ES2267737T3 - Derivados de imidazopiridinas alquiladas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **Fórmula**, en la que R1 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o hidroxi- alquilo de 1-4C, R2 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, halógeno, alquenilo de 2-4C o alquinilo de 2-4C, R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C, alquinilo de 2-4C, carboxilo, -CO-alcoxi de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, fluoro-(alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o el radical -CO-NR3aR3b, uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el otro es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alcoxi de 1-4C, (alquil de 1-4C)-carboniloxi o el radical -OR'', o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o alquilideno de 1-7C, uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alcoxi de 1-4C,(alquil de 1-4C)-carboniloxi o el radical -OR'', o en la que R5a y R5b en común son O (oxígeno) o alquilideno de 1-7C, o en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada caso hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y los otros sustituyentes en cada caso forman un radical (alquilen de 1-4C)-dioxi, en donde por lo menos uno de los sustituyentes R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o fen-alquilo de 1-4C, o en donde ya sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser alquilideno de 1-7C, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)- carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y X es O (oxígeno) o NH.
Description
Derivados de imidazopiridinas alquiladas.
El invento se refiere a nuevos compuestos que se
usan en la industria farmacéutica como compuestos activos para la
producción de medicamentos.
La patente de los EE.UU. 4.468.400 describe
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
con diversos sistemas anulares condensados con la estructura
progenitora de la imidazo-piridina, que deberían ser
apropiados para el tratamiento de úlceras pépticas. - La solicitud
de patente internacional WO 95/27714 describe ciertas
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
sustituidas, de las que se afirma que inhiben reversiblemente la
secreción de ácidos gástricos y que son útiles en la prevención y en
el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La
solicitud de patente internacional WO 98/42707 describe
tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridinas
que deberán ser apropiadas para la prevención y el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales. El documento WO 98/54188 describe
dihidropiranos condensados, de los que se afirma que son apropiados
para el tratamiento de trastornos causados por úlceras pépticas.
El invento se refiere a compuestos de la Fórmula
1
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en la
que
- R1
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o hidroxi-alquilo de 1-4C,
- R2
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, halógeno, alquenilo de 2-4C o alquinilo de 2-4C,
- R3
- es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C, alquinilo de 2-4C, carboxilo, -CO-alcoxi de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, fluoro-(alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, (alquil de
1-4C)-carboniloxi o el radical -OR',
o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o alquilideno de
1-7C,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-4C,
(alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C, (alquil de
1-4C)-carboniloxi o el radical -OR',
o en la que R5a y R5b en común son O (oxígeno) o alquilideno de
1-7C,
o en la
que
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de
2-7C, fenilo o fen-alquilo de
1-4C, y los otros sustituyentes en cada caso forman
un radical (alquilen de
1-4C)-dioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o
fen-alquilo de 1-4C, o en donde ya
sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser alquilideno de
1-7C,
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo,
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a
- es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, o
o en
donde
R3a y R3b en común, incluyendo al átomo de
nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino,
piperidino o morfolino,
y en
donde
- R'
- se selecciona entre el conjunto que consiste en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-R8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk
- es alquileno de 1-7C,
- R8
- es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoílo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoílo (-CONH_{2}), alcoxi de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-carbonilo,
- R9
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
y sus
sales.
El alquilo de 1-4C representa
radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
butilo, el radical isobutilo, el radical sec.-butilo, el
radical
terc.-butilo, el radical propilo, el radical isopropilo, el radical etilo y el radical metilo.
terc.-butilo, el radical propilo, el radical isopropilo, el radical etilo y el radical metilo.
El alcoxi de 1-4C representa
radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical butoxi, el radical
isobutoxi, el radical sec.-butoxi, el radical terc.-butoxi, el
radical propoxi, el radical isopropoxi, y preferiblemente el radical
etoxi y el radical metoxi.
El (alcoxi de
1-4C)-alquilo de
1-4C representa uno de los radicales alquilo de
1-4C antes mencionados, que está sustituido con uno
de los radicales alcoxi de 1-4C antes mencionados.
Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical metoximetilo, el
radical metoxietilo y el radical butoxietilo.
El hidroxi-alquilo de
1-4C representa radicales alquilo de
1-4C antes mencionados, que están sustituidos con un
grupo hidroxilo. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
hidroximetilo, el radical
2-hidroxi-etilo y el radical
3-hidroxi-propilo.
El halógeno, dentro del significado del invento,
es bromo, cloro o flúor.
El alquenilo de 2-4C representa
radicales alquenilo lineales o ramificados, que tienen de 2 a 4
átomos de carbono. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
2-butenilo, el radical 3-butenilo,
el radical 1-propenilo, el radical
2-propenilo (radical alilo) y el radical vinilo.
El alquinilo de 2-4C representa
radicales alquinilo lineales o ramificados, que tienen de 2 a 4
átomos de carbono. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
2-butinilo, el radical 3-butinilo y
preferiblemente el radical 2-propinilo (radical
propargilo).
El fluoro-(alcoxi de
1-4C)-alquilo de
1-4C representa uno de los radicales alquilo de
1-4C antes mencionados, que está sustituido con un
radical fluoro-alcoxi de 1-4C. El
fluoro-alcoxi de 1-4C representa en
este caso uno de los radicales alcoxi de 1-4C antes
mencionados, que está sustituido completa o parcialmente con flúor.
Ejemplos del alcoxi de 1-4C sustituido completa o
parcialmente con flúor, que se pueden mencionar, son el radical
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi,
el radical
2-trifluorometil-2-propoxi,
el radical
1,1,1-trifluoro-2-propoxi,
el radical perfluoro-terc.-butoxi, el radical
2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoxi,
el radical
4,4,4-trifluoro-1-butoxi,
el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el radical
perfluoroetoxi, el radical 1,2,2-trifluoroetoxi, en
particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el
radical 2,2,2-trifluoroetoxi, el radical
trifluorometoxi y preferiblemente el radical difluorometoxi.
El alquilo de 1-7C representa
radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 7 átomos
de carbono. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
heptilo, el radical isoheptilo (radical
5-metil-hexilo), el radical hexilo,
el radical isohexilo (radical
4-metil-pentilo), el radical
neohexilo (radical
3,3-dimetil-butilo), el radical
pentilo, el radical isopentilo (radical
3-metil-butilo), el radical
neopentilo (radical
2,2-dimetil-propilo), el radical
butilo, el radical isobutilo, el radical sec.-butilo, el radical
terc.-butilo, el radical propilo, el radical isopropilo, el radical
etilo y el radical metilo.
El alquenilo de 2-7C representa
radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen de 2 a 7 átomos
de carbono. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
2-butenilo, el radical 3-butenilo,
el radical 1-propenilo, el radical
2-propenilo (radical alilo) y el radical vinilo. Se
prefieren los radicales alquenilo de 2-4C antes
mencionados.
El fen-alquilo de
1-4C representa uno de los radicales alquilo de
1-4C antes mencionados, que está sustituido con un
radical fenilo. Son preferidos el radical fenetilo y en particular
el radical bencilo.
El (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
representa uno de los radicales alcoxi de 1-4C antes
mencionados, que está sustituido con un radical alcoxi de
1-4C adicional. Ejemplos, que se pueden mencionar,
son los radicales 2-(metoxi)etoxi
(CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-)
y 2-(etoxi)etoxi
(CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
El (alquil de
1-4C)-carbonilo representa un
radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los
radicales alquilo de 1-4C antes mencionados. Un
ejemplo, que se puede mencionar, es el radical acetilo.
El (alquil de
1-4C)-carboniloxi representa un
grupo (alquil de 1-4C)-carbonilo que
está unido a un átomo de oxígeno. Un ejemplo, que se puede
mencionar, es el radical acetoxi
(CH_{3}-CO-O-).
El alquilideno de 1-7C
representa uno de los radicales alquilo de 1-7C
antes mencionados, pero unido por un doble enlace. Ejemplos, que se
pueden mencionar, son el radical isopropilideno
((CH_{3})_{2}C=) y en particular el radical metileno
(H_{2}C=).
Se entiende que un radical, a partir del que se
forma un grupo hidroxilo en condiciones fisiológicas, significa un
radical -OR', a partir del cual el grupo R' se elimina por
hidrólisis en el cuerpo humano o animal con formación del radical
-OH y del compuesto no tóxico R'OH. El radical R' puede ser
designado por lo tanto como un grupo protector de hidroxi o como un
radical de "profármaco". Dichos grupos protectores de hidroxi o
radicales de "profármacos" son conocidos, entre otras citas, a
partir de las solicitudes de patente y las patentes DE (alemana)
4308095, WO (internacional) 95/14016, EP (europea) 694547, WO
95/11884, WO 94/05282 y US (EE.UU.) 5.432.183. Por ejemplo, se
pueden mencionar radicales R' que tienen la estructura general
-C(O)R, -C(O)NRaRb,
-P(O)ORaORb o -S(O)_{2}OR, en donde R,
Ra y Rb son cualesquiera radicales orgánicos deseados, u
opcionalmente hidrógeno. En una realización del invento, R4' y R5'
tienen un grupo R' protector de hidroxi común, que entonces puede
tener, por ejemplo, una de las estructuras -CRaRb-,
-CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- o
-P(O)OR-.
