ES2265910T3 - Uso de antagonistas de receptores de angiotensina ii para el tratamiento de infarto agudo de miocardio. - Google Patents
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Abstract
El uso de un antagonista de la angiotensina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infarto agudo de miocardio (IM agudo).
Description
Uso de antagonistas de receptores de
angiotensina II para el tratamiento de infarto agudo de
miocardio.
La cascada enzimática del sistema
renina-angiotensina (RAS) involucra una serie de
eventos bioquímicos y, como es bien sabido, existe una variedad de
estrategias para la utilización de intervenciones reguladoras con
el fin de abrir posibilidades de tratamiento, por ejemplo
tratamiento de la hipertensión.
El angiotensinógeno, una
\alpha2-macroglicoproteína, es fraccionado por la
enzima renina en el decapéptido angiotensina I, el cual es en sí
mismo muy poco activo desde el punto de vista biológico. En el
siguiente paso de la cascada, dos amino ácidos adicionales son
fraccionados por la acción de la enzima convertidora de la
angiotensina (ACE), la cual se adhiere principalmente al endotelio,
con la formación de angiotensina II. Esta última es considerada
como uno de los vasoconstrictores naturales más poderosos.
Los efectos vasoconstrictores de la angiotensina
II son desencadenados por su acción sobre las células de los
músculos lisos y por su estímulo a la formación de las hormonas
adrenérgicas adrenalina y noradrenalina, así como por el incremento
en la actividad del sistema nervioso simpático debido a la formación
de noradrenalina. Adicionalmente, la angiotensina II afecta el
balance electrolítico generando, por ejemplo, efectos
antinatriuréticos y antidiuréticos en el riñón, y consecuentemente
promueve, por un lado, la liberación del péptido vasopresina desde
la pituitaria y, por el otro, de aldosterona desde la glomerulosa
adrenal. Todos estos efectos juegan un papel importante en la
regulación de la presión sanguínea.
La angiotensina If interactúa con receptores
específicos sobre la superficie de las células blanco. Hasta el
momento se ha logrado éxito en la identificación de subtipos de
receptores que son, por ejemplo, designados como receptores
AT_{1} y receptores AT_{2}. Estos compuestos activos se
denominan antagonistas de la angiotensina II o bloqueadores de los
receptores de la angiotensina II. Como una consecuencia de la
inhibición del receptor AT_{1}, estos antagonistas pueden, por
ejemplo, ser empleados como antihipertensivos o para el tratamiento
de fallas cardiacas conges-
tivas.
tivas.
La enfermedad cardiaca isquémica es la principal
causa de muerte en los países industrializados. El manejo de la
enfermedad cardiaca isquémica se basa esencialmente en una de tres
estrategias que incluyen terapia médica, procedimientos percutáneos
transluminales - tales como angioplastia coronal y aterectomía - y
bypass coronario arterial por injerto. Aunque los
tratamientos médicos continúan siendo el sostén de la terapia
anti-isquémica, muchos pacientes son sometidos a
terapia invasiva adicional en un intento por restaurar el flujo
sanguíneo coronario. Sin embargo, existe una discusión que se
intensifica respecto a, no solo los méritos relativos de estas
estrategias terapéuticas, sino también al momento dentro del manejo
de la enfermedad cardiaca isquémica, en el cual deben ser aplicadas
y el tipo de paciente para el cual son más apropiadas.
El infarto agudo de miocardio (IM) golpea a la
mayoría de víctimas sin aviso previo y en ausencia de factores de
riesgo de predisposición clínicamente detectables (Braunwald E.
Heart Disease - a Textbook of Cardiovascular Medicine. 1997). Cuando
los pacientes llegan a la unidad de cuidados intensivos en un
hospital con síntomas de IM agudo, el diagnóstico requiere que el
paciente presente:
- (1)
- un incremento en la concentración de enzimas cardíacas en plasma y
- (2)
- ya sea, un cuadro clínico típico y/o cambios ECG típicos.
Cualquiera de los siguientes parámetros copa los
requerimientos para un incremento en las enzimas cardíacas:
- valor de la creatina-quinasa
(CK) total al menos dos veces el límite superior del rango normal,
o
- valor CK-MB
(músculo-cerebro) por encima del valor límite del
rango normal y al menos 5% del valor CK normal.
