ES2266171T3 - Compuestos de amida y su uso. - Google Patents

Compuestos de amida y su uso. Download PDF

Info

Publication number
ES2266171T3
ES2266171T3 ES01912460T ES01912460T ES2266171T3 ES 2266171 T3 ES2266171 T3 ES 2266171T3 ES 01912460 T ES01912460 T ES 01912460T ES 01912460 T ES01912460 T ES 01912460T ES 2266171 T3 ES2266171 T3 ES 2266171T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
carboxamide
acid
carbon atoms
thiochroman
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01912460T
Other languages
English (en)
Inventor
Shinichi c/o Mitsubishi Pharma Corp. TAKANASHI
Yoichiro C/O Mitsubishi Pharma Corporation Naito
Hiroshi c/o Mitsubishi Pharma Corporation TANAKA
Masayoshi c/o Mitsubishi Pharma Corp. UEHATA
Koshiro c/o Mitsubishi Pharma Corp. KATAYAMA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2266171T3 publication Critical patent/ES2266171T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Un compuesto de amida de la fórmula (Ver fórmula) en la que R1 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, acilo seleccionado del grupo que consiste en alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, benzoílo y fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene 1 a 6 átomos de carbono, carbamoílo mono o disustituido con el alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfona que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo, ciano o fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, o un grupo representado por la fórmula (II) (Ver fórmula) en la fórmula (II), R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono o amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo, y R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo seleccionado entre el grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, fenilo, nitro o ciano, o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1, 3-oxazolin-2-ilo, 1, 3-tiazolin2-ilo y benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y bezooxazol-2-ilo, que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, fenilo y aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo; a es un entero de 1 a 4; X es CH2, O, S, SO2 o NR7 en el que R7 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono o acilo seleccionado del grupo que consiste en alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, benzoílo y fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono; y Y es un grupo de la fórmula (III), (IV), (V) o (VI): (Ver fórmulas)

Description

Compuesto de amida y su uso.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de amida que tiene acción inhibidora de la Rho cinasa. A su vez, la presente invención se refiere al uso del compuesto como agente farmacéutico, reactivo o agente diagnóstico.
Técnica anterior
Desde el descubrimiento de la Ras en 1981, se ha descubierto una cantidad de pequeñas proteínas de unión al GTP (proteínas G pequeñas) similares a la Ras, y se han estudiados muchas de sus funciones fisiológicas. Estas proteínas G pequeñas tienen un peso molecular de 20.000-30.000 y no tienen una estructura subunitaria. Todas se unen específicamente al GDP y al GTP, e hidrolizan el GTP así unido (actividad de GTPasa) (Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bourne, H. R. et al., Nature, 349,117-127, 1991).
A la fecha, se han descubierto más de 50 clases de genes que codifican estas proteínas G pequeñas desde levadura hasta mamíferos, formando una superfamilia. Estas proteínas G pequeñas se dividen en 5 grupos de Ras, Rho, Rab, Arf y otros, de acuerdo a la similitud de sus secuencias de aminoácidos.
De éstas, se designó la Rho porque su gen aislado en la forma de ADNc de músculo nervioso de liebre marina codifica un polipéptido que tiene aproximadamente 35% de homología con la Ras (homólogo de Ras) (Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985).
La Rho está específicamente ADP ribosilada por la enzima C3, que es una de las toxinas botulínicas, y la toxina estafilocócica EDIN, e inactivada (Narumiya, S. y Moril, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, A. et al., J. Biol. Chem., 264, 8602-8605, 1989). En consecuencia, la enzima C3 y la EDIN se utilizaron para estudiar la implicación de la Rho en las funciones celulares desde diversos aspectos.
Por ejemplo, se considera que la fosforilación por la cinasa de la cadena liviana de miosina (MLC) permite la interacción actina-miosina e inicia la contracción del músculo liso, y se ha aclarado la estructura de la miosina fosfatasa del músculo liso, que desfosforila la MLC (Shimizu, H. et al., J. Biol. Chem., 269,30407-30411). Se ha aclarado que la actividad de la miosina fosfatasa se encuentra, al igual que la MLC cinasa, bajo el control del sistema de transducción de señal intracelular y que la Rho está implicada en este mecanismo. Además, se ha descubierto que una Rho activa unida al GTP mejora la contracción dependiente del Ca en una muestra de fibra de músculo liso (Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1992), sugiriendo así que el incremento en la sensibilidad al Ca en la contracción del músculo liso es causada por la inhibición de la actividad de la miosina fosfatasa vía la Rho.
En la célula 3T3 y la célula 3Y1 suizas, además, se han reconocido la promoción de la fosforilación de tirosina dependiente de la Rho (Kumagai, N. et al., J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993) y la activación de muchas clases de serina/treonina cinasas (Kumagai, N. et al., FEBS Lett., 366, 11-16, 1995). A partir de esto, se ha sugerido la presencia de proteínas cinasa plurales situadas más abajo de la Rho en la vía de transducción de señales vía Rho y se ha descrito la serina/treonina cinasa (Rho cinasa) activada junto con la activación de Rho, como ROC\alpha (Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995) [otro nombre Rho-cinasa, ROCK-II] y p160ROCK [Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15,1885-1893,1996) [otro nombre ROC\beta, ROCK-1] como una de las proteínas que transduce señales desde la Rho.
A su vez, se ha descrito que esta Rho cinasa fosforila directamente la miosina fosfatasa e inhibe su actividad (Kimura, K. et al., Science, 273, 245-248, 1996).
En los últimos años, se ha descubierto que una determinada clase de compuesto de amida es un inhibidor selectivo de Rho cinasa (Uehata, M. et al. Nature, 389,990-994,1996, WO 98/06433) y además se ha descubierto que ciertas clases de derivados de isoquinolina sulfonamida (WO 98/06433) y derivados de isoquinolina (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl. R219 1998, 11) son inhibidoras de Rho cinasa.
Además, se han descrito ciertas clases de derivados de vinilbenceno tales como ácido etacrínico, ácido 4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil) acriloil]cinámico y similares, y derivados de ácido cinámico como inhibidores de Rho cinasa (WO 00/57914, JP-A-2000-44513).
Particularmente, se han elucidado diversas funciones fisiológicas de transducción de señales vía Rho-Rho cinasa, usando (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano, que es uno de los inhibidores selectivos de Rho cinasa anteriormente mencionados.
Por ejemplo, se ha aclarado que un inhibidor selectivo de Rho cinasa suprime la formación de desmosoma y una fibra de estrés, que se debe a la estimulación de Rho o LPA (ácido lipofosfatídico), y muestra una actividad inhibidora en la contracción causada por la acentuación de la sensibilidad al calcio en músculo liso (Uehata, M. et al., Nature, 389,990-994, 1996).
A su vez, se ha descrito que este inhibidor está implicado en diversas funciones celulares tales como una acción inhibidora sobre la degeneración axónica por parte del LPA en células cultivadas derivadas de células nerviosas, célula NIE-115 (Hirose, M. et al., J. Cell Biol. 141, 1625-1636, 1998), una acción inhibidora sobre la activación del intercambiador Na*-H* de tipo 1 (Tominaga, T. et al., EMBO J. 17, 4712-4722, 1998).
Asimismo, se ha indicado una inhibición dependiente de la concentración de invasión de células AH por un inhibidor específico de ROCK/Rho cinasa en un modelo de invasión de hepatoma ascítico en la rata (célula AH) en la capa de células mesoteliales de la capa simple de rata homogénea. (Itoh, K. et al., Nature Med. 5, 221-225, 1999), se ha descubierto que la acentuación cinemática de células vía Rho-Rho cinasa es crítica para la invasión del cáncer celular y la metástasis, y que la transformación vía Rho-Rho cinasa es crítica en la alteración maligna de células cancerosas (Sahai, E. et al., Curr. Biol. 9, 136-145, 1999).
Se considera que una transducción de señal vía Rho-Rho cinasa estría implicada en una gran diversidad de fenómenos celulares, tales como la contracción de músculo liso, movimiento celular, adhesión celular, cambio morfológico de células, proliferación celular y similares y, por lo tanto, un fármaco que bloquee esa función de la Rho-Rho cinasa tendría el potencial de convertirse en un agente terapéutico de enfermedades tales como la hipertensión, hipertensión pulmonar, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, glaucoma, impotencia y similares, en las que está implicada la contracción de músculo liso, invasión y metástasis de cáncer, angioestenosis, arteriosclerosis, retinopatía, respuesta inmunitaria, fibrosis, isquemia-lesión por reperfusión y similares, en las que está implicado un movimiento celular, metástasis de cáncer, inflamación, enfermedad autoinmunitaria, sida, isquemia-lesión por reperfusión y similares, en las que está implicada la adhesión celular, trastorno de la función cerebral, osteoporosis (formación y resorción ósea) y similares, en los que está implicado el cambio morfológico de las células, y cáncer, arteriosclerosis, isquemia-lesión por reperfusión y similares, en las que está implicada la proliferación celular.
Por consiguiente, un inhibidor específico de Rho cinasa puede ser un fármaco terapéutico de diversas enfermedades, y se desea la creación de un compuesto nuevo y superior.
Es un objeto de la presente invención proveer un compuesto nuevo que tenga actividad inhibidora de la Rho cinasa, que tenga el potencial de convertirse en un fármaco terapéutico de las enfermedades en las que está implicada la Rho-Rho cinasa.
Los inventores de la presente invención han realizados estudios intensivos en vista de la situación anteriormente mencionada y han descubierto que un compuesto de amida representado por la siguiente fórmula (I), su isómero y su sal farmacéuticamente aceptable tienen una potente actividad inhibidora de la Rho cinasa y completaron la presente invención. También han descubierto que el compuesto de la presente invención puede ser útil como agente terapéutico para diversas enfermedades en las que está implicada la Rho-Rho cinasa, como un reactivo que tiene una actividad inhibidora de la Rho cinasa y como agente diagnóstico de enfermedades causadas por la Rho cinasa, que completaron la presente invención.
Descripción de la invención
Por consiguiente, la presente invención provee lo siguiente:
(1) Un compuesto de amida de la fórmula
1
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo seleccionado entre el grupo que consiste en benzoil 1-feniletilo y 2-feniletilo, acilo seleccionado del grupo que consiste en alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, benzoílo y fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene 1 a 6 átomos de carbono, carbamoílo mono o disustituido con el alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfona que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo, ciano o fenilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, o un grupo representado por la fórmula (II)
2
en la fórmula (II), R^{3} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono o amino opcionalmente sustituido que tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo, y R^{4} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, fenilo, nitro o ciano, o R^{3} y R^{4} se pueden unir para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo y benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y benzoxazol-2-ilo, que pueden tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, fenilo y aralquilo seleccionados del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo;
a es un entero de 1 a 4;
X es CH_{2}, O, S, SO_{2} o NR^{7} en el que R^{7} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono o acilo seleccionado del grupo que consiste en alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, benzoílo y fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono; y
Y es un grupo de la fórmula (III), (IV), (V) o (VI):
3
en las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi tiene 1 a 4 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo o ciano, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(2) El compuesto de amida de (1) en el que, en la fórmula (I), R^{1} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo o ciano; R^{2} es hidrógeno; a es un entero de 1 a 3; X es CH_{2}, S, O o SO_{2}; y Y es un grupo de la fórmula (III), (IV) o (V), en el que R^{5} y R^{5} en las fórmulas (III), (IV) y (V) son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo o ciano, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(3) El compuesto de amida de (2), que se selecciona del grupo que consiste en
(S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida y
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(4) El compuesto de amida de (2), que se selecciona del grupo que consiste en
(S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida y
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]pirridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(5) Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de amida de cualquiera de (1) a (4), su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(6) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida de cualquiera de (1) a (4), su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(7) El agente farmacéutico de (5), en el que el agente farmacéutico es por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en un fármaco anticáncer, un agente supresor de metástasis de cáncer, un agente supresor de angiogénesis, un antihipertensor, un fármaco antihipertensión pulmonar, un fármaco anti-angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un agente antiasmático, un fármaco mejorador de la circulación periférica, un fármaco preventivo del parto prematuro, un fármaco anti-arteriosclerosis, un agente supresor de angioestenosis, un agente antinflamatorio, un analgésico, un inmunosupresor, un agente supresor del trastorno autoinmunitario, un fármaco anti-sida, un inhibidor de fertilización e implantación de óvulos fertilizados, un fármaco promotor de la formación ósea, un inhibidor de resorción ósea, un agente terapéutico de retinopatía, un agente terapéutico de glaucoma, un fármaco regenerador del axón nervioso, un fármaco mejorador de la función cerebral, un preventivo de infecciones celulares del tubo digestivo, un agente supresor de fibrosis de diversos órganos, un agente terapéutico de la impotencia y un agente para la profilaxis o terapia de isquemia-lesión por reperfusión.
(8) Un inhibidor de la Rho cinasa que comprende el compuesto de amida de cualquiera de (1) a (4), su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(9) Un fármaco terapéutico para una enfermedad, en la que está implicada la Rho cinasa, que comprende el compuesto de amida de cualquiera de (1) a (4), su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(10) Un reactivo que comprende el compuesto de amida de cualquiera de (1) a (4), su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
(11) Un agente diagnóstico que comprende el compuesto de amida de cualquiera de (1) a (4), su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción del dibujo
La Fig. 1 muestra una secuencia de ADN de una parte de un vector de expresión para la parte del dominio de ROCK-1 cinasa humana (1 a 477 aminoácidos) en la que se ha agregado una secuencia His-Tag al extremo C y a la secuencia de aminoácidos del extremo C de dicha parte del dominio de ROCK-1 cinasa humana.
\newpage
Descripción detallada de la invención
En la presente memoria, cada sustituyente de la fórmula (I) anteriormente mencionada se define de la siguiente manera.
Alquilo para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono, ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, preferentemente alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
Cicloalquilo para R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} es aquel que tiene 3 a 6 átomos de carbono y se ejemplifica por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Halógeno para R^{1}, R^{5} y R^{6} es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alcoxi para R^{1}, R^{5} y R^{6} es alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, butoxi terciario.
Amino que opcionalmente tiene sustituyentes para R^{1}, R^{3}, R^{5} y R^{6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo. Sus ejemplos incluyen amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilamino.
Aralquilo para R^{1}, R^{2} y R^{4} es aquel en el que el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y se ejemplifica por bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo.
Hidroxialquilo para R^{1} es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 3 hidroxi, que se ejemplifica mediante hidroxi metilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo.
Haloalquilo para R^{1} es alquilo para R^{1}, que está sustituido con 1 a 5 halógenos y se ejemplifica mediante fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo.
Acilo para R^{1} es alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono (acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, pivaloílo), benzoílo o fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono (fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo).
Alcoxicarbonilo para R^{1} es aquel en el que el resto alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica mediante metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, butoxicarbonilo secundario, butoxicarbonilo terciario, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo.
Alquil carbamoílo para R^{1} es carbamoílo mono o disustituido con alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que se ejemplifica mediante metilcarbamoílo, dimetil carbamoílo, etilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, butilcarbamoílo, dibutilcarbamoílo.
Alquilsulfona para R^{1} es aquella en la que el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que se ejemplifica mediante metilsulfona, etilsulfona, propilsulfona, isopropilsulfona, butilsulfona, isobutilsulfona, butilsulfona secundaria, butilsulfona terciaria, pentilsulfona, hexilsulfona.
Alcoxialquilo para R^{5} y R^{6} es aquel en el que el resto alcoxi es alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono tal como se ejemplifica para R^{1}, y el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo.
El grupo formado por R^{3} y R^{4} en combinación, que forma un anillo heterocíclico que opcionalmente tiene, en el anillo, un átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno que opcionalmente tiene un sustituyente, es por ejemplo imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo o benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, que opcionalmente tiene sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, fenilo, aralquilo. Tal como se emplean en la presente, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo y aralquilo son tal como se define para R^{1}. El sustituyente del átomo de nitrógeno anteriormente mencionado que opcionalmente tiene un sustituyente se ejemplifica mediante alquilo, aralquilo, haloalquilo.
Tal como se emplea en la presente, alquilo, aralquilo y haloalquilo son aquellos definidos para R^{1}.
Alquilo, aralquilo, haloalquilo y acilo para R^{7}, cuando X es NR^{7}, son aquellos definidos para R^{1}.
\newpage
El compuesto preferido de la fórmula (I) de la presente invención se ejemplifica mediante los siguientes compuestos
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-N-(4-piridil)cromano-7-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(RS)-5-amino-3-metil-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-3-amino-5-metil-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]-tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-5-metil-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]-tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(RS)-1-amino-N-(4-piridil)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(4-piridil)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)cromano-7-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(RS)-5-amino-3-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(RS)-1-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)cromano-7-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(RS)-5-amino-3-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(RS)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(RS)-1-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(RS)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
(RS)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-8-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-6-metil-N -(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridol)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(RS)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (RS)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-N-(4-piridil)cromano-7-carboxamida
(R)-5-amino-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(R)-5-amino-3-metil-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-3-amino-5-metil-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-5-metil-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]-tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(R)-1-amino-N-(4-piridil)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(4-piridil)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)cromano-7-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(R)-5-amino-3-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(R)-1-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)cromano-7-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(R)-5-amino-3-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(R)-1-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(R)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
(R)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-8-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-il)tiocromano-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(R)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (R)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(4-piridil)cromano-7-carboxamida
(S)-5-amino-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(S)-5-amino-3-metil-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo [b] tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-3-amino-5-metil-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-5-metil-N-(4-piridil)-2,3-dihidrobenzo[b]-tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-N-(4-piridil)-2,3-dihidro benzo[b]furan-6-carboxamida
(S)-1-amino-N-(4-piridil)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(4-piridil)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)cromano-7-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(S)-5-amino-3-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(S)-1-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiofeno-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)cromano-7-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
(S)-5-amino-3-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-5-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(S)-3-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-6-carboxamida
(S)-1-amino-N-{1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)indano-5-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina-8-carboxamida
(S)-5-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidrobenzociclohepteno-2-carboxamida
(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos que tienen una configuración (S), más preferiblemente los siguientes compuestos.
(S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-metil-N-{4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
(S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida.
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención se ejemplifica mediante una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares, y una sal con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y similares. Sus hidratos (1 hidrato, 2 hidrato, 3 hidrato, 1/2 hidrato, 3/2 hidrato, 1/4 hidrato, 4/5 hidrato, 1/5 hidrato, 3/4 hidrato, 1/3 hidrato, 5/3 hidrato, 5/4 hidrato etc.), solvatos y similares también se incluyen en el compuesto de la presente invención. Además, los compuestos de N-óxido también se incluyen en el compuesto de la presente invención.