El alquileno de 1-4C representa
radicales alquileno de 1-4C lineales o ramificados,
por ejemplo el radical metileno (-CH_{2}-), el radical etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-), el radical trimetileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), el
radical tetrametileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
el radical 1,2-dimetil-etileno
[-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], el
radical 1,1-dimetil-etileno
[-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-], el
radical 2,2-dimetil-etileno
[-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], el
radical isopropilideno [-C-(CH_{3})_{2}-] y el radical
1-metil-etileno
[-CH(CH_{3})-CH_{2}-].
El (alquilen de
1-4C)-dioxi representa
preferiblemente el radical metilendioxi
(-O-CH_{2}-O-), el radical
etilendioxi
(-O-CH_{2}-CH_{2}-O-)
o el radical isopropilidendioxi
(-O-C(CH_{3})_{2}-O-).
El (alcoxi de
1-4C)-carbonilo representa un grupo
carbonilo, al que está unido uno de los radicales alcoxi de
1-4C antes mencionados. Ejemplos, que se pueden
mencionar, son el radical metoxicarbonilo
(CH_{3}O-C(O)-) y el radical etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}O-C(O)-).
El (alcoxi de
1-4C)-carbonilamino representa un
radical amino, que está sustituido con uno de los radicales (alcoxi
de 1-4C)-carbonilo antes
mencionados. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
etoxicarbonilamino y el radical metoxicarbonilamino.
El (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de
1-4C)-carbonilo representa un grupo
carbonilo, al que está unido uno de los radicales (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
antes mencionados. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
2-(metoxi)etoxicarbonilo
(CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-)
y el radical 2-(etoxi)etoxicarbonilo
(CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-).
El (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de
1-4C)-carbonilamino representa un
radical amino que está sustituido con uno de los radicales (alcoxi
de 1-4C)-(alcoxi de
1-4C)-carbonilo antes mencionados.
Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical
2-(metoxi)-etoxicarbonilamino y el radical
2-(etoxi)etoxicarbonilamino.
Radicales R', que se han de mencionar en el
contexto del invento, son los grupos que se han de resaltar por vía
de ejemplo
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-R8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk
- es alquileno de 1-7C,
- R8
- es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoílo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoílo (-CONH_{2}), alcoxi de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-carbonilo,
- R9
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C.
El alquileno de 1-7C representa
radicales alquileno de 1-7C lineales o ramificados,
por ejemplo el radical metileno (-CH_{2}-), el radical etileno
(-CH_{2}CH_{2}-), el radical trimetileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), el radical tetrametileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-), el radical 1,2-dimetil-etileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], el radical 1,1-dimetil-etileno [-CH(CH_{3})_{2}-CH_{2}-], el radical 2,2-dimetil-etileno [-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], el radical isopropilideno [C-(CH_{3})_{2}-], el radical 1-metil-etileno [-CH(CH_{3})-CH_{2}-], el radical pentametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), el radical hexametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y el radical heptametileno. (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-)
CH_{2}-), el radical 1,2-dimetil-etileno [-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], el radical 1,1-dimetil-etileno [-CH(CH_{3})_{2}-CH_{2}-], el radical 2,2-dimetil-etileno [-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], el radical isopropilideno [C-(CH_{3})_{2}-], el radical 1-metil-etileno [-CH(CH_{3})-CH_{2}-], el radical pentametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), el radical hexametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y el radical heptametileno. (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-)
Un alquilo de 1-10C, dentro del
significado del presente invento, representa radicales alquilo
lineales, ramificados o cíclicos que contienen de 1 a 10 átomos de
carbono. Ejemplos, que se pueden mencionar, son el radical mentilo,
el radical neomentilo, el radical isomentilo, el radical
neoisomentilo, el radical octilo, el radical isooctilo (radical
6-metil-heptilo), el radical
heptilo, el radical isoheptilo (radical
5-metil-hexilo), el radical hexilo,
el radical isohexilo (radical
4-metil-pentilo), el radical
neohexilo (radical
3,3-dimetil-butilo), el radical
pentilo, el radical isopentilo (radical
3-metil-butilo), el radical
neopentilo (radical
2,2-dimetil-propilo), el radical
butilo, el radical isobutilo, el radical sec.-butilo, el radical
terc.-butilo, el radical propilo, el radical isopropilo, el radical
etilo y el radical metilo.
A este respecto, radicales R', que se han de
mencionar como dignos de resaltarse particularmente por vía de
ejemplo, son los grupos
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-C(O)-NHC_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-C(O)-(CH_{2})_{3}NH_{2},
-C(O)-C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(NH_{2})CH(CH_{3})C_{2}H_{5},
-C(O)-(CH_{2})_{6}C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2},
-C(O)-H,
-C(O)-C(CH_{3})_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-_{
}COOH, -C(O)-CH_{3},
-C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3},
-C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-O-mentilo,
-C(O)-CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OCH_{3},
-C(O)-C(O)-OC_{2}H_{5}
y -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2} o (si R4' y R5' tienen
un grupo protector de hidroxi común) los grupos
-C(CH_{3})_{2}-, -P(O)(OH)- y
-CH[C(CH_{3})_{3}]-.
Posibles sales de compuestos de la Fórmula I -
dependiendo de la sustitución - son especialmente todas las sales
por adición de ácidos. Se puede hacer mención particular de las
sales tolerables farmacológicamente de los ácidos inorgánicos e
orgánicos habitualmente usados en farmacia. Las apropiadas son sales
por adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con
ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxi-benzoíl)benzoico,
ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico,
ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido
tolueno-sulfónico, ácido
metano-sulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
cuando los ácidos se emplean en la preparación de sales -
dependiendo de que esté implicado un ácido mono- o
poli-básico y dependiendo de cuál de las sales se
desee - en una relación cuantitativa equimolar o en una que difiere
de ésta.
Las sales intolerables farmacológicamente, que
se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del
procedimiento en la preparación de los compuestos de acuerdo con el
invento a una escala industrial, son convertidas en sales tolerables
farmacológicamente por procedimientos conocidos para la persona
experta en la especialidad.
Es conocido para la persona experta en la
especialidad que los compuestos de acuerdo con el invento y sus
sales, si es que se aíslan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden
contener diversas cantidades de disolventes. El invento comprende
también todos los solvatos, y en particular todos los hidratos, de
los compuestos de la Fórmula I, y también todos los solvatos, y en
particular todos los hidratos, de las sales de los compuestos de la
Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I tienen por lo
menos dos centros quirales. El invento se refiere a todos los
estereoisómeros concebibles en cualquier relación de mezcladura unos
con otros, incluyendo a los enantiómeros puros, que son un objeto
preferido del invento.
Una realización (realización a) del invento la
constituyen compuestos de la Fórmula 1, en la que R3 es
hidrógeno.
Una realización adicional (realización b) del
invento la constituyen compuestos de la Fórmula 1, en la que R3 es
halógeno.
Una realización adicional (realización c) del
invento la constituyen compuestos de la Fórmula 1, en la que R3 es
carboxilo, -CO-alcoxi de 1-4C o el
radical -CO-NR3aR3b.
Una realización adicional (realización d) del
invento la constituyen compuestos de la Fórmula 1, en la que R3 es
hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alquilo de
1-4C o fluoro-(alcoxi de
1-4C)-alquilo de
1-4C.
Una realización adicional (realización e) del
invento la constituyen compuestos de la Fórmula 1, en la que R4a o
R4b no es el radical R4' y al mismo tiempo R5a o R5b no es el
radical R5'.
Un radical R1 preferido por vía de ejemplo es el
radical metilo.
Radicales R2 preferidos por vía de ejemplo son
el radical hidroximetilo y en particular el radical metilo.
R3 en el contexto del presente invento, es
preferiblemente hidrógeno, halógeno, carboxilo,
-CO-alcoxi de 1-4C,
hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alquilo de
1-4C, fluoro-(alcoxi de
1-4C)-alquilo de
1-4C o el radical -CO-NR3aR3b.
