ES2252497T3 - Derivados ciclohept(b)indol como inhibidores de spla2. - Google Patents
Derivados ciclohept(b)indol como inhibidores de spla2.Info
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Abstract
Un compuesto tricíclico representado por la fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco seleccionado entre el éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster n-butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster morfolinoetílico, y N, N- dietilglicolamido éster farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que; R1 es el grupo ¿(La)-(grupo ácido) en el que ¿(La)- es ¿O- CH2- y el (grupo ácido) se selecciona entre el grupo constituido por ¿COOH, -COONa, y ¿COOK; R2, R3, y R4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -OCH3, -OCH2CH3, halógeno, fenilo y fenoxi; R5 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, metilnaftilo, fenilo y bencilo; R6, R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), -O-(alquilo (C1-C4)), -S-(alquilo (C1-C3)), -cicloalquilo (C3-C4), - CF3, halo, -NO2, -CN, y ¿SO3H; R10 se selecciona entre un grupo amida o tioamida representado por la fórmula, en la que X es oxígeno o azufre, Ra y Ra¿ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), o arilo; Ra¿¿ es hidrógeno, NH2, alquilo (C1-C8), arilo,
Description
Derivados ciclohep[b]indol como
inhibidores de sPLA_{2}.
Esta invención se refiere a compuestos
tricíclicos novedosos útiles para enfermedades inflamatorias.
La estructura y propiedades físicas de la
fosfolipasa A_{2} secretora no pancreática humana (en lo sucesivo
denominada "sPLA_{2}" en el presente documento) han sido
descritas concienzudamente en dos artículos, en concreto, "Cloning
and Recombinant Expresssion of Phospholipase A_{2} Present in
Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.;
Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.;
Kloss, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological
Chemistry, Vol. 264, Nº 10, expedido el 5 de Abril, páginas
5335-5338, 1989; y "Structure and Properties of a
Human Non-pancreatic Phospholipase A_{2}" por
Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes,
Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y
Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol.
264, Nº 10, expedido el 5 de Abril, páginas
5768-5775, 1989; cuyas descripciones se incorporan
en el presente documento como referencia.
Se cree que la sPLA_{2} es una enzima limitante
de la velocidad en la cascada del ácido araquidónico que idroliza
fosfolípidos de membrana. De esta forma, es importante desarrollar
compuestos, que inhiban la liberación de ácidos grasos (por ejemplo,
ácido araquidónico) mediada por sPLA_{2}. Dichos compuestos serían
de valor en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o
mantenidas por la sobreproducción de sPLA_{2}; tales como
septicemia, y dolor. El tratamiento de la septicemia por ejemplo,
representa una importante necesidad médica no satisfecha para el
cual se pueden usar los compuestos de la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 1 más
adelante o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable
del mismo, útil para el tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias.
La presente invención proporciona compuestos
tricíclicos novedosos de fórmula I que presentan eficacia potente y
selectiva como inhibidores de sPLA_{2} de mamíferos.
La presente invención también se refiere a
compuestos tricíclicos novedosos de fórmula I para uso en el
tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto tricíclico novedoso de fórmula I para inhibir la
liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} de mamíferos.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica que contiene cualquiera de los compuestos tricíclicos
de la invención.
La presente invención también se refiere al uso
de una formulación que comprende un compuesto de fórmula I, y un
vehículo o diluyente para el tratamiento o prevención de
septicemia.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos inhibidores de sPLA_{2} de fórmula I y mezclas de los
mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias comprendiendo
dicho medicamento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto tricíclico representado por las fórmulas (C1), (C2), o
(C3):
Los términos, "mamífero" y "de
mamífero" incluyen seres humanos y cuadrúpedos domesticados.
El término, "enfermedades inflamatorias" se
refiere a enfermedades tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, septicemia, choque séptico, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos, pancreatitis, choque inducido por
traumatismo, asma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis
reumatoide, fibrosis quística, apoplejía, bronquitis aguda,
bronquitis crónica, bronquiolitis aguda, bronquiolitis crónica,
osteoartritis, gota, espondiloartropatías, espondilitis
anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriática,
espondilitis enteropática, cáncer de próstata, artropatía juvenil o
espondilitis anquilosante juvenil, artropatía reactiva, artritis
infecciosa o post-infecciosa, artritis gonocócica,
artritis tuberculosa, artritis viral, artritis fúngica, artritis
sifilítica, enfermedad de Lyme, artritis asociada con "síndromes
vasculíticos", poliarteritis nodosa, vasculitis de
hipersensibilidad, granulomatosis de Luegenec, polimialgina
reumática, arteritis de células de las articulaciones, artropatía de
deposición de cristales de calcio, pseudogota, reumatismo no
articular, bursitis, tenosinomitis, epicondilitis (codo del
tenista), síndrome del túnel carpiano, lesión por uso repetitivo
(mecanografía), formas misceláneas de artritis, enfermedad
neuropática de las articulaciones (charco y articulación),
hemartrosis (hemartrósico), Púrpura de
Henoch-Schonlein, osteoartropatía hipertrófica,
reticulohistiocitosis multicéntrica, artritis asociada con ciertas
enfermedades, surcoilosis, hemocromatosis, enfermedad de las
células falciformes y otras hemoglobinopatías, hiperlipoproteinemia,
hipogammaglobulinemia, hiperparatiroidismo, acromegalia, fiebre
mediterránea familiar, enfermedad de Behat, lupus eritematoso
sistémico, o policondritis recurrente y enfermedades relacionadas
que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de
fórmula I en una cantidad suficiente para inhibir la liberación de
ácidos grasos mediada por sPLA_{2} y para de esta forma inhibir o
prevenir la cascada del ácido araquidónico y sus productos
perjudiciales.
perjudiciales.
El término "tricíclico" o "núcleo
tricíclico" tal y como se usa en el presente documento se refiere
a un núcleo (que presenta las posiciones numeradas) con la fórmula
estructura (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos tricíclicos de la invención
emplean ciertos términos de definición tal y como sigue a
continuación:
El término "alquilo" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente significa, a menos que se defina de otra
forma, un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o de
cadena ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, t-butilo,
sec-butilo, n-pentilo, y
n-hexilo.
El término "alquenilo" empleado solo o en
combinación con otros términos significa un grupo hidrocarburo
monovalente de cadena lineal o de cadena ramificada que presenta los
intervalos de números de átomos de carbono establecidos, y está
tipificado por grupos tales como vinilo, propenilo, crotonilo,
isopentenilo, y diversos isómeros de butenilo.
El término "halo" significa fluoro, cloro,
bromo, o yodo.