Cuando el compuesto de la presente invención contiene un isómero geométrico, la presente invención abarca un isómero, un trans isómero y una mezcla de los mismos. Cuando el compuesto de la presente invención tiene uno o más centros asimétricos en una molécula, están presentes diversos isómeros ópticos. La presente invención abarca un isómero óptico, un racemato y un diastereómero, y una mezcla de los mismos.
El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se puede sintetizar de acuerdo con los Métodos 1 a 4 siguientes.
Método 1
4
en el que Z es un grupo protector de amina en general utilizado en la química de síntesis orgánica, como benciloxicarbonilo, butoxicarbonilo terciario, bencilo y similares, y otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
La reacción de condensación del compuesto de la fórmula (VII) y el compuesto de la fórmula (VIII) se puede llevar a cabo de acuerdo con los tres métodos siguientes.
(1) El compuesto (VII) se convierte a un haluro ácido por un método convencional usando un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, etc., y se condensa con el compuesto (VIII) en un disolvente adecuado (acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.) en presencia de una base (trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, etc.) a -20°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante 30 min hasta 12 horas para producir el compuesto de la fórmula (IX). En esta reacción, la base que se ha de utilizar puede ser un disolvente. El grupo amino del compuesto (IX) se desprotege bajo las condiciones en general utilizadas en la química de síntesis orgánica (catalizador de paladio-hidrógeno, 4 mol/L ácido clorhídrico-dioxano, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico-ácido acético, etc.) para sintetizar el compuesto de la fórmula (I). Estas reacciones en general se completan dentro de 24 horas.
(2) El compuesto (IX) se puede producir condensando el compuesto (VII) con el compuesto (VIII), si es necesario, en un disolvente adecuado (N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, metanol, etanol, alcohol isopropílico, butanol etc.) en presencia de un agente de condensación (1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, dietil cianofosfato, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, etc.) o condensando el compuesto (VII) con el compuesto (VIII) en un disolvente adecuado (N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, etc.) en presencia de un éster fosfórico tal como dietil cianofosfato, etc. y una base (trietilamina, piridina, etc.). La temperatura de reacción es en general 0°C a 100°C, y el tiempo de reacción es en general 30 minutos a 24 horas. La reacción usando un agente de condensación se puede llevar a cabo en presencia de 1-hidroxibenztriazol y similar, según sea necesario. Luego, el grupo amino del compuesto (IX) se desprotege bajo las condiciones en general utilizadas en la química de síntesis orgánica (catalizador de paladio-hidrógeno, 4 mol/L ácido clorhídrico-dioxano, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico-ácido acético, etc.) para sintetizar el compuesto de la fórmula (I). Estas reacciones en general se completan dentro de 24 horas.
(3) El compuesto (VII) se convierte en un anhídrido ácido mixto con carbonato (metil clorocarbonato, etil clorocarbonato, etc.) y similares, y se condensa con el compuesto (VIII) en un disolvente adecuado (metanol, etanol, alcohol isopropílico, butanol, etilenglicol, tetrahidrofurano, tolueno, nitrobenceno o un disolvente mixto de éstos, etc.) o sin disolvente en presencia de una base (trietilamina, piridina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.) a -50°C hasta temperatura de reflujo del disolvente durante 1-24 horas para sintetizar el compuesto (IX). Luego, el grupo amino del compuesto (IX) se desprotege bajo las condiciones en general utilizadas en la química de síntesis orgánica (catalizador de paladio-hidrógeno, 4 mol/L ácido clorhídrico-dioxano, ácido trifluoroacético, ácido bromhídrico-ácido acético, etc.) para sintetizar el compuesto de la fórmula (I). Estas reacciones en general se completan dentro de las 24 horas.
\newpage
Cuando Y de la fórmula (VIII) se representa mediante la fórmula (IV), (V) o (VI)
5
el compuesto objetivo de la fórmula (I) se puede sintetizar protegiendo la amina secundaria en el anillo pirrolopiridina (IV), pirazolopiridina (V) o dihidropirrolopiridina (VI) con un grupo protector de amina (acetilo, trimetilsililetoxi metilo, butoxicarbonilo terciario, benciloxicarbonilo, tritilo, etc.) en general utilizado para síntesis orgánica, y llevando a cabo la reacción antes mencionada y, después de la reacción, eliminando el grupo protector por el método convencional previamente mencionado.
El compuesto de la fórmula (VII) se puede sintetizar por el método descrito en los Métodos 6 a 8 siguientes, el compuesto de la fórmula (IX) en la que Y se representa mediante la fórmula (IV) o (V) se puede sintetizar por el método descrito en el Método 5, y el compuesto de amina de la fórmula (VIII) se puede sintetizar por el método descrito en la publicación internacional WO 93/0521.
Método 2
6
en el que cada símbolo es tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XI) se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (X) y el compuesto (VIII) por el método sintético de la amida descrito en el Método 1. El compuesto (XI) y el compuesto de la fórmula (XII) pueden conducir al compuesto de la fórmula (I) por aminación reductiva. Por ejemplo, el compuesto (XI) y el compuesto (XII) se hacen reaccionar en un disolvente que no inhibe el progreso de la reacción (metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o su disolvente opcionalmente mixto, etc.) a una temperatura de enfriamiento hasta la temperatura de reflujo del disolvente (preferiblemente 0°C hasta temperatura ambiente) durante 10 minutos hasta 24 horas. El compuesto de la fórmula (I) se puede obtener añadiendo un agente de reducción en general utilizado para la síntesis orgánica (borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc.) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento hasta la temperatura de reflujo del disolvente (preferiblemente 0°C hasta temperatura ambiente) y dejando la reacción a la misma temperatura durante 10 minutos hasta 3 días. El compuesto de la fórmula (I) también se puede sintetizar usando, en lugar de un agente de reducción añadido, una reacción de hidrogenación catalítica (catalizador de paladio-hidrógeno, hidrógeno-níquel Raney, etc).
\newpage
Método 3
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{2} se representa mediante la fórmula (II,)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
se puede sintetizar por el método que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2} se representa mediante la fórmula (II), cuando R^{3} es un grupo amino, puede estar protegido por butoxicarbonilo terciario, benciloxicarbonilo, acetilo, benzoílo y similares, W es O, S o un anillo heterocíclico tal como pirazol y similares, V es hidrógeno, alquilo inferior (metilo, propilo, etc.), bencilo, p-nitrobencilo y similares, y otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto objetivo de la fórmula (I) se puede sintetizar condensando el compuesto de la fórmula (XIII) [compuesto de la fórmula (I) en la que R^{2} es hidrógeno] con el compuesto de la fórmula (XIV) o su sal de adición de ácido. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (agua, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano o su disolvente opcionalmente mixto, etc.) a una temperatura opcional (preferiblemente 0-100°C) durante 30 minutos a 48 horas. Si es necesario, preferiblemente se utiliza una base (hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, etc.) como agente desoxidante.
Método 4
Un compuesto de la fórmula (I), en la que Y se representa mediante la fórmula (VI),
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
se puede sintetizar mediante el método siguiente.
10
en el que Y representa la fórmula (VI) y otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XV) [compuesto de la fórmula (I) en la que Y tiene la fórmula (V)] se somete a hidrogenación (1-50 presión) en un disolvente adecuado (ácido trifluoroacético, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.) en presencia de un catalizador (paladio sobre carbono, óxido de platino, níquel Raney, etc.) a una temperatura entre temperatura ambiente y 100ºC hasta sintetizar el compuesto objetivo de la fórmula (I). La reacción en general finaliza en 24 horas. En esta reacción, se puede añadir un ácido (ácido clorhídrico, ácido acético, etc.) según sea necesario.
Método 5
El compuesto de la fórmula (IX), en la que Y es la fórmula (IV) o (V),
11
se puede sintetizar por el método siguiente.
12
en el que Y representa la fórmula (IV) o (V), U representa -CH= o -N=, y los otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XVI) se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto (VII) y dos equivalentes del compuesto (VIII) por el método sintético de la amida mencionado en el Método 1. El compuesto objetivo de la fórmula (IX) se puede sintetizar por hidrólisis o alcohólisis del compuesto (XVI) en un disolvente (metanol, etanol, alcohol isopropílico, agua o su disolvente opcionalmente mixto, etc.) de 0°C al punto de ebullición del disolvente durante 30 min a 24 h. En esta reacción, se puede añadir una base (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno sódico, etc.), según sea necesario.
Método 6
El compuesto de la fórmula (VII) se puede sintetizar por el siguiente método.
\vskip1.000000\baselineskip
13
en el que B es un grupo protector de ácido carboxílico en general utilizado en la química orgánica [p. ej., metilo, etilo, butilo terciario, etc.], y los otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XVIII) se puede sintetizar añadiendo un reactivo en general utilizado para proteger su grupo amino (cloruro de benciloxicarbonilo, ácido butoxicarboxílico terciario anhidro, etc.) al compuesto de la fórmula (XVII) en un disolvente adecuado (acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, agua o su disolvente opcionalmente mixto, etc.) en presencia de una base (hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) y haciendo reaccionar la mezcla a una temperatura de -20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente (preferiblemente 0°C hasta temperatura ambiente) durante 1 min hasta 24 horas. Luego el compuesto (XVIII) se hace reaccionar en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico terciario, agua o su disolvente opcionalmente mixto, etc.) bajo condiciones en general utilizadas para eliminar el grupo protector de ácido carboxílico (hidruro de sodio-agua, carbonato de potasio-agua, ácido trifluoroacético, etc.) a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente durante 1 min a 24 horas para producir el compuesto (VII).
El compuesto de la fórmula (XVII) se puede sintetizar por los métodos descritos en los Métodos 9-11.
\newpage
Método 7
El compuesto de la fórmula (VII), en la que X es SO_{2}, se puede sintetizar por el método siguiente.
14
en el que X representa SO_{2} y los otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XIX) [compuesto de la fórmula (XVIII) en la que X es S] se hace reaccionar en un disolvente adecuado (acetato de etilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, acetona, agua o su disolvente opcionalmente mixto, etc.) usando un agente oxidante (ácido meta-cloroperbenzoico, óxido de cromo, clorocromato de piridinio [PCC], 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4}, etc.) en general utilizado a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente durante 1 min a 24 h para sintetizar el compuesto de la fórmula (XX).
A su vez, el compuesto (XX) se somete a desprotección del grupo carboxilo de acuerdo con el método descrito en el Método 6 para producir el compuesto objetivo (VII).
Además, un compuesto de la fórmula (VII), en la que X es S, se puede hacer reaccionar directamente bajo las condiciones de reacción del método de oxidación del átomo de azufre previamente mencionado, que ha sido adecuadamente determinado, para conducir al compuesto objetivo (VII) (compuesto en el que X es SO_{2}).
Método 8
El compuesto de la fórmula (VII) se puede sintetizar por el método siguiente.
15
en el que cada símbolo es tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XXI) se puede conducir a un compuesto de la fórmula (XXII) por la reacción de Friedel-Crafts. Por ejemplo, el compuesto (XXII) se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto (XXI) en un disolvente adecuado (cloruro de metileno, cloroformo, nitrobenceno, etc.) usando anhídrido acético o cloruro de acetilo y un ácido de Lewis (cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, etc.) a una temperatura entre -20°C y el punto de ebullición del disolvente durante 1 min a 24 h.
Luego, el compuesto (XXII) puede convertirse al compuesto (VII) por reacción de haloformo. Por ejemplo, el compuesto (XXII) se disuelve en un disolvente adecuado (metanol, etanol, alcohol isopropílico, agua o su disolvente opcionalmente mixto, etc.), tratarse con halógeno o su equivalente (cloro, bromo, yodo, hipoclorito de sodio, etc.) en presencia de una base (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.) de 0 a 150°C durante 30 min a 24 h, y neutralizarse con un ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc.) para sintetizar el compuesto (VII).
Método 9
El compuesto de la fórmula (XVII), en la que R^{2} es hidrógeno, puede sintetizarse por el método siguiente.
16
en el que R^{2} es hidrógeno y los otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto de la fórmula (XXIII) se disuelve en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter dietílico, enol, metanol o su disolvente opcionalmente mixto, etc.), se añade un agente reductor (borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc.) generalmente utilizado, y la mezcla se hace reaccionar bajo enfriamiento a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 min hasta 24 h para producir un compuesto de la fórmula (XXIV). En este caso, se puede obtener un compuesto ópticamente activo (XXIV) aplicando la reducción asimétrica de carbonilo generalmente empleada [método que usa borano-(R) o (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina, hidrógeno-(R) o (S)-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo etc.].
Luego, el compuesto (XXIV) se disuelve en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, benceno, diclorometano, cloroformo, etc.) y se hace reaccionar usando la azidación generalmente utilizada (difenilfosforilazida-1,8-diazabiciclo-[5,4,0]-7-undeceno, difenilfosforilazida-trifenilfosfina-dietilazadicarboxilato, anhídrido metanosulfónico-azida de sodio, etc.) a una temperatura de -78°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 min a 72 h para producir el compuesto de la fórmula (XXV).
El compuesto obtenido (XXV) se disuelve en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, benceno, etanol, metanol, agua o su disolvente opcionalmente mixto, etc.), y se hace reaccionar usando un agente de reducción (trifenilfosfina, tetracloruro de estaño, catalizador de paladio-hidrógeno, etc.) a una temperatura entre enfriamiento con hielo hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante 1 min a 24 h para producir el compuesto objetivo (XVII) (compuesto en el que R^{2} es hidrógeno).
El compuesto (XXIII) se puede obtener de acuerdo con los métodos descritos en Tetrahedron Lett. pp. 5499-5502 (1992), Ger. Often. DE 19532312 A16 WO 9709327 A1 y J. Org. Chem. pp. 1216-1218 (1994).
\newpage
Método 10
El compuesto de la fórmula (XVII), en la que R^{2} es alquilo o aralquilo, se puede sintetizar por el siguiente método.
17
en el que R^{2a} es hidrógeno, alquilo, fenilo o aralquilo, R^{2} es alquilo o aralquilo, y los otros símbolos son tal como se definió anteriormente.
El compuesto objetivo (XVII) se puede sintetizar por la aminación reductiva descrita para el Método 2 del compuesto de la fórmula (XXVI) [compuesto de la fórmula (XVII) en la que R^{2} es hidrógeno] y el compuesto de la fórmula (XXVII).
Método 11
El compuesto de la fórmula (XVII) se puede sintetizar por el método siguiente.
18
en el que cada símbolo es tal como se definió anteriormente.
El compuesto (XVII) se puede sintetizar sometiendo el compuesto de la fórmula (XXIII) y el compuesto (XII) a la aminación reductiva descrita en el Método 2. El compuesto de la fórmula (XVII), en la que R^{2} es hidrógeno, se puede sintetizar usando hidroxiamina en lugar del compuesto (XII).
El compuesto de la presente invención se puede aislar y purificar por un método conocido en el campo de la química de síntesis orgánica tal como recristalización, cromatografía en columna y similar. Cuando el producto obtenido sea un racemato, se podrá resolver en una forma ópticamente activa deseada, por ejemplo, por cristalización fraccionada con una sal de una base o ácido ópticamente activo, o pasando a través de una columna rellena con un vehículo ópticamente activo. Estas formas ópticamente activas también se pueden producir usando un compuesto de material de partida ópticamente activo.
Se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) por un método convencional.
El ácido que se ha de utilizar para formar un ácido se selecciona apropiadamente entre ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares, ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico y similares, aminoácidos tales como lisina y similares, y metales tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Estas sales de adición de ácido se pueden convertir a la base libre correspondiente de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, por reacción con álcali tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Es posible formar una sal de amonio cuaternario.
El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención así formado muestra una notable y selectiva acción inhibidora de la Rho cinasa, está libre de toxicidad problemática, muestra buena absorción oral fina y farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción y similares del fármaco), y exhibe propiedades superiores (p. ej., estabilidad, etc.) como compuesto.
Por consiguiente, se puede usar como fármaco terapéutico para diversas enfermedades en las que está implicada la Rho cinasa.
El compuesto de la presente invención tiene una acción anticancerosa, una acción inhibidora de metástasis de cáncer, una acción inhibidora de angiogénesis, una acción antihipertensora, una acción antihipertensión pulmonar, una acción anti-angina de pecho, una acción supresora de la contracción cerebrovascular, una acción antiasmática, una acción mejoradora de la circulación periférica, una acción preventiva del parto prematuro, una acción anti-arteriosclerosis, una acción inhibidora de la angioestenosis, una acción antinflamatoria, una acción analgésica, una acción inmunosupresora, una acción supresora del trastorno autoinmunitario, una acción anti-sida, una acción preventiva de la fertilización e implantación de óvulos fertilizados, una acción promotora de la formación ósea, una acción inhibidora de la resorción ósea, una acción que trata la retinopatía, una acción que trata el glaucoma, una acción regeneradora del axón nervioso, una acción mejoradora de la función cerebral, una acción preventiva de infecciones celulares del tubo digestivo, una acción inhibidora de fibrosis de distintos órganos, una acción que trata la impotencia y una acción profiláctica y terapéutica de la isquemia-lesión por reperfusión, y puede ser un fármaco anticáncer, un agente supresor de metástasis de cáncer, un agente supresor de angiogénesis, un antihipertensor, un fármaco antihipertensión pulmonar, un fármaco anti-angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un fármaco antiasmático, un fármaco mejorador de la circulación periférica, un fármaco preventivo del parto prematuro, un fármaco anti-arteriosclerosis, un agente supresor de angioestenosis, un agente antinflamatorio, un analgésico, un inmunosupresor del trastorno autoinmunitario, un fármaco anti-sida, un inhibidor de fertilización e implantación de óvulos fertilizados, un fármaco promotor de la formación ósea, un inhibidor de resorción ósea, un agente terapéutico de retinopatía, un agente terapéutico de glaucoma, un fármaco regenerador del axón nervioso, un fármaco mejorador de la función cerebral, un preventivo de infecciones celulares del tubo digestivo, un agente supresor de fibrosis de distintos órganos, un agente terapéutico de la impotencia o un agente para la profilaxis o terapia de isquemia-lesión por reperfusión.
Los compuestos de la presente invención tienen gran afinidad hacia la Rho cinasa. Por lo tanto, sus compuestos marcados son útiles en la industria como ligandos selectivos de Rho cinasa. Los compuestos de la presente invención y sus compuestos marcados (p. ej, radioligandos de estos compuestos, etc.) son útiles como reactivos para el estudio de Rho y Rho cinasa y como diagnósticos de las enfermedades relacionadas a ellos.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como el agente farmacéutico anteriormente mencionado, se prepara en una preparación farmacéutica general. Por ejemplo, el inhibidor de Rho cinasa de la presente invención se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable (p. ej., excipiente, aglutinante, desintegrante, corrector, correctivo, emulsionante, diluyente, solubilizante, etc.) para producir una composición farmacéutica o preparación farmacéutica en la forma de comprimido, píldora, polvo, gránulo, cápsula, pastilla, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, inyección, (p. ej, líquido, suspensión, etc.), supositorio, inhalante, absorbente percutáneo, gota ocular, ungüento ocular y similar en la forma adecuada para preparación oral o parenteral.