Son particularmente dignos de mención en el
contexto del presente invento, compuestos de la Fórmula 1, en la
que
- R1
- es alquilo de 1-4C,
- R2
- es alquilo de 1-4C o hidroxi-alquilo de 1-4C,
- R3
- es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-alcoxi de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, fluoro-(alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o
alquilideno de 1-4C,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-4C,
(alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C o el radical -OR', o en la que R5a y R5b en
común son O (oxígeno) o alquilideno de 1-4C,
o en la
que
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de
2-7C, fenilo o fen-alquilo de
1-4C, y los otros sustituyentes, en cada caso en
común, forman un radical (alquilen de
1-4C)-dioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o
fen-alquilo de 1-4C o en donde ya
sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser alquilideno de
1-4C,
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo,
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a
- es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C
o en
donde
R3a y R3b en común, incluyendo al átomo de
nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino,
piperidino o morfolino,
y en
donde
- R'
- se selecciona entre el conjunto que consiste en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-R8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk
- es alquileno de 1-7C,
- R8
- es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoílo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoílo (-CONH_{2}), alcoxi de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-carbonilo,
- R9
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
y las sales de los
compuestos.
Compuestos del invento, que se han de resaltar,
son los de la Fórmula 1*,
en la
que
- R1
- es alquilo de 1-4C,
- R2
- es alquilo de 1-4C,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o
metileno, uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno, alquilo
de 1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de 1-4C,
(alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C o el radical -OR', o en la que R5a y R5b en
común son O (oxígeno) o metileno,
o en la
que
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-4C, alquenilo de
2-4C, fenilo o bencilo, y los otros sustituyentes,
en cada caso en común, forman un radical metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo o en donde ya sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser
metileno,
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, y
- R3b
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C,
y en
donde
- R'
- se selecciona entre el conjunto que consiste en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk
- es alquileno de 1-7C,
- R8
- es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con carboxilo o sulfo (-SO_{3}H),
- R9
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10
- es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
y las sales de los
compuestos.
Compuestos de la Fórmula 1*, que se han de
resaltar por vía de ejemplo, son aquellos en los que R' tiene el
significado
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-C(O)-NHC_{2}H_{5},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-C(O)-(CH_{2})_{3}NH_{2},
-C(O)-C(CH_{3})_{2}
NH_{2}, -C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(NH_{2})CH(CH_{3})C_{2}H_{5}, -C(O)-(CH_{2})_{6}C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SO_{3}H, -P(O)(OH)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -C(O)-H, -C(O)-C(CH_{3})_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}COOH, -C(O)-CH_{3}, -C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{5}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-O
CH_{3}, -C(O)-O-mentilo, -C(O)-CH_{2}-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OC_{2}
H_{5} ó -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}.
NH_{2}, -C(O)-CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(NH_{2})CH(CH_{3})C_{2}H_{5}, -C(O)-(CH_{2})_{6}C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}SO_{3}H, -P(O)(OH)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -C(O)-H, -C(O)-C(CH_{3})_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}COOH, -C(O)-CH_{3}, -C(O)-C_{2}H_{5},
-C(O)-C_{6}H_{5}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-3-NO_{2}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3}, -C(O)-C_{6}H_{4}-4-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-O
CH_{3}, -C(O)-O-mentilo, -C(O)-CH_{2}-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OCH_{3}, -C(O)-C(O)-OC_{2}
H_{5} ó -CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}.
Compuestos del invento, que se han de resaltar
particularmente, son los de la Fórmula 1*,
en la
que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C o (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno)
o metileno,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo,
o en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b,
por un lado, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado,
es en cada caso hidrógeno, alquilo de 1-4C o
alquenilo de 2-4C, y los otros sustituyentes, en
cada caso en común, son un radical metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo, o en donde R4a y R4b en común deben ser metileno,
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo y
- R3b
- es hidrógeno, metilo o etilo,
y las sales de los
compuestos.
Compuestos preferidos del invento son los de la
Fórmula 1*
en la
que
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo,
- R3
- es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C o (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno)
o metileno,
- R5a
- es alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo, bencilo o hidroxilo,
- R5b
- es hidrógeno o hidroxilo, en donde R5a y R5b no son simultáneamente hidroxilo,
o en la
que
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-4C o alquenilo de
2-4C, y los otros sustituyentes, en cada caso en
común, son un radical metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo, o en donde R4a y R4b en común deben ser metileno,
\newpage
- R6
- es hidrógeno,
- R7
- es hidrógeno y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo, y
- R3b
- es hidrógeno, metilo o etilo,
y las sales de los
compuestos.
En los Ejemplos siguientes, la configuración
absoluta "R" para ambas posiciones 8 y 9 ha sido asignada a los
compuestos de la Fórmula 1* en la que R5a es hidroxilo. Los
compuestos de la Fórmula 1* en la que R5b es hidroxi se describieron
como compuestos con una configuración "8S,9R" en los
Compuestos preferidos de la realización a del
invento son los de la Fórmula 1*, en la que R3 es hidrógeno.
Compuestos preferidos de la realización b del
invento son los de la Fórmula 1*, en la que R3 es cloro o flúor.
Compuestos preferidos de la realización c del
invento son los de la Fórmula 1*, en la que R3 es el radical
-CO-NR3aR3b.
Compuestos preferidos de la realización d del
invento son los de la Fórmula 1*, en la que R3 es hidroximetilo o
difluorometoximetilo.
Los siguientes compuestos preferidos
ilustrativamente de acuerdo con el invento se pueden mencionar en
términos reales con la ayuda de la Fórmula general 1*, en la que R1
es metilo, R2 es metilo, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno, por los
significados de sustituyentes para R3, R4a, R4b, R5a, R5b y X en la
Tabla 1 (Tab. 1) siguiente, en donde Ph es fenilo.
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de acuerdo con el invento se
pueden preparar, por consiguiente, tal como se ha descrito por vía
de ejemplo en los siguientes Ejemplos o usando etapas de
procedimiento análogas, partiendo de los correspondientes compuestos
de partida, (véanse, por ejemplo, los documentos WO 98/42707, WO
98/54188, de solicitud de patente europea
EP-A-299470, o las citas de Kaminski
y colaboradores, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-992 y
Angew. Chem. 1996, 108, 589-591). Los compuestos de
partida son conocidos, o se pueden preparar de una manera análoga a
la de los compuestos conocidos. Los compuestos de acuerdo con el
invento se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los
siguientes Esquemas de reacciones.
Esquema
1
En el siguiente Esquema se bosqueja por vía de
ejemplo la preparación de la estructura progenitora de los
compuestos de la Fórmula 1 de acuerdo con el invento, en la que R1 =
CH_{3}, R2 = CH_{3}, R4a o R4b y R5a o R5b = hidroxilo y X = O
(oxígeno):
El anterior Esquema 1 muestra por vía de ejemplo
la síntesis enantioselectiva de un 7,8-diol (R4a o
R4b y R5a o R5b son en cada caso hidroxilo) que luego se puede
alquilar adicionalmente y, si se desea, eterificar adicionalmente de
una manera apropiada, o proveer de un radical de profármaco.
El grupo Y en el anterior compuesto 3 es un
apropiado grupo lábil, por ejemplo un átomo de halógeno,
preferiblemente cloro. La acilación se lleva a cabo de una manera
habitual para una persona experta en la especialidad,
preferiblemente usando el
bis(trimetilsilil)-amiduro de sodio o amiduro
de potasio, si el grupo lábil es un átomo de cloro.
La oxidación que sigue a la acilación se lleva a
cabo similarmente en condiciones habituales de por sí, usando
cloranilo, oxígeno atmosférico o dióxido de manganeso como un agente
oxidante. Para la eliminación del grupo protector y la ciclización
subsiguientes han de cumplirse ciertas condiciones con respecto al
ácido auxiliar que se ha de usar. Ventajosamente, de acuerdo con el
invento, se emplea ácido fórmico como ácido auxiliar.
La reducción para formar el diol se lleva a cabo
similarmente en condiciones clásicas (véase, por ejemplo, el
documento WO 98/54188), en donde, por ejemplo, se emplea borohidruro
de sodio como un agente reductor, mediante uso del cual se puede
obtener el indicado 7,8-transdiol con una pureza
diastereoisomérica de más de 90%. La eterificación que sigue si se
desea, la cual se lleva a cabo similarmente de una manera habitual
de por sí, conduce a los compuestos de la Fórmula 1* de acuerdo con
el invento, en la que R4a y R5b son hidrógeno.
Para la preparación de compuestos de la Fórmula
1, en la que R5a y R5b son hidrógeno, en vez del compuesto 3, los
materiales de partida que se han de usar son derivados de ácido
3-hidroxi-3-fenil-propiónico
(apropiadamente protegidos en el grupo hidroxilo) en los que Y
(análogamente a los Esquemas anteriores) es un apropiado grupo
lábil.
Esquema
2
En el Esquema siguiente, se bosqueja por vía de
ejemplo la preparación de la estructura progenitora de los
compuestos de la Fórmula 1 de acuerdo con el invento, en la que R1 =
CH_{3}, R2 = CH_{3}, R4a o R4b = hidroxilo y X = NH, partiendo
de compuestos de la Fórmula 2 (véase el Esquema 1):
El anterior Esquema 2, similarmente, por vía de
ejemplo, es una síntesis enantioselectiva. Y es de nuevo un
apropiado grupo lábil, por ejemplo un grupo metoxi. El grupo G -
dependiendo de si se desea un compuesto en donde R5a y R5b =
hidrógeno o se desea un compuesto en donde R5a o R5b = hidroxilo -
es ya sea hidrógeno o un grupo hidroxilo (protegido por ejemplo por
un apropiado radical sililo).