El término "alquil
(C_{1}-C_{5}) ciclopentilo", "alquil
(C_{1}-C_{5}) ciclohexilo", o "alquil
(C_{1}-C_{5}) heterocíclico" representan un
grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) unido
respectivamente a un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, y
heterocíclico en el que el grupo entero está unido al núcleo
tricíclico (X) por el extremo alquilo terminal. Por lo tanto, la
masa del grupo entero es la masa del grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}) más el grupo ciclopentilo,
ciclohexilo, o heterocíclico al que está unido.
Tal y como se usa en el presente documento los
términos "grupo", "radical" o "fragmento" son
sinónimos y se pretende que indiquen grupos funcionales o fragmentos
de moléculas que pueden unirse a un enlace u otros fragmentos de
moléculas. Por ejemplo, el grupo acetamida representa el fragmento o
radical acetamida. Las estructuras de los grupos, radicales o
fragmentos que no están unidos al núcleo tricíclico se han
representado de forma que muestran la primera línea únicamente como
un enlace conector. De esta forma, el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa el radical o grupo
acetamida, y no el radical propanamida, a menos que se indique lo
contrario.
El término "cadena alquileno de 1 o 2 átomos de
carbono" se refiere a los radicales divalentes,
-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-.
La presente invención proporciona una nueva clase
de compuestos tricíclicos útiles como inhibidores de sPLA_{2} para
el tratamiento y/o profilaxis de la inflamación que se presenta en
las enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de la invención están
representados por la fórmula general (I) tal y como se define en la
reivindicación 1 más adelante e incluyen sales farmacéuticamente
aceptables, o enantiómeros, o solvatos de los mismos;
Los grupos R_{7} particularmente preferidos se
seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, -F, -CF_{3}, -Cl, -Br, o
-O-CH_{3}.
Un sustituyente R_{10} preferido se selecciona
entre un grupo amida o tioamida representado por la fórmula,
en la que X es oxígeno, R_{a} y
R_{a'} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, y
alquilo (C_{1}-C_{8}); R_{a''} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, alquil
(C_{1}-C_{8}) arilo; y n es 0 o
1.
Una subclase más preferida de compuestos de
fórmula (I) es aquella en la que para R_{10}, X es oxígeno.
También es más preferida una subclase de
compuestos de fórmula I en la que R_{10} es un grupo amida
representado por
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido
(5-bencil-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(ciclopropilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(ciclobutilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(ciclopentilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(cicloheptilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(1-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,3-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,3-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,6-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-bencil-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
\newpage
Éster metílico del ácido
(5-[(4-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(ciclopropilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(ciclobutilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(ciclopentilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(cicloheptilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
\newpage
Éster metílico del ácido
(5-[(2-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(1-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,3-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
\newpage
Éster metílico del ácido
(5-[(3,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,3-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,6-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster morfolinoetílico del ácido
(5-[(fenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster morfolinoetílico del ácido
(5-[(ciclohexil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster morfolinoetílico del ácido
(5-[(ciclopentil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
N,N-dietilacetamido éster del
ácido
(5-[(fenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
N,N-dietilacetamido éster del
ácido
(5-[(ciclohexil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
y
N,N-dietilacetamido éster del
ácido
(5-[(ciclopentil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético.
Los compuestos más preferidos de la invención
están representados por las fórmulas (C1), (C2), y (C3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos tricíclicos
representados por la fórmula (I) son un aspecto adicional de la
invención.
En aquellos casos donde el compuesto de la
invención posea grupos funcionales ácidos o básicos, se pueden
formar diversas sales que son más solubles en agua y más adecuadas
fisiológicamente que el compuesto precursor. Entre las sales
farmacéuticamente aceptables representativas se incluyen, pero sin
limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales
como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares.
Las sales se preparan de forma conveniente a partir del ácido libre
por tratamiento del ácido en solución con una base o mediante
exposición del ácido a una resina de intercambio iónico.
Se incluyen dentro de la definición de sales
farmacéuticamente aceptables las sales de adición de bases
inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la
presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y
cationes de amina, que derivan de bases nitrogenadas de basicidad
suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención
(véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical
Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)).
Además, el/los grupo(s) básico(s) del compuesto de la
invención pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o
inorgánicos adecuados formando sales tales como acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromhidrato, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato,
citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro,
fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodhidrato,
isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, malseato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato,
fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato,
succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato,
trifluorometano sulfonato, y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer
uno o más centros quirales, y por tanto, pueden existir en formas
ópticamente activas. Igualmente, cuando los compuestos contienen un
grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas
isoméricas cis- y trans- de los compuestos. En esta invención se
contemplan los isómeros R- y S- y mezclas de los mismos, incluyendo
mezclas racémicas así como mezclas de los isómeros cis- y trans-.
Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en
un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que
todos estos isómeros así como las mezclas de los mismos estén
incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero
particular, éste puede prepararse mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con
materiales de partida que contienen los centros asimétricos y ya
están resueltos, o alternativamente, mediante procedimientos que dan
lugar a mezclas de los estereoisómeros y posterior resolución
mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica
puede hacerse reaccionar con un enantiómero individual de algún otro
compuesto. Esta reacción cambia la forma racémica dando una mezcla
de estereoisómeros y diastereoisómeros que por el hecho de presentar
puntos de fusión diferentes, puntos de ebullición diferentes, y
diferentes solubilidades pueden separarse mediante medios
convencionales, tales como cristalización.
Los profármacos son derivados de los compuestos
de la invención que presentan grupos escindibles química o
metabólicamente y por solvolisis o en condiciones fisiológicas se
transforman en los compuestos de la invención que son
farmacéuticamente activos in vivo. Los derivados de
los compuestos de esta invención presentan actividad en sus formas
derivadas tanto ácidas como básicas, pero la forma derivada ácida
ofrece a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejido,
o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, Bundgard,
H., Design of Prodrugs, págs. 7-9,
21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Entre los
profármacos se incluyen derivados de ácidos bien conocidos para los
expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados
mediante reacción del compuesto ácido precursor con un alcohol
adecuado, o amidas preparas mediante reacción del compuesto ácido
precursor con una amina adecuada. Son profármacos preferidos los
ésteres alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos
presentes en los compuestos de esta invención. En algunos casos es
deseable preparar profármacos del tipo doble éster tales como
(aciloxi) alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil
ésteres. Los ésteres particularmente preferidos como profármacos son
éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico,
éster n-butílico, éster isobutílico, éster
terc-butílico, éster morfolinoetílico, y
N,N-dietilglicolamido éster.
Los profármacos de
N,N-dietilglicolamido éster se pueden preparar
mediante la reacción de la sal sódica de un compuesto de fórmula (I)
(en un medio tal como dimetilformamida) con
2-cloro-N,N-dietilacetamida
(disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU.;
artículo nº 25,099-6). Los profármacos de
morfoliniletil éster se pueden preparar mediante la reacción de la
sal sódica de un compuesto de fórmula (I) (en un medio tal como
dimetilformamida) con clorhidrato de
4-(2-cloroetil)morfolina (disponible en
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin EE.UU.; artículo nº C4,
220-3).