Cuando se prepare una preparación sólida, se utilizará un aditivo tal como sacarosa, lactosa, celulosa azúcar, D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato de calcio, sorbitol, glicina, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, polietilenglicol, carbonato de hidrógeno sódico, estearato de magnesio, talco y similares. Los comprimidos se pueden aplicar con un recubrimiento típico para producir comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos entéricos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos de dos capas y comprimidos de múltiples capas.
Cuando se prepare una preparación semisólida, se utilizarán grasas y aceites animales y vegetales (p. ej., aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, etc.), grasas y aceites minerales (p. ej., vaselina, vaselina blanca, parafina sólida, etc.), cera (p. ej., aceite de jojoba, cera de carnauba, cera de abeja, etc.), ésteres de ácido graso de glicerol parcial o totalmente sintetizados (p. ej., ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, etc.) y similares. Los ejemplos de productos comercializados de éstos incluyen Witepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) y similares.
Cuando se prepare una preparación líquida, se utilizará un aditivo, como cloruro de sodio, glucosa, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico y similares. En particular, cuando se prepare una inyección, se utilizara una disolución acuosa estéril tal como disolución salina fisiológica, líquido isotónico, líquido oleoso (p. ej., aceite de sésamo y aceite de soja) y similares. Cuando sea necesario, se podrá utilizar en forma concurrente un agente de suspensión adecuado, tal como carboximetilcelulosa de sodio, tensioactivo no iónico, solubilizante (p. ej., bencil benzoato y alcohol bencílico) y similares. Además, cuando se prepare una gota ocular, se utilizará un líquido acuoso o disolución, que es particularmente una disolución acuosa inyectable estéril. El líquido para una gota ocular puede apropiadamente contener distintos aditivos tales como tampón (se prefieren tampón de borato, tampón de acetato, tampón de carbonato y similares para menos irritación), agente isotónico, solubilizante, conservante, espesante, agente quelante, ajustador de pH (preferentemente, el pH en general se ajusta hasta aproximadamente 6-8,5) y aromático.
El contenido del ingrediente activo en esta preparación es 0,1-100% en peso, adecuadamente 1-50% en peso de la preparación. Si bien puede estar sujeto a variaciones dependiendo de la enfermedad, el peso, la edad y similar del paciente, en general, aproximadamente 1-500 mg del ingrediente activo se administran diariamente en forma oral para un adulto en una única dosis o en varias dosis.
La presente invención se describe en más detalle en el siguiente Ejemplo Sintético de Material de Partida, Ejemplo, Ejemplo de Formulación y Ejemplo Experimental, a los cuales no está limitada la presente invención.
En los Ejemplos, Me significa un grupo metilo, Za significa un grupo benciloxicarbonilo, Tr significa un grupo trifenilmetilo, SEM significa un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo.
Ejemplo sintético de material de partida 1
Éster metílico del ácido 4-hidroxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
19
En un disolvente mixto de etanol (400 ml) y tetrahidrofurano (THF) (100 m) se disolvió éster metílico del ácido 4-oxitiocromano-7-carboxílico (20,0 g), sintetizado por un método conocido (Ger. Offen. DE 19532312 A16 WO 9709327 A1), y se añadió borohidruro de sodio (3,41 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el éster metílico del ácido 4-hidroxitiocromano-7-carboxílico objetivo (19,6 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 79-81°C 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 2H), 2,90-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,82(s, 3H), 4,63(q, J=4Hz, 1H), 5,57(d, J=4Hz, 1H), 7,50(d, J=8Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,60(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 2
Éster metílico del ácido 4-azidatiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
20
A una disolución en THF (500 ml) de éster metílico del ácido 4-hidroxitiocromano-7-carboxílico (19,0 g) y difenil fosforazida (28,0 g) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undeceno (15,5 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir un producto bruto (17,0 g) del éster metílico del ácido 4-azidatiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 1H), 2,25-2,35(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,25(m, 1H), 3,83(s, 3H), 5,04(t, J=4Hz, 1H), 7,49(d, J=8Hz, 1H), 7,66(d, J=8Hz, 1H), 7,68(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 3
Éster metílico del ácido 4-aminotiocromano-7-carboxílico
21
A una disolución en metanol (200 ml) de éster metílico del ácido 4-azidatiocromano-7-carboxílico (17,0 g) se le añadió cloruro de estaño 2 hidrato (46,3 g), y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (500 ml) y la mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se extrajo con cloroformo, se lavó con disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el éster metílico del ácido 4-aminotiocromano-7-carboxílico objetivo (8,04 g) como un aceite incoloro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=190-2,05(m, 2H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,15-3,30(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90(t, J=4Hz, 1H), 7,50-7,65(m, 3H)
Ejemplo sintético de material de partida 4
Éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico
22
A una disolución en acetato de etilo (200 ml) de éster metílico del ácido 4-aminotiocromano-7-carboxílico (8,00 g) se le añadió disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (200 ml) y cloruro de benciloxicarbonilo (6,75 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (12,8 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 128-130°C
Ejemplo sintético de material de partida 5
Éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
23
A una disolución en cloruro de metileno (200 ml) de éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (8,50 g) se le añadió 70% ácido meta-cloroperbenzoico (12,9 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno (100 ml) y disolución saturada acuosa de tiosulfato de sodio (100 ml), y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (7,23 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 139-140°C
Ejemplo sintético de material de partida 6
Ácido 4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
24
A una disolución mixta de 4-éster metílico del ácido (benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (4,00 g) en metanol (200 ml) y agua (50 ml) se le añadió carbonato de potasio (10,0 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Luego se añadió ácido clorhídrico diluido hasta que la mezcla de reacción tuvo pH 1, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se disolvieron en un disolvente mixto de cloruro de metileno (200 ml) y dioxano (50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró para producir el ácido 4-(benciloxi-carbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (3,73 g) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,50(m, 2H), 3,65-3,75(m, 1H), 3,75-3,85(m, 1H), 5,12(br.s, 3H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,56(d, J=8Hz, 1H), 8,14(d, J=8Hz, 1H), 8,24(s, 1H), 13,55(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 7
4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
25
Se suspendió ácido 4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (4,00 g) en cloroformo (150 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (3,43 g) y N,N-dimetilformamida (3,0 ml). Esta mezcla se sometió a reflujo bajo calentamiento y se agitó durante 1 h. El sistema de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales obtenidos se disolvieron en acetonitrilo (25 ml) y se añadieron gota a gota a una disolución de 4-aminopiridina (903 mg) y trietilamina (1,94 g) en acetonitrilo (50 ml) a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 2 h. Se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir la 4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (2,02 g) como cristales incoloros, punto de fusión: 217-220°C (descomposición)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 8
Ácido 4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico
26
A una disolución mixta de éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)-tiocromano-7-carboxílico (3,20 g) en metanol (50 ml), tetrahidrofurano (100 ml) y agua (50 ml) se le añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción hasta que el pH fue 1, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se recristalizaron a partir de acetona-hexano para producir el ácido 4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (2,74 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 202-205°C
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,05-2,15 (m, 2H), 3,00-3,10(m, 2H), 4,79(q, J=4Hz, 1H), 5,08(s, 2H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,58(d, J=9Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,91(d, J=9Hz, 1H), 13,00(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 9
4-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
27
Se suspendió ácido 4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (2,80 g) en diclorometano (120 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (2,07 g) y N,N-dimetilformamida (15 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. El cloruro de ácido obtenido se disolvió en acetonitrilo (25 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de 4-aminopiridina (768 mg) y trietilamina (1.55 g) en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 30 min. Se añadieron 4-aminopiridina (768 mg) y trietilamina (1,55 g) a la mezcla de reacción y esta suspensión se agitó más a temperatura ambiente durante 3 h. Los cristales precipitados se eliminaron por filtración con succión. El filtrado obtenido se dejó reposar durante toda la noche a 0°C y los cristales precipitados se secaron a presión reducida para producir la 4-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,57 g) como cristales incoloros, punto de fusión: 223-225°C (descomposición)
Ejemplo sintético de material de partida 10
Éster metílico del ácido 5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
28
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (3,50 g) obtenido por un método conocido y borohidruro de sodio (650 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico objetivo (3,54 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,69(s, 1H), 1,70-2,25(m, 4H), 2,70-3,00(m, 2H), 3,91(s, 3H), 4,81(t, J=5Hz, 1H), 7,53(d, J=7Hz, 1H), 7,79(s, 1H), 7,58(d, J=7Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 11
Éster metílico del ácido 5-azida-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
29
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (3,50 g), difenil fosforazida (5,61 g) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0]-undeceno (3,10 g), se obtuvo un producto bruto (3,50 g) del éster metílico del ácido 5-azida-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,75-1,90(171, 1H), 1,90-2,10(171, 3H), 2,70-3,00(m, 2H), 3,91(s, 3H), 4,59(t, J=5Hz, 1H), 7,38(d, J=8Hz, 1H), 7,83(s, 1H),7,87(d, J-8HZ,1H)
Ejemplo sintético de material de partida 12
Éster metílico del ácido 5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
30
A una disolución mixta de un producto bruto (3,50 g) de éster metílico del ácido 5-azida-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico en THF (100 ml) y agua (10 ml) se le añadió trifenilfosfina (5,34 g), y la mezcla se hizo reaccionar a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 1N (200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. A la capa acuosa obtenida se le añadió carbonato de potasio para hacer la disolución alcalina, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esta disolución se concentró a presión reducida para producir el éster metílico del ácido 5-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico objetivo (2,56 g) como un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=1,60-2,40(m,6H), 2,70-3,00(m, 2H), 3,90(s, 3H), 4,02(br.s, 1H), 7,48(d, J=8Hz, 1H), 7,77(s, 1H), 7,82(d, J=8Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo de sintético de material de partida 13
Éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
31
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido 5-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (2,50 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (3,13 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico objetivo (3,53 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 83-84°C
Ejemplo sintético de material de partida 14
Ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
32
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 8, usando éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (3,50 g) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (20 ml), se obtuvo el ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico objetivo (2,79 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 203-205°C
^{1}H-RMN (400 MHz, sustitución CDCl_{3}-D_{2}O)
\delta=1,75-1,95(m, 3H), 2,00-2,20(m, 1H), 2,70-2,95(m, 2H), 4,90-5,05(m, 2H), 5,24(s, 1H), 7,25-7,40(m, 5H), 7,44(d, J=8Hz, 1H), 7,84(s, 1H), 7,86(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 15
5-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida
33
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 7, usando ácido 5-(benciloxi-
carbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (2,50 g), cloruro de tionilo (2,75 g), 4-aminopiridina (724 mg) y trietilamina (1,55 g), se obtuvo la 5-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida objetivo (1,03 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 157-159°C
Ejemplo sintético de material de partida 16
5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carbonitrilo
34
A una disolución de 8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina (5,00 g) sintetizada de acuerdo con un método conocido en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron cianuro de zinc (2,28 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,13 g), y la mezcla se agitó a 80-90°C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se añadieron agua (500 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se pasó por celita. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano para producir el 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carbonitrilo objetivo (3,37 g) como cristales amarillos pálidos.
Punto de fusión: 109-111°C
Ejemplo sintético de material de partida 17
Éster metílico del ácido 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico
35
A una disolución en ácido acético (20 ml) de 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carbonitrilo (3,20 g) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se añadió agua (350 ml). Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se disolvieron en acetato de etilo (400 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida para proveer un producto bruto (3,42 g) de ácido 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico.
Este ácido 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (3,42 g) se disolvió en metanol (100 ml) y se añadió disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (15 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sódico (250 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua, disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida para producir el éster metílico del ácido 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo (3,35 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 63-64ºC
Ejemplo sintético de material de partida 18
Éster metílico del ácido 5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico
36 
\newpage
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (3,30 g) y borohidruro de sodio (529 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo (3,26 g) como un aceite amarillo pálido. ^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,65-1,85(m, 1H), 2,00-2,20(m, 4H), 2,55-2,65(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H), 3,91(s, 3H), 5,30(d, J=7Hz, 1H), 7,61(d, J=8Hz, 1H), 7,97(dd, J=2Hz, J-8Hz, 1H), 8,17(d, J=2Hz, 1H).
Ejemplo sintético de material de partida 19
Éster metílico del ácido 5-azida-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico
37
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (3,30 g), difenil fosforazida (15,3 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undeceno (8,46 g) (la reacción se llevó a cabo a 50-60°C), se obtuvo un producto bruto (3,02 g) del éster metílico del ácido 5-azida-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,60-1,70(m, 1H), 2,00-2,25(m, 3H), 2,55-2,65(m, 1H), 2,85-2,95(m, 1H), 3,92(s, 3H), 5,33(dd, J=2Hz, J=10Hz, 1H), 7,57(d, J=8Hz, 1H), 7,99(dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8,21 (d, J=2Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 20
Éster metílico del ácido 5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico
38
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (3.00 g) de éster metílico del ácido 5-azida-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico y trifenilfosfina (5,97 g), se obtuvo un producto bruto (2,64 g) del éster metílico del ácido 5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,60-1,75 (m, 1H), 1,85-2,00(m, 1H), 2,00-2,20(m, 4H), 2,60-2,70(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H), 3,91(s, 3H), 4,64(dd, J=1Hz, J=7Hz, 1H)7,56(d, J=8Hz, 1H), 7,95(dd, J=2Hz, J-8Hz, 1H), 8,17(d, J=2Hz, 1H).
