JPH10139659A - 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 - Google Patents
球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 溶出制御製剤に適した、均一な粒度及び均一
な密度を有する球形粒子群、その製造方法及びそれを用
いた球形粒子製剤。 【解決手段】 平均粒子径が１〜１００μｍである１種
または２種以上の製剤用物質から成る粉体を湿潤させて
遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造粒装置の回転
円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前記粉体の可塑
限界の７５〜１２０％になるまで、前記可塑限界の３％
／分未満の速度で噴霧した後乾燥することを特徴とする
球形粒子群の製法と、平均粒子径が１００〜１０００μ
ｍであり、全粒子の９０重量％以上が、粒度範囲の上限
がその下限の１．２倍以下の粒子径であって、各粒子の
密度差が０．０５ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群からなる
球形粒子群。
な密度を有する球形粒子群、その製造方法及びそれを用
いた球形粒子製剤。 【解決手段】 平均粒子径が１〜１００μｍである１種
または２種以上の製剤用物質から成る粉体を湿潤させて
遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造粒装置の回転
円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前記粉体の可塑
限界の７５〜１２０％になるまで、前記可塑限界の３％
／分未満の速度で噴霧した後乾燥することを特徴とする
球形粒子群の製法と、平均粒子径が１００〜１０００μ
ｍであり、全粒子の９０重量％以上が、粒度範囲の上限
がその下限の１．２倍以下の粒子径であって、各粒子の
密度差が０．０５ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群からなる
球形粒子群。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は溶出制御製剤に適し
た、均一な粒度及び均一な密度を有する球形粒子群に関
する。
た、均一な粒度及び均一な密度を有する球形粒子群に関
する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ドラッグ・デリバリーシステム
（ＤＤＳ）が盛んに研究され、或るものはすでに実用化
されており、経口薬剤の溶出制御技術もその主な一つで
ある。この溶出制御技術を用いた薬剤を製剤の構造上か
ら分類すると、シングルユニット型とマルチプルユニッ
ト型があり、それぞれに特徴があるが、製剤設計の容易
さや自由度の点ではマルチプルユニット型がすぐれてい
る。マルチプルユニット型の製剤にも多くの種類があっ
て、その多くのものは、所定の溶出性能を付与した何種
類かの顆粒を構成要素として用いている。
（ＤＤＳ）が盛んに研究され、或るものはすでに実用化
されており、経口薬剤の溶出制御技術もその主な一つで
ある。この溶出制御技術を用いた薬剤を製剤の構造上か
ら分類すると、シングルユニット型とマルチプルユニッ
ト型があり、それぞれに特徴があるが、製剤設計の容易
さや自由度の点ではマルチプルユニット型がすぐれてい
る。マルチプルユニット型の製剤にも多くの種類があっ
て、その多くのものは、所定の溶出性能を付与した何種
類かの顆粒を構成要素として用いている。
【０００３】このような顆粒を製するには、一般に２０
０〜１，０００μｍ程度の粒径を有する蔗糖、デン粉、
微結晶セルロース等の不活性な物質の球形粒子上に、薬
効成分と溶出制御物質とを被覆するのが普通である。こ
の、不活性な物質の球形粒子は「ノンパレル」（フロイ
ント産業（株）製）、「セルフィア」（旭化成工業
（株）製）等の商品名で市販されていて、製剤原料とし
て有用な商品であるが、性能的にはさらに改善の余地が
ある。
０〜１，０００μｍ程度の粒径を有する蔗糖、デン粉、
微結晶セルロース等の不活性な物質の球形粒子上に、薬
効成分と溶出制御物質とを被覆するのが普通である。こ
の、不活性な物質の球形粒子は「ノンパレル」（フロイ
ント産業（株）製）、「セルフィア」（旭化成工業
（株）製）等の商品名で市販されていて、製剤原料とし
て有用な商品であるが、性能的にはさらに改善の余地が
ある。
【０００４】即ち、上記球形粒子は、その表面に薬効成
分に対して所望の溶出挙動を付与できるコーティング層
が形成できることが必要なだけでなく、その正確性、ロ
ット間のバラツキのないこと、計量・充填の容易性、取
扱い中における偏析のないこと、など多くの要求を満た
さなければならない。そのため、球形粒子そのものにつ
いては、粒度、硬度、摩損度、真球度、溶解性、吸水性
などが、また球形粒子の集合物としては粒度分布、カサ
密度、安息角などが上記要求性能に影響を及ぼす因子と
され、それらを改良する提案がいくつかなされてきた。
分に対して所望の溶出挙動を付与できるコーティング層
が形成できることが必要なだけでなく、その正確性、ロ
ット間のバラツキのないこと、計量・充填の容易性、取
扱い中における偏析のないこと、など多くの要求を満た
さなければならない。そのため、球形粒子そのものにつ
いては、粒度、硬度、摩損度、真球度、溶解性、吸水性
などが、また球形粒子の集合物としては粒度分布、カサ
密度、安息角などが上記要求性能に影響を及ぼす因子と
され、それらを改良する提案がいくつかなされてきた。
【０００５】球形粒子を構成する物質の種類は、上記物
性のうち、硬度、摩損度、溶解性、吸水性等に対して支
配的な要因となるから、その研究は多い。例えば特開平
６−２０５９５９号公報は乳糖９５重量％以上の組成
を、特開平４−２８３５２０号公報は平均重合度６０〜
３７５の結晶セルロース１０〜７０％、水溶性添加剤１
０〜９０％の組成を、また特開平７−１７３０５０号公
報は平均重合度６０〜３７５の結晶セルロースを５０％
以上含む組成をそれぞれ提案している。また、特開平５
−２２９９６１号公報は、主として乳糖とセルロースか
ら成る組成を、特公平７−２７６１号公報は微結晶セル
ロースを２０％以上含むものを開示しており、球形粒子
の製造装置や製造方法との関連性が強い。
性のうち、硬度、摩損度、溶解性、吸水性等に対して支
配的な要因となるから、その研究は多い。例えば特開平
６−２０５９５９号公報は乳糖９５重量％以上の組成
を、特開平４−２８３５２０号公報は平均重合度６０〜
３７５の結晶セルロース１０〜７０％、水溶性添加剤１
０〜９０％の組成を、また特開平７−１７３０５０号公
報は平均重合度６０〜３７５の結晶セルロースを５０％
以上含む組成をそれぞれ提案している。また、特開平５
−２２９９６１号公報は、主として乳糖とセルロースか
ら成る組成を、特公平７−２７６１号公報は微結晶セル
ロースを２０％以上含むものを開示しており、球形粒子
の製造装置や製造方法との関連性が強い。
【０００６】他方、構成成分に依存しない普遍的な特性
としては粒度と粒度分布がある。粒度については、前記
特公平７−２７６１号公報に、２４メッシュ（７１０μ
ｍ）を通過する留分が９０％以上となるものが、特開平
５−９２９１８号公報に薬剤を被覆後５００μｍ以下に
なる球形顆粒等が、それぞれ日本薬局方の規定を満たす
ためや配合のバラツキを抑えるために良好であることが
記されている。
としては粒度と粒度分布がある。粒度については、前記
特公平７−２７６１号公報に、２４メッシュ（７１０μ
ｍ）を通過する留分が９０％以上となるものが、特開平
５−９２９１８号公報に薬剤を被覆後５００μｍ以下に
なる球形顆粒等が、それぞれ日本薬局方の規定を満たす
ためや配合のバラツキを抑えるために良好であることが
記されている。
【０００７】粒度分布については、例えば水永ら、第７
回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集 ｐ．８９〜
９３（平成２年１０月）に、球形粒子そのものではない
が、球形粒子に薬剤等を被覆した粒子の粒度分布がシャ
ープで球形のものが、これにさらにコーティングを施す
ときのコーティング効率やコーティングの再現性の点で
好ましいことが記載されている。しかし、この報文には
粒度分布とコーティング効率との関係を示すデータや、
粒度分布がどのようになれば製剤用として好ましいのか
等については何の記載もない。
回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集 ｐ．８９〜
