N, 6,83.

Encontrado: C, 64,72; H, 4,44; N, 6,40.

Ejemplo 36 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

75

A. 9-[(3-Metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (870 mg, 3,58 mM), \alpha-bromo-m-xileno (662 mg, 3,58 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar 1,18 g (95%) de la 9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un aceite oscuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,65 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,3-7,1 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3010, 2953, 1724, 1652, 1605, 1465, 1442, 1288, 1174, y 1119. EM (EP) m/e 348,5.

Análisis elemental para C_{22}H_{21}NO_{3}:

Calculado: C, 76,08; H, 6,05; N, 4,03.

Encontrado: C, 74,53; H, 6,03; N, 3,68.

B. 9-[(3-Metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,18 g, 3,4 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (800 mg, 3,6 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a 80-90ºC durante 6 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 300 mg (26%) de 9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,0 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), y 2,2 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3200, 1673, 1596, 1440, 1426, 1394, 1265, 1216, 1152, 750, 711, y 694. EM (EP) m/e 344, 346.

Análisis elemental para C_{22}H_{19}NO_{3}:

Calculado: C, 76,52; H, 5,51; N, 4,06.

Encontrado: C, 76,22; H, 5,55; N, 3,97.

C. 9-[(3-Metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 5 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (300 mg, 0,87 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 114 mg (40%) de 9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,15-7,0 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), y 2,25 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3434, 3203, 1629, 1599, 1579, 1552, 1443, 1330, 1262, 1214, y 776. EM (EP) m/e 329, 331.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 76,36; H, 5,45; N, 8,48.

Encontrado: C, 77,56; H, 5,67; N, 8,26.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,45 ml, 0,99 mM) a una solución de 9-[(3-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (100 mg, 0,30 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (115 mg, 0,72 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 80 mg (66%) del éster metílico del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (s a, 1H), 7,45-7,0 (m, 8H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), y 2,2 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3367, 3157, 1760, 1642, 1589, 1499, 1455, 1424, 1328, 1216, 1151, 1102, 772, y 714. EM (DC) m/e 402.

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 71,64; H, 5,47; N, 6,96.

Encontrado: C, 71,01; H, 5,60; N, 6,66.

E. Sal sódica del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 24 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (15,8 mg, 0,039 mM) y 0,04 ml (0,04 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 10 mg (62%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 9H), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), y 2,2 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3390, 1656, 1613, 1595, 1573, 1498, 1455, 1408, 1325, 1332, y 719. EM (EP) m/e 387, 389.

Análisis elemental para C_{23}H_{19}N_{2}O_{4}Na:

Calculado: C, 67,32; H, 4,63; N, 6,83.

Encontrado: C, 61,20; H, 4,64; N, 6,06.

Ejemplo 37 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

76

A. 9-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (850 mg, 3,5 mM), bromuro de 3,5-dimetilbencilo (765 mg, 3,8 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 25 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 0,84 g (67%) de la 9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), y 2,1 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1726, 1653, 1602, 1465, 1442, 1282, 1172, y 1116. EM (EP) m/e 362.

Análisis elemental para C_{23}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 76,45; H, 6,37; N, 3,88.

Encontrado: C, 76,82; H, 6,54; N, 3,91.

B. 9-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (0,8 g, 2,2 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (550 mg, 2,43 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a 80-90ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 234 mg (29%) de 9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (s, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), y 2,2 (s, 6H). IR (KBr, cm^{-1}) 3016, 1675, 1598, 1441, 1426, 1394, 1288, 1270, 1221, 1152, 754, y 713. EM (EP) m/e 358, 360.

Análisis elemental para C_{23}H_{21}NO_{3}:

Calculado: C, 76,88; H, 5,85; N, 3,90.

Encontrado: C, 76,94; H, 6,00; N, 3,93.

C. 9-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 4 días a 40-50ºC una solución de 9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (200 mg, 0,55 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 2,5 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 90 mg (47%) de 9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), y 2,2 (s, 6H). IR (KBr, cm^{-1}) 3417, 3198, 3113, 3063, 1631, 1601, 1562, 1438, 1332, 1263, 1217, 781, y 773. EM (EP) m/e 343, 345.

Análisis elemental para C_{22}H_{20}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 76,74; H, 5,81; N, 8,14.

Encontrado: C, 76,97; H, 5,94; N, 7,95.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,13 ml, 0,28 mM) a una solución de 9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (80 mg, 0,23 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (43 mg, 0,28 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 70 mg (72%) del éster metílico del ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (s a, 1H), 7,45-7,3 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (s a, 1H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), y 2,2 (s, 6H). IR (KBr, cm^{-1}) 3362, 3173, 1758, 1638, 1583, 1500, 1454, 1434, 1330, 1215, 1151, 1106, 772, 715, y 706. EM (DC) m/e 417.

Análisis elemental para C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 72,12; H, 5,76; N, 6,73.

Encontrado: C, 71,80; H, 5,60; N, 6,73.

E. Sal sódica del ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 42 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (18 mg, 0,043 mM) y 0,043 ml (0,043 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 12 mg (67%) de la sal sódica del ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,3 (m, 4H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), y 2,2 (s, 6H). IR (KBr, cm^{-1}) 3385, 1663, 1616, 1575, 1498, 1456, 1412, y 1330. EM (EP) m/e 401, 403.

Análisis elemental para C_{24}H_{21}N_{2}O_{4}Na:

Calculado: C, 67,92; H, 4,95; N, 6,60.

Encontrado: C, 66,53; H, 5,06; N, 6,37.

Ejemplo 38 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

77

A. 9-[(3-Yodofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (680 mg, 3,5 mM), bromuro de 3-yodobencilo (1,2 g, 4,7 mM) y carbonato potásico (500 mg, 3,61 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante trituración con cloruro de metileno-éter dietílico para dar 0,70 g (55%) de la 9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7-7,6 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,5 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1732, 1639, 1441, 1421, 1273, 1117, y 763. EM (EP) m/e 458, 460.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}NO_{3}I:

Calculado: C, 54,90; H, 3,92; N, 3,05.

Encontrado: C, 54,92; H, 3,98; N, 2,97.

B. 9-[(3-Yodofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (700 mg, 1,52 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (380 mg, 1,67 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a entre 70-80ºC durante 5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 220 mg (31%) de 9-[(3-yodofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3377 (a), 3028, 1711, 1672, 1621, 1580, 1565, 1495, 1459, 1439, 1423, 1332, 1287, 1267, 1135, 773, 752, 712, y 688. EM (EP) m/e 456, 458.

Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}I:

Calculado: C, 55,14; H, 3,50; N, 3,06.

Encontrado: C, 56,18; H, 3,87; N, 3,32.

C. 9-[(3-Yodofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 120 horas una solución de 9-[(3-yodofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (170 mg, 0,37 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 2 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 61 mg (37%) de 9-[(3-yodofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,6-7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1-6,9 (m, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,7 (s, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3423, 3201 (a), 1630, 1600, 1579, 1564, 1445, 1330, 1261, y 775. EM (EP) m/e 441, 443.

Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}I:

Calculado: C, 54,30; H, 3,39; N, 6,33.

Encontrado: C, 54,92; H, 3,81; N, 6,08.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,07 ml, 0,15 mM) a una solución de 9-[(3-yodofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (60 mg, 0,13 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (30 mg, 0,19 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 60 mg (86%) del éster metílico del ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,0 (m, 11H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,75 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3500, 3350, 1727, 1642, 1291, 1236, y 772. EM (EP) m/e 515.

Análisis elemental para C_{23}H_{19}N_{2}O_{4}I:

Calculado: C, 53,70; H, 3,70; N, 5,45.

Encontrado: C, 53,92; H, 3,72; N, 5,32.

E. Ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 43 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (15 mg, 0,03 mM) y 0,03 ml (0,03 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol, después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 6,5 mg (43%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,0 (m, 11H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,35 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3456, 3416, 3335, 1735, 1638, 1617, 1580, 1499, 1452, 1431, 1431, 1329, 1255, 1157, 772, 764, y 717. EM (EP) m/e 407, 409, 411.

Análisis elemental para C_{22}H_{16}N_{2}O_{4}INa:

Calculado: C, 50,57; H, 3,07; N, 5,36.

Encontrado: C, 49,57; H, 2,93; N, 5,06.

Ejemplo 39 Preparación del ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

78

A. 9-[(2-Clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se añadió lentamente gota a gota tritón B metanólico al 40% (2,42 ml, 5,3 mM) a una solución de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (873,7 mg, 3,59 mM) en 10 ml de DMF a 25ºC. Después de 5 minutos, se añadió bromuro de 2-clorobencilo (1,11 g, 5,39 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cristalización con acetato de etilo para dar 706,3 mg (53%) de la 9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (m, 2H), 7,4-7,1 (m, 4H), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,4 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3050, 2950, 1725, 1655, 1462, 1446, 1435, 1288, y 1120. EM (EP) m/e 368, 370.

Análisis elemental para C_{21}H_{18}NO_{3}Cl:

Calculado: C, 68,57; H, 4,93; N, 3,81.

Encontrado: C, 68,52; H, 5,18; N, 3,67.

B. 9-[(2-Clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (692,2 mg, 1,88 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (529 mg, 2,32 mM) en 35 ml de tolueno se agitó a entre 70-80ºC durante 6 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 245 mg (35%) de 9-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color verdoso. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,3 (s, 1H), 7,6 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,1 (m, 4H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), y 3,85 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a), 1686, 1598, 1442, 1428, 1332, 1285, 1267, y 1141. EM (EP) m/e 364, 366, 368.

Análisis elemental para C_{21}H_{16}NO_{3}Cl:

Calculado: C, 68,95; H, 4,41; N, 3,83.

Encontrado: C, 67,88; H, 4,29; N, 3,67.

C. 9-[(2-Clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 20 horas a 40-50ºC una solución de 9-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (238 mg, 0,43 mM) en 20 ml de THF y 25 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 86,9 mg (38%) de 9-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,2 (d, 1H, J = 8 Hz) y 5,75 (s, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3500, 3400, 3200 (a), 1649, 1597, 1585, 1446, 1431, 1331, y 1269. EM (EP) m/e 349, 351, 353.

Análisis elemental para C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}Cl:

Calculado: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99.

Encontrado: C, 68,05; H, 4,33; N, 7,19.

D. Éster terc-butílico del ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,15 ml, 0,34 mM) a una solución de 9-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (80 mg, 0,23 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de terc-butilo (182 mg, 0,91 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó cinco veces con H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 57 mg (53%) del éster terc-butílico del ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-6,9 (m, 9H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), y 1,45 (s, 9H). IR (KBr, cm^{-1}) 1753 y 1678. EM (DC) m/e 464.

Análisis elemental para C_{26}H_{25}N_{2}O_{4}Cl:

Calculado: C, 67,17; H, 5,42; N, 6,03.

Encontrado: C, 64,02; H, 5,33; N, 5,77.

E. Ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (46 mg, 0,1 mM) y 3 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico / hexanos, después se secó a vacío para dar 40 mg (98%) del ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,9 (s a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1-7,0 (m, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3430, 1735 y 1635. EM (EP) m/e 407, 409.

Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{2}O_{4}Cl:

Calculado: C, 64,63; H, 4,19; N, 6,85.

Encontrado: C, 64,60; H, 4,08; N, 6,70.

Ejemplo 40 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

79

A. 9-[(2,3-Difluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 73 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM), \alpha-bromo-2,3-difluorotolueno (1,01 g, 4,8 mM) y carbonato potásico (553 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, una solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O, y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 1,04 g (70%) de la 9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,15-6,9 (m, 5H), 6,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,25 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1719 y 1650. EM (EP) m/e 368, 370.

Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}F_{2}:

Calculado: C, 68,29; H, 4,64; N, 3,79.

Encontrado: C, 68,50; H, 4,62; N, 3,94.

B. 9-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (490 mg, 1,32 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (336 mg, 1,45 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a entre 80-90ºC durante 2,25 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 165 mg (34%) de 9-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,25 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (m, 1H), 6,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3025 y 1684. EM (EP) m/e 366, 368.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}NO_{3}F_{2}:

Calculado: C, 68,66; H, 4,12; N, 3,81.

Encontrado: C, 69,54; H, 4,44; N, 3,81.

C. 9-[(2,3-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se agitó a temperatura ambiente durante 94 horas una solución de 9-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (514 mg, 1,4 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 320 mg (65%) de 9-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,2 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,95 (m, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 8 Hz) y 5,9 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3350, 3125, 1628, 1598, y 1583. EM (EP) m/e 351, 353.

Análisis elemental para C_{20}H_{14}N_{2}O_{2}F_{2}:

Calculado: C, 68,18; H, 4,01; N, 7,95.

Encontrado: C, 68,15; H, 4,23; N, 8,01.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,51 ml, 1,12 mM) a una solución de 9-[(2,3-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (303 mg, 0,86 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (270 mg, 1,72 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 295 mg (80%) del éster metílico del ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5-7,3 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (m, 1H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,2 (s a, 1H), 6,0 (s a, 1H), 5,6 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3432, 3180, 1774, 1766, y 1674. EM (EP) m/e 425.

Análisis elemental para C_{23}H_{18}N_{2}O_{4}F_{2}:

Calculado: C, 65,09; H, 4,28; N, 6,60.

Encontrado: C, 64,11; H, 4,12; N, 6,32.

E. Sal sódica del ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 18 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (85 mg, 0,2 mM) y 0,22 ml (0,22 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. Se añadió un pequeño volumen de éter dietílico / hexanos, después se enfrió en el refrigerador. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH / éter dietílico / hexanos, después se secó a vacío para dar 77 mg (89%) de la sal sódica del ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7-7,2 (m, 6H), 7,2-7,0 (m, 3H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 4,35 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3467, 3390, 1662, y 1616. EM (EP) m/e 409, 411, 433.