Ejemplo sintético de material de partida 21
Éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico
39
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido 5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (2,50 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (2,69 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo (3,53 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 132-134°C
Ejemplo sintético de material de partida 22
Éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 5, usando éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (2,75 g) y 70% ácido meta-cloroperbenzoico (5,49 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo (2,79 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 137-139°C
Ejemplo sintético de material de partida 23
Ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
41
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 8, usando éster metílico del ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (3,00 g) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1N (15 ml), se obtuvo el ácido 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico objetivo (2,58 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 213-215°C
^{1}H-RMN (400 MHz, sustitución CDCl_{3}-D_{2}O)
\delta-1,85(br.t, J=10Hz, 1H), 2,10-2,70(m, 3H), 3,23(br.t, J=14Hz, 1H), 3,65-3,75(m, 1H), 5,11(dd, J=12Hz, J=30Hz, 2H), 5,49(br.t, J=4Hz, 1H), 6,65(br.s, 1H), 7,20-7,40(m, 5H), 7,67(d, J=8Hz, 1H), 8,30(d, d=8Hz, 2H), 8,81(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 24
5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida
42
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 7, usando ácido 5-(benciloxi-
carbonilamino)-1,1-dioxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxílico (2,35 g), cloruro de tionilo (2,16 g), 4-aminopiridina (568 mg) y trietilamina (1,22 g), se obtuvo la 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida objetivo (1,93 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 230-231°C
Ejemplo sintético de material de partida 25
Éster metílico del ácido 4-hidroxicromano-7-carboxílico
43
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 4-oxocromano-7-carboxílico (1,4 g) sintetizado de acuerdo con un método conocido y borohidruro de sodio (0,26 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-hidroxicromano-7-carboxílico objetivo (1,5 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,89(br.s, 1H), 2,0-2,2(m, 2H), 3,90(s, 3H), 4,25-4,35(m, 2H), 4,8-4,9(m, 1H), 7,35-7,45(m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 26
Éster metílico del ácido 4-azidacromano-7-carboxílico
44
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 4-hidroxicromano-7-carboxílico (1,4 g), difenil fosforazida (3,7 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (2.0 g), se obtuvo una mezcla (2:1) (2,6 g) del éster metílico del ácido 4-azidacromano-7-carboxílico objetivo y difenil fosforazida como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=2,0-2,3(m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,2-4,4(m, 2H), 4,6-4,65(m, 1H), 7,2-7,4(m, 1H), 7,55(s, 1H), 7,60(d, J=9Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 27
Éster metílico del ácido 4-aminocromano-7-carboxílico
45
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando una mezcla (2,6 g) de éster metílico del ácido 4-azidacromano-7-carboxílico y difenil-fosforazida y trifenil-fosfina (3,9 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-aminocromano-7-carboxílico objetivo (1,4 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=1,57(br.s, 2H), 1,8-1,9(m, 1H), 2,1-2,2(m, 1H), 3,89(s, 3H), 4,07(t, J=5Hz, 1H), 4,2-4,4(m, 2H), 7,38(d, J-9Hz, 1H), 7,48(d, J=3Hz, 1H), 7,56(dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 28
Éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)cromano-7-carboxílico
46
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido 4-aminocromano-7-carboxílico (1,4 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (2,0 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)cromano-7-carboxílico objetivo (1,9 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 140-142°C
^{1}H-RMN (400MHz, CDCl_{3})
\delta=2,0-2,1(m, 1H), 2,1-2,3(m, 1H), 3,89(s, 3H), 4,1-4,3(m, 2H), 4,9-5,1(m, 2H), 5,16(s, 2H), 7,2-7,4(m, 6H), 7,47(s, 1H), 7,54(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 29
Ácido 4-(benciloxicarbonilamino)cromano-7-carboxílico
47
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 8, usando éster metílico del ácido 4-(benciloxicarbonilamino)cromano-7-carboxílico (1,9 g) e hidróxido de sodio 1N (14 ml), se obtuvo el ácido 4-(benciloxicarbonilamino)cromano-7-carboxílico objetivo (1,7 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 227-228°C
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,9-2,0(m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 4,2-4,3(m, 2H), 4,8-4,9(m, 1H), 5,10(s, 2H), 7,2-7,5(m, 8H), 7,88(d, J=8Hz, 1H), 12,93(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 30
4-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)cromano-7-carboxamida
48
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 7, usando ácido 4-(benciloxi-
carbonilamino)cromano-7-carboxílico (1,6 g), cloruro de tionilo (1,2 ml) y 4-aminopiridina (480 mg), se obtuvo la 4-(benciloxi-carbonilamino)-N-(4-piridil)cromano-7-carboxamida objetivo (2,34 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 226-228°C
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,9-2,0(m, 1H), 2,05-2,15(m, 1H),4,25-4,35(m, 2H), 4,8-4,9(m, 1H), 5,11(s, 2H), 7,3-7,4(m, 7H), 7,47(d, J=8Hz, 1H), 7,78(d, J=6Hz, 2H), 7,92(d, J=8Hz, 1H), 8,46(d, J=6Hz, 2H), 10,51(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 31
Éster metílico del ácido (S)-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico
49
A una disolución en cloruro de metileno (160 ml) de (R)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina se le añadió complejo de borano-metil sulfuro (disolución de tolueno 2,0 M, 36,0 ml) a -20°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. Luego, a esta disolución se le añadió gota a gota una disolución de éster metílico del ácido 4-oxitiocromano-7-carboxílico (8,00 g) sintetizada de acuerdo con un método conocido en cloruro de metileno (80 ml) a -20°C a -10°C. La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 10°C y se agitó durante 2 h. Se añadieron metanol (15 ml) y ácido clorhídrico 1N (300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Esta disolución mezclada se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó a partir de cloroformo-hexano para producir el éster metílico del ácido (S)-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico objetivo (7,29 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 118-120°C
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 2H), 2,90-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,82(s, 3H), 4,63(q, J=4Hz, 1H), 5,57(d, J=4Hz, 1H), 7,50(d, J=8Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,60(d, J=8Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 32
Éster metílico del ácido (R)-4-azidatiocromano-7-carboxílico
50
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido (S)-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico (7,00 g), difenil fosforazida (17,2 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (9,52 g), se obtuvo un producto bruto (7,93 g) del éster metílico del ácido (R)-4-azidatiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 1H), 2,25-2,35(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,26(m, 1H), 3,83(s, 3H), 5,04(t, J=4Hz, 1H), 7,49(d, J=8Hz, 1H), 7,66(d, J=8Hz, 1H), 7,68(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 33
Éster metílico del ácido (R)-4-aminotiocromano-7-carboxílico
51
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (7,93 g) de éster metílico del ácido (R)-4-azidatiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (12,3 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-aminotiocromano-7-carboxílico (5,76 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,05(m, 2H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,15-3,30(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90(t, J=4Hz, 1H), 7,50-7,65(m, 3H)
Ejemplo sintético de material de partida 34
Éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico
52
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido (R)-4-aminotiocromano-7-carboxílico (5,70 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (5,50 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (7,35 g) como cristales incoloros, punto de fusión: 139-140°C
Ejemplo sintético de material de partida 35
Éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
53
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 5, usando éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-tiocromano-7-carboxílico (7,20 g) y 70% ácido meta-cloroperbenzoico (15,0 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (7,68 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 174-175°C
Ejemplo sintético de material de partida 36
Ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
54
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (7,50 g) y carbonato de potasio (5,33 g), se obtuvo el ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (6,54 g) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,55(m, 2H), 3,68(br.s, 1H), 3,70-3,80(m, 1H), 5,11 (s, 3H), 7,35-7,50(m, 5H), 7,55(br.s, 1H), 8,13(d, J=3Hz, 1H), 8,23(s, 1H), 13,54(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 37
Ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico
55
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (3,35 g) y carbonato de potasio (2,59 g), se obtuvo el ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (3,13 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,15(m, 2H), 3,00-3,15(m, 2H), 4,81(br.q, J=6Hz, 1H), 5,09(s, 2H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,58(d, J=8Hz, 1H), 7,60(s, 1H), 7,92(d, J=8,3Hz, 1H), 13,02(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 38
Ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
56
A una disolución en ácido acético (100 ml) de ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (3,10 g) se le añadió 4 hidrato (4,01 g) a 50-60°C y la mezcla se agitó durante 4 h. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (3,56 g) como cristales incoloros. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,55(m, 2H), 3,68(br.s, 1H), 3,70-3,80(m, 1H), 5,11(br.s, 3H),7,35-7,50(m, 6H), 7,55(br.s, 1H), 8,13(d, J=8Hz, 1H), 8,23(s, 1H), 13,54(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 39
(R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
57
A una disolución en acetonitrilo (200 ml) de ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (3,00 g) y 4-aminopiridina (753 mg) se le añadieron trietilamina (3,23 g) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (6,12 g). La mezcla se agitó con calentamiento a reflujo durante 1 h y el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo-éter diisopropílico-hexano para producir la (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,48 g) como cristales de un color rojo pálido. Punto de fusión: 211-213°C (descomposición)
Ejemplo sintético de material de partida 40
(R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
58
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 9, usando ácido (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (3,25 g) y 4-aminopiridina (8,16 mg), se obtuvo la (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (2,87 g) como un sólido de color marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,45-2,55(m, 2H), 3,65-3,85(m, 2H), 5,12(br.s, 3H), 7,30-7,40(m, 5H), 7,58(d, J-8Hz, 1H), 7,80(d, J=7Hz, 2H), 8,10-8,25(m, 2H), 8,43(s, 1H), 8,51(d, J=7Hz, 2H), 10,87(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 41
Éster metílico del ácido (R)-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico
59
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 31, usando (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (997 mg), un complejo de borano-metil sulfuro (disolución de tolueno 2,0 M, 36,0 ml) y éster metílico del ácido 4-oxitiocromano-7-carboxílico (8,00 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico objetivo (7,01 g) como cristales incoloros, punto de fusión: 119-120°C
^{1}H-RMN (400MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 2H), 2,90-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,82(s, 3H), 4,63(q, J=4Hz, 1H), 5,57(d, J=4Hz, 1H), 7,50(d, J=8Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,60(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 42
Éster metílico del ácido (S)-4-azidatiocromano-7-carboxílico
60
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido (R)-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico (6,80 g), difenil fosforazida (16,7 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (9,23 g), se obtuvo un producto bruto (9,26 g) del éster metílico del ácido (S)-4-azidatiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 1H), 2,25-2,35(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,25(m, 1H), 3,83(s, 3H), 5,04(t, J-4Hz, 1H), 7,49(d, J=8Hz, 1H), 7,66(d, J=8Hz, 1H), 7,68(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 43
Éster metílico del ácido (S)-4-aminotiocromano-7-carboxílico
61
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (9,26 g) de éster metílico del ácido (S)-4-azidatiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (11,9 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-aminotiocromano-7-carboxílico objetivo (3,96 g) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,05 (m, 2H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,15-3,30(m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,90(t, J=4Hz, 1H), 7,50-7,65(m, 3H)
Ejemplo sintético de material de partida 44
Éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico
62
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido (S)-4-aminotiocromano-7-carboxílico (3,80 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (3,65 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (5,02 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 140-141°C
Ejemplo sintético de material de partida 45
Éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
63
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 5, usando éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (4,90 g) y 70% ácido meta-cloroperbenzoico (10,2 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (5,03 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 174-175°C
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 46
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
64
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 8, usando éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (4,80 g) e hidróxido de sodio 1N (24,6 ml), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (4,16 g) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,55(m, 2H), 3,68(br.s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 5,11(s, 3H), 7,35-7,50(m, 5H), 7,55(br.s, 1H), 8,13(d, J=3Hz, 1H), 8,23(s, 1H), 13,54(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 47
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (3,40 g) y carbonato de potasio (2,63 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (3,20 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,15(m, 2H), 3,00-3,15(m, 2H), 4,81(br.q, J=6Hz, 1H), 5,09(s, 2H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,58(d, J=8Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92(d, J=8Hz, 1H), 13,02(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 48
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
66
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 38, usando ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (2,20 g) y peroxoborato sódico 4 hidrato (2,93 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (2,19 g) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,55(m, 2H), 3,68(br.s, 1H), 3,70-3,80(m, 1H), 5,11(br.s, 3H), 7,35-7,50(m, 6H), 7,55(br.s, 1H), 8,13(d, J=3Hz, 1H), 8,23(s, 1H), 13,54(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 49
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
67
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 39, usando ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (1,60 g), 4-aminopiridina (402 mg), trietilamina (1,73 g) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (3,27 g), se obtuvo la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (712 mg) como cristales de color rojo pálido.
Punto de fusión: 211-213ºC (descomposición)
Ejemplo sintético de material de partida 50
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
68
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 9, usando ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (2,10 g) y 4-aminopiridina (527 mg), se obtuvo la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,05 g) como un sólido marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,45-2,55(m, 2H), 3,65-3,85(m, 2H), 5,10-5,15(m, 3H), 7,30-7,40(m, 5H), 7,60(d, J=8Hz, 1H), 7,80(d, J=7Hz, 2H), 8,10-8,25(m, 2H), 8,43(s, 1H), 8,51 (d, J=7Hz, 2H), 10,87(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 51
Éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
69
A una disolución en tetrahidrofurano (40 ml) de éster metílico del ácido (S)-4-aminotiocromano-7-carboxílico (4,50 g) se le añadió una disolución acuosa (20 ml) de carbonato de potasio (3,35 g) a 0°C. A esta disolución mixta se le añadió disolución en tetrahidrofurano (20 ml) de di-terc-butildicarbonato (6,18 g) a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente en esta disolución se evaporó y cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (6,11 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,41(s, 9H), 2,00-2,10(m, 2H), 3,09(t, d=6Hz, 2H), 3,82(s, 3H), 4,70(br.s, 1H), 7,34(d, J=8Hz, 1H), 7,48(d, J=8Hz, 1H), 7,60(s, 2H)
Ejemplo sintético de material de partida 52
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (5,75 g) y carbonato de potasio (4,91 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico objetivo (5,29 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,07(br.s, 2H), 3,09(t, J=6Hz, 2H), 4,72(br.s, 1H), 7,32(d, J=8Hz, 1H), 7,49(d, J=8Hz, 1H), 7,59(s, 2H), 13,00(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 53
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino}-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71
A una disolución en acetonitrilo (75 ml) de ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (1,00 g) y 4-aminopiridina (335 mg) se le añadieron trietilamina (1,35 ml) y yoduro 2-cloro-1-metilpiridinio (991 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente de esta disolución se evaporó y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo-metanol) para producir la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetiva (845 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,08(br.s, 2H), 3,11(br.s, 2H), 4,72(br.s, 1H), 7,35(d, J-8Hz, 1H), 7,50(d, J=8Hz, 1H), 7,62(d, J=8Hz, 1H), 7,68(s, 1H), 7,76(d, J=5Hz, 2H), 8,46(d, J=5Hz, 2H), 10,51(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 54
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino}-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (500 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (670 mg) sintetizada de acuerdo con un método conocido y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (496 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (796 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,06(br.s, 2H), 3,10(br.s, 2H), 4,70(br.s, 1H), 7,11 (d, J=7Hz, 6H), 7,30-7,55(m, 13H), 7,75(d, J=5Hz, 1H), 8,53(d, J=5Hz, 1H), 8,69(s, 1H), 10, 72 (s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 55
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
73
A una disolución acuosa (25 ml) de 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (5,98 g) se le añadió disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (25 ml) a 0°C, y se añadió gota a gota una disolución en acetona (50 ml) de ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)tio-cromano-7-carboxílico (1,00 g) a la misma temperatura. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se añadió ácido clorhídrico 1N (100 ml) para completar la reacción. Esta mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para producir el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (1,24 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,44(br.s, 2H), 3,50-3,80(m, 2H), 5,02 (q, J=6Hz, 1H), 7,52(d, J=8Hz, 1H), 7,72(d, J=8Hz, 1H), 8,15(d, J=8Hz, 1H), 8,23(s, 1H), 13,55(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 56
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo [3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
74
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (500 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (608 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (450 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo-[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (633 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,47(br.s, 2H), 3,71(br.s, 2H), 5,00(br.s, 1H), 7,13(d, J=7Hz, 6H), 7,35-7,40(m, 9H), 7,52(d, J=7Hz; 1H), 7,75(d, J-5Hz, 1H), 7,76(d, J=10Hz, 1H), 8,11 (d, J=7Hz, 1H), 8,23(s, 1H), 8,57(d, J=5Hz, 1H), 8,66(s, 1H), 11,01 (s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 57
4-azida-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
75
A una disolución en N,N-dimetilformamida (150 ml) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (16,0 g) obtenida por un método conocido se le añadieron azida de sodio (10,2 g) y cloruro de amonio (8,40 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó para producir la 4-azida-1H-pirrolo[2,3-b]piridina objetivo (11,3 g) como un sólido marrón.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=6,45(d, J=3Hz, 1H), 6,88(d, J=5Hz, 1H), 7,45(d, J-4Hz, 1H), 8,17(d, J=5Hz, 1H), 11,85(8,1H)
Ejemplo sintético de material de partida 58
4-amino-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina
76
A una disolución en N,N-dimetilformamida (75 ml) de 4-azida-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g) se le añadieron diisopropiletilamina (16,4 ml) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (12,6 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Luego se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó para producir un producto bruto (18,2 g) de 4-azida-1-[2-(trimetilsilil) etoximetil] pirrolo|2,3-b] piridina.
El producto bruto obtenido de 4-azida-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina se disolvió en alcohol isopropílico (150 ml) y se añadió lentamente borohidruro de sodio (2,35 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se añadió agua (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para proveer la 4-amino-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina objetivo (12,2 g) como cristales marrones pálidos.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=-0,09(s, 9H), 0,81 (t, J=8Hz, 2H), 3,47(t, J=8Hz, 2H), 5,48(s, 2H), 6,19(d, J=5Hz, 1H), 6,20(s, 2H), 6,56(d, J=4Hz, 1H), 7,19(d, J=4Hz,), 7,76 (d, J-5Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 59
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1-[2-(trimetilsilil) etoximetil]-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
77
A una disolución en tetrahidrofurano de 4-amino-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (1,32 g) se le añadió gota a gota n-butil-litio (1,59 M, 3,17 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 min. A esta disolución se le añadió gota a gota una disolución en tetrahidrofurano (20 ml) de cloruro de ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)tiocromano-7-carboxílico (4,20 mmol) obtenida por una etapa de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 9 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para producir la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,06 g) como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=-0,09(s, 9H), 0,81 (t, J=7Hz, 2H), 2,13(br.s, 2H), 3,14(br.s, 2H), 3,51 (t, J=7Hz, 2H), 4,83(br.s, 1H), 5,11(s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,84(s, 1H), 7,35-7,45(m, 6H), 7,54(br.s, 1H), 7,60-7,75(m, 3H), 7,96(d, J=8Hz, 1H), 8,21 (d, J=5Hz, 1H), 10,42 (s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 60
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78
A (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (1,02 g) se le añadió una disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se añadió carbonato de potasio hasta que la mezcla de reacción mostró alcalinidad. Esta suspensión se dejó reposar a 0°C durante 30 min y los cristales precipitados se recogieron por filtración para proveer un producto bruto (766 mg) de (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1-hidroximetilpirrolo-[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida.