９３（平成２年１０月）に、球形粒子そのものではない
が、球形粒子に薬剤等を被覆した粒子の粒度分布がシャ
ープで球形のものが、これにさらにコーティングを施す
ときのコーティング効率やコーティングの再現性の点で
好ましいことが記載されている。しかし、この報文には
粒度分布とコーティング効率との関係を示すデータや、
粒度分布がどのようになれば製剤用として好ましいのか
等については何の記載もない。
【０００８】造粒して球形粒子を製したときの粒度分布
については、いくつかの報告がある。例えば、船越、
「薬剤の圧縮成形と造粒」、昭和５１年８月４日、国立
国会図書館受入の学位論文、ｐ．１１４、坂元、第７回
製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、ｐ．１１８〜
１２１（平成２年１０月）、B. Gajdos, Pharm. Ind.,4
5, No,７，７２２〜７２８（１９８３）、特開昭６２
−２６９７３９号公報等があるが、いずれも本発明にお
いて必要とされるシャープな粒度分布は得られていない
し、粒子の密度差については記載がない。また、これら
の球形粒子を製剤に用いてどのような結果が得られるの
かについても触れるところがない。
については、いくつかの報告がある。例えば、船越、
「薬剤の圧縮成形と造粒」、昭和５１年８月４日、国立
国会図書館受入の学位論文、ｐ．１１４、坂元、第７回
製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、ｐ．１１８〜
１２１（平成２年１０月）、B. Gajdos, Pharm. Ind.,4
5, No,７，７２２〜７２８（１９８３）、特開昭６２
−２６９７３９号公報等があるが、いずれも本発明にお
いて必要とされるシャープな粒度分布は得られていない
し、粒子の密度差については記載がない。また、これら
の球形粒子を製剤に用いてどのような結果が得られるの
かについても触れるところがない。
【０００９】粒度分布がシャープな球形粒子を得る方法
としては、特開昭６３−２３７３１号公報に、ローター
造粒機を用い原料を連続的に投入して製品を連続的に排
出する方法が開示されている。この方法は、連続的な製
造法という利点はあるものの、実際にどのような粒度分
布の粒子が得られたのかは不明である。僅かに、連続排
出によって得られた「既にきわめて良好な粒度分布幅
を、たとえば１．０〜１．２ｍｍに、さらに一層向上さ
せなければならない場合は・・・連続的に分別装置中に
供給する」と記されているのみで、実際の製品の粒度分
布に関する記載はない。その上、この方法は篩別で所望
の粒度に分級しているに過ぎないが、球状粒子の篩別
は、原料の粒度分布によっては分級効率が不良で、製品
中に多くの篩下品を含み、かつ収率も低く、実際的では
ない。また、球形粒子に薬効成分を含有させることは、
前記特開平６−２０５９５９号公報に開示されている
が、この場合も粒径分布はシャープではなかった。
としては、特開昭６３−２３７３１号公報に、ローター
造粒機を用い原料を連続的に投入して製品を連続的に排
出する方法が開示されている。この方法は、連続的な製
造法という利点はあるものの、実際にどのような粒度分
布の粒子が得られたのかは不明である。僅かに、連続排
出によって得られた「既にきわめて良好な粒度分布幅
を、たとえば１．０〜１．２ｍｍに、さらに一層向上さ
せなければならない場合は・・・連続的に分別装置中に
供給する」と記されているのみで、実際の製品の粒度分
布に関する記載はない。その上、この方法は篩別で所望
の粒度に分級しているに過ぎないが、球状粒子の篩別
は、原料の粒度分布によっては分級効率が不良で、製品
中に多くの篩下品を含み、かつ収率も低く、実際的では
ない。また、球形粒子に薬効成分を含有させることは、
前記特開平６−２０５９５９号公報に開示されている
が、この場合も粒径分布はシャープではなかった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】以上述べてきたよう
に、マルチプルユニット型の溶出制御製剤を製するため
に球形粒子上に薬効成分と溶出制御成分とを被覆し、あ
るいは薬効成分を含有する球形粒子を製造することは工
業的に実施され、研究も行われているが、所望の溶出挙
動を付与するのに必要な条件の解明が十分なされている
とは言い難い。特に、構成物質の種類に依存しない普遍
的な物性については有効な提案はほとんどなされていな
い。
に、マルチプルユニット型の溶出制御製剤を製するため
に球形粒子上に薬効成分と溶出制御成分とを被覆し、あ
るいは薬効成分を含有する球形粒子を製造することは工
業的に実施され、研究も行われているが、所望の溶出挙
動を付与するのに必要な条件の解明が十分なされている
とは言い難い。特に、構成物質の種類に依存しない普遍
的な物性については有効な提案はほとんどなされていな
い。
【００１１】球形粒子を用いた溶出制御製剤においては
溶出パターンが各粒子について同一で、バラツキがない
ことと、計量や充填のバラツキが生じないことが最も基
本的な特性とされ、これらの特性は上記普遍的な物性に
よって決ってくる。従来の方法で製した球形顆粒や市販
の球形顆粒を用いたのでは、どうしてもこのバラツキを
一定の限界より小さくすることはできず、これを前提と
して製剤設計せざるを得ないのが現状である。
溶出パターンが各粒子について同一で、バラツキがない
ことと、計量や充填のバラツキが生じないことが最も基
本的な特性とされ、これらの特性は上記普遍的な物性に
よって決ってくる。従来の方法で製した球形顆粒や市販
の球形顆粒を用いたのでは、どうしてもこのバラツキを
一定の限界より小さくすることはできず、これを前提と
して製剤設計せざるを得ないのが現状である。
【００１２】また、薬効成分を含有する球形粒子にあっ
ても同様に計量や充填のバラツキのないことが要請され
る。薬効成分を含有する球形粒子は薬効成分を含有しな
い球形粒子上に薬効成分を被覆したものに比して同一重
量当り多量の薬効成分を含有させることができるから、
カプセルに充填する際、より小さなカプセルを使用し得
るので、嚥下し易く、今後増加の一途をたどる老人医療
に有用であるが、これに対応するためにも粒径分布がシ
ャープで、充填のバラツキのない球形粒子を得ることが
必要である。本発明は、このバラツキを低減させ、溶出
制御製剤の性能を向上せしめることを目的とする。
ても同様に計量や充填のバラツキのないことが要請され
る。薬効成分を含有する球形粒子は薬効成分を含有しな
い球形粒子上に薬効成分を被覆したものに比して同一重
量当り多量の薬効成分を含有させることができるから、
カプセルに充填する際、より小さなカプセルを使用し得
るので、嚥下し易く、今後増加の一途をたどる老人医療
に有用であるが、これに対応するためにも粒径分布がシ
ャープで、充填のバラツキのない球形粒子を得ることが
必要である。本発明は、このバラツキを低減させ、溶出
制御製剤の性能を向上せしめることを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、１種又は２種
以上の製剤用物質から成るものであって、その粒子群と
して平均粒子径が１００〜１０００μｍであり、全粒子
の９０重量％以上が、粒度範囲の上限がその下限の１．
２倍以下の粒子径であって、各粒子の密度差が０．０５
ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群からなることを特徴とする
球形粒子群に関するものであり、また上記製剤用物質
が、非薬効成分のみから成るもの、及び薬効成分を含む
ものであることを特徴とする球形粒子群に関するもので
ある。
以上の製剤用物質から成るものであって、その粒子群と
して平均粒子径が１００〜１０００μｍであり、全粒子
の９０重量％以上が、粒度範囲の上限がその下限の１．
２倍以下の粒子径であって、各粒子の密度差が０．０５
ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群からなることを特徴とする
球形粒子群に関するものであり、また上記製剤用物質
が、非薬効成分のみから成るもの、及び薬効成分を含む
ものであることを特徴とする球形粒子群に関するもので
ある。
【００１４】また本発明は、平均粒子径が１〜１００μ
ｍである１種または２種以上の製剤用物質から成る粉体
を湿潤させて遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造
粒装置の回転円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前
記粉体の可塑限界の７５〜１２０％になるまで、前記可