Análisis elemental para C_{22}H_{15}N_{2}O_{4}F_{2}Na:

Calculado: C, 61,12; H, 3,50; N, 6,48.

Encontrado: C, 61,34; H, 3,38; N, 6,41.

Ejemplo 41 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

80

A. 9-[(2,6-Difluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 74 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM), \alpha-bromo-2,6-difluorotolueno (1,01 g, 4,8 mM) y carbonato potásico (553 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, una solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O, y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 1,04 g (70%) de la 9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35-7,2 (m, 3H), 6,95 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,6 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,25 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1728 y 1655. EM (EP) m/e 370.

Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}F_{2}:

Calculado: C, 68,29; H, 4,64; N, 3,79.

Encontrado: C, 68,51; H, 4,82; N, 3,78.

B. 9-[(2,6-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

A una solución de la 9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,03 g, 2,79 mM) en 7 ml de dioxano a temperatura ambiente se le añadió una dispersión en aceite al 60% de hidruro sódico (257 mg, 6,42 mM). Después de 5 minutos se añadió bencenosulfinato de metilo (0,6 ml, 4,46 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. La mezcla se diluyó con 10 ml de dioxano, después se añadió ácido acético glacial (0,37 ml, 6,42 mM). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con una solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con tolueno) para dar 480 mg (47%) de 9-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 4H), 6,9-6,8 (m, 3H), 5,6 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3040 y 1682. EM (EP) m/e 366, 368.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}NO_{3}F_{2}:

Calculado: C, 68,66; H, 4,12; N, 3,81.

Encontrado: C, 69,48; H, 4,07; N, 4,11.

C. 9-[(2,6-Difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas una solución de 9-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (514 mg, 1,4 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. El pH se ajustó a 10,5 con HCl 5 N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se resuspendió en H_{2}O, se ajustó el pH a 11,7 con hidróxido amónico concentrado. El precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se disolvió en acetato de etilo, se lavó tres veces con NaOH 5 N, H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró se concentró para dar 310 mg (70%) de 9-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,0 (m, 7H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,7 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3404, 3113, 1626, y 1587. EM (EP) m/e 351, 353.

Análisis elemental para C_{20}H_{14}N_{2}O_{2}F_{2}:

Calculado: C, 68,18; H, 4,01; N, 7,95.

Encontrado: C, 68,45; H, 4,01; N, 7,87.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,49 ml, 1,07 mM) a una solución de 9-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (290 mg, 0,82 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (259 mg, 1,65 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con H_{2}O y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se trituró con éter dietílico /
hexanos, y se secó al vacío para dar 228 mg (65%) del éster metílico del ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H), 6,85 (t, 2H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,3 (s a, 1H), 6,0 (s a, 1H), 5,5 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,8 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3432, 3170, 1762, y 1675. EM (EP) m/e 425.

Análisis elemental para C_{23}H_{18}N_{2}O_{4}F_{2}:

Calculado: C, 65,09; H, 4,28; N, 6,60.

Encontrado: C, 65,05; H, 4,40; N, 6,53.

E. Sal sódica del ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 18 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (85 mg, 0,2 mM) y 0,22 ml (0,22 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. Se añadió un pequeño volumen de éter dietílico / hexanos, después se enfrió en el refrigerador. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH / éter dietílico / hexanos, después se secó a vacío para dar 82 mg (95%) de la sal sódica del ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (s a, 1H), 7,45-7,3 (m, 3H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,1-7,0 (m, 4H), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,65 (s, 2H), y 4,3 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3470, 3360, 1658, y 1606. EM (EP) m/e 409, 411, 433.

Análisis elemental para C_{22}H_{15}N_{2}O_{4}F_{2}Na:

Calculado: C, 61,12; H, 3,50; N, 6,48.

Encontrado: C, 59,18; H, 3,70; N, 6,19.

Ejemplo 42 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

81

A. 9-[(2,6-Diclorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (973 mg, 4,0 mM), \alpha-bromo-2,6-diclorotolueno (1,19 g, 4,8 mM) y carbonato potásico (553 mg, 4,0 mM) en 10 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, una solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O, y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 900 mg (56%) de la 9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,4-7,2 (m, 6H), 5,6 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 2,9 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz), y 2,2 (m, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 1725 y 1652. EM (EP) m/e 400, 402, 404.

Análisis elemental para C_{21}H_{17}NO_{3}Cl_{2}:

Calculado: C, 62,70; H, 4,26; N, 3,48.

Encontrado: C, 62,98; H, 4,35; N, 3,35.

B. 9-[(2,6-Diclorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (861 mg, 2,14 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (595 mg, 2,57 mM) en 60 ml de tolueno se agitó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 255 mg (29%) de 9-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,2 (m, 5H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,75 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3430 y 1668. EM (EP) m/e 409, 411.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}NO_{3}Cl_{2}:

Calculado: C, 63,02; H, 3,78; N, 3,50.

Encontrado: C, 63,78; H, 3,82; N, 3,59.

C. 9-[(2,6-Diclorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas una solución de 9-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (240 mg, 0,6 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 151 mg (65%) de 9-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,35 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,3 (m, 5H), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,85 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3429, 1631, y 1597. EM (EP) m/e 385, 387.

Análisis elemental para C_{20}H_{14}N_{2}O_{2}Cl_{2}:

Calculado: C, 62,35; H, 3,66; N, 7,27.

Encontrado: C, 62,87; H, 3,99; N, 6,00.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,23 ml, 0,49 mM) a una solución de 9-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (146 mg, 0,38 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (119 mg, 0,76 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 83 mg (48%) del éster metílico del ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,5-7,0 (m, 10H), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,75 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}). EM (EP) m/e 457, 459.

E. Sal sódica del ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 22 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (45,7 mg, 0,1 mM) y 0,11 ml (0,11 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. Se añadió un pequeño volumen de éter dietílico / hexanos, después se enfrió en el refrigerador. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH / éter dietílico / hexanos, después se secó a vacío para dar 40 mg (86%) de la sal sódica del ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6-7,4 (m, 6H), 7,3 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,2 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s, 2H), y 4,25 (s, 2H). EM (EP) m/e 441, 443, 445.

Ejemplo 43 Preparación de la sal sódica del ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

82

A. 9-[(3-Trifluorometoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (935 mg, 3,85 mM), bromuro de 3-trifluorometoxibencilo (1,0 g, 3,93 mM) y carbonato potásico (531 mg, 3,85 mM) en 20 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar 1,6 g (100%) de la 9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3-7,1 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,6 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), y 2,1 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1729, 1647, 1439, 1259, 1176, y 1116. EM (EP) m/e 418.

Análisis elemental para C_{22}H_{18}NO_{4}F_{3}:

Calculado: C, 63,31; H, 4,32; N, 3,36.

Encontrado: C, 63,12; H, 4,35; N, 3,31.

B. 9-[(3-Trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (0,75 g, 1,8 mM) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (490 mg, 2,16 mM) en 70 ml de tolueno se agitó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 300 mg (40%) de 9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,5-7,0 (m, 8H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), y 3,85 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3200, 1673, 1441, 1268, 1217, 1173, y 753. EM (EP) m/e 414, 416.

Análisis elemental para C_{22}H_{16}NO_{3}F_{3}:

Calculado: C, 63,61; H, 3,86; N, 3,37.

Encontrado: C, 63,40; H, 3,99; N, 3,43.

C. 9-[(3-Trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se agitó enérgicamente durante 132 horas una solución de 9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (260 mg, 0,62 mM) en 10 ml de THF y 30 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de hexanos / acetato de etilo) para dar 150 mg (60%) de 9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,5 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,85 (dd, 1H, J = 1 y 8 Hz), 7,5-7,15 (m, 5H), 7,1 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,65 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3431, 3203, 1629, 1601, 1580, 1548, 1446, 1330, 1261, 1215, y 777. EM (EP) m/e 399, 401.

Análisis elemental para C_{21}H_{15}N_{2}O_{2}F_{3}:

Calculado: C, 63,00; H, 3,75; N, 7,0.

Encontrado: C, 63,15; H, 4,07; N, 6,84.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,15 ml, 0,34 mM) a una solución de 9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (115 mg, 0,28 mM) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 3 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (65 mg, 0,41 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo) para dar 112 mg (83%) del éster metílico del ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (s a, 1H), 7,5-7,0 (m, 9H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), y 3,75 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3488, 3141, 1763, 1674, 1501, 1444, 1269, 1215, 1178, 1102, 772 y 714. EM (DC) m/e 472.

Análisis elemental para C_{24}H_{19}N_{2}O_{5}F_{3}:

Calculado: C, 61,02; H, 4,03; N, 5,93.

Encontrado: C, 61,05; H, 4,17; N, 5,81.

E. Sal sódica del ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a 25ºC durante 24 horas una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (22,4 mg, 0,047 mM) y 0,065 ml (0,065 mM) de NaOH 1 N en 5 ml de etanol. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se suspendió en EtOH. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH, después se secó a vacío para dar 9 mg (41%) de la sal sódica del ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. EM (EP) m/e 457, 459.

Ejemplo 44 Preparación del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

83

A. 2-Carbometoxi-6-nitro-2'-metoxibifenilo

Una solución de 2-cloro-3-nitrobenzoato de metio (2,16 g, 10,0 mM), ácido 2-metoxibencenobórico (1,64 g, 10,5 mM), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (584 mg, 0,5 mM), y una solución acuosa de carbonato sódico 2 M (10,5 ml, 21,0 mM) en 50 ml de THF se envolvió en una lámina de aluminio y se agitó a reflujo durante 27 horas. El THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El aceite resultante de color marrón claro se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de tolueno / acetato de etilo) para dar 2,0 g (69%) de 2-carbometoxi-6-nitro-2'-metoxibifenilo en forma de un sólido de color amarillo-naranja. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,7 (s, 3H), y 3,6 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1730, 1538, 1499, 1366, 1298, 1271, 1130, 774, 765, 759, 752, y 707. EM (EP) m/e 288.

Análisis elemental para C_{15}H_{13}NO_{5}:

Calculado: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88.

Encontrado: C, 62,65; H, 4,61; N, 4,72.

B. 9H-4-Metoxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de 2-carbometoxi-6-nitro-2'-metoxibifenilo (144 mg, 0,5 mM) en trietilfosfito (339 mg, 0,35 ml, 2,0 mM) se calentó a 150-160ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se secó al vacío con tolueno, después se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice (elución con tolueno / acetato de etilo 4:1) para dar 39,0 mg (30%) de 9H-4-metoxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,25 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), y 4,05 (s, 6H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3274 (a), 1706, 1602, 1583, 1456, 1431, 1351, 1333, 1294, 1239, 1198, 1175, 1144, 1103, 781, y 724. EM (EP) m/e 256.

Análisis elemental para C_{15}H_{13}NO_{3}:

Calculado: C, 70,58; H, 5,13; N, 5,49.

Encontrado: C, 70,85; H, 5,29; N, 5,29.

C. 9-[(2-Bifenil)metil]-4-metoxi-5-carbometoxi carbazol

Se añadió una solución del 9H-4-metoxi-5-carbometoxi carbazol (727 mg, 2,85 mM) en 15 ml de DMF a una dispersión en aceite mineral de NaH al 60% (342 mg, 8,56 mM, se lavó dos veces con hexano) a temperatura ambiente. Después de que terminara el desprendimiento de gas, se añadió 2-(bromometil)bifenilo (0,79 ml, 4,19 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y H_{2}O. La fase de acetato de etilo se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentró para dar 1,2 g (100%) del 9-[(2-bifenil)metil]-4-metoxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6-7,2 (m, 11H), 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H) y 4,0 (s, 6H). IR (KBr, cm^{-1}) 1727. EM (EP) m/e 422.

Análisis elemental para C_{28}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 79,79; H, 5,50; N, 3,32.

Encontrado: C, 79,53; H, 5,61; N, 3,15.

D. 9-[(2-Bifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Se añadió lentamente tribromuro de boro (1,0 M en cloruro de metileno, 1,69 ml, 1,69 mM) a una solución de 9-[(2-bifenil)metil-4-metoxi-5-carbometoxi carbazol (547 mg, 1,3 mM) en 5 ml de cloruro de metileno a -10ºC. Después de 2 horas, la mezcla se inactivó con metanol (1,31 ml, 32,5 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para dar 445 mg (84%) del 9-[(2-bifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de una espuma de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,6-7,2 (m, 10H), 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,8 (m, 2H), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), y 4,1 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3200 (a), 1680, 1596, 1451, 1439, 1427, 1333, 1262, 1217, 1137, 752, 713, 1763 y 703. EM (EP) m/e 406, 408.

Análisis elemental para C_{27}H_{21}NO_{3}:

Calculado: C, 79,59; H, 5,19; N, 3,44.

Encontrado: C, 80,62; H, 5,73; N, 3,44.

E. 9-[(2-Bifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se sometió a sonicación durante 28,5 horas a 40-50ºC una solución del 9-[(2-bifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (407,5 mg, 1,0 mM) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH 1 con HCl 5 N. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 165 mg (42%) de 9-[(2-bifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,8 (s a, 1H), 8,4 (s a, 1H), 7,6-7,2 (m, 11H), 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 8 Hz), y 5,55 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3451, 3331, y 1639. EM (EP) m/e 391, 393.

Análisis elemental para C_{26}H_{20}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 79,57; H, 5,14; N, 7,14.

Encontrado: C, 79,60; H, 5,37; N, 6,90.

F. Éster terc-butílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se añadió tritón B metanólico al 40% (0,2 ml, 0,44 mM) a una solución de 9-[(2-bifenil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (141 mg, 0,36 mM) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió bromoacetato de terc-butilo (107 mg, 0,54 mM) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con gradiente de cloruro de metileno / acetato de etilo) para dar 140 mg (76%) del éster terc-butílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de una espuma de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6-7,2 (m, 13H), 7,05 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), y 1,45 (s, 9H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1753, y 1674. EM (EP) m/e 507.