La (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1-hidroximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (766
mg) obtenida se disolvió en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió una disolución acuosa (30 ml) de acetato de sodio (5,00 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h y se dejó volver a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtración para producir la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (504 mg) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,23(br.q, J=6Hz, 2H), 3,20-3,30(m, 2H), 4,93(br.q, J=6Hz, 1H), 5,20(s, 2H), 6,84(s, 1H), 7,35-7,55(m, 7H), 7,71(d, J=5Hz, 1H), 7,73(d, J-9Hz, 1H), 7,80(s, 1H), 8,05(d, J=8Hz, 1H), 8,24(d, J=5Hz, 1H), 10,43(s, 1H), 11,69(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 61
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tiocromano-7- carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
79
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 9, usando 4-amino-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (762 mg) y ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (1,09 g), se obtuvo la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tiocromano-7-carboxamida objetivo (840 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=-0,09(s, 9H), 0,83(t, J=7Hz, 2H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,52(t, J=7Hz, 2H), 3,60-3,85(m, 2H), 5,14(s, 3H), 5,63(s, 2H), 6,81(s, 1H), 7,35-7,45(m, 5H), 7,50-7,65(m, 2H), 7,67(d, J=4Hz, 1H), 8,15-8,25 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 10,79(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 62
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
80
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 60, usando (S)-4-(benciloxi-
carbonilamino)-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tiocromano-7-carboxamida (835 mg), dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml) y acetato de sodio (5,00 g), se obtuvo la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (513 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,45-2,55(m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 5,13(s, 3H), 6,72(s, 1H), 7,30-7,50(m, 6H), 7,59(d, J=7Hz, 2H), 8,10-8,25(m, 3H), 8,39(s, 1H), 10,72(s, 1H), 11,64(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 63
Éster metílico del ácido 4-hidroxi-8-metiltiocromano-7-carboxílico
81
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 8-metil-4-oxitiocromano-7-carboxílico (3,00 g) sintetizado de acuerdo con un método conocido (Ger. Often. DE 19532312 A16 WO9709327 A1) y borohidruro de sodio (480 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-hidroxi-8-metiltiocromano-7-carboxílico (3,02 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,10(m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,81(s, 3H), 4,62(br.s, 1H), 5,51 (d, J=5Hz, 1H), 7,33(d, J=8Hz, 1H), 7,40(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 64
Éster metílico del ácido 4-azida-8-metiltiocromano-7-carboxílico
82
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 4-hidroxi-8-metiltiocromano-7-carboxílico (3,00 g), difenilfosforil azida (6,93 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (3,83 g), se obtuvo un producto bruto (3,35 g) del éster metílico del ácido 4-azida-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,85-2,00(m, 1H), 2,20-2,30(m, 1H), 2,33(s, 3H), 3,00-3,20(m, 2H), 3,82(s, 3H), 5,03(br.s, 1H), 7,29(d, J=8Hz, 1H), 7,43(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 65
Éster metílico del ácido 4-amino-8-metiltiocromano-7-carboxílico
83
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (3,35 g) de éster metílico del ácido 4-azida-8-metiltiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (4,95 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-amino-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (2,60 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,85-2,00(m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,15-3,25(m, 1H), 3,79(3, 3H), 3,90(t, J=5Hz, 1H), 7,33(d, J=8Hz, 1H), 7,37(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 66
Éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico
84
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido 4-amino-8-metiltiocromano-7-carboxílico (2,60 g), carbonato de potasio (1,80 g) u di-terc-butildicarbonato (3,36 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (2,73 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,02(br.s, 2H), 2,34(s, 3H), 3,08(br.t, J=7Hz, 2H), 3,81(s,3H), 4,70(br.s, 1H), 7,17(d, J=8Hz, 1H), 7,40(d, J=8Hz, 1H), 7,47(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 67
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico
85
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico (2,70 g) y carbonato de potasio (4,42 g), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (1,80 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,02(br.s, 2H), 2,37(s, 3H), 3,07(br.s, 2H), 4,70(br.s, 1H), 7,15(d, J=8Hz, 1H), 7,35-7,50(m, 2H), 12,91(s,1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 68
4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
86
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico (400 mg), 4-aminopiridina (91,9 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (474 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,80 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,03(br.s, 2H), 2,19(s, 3H), 3,10(br.s, 2H), 4,71(br.s, 1H), 7,15-7,20(m, 2H), 7,45(d, J=8Hz, 1H), 7,67(d, J=6Hz, 2H), 8,45 (d, J=6Hz, 2H), 10,69(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 69
Éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-8-metiltiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
87
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 31, usando éster metílico del ácido 8-metil-4-oxitiocromano-7-carboxílico (22,0 g), (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (disolución de tolueno 1,0 M, 9,32 ml) y complejo de borano-metil sulfuro (disolución de tolueno 2,0 M, 93,2 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (20,7 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,10(m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,81(s, 3H), 4,62(br.s, 1H), 5,51(d, J=5Hz, 1H), 7,33(d, J=8Hz, 1H), 7,40(d, J=8Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 70
Éster metílico del ácido (S)-4-azida-8-metiltiocromano-7-carboxílico
88
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-8-metiltio-cromano-7-carboxílico (5,00 g), difenilfosforil azida (11,6 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (6,41 g), se obtuvo un producto bruto (7,81 g) del éster metílico del ácido (S)-4-azida-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,85-2,00(m, 1H), 2,20-2,30(m, 1H), 2,33(s, 3H), 3,00-3,20(m, 2H), 3,82(8, 3H), 5,03(br.s, 1H), 7,29(d, J=8Hz, 1H), 7,43(d, J=8Hz,1H)
Ejemplo sintético de material de partida 71
Éster metílico del ácido (S)-4-amino-8-metiltiocromano-7-carboxílico
89
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (7,81 g) de éster metílico del ácido (S)-4-azida-8-metiltiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (8,25 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-amino-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (4,53 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,85-2,00(m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 3,15,-3,25(m, 1H), 3,79(s, 3H), 3,90(t, J=5Hz, 1H), 7,33(d, J=8Hz, 1H), 7,37(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 72
Éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico
90
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido (S)-4-amino-8-metiltio-cromano-7-carboxílico (4,50 g), carbonato de potasio (3,14 g) y di-terc-butildicarbonato (5,80 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (5,04 g) como cristales incoloros. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,02(br.s, 2H), 2,34(s, 3H), 3,08(br.t, J=7Hz, 2H), 3,81(s, 3H), 4,70(br.s, 1H), 7,17(d, J=8Hz, 1H), 7,40 (d, J=8Hz, 1H), 7,47(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 73
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico
91
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico (5,00 g) y carbonato de potasio (6,13 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (4,06 g) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,02(br.s, 2H), 2,37(s, 3H), 3,07(br.s, 2H), 4,70(br.s, 1H), 7,15(d, J=8Hz, 1H), 7,35-7,50(m, 2H), 12,91(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 74
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
92
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico (2,00 g), 4-aminopiridina (582 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metil piridinio (2,37 g), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,86 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43 (s, 9H), 2,04(br.s, 2H), 2,21(s, 3H), 3,11(br.s, 2H), 4,72(br.s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,47(d, J=8Hz, 1H), 7,69(d, J=6Hz, 2H), 8,46(d, J=6Hz, 2H), 10,71(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 75
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metiltiocromano-7-carboxílico (2,00 g) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (11,4 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (2,27 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta-1,43(s, 9H), 2,35(br.s, 2H), 2,75(s, 3H), 3,67(br.s, 2H), 4,92(br.q, J=6Hz, 1H), 7,31(d, J=8Hz, 1H), 7,71(d, J=9Hz, 1H), 7,83(d, J=8Hz, 1H), 13,40(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 76
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (1,50 g), 4-aminopiridina (398 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (1,40 g), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida objetivo (735 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,37(br.s, 2H), 2,67(s, 3H), 3,65-3,75(m, 2H), 4,96(br.q, J=6Hz, 1H), 7,34(d, J=8Hz, 1H), 7,65-7,70(m, 3H), 7,77(d, J=9Hz, 1H), 8,49(d, J=6Hz, 1H), 10,90(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 77
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-car-boxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
95
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (100 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (106 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (89,9 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (145 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,34(br.s, 2H), 2,59(s, 3H), 3,68(br.s, 2H), 4,91 (br.s, 1H), 7,09(d, J=6Hz, 6H), 7,30(d, J=8Hz, 1H), 7,33-7,40(m, 9H), 7,63(d, J=8Hz, 1H), 7,73(d, J=8Hz, 1H), 7,95(d, J=4Hz, 1H), 8,54(d, J=5Hz, 1H), 8,63(s, 1H), 11,07 (s,1H)
Ejemplo sintético de material de partida 78
Éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-metiltiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
96
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 6-metil-4-oxitiocromano-7-carboxílico (3,00 g) sintetizado de acuerdo con un método conocido y borohidruro de sodio (480 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-metil-tiocromano-7-carboxílico objetivo (3,03 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=2,05-2,15(m, 2H), 2,30-2,40(m, 1H), 2,53(s, 3H), 2,85-2,95(m, 1H), 3,25-3,35(m, 1H), 3,88(s, 3H), 4,79(br.s, 1H), 7,24(s, 1H), 7,71(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 79
Éster metílico del ácido 4-azida-6-metiltiocromano-7-carboxílico
97
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-metiltiocromano-7-carboxílico (3,00 g), difenilfosforil azida (6,93 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (3,83 g), se obtuvo un producto bruto (5,05 g) del éster metílico del ácido 4-azida-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=2,00-2,15(m, 1H), 2,30-2,35(m, 1H), 2,52(s, 3H), 2,80-2,90(m, 1H), 3,25-3,35(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,60 (br.s, 1H), 7,07(s, 1H),7,71(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 80
Éster metílico del ácido 4-amino-6-metiltiocromano-7-carboxílico
98
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (5,05 g) de éster metílico del ácido 4-azida-6-metiltiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (4,95 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-amino-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (2,26 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=1,51 (s, 2H), 2,05-2,15(m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,15-3,25(m, 1H), 3,84(s, 3H), 4,00(t, J=4Hz, 1H), 7,17(s, 1H), 7,68(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 81
Éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico
99
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido 4-amino-6-metiltiocromano-7-carboxílico (2,25 g), carbonato de potasio (1,57 g) y di-terc-butildicarbonato (2,90 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (2,86 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 2,05(br.t, J=6Hz, 2H), 2,41(s, 3H), 3,07(t, J=6Hz, 2H), 3,80(s, 3H), 4,66(br.s, 1H), 7,13(s, 1H), 7,45(d, J=7Hz, 1H), 7,50(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 82
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico
100
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (2,80 g) y carbonato de potasio (3,44 g), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (2,41 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 2,04(br.s, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,06(br.s, 2H), 4,66(br.s, 1H), 7,11(s, 1H), 7,44(d, J=9Hz, 1H), 7,49(s, 1H), 12,86(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 83
4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
101
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (1,00 g), 4-aminopiridina (321 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metil piridinio (949 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (834 mg) como cristales incoloros. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,06(br.s, 2H), 2,29(s, 3H), 3,08(br.s, 2H), 4,67(br.s, 1H), 7,14(s, 1H), 7,20(s, 1H), 7,46(d, J=8Hz, 1H), 7,69(d, J=6Hz, 2H), 8,46(d, J=6Hz, 2H), 10,65(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 84
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
102
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (1,00 g) y 2KHSO_{6}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (5.72 g), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-butoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (1,03 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44 (s, 9H), 2,41(br.s, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,55-3,75(m, 2H), 4,96(br.s, 1H), 7,28(8, 1H), 7,68(d, J=9Hz, 1H), 8,14(s. 1H), 13,37(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 85
4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
103
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (950 mg), 4-aminopiridina (277 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (820 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (708 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,45(s, 9H), 2,40-2,55(m, 2H), 2,43(s, 3H), 3,66(br.s, 2H), 4,95(br.s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,65-7,75(m, 3H), 7,83(s, 1H), 8,49(d, J=5Hz, 2H), 10,91(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 86
Éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-6-metiltiocromano-7-carboxílico
104
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 31, usando éster metílico del ácido 4-oxi-6-metiltiocromano-7-carboxílico (9,90 g), (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (disolución de tolueno 1,0 M, 4,19 ml) y complejo de borano-metil sulfuro (disolución de tolueno 2,0 M, 31,4 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (8,20 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,10(m, 2H), 2,44(s, 3H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,80(s, 3H), 4,59(br.s, 1H), 5,51(d, J=5Hz, 1H), 7,32(s, 1H), 7,49(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 87
Éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-metiltiocromano-7-carboxílico
105
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-6-metiltio-cromano-7-carboxílico (8,00 g), difenilfosforil azida (18,5 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (10,2 g), se obtuvo un producto bruto (10,6 g) del éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=2,00-2,10(171, 1H), 2,25-2,35(m, 1H), 2,52(s, 3H), 2,80-2,90(m, 1H), 3,20-3,30(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,60(br.s, 1H), 7,07(s, 1H), 7,71(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 88
Éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metiltiocromano-7-carboxílico
106 
\newpage
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (10,6 g) de éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-metiltiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (13,2 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (8,12 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta=1,56(s, 2H), 2,05-2,15(m, 2H), 2,53(s, 3H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,20-3,30(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,02(t, J=4Hz, 1H), 7,19(s, 1H), 7,70(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 89
Éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico
107
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metiltio-cromano-7-carboxílico (8,12 g), carbonato de potasio (5,68 g) y di-terc-butildicarbonato (10,5 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (8,23 g) como cristales incoloros. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,41(s, 9H), 2,03(br.s, 2H), 2,40(s, 3H), 3,06(br.s, 2H), 3,78(s, 3H), 4,65(br.s, 1H), 7,12(s, 1H), 7,44(d, J=8Hz, 1H), 7,49(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 90
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico
108
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (8,10 g) y carbonato de potasio (9,94 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (6,05 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 2,03(br.s, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,05(br.s, 2H) 4,65(br.s, 1H), 7,09(s, 1H), 7,42(d, J=6Hz, 1H), 7,48(s, 1H), 12,85(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 91
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
109
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (1,00 g), 4-aminopiridina (321 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metil piridinio (949 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (1,08 g) como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(6, 9H), 2,05(br.s, 2H), 2,28(s, 3H), 3,07(br.s, 2H), 4,65(br.s, 1H), 7,13(s, 1H), 7,19(s, 1H), 7,45(d, J=8Hz, 1H), 7,68(d, J=6Hz, 2H), 8,44(d, J=6Hz, 2H), 10,64(s,-1H)
Ejemplo sintético de material de partida 92
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (2,00 g) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (11,4 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (2,24 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2, 40 (br.s, 2H), 2,57(s, 3H), 3,55-3, 75 (m, 2H), 4,95(br.s, 1H), 7,28(s, 1H), 7,67(d, J=9Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 13,35(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 93
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida
111
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (750 mg), 4-aminopiridina (218 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (646 mg), se obtuvo la (S)-4-terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida objetivo (836 mg) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 2,42(s, 3H), 3,67(br.s, 2H), 4,95(br.s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,65-7,75 (m, 3H), 7,82 (s, 1H) 8,48(d, J=6Hz, 2H), 10,90(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 94
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(1-trifenilmetilpirazolo [3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
112
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (500 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (641 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (474 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (767 mg) como un sólido amarillo pálido amorfo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,05(m, 2H), 2,23(s, 3H), 3,05(br.s, 2H), 4,64(br.s, 1H), 7,05-7,15(m, 8H), 7,35-7,45(m, 10H), 7,88 (d, J=5Hz, 1H), 8,51 (d, J=5Hz, 1H), 8,68(s, 1H), 10,84(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 95
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-car-boxamida
113
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (500 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (530 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (431 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (706 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,36(s, 3H), 3,64(br.s, 2H), 4,91(br.s, 1H), 7,05-7,15(m, 6H), 7,28(s, 1H), 7,30-7,40 (m, 9H), 7,69(d, J=8Hz, 1H), 7,78(s, 1H), 7,88(d, J=5Hz, 1H), 8,54(d, J=5Hz, 1H), 8,63(s, 1H), 11,94(8,1H)
Ejemplo sintético de material de partida 96
Éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico
114
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metiltio-cromano-7-carboxílico (1,20 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (0,87 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (1,74 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,08(br.s, 2H), 2,39(s, 3H), 3,06(br.s, 2H), 3,78(s, 3H), 4,74(br.q, J=7Hz, 1H), 5,07(d, J=18Hz, 1H), 5,10(d, J=18Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,25-7,40(m, 5H), 7,49(s, 1H), 7,89(d, J=9Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 97
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico
115
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (1,70 g) y carbonato de potasio (1,26 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico objetivo (1,54 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,05-2,10(m, 2H), 2,39(s, 3H), 3,00-3,10(m, 2H), 4,74(br.q, J=6Hz, 1H), 5,07(d, J=18Hz, 1H), 5,10(d, J=18Hz, 1H), 7,11(s, 1H), 7,25-7,40(m, 5H), 7,49(s, 1H), 7,88(d, J=9Hz, 1H), 12,86(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 98
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
116
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metiltiocromano-7-carboxílico (750 mg) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (3.87 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (765 mg) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,35-2,50(m, 2H), 2, 54 (s, 3H), 3,55-3, 80 (m, 2H), 5,01(br.s, 1H), 5,11(s, 2H), 7,29(s, 1H), 7,30-7,40(m, 5H), 8,08 (d, J=9Hz, 1H), 8,14(5, 1H), 13,38(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 99
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil) etoxi metil]pirrolo[2,3-b] piridin-4-il}tiocro-mano-7-carboxamida
117
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 9, usando 4-amino-1-[2-(trimetilsilil) etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (472 mg) y ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (700 mg), se obtuvo un producto bruto (839 mg) de la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tiocromano-7-carboxamida objetivo como un sólido amorfo de color marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=0,09(s, 9H), 0,75-0,85(m, 2H) 2,40-2,50(m, 2H), 2,50(s, 3H), 3,40-3,55(m, 2H), 3,55-3,75(m, 2H), 5,00-5,20(m, 3H), 5,61(s, 2H), 6,85(s, 1H), 7,35-7,45(m, 5H), 7,54(d, J=3Hz, 1H), 7,80-7,90(m, 2H), 8,10-8,25(m, 3H), 10,82(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 100
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
118
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 60, usando un producto bruto (839 mg) de (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il} tiocromano-7-carboxamida, dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml) y acetato de sodio (5,00 g), se obtuvo la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (407 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,50(m, 2H), 2,41(s, 3H), 3,65-3,70(m, 2H), 5,04(q, J=6Hz, 1H), 5,13(s, 2H), 6,76(s, 1H), 7,30-7,42(m, 7H), 7,78 (d, J=5Hz, 1H), 7,80(s, 1H),8,15(d, J=6Hz, 2H), 10,73(s, 1H), 11,62(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 101
Éster metílico del ácido 6-cloro-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico
119