Los compuestos tricíclicos de amida se preparan
siguiendo un esquema tal como el esquema 1 mostrado a
continuación:
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 1 representa un protocolo para la
preparación de compuestos tricíclicos de la invención partiendo de
6-cloro-m-anisidina
(1) (disponible en Aldrich Chemical Co., Milwaukee EE.UU., y otros
proveedores de química fina) o análogos sustituidos de la misma. El
material de partida (1) puede experimentar aminación reductora con
benzaldehído usando una mezcla de cloruro de cinc y cianoborohidruro
sódico como agente reductor dando lugar al compuesto (2). Un
experto en la técnica es consciente de que la reacción para la
preparación de (2) puede llevarse a cabo con otros agentes
reductores incluyendo pero sin limitación NaBH_{4}, HCl / Zn, y
NaCNBH_{3}. La elección del aldehído o cetona que va a
experimentar la aminación reductora con el compuesto 1 determina la
estructura del grupo R_{5} de la fórmula I. Por ejemplo, el uso de
formaldehído en las etapas de aminación reductora formaría el
análogo N-metilo de (2) y finalmente un compuesto de
fórmula I en la que R_{5} es metilo. De forma similar, el uso de
ciclohexilacetaldehído en la aminación reductora daría lugar al
final a un compuesto de fórmula I en la que R_{5} es
ciclohexilmetilo.
ciclohexilmetilo.
Como alternativa, el compuesto 2 o un análogo del
mismo, se puede preparar mediante N-alquilación de
una sal del material de partida (1), por ejemplo sal clorhidrato,
usando una fuente electrófila y base suficiente para neutralizar el
ácido así como para desprotonar la incipiente amina libre (en
concreto, mediante el uso de entre 2 y 3 equivalentes mol de base).
Por ejemplo, en la preparación del análogo bencilo de 2, el
compuesto 1 se hace reaccionar con bromuro de bencilo en presencia
de aproximadamente 3 equivalentes mol de una base adecuada, en
concreto carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, suficiente
para formar una solución con una concentración entre aproximadamente
0,1 y 0,5 molar del compuesto (1). Después de agitar la mezcla de
reacción a una temperatura de aproximadamente 10 a 40ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a
48 horas, la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se trata
mediante dilución de la mezcla de reacción con un disolvente
orgánico seguido de extracción acuosa. La fase orgánica se concentra
y el residuo se purifica mediante cromatografía obteniendo el
producto deseado tal y como se detalla en la sección
experimental.
experimental.
Una solución del compuesto (2) se desprotona en
el nitrógeno usando una base, formando un nucleófilo al que se le
añade
2-carbometoxi-5-bromocicloheptanona.
Cuando se desea sustitución en las posiciones 1 y/o 3, se emplea un
análogo apropiadamente sustituido de
2-carbometoxi-5-bromocicloheptanona.
La reacción de (2) con
2-carbometoxi-5-bromocicloheptanona
da como resultado un producto de sustitución de tipo amina terciaria
(compuesto 3). La
2-carbometoxi-5-bromocicloheptanona
y análogos de la misma pueden prepararse mediante un procedimiento
similar al reseñado por Marx y col., J. Org. Chem. 1972, 37,
4489. Se prefieren bases fuertes para la desprotonación del
compuesto bencilamina (2). La base más preferida es una base
seleccionada entre (bistrimetilsilil)amiduro de potasio,
diisopropil amiduro de litio, y n-butillitio.
Después de la adición de base inicial a (2) a una temperatura de
aproximadamente -60 a -10ºC, la reacción se lleva a cabo de forma
preferible a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 a 24
horas. El producto (3) se aísla mediante tratamiento acuoso y
extracción en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, acetato
de etilo. El producto (3) puede usarse directamente o purificarse
adicionalmente mediante cromatografía y/o por cristalización
mediante procedimientos conocidos para un experto en la técnica. El
compuesto (3) disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo
tolueno, se calienta con cloruro de cinc a reflujo durante un
periodo de 10 a 60 horas, preferiblemente aproximadamente 48 horas,
proporcionando un compuesto tricíclico intermedio (4) tras la
purificación del producto de reacción, por ejemplo, mediante
cromatografía. La deshalogenación del compuesto (4) se lleva a cabo
mediante hidrogenación usando Pd/C como catalizador. De forma
preferible, la hidrogenación se lleva a cabo en un alcohol de menor
punto de ebullición, en concreto metanol, con trietilamina como
inactivador de ácido. Aunque se pueden usar otros catalizadores
reductores, se prefiere paladio al 10% sobre carbono. El catalizador
se humedece también preferiblemente con un alcohol prótico de menor
punto de ebullición antes de su uso. El producto (5) se obtiene por
filtración sobre un adsorbente, en concreto gel de sílice o celita.
El producto (5) se puede purificar posteriormente mediante técnicas
de separación cromatográfica y/o
acuosa.
acuosa.
El compuesto (5) se desmetila mediante la
reacción con tribromuro de boro o tioetóxido de sodio en un
disolvente adecuado tal como diclorometano. Aproximadamente de 1,0 a
12,0 equivalentes de tribromuro de boro es típicamente suficiente
para llevar a cabo una desmetilación completa. La temperatura de la
reacción de desmetilación es de aproximadamente -12ºC a
aproximadamente 10ºC. El tratamiento se inicia mediante agitación
con alcohol metílico u otro disolvente prótico adecuado. Después de
agitar en alcohol metílico la mezcla se neutraliza con una base tal
como bicarbonato de sodio. A la neutralización le sigue la
extracción y purificación de la fase orgánica mediante
procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
El producto (6) se trata con amoniaco mediante un
procedimiento que implica el desplazamiento del metiléster por el
uso de amoniaco en exceso en la forma de hidróxido de amonio
formando el grupo funcional amida en la posición (10) por
sustitución nucleófila. El experto en la técnica conoce otros
procedimientos para la conversión de ésteres en amidas y éstos se
pueden encontrar en textos de referencia generales (véase J. March,
Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, Wiley
Interscience Publishers, Nueva York, NY, 1985). El producto (7) se
disuelve posteriormente en un disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida, seguido de la adición de un
ligero exceso (aproximadamente 1,05 equivalentes mol en base a (5))
de TRITON-B^{TM} (Aldrich Chemical Co., Milwaukee,
EE.UU.), carbonato de cesio u otra base suave, y bromoacetato de
metilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente proporcionando el
compuesto (8) después de aproximadamente 1 a 6 horas de reacción. El
compuesto (8) se aísla por ejemplo, mediante un lavado acuoso
seguido de cromatografía de la fase orgánica. Se pueden usar otros
haloacetatos sustituidos en la posición 2, en concreto bromoacetato
de bencilo, para la preparación de por ejemplo, el análogo bencilo
de (8).