Si no se dispone de los valores CK o
CK-MB, lo siguiente será aceptado como criterio para
el diagnóstico de IM agudo:
- -
- Troponina T, por lo menos 3 veces el límite superior del rango normal;
- -
- Troponina I, por lo menos 3 veces el límite superior del rango normal.
El uso de Troponina T como un marcador de suero
para IM es tratado en V.V. Murthy y A. Karmen, J. Clin. Labor.
Analys. 11: 125-128 (1997). El desempeño analítico y
la utilidad clínica de un inmunoensayo sensible para la
determinación de Troponina cardiaca I puede ser tomado de E. Davies
et al. Clin. Biochem. 30: 479-490
(19970).
(19970).
Los cambios típicos en el ECG incluyen el
desarrollo de segmentos ST o cambios en la onda T en dos o más ECG
de esfuerzos seguidos, el desarrollo de nuevas ondas patológicas
Q/QS en dos o más pruebas ECG de esfuerzo seguidas, o el desarrollo
de un bloqueo izquierdo nuevo.
La prevención secundaria, principalmente la
implementación de terapia con el fin de posponer nuevos eventos
coronarios, continúa siendo de ésta manera el objetivo principal de
la terapia profiláctica con medicamento en estos pacientes.
Los sobrevivientes de IM agudo están en un
riesgo moderado de infarto recurrente o muerte cardíaca. La
morbilidad y mortandad siguientes al IM pueden estar relacionadas
con arritmias, con disfunción ventricular izquierda y con IM
recurrente. La aspirina se utiliza para prevención secundaria en
sobrevivientes de IM. Puesto que la aspirina tenía un efecto
protector significativo en prevención secundaria de la enfermedad
vascular, sus posibles beneficios en prevención primaria también
han sido puestos a prueba. Sin embargo, varios estudios han
demostrado que solo un porcentaje limitado de la población en riesgo
realmente se beneficia de la terapia con aspirina. Para la
prevención primaria, por ejemplo, se debe considerar el suministrar
aspirina solo a hombres mayores de 50 años con factores de riesgo
no controlados en el desarrollo de eventos coronarios. (Cairns JA,
Lewis HD, Meade TW, Sutton GC, Theroux P. Antithrombotic agents in
coronary artery disease. Chest 108 (supp4): 3805, 1995).
El concepto de prevención secundaria de
reinfarto y muerte luego de la recuperación de un IM ha sido
investigado activamente durante varias décadas. Los problemas en la
comprobación de la eficacia de varias intervenciones han sido
relacionados a ambos, a la inefectividad de ciertas estrategias y a
la dificultad de comprobar un beneficio puesto que la mortalidad y
morbilidad han mejorado luego de IM. Aunque las pruebas de
prevención secundaria con drogas generalmente han evaluado una
forma de terapia versus un placebo en un intento por demostrar un
beneficio de esa terapia, el médico tiene que recordar que el
cuidado clínico disciplinado de los pacientes individuales es, por
mucho, más importante que el uso rutinario de un agente hallado
beneficioso en el último estudio de medicamentos.
Desde un punto de vista epidemiológico, la
prevención primaria es la protección de la salud mediante efectos
personales y de espectro comunitario, tales como la preservación de
buen estado nutricional, buen estado físico y bienestar emocional.
La prevención primaria incluye el promover una salud general y
medidas protectoras específicas. También se puede definir como la
prevención de enfermedades mediante la alteración de la
susceptibilidad o la reducción a la exposición en el caso de
individuos susceptibles. Es difícil ver como, por ejemplo, la
administración del antagonista de la angiotensina II, losartán,
puede ser considerada como una medida de promoción de la salud
general. Esto implicaría el administrar un antagonista de la
angiotensina II a la población en general, con el objetivo,
extremadamente difícil de cuantificar, de evitar un IM a una parte
de esa población. De otro lado, la prevención secundaria incluye
todas las medidas disponibles, a individuos y poblaciones, para la
detección temprana e intervención pronta y adecuada de situaciones
que alejan de un estado de buena salud. En pocas palabras, la
intervención secundaria apunta a reducir la prevalencia disminuyendo
la duración.