Análisis elemental para C_{32}H_{30}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 75,87; H, 5,97; N, 5,53.

Encontrado: C, 76,10; H, 6,12; N, 5,37.

G. Ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del éster terc-butílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4- il}oxiacético (116 mg, 0,23 mM) en 3 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con éter etílico / hexanos, después se secó a vacío para dar 103 mg (100%) del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,95 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,4 (s, 1H), 7,35-7,2 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 6,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,55 (s, 2H), y 4,8 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3400, 3200, 1736, 1636, 1618, 1583, 1499, 1455, 1433, 1329, 1249, 1155, 753 y 713. EM (EP) m/e 449, 451.

Análisis elemental para C_{28}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 74,65; H, 4,92; N, 6,22.

Encontrado: C, 75,47; H, 4,77; N, 6,24.

Ejemplo 45 Esterificación del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético al éster metílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

84

Se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas una suspensión del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (35 mg, 0,08 mM), yodometano (12 mg, 0,09 mM), y carbonato potásico (13 mg, 0,09 mM) en 2 ml de DMF. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 36 mg (100%) del éster metílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6-7,2 (m, 11H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,8 (s a, 2H), 5,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), y 3,75 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1750 y 1666. EM (EP) m/e 465.

Análisis elemental para C_{29}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 74,98; H, 5,21; N, 6,03.

Encontrado: C, 75,09; H, 5,57; N, 5,63.

Ejemplo 46 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

85

A. Éster etílico de 9-bencil-4-carboxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

Una solución de 1,50 g (4,02 mmoles) del éster etílico de 9-bencil-4-carboxi-8-cloro-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol y 0,45 g (4,40 mmoles) de Et_{3}N en 25 ml de EtOH se trató con 0,24 g de Pd al 5% sobre C y la mezcla se hidrogenó a 60 psi (413,7 kPa) durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró a vacío para dar 1,40 g de un sólido de color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,19 (m, 3H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,22-4,11 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,11-1,64 (m, 4H), y 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz). IR (CHCl_{3}) 2959, 1725, 1499, 1453, 1260, 1178, 1128 cm^{-1}.

Análisis elemental para C_{23}H_{25}NO_{3}:

Calculado: C, 363,1836.

Encontrado: C, 363,1834.

B. 9-Bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

Se trató una solución a 0ºC de 1,00 g (2,80 mmoles) del éster etílico del ácido 9-bencil-4-carboxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} con 22,40 ml (22,40 mmoles; 1 M en CH_{2}Cl_{2}) de BBr_{3}. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó hasta que el análisis por TLC (AcOEt al 10% en hexanos) indicó el consumo total del material de partida (1,5 horas). La reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con 5,0 ml de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró al vacío. El aceite negro se recogió en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con H_{2}O (100 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml). La evaporación del disolvente a vacío proporcionó 700 mg de un aceite negro. La purificación por cromatografía radial (AcOEt al 10% en hexanos) proporcionó 400 mg del éster etílico de 9-bencil-4-carboxi-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol que se llevó directamente a la siguiente reacción.

El fenol se recogió en 40 ml de THF y la solución se trató con 10 ml de NH_{4}OH. El vaso de reacción se tapó y la mezcla se agitó enérgicamente durante 13 días. La reacción se vertió en H_{2}O y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar 300 mg de una espuma de color marrón. La cromatografía radial (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 50 mg del fenol de partida y 80 mg (0,03 mmoles, 22%) de 9-bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,24 (m, 3H), 7,06-6,97 (m, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 4,20-4,15 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H), y 2,09-1,91 (m, 3H), no se detectó ningún protón del fenol. IR (CHCl_{3}) 3007, 1667, 1586, 1567, 1496, 1266 cm^{-1}.

Análisis elemental para C_{20}H_{21}N_{2}O_{2}:

Calculado: C, 321,1603.

Encontrado: C, 321,1607.

C. Éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una solución de 80 mg (0,25 mmoles) de 9-bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol en 2,5 ml de DMF con 61 mg (0,30 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} seguido de 26 mg (0,30 mmoles) de bromoacetato de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la cromatografía TLC indicó el consumo completo del material de partida (2 horas). La reacción se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial (SiO_{2}, MeOH al 2,5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 50 mg (0,13 mmoles; 51%) del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en forma de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,21 (m, 3H), 7,05-6,98 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,46 (s a, 1H), 6,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,52 (s a, 1H), 5,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,79-4,70 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), y 1,99-1,78 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1759, 1670, 1497, 1453, 1440, y 1132. EM (EP) m/e 393 (M+1).

Análisis elemental para C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14.

Encontrado: C, 70,29; H, 6,31; N, 7,08.

D. Ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una solución de 30 mg (0,076 mmoles) del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en 1,0 ml de THF y 1,0 ml de MeOH con 0,2 ml de LiOH acuoso 1 N (0,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió 0,2 ml más de LiOH acuoso 1 N (0,2 mmoles) y se continuó agitando. Después de una hora, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 2,0 ml de H_{2}O y la solución se acidificó con HCl acuoso 0,2 N. El sólido se filtró y se secó para dar 25 mg del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,36-7,12 (m, 5H), 7,05-6,83 (m, 5H), 6,71 (s a, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,16-1,95 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 2H) y un protón enmascarado por el pico del H_{2}O entre 2,58-2,40. IR (KBr, cm^{-1}) 3435, 2936, 1722, 1644, 1586, 1566, 1495, 1451, 1354, 1227, 1134, 730, 716, y 698. EM (EP) m/e 377 (M-1) y 379 (M+1).

Análisis elemental para C_{22}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40.

Encontrado: C, 70,11; H, 5,76; N, 7,12.

Ejemplo 47 Preparación del ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

86

A. 9-[(2-Piridil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se trató con clorhidrato del cloruro de 2-picolilo (1,10 g, 6,70 mmoles) una suspensión a 0ºC de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (1,50 g, 6,17 mmoles), carbonato potásico (2,60 g, 18,8 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro sódico (aproximadamente 10 mg). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con AcOEt al 70% después al 80% después al 85% en hexanos) para dar 1,70 g (82%) de la 9-[(2-piridil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un aceite que solidificó al dejarlo en reposo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,52 (s a, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,34 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 6,3 Hz), y 2,20-2,13 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3010, 2953, 1725, 1654, 1463, 1446, 1288, y 1121. EM (EP) m/e 335 (M+1).

Análisis elemental para C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38.

Encontrado: C, 71,70; H, 5,49; N, 8,37.

B. 9-[(2-Piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(2-piridil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (500 mg, 1,50 mmoles) en 2 ml de dioxano se trató con hidruro sódico (140 mg; 3,50 mmoles; dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota bencenosulfinato de metilo (0,32 ml; 2,45 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, comenzó el desprendimiento del gas y la reacción se volvió de color marrón oscuro. La mezcla se agitó hasta que la cromatografía TLC mostró el consumo completo del material de partida (1 hora) momento en el que se añadió ácido acético glacial (0,20 ml; 3,50 mmoles). Se añadieron 2 ml más de dioxano para facilitar la agitación y la mezcla se calentó a suave reflujo durante una hora. La reacción se enfrió y se diluyó con AcOEt (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar 470,0 mg (94%) de 9-[(2-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,37 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,19-7,14 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,66 (s, 2H), y 4,10 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3200 (a), 1686, 1597, 1442, 1428, 1332, 1286, y 1268. EM (EP) m/e 333 (M+1).

Análisis elemental para C_{20}H_{16}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 72,28; H, 4,85; N, 8,43.

Encontrado: C, 72,44; H, 4,79; N, 8,44.

C. 9-[(2-Piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se trató con una corriente de gas NH_{3} una solución de 9-[(2-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (480 mg, 1,43 mmoles) en 10 ml de THF y 40 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico para asegurar la saturación. El matraz de reacción se tapó y la mezcla se calentó a 35ºC con agitación hasta que la cromatografía TLC indicó el consumo completo del material de partida (20 horas). El THF se evaporó y la fase acuosa se saturó con cloruro sódico sólido. La mezcla se extrajo tres veces con THF. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. La espuma se recogió en acetato de etilo caliente y se hizo pasar por una columna corta de gel de sílice a temperatura ambiente usando acetato de etilo como eluyente para dar 247 mg (54%) del 9-[(2-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,46 (s, 1H), 8,81 (s a, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,36 (s a, 1H), 7,8 (dd, 1H, J = 2,9 y 6,4 Hz), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 7,8 Hz), y 5,73 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3404, 3051, 1652, 1618, 1595, 1582, 1567, 1559, 1450, 1436, 1334, 1266, 1226, 776, 763 y 647. EM (EP) m/e 318 (M+1).

Análisis elemental para C_{19}H_{15}N_{3}O_{2}:

Calculado: C, 71,91; H, 4,76; N, 13,24.

Encontrado: C, 72,11; H, 4,70; N, 12,95.

D. Éster metílico del ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se trató una mezcla de 9-[(2-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (216 mg, 0,68 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (550 mg, 1,69 mmoles) en 5 ml de DMF con bromoacetato de metilo (0,08 ml, 0,85 mmoles). La reacción se agitó hasta que el análisis por cromatografía TLC indicó el consumo completo del material de partida (2 horas). La mezcla se concentró y el residuo se recogió en H_{2}O (50 ml). La fase acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo cinco veces con THF. Las fase orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El sólido se trituró con AcOEt para dar 205 mg (77%) del éster metílico del ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,48 (s a, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,19 (s a, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,71 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), y 3,69 (s, 3H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3380, 3140, 1737, 1675, 1500, 1457, 1354, 1340, 1242, 1158, 772 y 715. EM (EP) m/e 390 (M+1).

Análisis elemental para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}:

Calculado: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79.

Encontrado: C, 67,75; H, 5,08; N, 10,66.

E. Clorhidrato del ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se trató con 0,4 ml de LiOH acuoso 1 N (0,4 mmoles) una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (75,0 mg, 0,19 mmoles) y 1,3 ml de THF y 0,4 ml de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna Vydac C18 usando un gradiente de HCl al 0,01% del 5% a 40% en acetonitrilo en HCl al 0,01% en H_{2}O). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para dar 75 mg (96%) del clorhidrato del ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,50-8,46 (m, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 (s a, 1H), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,73 (s, 2H), y 4,80 (s, 2H), no se detectó ningún protón de ácido. IR (KBr, cm^{-1}) 3381, 1716, 1637, 1593, 1580, 1499, 1454, 1430, 1330, 1287, 1157, 1093, 776, y 720. EM (EP) m/e 376 (M+1).

Análisis elemental para C_{21}H_{17}N_{3}O_{4}HCl:

Calculado: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20.

Encontrado: C, 61,11; H, 4,25; N, 10,23.

Ejemplo 48 Preparación del ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

87

A. 9-[(3-piridil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Se trató con clorhidrato del cloruro de 3-picolilo (500 mg, 3,05 mmoles) una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (500 mg, 2,06 mmoles), carbonato potásico (860 mg, 18,8 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro sódico (aproximadamente 10 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 horas. La mezcla se vertió en H_{2}O (100 ml) y la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con H_{2}O, una vez con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con MeOH al 5% en AcOEt) para dar 550 mg (80%) de la 9-[(3-piridil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,43 (s a, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,25-7,09 (m, 5H), 5,29 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,49 (t, 2H, J = 6,4 Hz), y 2,20-2,12 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1726, 1656, 1464, 1444, 1434, 1289, y 1119. EM (EP) m/e 335 (M+1).

Análisis elemental para C_{20}H_{18}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38.

Encontrado: C, 70,97; H, 5,89; N, 8,53.

B. 9-[(3-Piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol

Una solución de la 9-[(3-piridil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (456 mg, 1,31 mmoles) en 3 ml de dioxano se trató con hidruro sódico (128 mg; 3,20 mmoles; dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota bencenosulfinato de metilo (0,32 ml; 2,45 mmoles) y la reacción se calentó a 70ºC hasta que el análisis por cromatografía TLC mostró el consumo completo del material de partida (2 hora). La reacción se enfrió y se diluyó con AcOEt (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20% después al 30% después al 50% después al 75% en hexanos) para dar 400 mg (92%) de 9-[(3-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,20 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,67 (s, 2H), y 3,80 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 1722, 1585, 1459, 1431, 1331, 1321, 1292, 1278, 1136, 781 y 763. EM (EP) m/e 333 (M+1).

Análisis elemental para C_{20}H_{16}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 72,28; H, 4,85; N, 8,43.

Encontrado: C, 72,37; H, 4,67; N, 8,71.

C. 9-[(3-Piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se trató con una corriente de gas NH_{3} una solución de 9-[(3-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (362 mg, 1,09 mmoles) en 15 ml de THF y 60 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico para asegurar la saturación. El matraz de reacción se tapó y la mezcla se calentó a 35ºC con agitación hasta que la cromatografía TLC indicó el consumo completo del material de partida (48 horas). La mezcla se neutralizó a pH 8 con una solución acuosa de HCl 5 N, se saturó con cloruro sódico sólido, y se extrajo dos veces con THF. Las fases orgánicas combinadas se concentraron. La espuma resultante se recogió en una cantidad mínima de THF y se cargó en una columna de gel de sílice que se había equilibrado previamente con AcOEt. La elución con AcOEt proporcionó 255 mg (74%) del 9-[(3-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol en forma de un sólido de color amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,46 (s, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 1,4 y 4,9 Hz), 8,35 (s a, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,48-7,22 (m, 6H), 7,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), y 5,73 (s, 2H). IR (KBr, cm^{-1}) 3436, 3198 (a), 1629, 1619, 1599, 1580, 1564, 1547, 1444, 1433, 1329, 1263, y 776. EM (EP) m/e 318 (M+1).

Análisis elemental para C_{19}H_{15}N_{3}O_{2}:

Calculado: C, 71,91; H, 4,76; N, 13,24.