El ácido libre (9) se obtiene mediante la
acidificación del producto de saponificación de (8) u otro producto
de la reacción de basificación que resulte de la hidrólisis, por
ejemplo con hidróxido de potasio o de litio. La mayoría de los
ácidos inorgánicos son típicamente adecuados para la acidificación
tal y como se ha descrito previamente. Sin embargo, se prefiere el
uso de HCl diluido. El ácido libre (9) puede extraerse en una fase
orgánica si es soluble, y secarse mediante procedimientos de
laboratorio comunes o secarse mediante la retirada del agua de la
fase
acuosa.
acuosa.
Como alternativa, tras la reacción de
saponificación (reacción de hidróxido de sodio con (8)) puede
aislarse el producto (9a), un compuesto de la invención por sí
mismo.
Los compuestos de fórmula I en la que para
R_{10}, n es 1, o 2, pueden prepararse siguiendo un protocolo tal
como el esquema 2, 3, o 4 más adelante, o una variación de los
mismos.
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos de fórmula I, en la que para
R_{10}, n es 2, en concreto la propanamida, el compuesto éster
metílico (4) puede reducirse al correspondiente alcohol.
Como alternativa, y de forma preferible, el
compuesto (5) del esquema 1 puede reducirse directamente al
compuesto (10). El alcohol resultante (10) puede convertirse en el
haluro, preferiblemente el cloruro (11) o bromuro. La halogenación
del alcohol (10) puede llevarse a cabo mediante el uso de un agente
halogenante, en concreto cloruro de tionilo, u otros procedimientos
conocidos para un experto en la técnica. El haluro (11) puede
activarse mediante una reacción de intercambio
halógeno-metal usando por ejemplo,
n-butillitio. El intermedio (organolitio) activado
se hace reaccionar posteriormente con óxido de etileno, por ejemplo,
proporcionando el compuesto alcohol terminal (12) tal y como se
muestra en el esquema 2.
La conversión del alcohol (12) en un éster
pasando a través de un ácido intermedio puede llevarse a cabo, por
ejemplo, por oxidación de alcohol (12) con hipoclorito sódico en
t-butanol tamponado seguido de esterificación del
ácido incipiente dando el éster (13). El experto en la técnica
conoce procedimientos para las conversiones de ácido en éster y
éstos se pueden encontrar en textos de referencia generales que se
han mencionado previamente. El éster (13) se convierte
posteriormente en la amida correspondiente (14) mediante el uso de
amoniaco acuoso en exceso. El derivado éster de (13) puede
convertirse también en el derivado amida correspondiente (14) u otro
compuesto amida sustituido mediante la reacción del derivado éster
de (13) con amiduro de metilcloroaluminio en benceno u otro
disolvente o mezclas de disolventes adecuados. (Véase Levin, J. I.;
Turos, E.; Weinreb, S. M. An alternative procedure for the
aluminum-mediated conversion of esters to amides
Syn. Comm., 1982, 12, 989-993).
La amida (14) se desprotege posteriormente en la posición 1 mediante
el uso de tribromuro de boro tal y como se ha descrito previamente,
proporcionando el compuesto (15). La conversión del compuesto (15)
en el éster del ácido oxiacético (16), ácido oxiacético (17) o la
sal sódica (17a) se lleva a cabo tal y como se ha descrito
previamente para el esquema 1.
\newpage
El esquema 3 que se muestra a continuación
ilustra un esquema alternativo y preferible para la preparación de
compuestos de fórmula I en la que para R_{10}, n es 2, en concreto
el compuesto propanamida:
Esquema
3
De acuerdo con el esquema 3, el éster (5) se
reduce al alcohol (10) tal y como se describe para el esquema (2).
El alcohol (10) se oxida posteriormente al aldehído (11a). La
oxidación del alcohol (10) al aldehído (11a) se puede llevar a cabo
por ejemplo, mediante el uso de hipoclorito sódico en
t-butanol tamponado, o mediante el uso del complejo
trióxido de azufre piridinio con diisopropiletilamina como base en
el disolvente dimetil sulfóxido (véase Tetrahedron Letters,
28, 1603, (1987)). El aldehído (11a) se somete posteriormente a una
modificación Horner-Emmons de la reacción de Wittig
proporcionando el éster \alpha, \beta-insaturado
(12a). De forma preferible, se usa un reactivo para la formación del
éster metílico \alpha, \beta-insaturado (en
concreto, trimetilfosfonoacetato) para que reaccione con el aldehído
(11a) en presencia de una base. Entre las bases preferidas paras las
reacciones de tipo Horner-Emmons se incluyen
n-butillitio, hidruro sódico y etóxido sódico. Se
puede obtener el regioisómero E del éster metílico \alpha,
\beta-insaturado o un predominio del regioisómero
E. En Chem. Rev., 89 863 (1989) se proporciona una revisión
general de reacciones de Wittig y reacciones de Wittig modificadas.
El éster (12a) se puede reducir posteriormente usando, por ejemplo,
técnicas de hidrogenación tales como, el uso de hidrógeno con
catalizadores de paladio sobre carbono proporcionando el éster
reducido (13). El éster (13) se convierte en el derivado éster
oxiacético deseado (17) o (17a) tal y como se ha descrito
previamente y tal y como se muestra en el esquema 3.
Los compuestos de fórmula I, en la que para
R_{10}, n es 1, en concreto el derivado acetamida, pueden
prepararse tal y como se muestra en el esquema 4 a continuación:
Esquema
4
Por ejemplo, el haluro (11) preparado de acuerdo
con el esquema (2) puede someterse a cianación usando cianuro sódico
proporcionando el compuesto ciano (12b). El compuesto ciano (12b)
puede hidrolizarse proporcionando el compuesto amida (14). Un
procedimiento preferido para la conversión de (12b) en (14) es el
uso de una mezcla de peróxido de hidrógeno / carbonato de potasio en
un disolvente dimetil sulfóxido. La reacción se lleva a cabo de
forma típica a temperatura ambiente y el producto se trata mediante
inactivación acuosa ácida seguida de extracción. La amida (14) se
convierte en los compuestos (17) o (17a) tal y como se ha descrito
previamente. Se pueden encontrar otros procedimientos para la
conversión del grupo ciano en el grupo amida en textos de referencia
generales descritos previamente.