Los inhibidores ACE han sido utilizados para
prevención secundaria en pacientes con post IM, por ejemplo, el uso
de inhibidores cuando el paciente sufre su PRIMER IM puede PREVENIR
mayores complicaciones relacionadas con el evento inicial y de esta
manera mejorar las posibilidades de supervivencia.
El desarrollo de los antagonistas de los
receptores provee, en adición a los inhibidores ACE, una nueva y
más específica herramienta farmacológica para inhibir la cascada
renina-angiotensina. Sin embargo, hay
características que distinguen a los antagonistas de los receptores
AT_{1} de los inhibidores ACE. Una de ellas se manifiesta
mediante la potenciación concomitante de la bradiquinina producida
por los inhibidores ACE puesto que quinasa II y enzimas
convertidoras son la misma cosa. El mecanismo relacionado con la
bradiquinina mediado por el óxido nítrico, prostaglandinas y por el
factor hiper-polarizante derivado endoltelialmente,
puede ser responsables de un efecto clínico diferente de los
inhibidores ACE. Más aún, el efecto de la AT_{2} no es aún claro
puesto que una inhibición del receptor AT_{1} conduce a un
incremento de AT_{2}.
El tratamiento, de otro lado, implica la
implementación de medidas, cambios en el estilo de vida,
medicamentos específicos tales como antibióticos - que pueden
modificar el curso de la enfermedad (como, por ejemplo, el
administrar a pacientes con falla cardiaca congestiva, inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina con el fin de
prolongar su supervivencia) y/o hacer desaparecer la causa de la
enfermedad. Una vez se ha diagnosticado el IM agudo, el paciente
puede ser tratado con una droga de la cual se espera que disminuya
su rata de mortalidad y mejore la prognosis de corto y largo
término. Lo racional detrás de TRATAR pacientes con IM agudo, por
ej. con valsartan, antagonista de la angiotensina II, se basa en
trabajos científicos preclínicos preliminares que han mostrado que
la administración del compuesto reduce el tamaño del IM lo cual, a
través del impacto que tiene sobre la función ventricular izquierda,
es uno de los principales determinantes de supervivencia.
El objetivo de la presente invención es el
proveer una estrategia terapéutica para el tratamiento de IM agudo
y para la prevención secundaria de IM agudo.
Se ha encontrado sorpresivamente que los
antagonistas de los receptores de la angitensina II pueden ser
usados para el tratamiento de IM agudo y para la prevención de IM
agudo.
Este efecto benéfico puede ser demostrado
efectuando estudios comparativos que comparen la eficacia de la
aplicación, a corto o largo plazo, de un antagonista de la
angiotensina II terapéuticamente efectivo versus una terapia
establecida (reconocida) para ésta indicación. Estudios
correspondientes, por ejemplo, son diseñados mediante la evaluación
de dos grupos paralelos de pacientes en estudios clínicos
prospectivos multinacionales, multicentrales,
doble-ciegos, aleatorizados y activamente
controlados que tengan relevancia estadística. El primer grupo está
compuesto por una población de alto riesgo a ser susceptible a un IM
agudo, por ej. que exhiban factores de riesgo correspondientes
tales como estrés, alta presión arterial, diabetes, sobrepeso,
historia familiar de IM, etc. Este grupo es tratado con una cantidad
terapéuticamente efectiva de un antagonista de los receptores de la
angiotensina II, mientras que el segundo grupo, igualmente
constituido por población de alto riesgo de sufrir IM agudo, es
tratado, sin embargo, con un inhibidor de la enzima convertidora de
la angiotensina tal como el captopril. La duración de tales estudios
es variable y depende de lograr un número preestablecido de puntos
finales primarios. Por ejemplo, la duración de tal estudio puede
ser normalmente de, al menos 4 años, incluyendo 18 meses de
reclutamiento de los participantes, pero puede ser también más
corto. Todos los datos y parámetros de seguridad son monitoreados
por un comité de monitoreo independiente que realiza ensayos
periódicos durante el tiempo que dure el estudio.