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 6-cloro-4-oxitiocromano-7-carboxílico (1,00 g) sintetizado de acuerdo con un método conocido y borohidruro de sodio (147 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 6-cloro-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico objetivo (750 mg) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,05(m, 2H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,82(8, 3H), 4,61(br.q, J=5Hz, 1H), 5,69(d, J=5Hz, 1H), 7,50 (s, 1H),7,52(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 102
Éster metílico del ácido 4-azida-6-clorotiocromano-7-carboxílico
120
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 6-cloro-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico (750 mg), difenilfosforil azida (1,60 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (885 mg), se obtuvo un producto bruto (513 mg) del éster metílico del ácido 4-azida-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,05(m, 1H), 2,20-2,30(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,83(s, 3H), 5,03(t, J=2Hz, 1H), 7,58(s, 1H), 7,63(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 103
Éster metílico del ácido 4-amino-6-clorotiocromano-7-carboxílico
121
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (513 mg) de éster metílico del ácido 4-azida-6-clorotiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (1,14 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-amino-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (415 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,85-1,95(m, 1H), 1,95-2,05(m, 1H), 2,05(s, 2H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82-3,86(m, 1H), 7,47(s, 1H), 7,63(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 104
Éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico
122 
\newpage
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido 4-amino-6-clorotiocromano-7-carboxílico (400 mg), carbonato de potasio (257 mg) y di-terc-butildicarbonato (473 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (726 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,10(m, 2H), 3,00-3,20(m, 2H), 3,82(s, 3H), 4,67(br.s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,53(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 105
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico
123
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (700 mg) y carbonato de potasio (541 mg), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (424 mg) como cristales incoloros.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,10(m, 2H), 3,05-3,15(m, 2H), 4,66(br.s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,47(s, 1H), 7,52(d, J=8Hz, 1H), 13,39 (s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 106
4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
124
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (200 mg), 4-aminopiridina (54,7 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (178 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (254 mg) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(8, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 3,12(br.s, 2H), 4,68(br.s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,35(3, 1H), 7,57(d, J=8Hz, 1H), 7,65(d, J=6Hz, 2H), 8,47(d, J=6Hz, 2H), 10,85(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 107
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
125
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (175 mg) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (931 1 mg), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (180 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 2,41 (br.s, 2H), 3,60-3,80(m, 2H), 4,96(br.q, J=6Hz, 1H), 7,46(s, 1H), 7,74(d, J=9Hz, 1H), 8,12(s, 1H), 13,91(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 108
4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
126
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (180 mg), 4-aminopiridina (45,1 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (147 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (191 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,65-3,80(m, 2H), 4,99(br.q, J=6Hz, 1H), 7,48(s, 1H), 7,65(d, J=6Hz, 2H), 7,81 (d, J=9Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,49 (d, J=6Hz, 2H), 11,07(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 109
Éster metílico del ácido (R)-6-cloro-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico
127
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 31, usando éster metílico del ácido 6-cloro-4-oxitiocromano-7-carboxílico (5,00 g), (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (disolución de tolueno 1,0 M, 1,95 ml) y complejo de borano-metil sulfuro (disolución de tolueno 2,0 M, 14,6 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-6-cloro-4-hidroxitiocromano-7-carboxílico objetivo (3,82 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,05 (m, 2H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,82(s, 3H), 4,61 (br.q, J=5Hz, 1H), 5,68(d, J=5Hz, 1H), 7,50(s, 1H), 7,52(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 110
Éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-clorotiocromano-7-carboxílico
128
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido (R)-6-cloro-4-hidroxitio-cromano-7-carboxílico (3,50 g), difenilfosforil azida (7,43 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (4,10 g), se obtuvo un producto bruto (1,32 g) del éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,05(m, 1H), 2,20-2,30(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,83(s, 3H), 5,04(br.s, 1H), 7,59(s, 1H), 7,63(8.1 H)
Ejemplo sintético de material de partida 111
Éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-clorotiocromano-7-carboxílico
129 
\newpage
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (1,30 g) de éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-clorotiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (1,80 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (1,01 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,85-1,95(m, 1H), 195-2,05(m, 1H), 2,04(s, 2H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81-3,85 (m, 1H), 7,47(s, 1H), 7,63(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 112
Éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico
130
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-clorotio-cromano-7-carboxílico (1,00 g), carbonato de potasio (643 mg) y di-terc-butildicarbonato (1,18 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (1,18 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 3,05-3,15(m, 2H), 3,82(s, 3H) 4,67(br.s, 1H),7,29(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,53(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 113
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico
131
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (1,10 g) y carbonato de potasio (847 mg), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (921 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,10(m, 2H), 3,05-3,15(m, 2H), 4,66(br.s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,51 (d, J=8Hz, 1H), 13,40 (br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 114
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
132
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (250 mg), 4-aminopiridina (68,4 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (222 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (317 mg) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 1,95-2,10(m, 2H), 3,12(br.s, 2H), 4,68(br.s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,35(s, 1H), 7,56(d, J=8Hz, 1H), 7,65(d, J=6Hz, 2H), 8,47(d, J=6Hz, 2H), 10,85(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 115
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
133
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (450 mg) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (2,42 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (476 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,65-3,85(m, 2H), 4,97(br.q, J=7Hz, 1H), 7,45(s, 1H), 7,74(d, J=9Hz, 1H), 8,12(s, 1H), 13,91(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 116
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida
134
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (250 mg), 4-aminopiridina (62,6 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (203 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (276 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(8, 9H), 2,40-2,55(m, 2H), 3,65-3,85(m, 2H), 4,99(br.q, J=6Hz, 1H), 7,4S(s, 1H), 7,65(d, J=6Hz, 2H), 7,81(d, J=9Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,49(d, J=6Hz, 2H), 11 07 (s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 117
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
135
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-tiocromano-7-carboxílico (150 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (163 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (133 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (262 mg) como un sólido amorfo de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 3,10(br.s, 2H), 4,65(br.s, 1H), 7,05-7,15(m, 6H), 7,27(s, 1H), 7,34(s, 1H), 7,34-7,40 (m, 9H), 7,53(d, J=8Hz, 1H), 7,87(d, J=5Hz, 1H), 8,53(d, J=5Hz, 1H), 8,64(s, 1H), 11,02(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 118
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetil-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-car-boxamida
136
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (150 mg), 4-amino-1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridina (150 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (122 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (176 mg) como un sólido amorfo de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{5})
\delta=1,43(s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,65-3,80(m, 2H), 4,96(br.q, J=6Hz,1H), 7,05-7,15(m, 6H), 7,35-7,40(m, 9H), 7,46(s, 1H), 7,79(d, J=9Hz, 1H), 7,88(d, J=4Hz, 1H), 8,02(s, 1H), 8,56(d, J=4Hz, 1H), 8,59(s, 1H), 11,22(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 119
Éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico
137
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 4, usando éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-clorotiocromano-7-carboxílico (450 mg) y cloruro de benciloxicarbonilo (0,31 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (478 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,05-2,15(m, 2H), 3,05-3,20(m, 2H), 3,82(s, 3H), 4,77(br.q, J=7Hz, 1H), 5,08(d, J=16Hz, 1H), 5,11(d, J=16Hz, 1H), 7,25-7,40(m, 6H), 7,52(s, 1H), 7,95(d, J=9Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 120
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico
138
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (450 mg) y carbonato de potasio (317 mg), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico objetivo (425 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,00-2,10(m, 2H), 3,00-3,15(m, 2H), 4,76 (br.q, J=7Hz, 1H), 5,08(d, J=13Hz, 1H), 5,11 (d, J=13Hz, 1H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,48(s, 1H), 7,94(d, J=9Hz, 1H), 13,41(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 121
Ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-8-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico
139
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-clorotiocromano-7-carboxílico (400 mg) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (196 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (379 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,40-2,50(m, 2H), 3,60-3,70, (m, 1H), 3,70-3,80(m, 1H), 5,00-5,15(m, 3H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,50(s, 1H), 8,12(s, 1H), 8,14(d, J=10Hz, 1H), 13,92(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 122
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tio-cromano-7-carboxamida
140
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 9, usando 4-amino-1-[2-(trimetilsilil) etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridina (224 mg) y ácido (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (350 mg), se obtuvo un producto bruto (298 mg) de la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tiocromano-7-carboxamida objetivo como un sólido amorfo incoloro. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=-0,09(s, 9H), 0,82(t, J=8Hz, 2H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,51 (t, J=8Hz, 2H), 3,70-3,90(m, 2H), 5,00-5,15(m, 3H), 5,62(s, 2H), 6,85(d, J=3Hz, 1H), 7,30-7,40(m, 5H), 7,55(s, 1H), 7,90(d, J=5Hz, 1H), 8,02(s, 1H), 8,24(d, J=5Hz, 2H), 10,96(8,1H)
Ejemplo sintético de material de partida 123
(S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida
141
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 60, usando un producto bruto (290 mg) de (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-{1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}tiocromano-7-carboxamida, dioxano y ácido clorhídrico 4N (15 ml) y acetato de sodio (3,00 g), se obtuvo la (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida objetivo (136 mg) como un sólido amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,45-2,55(m, 2H), 3,60-3,85(m, 2H), 5,00-5,15(m, 1H), 5,13(s, 2H), 6,75(s, 1H), 7,30-7,40(m, 6H), 7,53(s, 1H), 7,83 (d, J=5Hz, 1H),7,98(s, 1H), 8,16(d, J=5Hz, 1H), 8,23(d, J=9Hz, 1H), 10,87(s, 1H), 11,65(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 124
Éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
142
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 1, usando éster metílico del ácido 6-metoxi-4-oxitiocromano-7-carboxílico (1,50 g) sintetizado de acuerdo con un método conocido y borohidruro de sodio (595 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (1,16 g) como cristales de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,10(m, 2H), 2,90-3,05(m, 1H), 3,05-3,15(m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,78(s, 3H), 4,59(br.s, 1H), 5,58(d, J=5Hz, 1H), 7,20(s, 1H), 7,32(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 125
Éster metílico del ácido 4-azida-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
143
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido 4-hidroxi-6-metoxitio-cromano-7-carboxílico (1,10 g), difenilfosforil azida (2,38 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (1,31 g), se obtuvo un producto bruto (1.12 g) del éster metílico del ácido 4-azida-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,10(171, 1H), 2,25-2,35(m, 1H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,78(s, 3H), 3,81(s, 3H), 5,00(br.s, 1H), 7,23(s, 1H), 7,40(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 126
Éster metílico del ácido 4-amino-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
144
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (1,10 g) de éster metílico del ácido 4-azida-6-metoxitiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (1,55 g), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-amino-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (718 mg) como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,00(m, 1H), 2,00-2,10(m, 3H), 2,90-3,00(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,75(8, 3H), 3,79(s, 3H), 3,86(t, J=5Hz, 1H), 7,27(s, 1H), 7,31(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 127
Éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
145 
\newpage
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido 4-amino-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (700 mg), carbonato de potasio (535 mg) y di-terc-butildicarbonato (725 mg), se obtuvo el éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (827 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 2,95-3,15(m, 2H), 3,72(s, 3H) 3,75(s, 3H), 4,67(br.s, 1H), 6,98(s, 1H), 7,33(s, 1H), 7,51(d, J=9Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 128
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
146
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (800 mg) y carbonato de potasio (627 mg), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (722 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,42(s, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 2,95-3,10(m, 2H), 3,72(s, 3H), 4,66(br.s, 1H), 6,96(s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,50(d, J=8Hz, 1H), 12,67(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 129
4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida
147
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (300 mg), 4-aminopiridina (83,3 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (271 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (352 mg) como un sólido amorfo de color rojo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,45(s, 9H), 1,95-2,20(m, 2H), 3,00-3,15(m, 2H), 3,81(s, 3H), 4,69(br.s, 1H), 7,04(s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,54(d, J=9Hz, 1H), 7,69(d, J=5Hz, 2H), 8,46(d, J=5Hz, 2H), 10,43(s, 1H).
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 130
Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
148
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (300 mg) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (1,63 g), se obtuvo el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (271 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44 (s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,63(br.s, 2H), 3, 84 (s, 3H), 4,93(br.q, J=6Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 7,76(d, J=8Hz, 1H), 7,99(s, 1H), 13,17(br.s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 131
4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
149
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (250 mg), 4-aminopiridina (63,4 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (206 mg), se obtuvo la 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (135 mg) como un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,45(s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,66(br.t, J=6Hz, 2H), 3,90(s, 3H), 4,9S(br.q, J=6Hz, 1H), 7,09(s, 1H), 7,69(d, J=6Hz, 2H), 7,81 (d, J=9Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,48(d, J=6Hz, 2H), 10,59(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 132
Éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
150
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 31, usando éster metílico del ácido 6-metoxi-4-oxitiocromano-7-carboxílico (2,50 g), (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (disolución de tolueno 1,0 M, 0,992 ml) y complejo de borano-metil sulfuro (disolución de tolueno 2,0 M, 14,9 ml), se obtuvo el éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (2,14 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,90-2,10(m, 2H), 2,90-3,05(m, 1H), 3,05-3,15(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,78(s, 3H), 4,58(br.s, 1H), 5,57(d, J=5Hz, 1H), 7,19(s, 1H), 7,32(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 133
Éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
151
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 2, usando éster metílico del ácido (R)-4-hidroxi-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (2,00 g), difenilfosforil azida (4,33 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (2,39 g), se obtuvo un producto bruto (2,07 g) del éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,95-2,05(m, 1H), 2,20-2,35(m, 1H), 2,95-3,05(m, 1H), 3,05-3,20(m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,79(s, 3H),4,98(t, J=4Hz, 1H), 7,21(8, 1H),7,38(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 134
Éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
152 
\newpage
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 12, usando un producto bruto (2,07 g) de éster metílico del ácido (S)-4-azida-6-metoxitiocromano-7-carboxílico y trifenilfosfina (3,07 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (1,84 g) como cristales amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,80-1,95(m, 1H), 1,95-2,10(m, 3H), 2,85-3,00(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,79(s, 3H), 3,83-3,88(m, 1H), 7,27, (s, 1H), 7,31(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 135
Éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
153
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 51, usando éster metílico del ácido (S)-4-amino-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (1,10 g), carbonato de potasio (840 mg) y di-terc-butildicarbonato (1,14 g), se obtuvo el éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (1,23 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 3,00-3,10(m, 2H), 3,73(s, 3H), 3,76(s, 3H), 4,67(br.s, 1H), 7,00(s, 1H), 7,34(s, 1H), 7,52(d, J=8Hz, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 136
Ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico
154
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 6, usando éster metílico del ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (1,10 g) y carbonato de potasio (861 mg), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico objetivo (1,01 g) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 1,95-2,15(m, 2H), 2,95-3,10(m, 2H), 3,73(s, 3H), 4,67(br.s, 1H), 6,97(s, 1H), 7,32(s, 1H), 7,51 (d, J=8Hz, 1H), 12,68(s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 137
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
155
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (300 mg), 4-aminopiridina (83,3 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (271 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (274 mg) como un sólido amorfo rojo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,45(s, 9H), 1,95-2,20(m,2H), 2,95-3,15(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,69(br.s, 1H), 7,04(s, 1H), 7,30(s, 1H), 7,54(d, J=8Hz, 1H), 7,69(d, J=6Hz, 2H), 8,46(d, J=6Hz, 2H), 10,43(s, 1H)
Ejemplo sintético de material de partida 138
ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
156
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 55, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxitiocromano-7-carboxílico (400 mg) y 2KHSO_{5}-KHSO_{4}-K_{2}SO_{4} (2.18 g), se obtuvo el ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico objetivo (376 mg) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,43(s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,55-3,65(m, 2H), 3,83(s, 3H), 4,91 (br.q, J=6Hz, 1H), 7,03(s, 1H), 7,75(d, J=8Hz, 1H), 7,97(s, 1H), 13,16(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo sintético de material de partida 139
(S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tio-cromano-7-carboxamida
157
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo sintético de material de partida 53, usando ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxitiocromano-7-carboxílico (300 mg), 4-aminopiridina (82,8 mg) y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (269 mg), se obtuvo la (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo (335 mg) como un sólido amorfo de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,44(s, 9H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,65(br.t, J=6Hz, 2H), 3,88(s, 3H), 4,96(br.q, J=6Hz, 1H), 7,08(s, 1H), 7,68(d, J-6Hz, 2H), 7,80(d, J=9Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 8,47 (d, J-6Hz, 2H), 10,58(s, 1H)
Ejemplo 1
1,1-dióxido de 4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 1HCl 2H_{2}O
158
A una disolución mixta de 4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (2,00 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 7 en metanol (100 ml)-dioxano (50 ml) se le añadió disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (2 ml) y paladio al 10% sobre carbono (2,00 g), y la hidrogenación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se pasó por celita y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de metanol-acetato de etilo para producir cristales brutos (1,03 g) del 1,1-dióxido de 4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida objetivo. Los cristales se purificaron adicionalmente de la siguiente manera: los cristales brutos (1,00 g) se disolvieron en metanol (30 ml) y agua (20 ml), y se añadió acetato de etilo (aproximadamente 100 ml). La mezcla se dejó reposar a 0ºC y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para obtener 1,1-dióxido de 4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 1HCl 2H_{2}O objetivo (788 mg) como cristales incoloros. Punto de fusión: >230°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,55-2,65(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H), 3,75-3,80(m, 1H), 3,80-3,92(m, 1H), 4,89(t, J=5Hz, 1H), 8,08(d, J=8Hz, 1H), 8,11(d, J=5Hz, 2H), 8,42(d, J=8Hz, 1H), 8,49(s, 1H), 8,65(d, J=5Hz, 2H), 9,06(br.s, 3H), 11,49(s, 1H).