塑限界の３％／分未満の速度で噴霧した後乾燥すること
を特徴とする球形粒子群の製造法に関するものである。
ｍである１種または２種以上の製剤用物質から成る粉体
を湿潤させて遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造
粒装置の回転円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前
記粉体の可塑限界の７５〜１２０％になるまで、前記可
塑限界の３％／分未満の速度で噴霧した後乾燥すること
を特徴とする球形粒子群の製造法に関するものである。
【００１５】また本発明は、前記球形粒子群を構成する
球形粒子上に薬効成分及び／又は被膜形成成分を被覆し
た球形粒子製剤に関するものであり、さらにこの被膜形
成成分が溶出制御成分である球形粒子製剤に関するもの
である。
球形粒子上に薬効成分及び／又は被膜形成成分を被覆し
た球形粒子製剤に関するものであり、さらにこの被膜形
成成分が溶出制御成分である球形粒子製剤に関するもの
である。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明球形粒子群の平均粒子径は
１００〜１０００μｍである。１００μｍ未満では溶出
制御が困難であり、１０００μｍ以上では充填のバラツ
キが大きくなり、また重量当りの表面積が小さくなるの
で、被覆層に薬効成分がある場合は、薬効成分当りの重
量が大きくなって好ましくない。
１００〜１０００μｍである。１００μｍ未満では溶出
制御が困難であり、１０００μｍ以上では充填のバラツ
キが大きくなり、また重量当りの表面積が小さくなるの
で、被覆層に薬効成分がある場合は、薬効成分当りの重
量が大きくなって好ましくない。
【００１７】溶出制御製剤の、溶出のバラツキを低減さ
せるためには、全粒子の９０重量％以上が、粒度範囲の
上限がその下限の１．２倍未満の粒子径であり、かつ各
粒子の密度差が０．０５ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群か
らなることを要する。このような特性の球形粒子集合物
を用いると、その上に被覆を行う工程、移送やホッパー
からの排出等の工程における偏析が防止され、均一な膜
厚の被覆が行われ、また計量や充填時におけるバラツキ
が防止できる。
せるためには、全粒子の９０重量％以上が、粒度範囲の
上限がその下限の１．２倍未満の粒子径であり、かつ各
粒子の密度差が０．０５ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群か
らなることを要する。このような特性の球形粒子集合物
を用いると、その上に被覆を行う工程、移送やホッパー
からの排出等の工程における偏析が防止され、均一な膜
厚の被覆が行われ、また計量や充填時におけるバラツキ
が防止できる。
【００１８】このような球形粒子群を製するには、従来
から行われている、核を用いてこの上に粉末を付着させ
て造粒する方法や、押出し造粒によって得た柱状顆粒を
遠心転動させて整粒する方法は不適当である。前者は、
核と付着粉末層の密度が異なるため、核と付着粉末との
重量比が異なる粒子では密度が異なってくるし、後者は
シャープな粒度分布が得られない。
から行われている、核を用いてこの上に粉末を付着させ
て造粒する方法や、押出し造粒によって得た柱状顆粒を
遠心転動させて整粒する方法は不適当である。前者は、
核と付着粉末層の密度が異なるため、核と付着粉末との
重量比が異なる粒子では密度が異なってくるし、後者は
シャープな粒度分布が得られない。
【００１９】本発明に適した造粒方法は、前記特開平５
−２２９９６１号公報に開示された方法において、さら
に限定された条件を適用したものである。即ち、本発明
方法に使用される粉末の平均粒子径は１〜１００μｍで
あることを要する。１μｍ未満では粉末の粉立ちや付着
などが起り、取り扱いに不便であるし、またこのように
微細にする利点もない。１００μｍ以上になると、生成
粒子表面の粗度が大きくなり、好ましくない。
−２２９９６１号公報に開示された方法において、さら
に限定された条件を適用したものである。即ち、本発明
方法に使用される粉末の平均粒子径は１〜１００μｍで
あることを要する。１μｍ未満では粉末の粉立ちや付着
などが起り、取り扱いに不便であるし、またこのように
微細にする利点もない。１００μｍ以上になると、生成
粒子表面の粗度が大きくなり、好ましくない。
【００２０】次に、加える液の量（沸点の異なる２種以
上の液体の混合液体の場合は、造粒終了時に残存する液
の量）は、粉末の可塑限界の７５〜１２０％とする。こ
の量は、造粒物の目標粒子径が大きいほど可塑限界に対
して多くの液を用いるようにすることが必要であり、こ
れによって粒径管理を行う。この際、加える液の添加速
度が粒度分布に大きく影響することから、良好な粒度分
布を得るには、前記した造粒終了時に残存する液の添加
速度で計算して、粉体の可塑限界の３％／分未満、好ま
しくは２％／分未満とする。従来は、この添加速度が大
きく、例えば前記特開平５−２２９９６１号公報の実施
例１では５．３％／分、実施例２では３．２％／分、実
施例３では４．０％／分と計算され、得られた球形粒子
はいずれも粒度分布が広いことがその結果からわかる。
上の液体の混合液体の場合は、造粒終了時に残存する液
の量）は、粉末の可塑限界の７５〜１２０％とする。こ
の量は、造粒物の目標粒子径が大きいほど可塑限界に対
して多くの液を用いるようにすることが必要であり、こ
れによって粒径管理を行う。この際、加える液の添加速
度が粒度分布に大きく影響することから、良好な粒度分
布を得るには、前記した造粒終了時に残存する液の添加
速度で計算して、粉体の可塑限界の３％／分未満、好ま
しくは２％／分未満とする。従来は、この添加速度が大
きく、例えば前記特開平５−２２９９６１号公報の実施
例１では５．３％／分、実施例２では３．２％／分、実
施例３では４．０％／分と計算され、得られた球形粒子
はいずれも粒度分布が広いことがその結果からわかる。
【００２１】本発明の球形粒子製剤は、非薬効成分のみ
から成る本発明球形粒子上に、薬効成分と被膜形成成分
とを被覆する形態、薬効成分を含む球形粒子上に被膜形
成成分を被覆する形態、及び薬効成分を含む球形粒子上
に、該薬効成分と同一の又は異なる薬効成分と被膜形成
成分の双方を被覆する形態等から目的に応じて任意に選
択される。薬効成分と被膜形成成分の両者を被覆する場
合は、これらを混合して被覆層を形成する方法と、薬効
成分を内層とし、被膜形成成分を外層とする重層構造と
する方法のいずれでもよい。
から成る本発明球形粒子上に、薬効成分と被膜形成成分
とを被覆する形態、薬効成分を含む球形粒子上に被膜形
成成分を被覆する形態、及び薬効成分を含む球形粒子上
に、該薬効成分と同一の又は異なる薬効成分と被膜形成
成分の双方を被覆する形態等から目的に応じて任意に選
択される。薬効成分と被膜形成成分の両者を被覆する場
合は、これらを混合して被覆層を形成する方法と、薬効
成分を内層とし、被膜形成成分を外層とする重層構造と
する方法のいずれでもよい。
【００２２】本発明の球形粒子群を構成する球形粒子の
非薬効成分としては、乳糖、殿粉、結晶セルロース、粉
末セルロース、硬化油、ワックス等が例示されるが、こ
れらに限定されない。球形粒子中に薬効成分を含有させ
る場合も、この薬効成分については限定はなく、水溶
性、油溶性、あるいはいずれにも難溶なものなど、任意
の薬物が利用可能である。この場合、マトリックス形成
剤などの溶出制御成分、包接剤、固溶体形成剤などの非
晶化剤、浸透剤、溶解促進剤、ｐＨ調節剤、安定剤等の
補助剤を配合しても差支えない。
非薬効成分としては、乳糖、殿粉、結晶セルロース、粉
末セルロース、硬化油、ワックス等が例示されるが、こ
れらに限定されない。球形粒子中に薬効成分を含有させ
る場合も、この薬効成分については限定はなく、水溶
性、油溶性、あるいはいずれにも難溶なものなど、任意
の薬物が利用可能である。この場合、マトリックス形成
剤などの溶出制御成分、包接剤、固溶体形成剤などの非
晶化剤、浸透剤、溶解促進剤、ｐＨ調節剤、安定剤等の
補助剤を配合しても差支えない。
【００２３】本発明の球形粒子群の製造方法において、
原料となる粉体を湿潤させるには、通常水又は水を主成
分とする液体を用いる。湿潤のための液体の量は、粉体
の可塑限界の３５〜７５％、好ましくは４０〜７０％と
するのがよい。この液体は、目標とする球形粒子の粒径
が大きいときは、粉体の可塑限界に対して多く、小さい
ときは少く加えるようにするのがよいが、粒度は最終的
には、後述の添加液総量によって制御し、この工程にお
ける液体量は補助的な制御因子とされる。