Para el lleno de los requisitos que conforman el
criterio para diagnosticar un IM,
- (1)
- Todos los pacientes tienen que tener un incremento de la concentración de enzimas cardíacas en plasma, tal como el valor total de creatina-quinasa (CK) al doble del límite superior del rango normal o el valor CK-MB por encima del límite superior del rango normal y al menos 5% del CK total, y
- (2)
- Todos los pacientes tienen que tener, ya sea, un cuadro clínico típico y/o cambios ECG típicos, por ej. que incluyan el desarrollo de segmentos ST o cambios en la onda T en dos o más electro ECGs consecutivos o que incluya el desarrollo del nuevo bloqueo izquierdo.
Se puede así probar que una aplicación a largo
término con un antagonista del receptor de la angiotensina II puede
ser utilizado para el tratamiento de IM agudo y para la prevención
secundaria de IM agudo.
La invención provee una preparación farmacéutica
para el tratamiento de IM agudo y para la prevención secundaria de
IM agudo, la cual involucra un receptor antagonista AT_{1} o una
sal suya farmacéuticamente aceptable, ya sea sola o en combinación
con otros tratamientos aceptados (ingredientes activos) de las fases
aguda y crónica del IM, tales como por ejemplo, ACEIs,
betabloqueadores, aspirina, etc., para el tratamiento de IM agudo,
especialmente en la población en general (incluyendo pacientes de
alto riesgo).
Los otros tratamientos aceptados (ingredientes
activos) para las fases aguda y crónica de IM, preferidos para ser
usados en una combinación con antagonistas de los receptores
AT_{1} son los inhibidores ACE, incluyendo pero no limitado a uno
de los miembros del grupo consistente del alaceprilo, benazeprilo,
captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo,
fosinoprilo, imidaprilo, lisinoprilo, moveltoprilo, perindoprilo,
quinaprilo, ramiprilo, spiraprilo, temocaprilo y trandolaprilo.
Una preparación farmacéutica combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento de IM agudo,
así como para la prevención secundaria de IM agudo, incluye un
bloqueador de receptores AT_{1} y otro tratamiento aceptado para
las fases aguda y crónica de IM que pueden ser usados en tales
tratamientos, por ej., seleccionado del grupo constituido por un
inhibidor ACE, un betabloqueador y la aspirina, en cada caso en
forma de dosis unitaria, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Una combinación farmacéutica para el tratamiento
de IM agudo y para la prevención secundaria de MI agudo que incluye
un bloqueador de receptores AT_{1} y otro ingrediente activo
aceptado para el tratamiento de fases aguda y crónica de infarto de
miocardio, por ej., seleccionados de un grupo que consista de un
inhibidor ACE, un betabloqueador y aspirina, o, en cada caso, una
de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Lo más sorprendente de todo es el hallazgo
experimental de que la administración combinada no solo resulta en
un efecto terapéutico benéfico, especialmente complementario y
sinérgico, sino también en beneficios adicionales que resultan del
tratamiento combinado, como por ejemplo una prolongación
sorprendente en la eficacia, una variedad más amplia de
tratamientos terapéuticos y sorprendentes efectos benéficos sobre
las enfermedades y condiciones asociadas con el IM agudo.
Otros beneficios adicionales son que se puede
emplear dosis más bajas de las drogas que van a ser combinadas de
acuerdo a la presente invención con el fin de disminuir la
dosificación, por ejemplo, que la dosificación necesita no solo
ser, a menudo más pequeña, sino también menos frecuente, o que puede
ser utilizada para disminuir la incidencia de efectos laterales.
Esto está en consonancia con los deseos y requerimientos de los
pacientes a ser tratados.
La invención también provee el uso de un
antagonista del receptor de la angiotensina II o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, ya sea sola o en combinación con otros
tratamientos aceptados de las fases aguda y crónica del IM, tales
como, por ejemplo, ACEIs, betabloqueadores, aspirina, etc., para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de IM agudo y
para la prevención secundaria de IM agudo, especialmente en la
población en general (incluyendo pacientes de alto riesgo).
La invención, más aún, se relaciona con un
método para el tratamiento del IM agudo y para la prevención
secundaria de IM agudo, especialmente en la población en general
(incluyendo pacientes de alto riesgo), el cual incluye la
administración, a un animal de sangre caliente, incluyendo al
hombre, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista
del receptor de la angiotensina II o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, ya sea sola o en combinación con
otros tratamientos aceptables para las fases aguda y crónica del IM,
tales como por ejemplo, ACEIs, betabloqueadores, aspirina, etc.