Encontrado: C, 72,10; H, 4,66; N, 13,19.

D. Éster metílico del ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se trató una mezcla de 9-[(3-piridil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (225 mg, 0,71 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (580 mg, 1,78 mmoles) en 5 ml de DMF con bromoacetato de metilo (0,09 ml, 0,95 mmoles). La reacción se agitó hasta que el análisis por cromatografía TLC indicó el consumo completo del material de partida (2 horas). La mezcla se concentró y el residuo se recogió en H_{2}O (50 ml). La fase acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo cinco veces con THF. Las fase orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El sólido se trituró con THF y después con AcOEt para dar 85 mg del éster metílico del ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un sólido de color blanquecino. Las aguas madres procedentes de las trituraciones se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice usando cromatografía radial (MeOH al 0,5% después al 1% después al 2% en CHCl_{3}) para dar 80 mg más de producto (165 mg en total; 60%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,53 (a, 2H), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,13 (s a, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,17 (s a, 1H), 5,91 (s a, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), y 3,79 (s, 3H). IR (KBr, cm^{-1}) 3367, 3161, 1760, 1733, 1673, 1577, 1501, 1458, 1433, 1418, 1328, 1216, 1202, 1180, 1157, 771, y 714. EM (EP) m/e 373 (M+-NH_{2}) y 390 (M+1).

E. Clorhidrato del ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

Se trató con 0,48 ml de LiOH acuoso 1 N (0,48 mmoles) una suspensión del éster metílico del ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético (85,0 mg, 0,22 mmoles) y 1,5 ml de THF y 0,48 ml de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna Vydac C18 usando un gradiente de HCl al 0,01% del 5% al 40% en acetonitrilo en HCl al 0,01% en H_{2}O). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para dar 63 mg (70%) del clorhidrato del ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético en forma de un polvo de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,62-8,57 (m, 2H), 7,77- 7,67 (m, 3H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,43-7,28 (m, 4H), 7,09 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,81 (s, 2H), y 4,80 (s, 2H), no se detectó ningún protón de ácido. IR (KBr, cm^{-1}) 3424, 3324, 1728, 1671, 1655, 1616, 1595, 1579, 1500, 1456, 1421, 1328, 1203, 1156, y 772. EM (EP) m/e 374 (M-1), 376 (M+1).

Análisis elemental para C_{22}H_{17}N_{3}O_{4}HCl:

Calculado: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20.

Encontrado: C, 61,28; H, 4,25; N, 10,28.

Ejemplo 49 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de 5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo

Se calentó a 55ºC durante 13 horas una solución de 1,87 gramos (13,65 mmoles) de 2-metil-5-metoxianilina y 3,40 g (13,65 mmoles) de 2-carboetoxi-6-bromociclohexanona (Sheehan y Mumaw, JACS, 72, 2127, (1950)) en 10 ml de dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en salmuera y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos se lavaron dos veces con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla 10:1 de hexano /acetato de etilo para dar 2,88 g (69%) de una mezcla de diastereómeros del material N-alquilado. Esta mezcla se calentó a reflujo en 90 ml de benceno con 4,69 g (34,4 mmoles) de cloruro de cinc durante 10 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre 80 ml de HCl 1 N y 80 ml de acetato de etilo y después se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 2,60 g (95%) del compuesto del subtítulo. P.f. 119-122ºC.

Análisis elemental

Calculado: C 71,06; H 7,37; N 4,87

Encontrado: C 71,35; H 7,25; N 4,92.

B. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo

Se añadió una solución de 1,58 g de 5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo en 5 ml de dimetilformamida a 0,24 g de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 5 ml de dimetilformamida y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió después yoduro potásico (90 mg) y 0,75 ml de bromuro de bencilo y la reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se vertió en 75 ml de una solución saturada de cloruro amónico y después se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano / acetato de etilo para dar 1,09 g (53%) del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 378 (M^{+}+1). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28-7,19 (m, 3H), 6,84 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,55 y 5,39 (cAB, J = 7,8 Hz, 2H), 4,17 (c + m, J = 6,9 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (dt, J = 16,1, 5,3 Hz, 1H), 2,48 (dt, J = 16,6, 6,9 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

C. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Una suspensión de 0,38 g de cloruro de amonio en 15 ml de tolueno seco se enfrió en un baño de hielo y se trató con 3,5 ml de una solución 2,0M de trimetilaluminio en tolueno. Esta mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron 0,762 g (2,02 mmoles) de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo en 10 ml de tolueno y 1 ml de diclorometano. La mezcla se calentó a 50ºC durante toda una noche, se enfrió y se inactivó con 20 ml de una solución acuosa de HCl al 5%. Los extractos de acetato de etilo (3 x 100 ml) se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 0,693 g (98%) del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 349 (M^{+}+1). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,93 (a, 1H), 5,54 y 5,45 (cAB, J = 17,7 Hz, 2H), 5,42 (a, 1H), 4,14 (a, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,65 (dt, J = 16,4, 4,1 Hz, 1H), 2,55-2,36 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 3H).

D. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se enfrió a -40ºC una solución de 0,661 g de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida en 50 ml de diclorometano seco y se trató gota a gota con 1,8 ml de tribromuro de boro puro. La reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y se inactivó vertiéndola en hielo y añadiendo una solución de HCl 1 N. Esta mezcla se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 0,625 g del compuesto desmetilado.

Se enfrió en un baño de hielo una solución de 0,55 g de este intermedio en 10 ml de dimetilformamida y se trató con 1,61 g de carbonato de cesio y 0,16 ml de bromoacetato de metilo. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 0-2% en diclorometano para dar 0,46 g (69%) del compuesto del subtítulo. P.f. 209ºC.

Análisis elemental

Calculado: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89.

Encontrado: C, 70,85; H, 6,19; N, 6,98.

E. Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una suspensión de 64 mg (0,157 mmoles) del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en 2 ml de tetrahidrofurano y 7 ml de metanol con 0,5 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de HCl 1 N. Después de otra extracción con acetato de etilo, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un rendimiento cuantitativo (62 mg) del compuesto del título. EMIEP m/e 393 (M^{+}+1), 391 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,98 (a, 1H), 7,30-7,18 (m, 3H), 6,82 (d + a, J = 7,0 Hz, 3H), 6,73 (a, 1H), 6,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,53 y 5,45 (cAB, J = 18,1 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,96 (a, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).

Análisis elemental

Calculado: C 70,39; H 6,16; N 7,14

Encontrado: C 70,41; H 6,44; N 6,88.

Ejemplo 50 Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético A. Preparación de 5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol

Se trató una solución de 0,805 g de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida en 24 ml de carbitol con 1,1 g de paladio al 5% sobre carbono y se calentó a reflujo durante 6 horas abierta al aire. Después de enfriar, la solución se filtró a través de un lecho de celita y el lecho se lavó con acetato de etilo. Los filtrados se diluyeron con éter y se lavaron cuatro veces con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 0-4% en diclorometano para dar 0,166 g (28%) de carbazol desbencilado. EMIEP m/e 255 (M^{+}+1), 253 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13 (a, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,68 (a, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

B. Preparación de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol

Se añadió una solución de 0,148 g de 5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol en 1,1 ml de dimetilformamida a 0,026 g de hidruro sódico (60% en aceite mineral) en 0,4 ml de dimetilformamida y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadió después bromuro de bencilo (0,076 ml) y la reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de una solución saturada de cloruro amónico y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se aclaró con hexano y se disolvió en diclorometano, se filtró y se concentró para dar 0,21 g del compuesto del subtítulo. EMDC m/e 344 (M^{+}).

Análisis elemental

Calculado: C, 76,72; H, 5,85; N, 8,13

Encontrado: C, 75,20; H, 6,19; N, 7,54.

C. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético

Una solución de 0,23 g de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-metilcarbazol en 4 ml de dimetilformamida se añadió a una solución de 1 ml de etano tiolato de sodio (preparado a partir de 0,116 g de una dispersión al 60% de hidruro sódico y 0,22 ml de etanotiol bajo atmósfera de nitrógeno) y se calentó a 110ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en 20 ml de HCl 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron dos veces con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 0-1% en diclorometano para dar 0,146 g (66%) del intermedio desmetilado. Se añadió una solución de 0,146 g de este intermedio en 1,5 ml de dimetilformamida a 0,021 g de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) en 0,5 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 0,054 ml de bromoacetato de metilo. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 0-2% en diclorometano para dar 0,10 g (56%) del compuesto del subtítulo. P.f. 228-230ºC. EMIEP m/e 403 (M^{+}+1).

Análisis elemental

Calculado: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96

Encontrado: C, 71,34; H, 5,60; 6,70.

D. Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético

Se trató una suspensión de 32 mg (0,0795 mmoles) del éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético en 1 ml de tetrahidrofurano y 3,5 ml de metanol con 0,3 ml de una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo / tetrahidrofurano 1:1 y una solución de HCl 0,2 N. Después de otra extracción con acetato de etilo / tetrahidrofurano 1:1, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar (27 mg) del compuesto del título. P.f. 253-254ºC. EMIEP m/e 389 (M^{+}+1), 387 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,83 (a, 1H), 7,75 (a, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).

Ejemplo 51 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de carbonato de (2-cloro-4-fluorofenil)etilo

Se enfrió en un baño de hielo una solución de 19,16 g de 2-cloro-4-fluorofenol en 65,4 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N y se trató gota a gota con 16,3 ml de cloroformiato de etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda una noche, la mezcla de reacción bifásica se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 300 ml de una mezcla 1:1 de pentano / éter. El extracto se lavó tres veces con una solución de hidróxido sódico 0,02 N, agua y después salmuera. Después del secado y evaporación, se obtuvieron 27,63 g (97%) del compuesto del subtítulo. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23-7,18 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

B. Preparación del carbonato de (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)etilo

Una solución de 27,63 g de carbonato de (2-cloro-4-fluorofenil)etilo en 60 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 31,86 g de una mezcla 1:2 de ácido nítrico fumante (90%) y ácido sulfúrico concentrado. La reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se enfrió con hielo y se trató con otros 4,5 g de la misma mezcla de nitración. La reacción se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente, se vertió en 200 ml de hielo y agua, y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 33,01 g (99%) del compuesto del subtítulo. P.f. 50-51ºC.

Análisis elemental

Calculado: C 41,01; H 2,68; N 5,31; Cl, 13,45

Encontrado: C 41,03; H 2,59; N 5,38; Cl, 13,71.

C. Preparación de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol

Se trató una solución de 15,0 g del carbonato de (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)etilo en 100 ml de dimetilformamida con 18,6 g carbonato de cesio, 7,1 ml de yodometano y 7 ml de metanol y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron dos veces con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 11,4 g del compuesto del subtítulo. P.f. 69-70ºC Ej. 57, C.

Análisis elemental

Calculado: C 40,90; H 2,45; N 6,81; Cl, 17,25

Encontrado: C 41,20; H 2,48; N 6,70; Cl, 17,44.

D. Preparación de 2-fluoro-5-metoxianilina

Una solución de 5,63 g de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanisol en 90 ml de etanol y 5 ml de trietilamina se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de 60 psi (413,7 kPa) con 1,0 g de paladio al 5% sobre carbono durante cuatro horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en cloroformo y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y después se evaporó. Este residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano / cloroformo para dar 2,77 g (72%) del compuesto del subtítulo. P.f. 253-254ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,88 (dd, J = 10,6, 8,9 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 6,20 (dt, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (a, 2H).

E. Preparación de la N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina

Este procedimiento siguió el modelo de Tietze y Grote, Chem. Ber. 126(12), 2733 (1993). Se trató una solución de 2,73 g de 2-fluoro-5-metoxianilina y 2,67 g de benzaldehído en 48 ml de metanol con 3,43 g de cloruro de cinc y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió a temperatura ambiente cianoborohidruro sódico (1,58 g) en pequeñas porciones durante 30 minutos y la reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, el residuo se suspendió en 40 ml de una solución de hidróxido sódico 1 N y después se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recristalizó en hexano para dar 2,61 g y las aguas madres se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano / éter 20:1 para dar otros 1,4 g del compuesto del subtítulo (90%). P.f. 56-58ºC.

Análisis elemental

Calculado: C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06

Encontrado: C, 72,51; H, 6,06; N, 5,99.

F. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo

Se enfrió en un baño de hielo una solución de 0,62 g de N-bencil-2-fluoro-5-metoxianilina en 20 ml de tetrahidrofurano seco y se trató con 11,3 ml de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio 0,5 M en tolueno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 0,74 g de 2-carboetoxi-6-bromociclohexanona (Sheehan y Mumaw, JACS, 72, 2127 (1950)) en 4 ml de tetrahidrofurano y la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con éter. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano / éter para dar 0,796 g (74%) de diastereómeros del intermedio N-alquilado. Esta mezcla se calentó a reflujo en 20 ml de benceno con 0,99 g de cloruro de cinc durante toda una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre 25 ml de HCl 1 N y 25 ml de acetato de etilo y después se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 0,734 g (96%) del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 382 (M^{+}+1).

Análisis elemental

Calculado: C 72,42; H 6,34; N 3,67

Encontrado: C 72,20; H 6,26; N 3,70.

G. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se trató 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo (0,722 g) de una forma similar a la descrita en el ejemplo 49, parte C y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 1% en diclorometano para dar 0,482 g (72%) del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 353 (M^{+}+1).

Análisis elemental

Calculado: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95

Encontrado: C, 71,42; H, 5,83; N, 7,75.

H. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se convirtió 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida (0,170 g) de una forma similar a la descrita en el ejemplo 49, parte D y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 0-1% en diclorometano para dar 85 mg (50%) del compuesto del subtítulo. P.f. 183-185ºC.

Análisis elemental

Calculado: C, 67,31; H, 5,65; N, 6,82

Encontrado: C, 67,58; H, 5,48; N, 6,95.

I. Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se hidrolizó el éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético (71 mg) de una forma similar a la descrita en el ejemplo 50, parte D para dar 65 mg del compuesto del título. EMIEP m/e 397 (M^{+}+1), 395 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,03 (a, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,95 (a, 1H), 6,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 5,39 (cAB, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,92 (a, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).

Ejemplo 52 Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-fluorocarbazol

Se trató una solución de 0,458 g de 9-bencil-5-metoxi-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida en 13 ml de dioxano seco en atmósfera de nitrógeno con 0,59 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el precipitado se lavó con 15 ml de dioxano. El filtrado y los lavados se vertieron en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico, con agua y después con salmuera; se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol al 0-2% para dar 0,45 g del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 349 (M^{+}+1).

Análisis elemental

Calculado: C, 72,42; H, 4,92; N, 8,04

Encontrado: C, 72,35; H, 4,81; N, 7,88.

B. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético

Una solución de 0,45 g de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-fluorocarbazol en 25 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 12 ml de una solución de tribromuro de boro 1,0M en diclorometano. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente durante 2 horas y después se inactivó vertiéndola en hielo y después añadiendo 50 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 0,35 g (78%) del intermedio desmetilado. Este intermedio (0,215 g) se alquiló y purificó de manera similar al ejemplo GH1, parte D para dar 0,166 g (64%) del compuesto del subtítulo. P.f. 190-191ºC.

Análisis elemental

Calculado: C, 67,97; H, 4,71; N, 6,89

Encontrado: C, 67,81; H, 4,94; N, 6,96.

C. Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético

Se hidrolizó y aisló el éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético (56 mg) de forma similar a la descrita en el ejemplo 50, parte D para dar 54 mg del compuesto del título. EMDC m/e 392 (M+); EMIEP m/e 393 (M^{+}+1), 391 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,92 (a, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (a, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,80 (s, 2H).

Análisis elemental

Calculado: C 67,34; H 4,37; N 7,14

Encontrado: C 66,92; H 4,49; N 6,77.

Ejemplo 53 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo

Se preparó N-bencil-2-cloro-5-metoxianilina de forma similar al ejemplo 51, parte E. Se convirtió una solución de 2,07 g de N-bencil-2-cloro-5-metoxianilina en 60 ml de tetrahidrofurano seco de forma similar al ejemplo GH3, parte F y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano / acetato de etilo 15:1 para dar 1,65 g (50%) del compuesto del subtítulo. Ej. 59, A. EMIEP m/e 398 (M^{+}+1). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,19 (m, 3H), 6,92 (m, 3H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,16 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,66 (dt, J = 16,3, 5,4 Hz, 1H), 2,49 (dt, J = 16,6, 6,6 Hz, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).

B. Preparación de 9-bencil-5-metoxi-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

Se convirtió 9-bencil-5-metoxi-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxilato de etilo (1,65 g) de forma similar al ejemplo 51, parte G para dar 1,54 g (100%) del compuesto del subtítulo. Ej. 59, B. P.f. 205-8ºC. EMIEP m/e 369 (M^{+}+1).

C. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se convirtió 9-bencil-5-metoxi-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida (0,405 g) de forma similar al ejemplo 51, parte H y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol al 0-1,5% para dar 0,248 g (53%) del compuesto del subtítulo. Ej. 59, C. P.f. 185-186ºC.

Análisis elemental

Calculado: C, 64,71; H, 5,43; N, 6,56.

Encontrado: C, 64,98; H, 5,39; N, 6,67.

D. Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se hidrolizó el éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético (58 mg) de forma similar a la descrita en el ejemplo 49, parte E para dar 54 mg del compuesto del título. Ej. 59, D. EMIEP m/e 413 (M^{+}+1), 411 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,05 (a, 1H), 7,30-7,18 (m, 3H), 6,90 (d+m, J = 7,6 Hz, 4H), 6,73 (a, 1H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,77 y 5,58 (cAB, J = 17,5 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,95 (a, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).

Análisis elemental

Calculado: C, 64,00; H, 5,13; N, 6,78; Cl; 8,59

Encontrado: C, 62,82; H, 5,34; N, 6,22; Cl, 7,99.

Ejemplo 54 Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético A. Preparación de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-clorocarbazol

Se oxidó una solución de 1,0 g de 9-bencil-5-metoxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida de forma similar al ejemplo 51, parte A y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol al 0-1% para dar 0,66 g (67%) del compuesto del subtítulo. EMDC m/e 364 (M^{+})

Análisis elemental

Calculado: C, 69,14; H, 4,70; N, 7,68; Cl, 9,72

Encontrado: C, 69,40; H, 4,64; N, 7,49; Cl 9,98.

B. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-1-clorocarbazol

Se enfrió en un baño de hielo una solución de 0,66 g de 9-bencil-5-carbamoil-4-metoxi-1-clorocarbazol en 40 ml de diclorometano y se trató gota a gota con 14 ml de una solución de tribromuro de boro 1,0M en diclorometano. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente durante dos horas y después se inactivó vertiéndola en hielo y después añadiendo 50 ml de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. Las fases acuosas exhibieron un precipitado y después se extrajeron dos veces con acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para dar 0,287 g del compuesto del subtítulo. El primer residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 0,5% en diclorometano para dar otros 93 mg del compuesto del subtítulo (rendimiento total del 80%). EMIEP m/e 259 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,79 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,87 (s a, 1H), 8,41 (s a, 1H), 7,77 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

C. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético

Una solución de 0,28 g de 5-carbamoil-4-hidroxi-1-clorocarbazol en 6 ml de tetrahidrofurano se añadió a 0,043 g de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) en 1 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió bromoacetato de metilo (0,11 ml) y la reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de una solución saturada de cloruro amónico y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo y después con cloroformo / acetato de etilo 2:1 para dar 0,16 g (45%) del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 333 (M^{+}+1), 335 (M^{+}+3), 331 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,18 (s a, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).

D. Preparación del éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético

Una solución de 78 mg del éster metílico del ácido [5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético en 0,8 ml de dimetilformamida seca se añadió a 10 mg de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) en 0,2 ml de dimetilformamida y se agitó durante 15 minutos. Después se añadió bromuro de bencilo (0,031 ml) y la reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se acidificó con 1 ml de una solución de HCl 1 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua (3x) y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol /
al 0-2% en diclorometano para dar 40 mg del compuesto del subtítulo. EMIEP m/e 423 (M^{+}+1), 425 (M^{+}+3). ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43-7,22 (m, 7H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,80 (a, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).

E. Preparación del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético

Se hidrolizó el éster metílico del ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético (15 mg) de forma similar a la descrita en el ejemplo 50, parte D para dar 14 mg del compuesto del título. P.f. 240-242ºC. EMIEP m/e 409 (M^{+}+1), 411 (M^{+}+3), 407 (M^{+}-1). ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,94 (a, 1H), 7,70 (a, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,83 (s, 2H).

Ejemplo 55 Preparación del ácido [9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

88

A. 9-[(Ciclohexil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Una suspensión a 0ºC de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (1,0 g, 4,11 mmoles), una cantidad catalítica de NaI (aproximadamente 10 mg) y K_{2}CO_{3} (1,1 g, 8,22 mmoles) en 10 ml de DMF se trató con bromuro de ciclohexilmetilo (0,631 ml, 4,52 mmoles). Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, se añadieron 0,63 ml más de bromuro de ciclohexilmetilo, y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se vertió en H_{2}O (30 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (4 X 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con un gradiente de AcOEt del 20% al 40% / hexanos) para dar 1,36 g (4,01 mmoles; 97%) de 9-[(ciclohexil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma blanca. IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 3011, 2932, 2857, 1725, 1649, 1469, 1446, 1288, y 1120. EM (EP) m/e 340 (M+1), 453 (M+AcO^{-}). EMAR BAR m/e, calcd. para C_{21}H_{26}NO_{3}: 340,1913. Encontrado: 340,1916 (M+1).

Análisis elemental para C_{21}H_{25}NO_{3}:

Calculado: C, 74,31; H, 7,42; N, 4,13.

Encontrado: C, 72,65; H, 7,39; N, 4,70.

B. 9-[(Ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol

Se calentó a 80ºC durante tres horas una solución de 9-[(ciclohexil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (1,16 g, 3,42 mmoles) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (853 mg, 3,76 mmoles) en 20 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para proporcionar 259 mg (0,768 mmoles, 22%) de 9-[(ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un aceite de color amarillo que solidificó lentamente. EM (EP) m/e 338 (M+1), 336 (M-1).

Análisis elemental para C_{21}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 74,75; H, 6,87; N, 4,15.

Encontrado: C, 74,95; H, 6,99; N, 4,42.

C. 9-[(Ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se trató una solución de 9-[(ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (205 mg, 0,608 mmoles) en 5 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico con una corriente de NH_{3} gas para asegurar la saturación. El matraz de reacción se tapó, y la mezcla se calentó a 35ºC con agitación hasta que la cromatografía por TLC indicó el consumo completo del material de partida (20 horas). El THF se evaporó, y la fase acuosa se filtró. El precipitado sólido de color verde se disolvió en THF y se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con CH_{2}Cl_{2}). La espuma resultante se trituró con éter para dar 138 mg (70%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. IR (KBr, cm^{-1}) 3418, 3200, 3131, 1629, 1600, 1443, 1261, 778. EMAR BAR m/e, calculada para C_{20}H_{23}N_{2}O_{2}: 323,1760. Encontrado: 323,1760 (M+1).

D. Éster metílico del ácido 9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético

Se trató con bromoacetato de metilo (0,023 ml, 0,242 mmoles) una mezcla de 9-[(ciclohexil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (60 mg, 0,186 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (150 mg, 0,460 mmoles) en 2 ml de DMF. La reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente, después se diluyó con AcOEt y H_{2}O (10 ml cada uno). La fase acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con AcOEt (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con gradiente de 0% al 90% de AcOEt / hexanos) seguido de trituración con Et_{2}O / AcOEt proporcionó 45 mg (0,114 mmoles, 61%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM (EP) m/e 395 (M+1), 378 (M+H-NH_{3}), 453 (M+AcO^{-}).

Análisis elemental para C_{23}H_{26}N_{2}O_{4} \cdot 0,3 H_{2}O:

Calculado: C, 69,08; H, 6,71; N, 7,01.

Encontrado: C, 69,13; H, 6,71; N, 7,09.

E. Ácido [9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético

Se trató una suspensión del éster metílico del ácido [9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético (20 mg, 0,051 mmoles) en 0,3 ml de THF y 0,1 ml de MeOH con 0,1 ml de una solución acuosa de LiOH 1 N (0,1 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se acidificó con HCl 0,2 N, y los extractos orgánicos se retiraron a vacío. El precipitado blanco se retiró por filtración de la fase acuosa y se lavó con Et_{2}O para dar 16 mg (0,042 mmoles, 83%) del ácido del título en forma de un polvo de color blanco. EM (EP) m/e 381 (M+1), 364 (M+H-NH_{3}), 379 (M-1).

Análisis elemental para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 69,46; H, 6,36; N, 7,36.

Encontrado: C, 69,34; H, 6,35; N, 7,29.

Ejemplo 56 Preparación del ácido [9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético

89

A. 9-[(Ciclopentil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona

Una suspensión de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9H-carbazol-4(3H)-ona (820 g, 3,37 mmoles), una cantidad catalítica de NaI (aproximadamente 10 mg) y K_{2}CO_{3} (930 mg, 6,74 mmoles) en 6 ml de DMF se trató con cloruro de ciclopentilmetilo (JOC, 1964, 29, 421-423, 400 mg, 3,37 mmoles). Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, se añadieron 800 mg más de cloruro de ciclopentilmetilo y 1 gramo de NaI, y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante toda la noche. Se añadieron 800 mg más de cloruro de ciclopentilmetilo y 2,2 g de Cs_{2}CO_{3}, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas. Se añadieron 1,6 g más de cloruro de ciclopentilmetilo, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante tres días. La mezcla se vertió en H_{2}O (30 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de sílice (elución con un gradiente de AcOEt del 10% al 40% / hexanos) para dar 775 mg (2,38 mmoles; 71%) de 9-[(ciclopentil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona en forma de una espuma de color marrón. EM (EP) m/e 326 (M+1), 384 (M+AcO^{-}).

Análisis elemental para C_{20}H_{23}NO_{3}:

Calculado: C, 73,82; H, 7,12; N, 4,30.

Encontrado: C, 74,12; H, 7,21; N, 4,45.

B. 9-[(Ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxicarbazol

Se calentó a 80ºC durante tres horas una solución de 9-[(ciclopentil)metil]-5-carbometoxi-1,2-dihidrocarbazol-4(3H)-ona (730 mg, 2,24 mmoles) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (560 mg, 2,47 mmoles) en 20 ml de tolueno. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con cloruro de metileno) para proporcionar 140 mg (0,433 mmoles, 19%) de 9-[(ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol en forma de un aceite de color amarillo que solidificó lentamente. EM (EP) m/e 324 (M+1), 322 (M-1).

Análisis elemental para C_{20}H_{21}NO_{3} \cdot 0,3 H_{2}O:

Calculado: C, 73,06; H, 6,62; N, 4,26.

Encontrado: C, 73,19; H, 6,44; N, 4,40.

C. 9-[(Ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol

Se trató una solución de 9-[(ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbometoxi carbazol (110 mg, 0,34 mmoles) en 3 ml de THF y 20 ml de una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico con una corriente de NH_{3} gas para asegurar la saturación. El matraz de reacción se tapó, y la mezcla se calentó a 35ºC con agitación hasta que la cromatografía por TLC indicó el consumo completo del material de partida (20 horas). El THF se evaporó, y la fase acuosa se filtró. El sólido resultante se trituró con éter para dar 50 mg (0,162, 48%) del compuesto del título en forma de un sólido verdusco-blanco. IR (KBr, cm^{-1}) 3416, 3199, 3126, 1630, 1599, 1442, 1262, 778. EMAR BAR m/e, calculado para C_{20}H_{21}N_{2}O_{2}: 309,1603. Encontrado: 309,1607 (M+1).