原料となる粉体を湿潤させるには、通常水又は水を主成
分とする液体を用いる。湿潤のための液体の量は、粉体
の可塑限界の３５〜７５％、好ましくは４０〜７０％と
するのがよい。この液体は、目標とする球形粒子の粒径
が大きいときは、粉体の可塑限界に対して多く、小さい
ときは少く加えるようにするのがよいが、粒度は最終的
には、後述の添加液総量によって制御し、この工程にお
ける液体量は補助的な制御因子とされる。
【００２４】この液の添加速度には、造粒した球形粒子
の物性上からは特に下限はない。しかし、添加速度が小
さすぎると、製造に時間が掛りすぎて生産コストが上昇
し、実用的でないし、また極端に遅くしても物性の向上
は顕著ではないので、通常は粉体の可塑限界の０．０５
％／分以上、好ましくは０．１％／分以上とするのがよ
い。湿潤操作にはリボンブレンダー、ニーダー、高速攪
拌機等任意の装置が用いられる。
の物性上からは特に下限はない。しかし、添加速度が小
さすぎると、製造に時間が掛りすぎて生産コストが上昇
し、実用的でないし、また極端に遅くしても物性の向上
は顕著ではないので、通常は粉体の可塑限界の０．０５
％／分以上、好ましくは０．１％／分以上とするのがよ
い。湿潤操作にはリボンブレンダー、ニーダー、高速攪
拌機等任意の装置が用いられる。
【００２５】本発明方法に用いられる遠心流動造粒装置
としては、フロイント産業（株）製のＣＦ造粒装置など
の、円筒形の缶体の底部に平滑な表面を有する回転円盤
を備え、この回転円盤の縁と缶体との隙間から空気を送
って粉粒体の落下を防止すると共に、粉粒体の流動化、
混合及び乾燥を行い、回転円盤の上方に噴霧器を設けた
装置が挙げられるが、回転円盤の形状や表面の凹凸、攪
拌部材（バッフル）等の設置等、これと異っていても、
同様の機能を有する装置であれば利用可能である。回転
円盤の回転数は装置の大きさによって異るが通常２０〜
４００ＲＰＭ、好ましくは４０〜３００ＲＰＭである。
としては、フロイント産業（株）製のＣＦ造粒装置など
の、円筒形の缶体の底部に平滑な表面を有する回転円盤
を備え、この回転円盤の縁と缶体との隙間から空気を送
って粉粒体の落下を防止すると共に、粉粒体の流動化、
混合及び乾燥を行い、回転円盤の上方に噴霧器を設けた
装置が挙げられるが、回転円盤の形状や表面の凹凸、攪
拌部材（バッフル）等の設置等、これと異っていても、
同様の機能を有する装置であれば利用可能である。回転
円盤の回転数は装置の大きさによって異るが通常２０〜
４００ＲＰＭ、好ましくは４０〜３００ＲＰＭである。
【００２６】粉体に噴霧する液体は、特に限定されず、
水、あるいはエタノール、メタノール、酢酸エチル、酢
酸メチル、アセトン等の揮発性の液体でも、エチレング
リコール、プロピレングリコール、グリセリン等の非揮
発性の液体でもよいが、水または非揮発性の液体を含有
しているものがよい。またヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、プルラン、アラビアガム、ヘミセルロース
等の結着剤を含有していてもよい。通常は水単独、また
は水を一成分とする混合液体を用いるのがよい。
水、あるいはエタノール、メタノール、酢酸エチル、酢
酸メチル、アセトン等の揮発性の液体でも、エチレング
リコール、プロピレングリコール、グリセリン等の非揮
発性の液体でもよいが、水または非揮発性の液体を含有
しているものがよい。またヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、プルラン、アラビアガム、ヘミセルロース
等の結着剤を含有していてもよい。通常は水単独、また
は水を一成分とする混合液体を用いるのがよい。
【００２７】この液体の添加量は、原料粉体の可塑限界
の７５〜１２０％となる量とする。この可塑限界に関し
ては、前記船越「薬剤の圧縮成形と造粒」に詳述されて
いるが、この論文においては、最適な水分量は可塑限界
の５５〜６５％とされていた。また、特開平５−２２９
９６１号公報においては可塑限界の９５〜１１０％が好
適とされている。
の７５〜１２０％となる量とする。この可塑限界に関し
ては、前記船越「薬剤の圧縮成形と造粒」に詳述されて
いるが、この論文においては、最適な水分量は可塑限界
の５５〜６５％とされていた。また、特開平５−２２９
９６１号公報においては可塑限界の９５〜１１０％が好
適とされている。
【００２８】本発明方法においては、液体の添加速度を
可塑限界の３％／分未満とすることによって、粒度分布
をシャープにすることを可能にしただけでなく、最終の
液体量を可塑限界の７５〜１２０％の範囲まで可能と
し、粒度調節を容易にすることができる。なお、前記液
体の添加量と可塑限界との比をとる場合、液体の添加量
は造粒終了時に残存する液体の量であって、揮発性の液
体を混合したものを用いた場合は、この揮発性液体は残
存しないものとして計算する。
可塑限界の３％／分未満とすることによって、粒度分布
をシャープにすることを可能にしただけでなく、最終の
液体量を可塑限界の７５〜１２０％の範囲まで可能と
し、粒度調節を容易にすることができる。なお、前記液
体の添加量と可塑限界との比をとる場合、液体の添加量
は造粒終了時に残存する液体の量であって、揮発性の液
体を混合したものを用いた場合は、この揮発性液体は残
存しないものとして計算する。
【００２９】本発明方法において、造粒終了後の球形粒
子は乾燥して製品とする。乾燥方法は、流動層装置、棚
段乾燥器等任意のものが用いられる。本発明球形粒子群
は、基本的には上記造粒のみによって取得可能である
が、場合によっては、乾燥後篩分して製品としてもよ
い。本発明方法によれば、粒度分布がシャープとなるた
め、篩分の効率がよく、篩下品の含有量が少くなるの
で、容易に目標の粒度範囲の粒子を９０％以上含有する
ものを得ることができる。
子は乾燥して製品とする。乾燥方法は、流動層装置、棚
段乾燥器等任意のものが用いられる。本発明球形粒子群
は、基本的には上記造粒のみによって取得可能である
が、場合によっては、乾燥後篩分して製品としてもよ
い。本発明方法によれば、粒度分布がシャープとなるた
め、篩分の効率がよく、篩下品の含有量が少くなるの
で、容易に目標の粒度範囲の粒子を９０％以上含有する
ものを得ることができる。
【００３０】本発明球形粒子群を構成する球形粒子上に
被覆する薬効成分には特に制限はなく、また被膜形成成
分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、プルラン、アラビアガ
ム、ヘミセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコールなどの水溶性高分子や、溶出制御を行うた
めのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロー
スアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーなど
の腸溶性高分子やシェラック、エチルセルロースなどの
難溶性高分子、あるいはこれらの混合物などが例示され
る。
被覆する薬効成分には特に制限はなく、また被膜形成成
分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、プルラン、アラビアガ
ム、ヘミセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコールなどの水溶性高分子や、溶出制御を行うた
めのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロー
スアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーなど
の腸溶性高分子やシェラック、エチルセルロースなどの
難溶性高分子、あるいはこれらの混合物などが例示され
る。
【００３１】本発明の薬効成分を含有する球形粒子、あ
るいは本発明球形粒子上に薬効成分を被覆したものは、
そのまゝ製剤として用いてもよいが、カプセルに充填
し、あるいは賦形剤などと共に打錠成形して製剤として
もよい。これらの製剤において薬効成分を含有する球形
粒子を用いた場合は、重量当りの薬効成分量を、従来の
被覆層に薬効成分を含有させたものに比して多くできる
利点があり、より小さなカプセルや錠剤にすることがで
きるので、服用が容易となる。
るいは本発明球形粒子上に薬効成分を被覆したものは、
そのまゝ製剤として用いてもよいが、カプセルに充填
し、あるいは賦形剤などと共に打錠成形して製剤として
もよい。これらの製剤において薬効成分を含有する球形
粒子を用いた場合は、重量当りの薬効成分量を、従来の
被覆層に薬効成分を含有させたものに比して多くできる