La reducción del grupo ceto con borohidruro de
sodio a continuación de la ciclización, conduce - en el caso en el
que G es un grupo hidroxilo - en una pureza diastereoisomérica de
más de 90% al 7,8-transdiol. La eterificación que
sigue si se desea, la cual se lleva a cabo de acuerdo con
procedimientos conocidos, conduce a los productos finales de la
Fórmula 1*, en la que R4a y R5b son hidrógeno. El correspondiente
compuesto 7,8-cis se obtiene mediante purificación
por cromatografía a partir de las aguas madres que quedan después de
la separación del compuesto 7,8-trans.
La introducción del radical de profármaco R' se
lleva a cabo en el sentido de una reacción de acilación partiendo de
compuestos de la Fórmula 1, en la que por lo menos uno de los
radicales R4a, R4b, R5a y R5b es un grupo hidroxilo, por reacción de
compuestos de la fórmula R'-Z, en la que Z es un
grupo lábil apropiado, por ejemplo un átomo de halógeno. La reacción
se lleva a cabo de una manera conocida de por sí, p.ej. tal como se
describe en los Ejemplos, preferiblemente en la presencia de una
apropiada base auxiliar. Para la preparación de los compuestos de la
Fórmula 1, en la que R4a o R4b es alcoxi de 1-4C o
(alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C, y R5a o R5b es el radical R5', compuestos de
la Fórmula 1, en la que R4a o R4b es alcoxi de 1-4C
o (alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C y R5a o R5b es hidroxilo, se hacen reaccionar
con compuestos R'-Z. Para la preparación de los
compuestos de la Fórmula 1, en la que R4a o R4b es hidroxilo y R5a o
R5b es el radical R5', compuestos de la Fórmula 1, en la que R4a y
R4b en común son O (oxígeno) y R5a o R5b es hidroxilo, se hacen
reaccionar con compuestos R'-Z. La reducción del
grupo ceto para dar el grupo hidroxilo se lleva a cabo
subsiguientemente. De una manera similar, se obtienen compuestos de
la Fórmula 1, en la que el radical de "profámarco" está en la
posición 7 y el hidroxilo o el radical alcoxi de
1-4C o (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
está en la posición 8.
La alquilación de los compuestos obtenidos de
acuerdo con los Esquemas 1 y 2 para dar los compuestos de la Fórmula
1, en la que R4a, R4b, R5a o R5b tienen el significado de alquilo de
1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o
fen-alquilo de 1-4C, se lleva a cabo
tal como se describe en los Ejemplos o en términos generales de
acuerdo con los Esquemas 3 y 4 siguientes:
Esquema
3
El Esquema 3 bosqueja en términos generales la
preparación de compuestos en los que R4a o R4b tiene el significado
de alquilo de 1-7C, alquenilo de
2-7C, fenilo o fen-alquilo de
1-4C.
La introducción del radical R4a o R4b (designado
de modo breve como R4) en la posición 7 tiene lugar mediante
reacción con un compuesto organometálico apropiado (M = metal)
(p.ej. metil-litio, fenil-litio,
bromuro de
2,2-dimetil-vinil-magnesio,
etc.) de una manera conocida de por sí. El grupo
8-OH se ha de proteger opcionalmente, por ejemplo
con un apropiado radical alquilo. En vez del compuesto
7-oxo, el compuesto 7-hidroxi
(opcionalmente protegido) se puede usar también como compuesto de
partida. El producto alquilado obtenido, se puede luego, si se
desea, hacer reaccionar ulteriormente tal como se ha descrito o de
una manera conocida de por sí (eterificación, introducción de un
radical profármaco, etc.).
Esquema
4
El Esquema 4 bosqueja en términos generales la
preparación de compuestos en los que R5a o R5b tiene el significado
de alquilo de 1-7C, alquenilo de
2-7C, fenilo o fen-alquilo de
1-4C.
La introducción del radical R5a o R5b (abreviada
por R5) en la posición 8 tiene lugar, por ejemplo, por reacción con
un haluro apropiado (Hal = halógeno), tal como yoduro de metilo,
bromuro de bencilo, etc., en condiciones apropiadas, preferiblemente
básicas, de una manera conocida de por sí. Ventajosamente, la
reacción se puede llevar a cabo también en condiciones de
transferencia de fases. El producto alquilado obtenido se puede
luego hacer reaccionar ulteriormente, si se desea, tal como se ha
descrito o de una manera conocida de por sí (reducción del grupo
7-oxo, eterificación, introducción de un radical de
"profármaco", etc.).
El aislamiento y la purificación de las
sustancias de acuerdo con el invento se llevan a cabo de una manera
conocida de por sí, por ejemplo separando por destilación el
disolvente en vacío y recristalizando el residuo obtenido a partir
de un disolvente apropiado, o sometiéndolo a uno de los habituales
métodos de purificación, tal como una cromatografía en columna sobre
un apropiado material de soporte.
Se obtienen sales disolviendo el compuesto libre
en un disolvente apropiado, p.ej. en un hidrocarburo clorado, tal
como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de
bajo peso molecular (etanol, isopropanol) que contiene el deseado
ácido, o al que se añade luego el deseado ácido. Las sales se
obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con un
agente no disolvente para la sal por adición o por evaporación del
disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir por
alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, a
partir de los cuales se pueden preparar a su vez sales. De esta
manera, unas sales intolerables farmacológicamente se pueden
convertir en sales tolerables farmacológicamente.
Los enantiómeros puros, en particular los
enantiómeros puros de la Fórmula 1*, que son un objeto preferido del
invento, se pueden obtener de una manera que resulta familiar para
la persona experta en la especialidad, por ejemplo mediante una
síntesis enantioselectiva (véase, por ejemplo, el esquema) mediante
separación por cromatografía en columnas separadoras quirales, por
derivatización con reactivos auxiliares quirales, subsiguiente
separación de diastereoisómeros y eliminación del grupo auxiliar
quiral, mediante formación de sales con ácidos quirales,
subsiguiente resolución de las sales y liberación del deseado
compuesto a partir de la sal, o por cristalización (fraccionada) a
partir de un apropiado disolvente. Los productos trans obtenidos
(p.ej. compuestos 1* en donde R4a y R5b = hidrógeno) se pueden
convertir - por lo menos parcialmente - en los correspondientes
productos cis (p.ej. en donde R4b y R5b = hidrógeno) dejándolos
reposar en condiciones ácidas (p.ej. en 2 equivalentes de un ácido,
tal como ácido sulfúrico) en el correspondiente alcohol
R4a-OH. Similarmente, los productos cis se pueden
convertir en los correspondientes productos trans. Los productos cis
y trans son separados, por ejemplo, por cromatografía o por
cristalización.
Los compuestos de partida de la Fórmula 2 se
pueden preparar partiendo de compuestos conocidos a partir de la
bibliografía o con un uso análogo de procedimientos conocidos a
partir de la bibliografía (p.ej. Kaminsky y colaboradores, J. Med.
Chem. 1985, 28, 876-892), por ejemplo de acuerdo con
el Esquema general 5 siguiente.
Esquema
5
El Esquema siguiente bosqueja por vía de ejemplo
la preparación de un compuesto de partida 2 en el que R3 =
-COOC_{2}H_{5}
La reacción para dar el compuesto 4 se lleva a
cabo de una manera tal como es conocida para una persona experta en
la especialidad. La reacción del compuesto 4 para formar el
compuesto 5 se puede llevar a cabo de diversas maneras, por ejemplo
usando la reacción de Heck (con Pd(II), monóxido de carbono y
etanol) o por metalación en la posición 6 (con litio o magnesio) y
subsiguiente reacción de Grignard. La metalación ofrece también la
posibilidad de introducir otros deseados grupos R3 en la posición 6,
por ejemplo flúor, cloro o el grupo carboxilo. La
desbencilación/reducción del compuesto 5 se lleva a cabo
similarmente de una manera conocida de por sí, usando por ejemplo
hidrógeno/
Pd(0). Si se desean compuestos en los que R3 es = -CO-NR5R6, una apropiada derivatización se puede llevar a cabo de una manera conocida de por sí (conversión de un éster de en una amida) en la etapa del compuesto 5 o después de la desbencilación/reducción.