\newpage
Ejemplo 2
4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl
159
A una disolución de 4-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (1,20 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 9, en ácido trifluoroacético (20 ml), se le añadieron ácido metanosulfónico (5 ml) y tio-anisol (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. Se añadió hidróxido de sodio 1N a esta capa acuosa hasta que el pH fue 12, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente deshidratado se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó a partir de metanol-acetato de etilo para producir los cristales brutos de 4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida. Los cristales brutos se disolvieron en metanol (30 ml) y se añadió disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (923 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se eliminó un componente insoluble. La disolución resultante se sometió a recristalización a partir de agua-metanol-acetato de etilo-alcohol isopropílico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para producir 4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (261 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,15-2,30(m, 1H), 2,30-2,55(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3, 20-3,30(m, 1H), 4,62(br.s, 1H), 7,73(d, J=8Hz, 1H), 7,82(d, J=8Hz, 1H), 7,88(s, 1H), 8,38(d, J=7Hz, 2H), 8,75(d, J=7Hz, 2H), 8,82 (br.s, 3H), 11,75(s, 1H)
Ejemplo 3
5-amino-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida 2HCl 1/4 H_{2}O
160
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 1, usando 5-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (500 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 15 y paladio al 10% sobre carbono (250 mg), se obtuvo 5-amino-N-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxamida 2HCl 1/4 H_{2}O objetivo (298 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,75-1,80(m, 1H), 1,93-2,00(m, 2H), 2,00-2,15(m, 1H), 2,75-2,95(m, 2H), 4,50(d, J=5Hz, 1H), 7,80(d, J=8Hz, 1H), 7,96(s, 1H), 7,98(d, J=8Hz, 1H), 8,45(d, J=7Hz, 2H), 8,72(br.s, 3H), 8,75(d, J=7Hz, 2H), 11,89(s, 1H)
\newpage
Ejemplo 4
1,1-dióxido de 5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida 2HCl 1H_{2}O
161
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 1, usando 5-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida (1,50 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 24 y paladio al 10% sobre carbono (500 mg), se obtuvo 1,1-dióxido de 5-amino-N-(4-piridil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina-8-carboxamida 2HCl 1H_{2}O objetivo (1,21 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: 262-265°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=1,70-1,80(m, 2H), 2,10-2,35(m, 3H), 3,50-3,75(m, 2H), 5,07(br.s, 1H), 7,80(d, J=8Hz, 1H), 8,43(d, J=8Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,65(d, J=8Hz, 1H), 8,79(d, J=8Hz, 2H), 9,17(br.s, 3H), 12,18(s, 1H)
Ejemplo 5
4-amino-N-(4-piridil) cromano-7-carboxamida 2HCl 1/2 H_{2}O
162
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 1, usando 4-(benciloxicarbonilamino)-N-(4-piridil) cromano-7-carboxamida (2,0 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 30 y paladio al 10% sobre carbono (1,00 g), se obtuvo 4-amino-N-(4-piridil)cromano-7-carboxamida 2HCl 1/2 H_{2}O objetivo (0,63 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280°C
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,15-2,25(m,1H), 2,25-2,35(m, 1H), 4,1-4,2(m, 1H), 4,3-4,4(m, 1H), 4,55-4,65(m, 1H), 7,57(s, 1H), 7,67(d, J=8Hz, 1H), 7,79(d, J=7Hz, 1H), 8,32(d, J=6Hz, 2H), 8,72(d, J=6Hz, 2H), 8,91 (br.s, 3H), 11,58(br.s, 1H)
Ejemplo 6
1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/3 H_{2}O
163
A una disolución mixta de (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (1,20 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 39 en metanol (100 ml)-N,N-dimetilformamida (100 ml) se le añadió una disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (2 ml) y paladio al 10% sobre carbono (600 mg), y la mezcla se hidrogenó (30 presión) a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se pasó a través de celita y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó dos veces a partir de agua-metanol-acetato de etilo para producir 1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/3 H_{2}O objetivo (763 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >275°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-3,7(c=1,00, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,55-2,70(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H), 3,75-3,85(m, 1H), 3,85-3,95(m, 1H),4,89(br.s, 1H), 8,10-8,15(m, 1H), 8,30-8,45(m, 2H), 8,51(br.s, 2H), 8,79(d, J=8Hz, 2H), 9,14(br.s, 3H), 11,98(br.s, 1H)
Ejemplo 7
1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O
164
A una disolución mixta de (R)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (2,50 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 40 en metanol (50 ml)-N,N-dimetilformamida (80 ml) se le añadieron disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (1 ml) y paladio al 10% sobre carbono (2,00 g) y la mezcla se hidrogenó (30 presión) a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se pasó a través de Celita y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó dos veces a partir de agua-metanol-acetato de etilo para producir 1,1-dióxido de (R)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O objetivo (879 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-7.2(c=0,98, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,65-2,75(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H), 3,75-3,85(m, 1H), 3,90-4,00(m, 1H), 4,91(br.s, 1H), 8,13(d, J=8Hz, 1H), 8,40(d, J=7Hz, 2H), 8,50(d, J=8Hz, 1H), 8,51(s, 1H), 8,80(d, J=7Hz, 2H), 9,16(br.s, 3H), 12,01(s, 1H)
Ejemplo 8
1,1 dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/3 H_{2}O
165
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 6, usando (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (675 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 49 y paladio al 10% sobre carbono (600 mg), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/3 H_{2}O objetivo (517 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >275°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+3,(c=0,5, H_{2}O)
\deltaH-RMN 400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,55-2,70(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H),3,75-3,85(m, 1H), 3,85-3,95(m, 1H),4,89(br.s, 1H), 8,10-8,15(m, 1H), 8,30-8,45(m, 2H),8,51(br.s, 2H), 8,79(d, J=8Hz, 2H), 9,14(br.s, 3H), 11,98(br.s, 1H)
Ejemplo 9
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O
166
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 7, usando (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (900 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 50 y paladio al 10% sobre carbono (1,00 g), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O objetivo (256 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+7,3(c=0,31, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,65-2,75(m, 1H), 2,75-2,85(m, 1H), 3,75-3,85(m, 1H), 3,90-4,00(m, 1H), 4,91 (br.s, 1H), 8,13(d, J=8Hz, 1H), 8,40(d, J=7Hz, 2H), 8,50(d, J=8Hz, 1H), 8,51(s, 1H), 8,80(d, J=7Hz, 2H), 9,16(br.s, 3H), 12,01(s, 1H)
Ejemplo 10
(S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 4/5 H_{2}O
167
A (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (833 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 53 se le añadió disolución de dioxano 4N (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se dejó reposar a 0ºC durante 30 min y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de agua-metanol-acetato de etilo para producir (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 4/5 H_{2}O objetivo (753 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >260°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{2}^{3}=-60,6(c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,20-2,35(m, 1H), 2,40-2,55(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,20-3,30(m, 1H), 4,63(br.s, 1H), 7,76(d, J=8Hz, 1H), 7,84(d, J=8Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 8,41 (d, J=7Hz, 2H), 8,77(d, J=7Hz, 2H), 8,86(br.s, 3H), 11,80(s, 1H)
Ejemplo 11
(S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/3 H_{2}O
168
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (787 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 54 y disolución de dioxano 4N (25 ml), se obtuvo (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/3 H_{2}O objetivo (348 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >260°C (descomposición)
Rotación óptica [\alphal_{D}^{23}=-56,9 (c=1,0, H_{2}O)
H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,26(t, J=11 Hz, 1H), 2,50-2,60(m, 1H), 3,16(br.s, 1H), 3,31 (t, J=11 Hz, 1H), 4,63(br.s, 1H), 7,77(br.s, 2H), 7,85(s, 1H), 7,88(br.s, 1H), 8,60(br.s, 1H), 8,77(br.s, 1H), 8,90(br.s, 3H), 11,40(br.s, 1H)
Ejemplo 12
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O
169
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (630 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 56 y disolución de dioxano 4N (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O objetivo (289 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >265°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{2}^{3}=+4,14 (c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,67(br.s, 1H), 2,80(br.s, 1H), 3,70-4,00(m, 2H), 4,90(br.s, 1H), 7,79(br.s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,42(d, J=8Hz, 1H), 8,47(s, 1H), 8,50-8,75(m, 2H), 9,17(br.s, 3H), 11,56(br.s, 1H)
Ejemplo 13
(S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 4/5 H_{2}O
170
A (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (500 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 60 se le añadió disolución de ácido acético y ácido bromhídrico al 30% (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción y se dejó reposar a 0°C durante 30 min. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de agua-metanol-acetato de etilo para producir (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 4/5 H_{2}O objetivo (316 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-48,5(c=0,5, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,24(br.t, J=13Hz, 1H), 2,30-2,50(m, 1H), 3,05-3,30(m, 2H), 4,68(br.s, 1H), 7,15(s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65(d, J=8Hz, 1H), 7,7,4(d, J=8Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,07(d, J=7Hz, 1H), 8,41 (d, J=6Hz, 1H), 8,52(br.s, 3H), 11,06(s, 1H), 12,56(br.s, 1H)
Ejemplo 14
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 2H_{2}O
171
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 13, usando (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (500 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 62 y disolución de ácido acético y ácido bromhídrico al 30% (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 2H_{2}O objetivo (325 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >240°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{2}^{3}=+3,9 (c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,60-2,70(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,75-3,85(m, 2H), 4,97(br.s, 1H), 7,13(s, 1H), 7,64(s, 1H), 7,95-8,08(m, 2H), 8,35-8,45(m, 2H), 8,49(s, 1H), 8,77(br.s, 3H), 11,35 (br.s, 1H), 12,58(br.s, 1H)
Ejemplo 15
4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O 
\vskip1.000000\baselineskip
172
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (400 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 68 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (10 ml), se obtuvo 4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O objetivo (311 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,15-2,20(m, 1H), 2,24(s, 3H), 2,50-2,60(m, 1H), 3,15-3,30(m, 2H), 4,61 (br.s, 1H), 7,34(d, J=7Hz, 1H), 7,53(d, J=7Hz, 1H), 8,22(d, J=6Hz, 2H), 8,75(d, J=6Hz, 2H), 8,79(s, 3H), 11,87(br.s, 1H)
Ejemplo 16
(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 
\vskip1.000000\baselineskip
173
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-N-(4-piridil) tiocromano-7-carboxamida (1,87 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 74 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (50 ml), se obtuvo (S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (1,44 g) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-47,2(c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,15-2,20(m, 1H), 2,25(s, 3H), 2,50-2,60(m, 1H), 3,15-3,30(m, 2H), 4,61 (br.s, 1H), 7,36(d, J=8Hz, 1H), 7,57(d, J=8Hz, 1H), 8,26(d, J=7Hz, 2H), 8,77 (d, J=7Hz, 2H), 8,87(s, 3H), 11,95(s,1H)
\newpage
Ejemplo 17
1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O
174
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (733 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 76 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (30 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O objetivo (489 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+10,8(c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,51 (s, 3H), 2,55-2,70(m, 2H), 3,76(br.t, J=10Hz, 1H), 3,97(br.t, J=10Hz, 1H), 4,85(br.s, 1H), 7,89(s, 2H), 8,25(d, J=7Hz,2H), 8,79(d, J=7Hz,2H), 9,18(s,3H), 12,15(s, 1H)
Ejemplo 18
1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O
175
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-metil-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (140 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 77 y disolución de dioxano 4N (10 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-8-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O objetivo (72 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,50-2,70(m, 2H), 2,69(s, 3H), 3,50-3,85(m, 2H), 4,85(br.s, 1H), 7,80-8,00(m, 3H), 8,56(br.s, 2H), 9,15 (br.s, 3H), 11,63(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo 19
4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O 
\vskip1.000000\baselineskip
176
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida (800 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 83 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo 4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 3/2 H_{2}O objetivo (706 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >260ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,21(br.t, J=8Hz, 1H), 2,35(s, 3H), 2,40-2,55(m, 1H), 3,05-3,15(m, 1H), 3,25-3,35(m, 1H), 4,56 (br.s, 1H), 7,46(s, 1H), 7,56(br.s, 1H), 8,25(d, J=7Hz, 2H), 8,76(d, J=7Hz, 2H), 8,83(br.s, 3H), 11,81(br.s, 1H)
Ejemplo 20
1,1-dióxido de 4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O 
\vskip1.000000\baselineskip
177
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida (650 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 85 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (10 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de 4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O objetivo (515 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >280°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,51(s, 3H), 2,65-2,85(m, 2H), 3,73(br.t, J=8Hz, 1H), 3,97(br.t, J=8Hz, 1H), 4,84(br.s, 1H), 8,00(s, 1H), 8,09(s, 1H), 8,26(d, J=7Hz, 2H), 8,79(d, J=7Hz, 2H), 9,26(br.s, 3H), 12,12(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo 21
(S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1/5H_{2}O
178
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (1,00 g) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 91 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1/5 H_{2}O objetivo (720 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >260°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-52,7(c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,20(br.t, J=8Hz, 1H), 2,34(s,3H), 2,40-2,50(m, 1H), 3,05-3,15(m, 1H), 3,20-3,40(m, 1H),4,54(br.s, 1H), 7,44(s, 1H), 7,56(s, 1H), 8,23(d, J=7Hz, 2H), 8,74(d, J=7Hz, 2H), 8,80(br.s, 3H), 11,78(br.s, 1H)
Ejemplo 22
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/4 H_{2}O
179
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (696 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 93 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 5/4 H_{2}O objetivo (379 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+3,21 (c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,50(s, 3H), 2,60-2,70(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,65-3,75(m, 1H), 3,88-3,98(m, 1H), 4,83(br.s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,09(s, 1H), 8,22(d, J=7Hz, 2H), 8,77(d, J=7Hz, 2H), 9,13(br.s, 3H), 12,01 (s, 1H)
\newpage
Ejemplo 23
(S)-4-amino-6-metil-N-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O
180
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metil-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (700 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 94 y disolución de dioxano 4N (20 ml), se obtuvo (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O objetivo (308 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >260ºC (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-54,5 (c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,19(br.t, J=10Hz, 1H), 2,34(s, 3H), 2,40-2,50(m, 1H), 3,10(br.t, J=10Hz, 1H), 3,29(t, J=10Hz, 1H), 4,55(br.s, 1H), 7,40(s, 1H), 7,54(s, 1H), 7,92(d, J=4Hz, 1H), 8,54(br.s, 1H), 8,66(br.s, 1H), 8,78(br.s, 3H), 11,43(br.s, 1H)
Ejemplo 24
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O
181
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino}-6-metil-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (610 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 95 y disolución de dioxano 4N (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O objetivo (330 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >260°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+3,8(c=1,0, H_{2}O)
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,50(s, 3H), 2,67(br.s, 1H), 2,78(br.s, 1H), 3,60-3,80(m, 2H), 4,84(br.s, 1H), 7,85-7,95(m, 2H), 8,04(s, 1H), 8,55(br.s, 2H), 9,10(br.s, 3H), 11,58(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo 25
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 3H_{2}O
182
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 13, usando (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-metil-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (400 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 100 y disolución de ácido acético y ácido bromhídrico al 30% (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 3H_{2}O objetivo (298 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >240°C (descomposición)
^{1}H-RMN(400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,50(s, 3H), 2,55-2,65(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,75(t, J=9Hz, 1H), 3,84 (t, J=9Hz, 1H), 4,90(br.s, 1H), 7,11(br.s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,81(d, J=4Hz, 1H), 8,07(s, 1H), 8,20(br.s, 1H), 8,42(br.s, 1H), 8,72(br.s, 3H), 11,46(br.s, 1H), 12,54 (br.s, 1H)
Ejemplo 26
4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1/3 H_{2}O
183
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(4-piridil) tiocromano-7-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 106 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (15 ml), se obtuvo 4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1/3 H_{2}O objetivo (157 mg) como cristales amarillos pálidos.
Punto de fusión: >270ºC (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,19(br.t, J=11HZ, 1H), 2,40-2,50(m, 1H),3,10-3,15(m, 1H), 3,30(br.t, J=11Hz, 1H), 4,62(br.s, 1H), 7,58(s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,19(d, J=6Hz, 2H), 8,76(d, J=6Hz, 2H), 8,90(br.s, 3H), 12,07(s, 1H)
\newpage
Ejemplo 27
1,1-dióxido de 4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 
\vskip1.000000\baselineskip
184
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (180 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 108 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de 4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (109 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,60-2,70(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,78(br.t, J=10Hz, 1H), 3,98(br.t, J=10Hz, 1H), 4,89(br.s, 1H), 8,16(d, J=7Hz, 2H), 8,25(s, 1H), 8,28(s, 1H), 8,78(d, J=7Hz, 2H), 9,20(br.s, 3H), 12,22(s, 1H)
Ejemplo 28
(S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 
\vskip1.000000\baselineskip
185
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida (300 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 114 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo (S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (174 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >270°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-42,3(c=0,5, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,20,(br.t, J=11Hz, 1H), 2,40-2,50(m, 1H), 3,10-3,18(m, 1H), 3,31(br.t, J=11Hz, 1H), 4,62(br.s, 1H),7,58(s, 1H), 7,85(s, 1H), 8,20(d, J=6Hz, 2H), 8,77(d, J=6Hz, 2H), 8,95(br.s, 3H), 12,10(s, 1H)
\newpage
Ejemplo 29
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl
186
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (270 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 116 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (156 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >280°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+11,3(c=0,5, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,60-2,70(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,80(br.t, J=10Hz, 1H), 3,97(br.t, J=10Hz, 1H), 4,89(br.s, 1H), 8,15(d, J=6Hz, 2H), 8,24(s, 1H), 8,29(s, 1H), 8,77(d, J=6Hz, 2H), 9,17(br.s, 3H), 12,19(s, 1H)
Ejemplo 30
(S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo(3,4-b)piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl
187
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 117 y disolución de dioxano 4N (20 ml), se obtuvo (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tio-cromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (111 mg) como un sólido amorfo amarillo.
Punto de fusión: >240°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,15-2,25(m, 1H), 2,40-2,50(m, 1H), 3,10-3,20(m, 1H), 3,29(br.t, J=11Hz, 1H), 4,64(br.s, 1H), 7,56(s, 1H), 7,78(s, 1H), 7,87(d, J=4Hz, 1H), 8,49(br.s, 2H), 8,70-8,90(m, 4H), 11,41(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo 31
1,1-Dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl
188
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1-trifenilmetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (159 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 118 y disolución de dioxano 4N (20 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HCl objetivo (54,8 mg) como un sólido amorfo amarillo.
Punto de fusión: >250°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,60-2,90(m, 2H), 3,78(br.t, J=10Hz, 1H), 3,99(br.t, J=10Hz, 1H), 4,91 (br.s, 1H), 7,90(d, J=5Hz, 1H), 8,24(s, 2H), 8,54(br.s, 2H), 9,19 (br.s, 4H), 11,72 (br.s, 1H)
Ejemplo 32
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 3/2 H_{2}O
189
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 13, usando (S)-4-(benciloxicarbonilamino)-6-cloro-1,1-dioxi-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida (130 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 123 y disolución de ácido acético y ácido bromhídrico al 30% (15 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida 2HBr 3/2 H_{2}O objetivo (41 mg) como un sólido amorfo incoloro.
Punto de fusión: > 240°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,57-2,67(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,75-3,90(m, 2H), 4,95(br.s, 1H), 7,03(br.s, 1H), 7,59(s, 1H), 8,07(d, J=5Hz, 1H), 8,08-8,20(m, 1H), 8,27(d, J=5Hz, 1H), 8,72(br.s, 3H), 11,53(br.s, 1H), 12,50(br.s, 1H)
\newpage
Ejemplo 33
4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O
190
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-N-(4-piridil) tiocromano-7-carboxamida (350 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 129 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo 4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O objetivo (296 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: > 220°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,20-2,30(m, 1H), 2,40-2,50(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,15-3,25(m, 1H), 3,90(s, 3H), 4,61 (br.s, 1H), 7,39(s, 1H), 7,62(s, 1H), 8,22(d, J=6Hz, 2H), 8,75(d, J=6Hz, 2H), 8,94(br.s, 3H), 11,55(s, 1H)
Ejemplo 34
1,1-dióxido de 4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O
191
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando 4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (130 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 131 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (10 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de 4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O objetivo (76 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >240°C (descomposición)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,60-2,70(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,70(br.t, J=11 Hz, 1H), 3,85(br.t, J=11 Hz, 1H), 4,00(s, 3H), 4,86 (br.s, 1H), 7,85 (br.s., 1H), 8,05(s, 1H), 8,18(d, J=7Hz, 2H), 8,75(d, J=7Hz, 2H), 9,15(br.s, 3H), 11,66(br.s, 1H)
Ejemplo 35
(S)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O
192
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-N-(4-piridil)-tiocromano-7-carboxamida (250 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 137 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (20 ml), se obtuvo (S)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 1H_{2}O objetivo (197 mg) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: >220°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=-16,5(c=0,5, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,20-2,30(m, 1H), 2,40-2,50(m, 1H), 3,00-3,10(m, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,89(s, 3H), 4,59(br.s, 1H), 7,37(s, 1H), 7,64(br.s, 1H), 8,21(d, J=7Hz, 2H), 8,74(d, J=7Hz, 2H), 8,99(br.s, 3H), 11,58(br.s, 1H)
Ejemplo 36
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O
193
Por una operación de reacción similar a la del Ejemplo 10, usando (S)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-6-metoxi-1,1-dioxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida (130 mg) obtenida en el Ejemplo sintético de material de partida 139 y disolución de dioxano y ácido clorhídrico 4N (10 ml), se obtuvo 1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metoxi-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida 2HCl 2H_{2}O objetivo (88 mg) como cristales incoloros.
Punto de fusión: >240°C (descomposición)
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{23}=+23,3(c=0,5, H_{2}O)
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta=2,60-2,70(m, 1H), 2,70-2,80(m, 1H), 3,69(br.t, J=12Hz, 1H), 3,85(br.t, J=12Hz, 1H), 4,00(s, 3H), 4,85(br.s, 1H), 7,84 (br.s, 1H), 8,05(s, 1H), 8,17(d, J=6Hz, 2H), 8,74(d, J=6Hz, 2H), 9,12(br.s, 3H), 11,64(br.s, 1H)
Ejemplo de formulación 1
Comprimidos
Compuesto de la invención 10,0 mg
Lactosa 50,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Celulosa cristalina 29,7 mg
Polivinilpirrolidona K30 5,0 mg
Talco 5,0 mg
Estearato de magnesio 0,3 mg
120,0 mg
Se mezclaron el compuesto de la invención, lactosa, almidón de maíz, celulosa cristalina, se amasaron con disolución pastosa de polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a través de un tamiz de malla 20 para granulación. Después de secar a 50°C durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de un tamiz de malla 24, y se añadieron talco y estearato de magnesio. Usando un punzón de \Phi7 mm, se prepararon comprimidos que pesaban 120 mg por comprimido.
\newpage
Ejemplo de formulación 2
Comprimidos
Compuesto de la invención 10,0 mg
Lactosa 70,0 mg
Almidón de maíz 35,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 2,0 mg
Talco 2,7 mg
Estearato de magnesio 0,3 mg
120,0 mg
Se mezclaron el compuesto de la presente invención, lactosa y almidón de maíz, se amasaron con disolución pastosa de Polivinilpirrolidona K30 y se pasaron a través de un tamiz de malla 20 para granulación. Después de secar a 50°C durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de un tamiz de malla 24, y se mezclaron talco y estearato de magnesio. La mezcla se vertió en cápsulas de gelatina dura (No. 4) para producir cápsulas que pesan 120 mg.
La acción farmacológica del agente farmacéutico de la presente invención se explica en los siguientes ejemplos experimentales.