D. Éster metílico del ácido [9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético

Se trató con bromoacetato de metilo (0,018 ml, 0,19 mmoles) una mezcla de 9-[(ciclopentil)metil]-4-hidroxi-5-carbamoil carbazol (45 mg, 0,146 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (120 mg, 0,365 mmoles) en 2 ml de DMF. La reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente, después se diluyó con AcOEt y H_{2}O (10 ml cada uno). La fase acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con AcOEt (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 x 25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución con gradiente de 0% al 100% de AcOEt / hexanos) seguido de trituración con Et_{2}O / AcOEt proporcionó 26 mg (0,0683 mmoles, 47%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado. EM (EP) m/e 381 (M+1), 364 (M+H-NH_{3}), 439 (M+AcO^{-}).

Análisis elemental para C_{23}H_{26}N_{2}O_{4} \cdot 0,1 H_{2}O:

Calculado: C, 69,13; H, 6,38; N, 7,33.

Encontrado: C, 68,99; H, 6,39; N, 7,41.

E. Ácido [9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético

Se trató una suspensión del éster metílico del ácido [9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético (20 mg, 0,065 mmoles) en 0,3 ml de THF y 0,1 ml de MeOH con 0,1 ml de una solución acuosa de LiOH 1 N (0,1 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se acidificó con HCl 0,2 N, y los extractos orgánicos se retiraron a vacío. El precipitado blanco se retiró por filtración de la fase acuosa y se lavó con Et_{2}O para dar 15 mg (0,0409 mmoles, 63%) del ácido del título en forma de un polvo de color blanco. EM (EP) m/e 367 (M+1), 350 (M+H-NH_{3}), 365 (M-1).

Análisis elemental para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4} \cdot 0,3 H_{2}O:

Calculado: C, 67,84; H, 6,13; N, 7,53.

Encontrado: C, 67,73; H, 5,97; N, 7,70.

Ejemplo 57 Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol-4-il]oxiacético

90

A. Preparación de 3-(2-bromo-3-carbometoxianilino)-5-(2-tienil)ciclohex-2-en-1-ona

91

Se preparó con un rendimiento del 59% mediante el procedimiento del ejemplo 17C. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,63 (dd, J = 16,5, 11,8 Hz, 1H), 2,78-2,96 (m, 3H), 3,71-3,80 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 6,23 (s a, 1H), 6,93 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (t a, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H).

B. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-2-(2-tienil)-9H-carbazol-4(3H)-ona

92

Se preparó con un rendimiento del 85% mediante el procedimiento del ejemplo 17D. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,73 (dd, J = 16,3, 11,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,6, 10,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 16,6, 4,5 Hz, 1H), 3,75-3,78 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 6,88 (s a, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,17 (s a, 1H).

C. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol-4(3H)-ona

93

Se preparó con un rendimiento del 88% mediante el procedimiento del ejemplo 17E. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,84 (dd, J = 16,5, 11,6 Hz, 1H), 2,97-3,10 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 16,5, 4,5 Hz, 1H), 3,89-3,96 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25-7,41 (m, 6H).

D. Preparación de 5-carbometoxi-4-hidroxi-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol

94

Se preparó con un rendimiento del 76% mediante el procedimiento (b) del ejemplo 17F. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,11 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,16 (s, 2H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H).

E. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol

\vskip1.000000\baselineskip

95

Se preparó con un rendimiento del 85% mediante el procedimiento del ejemplo 17G. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5,73 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,08-7,26 (m, 6H), 7,41-7,56 (m, 5H), 7,76 (t a, J = 4,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).

F. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol-4-il]oxiacético

96

Se preparó con un rendimiento del 92% mediante el procedimiento del ejemplo 17H. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,70 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11-7,26 (m, 7H), 7,35 (t a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 5H).

G. Preparación del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol-4-il]oxiacético

97

Se preparó con un rendimiento del 98% mediante el procedimiento del ejemplo 17I. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,90 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,04-7,26 (m, 7H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,50-7,59 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 12,99 (s a, 1H).

Ejemplo 58 Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4-il]oxiacético

98

A. Preparación de 5-carbometoxi-1,2-dihidro-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4(3H)-ona

99

Se añadió hidruro sódico (63,4 mg, 1,58 mmoles) a una solución en agitación en DMF anhidra (7 ml) que contenía el compuesto del ejemplo 19C (480 mg, 1,32 mmoles) y bromuro de alilo (0,172 ml, 1,98 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después la mezcla se trató con dos gotas de ácido acético antes de que se concentrara a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 30-70% en hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (395 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. IR (KBr) 1726, 1654 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,40 (dd, J = 16,5, 11,1 Hz, 1H), 2,57-2,78 (m, 3H), 3,01-3,08 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,4 Hz, 2H, -CH_{2}O-), 4,04 (s, 3H, -OCH_{3}), 5,14-5,27 (m, 2H, =CH_{2}), 5,32 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,80-5,92 (m, 1H, -CH=), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,20-7,39 (m, 6H). EMIEP m/e 404 (M^{+}+1).

Análisis elemental para C_{25}H_{25}NO_{4}:

Calculado: C, 74,42; H, 6,25

Encontrado: C, 74,59; H, 6,07.

B. Preparación de 5-carbometoxi-4-hidroxi-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol

100

Se preparó con un rendimiento del 78% mediante el procedimiento (b) del ejemplo 17F. IR (CHCl_{3}) 3200 (a), 1687 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,04 (d, J = 5,7 Hz, 2H, -CH_{2}O-), 4,11 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,63 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,15-5,31 (m, 2H, =CH_{2}), 5,55 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,88-6,02 (m, 1H, -CH=), 6,81 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,22- 7,30 (m, 3H), 7,40 (t a, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,48 (s, 1H, -OH). EMIEP m/e 402 (M^{+}+1).

Análisis elemental para C_{25}H_{23}NO_{4}:

Calculado: C, 74,80; H, 5,77

Encontrado: C, 75,08; H, 5,78.

C. Preparación de 5-carbamoil-4-hidroxi-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol

101

Se preparó con un rendimiento del 75% mediante el procedimiento del ejemplo 17G. IR (KBr) 3420, 3203 (a), 3121, 1632, 1601 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H, -CH_{2}O-), 4,50 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,08-5,25 (m, 2H, =CH_{2}), 5,65 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,83-5,93 (m, 1H, -CH=), 6,54 (s, 1H), 7,02-7,05 (m, 3H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,73-7,77 (m, 1H), 8,34 (s, 1H, -NH), 8,79 (s, 1H, -NH), 10,53 (s, 1H, -OH). EMIEP m/e 387 (M^{+}+1).

Análisis elemental para C_{24}H_{22}N_{2}O_{3}:

Calculado: C, 74,59; H, 5,74

Encontrado: C, 74,85; H, 5,93.

D. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4-il]oxiacético

102

Se preparó con un rendimiento del 90% mediante el procedimiento del ejemplo 17H. IR (KBr) 3360, 3167, 1758, 1639 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,00 (d, J = 5,7 Hz, 2H, -CH_{2}O-), 4,62 (s, 2H, -OCH_{2}-), 4,91 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,16-5,30 (m, 2H, =CH_{2}), 5,52 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,88-6,00 (m, 1H, -CH=), 6,05 (s a, 2H, -NH_{2}), 6,59 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,22-7,41 (m, 6H). EMIEP m/e 459 (M^{+}+1).

E. Preparación del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4-il]oxiacético

103

Se preparó con un rendimiento del 89% mediante el procedimiento del ejemplo 17I. IR (KBr) 3453, 3421, 3332, 3220, 2580 (a), 1740, 1724, 1631 cm^{-1}. ^{1}H- RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,95 (d, J = 4,7 Hz, 2H, -CH_{2}O-), 4,53 (s, 2H, -OCH_{2}-), 4,79 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,10-5,26 (m, 2H, =CH_{2}), 5,64 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,80-6,00 (m, 1H, -CH=), 6,56 (s, 1H), 7,04-7,40 (m, 9H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H, -NH), 12,94 (s a, 1H, -CO_{2}H). EMIEP m/e 445 (M^{+}+1).

Análisis elemental para C_{26}H_{24}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 70,26; H, 5,44

Encontrado: C, 70,00; H, 5,42.

Ejemplo 59 Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(propiloxi)metil]carbazol-4-il]oxiacético

104

A. Preparación del éster metílico del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(propiloxi)metil]carbazol-4-il]oxiacético

105

Se añadió óxido de platino (30 mg) a una solución en agitación en THF (30 ml) que contenía el compuesto del ejemplo IID (120 mg, 0,262 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó después bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (gradiente de 0-6% de metanol en cloruro de metileno) para dar el compuesto del subtítulo (117 mg, 97%) en forma de un sólido blanco. IR (KBr) 3364, 3166, 1758, 1742, 1642 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,57-1,65 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H, -OCH_{2}-), 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}), 4,60 (s, 2H, -OCH_{2}-), 4,91 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,52 (s, 2H, -NCH_{2}-), 5,95 (s a, 1H, -NH), 6,06 (s a, 1H, -NH), 6,58 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 6H). EMIEP m/e 461 (M^{+}+1).

B. Preparación del ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(propiloxi)metil]carbazol-4-il]oxiacético

106

Se preparó con un rendimiento del 99% mediante el procedimiento del ejemplo 17I. IR (KBr) 3458, 3413, 3332, 3232, 2500 (a), 1716, 1627 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H, -CH_{3}), 1,45-1,53 (m, 2H), 3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H, -OCH_{2}-), 4,51 (s, 2H, -CH_{2}O-), 4,78 (s, 2H, -OCH_{2}-), 5,64 (s, 2H, -NCH_{2}-), 6,54 (s, 1H), 7,03-7,39 (m, 9H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H, -NH), 12,93 (s, 1H, -CO_{2}H). EMIEP m/e 447 (M^{+}+1).

Análisis elemental para C_{26}H_{26}N_{2}O_{5}:

Calculado: C, 69,94; H, 5,87

Encontrado: C, 70,00; H, 5,88.

Ejemplo 60 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida

A 195 mg (0,5 mmoles) de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 34 mg (0,1 mmoles) de sulfato de tetrabutilamonio. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 0,25 ml de H_{2}O_{2} al 30% y 3 ml de NaOH al 20%. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de isopropanol del 2 al 10% en cloruro de metileno para dar el producto del título (36,7 mg, 19%). Se cristalizó una muestra analítica en metanol.

EM (EP+) 408

Análisis elemental para C_{23}H_{25}N_{3}O_{4}:

Calculado: C, 67,80; H, 6,18; N, 10,31

Teoría: C, 67,91; H, 6,17; N, 10,44.

Ejemplo 61 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxicarbazol-4-carboxamida

A una solución agitada de 9-bencil-5-hidroxi-7-metoxicarbazol-4-carboxamida (0,75 g, 2,17 mmoles) en DMF (76 ml) y THF (16 ml) se añadió NaH al 60% (0,11 g, 2,71 mmoles). Después de 15 minutos se añadió bromoacetonitrilo (0,20 ml, 2,93 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante 4 horas. La reacción se diluyó con AcOEt, se extrajo con agua, después con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de CH_{2}Cl_{2}-AcOEt-metanol para dar el compuesto del título (0,52 g, 63%). EM (EP+) 386.

Análisis elemental para C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}:

Calculado: C, 71,68; H, 4,97; N, 10,90

Encontrado: C, 71,67; H, 4,72; N, 10,65.

Ejemplo 62 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-((1H-tetrazol-5-ilmetil)oxi)-carbazol-4-carboxamida

Se calentaron 0,20 gramos (0,52 mmoles) de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxicarbazol-4-carboxamida con 2,2 ml de hidruro de tri-n-butilestaño a 95ºC durante 3,5 horas. La reacción después se añadió a una mezcla de 56 ml de acetonitrilo, 11 ml de tetrahidrofurano, y 22 ml de ácido acético y se agitó durante dos horas. La mezcla se extrajo cuatro veces con hexano y el residuo se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de CH_{2}Cl_{2}-metanol, después AcOH al 1% en AcOEt. La cristalización en acetona y hexano proporcionó el compuesto del título (0,047 g, 21%). EM (EP+) 412, 429.

Análisis elemental para C_{23}H_{24}N_{6}O_{3}:

Calculado: C, 64,48; H, 4,71; N, 19,61

Teoría: C, 64,58; H, 4,67; N, 19,68.

Ejemplo 63 Preparación de 9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-carbazol-4-carboxamida

Se añadieron 35 mg (0,1 mmoles) de sulfato de tetrabutilamonio a 200 mg (0,52 mmoles) de 9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-carbazol-4-carboxamida en 6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron 0,26 ml de H_{2}O_{2} al 30% y 6 ml de NaOH al 20%. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y metanol, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de CH_{2}Cl_{2}-etanol. La cristalización en metanol proporcionó el compuesto del título (22,5 mg, 11%). EM (DC) 403.

Análisis elemental para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}:

Calculado: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42

Teoría: C, 68,65; H, 4,99; N, 10,40.

Ejemplo 64 Preparación del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

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A. Éster etílico del ácido 9-bencil-4-carboxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

Una solución de 1,50 g (4,02 mmoles) del éster etílico del ácido 9-bencil-4-carboxi-8-cloro-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol y 0,45 g (4,40 mmoles) de Et_{3}N en 25 ml de EtOH se trató con 0,24 g de Pd al 5%-C y la mezcla se hidrogenó a 60 psi (413,7 kPa) durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró a vacío para dar 1,40 g de un sólido de color tostado. ^{1}H- RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,19 (m, 3H), 7,03-6,95 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,22-4,11 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,11-1,64 (m, 4H), y 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz). IR (CHCl_{3}) 2959, 1725, 1499, 1453, 1260, 1178, 1128 cm^{-1}.