利点があり、より小さなカプセルや錠剤にすることがで
きるので、服用が容易となる。
【００３２】
実施例１ 平均粒子径約２０μｍの日本薬局方粉末乳糖（ＤＭＶ社
製）１４００ｇと平均粒子径約４０μｍの日本薬局方結
晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業
（株）製）６００ｇの混合物を練合機に仕込み、水６５
０ｍｌを加えて２０分間練合した（水は粉末の可塑限界
の６５．７％となっている）。これを遠心流動造粒装置
ＣＦ−３６０型（フロイント産業（株）製）に仕込ん
で、回転円盤を２００ＲＰＭで回転し、エタノール含有
量２５重量％の含水エタノール５００ｍｌを２５分間で
噴霧した。この粉末は可塑限界の１０３．５％の水分を
含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の１．５１％／
分となる。得られた球形粒子群を流動乾燥した。この球
形粒子群は４２５μｍ篩通過分０．７％、４２５〜５０
０μｍ留分９２．２％、５００μｍ篩上分７．１％で、
粒子２０個の密度を測定したところ、最大１．４５４ｇ
／ｃｍ3 、最小１．４２７ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．
０２７ｇ／ｃｍ3 であった。なお、密度の測定は、四塩
化炭素と塩化メチレンの混合溶媒を用いた浮沈法によっ
た。
製）１４００ｇと平均粒子径約４０μｍの日本薬局方結
晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業
（株）製）６００ｇの混合物を練合機に仕込み、水６５
０ｍｌを加えて２０分間練合した（水は粉末の可塑限界
の６５．７％となっている）。これを遠心流動造粒装置
ＣＦ−３６０型（フロイント産業（株）製）に仕込ん
で、回転円盤を２００ＲＰＭで回転し、エタノール含有
量２５重量％の含水エタノール５００ｍｌを２５分間で
噴霧した。この粉末は可塑限界の１０３．５％の水分を
含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の１．５１％／
分となる。得られた球形粒子群を流動乾燥した。この球
形粒子群は４２５μｍ篩通過分０．７％、４２５〜５０
０μｍ留分９２．２％、５００μｍ篩上分７．１％で、
粒子２０個の密度を測定したところ、最大１．４５４ｇ
／ｃｍ3 、最小１．４２７ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．
０２７ｇ／ｃｍ3 であった。なお、密度の測定は、四塩
化炭素と塩化メチレンの混合溶媒を用いた浮沈法によっ
た。
【００３３】実施例２ 平均粒子径約１０μｍの日本薬局方乳糖（ＤＭＶ社製）
１０００ｇと、平均粒子径約４０μｍの前記アビセルＰ
Ｈ−１０１ １０００ｇの混合物をリボンブレンダーに
仕込み、水６００ｍｌを加えて３０分間攪拌した（水は
粉末の可塑限界の４２．６％となっている。）。これを
遠心流動造粒装置ＣＦ−３６０型に仕込んで、回転円盤
を２００ＲＰＭで回転し、エタノール含有量３０重量％
の含水エタノール７５０ｍｌを３５分間で噴霧した。こ
の粉末は可塑限界の７９．８％の水分を含有しており、
水の噴霧速度は可塑限界の１．０６％／分となる。得ら
れた球形粒子群は棚段乾燥した。この球形粒子群は、２
５０μｍ篩通過分２．３％、２５０〜３００μｍ留分９
０．７％、３００μｍ篩上分７．０％で、粒子２０個の
密度を測定したところ、最大１．４５９ｇ／ｃｍ3 、最
小１．４２８ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．０３１ｇ／ｃ
ｍ3 であった。
１０００ｇと、平均粒子径約４０μｍの前記アビセルＰ
Ｈ−１０１ １０００ｇの混合物をリボンブレンダーに
仕込み、水６００ｍｌを加えて３０分間攪拌した（水は
粉末の可塑限界の４２．６％となっている。）。これを
遠心流動造粒装置ＣＦ−３６０型に仕込んで、回転円盤
を２００ＲＰＭで回転し、エタノール含有量３０重量％
の含水エタノール７５０ｍｌを３５分間で噴霧した。こ
の粉末は可塑限界の７９．８％の水分を含有しており、
水の噴霧速度は可塑限界の１．０６％／分となる。得ら
れた球形粒子群は棚段乾燥した。この球形粒子群は、２
５０μｍ篩通過分２．３％、２５０〜３００μｍ留分９
０．７％、３００μｍ篩上分７．０％で、粒子２０個の
密度を測定したところ、最大１．４５９ｇ／ｃｍ3 、最
小１．４２８ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．０３１ｇ／ｃ
ｍ3 であった。
【００３４】比較例１ 含水エタノール６００ｍｌを８分間で噴霧した以外は実
施例１と同様にして球形粒子を製造した。このときの水
の噴霧速度は可塑限界の５．７％／分であった。得られ
た球形粒子群の乾燥物は４２５μｍ通過分１．３％、４
２５〜５００μｍ留分７１．０％、５００μｍ篩上分２
７．７％で、粒子２０個の密度を測定したところ、最大
１．４７３ｇ／ｃｍ3 、最小１．４２５ｇ／ｃｍ3 で、
その差は０．０４８ｇ／ｃｍ3 であった。
施例１と同様にして球形粒子を製造した。このときの水
の噴霧速度は可塑限界の５．７％／分であった。得られ
た球形粒子群の乾燥物は４２５μｍ通過分１．３％、４
２５〜５００μｍ留分７１．０％、５００μｍ篩上分２
７．７％で、粒子２０個の密度を測定したところ、最大
１．４７３ｇ／ｃｍ3 、最小１．４２５ｇ／ｃｍ3 で、
その差は０．０４８ｇ／ｃｍ3 であった。
【００３５】比較例２ 平均粒子径１２０μｍの乳糖粉末を用いた以外は、実施
例１と同様にして球形粒子を製造した。得られた球形粒
子は表面の凹凸が大きく、製剤用に不適当なものであっ
た。
例１と同様にして球形粒子を製造した。得られた球形粒
子は表面の凹凸が大きく、製剤用に不適当なものであっ
た。
【００３６】比較例３ 市販のノンパレル１０３（フロイント産業（株）製、蔗
糖結晶を核として、これに蔗糖粉末を蔗糖シロップで結
着した球形粒子）を再篩分して５００〜６００μｍの留
分を得た。この粒子２０個の密度を測定したところ、最
大１．５５９ｇ／ｃｍ3 、最小１．５０６ｇ／ｃｍ
3 で、その差は０．０５３ｇ／ｃｍ3 であった。
糖結晶を核として、これに蔗糖粉末を蔗糖シロップで結
着した球形粒子）を再篩分して５００〜６００μｍの留
分を得た。この粒子２０個の密度を測定したところ、最
大１．５５９ｇ／ｃｍ3 、最小１．５０６ｇ／ｃｍ
3 で、その差は０．０５３ｇ／ｃｍ3 であった。
【００３７】実施例３ アスコルビン酸（可塑限界測定値０．１７ｇ／ｃｍ3 ）
１，２００ｇと前記アビセルＰＨ−１０１ ８００ｇの
混合粉末に水７５０ｍｌを加えてリボンブレンダーで１
５分間混合した（水は可塑限界の６３．１％）。この湿
潤粉末２，０００ｇを遠心流動造粒装置ＣＦ−３６０に
仕込み、回転円盤を１８０ＲＰＭで回転しつつ、水２４
０ｍｌを２０分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の９
１％の水分を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の
１．３９％／分であった。得られた粒子を流動乾燥し
た。この球形粒子群は７１０μｍ篩通過分０．５％、７
１０〜８５０μｍ留分９１．２％、８５０μｍ篩上分
８．３％で、粒子２０個の密度を測定したところ、最大
１．４２１ｇ／ｃｍ3 、最小１．３８３ｇ／ｃｍ3 で、
その差は０．０３８ｇ／ｃｍ3 であった。
１，２００ｇと前記アビセルＰＨ−１０１ ８００ｇの
混合粉末に水７５０ｍｌを加えてリボンブレンダーで１
５分間混合した（水は可塑限界の６３．１％）。この湿
潤粉末２，０００ｇを遠心流動造粒装置ＣＦ−３６０に
仕込み、回転円盤を１８０ＲＰＭで回転しつつ、水２４
０ｍｌを２０分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の９
１％の水分を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の
１．３９％／分であった。得られた粒子を流動乾燥し
た。この球形粒子群は７１０μｍ篩通過分０．５％、７
１０〜８５０μｍ留分９１．２％、８５０μｍ篩上分
８．３％で、粒子２０個の密度を測定したところ、最大
１．４２１ｇ／ｃｍ3 、最小１．３８３ｇ／ｃｍ3 で、
その差は０．０３８ｇ／ｃｍ3 であった。
【００３８】実施例４ 実施例１で得た球形粒子１ｋｇを遠心流動造粒装置ＣＦ
−３６０に仕込んで回転円盤を２００ＲＰＭで回転し、
アセトアミノフェン３００ｇ、コーンスターチ３００
ｇ、及び前記乳糖４００ｇの混合粉末を散布しつつヒド
ロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会
社製）５％水溶液５２０ｇを５０分間にわたって噴霧
し、アセトアミノフェン被覆球形粒子を得た。これを６
００μｍで篩分し篩上留分と篩下留分のアセトアミノフ
ェン含有量を測定したところ、６００μｍ篩上留分は１
４．２％、６００μｍ篩下留分は１２．４％のアセトア
ミノフェンを含有していた。
−３６０に仕込んで回転円盤を２００ＲＰＭで回転し、
アセトアミノフェン３００ｇ、コーンスターチ３００
ｇ、及び前記乳糖４００ｇの混合粉末を散布しつつヒド
ロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ（日本曹達株式会
社製）５％水溶液５２０ｇを５０分間にわたって噴霧
し、アセトアミノフェン被覆球形粒子を得た。これを６
００μｍで篩分し篩上留分と篩下留分のアセトアミノフ
ェン含有量を測定したところ、６００μｍ篩上留分は１
４．２％、６００μｍ篩下留分は１２．４％のアセトア
ミノフェンを含有していた。
【００３９】比較例４ 比較例１と同一の組成を有し、同一の噴霧速度によって
製した市販のノンパレル１０５（フロイント産業（株）
製）の３５５〜５００μｍの粒度品を用いたほか、実施
例４と同様に操作した。これを５００μｍで篩分して篩
上留分と篩下留分のアセトアミノフェン含有量を測定し
たところ、５００μｍ篩上留分は１５．２％、５００μ
ｍ篩下留分は１２．２％のアセトアミノフェンを含有し
ていた。また、５００μｍ篩上留分をさらに６００μｍ
で篩分して６００μｍで篩上留分のアセトアミノフェン
含有量を測定したところ、１６．３％であった。本比較
例と、本発明の球形粒子群を用いた実施例４を比較する
と、実施例４の方がアセトアミノフェンの含有量が均一
であることがわかる。
製した市販のノンパレル１０５（フロイント産業（株）
製）の３５５〜５００μｍの粒度品を用いたほか、実施
例４と同様に操作した。これを５００μｍで篩分して篩
上留分と篩下留分のアセトアミノフェン含有量を測定し
たところ、５００μｍ篩上留分は１５．２％、５００μ
ｍ篩下留分は１２．２％のアセトアミノフェンを含有し
ていた。また、５００μｍ篩上留分をさらに６００μｍ
で篩分して６００μｍで篩上留分のアセトアミノフェン
含有量を測定したところ、１６．３％であった。本比較
例と、本発明の球形粒子群を用いた実施例４を比較する
と、実施例４の方がアセトアミノフェンの含有量が均一
であることがわかる。
【００４０】比較例５ 比較例３の再篩分留分を用いた他は実施例４と同様に被
覆操作を行い、アセトアミノフェン被覆球形粒子を得
た。これを７１０μｍで篩分し、篩上留分と篩下留分の
アセトアミノフェン含有量を測定したところ、７１０μ
ｍ篩上留分は１４．９％、７１０μｍ篩下留分は１２．
１％のアセトアミノフェンを含有していた。即ち、粒度
分布をシャープにしても、密度差がある場合はアセトア
ミノフェンの含有量が不均一となることがわかる。
覆操作を行い、アセトアミノフェン被覆球形粒子を得
た。これを７１０μｍで篩分し、篩上留分と篩下留分の
アセトアミノフェン含有量を測定したところ、７１０μ
ｍ篩上留分は１４．９％、７１０μｍ篩下留分は１２．
１％のアセトアミノフェンを含有していた。即ち、粒度
分布をシャープにしても、密度差がある場合はアセトア
ミノフェンの含有量が不均一となることがわかる。
【００４１】実施例５ アビセルに替えて平均粒子径約３０μｍの粉末セルロー
ス（Ｗ−３００Ｇ、日本製紙（株）製）を用い、含水エ
タノールを１，１００ｍｌとし、噴霧時間を５０分とし
たほか実施例１と同様に操作した。ＣＦ−３６０仕込時
の水分含有量は粉末の可塑限界の５１．１％、造粒終了
時は同じく可塑限界の１１６．０％、水の噴霧速度は可
塑限界の０．９７％／分であった。なお、粉末セルロー
スの可塑限界の測定は困難であったが５回測定の平均値
を用い１．７０とした。この球形粒子群は７１０μｍ通
過分０．８％、７１０〜８５０μｍ留分９３．６％、８
５０μｍ篩上分５．６％で、粒子２０個の密度を測定し
たところ、最大１．４３２ｇ／ｃｍ3 、最小１．４０１
ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．０３１ｇ／ｃｍ3 であっ
た。
ス（Ｗ−３００Ｇ、日本製紙（株）製）を用い、含水エ
タノールを１，１００ｍｌとし、噴霧時間を５０分とし
たほか実施例１と同様に操作した。ＣＦ−３６０仕込時
の水分含有量は粉末の可塑限界の５１．１％、造粒終了
時は同じく可塑限界の１１６．０％、水の噴霧速度は可
塑限界の０．９７％／分であった。なお、粉末セルロー
スの可塑限界の測定は困難であったが５回測定の平均値
を用い１．７０とした。この球形粒子群は７１０μｍ通
過分０．８％、７１０〜８５０μｍ留分９３．６％、８
５０μｍ篩上分５．６％で、粒子２０個の密度を測定し
たところ、最大１．４３２ｇ／ｃｍ3 、最小１．４０１
ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．０３１ｇ／ｃｍ3 であっ
た。
【００４２】実施例６ 含水エタノール６８０ｍｌを３０分間で噴霧したほか実
施例２と同様に操作した。造粒後の粉末は可塑限界の７
６．３％の水を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界
の１．１３％／分となる。得られた球形粒子群は、１８
０μｍ篩通過分３．６％、１８０〜２１２μｍ留分７
８．４％、２１２μｍ篩上分１８．０％で、粒子２０個
の密度を測定したところ最大１．４７９ｇ／ｃｍ3 、最
小１．４５２ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．０２７ｇ／ｃ
ｍ3 であった。この粒子群を２１２μｍ篩で篩分して２
１２μｍ篩上分を除去したが、篩上分の含有量が少いた
め能率よく篩分可能であった。篩分後の粒子の密度は最
大１．４８０ｇ／ｃｍ3 、最小１．４５９ｇ／ｃｍ
3 で、その差は０．０２１ｇ／ｃｍ3 であった。
施例２と同様に操作した。造粒後の粉末は可塑限界の７
６．３％の水を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界
の１．１３％／分となる。得られた球形粒子群は、１８
０μｍ篩通過分３．６％、１８０〜２１２μｍ留分７
８．４％、２１２μｍ篩上分１８．０％で、粒子２０個
の密度を測定したところ最大１．４７９ｇ／ｃｍ3 、最
小１．４５２ｇ／ｃｍ3 で、その差は０．０２７ｇ／ｃ
ｍ3 であった。この粒子群を２１２μｍ篩で篩分して２
１２μｍ篩上分を除去したが、篩上分の含有量が少いた
め能率よく篩分可能であった。篩分後の粒子の密度は最
大１．４８０ｇ／ｃｍ3 、最小１．４５９ｇ／ｃｍ
3 で、その差は０．０２１ｇ／ｃｍ3 であった。
【００４３】実施例７ インドメタシン（可塑限界測定値０．６３ｇ／ｃｍ3 ）
３３４ｇ、前記アビセルＰＨ−１０１ ８００ｇ、及び
乳糖８６６ｇの混合粉末に水１０００ｍｌを加えて練合
機で２０分間混合した（水は可塑限界の７４．１％）。
この湿潤粉末２，０００ｇを遠心流動造粒装置ＣＦ−３
６０に仕込み、回転円盤を２００ＲＰＭで回転しつつエ
タノール含有量３０重量％の含水エタノール４００ｍｌ
を２０分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の１０４．
１％の水分を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の
１．５０％／分である。得られた球状粒子群は棚段乾燥
した。この球形粒子群は、７１０μｍ篩通過分１．９
％、７１０〜８５０μｍ留分９３．０％、８５０μｍ篩
上分５．１％で、粒子２０個の密度を測定したところ、
最大１．４１５ｇ／ｃｍ3 、最小１．３８１ｇ／ｃｍ3
で、その差は０．０３４ｇ／ｃｍ3 であった。この球形
粒子群はインドメタシンを１６．５％含有していた。イ
ンドメタシンの２５ｍｇ入カプセルを製するには、この
球形粒子０．１５２ｇが必要であるが、これは５号カプ
セル（４．５ｍｍφ×１１．０ｍｍ）に充填することが
できた。
３３４ｇ、前記アビセルＰＨ−１０１ ８００ｇ、及び
乳糖８６６ｇの混合粉末に水１０００ｍｌを加えて練合
機で２０分間混合した（水は可塑限界の７４．１％）。
この湿潤粉末２，０００ｇを遠心流動造粒装置ＣＦ−３
６０に仕込み、回転円盤を２００ＲＰＭで回転しつつエ
タノール含有量３０重量％の含水エタノール４００ｍｌ
を２０分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の１０４．