Para la preparación del compuesto de fórmula (I)
en la que R_{5} es un grupo sustituido con halógeno, en concreto
R_{5} es bencilo sustituido con halo o haloalquilo
(C_{1}-C_{20}) en los que el grupo halo es
cloro, bromo, fluoro o yodo, se puede utilizar el procedimiento tal
y como se muestra en el esquema 5 a continuación.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 5 además de su utilidad en la
preparación de compuestos de fórmula I proporciona también la
ventaja de permitir la alquilación del nitrógeno tricíclico
(posición 5 del núcleo tricíclico) con grupos haloalquilo,
haloalquilarilo o haloarilo después de la formación del triciclo
para evitar la deshalogenación de dichos grupos que puede obtenerse
al seguir el procedimiento del esquema 1. De acuerdo con el esquema
5, la
6-cloro-m-anisidina
se protege con el grupo protector BOC usando anhídrido de
t-butiloxicarbonilo (anhídrido BOC) (Aldrich
Chemical Company, Milwaukee, EE.UU.) u otro grupo protector formando
el compuesto (19). El compuesto (19) se sustituye posteriormente en
el átomo de nitrógeno con
2-carbometoxi-5-bromocicloheptanona
formando el compuesto (20) usando una base tal y como se describe
para el esquema 1. El producto (20) se desprotege con ácido
trifluoroacético en un disolvente adecuado proporcionando un
compuesto intermedio que posteriormente se cicla reductoramente
usando cloruro de cinc en un disolvente adecuado por ejemplo tolueno
a reflujo formando el compuesto (21). El compuesto (21) se
deshalogena usando paladio al 10% sobre carbono proporcionando el
compuesto (22) en un procedimiento similar al procedimiento del
esquema 1. El producto deshalogenado (22) se arila o alquila
posteriormente en el nitrógeno tricíclico usando una base adecuada
(en ausencia, o presencia, de un catalizador) y un haluro de arilo o
haluro de alquilo sustituido apropiadamente con halógeno. La
arilación de aminas se puede llevar a cabo mediante una amplia
variedad de procedimientos y catalizadores conocidos y que el
experto en la técnica conoce y se pueden encontrar en textos de
referencia generales (véase J. March, Advanced Organic Chemistry,
5ª edición, Wiley Interscience Publishers, Nueva York, NY, 2001,
páginas 501-502), por ejemplo, de acuerdo con los
procedimientos generales de Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Yamamoto,
T.; Koie, Y.; Tetrahedron Lett 2000, 41 (4),
481-483; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Org.
Chem. 1996, 61, 1133; Morita, S.; Kitano, K.; Matsubara, J.;
Ohtani, T.; Kawano, Y.; Otsubo, K.; Uchida, M.; Tetrahedron
[TETRAB] 1998, 54 (19), 4811-4818; Smith W.
J., Sawyer J. S., Tetrahedron Lett 37 (3),
299-302 (1996); y referencias relacionadas. El
compuesto haloarilo o haloalquilo (23) resultante se somete a
procedimientos similares al mostrado en el esquema 1 (en concreto el
compuesto 4, esquema 1) proporcionando el compuesto halosustituido
(24).
Se cree que los compuestos tricíclicos descritos
en la presente memoria consiguen su acción terapéutica beneficiosa
principalmente mediante la inhibición directa de sPLA_{2} de
mamífero (incluyendo el ser humano), y no actuando como
antagonistas del ácido araquidónico, ni de otros agentes activos por
debajo del ácido araquidónico en la cascada del ácido araquidónico,
tales como 5-lipooxigenasas, ciclooxigenasas,
etc.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto tricíclico de la invención para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
tales como enfermedad inflamatoria del intestino, choque séptico,
síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis,
traumatismo, asma, asma bronquial, rinitis alérgica, artritis
reumatoide, osteoartritis, y enfermedades relacionadas.
Tal y como se ha indicado previamente los
compuestos de esta invención son útiles para inhibir la liberación
mediada por sPLA_{2} de ácidos grasos tales como el ácido
araquidónico. Por el término "inhibir" se quiere significar la
prevención o reducción terapéuticamente significativa de la
liberación de ácidos grasos iniciada por sPLA_{2} por parte de
los compuestos de la invención. Por "farmacéuticamente
aceptable" se quiere expresar que el vehículo, diluyente o
excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la
formulación y no debe ser perjudicial para el receptor de la
misma.
La dosis específica de un compuesto administrado
de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o
profilácticos estará determinada, por supuesto, por las
circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por
ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, y la
afección a tratar. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel de
dosificación no tóxico de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de
esta invención.
Preferiblemente los compuestos de la invención de
fórmula (I) o las formulaciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos se presentan en forma de dosificación unitaria para la
administración a un mamífero. La forma de dosificación unitaria
puede ser una cápsula o un comprimido por sí mismos, o el número
apropiado de cualquiera de éstos. La cantidad de ingrediente activo
en una dosis unitaria de la composición puede variar o ajustarse
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 mg o más de acuerdo
con el tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que puede
ser necesario realizar variaciones rutinarias en la dosificación
dependiendo de la edad y afección del paciente. La dosificación
también dependerá de la vía de administración.
El compuesto puede administrarse mediante una
diversidad de vías incluyendo la vía oral, en aerosol, rectal,
transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e
intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se preparan combinando (por ejemplo, por mezclado) una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto tricíclico de la invención
junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para
el mismo. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan
mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles.
A la hora de preparar las composiciones de la
presente invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente
con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se incluirá
dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula,
sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que
actúa como un vehículo, o puede estar en la forma de comprimidos,
píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio
líquido), o un ungüento, conteniendo, por ejemplo, hasta un 10% en
peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención
se formulan preferiblemente antes de la administración.
Para las formulaciones farmacéuticas puede usarse
cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En una
formulación tal, el vehículo puede ser un sólido, líquido, o una
mezcla de un sólido y un líquido. Por ejemplo, para inyección
intravenosa los compuestos de la invención pueden estar disueltos a
una concentración de 2 mg/ml en una solución acuosa de dextrosa al
4% / citrato de sodio al 0,5%. Las formulaciones en forma sólida
incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede
ser una o más sustancias, que pueden actuar también como agentes
aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, agentes disgregantes de comprimido y material de
encapsulación.
Los comprimidos para administración oral pueden
contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes
disgregantes, tales como maíz, almidón, o ácido algínico, y/o
agentes aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico o talco. Una formulación de comprimido preferida para la
administración oral es aquella que proporciona disolución rápida en
la boca de un paciente que lo necesita.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está mezclado
con un vehículo que tiene las propiedades de aglutinamiento
necesarias en las proporciones adecuadas y se compactan en la forma
y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 99% en
peso del ingrediente activo que es el compuesto novedoso de esta
invención. Vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa, carboximetil
celulosa de sodio, ceras de bajo punto de fusión, y manteca de
cacao.
Entre las formulaciones en forma líquida
estériles se incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires.
El ingrediente activo puede disolverse o
suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como
agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos.