Ejemplo experimental 1
Actividad inhibidora de Rho cinasa (inhibición de Rho cinasa de aorta torácica bovina)
Se preparó Rho cinasa de aorta bovina de tórax por purificación parcial tal como se describe a continuación. La arteria se desmenuzó y homogeneizó con una cantidad multiplicada por 9 de Tris-hidroximetilaminometano (Tris) 50 mM (pH=7,4), ditiotreitol 1 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, 100 \muM fluoruro de p-amidinofenilmetilsulfonilo, 5 \muM E-64, 5 \muM leupeptina y 5 \muM pepstatina A. El homogeneizado se centrifugó (10.000 x g, 30 minutos) para producir un sobrenadante. El sobrenadante se adsorbió en una columna de hidroxiapatita. La columna se lavó con tampón de fosfato 0,2 M (pH=6,8). El producto estándar de Rho cinasa se eluyó con tampón de fosfato 0,4 M (pH=6,8). La Rho cinasa se ensayó de la siguiente manera.
Se hizo reaccionar una mezcla de reacción (cantidad total 50 \mul) que contenía Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, 50 (\mug/ml, histona, 10 \muMGTPyS, 100 \mug/ml Rho, 2 \muM [^{32}P]ATP, la Rho cinasa (3 \mul) preparada en el compuesto de prueba anteriormente descrito y el compuesto de prueba, a 30ºC durante 5 minutos. La reacción finalizó por adición de disolución de ácido tricloroacético (TCA) al 25% (TCA) (1 ml) y la mezcla se dejó reposar a 4°C durante 30 minutos. Luego, la mezcla se filtró a través de un filtro de membranas (tipo HAWP, Millipore), y se contó la radiactividad del filtro en un contador de centelleo líquido. La actividad inhibidora del compuesto de prueba se calculó a partir de la siguiente fórmula basada en la comparación de la radiactividad con la muestra sin el compuesto de prueba (control). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Inhibición(%)= \frac{\text{cpm bajo control - cpm en presencia del compuesto de prueba}}{\text{cpm bajo control}} \ x \ 100
Ejemplo experimental 2
Actividad inhibidora de Rho cinasa (actividad inhibidora en Rho cinasa humana)
Se preparó Rho cinasa de la siguiente manera. Usando el siguiente cebador preparado en base a la secuencia de ADNc ROCK-1 humana descrita por Ishizaki et al. (T. Ishizaki et al. EMBO J. 15, 1885-1893, 1996) y ADNc de Placenta Humana (Clontech, Lot. 7030086) como molde, se llevó a cabo la ampliación PCR.
cebador No. 1:
CC GAGCTCC ATG TCG ACT GGG GAC AGT TTT GAG (Lista de Sec SEQ ID No: 1) Sac 1
cebador No. 2:
TAGCGGCCGC ACT AGT TTT TCC AGA TGT ATT TTT G (Lista de sec SEQ ID No: 2) Not I
El fragmento de ADN ampliado se digirió con Sac I y Not I, y se insertó en el sitio Sac I/Not I de un vector comercial para expresión celular de insectos, pBAC-1 (Novagen), mediante el cual se preparó un vector de expresión de proteína ROCK-1 humana de longitud total. Para la preparación de un vector que expresa el dominio de cinasa (1 a 477 aminoácidos) de la proteína ROCK-1, el vector de expresión de proteínas de longitud total se digirió con Xba I/Xho I para eliminar la región C-terminal del ADNc de ROCK-1 humana, y se insertó allí y se trató un enlazador de ADN, encerrado en un cuadrado en la Fig. 1, mediante lo cual se preparó un vector que expresa el dominio de ROCK-1 cinasa humana (1 a 477 aminoácidos) que tiene la secuencia His-Tag de la Fig. 1 que se añade a la región C-terminal.
El vector de expresión del dominio de cinasa anteriormente preparado se utilizó para preparar un baculovirus recombinante para la expresión del dominio de cinasa, usando los Kits de Transfección BacVector-1000 (Novagen). Para la expresión de una proteína, se infectó la célula Sf9 con un virus recombinante, de modo que MOI=10, y se incubó en un medio comercializado en el mercado (Sf-900II SFM + 5% FBS + penicilina-estreptomicina, GIBCO BRL) a 28°C durante 3 días.
Después de la incubación, las células se recuperaron por separación centrífuga, se homogeneizaron en un tampón de lisis (Tris-Cl 20 mM, pH=8,0, 0,5 mM DTT, 0,1% Triton X-100, NaCl 300 mM, imidazol 2 mM, EDTA 0,5 mM, benzamidina 1 mM, 1 \mug/ml leupeptina, 1 \mug/ml pepstatina A, 1 \mug/ml aprotinina, PMSF 0,1 mM), y se sometieron a separación centrífuga para producir un sobrenadante. La proteína expresada se purificó a partir del sobrenadante usando una columna de afinidad Ni-chelate (Qiagen) utilizando la secuencia His-Tag añadida al lateral C-terminal de la proteína expresada.
El ensayo de Rho cinasa humana se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizó una microplaca de 96 pocillos (marca: Flash Plate, NEN) revestida con un centelleador plástico como recipiente de reacción. Para cubrir la histona usada como sustrato, se añadieron 100 \mul de disolución salina tamponada con fosfato que contenía histona (concentración final de histona 2,5 \mug/ ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución en la placa se desechó y se añadieron 300 \mul de disolución salina tamponada con fosfato que contenía 0,01% de albúmina de suero bovino y se desechó. Esto se repitió tres veces.
Se dejó reaccionar una mezcla de reacción (cantidad total 100 \mul) que contenía ácido (N-morfolino)propanosulfona-NaOH 20 mM (pH 7,2), 0,1 mg/ml albúmina de suero bovino, ditiotreitol 5 mM, ácido p-glicerofosfórico 10 mM, vanadato sódico 50 \muM, cloruro de magnesio 10 mM, [^{32}P] ATP1 \muM, Rho cinasa preparada por el método anteriormente mencionado y el compuesto de prueba, a temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se detuvo añadiendo disolución de ácido fosfórico al 0,7% (100 \mul) y la placa se lavó tres veces. Luego, se midió la radiactividad incorporada al sustrato, usando un contador de centelleo líquido. La actividad inhibidora (% inhibición) del compuesto de prueba se calculó a partir de la siguiente fórmula, en la que el porcentaje de inhibición cuando no se añadió compuesto de prueba fue del 0%, y el porcentaje de inhibición cuando no se añadió la enzima fue del 100%. Además, el valor CI_{50} se determinó usando 4 ó 5 puntos intercalando 50% porcentaje de inhibición de la inhibición de la enzima obtenida, por regresión no lineal.
Fórmula de cálculo 1
Porcentaje de inhibición (%) = (1-(valor de ensayo del compuesto-valor de ensayo sin adición de la enzima)/(valor de ensayo sin el inhibidor de la enzima-valor de ensayo sin la enzima)}x 100
TABLA 1
compuesto Actividad inhibidora de Rho-cinasa (ROCK-1) CI_{50}(nM)
Ejemplo 10 13
Aplicabilidad industrial
Los resultados de las pruebas farmacológicas anteriormente mencionadas han revelado que el compuesto de la fórmula (I) tiene una acción inhibidora de Rho cinasa superior. A partir de esto, el compuesto de la fórmula (I), su isómero y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención son útiles como un fármaco anticáncer, un agente supresor de metástasis de cáncer, un agente supresor de angiogénesis, un antihipertensor, un fármaco antihipertensión pulmonar, un fármaco anti-angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un fármaco antiasmático, un fármaco mejorador de la circulación periférica, un fármaco preventivo del parto prematuro, un fármaco anti-arteriosclerosis, un agente supresor de angioestenosis, un agente antinflamatorio, un analgésico, un inmunosupresor, un agente supresor del trastorno autoinmunitario, un fármaco anti-sida, un inhibidor de fertilización e implantación de óvulos fertilizados, un fármaco promotor de formación ósea, un inhibidor de resorción ósea, un agente terapéutico de retinopatía, un agente terapéutico de glaucoma, un fármaco regenerador del axón nervioso, un fármaco mejorador de la función cerebral, un preventivo de infecciones celulares del tubo digestivo, un agente supresor de fibrosis de distintos órganos, un agente terapéutico de la impotencia y un agente para la profilaxis o terapia de isquemia-lesión por reperfusión.
La presente solicitud se base en la solicitud de patente No. 2000-074764 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorporan a la presente por referencia.
Texto libre de listas de secuencias
Lista de secuencias SEQ ID No: 1: Oligonucleótido diseñado para actuar como cebador para PCR.
Lista de secuencias SEQ ID No: 2: Oligonucleótido diseñado para actuar como cebador para PCR.
Lista de secuencias SEQ ID No: 3: secuencia de ADN de parte del vector de expresión del dominio de ROCK-1 cinasa humana que tiene la secuencia His-Tag añadida a la región C-terminal.
Lista de secuencias SEQ ID No. 4: Hebra complementaria a la secuencia de ADN de la lista de secuencias SEQ ID No: 3
Lista de secuencias SEQ ID No. 5: secuencia de aminoácidos de la parte del dominio de ROCK-1 cinasa humana que tiene la secuencia His-Tag añadida a la región C-terminal.
<110> Welfide Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos de amida y sus usos
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09393
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP P2000-074764 <151> 2000-03-16
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Oligonucleótido diseñado para actuar como cebador para PCR.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccgagctcca tgtcgactgg ggacagtttt gag 
\hfill
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Oligonucleótido diseñado para actuar como cebador para PCR.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tagcggccgc actagttttt ccagatgtat ttttg 
\hfill
35 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Desconocido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de ADN de parte del vector de expresión del dominio de ROCK-1 cinasa humana que tiene la secuencia His-Tag añadida a la región C-terminal.
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip0,7cm1000 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> desconocido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra complementaria a la secuencia de ADN de la lista de secuencias SEQ ID No: 3
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip0,7cm1001 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211>1S
\vskip0.400000\baselineskip
<212>PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> desconocido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de aminoácidos de parte del dominio de ROCK-1 cinasa humana que tiene la secuencia His-Tag añadida a la región C-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Gln Arg Arg Asn Leu Ala Leu Glu His His His His His His}
\vskip1.000000\baselineskip

Claims (11)

1. Un compuesto de amida de la fórmula
194
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, acilo seleccionado del grupo que consiste en alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, benzoílo y fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo en el que el resto alcoxi tiene 1 a 6 átomos de carbono, carbamoílo mono o disustituido con el alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfona que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo, ciano o fenilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, o un grupo representado por la fórmula (II)
195
en la fórmula (II), R^{3} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono o amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo, y R^{4} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo seleccionado entre el grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, fenilo, nitro o ciano, o R^{3} y R^{4} pueden estar unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, imidazolin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,3-oxazolin-2-ilo, 1,3-tiazolin-2-ilo y benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y bezooxazol-2-ilo, que puede tener sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, fenilo y aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo; a es un entero de 1 a 4;
X es CH_{2}, O, S, SO_{2} o NR^{7} en el que R^{7} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo seleccionado del grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo, haloalquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono o acilo seleccionado del grupo que consiste en alcanoílo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, benzoílo y fenilalcanoílo en el que el resto alcanoílo tiene 2 a 4 átomos de carbono; y Y es un grupo de la fórmula (III), (IV), (V) o (VI):
196
en las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo en el que el resto alcoxi tiene 1 a 4 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo o ciano, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de amida de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I), R^{1} es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo o ciano; R^{2} es hidrógeno; a es un entero de 1 a 3; X es CH_{2}, S, O o SO_{2}; y Y es un grupo de la fórmula (III), (IV) o (V), en el que R^{5} y R^{6} en las fórmulas (III), (IV) y (V) son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, acilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y benzoílo ciano, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de amida de acuerdo con la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en
(S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida y
1,1-dióxido de (S)-4-amino-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida,
su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de amida de acuerdo con la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en
(S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de(S)-4-amino-6-cloro-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de(S)-4-amino-8-metil-N-(4-piridil)tiocromano-7-carboxamida,
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-metil-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida y
1,1-dióxido de (S)-4-amino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiocromano-7-carboxamida,
su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de amida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de amida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente farmacéutico es por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en un fármaco anticáncer, un agente supresor de metástasis de cáncer, un agente supresor de angiogénesis, un antihipertensor, un fármaco antihipertensión pulmonar, un fármaco anti-angina de pecho, un agente supresor de contracción cerebrovascular, un fármaco antiasmático, un fármaco mejorador de la circulación periférica, un fármaco preventivo del parto prematuro, un fármaco anti-arteriosclerosis, un agente supresor de angioestenosis, un agente antinflamatorio, un analgésico, un inmunosupresor, un agente supresor del trastorno autoinmunitario, un fármaco anti-sida, un inhibidor de fertilización e implantación de óvulos fertilizados, un fármaco promotor de formación ósea, un inhibidor de resorción ósea, un agente terapéutico de retinopatía, un agente terapéutico de glaucoma, un agente regenerador del axón nervioso, un fármaco mejorador de la función cerebral, un preventivo de infecciones celulares del tubo digestivo, un agente supresor de fibrosis de distintos órganos, un agente terapéutico de la impotencia y un agente para la profilaxis o terapia de isquemia-lesión por reperfusión.
8. Un inhibidor de Rho cinasa que comprende el compuesto de amida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
9. Un fármaco terapéutico para una enfermedad en la que está implicada la Rho cinasa, que comprende el compuesto de amida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un reactivo que comprende el compuesto de amida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
11. Un agente diagnóstico que comprende el compuesto de amida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su isómero geométrico o su isómero óptico o su sal farmacéuticamente aceptable.
ES01912460T 2000-03-16 2001-03-16 Compuestos de amida y su uso. Expired - Lifetime ES2266171T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-74764 2000-03-16
JP2000074764 2000-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2266171T3 true ES2266171T3 (es) 2007-03-01

Family

ID=18592757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01912460T Expired - Lifetime ES2266171T3 (es) 2000-03-16 2001-03-16 Compuestos de amida y su uso.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6933305B2 (es)
EP (1) EP1270570B1 (es)
JP (1) JP4776136B2 (es)
KR (2) KR100818061B1 (es)
CN (1) CN1198804C (es)
AT (1) ATE327993T1 (es)
AU (1) AU2001241183A1 (es)
CA (1) CA2403321C (es)
CY (1) CY1105575T1 (es)
DE (1) DE60120138T8 (es)
DK (1) DK1270570T3 (es)
ES (1) ES2266171T3 (es)
HK (1) HK1049837B (es)
PT (1) PT1270570E (es)
SI (1) SI1270570T1 (es)
WO (1) WO2001068607A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2707827A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents containing rho kinase inhibitors
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003220935A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Benzamide derivatives
AU2003249534A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ATE525111T1 (de) * 2003-04-18 2011-10-15 Senju Pharma Co 2-chloro-6,7-dimethoxy-n-5 ä5-(1)h- indazolylüquinazolin-4-amin, n-(1-benzyl-4- piperidinyl)-1h-indazol-5-amin dihydrochlorid, 4- ä2-(2,3,4,5,6-
CN100390173C (zh) * 2003-06-06 2008-05-28 旭化成制药株式会社 3环系化合物
US7160894B2 (en) * 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
TWI346112B (en) * 2004-02-25 2011-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran compound
CA2590261C (en) * 2004-12-27 2011-08-16 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases and conditions
CR9465A (es) * 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
JP4972551B2 (ja) 2005-06-21 2012-07-11 興和株式会社 緑内障の予防又は治療剤
PL1905452T3 (pl) 2005-07-12 2013-11-29 Kowa Co Środek do zapobiegania lub leczenia jaskry
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
JP2009521494A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 アルコン リサーチ， リミテッド ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するための（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン
EP1891958A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-27 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris Vi) Rho/Rock/PI3/Akt kinase inhibitors for the treatment of diseases associated with protozoan parasites.
US20090036465A1 (en) * 2006-10-18 2009-02-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
US20110052562A1 (en) * 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
WO2009079009A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Yangbo Feng Anilides and analogs as rho kinase inhibitors
JP2011507848A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾピランおよびアナログ
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
WO2018052967A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
WO2019099560A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Runx1 inhibition for treatment of proliferative vitreoretinopathy and conditions associated with epithelial to mesenchymal transition
US12281308B2 (en) 2018-08-29 2025-04-22 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat Friedreich ataxia
KR20230106648A (ko) * 2020-11-10 2023-07-13 포그혼 쎄라퓨틱스 인크. 화합물 및 그의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ334613A (en) * 1996-08-12 2002-02-01 Welfide Corp Pharmaceutical agents comprising Rho kinase inhibitor
JPH11130751A (ja) * 1997-10-30 1999-05-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd アミド化合物およびそれらの酸付加塩の標識化合物
JP2000063274A (ja) 1998-08-20 2000-02-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 喘息抑制用吸入剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE60120138D1 (de) 2006-07-06
CY1105575T1 (el) 2010-07-28
DE60120138T2 (de) 2007-03-29
DE60120138T8 (de) 2007-10-11
KR100818061B1 (ko) 2008-04-01
SI1270570T1 (sl) 2006-10-31
DK1270570T3 (da) 2006-10-02
CN1418194A (zh) 2003-05-14
CA2403321A1 (en) 2001-09-20
HK1049837B (en) 2007-01-19
KR100818060B1 (ko) 2008-03-31
EP1270570A1 (en) 2003-01-02
KR20070087087A (ko) 2007-08-27
KR20020081455A (ko) 2002-10-26
PT1270570E (pt) 2006-10-31
WO2001068607A1 (en) 2001-09-20
CN1198804C (zh) 2005-04-27
AU2001241183A1 (en) 2001-09-24
HK1049837A1 (en) 2003-05-30
US20030158413A1 (en) 2003-08-21
US6933305B2 (en) 2005-08-23
ATE327993T1 (de) 2006-06-15
EP1270570B1 (en) 2006-05-31
JP4776136B2 (ja) 2011-09-21
CA2403321C (en) 2009-07-14
EP1270570A4 (en) 2004-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4776136B2 (ja) アミド化合物およびその用途
CA2675884C (en) Quinoxaline compounds and use thereof
ES2855135T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
TWI538912B (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
JPWO2001068607A1 (ja) アミド化合物およびその用途
BR112020026748A2 (pt) Inibidores de quinases dependentes de ciclina
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
CA3037728A1 (en) 4,6-indazole compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
AU2006283592A1 (en) Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
PL201875B1 (pl) Związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego
JP2011507848A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾピランおよびアナログ
AU2010204753A1 (en) Novel benzenesulfonamides as calcium channel blockers
JP2013504613A (ja) （４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−［５−（１ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−３−イル］−メタノン化合物及びそれらの使用
ES2201509T3 (es) Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonista de los receptores nk-2 y nk-3.
CA3066328A1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2019536764A (ja) アシルスルホンアミドＮａＶ１．７阻害剤
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
JP6957595B2 (ja) 置換ｎ−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミドおよびｎ−［２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド誘導体ｐ２ｘ７受容体アンタゴニスト
JP2021515007A (ja) 置換ベンゾジアゾールおよび療法におけるその使用
WO2022049253A1 (en) Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤
ES2759650T3 (es) Compuestos quinoxalina y sus usos