１％の水分を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の
１．５０％／分である。得られた球状粒子群は棚段乾燥
した。この球形粒子群は、７１０μｍ篩通過分１．９
％、７１０〜８５０μｍ留分９３．０％、８５０μｍ篩
上分５．１％で、粒子２０個の密度を測定したところ、
最大１．４１５ｇ／ｃｍ3 、最小１．３８１ｇ／ｃｍ3
で、その差は０．０３４ｇ／ｃｍ3 であった。この球形
粒子群はインドメタシンを１６．５％含有していた。イ
ンドメタシンの２５ｍｇ入カプセルを製するには、この
球形粒子０．１５２ｇが必要であるが、これは５号カプ
セル（４．５ｍｍφ×１１．０ｍｍ）に充填することが
できた。
【００４４】比較例６ 市販ノンパレル１０３の７１０〜８５０μｍ品（篩分に
より粒度を揃えてあり、７１０μｍ通過分１．５％、７
１０〜８５０μｍ留分９８．１％、８５０μｍ篩上分
０．４％、２０個測定による密度最大１．５４７ｇ／ｃ
ｍ3 、最小１．４９２ｇ／ｃｍ3 、密度差０．０５５ｇ
／ｃｍ3 ）１ｋｇにインドメタシン２５０ｇ、コーンス
ターチ５００ｇ及び乳糖２００ｇの混合粉末を散布した
ほか、実施例４と同様に操作して、インドメタシン被覆
球形粒子を得た。この球形粒子群はインドメタシンを１
２．１％含有していた。インドメタシンの２５ｍｇ入カ
プセルを製するには、この球形粒子０．２０７ｇが必要
であるが、これは前記５号カプセルには充填することが
できず、４号カプセル（５ｍｍφ×１４ｍｍ）が必要で
あった。
より粒度を揃えてあり、７１０μｍ通過分１．５％、７
１０〜８５０μｍ留分９８．１％、８５０μｍ篩上分
０．４％、２０個測定による密度最大１．５４７ｇ／ｃ
ｍ3 、最小１．４９２ｇ／ｃｍ3 、密度差０．０５５ｇ
／ｃｍ3 ）１ｋｇにインドメタシン２５０ｇ、コーンス
ターチ５００ｇ及び乳糖２００ｇの混合粉末を散布した
ほか、実施例４と同様に操作して、インドメタシン被覆
球形粒子を得た。この球形粒子群はインドメタシンを１
２．１％含有していた。インドメタシンの２５ｍｇ入カ
プセルを製するには、この球形粒子０．２０７ｇが必要
であるが、これは前記５号カプセルには充填することが
できず、４号カプセル（５ｍｍφ×１４ｍｍ）が必要で
あった。
【００４５】実施例８ 実施例１で得た球形粒子１ｋｇを遠心流動造粒装置ＣＦ
−３６０に仕込んで回転円盤を２００ＲＰＭで回転し、
アセトアミノフェン１００ｇ及び前記乳糖５８０ｇの混
合粉末を散布しつつヒドロキシプロピルセルロースＨＰ
Ｃ−Ｌ（日本曹達株式会社製）５％水溶液３４０ｇを６
０分間にわたって噴霧し、アセトアミノフェン被覆球形
粒子を得た。この被覆球形粒子群は、６００μｍ篩上分
１０．１％、５００〜６００μｍ留分８９．５％、５０
０μｍ篩通過分０．４％でシャープな粒度分布を示して
おり、５００〜６００μｍ留分のアセトアミノフェン含
有量は５．６８％であった。つぎに、この被覆球形粒子
群１ｋｇを図１に示すホッパーに入れ、下部の排出口か
ら流れ出した被覆球形粒子中のアセトアミノフェン含有
量の変化を経時的に分析した。結果を表１に示す。
−３６０に仕込んで回転円盤を２００ＲＰＭで回転し、
アセトアミノフェン１００ｇ及び前記乳糖５８０ｇの混
合粉末を散布しつつヒドロキシプロピルセルロースＨＰ
Ｃ−Ｌ（日本曹達株式会社製）５％水溶液３４０ｇを６
０分間にわたって噴霧し、アセトアミノフェン被覆球形
粒子を得た。この被覆球形粒子群は、６００μｍ篩上分
１０．１％、５００〜６００μｍ留分８９．５％、５０
０μｍ篩通過分０．４％でシャープな粒度分布を示して
おり、５００〜６００μｍ留分のアセトアミノフェン含
有量は５．６８％であった。つぎに、この被覆球形粒子
群１ｋｇを図１に示すホッパーに入れ、下部の排出口か
ら流れ出した被覆球形粒子中のアセトアミノフェン含有
量の変化を経時的に分析した。結果を表１に示す。
【００４６】比較例７ 市販のノンパレル１０３の３５５〜５００μｍ品を実施
例８と同様に操作してアセトアミノフェン被覆球形粒群
を得た。この被覆球形粒群は、６００μｍ篩上留分は２
５．６％、５００〜６００μｍ留分５１．６％、５００
μｍ篩通過留分は２２．８％であり、５００〜６００μ
ｍ留分のアセトアミノフェン含有量は５．７０％、５０
０μｍ篩通過分のアセトアミノフェン含有量は５．０１
％であった。この被覆球形粒群１ｋｇ実施例８と同様に
してホッパー流出粒子のアセトアミノフェン含有量を分
析した。結果を表１に示す。表１から、本発明の被覆球
形粒子群はホッパー通過による偏析が極めて小さいこと
が分かる。
例８と同様に操作してアセトアミノフェン被覆球形粒群
を得た。この被覆球形粒群は、６００μｍ篩上留分は２
５．６％、５００〜６００μｍ留分５１．６％、５００
μｍ篩通過留分は２２．８％であり、５００〜６００μ
ｍ留分のアセトアミノフェン含有量は５．７０％、５０
０μｍ篩通過分のアセトアミノフェン含有量は５．０１
％であった。この被覆球形粒群１ｋｇ実施例８と同様に
してホッパー流出粒子のアセトアミノフェン含有量を分
析した。結果を表１に示す。表１から、本発明の被覆球
形粒子群はホッパー通過による偏析が極めて小さいこと
が分かる。
【００４７】
【表１】
【００４８】
【発明の効果】以上、詳述したとおり、本発明の球形粒
子群は、ホッパー通過による偏析が極めて小さい均一な
粒度のものであり、かつ均一な密度を有していることか
ら、溶出速度にバラツキがないし、また、一定の粒度の
球形粒子に大量の薬効成分を含有せしめることが可能で
あることから、該粒子を充填して形成されるカプセルの
容量を小さく設計することを可能ならしめるものであ
る。
子群は、ホッパー通過による偏析が極めて小さい均一な
粒度のものであり、かつ均一な密度を有していることか
ら、溶出速度にバラツキがないし、また、一定の粒度の
球形粒子に大量の薬効成分を含有せしめることが可能で
あることから、該粒子を充填して形成されるカプセルの
容量を小さく設計することを可能ならしめるものであ
る。
【図１】被覆球形粒子中のアセトアミノフェン含有量の
経時的変化分析用ホッパーを示す図。
経時的変化分析用ホッパーを示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 明 長良 東京都新宿区高田馬場２丁目14番２号 フ ロイント産業株式会社内 (72)発明者 加藤 久善 東京都新宿区高田馬場２丁目14番２号 フ ロイント産業株式会社内
Claims (7)
- 【請求項１】 平均粒子径が１００〜１０００μｍであ
り、全粒子の９０重量％以上が、粒度範囲の上限がその
下限の１．２倍以下の粒子径であって、各粒子の密度差
が０．０５ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群からなることを
特徴とする、１種または２種以上の製剤用物質から成る
球形粒子群。 - 【請求項２】 製剤用物質が、非薬効成分のみから成る
ことを特徴とする請求項１記載の球形粒子群。 - 【請求項３】 製剤用物質が薬効成分を含むことを特徴
とする請求項１記載の球形粒子群。 - 【請求項４】 平均粒子径が１〜１００μｍである１種
または２種以上の製剤用物質から成る粉体を湿潤させて
遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造粒装置の回転
円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前記粉体の可塑
限界の７５〜１２０％になるまで、前記可塑限界の３％
／分未満の速度で噴霧した後乾燥することを特徴とする
球形粒子群の製造方法。 - 【請求項５】 球形粒子群の平均粒子径が１００〜１０
００μｍであり、全粒子の９０重量％以上が、粒度範囲
の上限がその下限の１．２倍以下の粒子径であって、各
粒子の密度差が０．０５ｇ／ｃｍ3 未満である粒子群か
らなることを特徴とする請求項４記載の球形粒子群の製
造方法。 - 【請求項６】 請求項１〜３記載の球形粒子群を構成す
る各球形粒子上に薬効成分及び／又は被膜形成成分を被
覆したことを特徴とする球形粒子製剤。 - 【請求項７】 被膜形成成分が溶出制御成分である請求
項６記載の球形粒子製剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9218989A JPH10139659A (ja) | 1996-09-10 | 1997-07-31 | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