Análisis elemental para C_{23}H_{25}NO_{3}:

Calculado: 363,1836.

Encontrado: 363,1834.

B. 9-Bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol

Se trató una solución a 0ºC de 1,00 g (2,80 mmoles) del éster etílico del ácido 9-bencil-4-carboxi-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} con 22,40 ml (22,40 mmoles; 1 M en CH_{2}Cl_{2}) de BBr_{3}. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó hasta que el análisis por TLC (AcOEt al 10% en hexanos) indicó el consumo total del material de partida (1,5 horas). La reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con 5,0 ml de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró al vacío. El aceite negro se recogió en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con H_{2}O (100 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml). La evaporación del disolvente a vacío proporcionó 700 mg de un aceite negro. La purificación por cromatografía radial (AcOEt al 10% en hexanos) proporcionó 400 mg del éster etílico del ácido 9-bencil-4-carboxi-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol que se llevó directamente a la siguiente reacción.

El fenol se recogió en 40 ml de THF y la solución se trató con 10 ml de NH_{4}OH. El matraz de reacción se tapó y la mezcla se agitó enérgicamente durante 13 días. La reacción se vertió en H_{2}O y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar 300 mg de una espuma de color marrón. La cromatografía radial (MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 50 mg del fenol de partida y 80 mg (0,03 mmoles, 22%) de 9-bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,24 (m, 3H), 7,06-6,97 (m, 3H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,22 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 4,20-4,15 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H), y 2,09-1,91 (m, 3H), no se detectó ningún protón del fenol. IR (CHCl_{3}) 3007, 1667, 1586, 1567, 1496, 1266 cm^{-1}.

Análisis elemental para C_{20}H_{21}N_{2}O_{2}:

Calculado: 321,1603.

Encontrado: 321,1607.

C. Éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una solución de 80 mg (0,25 mmoles) de 9-bencil-4-carbamoil-5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol en 2,5 ml de DMF con 61 mg (0,30 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} seguido de 26 mg (0,30 mmoles) de bromoacetato de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la cromatografía TLC indicó el consumo completo del material de partida (2 horas). La reacción se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía radial (SiO_{2}, MeOH al 2,5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 50 mg (0,13 mmoles; 51%) del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en forma de un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,21 (m, 3H), 7,05-6,98 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,46 (s a, 1H), 6,37 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,52 (s a, 1H), 5,23 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,79-4,70 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), y 1,99-1,78 (m, 2H). IR (CHCl_{3}, cm^{-1}) 1759, 1670, 1497, 1453, 1440, y 1132. EM (EP) m/e 393 (M+1).

Análisis elemental para C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14.

Encontrado: C, 70,29; H, 6,31; N, 7,08.

D. Ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

Se trató una solución de 30 mg (0,076 mmoles) del éster metílico del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en 1,0 ml de THF y 1,0 ml de MeOH con 0,2 ml de una solución acuosa 1 N de LiOH (0,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadieron 0,2 ml más de LiOH acuoso 1 N (0,2 mmoles) y se continuó agitando. Después de una hora, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 2,0 ml de H_{2}O y la solución se acidificó con HCl acuoso 0,2 N. El sólido se filtró y se secó para dar 25 mg del ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,36-7,12 (m, 5H), 7,05-6,83 (m, 5H), 6,71 (s a, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,16-1,95 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 2H) y un protón enmascarado por el pico del H_{2}O entre 2,58-2,40. IR (KBr, cm^{-1}) 3435, 2936, 1722, 1644, 1586, 1566, 1495, 1451, 1354, 1227, 1134, 730, 716, y 698. EM (EP) m/e 377 (M-1) y 379 (M+1).

Análisis elemental para C_{22}H_{22}N_{2}O_{4}:

Calculado: C, 69,83; H, 5,86; N, 7,40.

Encontrado: C, 70,11; H, 5,76; N, 7,12.

Se cree que los compuestos descritos en la presente memoria consiguen su acción terapéutica beneficiosa principalmente mediante la inhibición directa de sPLA_{2} humano, y no actuando como antagonistas del ácido araquidónico, ni de otros agentes activos por debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido araquidónico, tales como 5-lipooxigenasas, ciclooxigenasas, etc.

El uso de la invención para la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} comprende la fabricación de un medicamento adaptado para poner en contacto sPLA_{2} con un compuesto tal y como se identifica en la reivindicación 1 ó 2 siguientes.

Los compuestos de la invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) para aliviar los efectos patológicos de choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, traumatismo, asma bromquial, rinitis alérgica, y artritis reumatoide; en los que el medicamento se adapta para la administración al mamífero de un compuesto tal y como se identifica en las reivindicaciones 1 ó 2 siguientes en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para inhibir la liberación mediada por sPLA_{2} de ácidos grasos y para inhibir o prevenir así la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales. La cantidad terapéutica del compuesto de la invención necesaria para inhibir sPLA_{2} puede determinarse fácilmente tomando una muestra de fluido corporal y sometiéndola a ensayo para detectar el contenido de sPLA_{2} mediante procedimientos convencionales.

En el presente de este documento, a la persona o animal que va a ser tratada se le describirá como "mamífero", y se entenderá que el sujeto más preferido es un ser humano. Sin embargo, se debe resaltar que el estudio de las afecciones adversas del sistema nervioso central en animales no humanos está sólo empezando ahora, y que algunos casos de estos tratamientos se están empezando a usar. Por consiguiente, se contempla el uso de los presentes compuestos en animales no humanos. Se entenderá que los intervalos de dosificación para otros animales serán necesariamente bastante diferentes a las dosis administradas a seres humanos, y que en consecuencia se recalcularán los intervalos de dosificación descritos. Por ejemplo, un perro pequeño puede ser sólo 1/10 del tamaño típico del ser humano, y por lo tanto será necesario usar una dosis mucho menor. La determinación de una cantidad eficaz para un cierto animal no humano se lleva a cabo de la misma manera descrita a continuación en el caso de seres humanos, y los veterinarios están muy acostumbrados a dichas determinaciones.

Como se indicó anteriormente, los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la liberación mediada por sPLA_{2} de ácidos grasos tales como el ácido araquidónico. Por el término "inhibiendo" se quiere significar la prevención o reducción terapéuticamente significativa de la liberación de ácidos grasos iniciada por sPLA_{2} por parte de los compuestos de la invención. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere expresar que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser perjudicial para el receptor del mismo.

En general, los compuestos de la invención se administran de forma más preferible a una dosis que generalmente proporcionará resultados eficaces sin provocar ningún efecto secundario serio y pueden administrarse en forma de una única dosis unitaria, o si se desea, la dosificación puede dividirse en subunidades convenientes administradas en tiempos adecuados a lo largo del día.

La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos se determinará, por supuesto, mediante las circunstacias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, la vía de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la afección a tratar y la gravedad de los síntomas del paciente. Típicamente las dosis diarias contendrán un nivel de dosificación no tóxico de desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de esta invención.

Preferiblemente la formulación farmacéutica está en forma de una dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o un comprimido en sí mismo, o el número apropiado de cualquiera de estos. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de la composición puede variar o ajustarse desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias en la dosificación dependiendo de la edad y afección del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración.

Una afección "crónica" significa una afección degenerativa de progresión lenta y larga duración. Como tal, se trata cuando se diagnostica y continúa a lo largo del transcurso de la enfermedad. Una afección "aguda" es una exacerbación de corta duración seguida de un periodo de remisión. En un episodio agudo, el compuesto se administra al comienzo de los síntomas y se interrumpe cuando los síntomas desaparecen.

Pueden aparecer como un episodio agudo o un episodio crónico pancreatitis, choque inducido por traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica y artritis reumatoide. Por lo tanto, el tratamiento de estas afecciones contempla tanto las formas aguda como crónica. Por otra parte, el choque séptico y la insuficiencia respiratoria en adultos son afecciones agudas que se tratan cuando se diagnostican.

El compuesto puede administrarse mediante una diversidad de vías incluyendo la vía oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando (por ejemplo, por mezclado) una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables para los mismos. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.

A la hora de preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará generalmente con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), o un ungüento, conteniendo, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración.

Para las formulaciones farmacéuticas puede usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimido y material de encapsulación.

Los comprimidos para administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes disgregantes, tales como maíz, almidón, o ácido algínico, y/o agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades de aglutinamiento necesarias en las proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 99% en peso del ingrediente activo que es el compuesto novedoso de esta invención. Vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión, y manteca de cacao.

Entre las formulaciones en forma líquida estériles se incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.

El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos. El ingrediente activo puede disolverse a menudo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Se pueden preparar otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o una solución de carboximetil celulosa de sodio o en un aceite adecuado.

Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 siguientes o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo.

Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los siguientes ingredientes:

	Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del ejemplo 5	250
Almidón, seco	200
Estearato de magnesio	10
Total	460	mg

Formulación 2

Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:

	Cantidad (mg/comprimido)
Compuesto del ejemplo 10	250
Celulosa microcristalina	400
Dióxido de silicio, pirólisis	10
Ácido esteárico	5
Total	665	mg

Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos de 665 mg de peso cada uno.

Formulación 3

Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes:

	Peso
Compuesto del ejemplo 15	0,25
Etanol	25,75
Propelente 22 (Clorodifluorometano)	74,00
Total	100,00

El compuesto activo se mezcla con etanol, y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se introduce después en un envase de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Posteriormente se ajustan las unidades de válvula al envase.

Formulación 4

Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg del ingrediente activo, como sigue:

Compuesto del ejemplo 25	60,0 mg
Almidón	45,0 mg
Celulosa microcristalina	35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua)	4,0 mg
Carboximetil almidón sódico	4,5 mg
Estearato de magnesio	0,5 mg
Talco	1,0 mg
Total	150,0 mg

El ingrediente activo, almidón y celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 45 y se mezclan concienzudamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se hace pasar después a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 18. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco, que se habían pasado previamente a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 60, se añaden después a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de formación de comprimidos para dar lugar a comprimidos de 150 mg de peso cada uno.

Formulación 5

Se preparan cápsulas, conteniendo cada una 80 mg de ingrediente activo, como sigue:

Compuesto del ejemplo 30	80 mg
Almidón	59 mg
Celulosa microcristalina	59 mg
Estearato de magnesio	2 mg
Total	200 mg

El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 45, y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.

Formulación 6

Se preparan supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como sigue:

Compuesto del ejemplo 35	225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados	2.000 mg
Total	2.225 mg

El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vertió después en un molde de supositorio de 2 g de capacidad nominal y se dejó enfriar.

Formulación 7

Se preparan suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue:

Compuesto del ejemplo 40	50 mg
Carboximetil celulosa sódica	50 mg
Jarabe	1,25 ml
Solución de ácido benzoico	0,10 ml
Aroma	c.s.
Colorante	c.s.
Agua purificada hasta el total	5 ml

El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden, con agitación. Después se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.

Formulación 8

Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue:

Compuesto del ejemplo 45	100 mg
Solución salina isotónica	1.000 ml

La solución de los ingredientes anteriores se administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.

Ejemplo de ensayo 1

Se usó el siguiente procedimiento de ensayo cromogénico para identificar y evaluar inhibidores de la fosfolipasa secretada humana recombinante A_{2}. El ensayo descrito en la presente memoria ha sido adaptado para una selección de alto volumen usando placas de microensayo de 96 pocillos. En el artículo "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A_{2} on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", por Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, y Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pags. 190-197, 1992 (cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia) se encuentra una descripción general de este procedimiento de ensayo:

Reactivos Tampón de reacción

CaCl_{2}.2H_{2}O (1,47 g/l)

KCl (7,455 g/l)

Albúmina de suero bovino (libre de ácidos grasos)(1 g/l)

(Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co. St. Louis MO, EE.UU.)

Tris HCl (3,94 g/l)

pH 7,5 (ajustado con NaOH)

Tampón enzimático

0,05 NaOAc.3H_{2}O, pH 4,5

0,2 NaCl

Ajustar el pH a 4,5 con ácido acético

DTNB

Ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico

DIHEPTANOIL TIO-PC RACÉMICO

1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-didesoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina racémico

TRITON X-100^{TM} preparado a 6,249 mg/ml en tampón de reacción para igualar a 10 \muM

TRITON X-100^{TM}es un detergente no iónico polioxietileno suministrado por

Pierce Chemical Company,

3747 N. Meridian Road, Rockford, Illinois

61101.

Mezcla de reacción

Un volumen medido de diheptanoil tio PC racémico suministrado en cloroformo a una concentración de 100 mg/ml se lleva a sequedad y se vuelve a disolver en una solución acuosa 10 mM de detergente no iónico TRITON X-100^{TM}. Se añade tampón de reacción a la solución, después DTNB para dar lugar a la mezcla de reacción.

La mezcla de reacción obtenida de esta forma contiene sustrato diheptanoil tio-PC 1 mM, detergente TRITON X-100^{TM} 0,29 mm, y DTMB 0,12 mM en una solución acuosa tamponada a pH 7,5.

Procedimiento de ensayo

1.

Añadir 0,2 ml de mezcla de reacción a todos los pocillos;

2.

Añadir 10 \mul de compuesto de ensayo (o blanco con disolvente) a los pocillos apropiados, mezclar durante 20 segundos;

3.

Añadir 50 nanogramos de sPLA_{2} (10 microlitros) a los pocillos apropiados;

4.

Incubar la placa a 40ºC durante 30 minutos;

5.

Leer la absorbancia de los pocillos a 405 nanómetros con un lector de placa automático.