Pd(0). Si se desean compuestos en los que R3 es = -CO-NR5R6, una apropiada derivatización se puede llevar a cabo de una manera conocida de por sí (conversión de un éster de en una amida) en la etapa del compuesto 5 o después de la desbencilación/reducción.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar el
invento adicionalmente, sin restringirlo. Similarmente, compuestos
adicionales de la Fórmula 1, cuya preparación no se describe
explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o de una
manera que resulta familiar de por sí para la persona experta en la
especialidad, usando técnicas de procedimiento habituales. La
abreviatura min representa minuto(s), h representa
hora(s) y ee representa un exceso enantiomérico.
20 g de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]-naftiridin-7-ona
(documento WO 98/42707) se disuelven en 100 ml de diclorometano, y
la solución se trata con 4 g de hidrógenosulfato de
tetrabutilamonio, con 70 ml de una solución acuosa de hidróxido de
sodio concentrada al 50% y con 5 ml de yoduro de metilo, se agita
enérgicamente a la temperatura ambiente durante 16 h, se ajusta a un
pH de 7 usando ácido clorhídrico semiconcentrado (½ conc.) con
enfriamiento, y se extrae tres veces con 100 ml de diclorometano
cada vez. Las fases orgánicas se combinan, se lavan dos veces con un
poco de agua y se concentran hasta sequedad en un evaporador
rotatorio, y el residuo obtenido se purifica dos veces sobre gel de
sílice (1^{er} eluyente: mezcla de diclorometano y metanol 100/3;
2º eluyente: mezcla de diclorometano y metanol 100/1). Se obtienen
7,9 g del compuesto del título como un material cristalizado de
color amarillento con un punto de fusión de 240ºC.
8 g de
(8S,9R)-2,3,8-trimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]-naftiridin-7-ona
se suspenden en 160 ml de metanol anhidro, y la suspensión se trata
con 2 g de borohidruro de sodio usando una espátula, y se agita a la
temperatura ambiente durante 24 h, formándose una solución. Ésta se
concentra luego hasta sequedad en un evaporador rotatorio en vacío,
el residuo se reparte entre agua y diclorometano (50 ml de cada
uno), y la fase acuosa se ajusta a un pH de 8 usando ácido
clorhídrico diluido, y se extrae dos veces con 200 ml de
diclorometano cada vez. Las fases orgánicas se combinan, se lavan
con un poco de agua y se secan sobre sulfato de sodio anhidro, el
disolvente se separa por arrastre en vacío y el residuo obtenido se
lava con agitación en acetona. Se obtienen 5,3 g del compuesto del
título como cristales incoloros con un punto de fusión de 180ºC.
2 g de
(8S,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]-naftiridin-7-ona,
1 g de Adogen 464, 7 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio
concentrada al 50% y 0,8 ml de bromuro de bencilo se agitan
intensamente a la temperatura ambiente durante 16 h en 10 ml de
diclorometano. Luego la mezcla se ajusta a un pH de 7 usando ácido
clorhídrico acuoso ½ conc. con enfriamiento, y se extrae tres veces
con 100 ml de diclorometano cada vez, y las fases orgánicas se
combinan y se lavan dos veces con un poco de agua. Después de haber
separado por arrastre los componentes volátiles en vacío, el residuo
obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol 100/3). Se obtienen 1,2 g del compuesto del
título como cristales de color amarillento con un punto de fusión de
248-51ºC.
Una mezcla de 0,8 g de
(8S,9R)-2,3-dimetil-8-bencil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona,
suspendidos en 20 ml de metanol, se trata en porciones con 3,3 g de
borohidruro de sodio (durante 30 minutos), se agita a la temperatura
ambiente durante 20 h y luego se lleva a reflujo durante 5 h. Luego
se concentra hasta sequedad en vacío y se agita dentro de una mezcla
de 20 ml de agua y 20 ml de diclorometano, la mezcla se ajusta a un
pH de 8 usando ácido clorhídrico diluido con enfriamiento, después
de haber separado la fase acuosa ésta se extrae tres veces más con
50 ml de diclorometano cada vez, y las fases orgánicas se combinan,
se lavan con un poco de agua y se concentran hasta sequedad en vacío
en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido se purifica sobre
gel de sílice (eluyente: mezcla de diclorometano y metanol 13/1). Se
obtienen 0,3 g del compuesto del título con un punto de fusión de
115-22ºC (en diisopropil éter).
0,5 g de
(7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo-[1,2-h][1,7]naftiridina
se suspenden en 20 ml de
2,2-dimetoxi-propano y se tratan con
2 g de ácido p-tolueno-sulfónico,
la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 18 h, los
componentes volátiles se separan por arrastre en vacío, el residuo
se trata con 100 ml de una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, y se extrae tres veces
con 50 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas
se concentran hasta sequedad en vacío y el residuo se cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de diclorometano y metanol
13/1). Se obtienen 0,28 g del compuesto del título como cristales de
color amarillento con un punto de fusión de 236-7ºC
(en dietil éter).
Una mezcla de 0,5 g de
(7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
y 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado en 10 ml de
2-metoxi-etanol, se calienta a una
temperatura del baño de aceite de 60ºC durante 24 h, y luego se
agita a la temperatura ambiente durante 40 h. La solución de
reacción se vierte en una mezcla de 50 ml de una solución acuosa
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y 50 ml de
diclorometano, y se agita enérgicamente. Después de haber separado
la fase orgánica, la fase acuosa se extrae tres veces más con 50 ml
de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas se combinan, el
disolvente se separa por arrastre en vacío y el residuo obtenido se
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de dietil éter y
dietil-amina 1/1). Se obtienen
0,3 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros con un punto de fusión de 173-4ºC (en dietil éter).
0,3 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros con un punto de fusión de 173-4ºC (en dietil éter).
El compuesto del título con un punto de fusión
de 190ºC (con sinterización) se obtiene de una manera análoga a la
del Ejemplo 6 por tratamiento de
(7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con metanol.
3,5 g de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftiridin-7-ona
se suspenden en 70 ml de tetrahidrofurano bajo argón y se tratan
gota a gota a -50ºC con una solución de metil-litio
(solución 1,6 M en dietil éter). Luego se deja que la temperatura
suba hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se vierte dentro de
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrae tres
veces con 100 ml de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con un poco de agua, se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran hasta sequedad en vacío. El residuo oleoso
obtenido se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol 13/1). Se obtienen 1,66 g del compuesto del
título en forma de cristales incoloros con un punto de fusión de
137-8ºC (en dietil éter).
Una mezcla de 0,5 g de
(7R,8S,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
0,1 g de bromuro de tetrabutil-amonio, 10 ml de una
solución acuosa de hidróxido de sodio concentrado al 50 % y 10 ml de
diclorometano, se agita enérgicamente a la temperatura ambiente
durante 2 días. La mezcla se ajusta a un pH de 8,7 usando ácido
clorhídrico diluido con enfriamiento, y se extrae tres veces con 50
ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas combinadas se
lavan con un poco de agua, se secan sobre sulfato de sodio anhidro,
y el disolvente se separa por arrastre en vacío. El residuo oleoso
obtenido se purifica sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de
diclorometano y metanol 100/3). Se obtienen 0,07 g del compuesto del
título como cristales de color amarillo pálido con un punto de
fusión de 145-8ºC con descomposición (en dietil
éter).
Una mezcla de 1,0 g de
(7R,8R,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
y 0,45 g de ácido sulfúrico concentrado en 15 ml de
2-metoxi-etanol, se agita
enérgicamente a la temperatura ambiente durante 48 h, la mezcla de
reacción se vierte en 50 ml de una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae tres veces
con 50 ml de diclorometano cada vez, y las fases orgánicas se
combinan y se lavan con un poco de agua. Después de haber separado
el disolvente por arrastre en vacío, el residuo oleoso obtenido se
purifica sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de diclorometano y
metanol 100/1). Se obtienen 0,22 g del compuesto del título como
cristales de color amarillo pálido con un punto de fusión de
199-202ºC (en dietil éter).
2,40 ml (2,39 mmol/1 M en THF) de
metil-litio se añaden gota a gota con lentitud a una
solución de 0,40 g (1,19 mmol) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
(documento WO 98/54188) en THF (10 ml) a -78ºC y la mezcla se agita
a esta temperatura durante 2 h más. Luego se calienta lentamente a
0ºC. La reacción se completa mediante adición de una solución
saturada de NH_{4}Cl. La mezcla de reacción se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El producto bruto se
purifica por cromatografía en columna. La mezcla de
diastereoisómeros, que se ha obtenido, se separa mediante HPLC
(cromatografía en fase líquida de alto rendimiento). Se obtienen de
esta manera 80,0 mg (0,25 mmol/21%) del compuesto del título como
un material sólido de color pardo pálido que tiene un punto de
fusión de > 203ºC.
2,40 ml (2,39 mmol/1 M en THF) de
metil-litio se añaden gota a gota con lentitud a una
solución de 0,40 g (1,19 mmol) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en THF (10 ml) (a -78ºC) y la mezcla se agita a esta temperatura
durante 2 h más. Luego se calienta lentamente a 0ºC. La reacción se
completa mediante adición de una solución saturada de NH_{4}Cl. La
mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío.