| US09/254,438 US6171619B1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-05 | Spherical granule, process for producing the same, and spherical granule preparations using the same |
| EP97939197A EP0958812B1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-05 | Spherical particle groups, process for preparing the same and spherical particulate pharmaceuticals using the same |
| PCT/JP1997/003134 WO1998010751A1 (fr) | 1996-09-10 | 1997-09-05 | Groupe de particules spheriques, son procede de production et produits pharmaceutiques particulaires spheriques constitues desdits groupes de particules |
| DE69736396T DE69736396T2 (de) | 1996-09-10 | 1997-09-05 | Sphärische Teilchen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit diesen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-260167 | 1996-09-10 | ||
| JP26016796 | 1996-09-10 | ||
| JP9218989A JPH10139659A (ja) | 1996-09-10 | 1997-07-31 | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10139659A true JPH10139659A (ja) | 1998-05-26 |
Family
ID=26522860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9218989A Pending JPH10139659A (ja) | 1996-09-10 | 1997-07-31 | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6171619B1 (ja) |
| EP (1) | EP0958812B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10139659A (ja) |
| DE (1) | DE69736396T2 (ja) |
| WO (1) | WO1998010751A1 (ja) |
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| WO2006100875A1 (ja) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 医薬用組成物 |
| JP2006298912A (ja) * | 2005-03-24 | 2006-11-02 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 医薬用組成物 |
| US7192608B2 (en) | 2001-03-07 | 2007-03-20 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited | Method of manufacturing drug granules, the drug granules and pharmaceutical preparation containing the drug granules |
| WO2008013197A1 (fr) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Granulé brut sphérique et son procédé de fabrication |
| WO2015186729A1 (ja) * | 2014-06-03 | 2015-12-10 | カルピス株式会社 | 錠剤型即放性製剤、錠剤用組成物及び錠剤型即放性製剤の製造方法 |
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| CZ296100B6 (cs) * | 2002-04-29 | 2006-01-11 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Zpusob prípravy tablet z farmaceuticky aktivních látek majících nevýhodné tabletacní vlastnosti s granulacní kapalinou obsahující mikrokrystalickou celulózu |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US8246986B2 (en) * | 2003-09-26 | 2012-08-21 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading |
| EP1753405A4 (en) * | 2004-06-10 | 2008-09-17 | Glatt Air Tech Inc | SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| DE102012007671A1 (de) | 2012-04-16 | 2013-10-17 | Acino Pharma Ag | Pellets mit hohem Wirkstoffgehalt |
| CN109529716A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-03-29 | 霍尼韦尔国际公司 | 将粉末造粒的方法 |
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| JPH0232932B2 (ja) * | 1986-05-16 | 1990-07-24 | Fuji Sangyo Kk | Ryushikakohohooyobisochi |
| DE3623321A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von sphaerischen granulaten |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
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| JP2820829B2 (ja) * | 1991-03-07 | 1998-11-05 | 武田薬品工業株式会社 | 有核散剤およびその製造方法 |
| JPH04283520A (ja) * | 1991-03-12 | 1992-10-08 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 球状核および球形顆粒 |
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-
1997
- 1997-07-31 JP JP9218989A patent/JPH10139659A/ja active Pending
- 1997-09-05 DE DE69736396T patent/DE69736396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-05 EP EP97939197A patent/EP0958812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-05 WO PCT/JP1997/003134 patent/WO1998010751A1/ja not_active Ceased
- 1997-09-05 US US09/254,438 patent/US6171619B1/en not_active Expired - Fee Related
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