El ingrediente activo puede disolverse a menudo en un disolvente
orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Se pueden
preparar otras composiciones dispersando el ingrediente activo
finamente dividido en una solución de carboximetil celulosa de sodio
o almidón acuosa o en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8
son sólo ilustrativas y no se pretende que limiten el alcance de la
invención en modo alguno. "Ingrediente activo" se refiere a un
compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal, solvato,
racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los
siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 250 \hskip0,5cm |
| Almidón, seco | 200 \hskip0,5cm |
| Estearato de magnesio | 10 \hskip0,5cm |
| Total | 460 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Cantidad (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 250 \hskip0,5cm |
| Celulosa microcristalina | 400 \hskip0,5cm |
| Dióxido de silicio, pirólisis | 10 \hskip0,5cm |
| Ácido esteárico | 5 \hskip0,5cm |
| Total | 665 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen
formando comprimidos de 665 mg de peso cada uno.
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes componentes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Peso | |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 25,75 |
| Propelente 22 (Clorodifluorometano) | 74,00 |
| Total | 100,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto activo se mezcla con etanol, y la
mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a -30ºC y
se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se
introduce después en un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propelente. Posteriormente se ajustan las unidades
de la válvula al
recipiente.
recipiente.
\newpage
Formulación
4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 60
mg del ingrediente activo, como sigue:
| Ingrediente activo | 60,0 mg |
| Almidón | 45,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
| Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) | 4,0 mg |
| Carboximetil almidón sódico | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1,0 mg |
| Total | 150,0 mg |
El ingrediente activo, almidón y celulosa se
hacen pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 45 y se
mezclan concienzudamente. La solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla
se hace pasar después a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 14.
Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se hacen
pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 18. El carboximetil
almidón sódico, estearato de magnesio y talco, que se habían pasado
previamente a través de un tamiz de EE.UU. de malla nº 60, se añaden
después a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una
máquina de formación de comprimidos dando lugar a comprimidos de
150 mg de peso cada uno.
Formulación
5
Se preparan cápsulas, conteniendo cada una 80 mg
de ingrediente activo, como sigue:
| Ingrediente activo | 80 mg |
| Almidón | 59 mg |
| Celulosa microcristalina | 59 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Total | 200 mg |
El ingrediente activo, celulosa, almidón, y
estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un
tamiz de EE.UU. de malla nº 45, y se introducen en cápsulas de
gelatina duras en cantidades de 200 mg.
Formulación
6
Se preparan supositorios, conteniendo cada uno
225 mg de ingrediente activo, como sigue:
| Ingrediente activo | 225 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg |
| Total | 2.225 mg |
El ingrediente activo se hace pasar a través de
un tamiz de EE.UU. de malla nº 60 y se suspende en los glicéridos de
ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor
necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorio de
2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones, conteniendo cada una 50
mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue:
| Ingrediente activo | 50,00 mg |
| Carboximetil celulosa sódica | 50,00 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | c.s. |
| Colorante | c.s. |
| Agua purificada hasta el total | 5,00 ml |
El ingrediente activo se hace pasar a través de
un tamiz de EE.UU. de malla nº 45 y se mezcla con la carboximetil
celulosa sódica y el jarabe formando una pasta lisa. La solución de
ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con una porción
del agua y se añaden, con agitación. Después se añade agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se puede preparar una formulación intravenosa
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Solución salina isotónica | 1.000 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de los ingredientes anteriores se
administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una tasa
de 1 ml por minuto.
Ensayo
Se usó el siguiente procedimiento de ensayo
cromogénico para identificar y evaluar inhibidores de la fosfolipasa
A_{2} secretada humana recombinante. El ensayo descrito en el
presente documento ha sido adaptado para un cribado de alto volumen
usando placas de microensayo de 96 pocillos. En el artículo
"Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A_{2} on Short
Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles:
Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a
Microtiterplate Reader", por Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes, y
Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, pags.
190-197, 1992 (cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia) se encuentra una descripción
general de este procedimiento de ensayo:
Reactivos:
TAMPÓN DE REACCIÓN -
CaCl_{2}.2H_{2}O (1,47 g/l)
KCl (7,455 g/l)
Albúmina de suero bovino (libre de ácidos grasos)
(1 g/l)
(Sigma A-7030, producto de Sigma
Chemical Co., St. Louis MO, EE.UU.)
Tris HCl (3,94 g/l)
pH 7,5 (ajustado con NaOH)
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TAMPÓN ENZIMÁTICO -
0,05 NaOAc.3H_{2}O, pH 4,5
0,2 NaCl
Ajustar el pH a 4,5 con ácido acético
DTNB - Ácido
5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico
DIHEPTANOIL TIO - PC RACÉMICO
1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-didesoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina
racémico
TRITON X-100^{TM} preparado a
6,249 mg/ml en tampón de reacción para igualar la concentración a 10
\muM
Un volumen medido de diheptanoil tio PC racémico
suministrado en cloroformo a una concentración de 100 mg/ml se
lleva a sequedad y se vuelve a disolver en una solución acuosa 10 mM
de detergente no iónico TRITON X-100^{TM}. Se
añade tampón de reacción a la solución, después DTNB dando lugar a
la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción obtenida de esta forma
contiene sustrato diheptanoil tio-PC 1 mM,
detergente TRITON X-100^{TM} 0,29 mM, y DTNB 0,12
mM en una solución acuosa tamponada a pH 7,5.
- 1.
- Añadir 0,2 ml de mezcla de reacción a todos los pocillos;
- 2.
- Añadir 10 \mul de compuesto de ensayo (o blanco con disolvente) a los pocillos apropiados, mezclar durante 20 segundos;
- 3.
- Añadir 50 nanogramos de sPLA_{2} (10 microlitros) a los pocillos apropiados;
- 4.
- Incubar la placa a 40ºC durante 30 minutos;
- 5.
- Leer la absorbancia de los pocillos a 405 nanómetros con un lector de placa automático.
Los ensayos se realizaron por triplicado.
Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final
de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando
exhibían una inhibición del 40% o mayor en comparación con las
reacciones de control no inhibidas cuando se medían a 405
nanómetros. La falta de revelado del color a 405 nanómetros
evidenció la inhibición. Los compuestos que se encontró inicialmente
que eran activos se volvieron a someter a ensayo para confirmar su
actividad y, si eran suficientemente activos, se determinaron los
valores de CI_{50}. Típicamente, los valores de CI_{50} (véase
la Tabla I, más adelante) se determinaron diluyendo el compuesto de
ensayo según una serie 2x de forma que la concentración final en la
reacción variara desde 45 \mug/ml a 0,35 \mug/ml. Los
inhibidores más potentes requerían una dilución significativamente
mayor. En todos los casos, se determinó el porcentaje de inhibición
medido a 405 nanómetros generado mediante las reacciones
enzimáticas que contenían inhibidores respecto a las reacciones de
control no inhibidas. Cada muestra se valoró por triplicado y los
valores resultado se promediaron para su representación gráfica y
para el cálculo de los valores de CI_{50}. Se determinaron los
valores de CI_{50} mediante la representación gráfica del
logaritmo de la concentración frente a los valores de inhibición en
el intervalo de 10-90% de inhibición.