Todos los compuestos se ensayaron por triplicado. Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando exhibían una inhibición del 40% o mayor comparada con las reacciones control no inhibidas cuando se medían a 405 nanómetros. La falta de revelado del color a 405 nanómetros evidenció la inhibición. Los compuestos que se encontró inicialmente que eran activos se volvieron a ensayar para confirmar su actividad y, si eran suficientemente activos, se determinaron sus valores CI_{50}. Típicamente, los valores CI_{50} se determinaron diluyendo el compuesto de ensayo según una serie 2x de forma que la concentración final en la reacción variara desde 45 \mug/ml a 0,35 \mug/ml. Los inhibidores más potentes requerían una dilución significativamente mayor. En todos los casos, se determinó el porcentaje de inhibición medido a 405 nanómetros generado mediante las reacciones enzimáticas que contenían inhibidores respecto a las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra se valoró por triplicado y los valores resultado se promediaron para su representación y cálculo de los valores de CI_{50}. Se determinaron los valores de CI_{50} mediante la representación del logaritmo de la concentración frente a los valores de inhibición en el intervalo de 10-90% de inhibición.

Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en el ejemplo de ensayo 1 y se encontró que eran eficaces a concentraciones de menos de 100 \muM.

Ejemplo de ensayo 2

Procedimiento

Se sacrificaron por dislocación cervical cobayas macho de raza Hartley (500-700 g) y sus corazones y pulmones se retiraron intactos y se colocaron en tampón de Krebs aireado (O_{2} 95% : CO_{2} 5%). Se diseccionaron tiras de pleura dorsal (4 x 1 x 25 mm) a partir de segmentos parenquimales intactos (8 x 4 x 25 mm) cortados en paralelo respecto al extremo exterior de los lóbulos pulmonares inferiores. Dos tiras de pleura adyacentes, obtenidas a partir de un único lóbulo y representando una única muestra de tejido se ataron por cualquiera de los extremos y se unieron de forma independiente a una varilla de soporte metálico. Una varilla se unió a un transductor fuerza-desplazamiento Grass modelo FTO3C, un producto de Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, EE.UU.). Se representaron los cambios de la tensión isométrica en un monitor y grabador térmico (producto de Modular Instruments, Malvern, PA). Todos los tejidos se colocaron en baños de tejidos de 10 ml recubiertos con camisa y mantenidos a 37ºC. Los baños de tejidos se airearon continuamente y contenían una solución modificada de Krebs de la siguiente composición (milimolar) NaCl, 118,2; KCl, 4,6; CaCl_{2}.2H_{2}O, 2,5; MgSO_{4}.7H_{2}O, 1,2; NaHCO_{3}, 24,8; KH_{2}PO_{4}, 1,0; y dextrosa, 10,0. Las tiras de pleura de los lóbulos pulmonares opuestos se usaron para experimentos pareados. Los datos preliminares generados a partir de las curvas tensión / respuesta demostraron que la tensión de descanso de 800 mg era óptima. Se dejó que los tejidos se equilibraran durante 45 minutos mientras que el fluido del baño se cambiaba periódicamente.

Curvas concentración acumulada-respuesta

Inicialmente los tejidos se expusieron tres veces con KCl (40 mM) para ensayar la viabilidad de los tejidos y para obtener una respuesta coherente. Después de registrar la respuesta máxima a KCl, los tejidos se lavaron y se dejó que volvieran a los valores de la línea base antes de la nueva exposición. Las curvas concentración acumulada-respuesta se obtuvieron a partir de tiras de pleura aumentando la concentración de agonista (sPLA_{2}) en el baño tisular mediante incrementos semilogarítmicos (los_{10}) mientras que la concentración previa permanecía en contacto con los tejidos (Ref.1, anterior). La concentración de agonista aumentó después de alcanzar la meseta de la contracción provocada por la concentración anterior. Se obtuvo una curva concentración-respuesta de cada tejido. Para minimizar la variabilidad entre tejidos obtenidos de diferentes animales, las respuestas contráctiles se expresaron como un porcentaje de la respuesta máxima obtenida con la exposición a KCl final. Cuando se estudiaban los efectos de diversos fármacos sobre los efectos contráctiles de sPLA_{2}, los compuestos y sus respectivos vehículos se añadieron a los tejidos 30 minutos antes de empezar las curvas concentración de sPLA_{2}-respuesta.

Análisis estadístico

Los datos de diferentes experimentos se combinaron y se presentaron como un porcentaje de las respuestas máximas a KCl (media \pm error típico). Para estimar los desplazamientos a la derecha inducidos por el fármaco en las curvas concentración-respuesta, las curvas se analizaron simultáneamente usando procedimientos estadísticos de modelado no lineal similares a los descritos por Waud (1976), Equation 26, p. 163, (Ref. 2). El modelo incluye cuatro parámetros: la respuesta tisular máxima que se asumió que fue la misma para cada curva, el valor de DE_{50} para la curva de control, la pendiente de las curvas, y el pA_{2}, la concentración de antagonista que requiere un aumento de dos veces del agonista para conseguir una respuesta equivalente. Se determinó que la pendiente de Schild era 1, usando procedimientos estadísticos de modelado no lineal similares a los descritos por Waud (1976), equation 27, p. 164 (Ref. 2). La pendiente de Schild igual a 1 indica que el modelo es coherente con las suposiciones de un antagonista competitivo; por lo tanto, el pA_{2} puede interpretarse como la K_{B} aparente, la constante de disociación del inhibidor.

Para estimar la supresión inducida por fármaco de las respuestas máximas, se determinaron las respuestas sPLA_{2} (10 \mug/ml) en ausencia y presencia de fármaco, y se calculó el porcentaje de supresión para cada par de tejidos. En la tabla 2, a continuación, se presentan ejemplos representativos de actividades inibidoras.

Ref. 1 - Van, J.M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330, 1963.

Ref. 2 - Waud, D.: Analysis of dose-response relationships. In Advances in General and Cellular Pharmacology eds. Narahashi, Bianchi, 1:145-178, 1976.

Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en el ejemplo de ensayo 2 y se encontró que eran eficaces a concentraciones inferiores a 20 \muM.

Ejemplo de ensayo 3

Ensayo sPLA_{2} en ratones transgénicos Materiales y procedimientos

Los ratones utilizados en estos estudios eran maduros, 6-8 meses de edad, estimulados con ZnSO_{4}, ratones transgénicos de línea 2608ª hemicigóticos (Fox y col. 1996). Los ratones transgénicos de esta línea expresan sPLA_{2} humana en el hígado y otros tejidos y consiguen de forma típica niveles de sPLA_{2} humana en su circulación de aproximadamente 173 \pm 10 ng/ml cuando están estimulados de forma máxima con ZnSO_{4} (Fox y col. 1996). Los ratones se alojaron en condiciones de humedad y temperatura constantes y recibían comida y agua a voluntad. La iluminación del habitáculo del animal se mantuvo en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y todos los experimentos se realizaron en el mismo momento del día durante el periodo de luz temprano por la mañana.

Para un ensayo por vía intravenosa, se administraron los compuestos o vehículo en forma de una inyección intravenosa rápida por la vena de la cola en un volumen de 0,15 ml. El vehículo consistía en dimetilsulfóxido 1-5%, etanol 1-5% y polietilenglicol 300 al 10-30% en H_{2}O; las concentraciones de estos ingredientes se ajustaron de acuerdo con la solubilidad del compuesto. A los ratones se les extrajo sangre retro-orbitalmente antes de la administración del fármaco o vehículo y 30 minutos, 2 y 4 horas después de la misma. Se usaron de tres a seis ratones para cada dosis. Se ensayó la actividad catalítica PLA_{2} en el suero con un ensayo micelar mixto de fosfatidilcolina / desoxicolina modificado (Fox, y col. 1996, Schadlich, y col. 1987) utilizando desoxicolato sódico 3 mM y 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina 1 mM.

Para un ensayo por vía oral, los compuestos se disolvieron en etanol al 1-5% / polietilenglicol 300 al 10-30% en H_{2}O o se suspendieron en dextrosa al 5% en H_{2}O y se administraron por sonda oral. Se preparó suero a partir de sangre retro-orbital y se sometió a ensayo para estudiar la actividad catalítica PLA_{2} como anteriormente.

Referencias

Fox, N., M. Song, J. Schrementi, J.D. Sharp, D.L. White, D.W. Snyder, L.W. Hartley, D. G. Carlson, N.J. Bach, R.D. Dillard, S.E. Draheim, J.L. Bobbitt, L. Fisher y E. D. Mihelich. 1996. Eur. J. Pharmacol. 308: 195.

Schadlich, H.R., M. Buchler, y H.G. Beger, 1987, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 25, 505.

Los compuestos de la presente invención se ensayaron en el ejemplo de ensayo 3 y se encontró que eran eficaces.

Aunque la presente invención se ha ilustrado anteriormente mediante ciertas realizaciones específicas, no se pretende que estos ejemplos específicos limiten el alcance de la invención tal y como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

1. Un compuesto que se selecciona de entre el grupo constituido por:

Hidrazida del ácido 9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxílico;

9-bencil-5,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido metil[9-bencil-4-carbamoil-7-metoxicarbazol-5-il]oxiacético;

9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

Ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-(4-trifluorometilfenil)carbazol-4-il}oxiacético;

9-bencil-5-(2-metanosulfonamido)etiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-4-(2-metanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida;

9-bencil-4-(2-trifluorometanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida;

9-bencil-5-metanosulfonamidoilmetiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-4-metanosulfonamidoilmetiloxicarbazol-5-carboxamida;

Ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Éster metílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil]carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(propiloxi)metil]carbazol-4-il]oxiacético;

9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-carbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-((1H-tetrazol-5-il-metil)oxi)carbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)carbazol-4-carboxamida; y

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco seleccionado de entre el éster metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, sec-butílico, terc-butílico, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o dietilaminocarbonil-metoxi o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto que se selecciona de entre el grupo constituido por:

Ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoil-2-metilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoil-2-(4-trifluorometilfenil)carbazol-4-il}oxiacético;

9-bencil-5-(2-metanosulfonamido)etiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-4-(2-metanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida;

9-bencil-4-(2-trifluorometanosulfonamido)etiloxi-2-metoxicarbazol-5-carboxamida;

9-bencil-5-metanosulfonamidoilmetiloxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-4-metanosulfonamidoilmetiloxicarbazol-5-carboxamida;

Ácido [5-carbamoil-2-pentil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-(1-metiletil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-fenil-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-(4-clorofenil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-2-(2-furil)-9-(fenilmetil)carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(tri(-1-metiletil)silil)oximetil]carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido {9-[(fenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-fenoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-fluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-bencilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-trifluorometilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(1-naftil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-cianofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-metilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3,5-dimetilfenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-yodofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-clorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2,3-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Éster metílico del ácido {9-[(2-bifenil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido {9-[(2-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido {9-[(3-piridil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il}oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-metil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-metilcarbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-fluorocarbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético;

Ácido [9-bencil-5-carbamoil-1-clorocarbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [9-[(ciclohexil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [9-[(ciclopentil)metil]-5-carbamoilcarbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-(2-tienil)carbazol-4-il]oxiacético

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[[(propen-3-il)oxi]metil] carbazol-4-il]oxiacético;

Ácido [5-carbamoil-9-(fenilmetil)-2-[(propiloxi)metil]carbazol-4-il]oxiacético;

9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-cianometiloxi-carbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-((1H-tetrazol-5-il-metil)oxi)carbazol-4-carboxamida;

9-bencil-7-metoxi-5-((carboxamidometil)oxi)carbazol-4-carboxamida; y

Ácido [9-bencil-4-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-5-il]oxiacético

o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco seleccionado de entre el éster metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, sec-butílico, terc-butílico, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o dietilaminocarbonil-metoxi o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 en el que el derivado profármaco es un éster metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, morfolinoetiloxi o dietilglicolamida.

4. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

5. Una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de una afección asociada con la inhibición de sPLA_{2}, que contiene un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco seleccionado de entre el éster metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, sec-butílico, terc-butílico, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o dietilaminocarbonil-metoxi o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente sPLA_{2} en un mamífero.

7. El uso según lo reivindicado en la reivindicación 6 en el que el mamífero es un ser humano.

8. El uso de un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento adaptado para la administración a un mamífero de dicho compuesto en una cantidad suficiente para la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} y por lo tanto para la inhibición o prevención de la cascada del ácido araquidónico y sus productos perjudiciales, para aliviar los efectos patológicos de las enfermedades relacionadas con sPLA_{2}.

9. El uso de un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para aliviar los efectos patológicos de las enfermedades relacionadas con sPLA_{2}.

10. El uso de un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento adaptado para poner en contacto sPLA_{2}con dicho compuesto, para inhibir sPLA_{2}.

11. El uso de un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 o un racemato, solvato, tautómero, isómero óptico, derivado profármaco seleccionado de entre el éster metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, sec-butílico, terc-butílico, morfolinoetiloxi, dietilglicolamida o dietilaminocarbonil-metoxi o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para tratar septicemia, choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, apoptosis, asma, bronquitis crónica, bronquitis aguda, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria del intestino, o pancreatitis.

12. El uso según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 para aliviar los efectos patológicos de septicemia, choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, choque inducido por traumatismo, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis reumatoide, fibrosis quística, apoplejía, bronquitis aguda, bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica, osteoartritis, gota, espondiloartropatía, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática, espondilitis enteropática, artropatía juvenil o espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis infecciosa o post-infecciosa, artritis gonocócica, artritis tuberculosa, artritis viral, artritis fúngica, artritis sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada a "síndromes vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis de hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina reumática, arteritis celular de las articulaciones, artropatía de deposición de cristal de calcio, pseudogota, reumatismo no articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo de tenista), síndrome del tunel carpiano, lesión por uso repetitivo (mecanografía), formas misceláneas de artritis, enfermedad de la articulación neuropática (charco y articulación), hemartrosis (hemartrósico), púrpura de Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica, reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de células falciformes y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia, hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso sistémico, o policondritis recurrente; y enfermedades relacionadas.