El producto bruto se purifica por cromatografía en columna. La
mezcla de diastereoisómeros, que se ha obtenido, se separa mediante
HPLC. Se obtienen de esta manera 65,0 mg (0,20 mmol/17%) del
compuesto del título como un material sólido de color pardo pálido
que tiene un punto de fusión de > 205ºC.
11,90 ml (11,90 mmol/1 M en THF) se añaden gota
a gota con lentitud a una solución de 2,00 g (5,95 mmol) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en THF (10 ml) a -78ºC, y la mezcla se agita a esta temperatura
durante 2 h más. La mezcla de reacción se calienta luego lentamente
a 25ºC y se agita durante 8 h más. La reacción se completa mediante
adición de una solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrae
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El producto bruto se
purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 1,66 g (4,29
mmol/72%) del compuesto del título como un material sólido incoloro
que tiene un punto de fusión de 281ºC.
23,80 ml (11,90 mmol/0,5 M en THF) de bromuro de
2,2-dimetil-vinil-magnesio
se añaden gota a gota con lentitud a una solución de 2,00 g (5,95
mmol) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en THF (10 ml) a -78ºC, y la mezcla se agita a esta temperatura
durante 2 h más. Luego se calienta lentamente a 25ºC y se agita
durante 5 h más. La reacción se completa mediante adición de una
solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El producto bruto se
purifica por cromatografía en columna. Se obtienen 1,23 g (3,37
mmol/57%) del compuesto del título como un material sólido
incoloro.
1H-RMN (200 MHz, [D6] DMSO):
\delta = 1,64 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),
3,91-4,08 (m, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,51 (s ancho, 1H),
6,92 (d, 1H), 7,38-7,52 (m, 5H), 7,77 (d, 1H).
0,40 g (3,03 mmol) de AlCl_{3}, disueltos en
éter (5,0 ml), se añaden gota a gota a una suspensión de 0,34 g
(1,01 mmol) de
(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7-vinil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina
en acetona (10 ml), y la mezcla se agita a 25ºC durante 18 h. La
reacción se completa mediante adición de una solución saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua salina, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo se separa y
se purifica mediante cromatografía en columna. Se obtienen 0,05 g
(0,12 mmol/12%) del compuesto del título como un material sólido
incoloro que tiene un punto de fusión de 207ºC.
Una mezcla de 31,8 g de
2-amino-3,5-dibromo-piridina,
22 g de
3-bromo-2-butanona y
350 ml de tetrahidrofurano, se calienta a reflujo durante 9 días, y
el precipitado formado se separa por filtración y se seca en vacío.
Luego se suspende en 1 l de agua y la suspensión se ajusta a un pH
de 8 usando una solución acuosa 6 molar de hidróxido de sodio. El
precipitado aquí formado se separa por filtración y se lava con
agua. Se obtienen 28 g del compuesto del título con un punto de
fusión por encima de 90ºC (con sinterización).
34,8 ml de alcohol bencílico se añaden gota a
gota mediante enfriamiento con hielo a una suspensión de 13,5 g de
hidruro de sodio (suspensión concentrada al 60% en parafina) en 510
ml de dimetil-formamida y la mezcla se agita durante
1 h hasta que esté completo el desprendimiento de gases. Luego se
introducen en pequeñas porciones 51,2 g de
6,8-dibromo-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina
y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 40 h. Luego
se vierte sobre 1 l de una mezcla de hielo y agua, se extrae tres
veces con 100 ml de diclorometano cada vez, los extractos orgánicos
combinados se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio y dos veces con agua, y se concentran hasta sequedad en
vacío, y el residuo se agita con un poco de acetato de etilo. El
precipitado aquí obtenido se separa por filtración y se seca en
vacío. Se obtienen 43,2 g del compuesto del título con un punto de
fusión de 151-3ºC (en acetato de etilo).
Una mezcla de 4 g de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina,
0,4 g de acetato de paladio(II), 1,33 g de
trifenil-fosfina, 10 ml de
trietil-amina y 50 ml de etanol, se calienta durante
16 h en una atmósfera de monóxido de carbono dentro de un autoclave
(a 5 bar), las porciones volátiles se separan por arrastre en vacío
y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato
de etilo). Se obtienen 2,4 g del compuesto del título con un punto
de fusión de 140-1ºC (en dietil éter).
3 g de
8-benciloxi-6-etoxicarbonil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina,
suspendidos en 50 ml de etanol, se tratan con 0,5 g de paladio
concentrado al 10% sobre carbón activo y se hidrogenan bajo una
presión de hidrógeno de 50 bar durante 20 horas a una temperatura
del baño de aceite de 75ºC. Después de haber enfriado, el
catalizador se separa por filtración, el material filtrado se
concentra hasta 1/5 del volumen en vacío y el precipitado incoloro,
que se forma aquí, se separa por filtración. El material filtrado
procedente del precipitado se concentra hasta sequedad y se
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: mezcla de cloruro de
metileno y metanol 100/3). Se obtienen 0,32 g de
6-etoxicarbonil-8-hidroxi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina.
Para efectuar la conversión en el compuesto del título, se disuelve
en cloroformo, se trata con 1,6 g de dióxido de manganeso y se agita
a la temperatura ambiente durante 20 h. Luego se separa por
filtración, el material filtrado se concentra hasta sequedad en
vacío, y el residuo obtenido se purifica sobre gel de sílice
(eluyente: mezcla de cloruro de metileno y metanol 13/1). Se
obtienen 0,2 g del compuesto del título con un punto de fusión de
138-40ºC (en dietil éter).
Una solución de 1,2 g de
8-benciloxi-6-etoxicarbonil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]-piridina
en 20 ml de tetrahidrofurano se trata en pequeñas porciones con 0,2
g de aluminio hidruro de litio a la temperatura ambiente, se agita
durante una hora y se trata sucesivamente con 0,2 ml de agua, con
0,2 ml de una solución 6 molar de hidróxido de sodio y con 0,6 ml de
agua. Luego se extrae dos veces con cloruro de metileno (con 50 ml
cada vez), lasa fases orgánicas combinadas se concentran hasta
sequedad en vacío, y el residuo se purifica sobre gel de sílice
(eluyente: mezcla de cloruro de
metileno y metanol 13/1). Se obtienen 0,4 g del compuesto del título con un punto de fusión de 213-5ºC (en acetona).
metileno y metanol 13/1). Se obtienen 0,4 g del compuesto del título con un punto de fusión de 213-5ºC (en acetona).
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo D, se obtiene el compuesto del título partiendo de
8-benciloxi-6-hidroximetil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]-piridina
mediante desbencilación/hidrogenación con paladio/carbón activo.
- a)
- 500 g (2,35 moles) de 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina (véase el documento EP-A-299470) y 150 g de paladio sobre carbón activo (con 10% de Pd), suspendidos en 5,0 l de ácido clorhídrico 6 N, se agitan a 50ºC durante 24 h bajo una presión de hidrógeno de 10 bar. El catalizador se separa por filtración y la mezcla de reacción se concentra hasta 2,0 l en vacío. La solución obtenida se extrae con diclorometano. La fase acuosa se ajusta a un pH de 4,8-5,0 usando una solución concentrada de amoníaco y se extrae de nuevo con diclorometano. Este proceso se repite diez veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto se cristaliza a partir de isopropanol. Se obtienen 334,1 g del compuesto del título en la forma de cristales de color pardo pálido con un punto de fusión de 178,5ºC (en isopropanol).
- Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar de la siguiente manera:
- b)
- Una mezcla de 252 g de 8-benciloxi-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina, 84 g de hidrógeno-carbonato de sodio y 27 g de un catalizador de paladio/carbono (concentración al 10%) en 500 ml de metanol, se hidrogena inicialmente a 40ºC con hidrógeno (5 bar) en un autoclave (durante 20 h). Luego se reducen la temperatura a 20ºC y la presión de hidrógeno a 2 bar, y se continúa la hidrogenación hasta que esté completa la lenta absorción de hidrógeno (aproximadamente durante 10 h, comprobación por TLC (cromatografía de capa fina). Luego el catalizador se separa por filtración, la torta del filtro se lava con 200 ml de metanol, el material filtrado se concentra hasta sequedad en vacío, el residuo se agita con 200 ml de cloroformo y el material insoluble se separa por filtración. La torta del filtro se lava bien con 150 ml de cloroformo y el material filtrado se concentra hasta sequedad en vacío. Se obtienen 142 g del compuesto del título con un punto de fusión de 178-9ºC (en 2-propanol).
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo Ga y partiendo del compuesto
8-amino-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina
descrito en el documento
EP-A-299470, se obtiene el compuesto
del título como un material sólido de color pardo claro con un
punto de fusión de 147-9ºC (en diclorometano).