Resultados
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| Compuesto del ejemplo nº | CI_{50} (\muM) (micromolar) |
| 1 | 0,248 |
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Aunque la presente invención se ha ilustrado
anteriormente mediante ciertas realizaciones específicas, no se
pretende que estos ejemplos específicos deban limitar el alcance de
la invención tal y como se describe en las reivindicaciones
adjuntas.
Todos los productos de los ejemplos descritos a
continuación así como los intermedios usados en los siguientes
procedimientos mostraron espectros de RMN e IR satisfactorios. Éstos
también presentaron los valores correctos en el espectro de
masas.
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\newpage
Parte
A
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Procedimiento
A
Una solución de la
6-cloro-m-anisidina
(9,80 g; 62,2 mmoles), benzaldehído (7,60 ml; 74,62 mmoles) y
ZnCl_{2} (10,20 g; 74,62 mmoles) en 200 ml de MeOH se trató con
NaCNBH_{3} (4,70 g; 74,62 mmoles) en porciones de 0,5 gramos. La
reacción se calentó a reflujo durante dos horas, se dejó enfriar y
se añadió NaCNBH_{3} adicional (1,95 g; 31,03 mmoles). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, se vertió en una
disolución acuosa 1 N de NaOH (400 ml), y se extrajo múltiples
veces con Et_{2}O (1l en total). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío.
El sólido negro se purificó mediante MPLC (AcOEt al 1,25% en
hexanos) proporcionando el compuesto del título en forma de un
aceite (8,46 g; 32,89 mmoles; 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,44-7,27 (m, 5H),
7,20-7,14 (m, 1H), 6,26-6,18 (m,
2H), 4,72 (s a, 1H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H); IR
(CHCl_{3}) 1604, 1583, 1513, 1466, 1453, 1318, 1173, 1027
cm^{-1}; EMDC 248 (M+1); Anal. Calcd. para C_{14}H_{14}NOCl:
C, 67,88; H, 5,70; N, 5,65. Encontrado: C, 68,05; H, 5,64; N,
5,72.
Procedimiento
B
Una suspensión del clorhidrato de
6-cloro-m-anisidina
(25 g; 128,8 mmoles), bromuro de bencilo (15 ml; 128,8 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (53,4 g; 386,4 mmoles) en 500 ml de DMF se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de
reacción se filtró sobre un lecho de celita retirando el
K_{2}CO_{3} sólido. Se añadieron AcOEt y agua (500 ml de cada
uno de ellos) al filtrado. La fase orgánica resultante se lavó con
agua (3 x 500 ml), añadiendo justo la cantidad de salmuera
suficiente para romper las emulsiones resultantes. La fase acuosa
original se extrajo con AcOEt (200 ml), y las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío. El residuo oleoso de color negro se purificó por
cromatografía ultrarrápida (AcOEt al 5% en hexanos) seguido de
trituración con Et_{2}O y hexanos dando lugar a un sólido
cristalino de color blanco (17,5 g; 70,6 mmoles; 55%). EMDC
247
(M+).
(M+).
Parte
B
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En un procedimiento similar al reseñado por Marx
y col., en J. Org. Chem. 1972, 37, 4489, una
solución de
2-oxo-1-cicloheptanona
carboxilato de metilo (10,9 g; 64 mmoles) en CHCl_{3} a 0ºC se
trató gota a gota con bromo (3,3 ml; 64 mmoles). Después de agitar
durante dos horas a 0ºC y dejar reposar durante toda una noche en
el refrigerador, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El
aceite residual se disolvió en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
solución orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 250 ml) y una solución
saturada de NaHCO_{3} (250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró a vacío. El aceite residual se destiló a vacío (0,1 mm
de Hg (0,01 kPa); 150ºC) dando 14,46 gramos (58 mmoles; 91%) de
compuesto del título. EM-EP: 249, 251
(M+1)^{+}; Anal. Calcd. para C_{9}H_{13}O_{3}Br: C,
43,39; H, 5,26. Encontrado: C, 45,94; H, 5,72.
\newpage
Parte
C
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Una solución de
N-bencil-2-cloro-5-metoxianilina
(15,9 g; 64,2 mmoles) en 300 ml de THF, se enfrió hasta
aproximadamente 0ºC, se trató gota a gota con
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (0,5 M en
tolueno; 270 ml; 134,8 mmoles). Después de agitar durante 30
minutos a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de
2-carbometoxi-5-bromocicloheptanona
(Parte B; 17,6 g; 70,6 mmoles) en 65 ml de THF. La reacción se
agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y se inactivó
con una solución acuosa de NH_{4}Cl (500 ml). Las dos fases se
separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. La purificación
mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de AcOEt del 0% al
5% al 10% en hexanos) proporcionó 17,1 gramos (41,1 mmoles; 64%) del
intermedio enol no ciclado [EM-EP: 416
(M+1)^{+}]. Este intermedio se disolvió posteriormente en
200 ml de tolueno, se trató con ZnCl_{2} 1 M en Et_{2}O (165
ml; 164 mmoles) y se calentó a 65ºC (condiciones de reflujo).
Después de una hora, se había formado un precipitado blanco. Se
añadieron 300 ml más de tolueno y 165 ml más de ZnCl_{2} 1 M en
Et_{2}O, y la mezcla de reacción se dejó que continuara
calentándose durante tres días. La mezcla se enfrió y se filtró. El
filtrado orgánico se lavó con agua (250 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La cromatografía en un
equipo Prep500 de Waters (cartuchos de SiO_{2}, gradiente de AcOEt
del 0% al 5% en hexanos) proporcionó 9,37 gramos (23,5 mmoles; 58%)
del producto ciclado del título en forma de una espuma de color
amarillo. EM-EP: 398 (M+1)^{+}; Anal.
Calcd. para C_{23}H_{24}NO_{3}Cl: C, 69,43; H, 6,08; N, 3,52.
Encontrado: C, 69,56; H, 6,11;
N, 3,63.
N, 3,63.
Parte
D
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto tricíclico anterior
(4,3 g; 10,8 mmoles) en 5 ml de TEA, 50 ml de MeOH y 50 ml de THF se
trató con Pd al 10% sobre carbono (500 mg) que se había humedecido
previamente con MeOH. La mezcla se hidrógeno a presión atmosférica
durante 16 horas. El catalizador se filtró, y las aguas madres se
concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (gradiente por etapas del 5% de AcOEt
del 0% al 15% en hexanos) proporcionando 2,2 gramos; 6,05 mmoles;
56%) del compuesto del título. EM-EP: 364
(M+1)^{+}; Anal. Calcd. para C_{23}H_{25}NO_{3}: C,
76,01; H, 6,93; N, 3,85. Encontrado: C, 76,01; H, 7,00; N, 3,81.