La invención también se relaciona con el uso de
un antagonista del receptor de la angiotensina II o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, ya sea sola o en combinación con
otros tratamientos aceptados para las fases aguda y crónica del IM,
tales como por ejemplo, ACEIs, betabloqueadores, aspirina, etc.,
para el tratamiento de IM agudo, especialmente en la población en
general (incluyendo pacientes de alto riesgo).
Los antagonistas del receptor de la angiotensina
II incluyen compuestos que tienen diversas características
estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea que tiene el número de
publicación 443983 (EP 443983), en particular en las
reivindicaciones de los productos finales de los ejemplos de
trabajo.
Se da preferencia al
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina
[Valsartan], de fórmula
y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea que tienen el número de
publicación 253310 (EP 253310), en particular en las
reivindicaciones y los productos finales de los ejemplos de
trabajo.
Se da preferencia al compuesto [Losartan] con la
siguiente fórmula Y sus sales farmacéuticamente utilizables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea que tienen el número de
publicación 403159 (EP 403159), en particular en las
reivindicaciones y los productos finales de los ejemplos de
trabajo.
Se da preferencia al compuesto [Eprosartan] con
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Aún más, los antagonistas A-II
incluyen los compuestos listados en la PCT Patent Application con
el número de publicación WO 91/14679, en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto [Irbesartan] con
la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Más aún, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea con el número de
publicación EP 420237 (EP 420237), en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto
[E-1477] con la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea con el número de
publicación EP 502314 (EP 502314), en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto [Telmisartan] con
la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea con el número de
publicación EP 459136 (EP 459136), en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto [Candesartan] con
la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea con el número de
publicación EP 504888 (EP 504888), en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto
[SC-52458] con la siguiente fórmula
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea con el número de
publicación EP 514198 (EP 514198), en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto [Saprisartan] con
la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la Solicitud de Patente Europea con el número de
publicación EP 475206 (EP 475206), en particular en las
reivindicaciones de los compuestos y los productos finales de los
ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto con la siguiente
fórmula
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Aún más, se hace referencia a los compuestos
listados en la PCT Patent Application con el número de publicación
EP WO 93/20816, en particular en las reivindicaciones de los
compuestos y los productos finales de los ejemplos de trabajo.
Se da preferencia al compuesto
[ZD-8731] con la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
Los antagonistas de los receptores de la
angiotensina II que poseen, por ejemplo, al menos un centro básico
pueden formar sales ácidas de adición. Estas son formadas, por
ejemplo, utilizando ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos
minerales, por ej., ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un
haloacido, utilizando ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales
como ácidos alcano C_{1}-C_{4} carboxílicos que
son substituidos o no substituidos, por ejemplo, por halógeno, ej.,
ácido acético; tales como ácidos dicarboxílicos saturados e
insaturados, ej., ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico,
fumárico, ftálico o tereftálico; tales como ácidos
hidroxicarboxílicos, ej., ácidos ascórbico, glicólico, láctico,
málico, tartárico o cítrico; tales como amino ácidos, ej., ácido
aspártico o glutámico o tales como ácido benzóico, o usando ácidos
orgánicos sulfónicos, tales como ácidos alcano
C_{1}-C_{4} sulfónicos o ácidos arilsulfónicos
que son no substituidos o substituidos, por ejemplo, por halógeno,
ej., ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico.
Ejemplos de sales adecuadas con bases los constituyen las sales
metálicas tales como las sales de metales alcalinos o de metales de
tierras alcalinas, ej., sales de sodio, potasio o magnesio, o sales
con amonio o con una amina orgánica tal como la morfolina, la
tiomorfolina, la piperidina, la pirrolidina, una amina mono, di o
tri alquílica inferior ej., etil, tert-butil,
dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetilpropil amina o una
mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, ej., mono, di o
trietanolamina. Aún más, se pueden formar las sales internas
corres-
pondientes.
pondientes.