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo Ga, se obtiene el compuesto del título partiendo del
compuesto
8-amino-3-formil-2-metil-imidazo[1,2-a]-piridina
descrito en el documento
EP-A-299470.
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo D, se obtiene el compuesto del título partiendo de
8-benciloxi-6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) por
desbencilación/hidrogenación con paladio/carbón activo.
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo D, se obtiene el compuesto del título partiendo de
8-benciloxi-6-cloro-3-formil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) por
desbencilación/
hidrogenación con paladio/carbón activo.
hidrogenación con paladio/carbón activo.
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo D, se obtiene el compuesto del título con un punto de
fusión 103-104ºC, partiendo de
8-benciloxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina
mediante desbencilación/hidrogenación con paladio/carbón activo.
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales
tienen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen
utilizables comercialmente. En particular, ellos exhiben una
pronunciada inhibición de la secreción de ácidos gástricos y una
excelente acción protectora gástrica e intestinal en animales de
sangre caliente (homeotermos), en particular seres humanos. A este
respecto, los compuestos de acuerdo con el invento se distinguen por
una alta selectividad, una ventajosa duración de la acción, una
actividad enteral particularmente buena, la ausencia de efectos
colaterales importantes y una gran amplitud terapéutica.
Se entiende en este contexto que la expresión
"protección gástrica e intestinal" significa la prevención y el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales, en particular de
enfermedades y lesiones inflamatorias gastrointestinales, y de
enfermedades relacionadas con ácidos gástricos en mamíferos,
incluyendo a seres humanos (tales como por ejemplo, úlceras
gástricas, úlceras duodenales, gastritis, gastropatía funcional
hiperácida o relacionada con medicamentos, esofagitis de reflujo,
síndrome de Zollinger-Ellison, cardialgia), que
pueden ser causadas, por ejemplo, por microorganismos (p.ej.
Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos (p.ej.
ciertos compuestos antiinflamatorios y antirreumáticos), compuestos
químicos (p.ej. etanol), un ácido gástrico o situaciones de
estrés.
En sus excelentes propiedades, los compuestos de
acuerdo con el invento prueban de manera sorprendente ser
marcadamente superiores a los compuestos conocidos a partir de la
técnica anterior en diversos modelos, en los que se determinan las
propiedades antiulcerógenas y antisecretorias. Teniendo en cuenta
estas propiedades, los compuestos de la Fórmula 1 y sus sales
farmacológicamente tolerables son sobresalientemente apropiadas para
su uso en medicina humana y veterinaria, en donde se usan, en
particular, para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del
estómago y/o de los intestinos.
El invento, por lo tanto, se refiere además a
los compuestos de acuerdo con el invento para su uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades antes
mencionadas.
El invento comprende similarmente el uso de los
compuestos de acuerdo con el invento para la producción de
medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de
las enfermedades antes mencionadas.
El invento comprende además el uso de los
compuestos de acuerdo con el invento para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades antes mencionadas.
El invento se refiere además a medicamentos que
contienen uno o más compuestos de la Fórmula 1 y/o sus sales
farmacológicamente tolerables.
Los medicamentos se preparan por procedimientos
que son conocidos de por sí y resultan familiares para la persona
experta en la especialidad. Como medicamentos, los compuestos
farmacológicamente activos (= compuestos activos) de acuerdo con el
invento, o bien se usan tal como están, o preferiblemente en
combinación con apropiados excipientes o vehículos farmacéuticos en
la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios,
parches (p.ej. como TTS = sistemas terapéuticos transdérmicos),
emulsiones, suspensiones o soluciones, estando el contenido del
compuesto activo situado ventajosamente entre 0,1 y 95%, y en donde
se puede obtener una forma de administración farmacéutica (p.ej.
una forma de liberación retardada o una forma entérica) adaptada
exactamente al compuesto activo y/o al comien-
zo deseado de la acción y/o a la duración de la acción mediante la elección apropiada de los excipientes y vehículos.
zo deseado de la acción y/o a la duración de la acción mediante la elección apropiada de los excipientes y vehículos.
La persona experta en la especialidad conoce,
sobre la base de sus conocimientos expertos, cuáles excipientes y
vehículos son apropiados para las deseadas formulaciones
farmacéuticas. Además de disolventes, formadores de geles, bases
para supositorios, excipientes para tabletas y otros vehículos de
compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor,
conservantes, solubilizantes, colorantes, o en particular agentes
favorecedores de la penetración y formadores de complejos (p.ej.
ciclodextrinas).
Los compuestos activos se pueden administrar por
vía oral, parenteral o percutánea.
En general, se ha probado que es ventajoso en la
medicina humana administrar el (o los) compuesto(s)
activo(s), en el caso de una administración por vía oral, en
una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20, de
manera preferida e 0,05 a 5, en particular de 0,1 a 1,5, mg/kg de
peso corporal, si fuese apropiado en la forma de un cierto número,
preferiblemente 1 a 4, de administraciones individuales para obtener
el resultado deseado. En el caso de un tratamiento por vía
parenteral, uno similar o (en particular en el caso de la
administración por vía intravenosa de los compuestos activos), se
pueden usar por regla general dosis menores. Cualquier persona
experta en la especialidad puede determinar con facilidad, sobre la
base de sus conocimientos expertos, la dosis óptima y la manera de
administración del compuesto activo, que es necesaria en cada
caso.
Sí los compuestos de acuerdo con el invento y/o
sus sales se han de emplear para el tratamiento de las enfermedades
antes mencionadas, las formulaciones farmacéuticas pueden contener
también uno o más constituyentes farmacológicamente activos de otros
grupos farmacéuticos. Se pueden mencionar los siguientes ejemplos:
tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, p.ej.
diazepam), epasmolíticos (p.ej. bietamiverina o camilofina),
anticolinérgicos (p.ej. oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos
locales (p.ej. tetracaína o procaína) y, si fuese apropiado, también
enzimas, vitaminas o aminoácidos.
Se ha de resaltar en particular a este respecto
la combinación de los compuestos de acuerdo con el invento con
agentes farmacéuticos que inhiben la secreción de ácidos, tales como
bloqueadores H_{2} (p.ej. cimetidina, ranitidina), inhibidores de
H^{+}/K^{+} ATPasa (p.ej. omeprazol, pantoprazol), o además con
los denominados anticolinérgicos periféricos (p.ej. pirenzepina,
telenzepina) y con antagonistas gástricos, con la meta de potenciar
la acción principal en el sentido aditivo o superaditivo y/o de
eliminar o disminuir los efectos colaterales, o además en
combinación con sustancias activas como antibacterianas (tales como
cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos,
nitroimidazoles o alternativamente sales de bismuto) para la
represión de Helicobacter pylori. Ejemplos de componentes de
combinaciones activas como antibacterianas, que se pueden mencionar,
son mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina,
cefotaxima, imipenemo, gentamicina, amikacina, eritromicina,
ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, azitromicina y
combinaciones de los mismos (p.ej. claritromicina +
metronidazol).
La excelente acción protectora gástrica y la
acción inhibidora de la secreción de ácidos gástricos de los
compuestos de acuerdo con el invento, se puede demostrar en
investigaciones en modelos experimentales con animales. Los
compuestos de acuerdo con el invento, investigados en el modelo
seguidamente mencionado, han sido provistos de unos números que
corresponden a los números de estos compuestos en los Ejemplos.
En la Tabla A siguiente se muestra la influencia
de los compuestos de acuerdo con el invento, después de una
administración por vía intravenosa, sobre la secreción de ácidos del
estómago de una rata perfundida, estimulado por pentagastrina.
| Nº | Dosis (\mumol/kg) i.v. | Inhibición de la secreción de ácidos (%) |
| 2 | 1 | 100 |
| 8 | 1 | 100 |
| 10 | 1 | 100 |
| 12 | 1 | 100 |
El estómago de ratas anestesiadas (ratas CD,
hembras, de 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. (por vía
intramuscular), con uretano) fue abierto después de una traqueotomía
mediante una incisión abdominal superior mediana, y un catéter de
PVC se fijó por vía transoral en el esófago y otro más se fijó a
través del píloro, de manera tal que los extremos del tubo
sobresaliesen justamente todavía dentro del lumen gástrico. El
catéter que llevaba desde el píloro conducía hacia fuera a través de
una abertura lateral en la pared abdominal derecha.
Después de un enjuagado a fondo (con
aproximadamente 50-100 ml), un flujo continuo de una
solución fisiológica templada de NaCl (0,5 ml/min, pH
6,8-6,9; Braun-Unita I) se hizo
pasar continuamente a través del estómago a 37ºC. El pH en el
efluente, en cada caso recogido a un intervalo de 15 minutos, se
determinó (medidor del pH 632, electrodo de vidrio EA 147; \Phi =
5 mm, Metrohm) y el HCl segregado se determinó por valoración con
una solución recientemente preparada de NaOH 0,01 N a un pH de 7
(Dosimat 665 Metrohm).