\newpage
Parte
E
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución a -10ºC del éster metílico del ácido
5-bencil-1-metoxi-5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-10-carboxílico
(Parte D; 2,1 g; 5,78 mmoles) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató
gota a gota con BBr_{3} puro (1,1 ml; 11,6 mmoles). Después de
2,5 horas, la reacción se inactivó con MeOH, se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante dos horas adicionales. La
mezcla de reacción se vertió en salmuera (50 ml). Se añadió agua (50
ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con
CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío dando un aceite
oscuro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(gradiente por etapas del 10% de AcOEt del 10% al 50% en hexanos)
proporcionó 743 mg (2,13 mmoles; 37%) del compuesto hidroxi del
título. EM-EP: 350 (M+1)^{+}; Anal. Calcd.
para C_{22}H_{23}NO_{3}: C, 75,62; H, 6,63; N, 4,01.
Encontrado: C, 75,42; H, 6,61; N, 3,91.
Parte
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se condensó gas amoniaco (aproximadamente 10 ml)
en una solución a - 78ºC del éster metílico de la parte E (700 mg;
2,0 mmoles) en 10 ml de THF en un tubo de presión. El tubo se cerró
herméticamente después y se dejó reposar a temperatura ambiente
durante dos días, seguido de calentamiento a 50ºC durante un día. La
reacción se enfrió, y se concentró. El residuo bruto se trituró con
CH_{2}Cl_{2} dando lugar a 321 mg de un polvo de color castaño
(0,96 mmoles; 46%) que se usó sin purificación adicional.
EM-EP: 335 (M+1)^{+}; Anal. Calcd. para
C_{21}H_{22}N_{2}O_{2} \cdot 0,1 H_{2}O: C, 75,02; H,
6,66; N, 8,33. Encontrado: C, 74,85; H, 6,71; N, 8,11.
Parte
G
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de la amida del ácido
5-bencil-1-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohepta[b]indol-10-carboxílico
(Parte F; 275 mg; 0,822 mmoles) y Cs_{2}CO_{3} (670 mg; 2,06
mmoles) en 8 ml de DMF se trató con bromoacetato de metilo (0,100
ml; 1,07 mmoles). Después de agitar durante toda una noche a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y
AcOEt (20 ml de cada uno de los mismos). Las fases se separaron, y
la fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía radial (CHCl_{3}) proporcionó 205 mg (0,504 mmoles;
61%) del éster del título en forma de una espuma de color blanco.
EM-EP: 407 (M+1)^{+}.
Parte
H
Una suspensión del éster metílico de la parte G
(60 mg; 0,148 mmoles) en 0,3 ml de THF y 0,9 ml de MeOH se trató
con una disolución acuosa 1 N de LiOH (0,3 ml). La mezcla se agitó
durante dos horas, y después se acidificó con HCl 0,2 N. El
precipitado resultante se filtró y se secó a vacío dando lugar a 43
mg (0,11 mmoles; 74%) del ácido del título en forma de un sólido de
color blanco. EM-EP: 393 (M+1)^{+}; Anal.
Calcd. para C_{23}H_{24}N_{2}O_{4} \cdot 0,7 H_{2}O: C,
68,20; H, 6,32; N, 6,92. Encontrado: C, 68,32; H, 6,22; N, 6,77.
Claims (12)
1. Un compuesto tricíclico representado por la
fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco seleccionado entre el
éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico,
éster n-butílico, éster isobutílico, éster
terc-butílico, éster morfolinoetílico, y
N,N-dietilglicolamido éster farmacéuticamente
aceptables del mismo;
en la
que;
R_{1} es el grupo -(La)-(grupo ácido) en el que
-(La)- es -O-CH_{2}- y el (grupo ácido) se
selecciona entre el grupo constituido por -COOH, -COONa, y
-COOK;
R_{2}, R_{3}, y R_{4} se seleccionan cada
uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3},
halógeno, fenilo y fenoxi;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido
por metilo, etilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
cicloheptilmetilo, metilnaftilo, fenilo y bencilo;
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se
seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo
(C_{1}-C_{4})), -S-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), -cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), -CF_{3}, halo, -NO_{2}, -CN,
y -SO_{3}H;
R_{10} se selecciona entre un grupo amida o
tioamida representado por la fórmula,
en la que X es oxígeno o azufre,
R_{a} y R_{a'} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), o arilo;
R_{a''} es hidrógeno, NH_{2}, alquilo
(C_{1}-C_{8}), arilo, alquil
(C_{1}-C_{8}) arilo, o arilalquilo; y n es 0, 1,
o
2.
2. Compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan
independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquenilo (C_{2}-C_{4}), -O-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), -S-(alquilo
(C_{1}-C_{3})), -cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), -CF_{3}, o halo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
para R_{10}, los grupos R_{a} o R_{a'} son hidrógeno y n es 0,
o 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{10} es el grupo representado por la fórmula;
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{10} es el grupo representado por la fórmula;
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R_{10} es el grupo representado por la fórmula;
7. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
Ácido
(5-bencil-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(ciclopropilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(ciclobutilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(ciclopentilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(cicloheptilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(4-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(1-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,3-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,3-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(2,6-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Ácido
(5-[(3,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-bencil-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-fenoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-fluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-clorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-bromofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-yodofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-acetamidofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-carbamoilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-metilsulfonilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-metilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-etilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-trifluorometilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(ciclopropilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(ciclobutilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(ciclopentilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(cicloheptilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-metoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
\newpage
Éster metílico del ácido
(5-[(2-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-etoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-cianofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-piridil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-furil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-tienil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-bencil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
\newpage
Éster metílico del ácido
(5-[(3-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(4-fenilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(1-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2-naftil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,3-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,4-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,5-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,6-difluorofenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,3-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(2,6-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,4-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster metílico del ácido
(5-[(3,5-dimetilfenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster morfolinoetílico del ácido
(5-[(fenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster morfolinoetílico del ácido
(5-[(ciclohexil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
Éster morfolinoetílico del ácido
(5-[(ciclopentil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
\newpage
N,N-dietilacetamido éster del
ácido
(5-[(fenil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
N,N-dietilacetamido éster del
ácido
(5-[(ciclohexil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético,
y
N,N-dietilacetamido éster del
ácido
(5-[(ciclopentil)metil]-10-carbamoil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciclohept[b]indol-1-iloxi)-acético.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el profármaco es el éster metílico o el éster etílico o el
N-metilmorfolino éster de un compuesto de fórmula
(I).
9. Un compuesto tricíclico representado por las
fórmulas (C1), (C2), o (C3):
10. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto tricíclico de fórmula I tal y como se ha definido en la
reivindicación 1 junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal y
como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades
inflamatorias.
12. Uso de la reivindicación 11 en el que el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto tricíclico representado por
las fórmulas (C1), (C2), o (C3):
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