Las preparaciones farmacéuticas son para
administración enteral a homeotermos tal como oral y también rectal
o parenteral, con las preparaciones incluyendo el compuesto
farmacológicamente activo, ya sea solo o junto con sustancias
farmacéuticas auxiliares comunes. Por ejemplo, las preparaciones
farmacéuticas consisten de, desde cerca al 0,1% al 100%,
preferiblemente desde cerca al 1% a cerca al 80% en el compuesto
activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral
o parenteral o también ocular son por ejemplo, en forma de dosis
unitaria, tal como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o
supositorios y también ampolletas. Estas se preparan de una manera
que es conocida per se, por ejemplo, utilizando procesos
convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento,
solubilización o liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas
para uso oral pueden ser obtenidas combinando el ingrediente activo
con excipientes sólidos, si se desea, granulando la fórmula obtenida
y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o granulado
para la obtención de tabletas o núcleos de tabletas recubiertas
luego de haber adicionado sustancias auxiliares.
La dosis del compuesto activo puede depender de
una variedad de factores, tales como modo de administración,
especies homeotérmicas, edad y/o condición individual. Normalmente,
en el caso de la administración oral, una dosis diaria aproximada,
desde cerca de 10 mg a unos 360 mg. Por ejemplo, en el caso del
Valsartan se estimará para un paciente p.ej., desde cerca de 40 mg,
80 mg, 160 mg ó 320 mg.
Un antagonista preferido del receptor de la
angiotensina II es el Valsartan. El Valsartan será suministrado en
forma de dosis unitaria adecuada, por ejemplo una cápsula o tableta,
que incluya una cantidad terapéutica efectiva, p. ej., desde unos
20 a cerca de 320 mg de valsartan que puede ser aplicado a pacientes
en necesidad de ser tratados para la prevención secundaria de
post-IM. La aplicación del ingrediente activo puede
ocurrir hasta tres veces al día, iniciando, p. ej., con una dosis
diaria de 20 mg ó 40 mg de Valsartan, incrementando 80 mg diarios y,
más aún a 160 mg, hasta llegar a 320 mg diarios. Preferiblemente el
Valsartan se aplica dos veces al día con una dosis de 80 mg ó 160 mg
respectivamente. Se prefiere una administración b.i.d.
Las dosis preferidas para las combinaciones
farmacéuticas son las dosis terapéuticamente efectivas,
especialmente aquellas disponibles comercialmente. Especialmente
preferidas son las combinaciones de dosis bajas. En el caso de los
inhibidores ACE, las formas de dosis unitaria preferidas de estos
inhibidores son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que contengan,
p.ej., desde cerca de 5 mg a unos 20 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg
ó 20 mg de benazeprilo; desde unos 6,5 mg a 100 mg, preferiblemente
6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ó 100 mg de captoprilo; desde
cerca de 2,5 mg, a unos 20 mg, preferiblemente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ó
20 mg de enalaprilo; desde unos 10 mg a cerca de 20 mg,
preferiblemente 10 mg ó 20 mg de fosinoprilo; desde unos 2,5 mg a
cerca de 4 mg, preferiblemente 2 mg ó 4 mg de perindoprilo; desde
cerca de 5 mg a unos 20 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg ó 20 mg de
quinaprilo; o desde cerca de 1,25 mg a unos 5 mg, preferiblemente
1,25 mg, 2,5 mg ó 5 mg de ramiprilo. Se prefiere la
administración
t.i.d.
t.i.d.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
descrita anteriormente.
Ejemplo de formulación
1
\vskip1.000000\baselineskip
| Componentes | Composición por unidad (mg) | Estándares | |
| Granulación | |||
| Valsartan [= ingrediente activo] | 80,00 | ||
| Celulosa microcristalina / Avicel PH 102 | 54,00 | NF, Ph. Eur | |
| Crospovidone | 20,00 | NF, Ph. Eur | |
| Sílica coloidal anhidra / dióxido de silicio coloidal / Aerosil 200 | 0,75 | Ph. Eur / NF | |
| Estearato de magnesio | 2,50 | NF, Ph. Eur | |
| Mezcla | |||
| Sílica coloidal anhidra / dióxido de silicio coloidal / Aerosil 200 | 0,75 | Ph. Eur / NF | |
| Estearato de magnesio | 2,00 | NF, Ph. Eur | |
| Recubrimiento | |||
| Agua purificada (*) | - | ||
| DIOLACK rojo pálido 00F34899 | 7,00 | ||
| Masa total de la tableta | 167,00 | ||
| (*) Se remueve durante el proceso |
\vskip1.000000\baselineskip
La tableta recubierta con la película se
fabrica, p.ej., como sigue:
Una mezcla de valsartan, celulosa
microcristalina, crospovidone, parte de la sílica anhidra coloidal /
dióxido de silicio coloidal / Aerosile 200, dióxido de silicio y
estearato de magnesio son premezclados en un mezclador de difusión
y luego tamizados a través de un cedazo. La mezcla resultante se
premezcla nuevamente en un mezclador de difusión, se compacta en un
compactador de rodillo y luego se tamiza a través de un cedazo. Se
adiciona a la mezcla resultante el resto de la premezcla sílica
anhídrido coloidal / dióxido de silicio coloidal / Aerosile 200 y
la mezcla final se obtiene en un mezclador de difusión. La mezcla
completa se comprime en una máquina tableteadora rotatoria y las
tabletas son recubiertas con una película utilizando Diolack rojo
pálido en un molde perforado.