La secreción gástrica fue estimulada por
infusión continua de 1 \mug/kg (= 1,65 ml/h) de pentogastrina i.v.
[por vía intravenosa] (vena femoral izquierda) aproximadamente a los
30 minutos después del final de la operación (es decir, después de
la determinación de 2 fracciones preliminares). Las sustancias que
se habrían de ensayar se administraron por vía intravenosa en 1
ml/kg de volumen de fluido a los 60 min después del comienzo de la
infusión continua de pentagastrina.
La temperatura corporal de los animales se
mantuvo a un valor constante de 37,8-38ºC por medio
de una irradiación con rayos infrarrojos y de almohadillas de
calentamiento (automáticas, control sin escalones a través de un
sensor rectal de la temperatura).
Claims (9)
1. Un compuesto de la Fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R1 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o hidroxi-alquilo de 1-4C,
- R2 es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, halógeno, alquenilo de 2-4C o alquinilo de 2-4C,
- R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C, alquinilo de 2-4C, carboxilo, -CO-alcoxi de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, fluoro-(alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, (alquil de
1-4C)-carboniloxi o el radical -OR',
o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o alquilideno de
1-7C,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-4C,
(alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C, (alquil de
1-4C)-carboniloxi o el radical -OR',
o en la que R5a y R5b en común son O (oxígeno) o alquilideno de
1-7C,
o en la
que
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de
2-7C, fenilo o fen-alquilo de
1-4C, y los otros sustituyentes en cada caso forman
un radical (alquilen de
1-4C)-dioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o
fen-alquilo de 1-4C, o en donde ya
sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser alquilideno de
1-7C,
- R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo,
- R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
- X es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, y
- R3b es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, o
\newpage
o en
donde
R3a y R3b en común, incluyendo al átomo de
nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino,
piperidino o morfolino,
y en
donde
- R'
- se selecciona entre el conjunto que consiste en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-R8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk es alquileno de 1-7C,
- R8 es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoílo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoílo (-CONH_{2}), alcoxi de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-carbonilo,
- R9 es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
o sus
sales.
2. Un compuesto de la Fórmula 1 como se
reivindica en la reivindicación 1, en el que
- R1 es alquilo de 1-4C,
- R2 es alquilo de 1-4C o hidroxi-alquilo de 1-4C,
- R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, -CO-alcoxi de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, fluoro-(alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o
alquilideno de 1-4C,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-7C, alquenilo de 2-7C,
fenilo o fen-alquilo de 1-4C, y el
otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-4C,
(alcoxi de 1-4C)-alcoxi de
1-4C o el radical -OR', o en la que R5a y R5b en
común son O (oxígeno) o alquilideno de 1-4C,
o en la
que
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-7C, alquenilo de
2-7C, fenilo o fen-alquilo de
1-4C, y los otros sustituyentes, en cada caso en
común, forman un radical alquiliden de
1-4C-dioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-7C, alquenilo de 2-7C, fenilo o
fen-alquilo de 1-4C o en donde ya
sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser alquilideno de
1-4C,
- R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo,
- R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
- X es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, y
- R3b es hidrógeno, alquilo de 1-7C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C
o en
donde
R3a y R3b en común, incluyendo al átomo de
nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino,
piperidino o morfolino,
y en
donde
- R'
- se selecciona entre el conjunto que consiste en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-R8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-R8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk es alquileno de 1-7C,
- R8 es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con halógeno, carboxilo, hidroxilo, sulfo (-SO_{3}H), sulfamoílo (-SO_{2}NH_{2}), carbamoílo (-CONH_{2}), alcoxi de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-carbonilo,
- R9 es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
\newpage
- R10 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
o sus
sales.
3. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, que tiene la Fórmula 1*
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R1 es alquilo de 1-4C,
- R2 es alquilo de 1-4C,
- R3 es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
o el radical -OR', o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno) o
metileno,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C, (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de 1-4C
o el radical -OR', o en la que R5a y R5b en común son O (oxígeno) o
metileno,
o en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b,
por un lado, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado,
es en cada caso hidrógeno, alquilo de 1-4C,
alquenilo de 2-4C, fenilo o bencilo, y los otros
sustituyentes, en cada caso conjuntamente, forman un radical
metilendioxi, etilendioxi o isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo o en donde ya sea R4a y R4b o R5a y R5b en común deben ser
metileno,
- R6 es hidrógeno,
- R7 es hidrógeno y
- X es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C, y
- R3b es hidrógeno, alquilo de 1-4C, hidroxi-alquilo de 1-4C o (alcoxi de 1-4C)-alquilo de 1-4C,
y en
donde
\newpage
- R'
- se selecciona entre el conjunto que consiste en
- -C(O)-NR8R9,
- -C(O)-alk-NR8R9,
- -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- -P(O)(OH)_{2},
- -S(O)_{2}NR8R9,
- -C(O)-R8,
- -C(O)-C_{6}H_{3}R10R11,
- -C(O)-OR8,
- -C(O)-alk-C(O)-OR8,
- -C(O)-C(O)-OR8 y
- -CH_{2}-OR8,
en
donde
- alk es alquileno de 1-7C,
- R8 es hidrógeno, alquilo de 1-10C o alquilo de 1-4C sustituido con carboxilo o sulfo (-SO_{3}H),
- R9 es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alcoxi de 1-4C)-carbonilamino, (alcoxi de 1-4C)-(alcoxi de 1-4C)-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R11 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
o sus
sales.
4. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, que tiene la Fórmula 1* en la reivindicación
3,
en la
que
- R1 es metilo,
- R2 es metilo,
- R3 es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C o (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno)
o metileno,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo,
o en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b,
por un lado, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado,
es en cada caso hidrógeno, alquilo de 1-4C o
alquenilo de 2-4C, y los otros sustituyentes, en
cada caso en común, son un radical metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo, o en donde R4a y R4b deben ser metileno,
- R6 es hidrógeno,
- R7 es hidrógeno y
- X es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxi-etilo o 2-metoxi-etilo y
- R3b es hidrógeno, metilo o etilo,
o sus
sales.
5. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, que tiene la Fórmula 1* en la reivindicación
3,
en la
que
- R1 es metilo,
- R2 es metilo,
- R3 es hidrógeno, cloro, flúor, hidroximetilo, difluorometoximetilo, o el radical -CO-NR3aR3b,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C o (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno)
o metileno,
- R5a es alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo, bencilo o hidroxilo,
- R5b es hidrógeno o hidroxilo, en donde R5a y R5b no son simultáneamente hidroxilo,
o en la que uno de los sustituyentes R4a y R4b,
por un lado, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado,
es en cada caso hidrógeno, alquilo de 1-4C o
alquenilo de 2-4C, y los otros sustituyentes, en
cada caso en común, son un radical metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo, o en donde R4a y R4b deben ser metileno,
- R6 es hidrógeno,
- R7 es hidrógeno y
- X es O (oxígeno) o NH,
en
donde
- R3a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxi-etilo o 2-metoxi-etilo, y
- R3b es hidrógeno, metilo o etilo,
o sus
sales
6. Un compuesto como se reivindica en la
reivindicación 1, que tiene la Fórmula 1* en la reivindicación
3,
en la
que
- R1 es metilo,
- R2 es metilo,
- R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno,
alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C,
fenilo o bencilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi de
1-4C o (alcoxi de
1-4C)-alcoxi de
1-4C, o en la que R4a y R4b en común son O (oxígeno)
o metileno,
- R5a es alquilo de 1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo, bencilo o hidroxilo,
- R5b es hidrógeno o hidroxilo, en donde R5a y R5b no son simultáneamente hidroxilo,
o en la
que
\newpage
uno de los sustituyentes R4a y R4b, por un lado,
y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por el otro lado, es en cada
caso hidrógeno, alquilo de 1-4C o alquenilo de
2-4C, y los otros sustituyentes, en cada caso en
común, son un radical metilendioxi, etilendioxi o
isopropilidendioxi,
en donde por lo menos uno de los sustituyentes
R4a, R4b, R5a y R5b debe tener el significado de alquilo de
1-4C, alquenilo de 2-4C, fenilo o
bencilo, o en donde R4a y R4b en común deben ser metileno,
- R6 es hidrógeno,
- R7 es hidrógeno y
- X es O (oxígeno) o NH,
o sus
sales.
7. Un medicamento que comprende un compuesto
como se reivindica en la reivindicación 1 y/o una sal
farmacológicamente tolerable del mismo junto con excipientes y/o
vehículos farmacéuticos habituales.
8. El uso de compuestos como se reivindican en
la reivindicación 1 y sus sales tolerables farmacológicamente, para
la producción de medicamentos destinados a la prevención y al
tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
9. Compuestos como se reivindican en la
reivindicación 1 y sus sales tolerables farmacológicamente para su
uso en la protección y el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
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