\newpage
Ejemplo de formulación
2
| Componentes | Composición por unidad (mg) | Estándares | |
| Granulación | |||
| Valsartan [= ingrediente activo] | 160,00 | ||
| Celulosa microcristalina / Avicel PH 102 | 108,00 | NF, Ph. Eur | |
| Crospovidone | 40,00 | NF, Ph. Eur | |
| Sílica coloidal anhidra / dióxido de silicio coloidal / Aerosil 200 | 1,50 | Ph. Eur / NF | |
| Estearato de magnesio | 5,00 | NF, Ph. Eur | |
| Mezcla | |||
| Sílica coloidal anhidra / dióxido de silicio coloidal / Aerosil 200 | 1,50 | Ph. Eur / NF | |
| Estearato de magnesio | 4,00 | NF, Ph. Eur | |
| Recubrimiento | |||
| Opadry Café Claro 00F33172 | 10,00 | ||
| Masa total de la tableta | 330,00 |
La tableta recubierta con la película se
fabrica, p.ej., como se describe en Ejemplo de Formulación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
3
| Componentes | Composición por unidad (mg) | Estándares | |
| Núcleo: Fase interna | |||
| Valsartan [= ingrediente activo] | 40,00 | ||
| Sílica, anhídrida coloidal (dióxido de silicio coloidal) [= Glidant] | 1,00 | Ph. Eur, USP/NF | |
| Estearato de magnesio [= Lubricante] | 2,00 | USP/NF | |
| Crospovidone [= Desintegrante] | 20,00 | Ph. Eur | |
| Celulosa microcristalina [= Agente aglomerante] | 124,00 | USP/NF | |
| Fase externa | |||
| Sílica coloidal anhidra (dióxido de silicio coloidal) [= Glidant] | 1,00 | Ph. Eur, USP / NF | |
| Estearato de magnesio [= Lubricante] | 2,00 | USP/NF | |
| Película de recubrimiento | |||
| Opadry® Café OOF 16711 (*) | 9,40 | ||
| Agua purificada (**) | |||
| Masa total de la tableta | 199,44 | ||
| (*) \hskip0,1cm La composición del agente colorante Opadry® Café OOF16711 se tabula abajo. | |||
| (**) Se remueve durante el proceso. |
| Ingrediente | Composición aproximada % |
| Óxido de hierro, negro (C.I. No. 77499, E 172) | 0,50 |
| Óxido de hierro, café (C.I. No. 77499, E 172) | 0,50 |
| Óxido de hierro, rojo (C.I. No. 77491, E 172) | 0,50 |
| Óxido de hierro, amarillo (C.I. No. 77492, E 172) | 0,50 |
| Macrogolum (Ph. Eur) | 4,00 |
| Dióxido de titanio (C.I. No. 77891, E 171) | 14,00 |
| Hypromellose (Ph. Eur) | 80,00 |
La tableta recubierta con la película se
fabrica, p.ej., como se describe en el Ejemplo de Formulación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
4
| Componentes | Composición Por Unidad (mg) | |
| Valsartan [= ingrediente activo] | 80,000 | |
| Celulosa microcristalina | 25,100 | |
| Crospovidone | 13,000 | |
| Povidone | 12,500 | |
| Estearato de magnesio | 1,300 | |
| Lauril sulfato de sodio | 0,600 | |
| Cascarón | ||
| Óxido de hierro, rojo (C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0,123 | |
| Óxido de hierro, amarillo (C.I. No. 77492, EC No. E 172) | 0,123 | |
| Óxido de hierro, negro (C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0,245 | |
| Dióxido de titanio | 1,540 | |
| Gelatina | 74,969 | |
| Masa total de la tableta | 209,50 |
La tableta se fabrica, p.ej., como se explica a
continuación:
El valsartan y la celulosa microcristalina son
granulados por aspersión en un granulador de lecho fluidizado con
una solución granuladora consistente en providone y lauril sulfato
de sodio disueltos en agua pura. El granulado obtenido se seca en
un secador de lecho fluidizado.
El granulado seco se muele junto con
crospovidone y estearato de magnesio. La masa es luego mezclada en
un mezclador tipo tornillo cónico durante aproximadamente 10
minutos.
Las cápsulas vacías de gelatina dura se llenan
con los gránulos de maza interior mezclada bajo condiciones de
temperatura y humedad controladas. A las cápsulas ya llenas se les
retira el exceso de polvo, se inspeccionan visualmente, se les
chequea el peso y se reservan para las disposiciones del
departamento de aseguramiento de Calidad.
Ejemplo de formulación
5
| Componentes | Composición Por Unidad (mg) | |
| Valsartan [= ingrediente activo] | 160,000 | |
| Celulosa microcristalina | 50,200 | |
| Crospovidone | 26,000 | |
| Povidone | 25,000 | |
| Estearato de magnesio | 2,600 | |
| Lauril sulfato de sodio | 1,200 | |
| Cascarón | ||
| Óxido de hierro, rojo (C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0,123 | |
| Óxido de hierro, amarillo (C.I. No. 77492, EC No. E 172) | 0,123 | |
| Óxido de hierro, negro (C.I. No. 77491, EC No. E 172) | 0,245 | |
| Dióxido de titanio | 1,540 | |
| Gelatina | 74,969 | |
| Masa total de la tableta | 342,000 |
La formulación se fabrica, p. ej., como se
describe en el Ejemplo de Formulación 4.
Ejemplo de formulación
6
| Componentes | Composición Por Unidad (mg) | |
| Valsartan [= ingrediente activo] | 80,00 | |
| Lauril sulfato de sodio | 0,60 | |
| Estearato de magnesio | 1,30 | |
| Povidone | 12,50 | |
| Celulosa microcristalina | 21,10 | |
| Masa total de la tableta | 130,00 |
Ejemplo de formulación
7
Una cápsula de gelatina dura que incluye como
ingrediente activo, p.ej.,
(S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il-N-[2'(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina,
puede ser formulada, por ejemplo, como sigue:
| (1) valsartan | 80,0 mg | |
| (2) celulosa microcristalina | 110,0 mg | |
| (3) polyvidone K30 | 45,2 mg | |
| (4) lauril sulfato de sodio | 1,2 mg | |
| (5) crospovidone | 26,0 mg | |
| (6) estearato de magnesio | 2,6 mg |
Los componentes (1) y (2) son granulados con una
solución de los componentes (3) y (4) en agua.
Los componentes (5) y (6) se adicionan al
granulado seco y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura
tamaño 1.
Claims (7)
1. El uso de un antagonista de la angiotensina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de infarto agudo de miocardio
(IM agudo).
2. El uso de un antagonista del receptor de la
angitensina II o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
en combinación con otro ingrediente activo aceptado, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de IM agudo.
3. El uso, de acuerdo a las reivindicaciones 1ó
2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes de alto riesgo.
4. El uso, de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 3, donde el antagonista del receptor de la
angitensina II es valsartan, de fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
5. El uso, de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, donde el otro ingrediente activo aceptado
para el tratamiento del IM agudo y para la prevención secundaria del
IM agudo, se selecciona de un grupo consistente en alaceprilo,
benazeprilo, benazeprilato, captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo,
delaprilo, enalaprilo, enaprilato, fosinoprilo, imidaprilo,
lisinoprilo, moveltoprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo,
spiraprilo, temocaprilo y trandolaprilo.
6. El uso, de acuerdo a la reivindicación 5,
donde el otro ingrediente activo aceptado es captoprilo.
7. El uso, de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para el uso simultáneo, separado o
secuencial.
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